Disseção aórtica aguda em síndromes da via canónica do TGF-β

2017/2018 António Delmar Neto Correia Teixeira da Silva Disseção aórtica aguda em síndromes da via canónica do TGF-B março, 2018 Mestrado Integrado em Medicina Área: Medicina / Cardiologia Tipologia: Revisão Trabalho efetuado sob a Orientação de: Professor Doutor Manuel Joaquim Vaz da Silva Trabalho organizado de acordo com as normas da revista: Revista Portuguesa de Cardiologia António Delmar Neto Correia Teixeira da Silva Disseção aórtica aguda em síndromes da via canónica do TGF-B março, 2018 Disseção aórtica aguda em síndromes da via canónica do TGF-β Acute aortic dissection in syndromes of the canonical TGF-β pathway António Delmar Neto Correia Teixeira da Silva Faculdade de Medicina da Universidade do Porto / Centro Hopitalar de São João Porto, Portugal Correspondência: Rua dos Patrícios em Lisboa, nº10, 3880-382 Ovar Contacto: (+351 917024120) Email: [email protected] 2 Resumo A disseção aguda da aorta é um evento que põe em risco a vida com uma alta taxa de mortalidade. O diagnóstico rápido e o tratamento adequado é fundamental para a sobrevivência e a prevenção de complicações graves. A dor súbita e intensa no torax, hipotensão e síncope que acompanham a sua apresentação inicial, podem mimetizar a clínica do enfarte agudo do miocárdio ou do tromboembolismo pulmonar. O objetivo deste trabalho é o de proceder a uma revisão sobre o aneurima/disseção aórtica aguda, associada às síndromes de Marfan, Loeys Dietz e de Shprintzen-Goldberg. A mutação nos genes da cascata do TGF-β e/ou as suas ações está implicada na patologia aórtica subjacente. A Síndrome de Marfan é uma doença autossómica dominante (mutação no gene que codifica a fibrilina-1), com uma prevalência de 1/20.000 indivíduos. O diagnóstico baseia-se nos critérios de Ghent revistos. As manifestações cardiovasculares são as principais responsáveis pela morbilidade e mortalidade que podem ser controladas com mudanças no estilo de vida, terapêutica farmacológica e cirurgia de reparação da raiz da aorta. A síndrome de Loeys-Dietz é autossómica dominante, associada a mutações nos genes TGFBR1, TGFBR2, SMAD3, TGF-β2, TGF-β3 (tipo I a V). Caracteriza-se pela tríade de hipertelorismo, fenda palatina e/ou úvula bífida e aneurismas aórticos e/ou arteriais acompanhados de tortuosidades. A síndrome de Shprintzen-Goldberg caracteriza-se por craniossinostose, habitus corporal marfanóide e deficiência intelectual; associa-se a mutações no gene SKI (autossómica dominante). Deteção precoce de aneurismas e terapêutica farmacológica e/ou cirúrgica profilácticas são importantes. Palavras-chave: Disseção aguda da aorta; Síndrome de Marfan; Síndrome de Loeys Dietz; Síndrome de Shprintzen-Goldberg; TGF-β; Fibrilina-1; TGFBR1; TGFBR2; SMAD3; TGF-β2; TGF-β3; SKI 3 Abstract Acute aortic dissection is a life-threatening event with a high mortality rate. Rapid diagnosis and appropriate treatment is fundamental for the survival and prevention of serious complications. The sudden and severe pain in the chest, hypotension, and syncope accompanying its initial presentation may mimic the acute myocardial infarction or pulmonary thromboembolism clinic. The aim of this work is to review the acute aortic dissection/aneurysm associated with the Marfan, Loeys Dietz and Shprintzen-Goldberg syndromes. The mutation in TGF-β pathway genes and / or their actions is implicated in the underlying aortic pathology. Marfan syndrome is an autosomal dominant disease (mutation in the gene encoding fibrillin-1), with a prevalence of 1 / 20,000 individuals. The diagnosis is based on the revised Ghent criteria. Cardiovascular manifestations are primarily responsible for morbidity and mortality that can be controlled with changes in lifestyle, pharmacological therapy, and surgical repair of the aortic root. Loeys-Dietz syndrome is autosomal dominant, associated with mutations in the genes TGFBR1, TGFBR2, SMAD3, TGF-β2, TGF-β3 (type I to V). It is characterized by a triad of hypertelorism, cleft palate and / or bifid uvula and aortic and / or arterial aneurysms accompanied by tortuosities. The Shprintzen-Goldberg syndrome is characterized by craniosynostosis, marfanoid body habitus and intellectual disability; is associated with mutations in the SKI gene (autosomal dominant). Early detection of aneurysms and prophylactic pharmacological and / or surgical therapy are important. Keywords: Acute aortic dissection; Marfan syndrome; Loeys Dietz syndrome; Shprintzen-Goldberg syndrome; TGF-β; Fibrilina-1; TGFBR1; TGFBR2; SMAD3; TGF-β2; TGF-β3; SKI 4 Lista de Abreviaturas/Acrónimos SMAD3 - Mothers against decapentaplegic homolog 3 SKI - SKI proto-oncogene (Sloan-Kettering Institute) TGF-β - transforming growth factor beta TGFBR1 - Transforming growth factor beta receptor I TGFBR2 - Transforming growth factor beta receptor II TGF-β2 - Transforming growth factor-beta 2 TGF-β3 - Transforming growth factor beta-3 5 Índice Introdução 6 Materiais e Métodos 8 TGFβ 8 Síndrome de Marfan 10 Genética e prevalência 10 Manifestações e diagnóstico 10 Terapêutica 11 Síndrome de Loeys Dietz 13 Genética e prevalência 13 Manifestações 13 Diagnóstico e terapêutica 16 Síndrome de Shprintzen-Goldberg 21 Genética e prevalência 21 Manifestações e diagnóstico 21 Terapêutica 24 Conclusão 25 Agradecimentos 27 Bibliografia 28 Anexo 35 Normas da Revista Portuguesa de Cardiologia 35 Apêndice 37 Lista de Figuras 37 Lista de Tabelas 40 12 urgente, para correção de síndrome aórtico agudo, a taxa de sobrevida é de 20%, dos quais 10% são fatais. Há indicação para abordagem cirurgica profilática em indivíduo com diâmetro da raiz da aorta superior a 50mm, um rácio de crescimento aórtico superior a 1,5 ou rácio do diâmetro da raiz da aorta e da aorta descendente superior a 2 (Tabela 7). Caso o indivíduo se apresente com um diâmetro da raiz aórtica superior a 45 mm, com elevado risco de disseção (história familiar de disseção aórtica, crescimento do diâmetro da raiz da aorta > 10 mm/ano, regurgitação aórtica moderada ou grave, regurgitação mitral grave, antes de ser submetido a cirurgia major não cardiovascular e mulheres que planeiam engravidar) deve também ser submetido a cirurgia profiláctica23 (Figura 6). A utilização profilática da cirurgia de Bentall nestes casos, proprocionou uma melhoria da sobrevida de 98%, e este tipo de abordagem reune muita aceitação. Esta cirurgia consiste na substituição da válvula aórtica, raiz e aorta ascendente proximal por uma prótese de Dacron que incorpora uma válvula mecânica24. Contudo o risco de endocardite e a necessidade de hipocoagulação, para o resto da vida, bem como, complicações que daí advêm são factores negativos, que se repercutem na qualidade de vida do doente. Recentemente David et al apresentaram uma abordagem que permite manter a válvula nativa, a qual foi refinada ao longo do tempo para garantir uma função valvular ideal. Os resultados a curto e médio prazo foram positivos, e este procedimento surgiu como uma nova opção em pacientes adequados a este quadro clínico25. Mesmo após a terapêutica médica e cirúrgica profilática da raiz aórtica, outros segmentos aórticos continuam a ser fonte de formação de aneurisma aórtico e disseção tardia (quer do tipo A, quer do tipo B – Figura 4), pelo que, se torna fundamental o seguimento do doente26 (Figura 6). 13 Síndrome de Loeys Dietz  Genética e prevalência A síndrome de Loeys-Dietz é uma doença do tecido conjuntivo de transmissão autossómica dominante. Descrita pela primeira vez em 2005, esta ocorre por mutações em qualquer um dos dois genes que codificam as subunidades do recetor TGF-β. Isto , TGFBR1 ou TGFBR2, causando síndrome Loeys-Dietz de tipo 1 ou tipo 2, respetivamente4. À muito pouco tempo, mostrou-se que mutações nos genes (que codificam o efetor de sinalização TGF-β) SMAD3 ou (o ligando do TGF-β) TGF-β2 ou TGF-β3 também podem causar a síndrome de Loeys-Dietz tipo 3, tipo 4 e tipo 5, respetivamente5. Esta síndrome é caracterizada por uma tríade de hipertelorismo, úvula bífida ou fenda palatina, e tortuosidade arterial com aneurisma aórtico e disseção4. A sua prevalência é desconhecida, mas supõem-se que está entre a síndrome de Marfan com 1/20.000 e a síndrome vascular de Ehlers-Danlos com 1/250.00027. Os pacientes portadores da síndrome podem não apresentar características craniofaciais relevantes, embora a maioria tenha tortuosidade arterial, sobretudo na cabeça e pescoço, bem como, risco de anemia e disseção em toda a árvore arterial28. (Tabela 9.1)  Manifestações Ao contrário da síndrome de Marfan os portadores da síndrome de Loeys-Dietz não apresentam crescimento excessivo dos ossos longos ou cristalino ectópico. Contudo existem manifestações comuns entre ambas, tais como, aneurisma aórtico, aracnodactilia, deformidade do pectus, ectasia dural ou escoliose29. Os achados cutâneos como a pele aveludada, a pele translúcida e hematomas com grande facilidade são caracteristicos de quase todos os pacientes com síndrome de Loeys-Dietz do tipo 2 e um terço dos pacientes do tipo 1. Estes achados, também podem ser observados na síndrome vascular de 14 Ehlers-Danlos. Quer na síndrome de Loeys-Dietz tipo 2, quer na síndrome vascular de Ehlers-Danlos, pode ocorrer ruptura espontânea de órgãos (baço, intestino e útero)28. Pelo que, o diagnóstico clínico da síndrome de Loeys-Dietz deve ser confirmado através de testes genéticos moleculares29. Os aneurismas da raiz da aorta atingem 98% dos pacientes com a síndrome e que 67% morrem com disseção da aorta torácica, que constitiu a principal causa de morte, seguida da disseção da aorta abdominal com 22% e hemorragia cerebral com 7%28. A tortuosidade arterial é uma característica ímpar da síndrome de Loeys-Dietz que, permite distinguir das demais, e existe um maior acometimento das artérias carótidas extracranianas e das artérias vertebrais30. É bom reforçar que ocorrem aneurismas nas artérias da cabeça, do pescoço e dos ramos das artérias abdominais, em cerca do 20% dos portadores28. Outras anomalias cardiovasculares, mais raras foram relatadas, entre as quais se destacam: aneurismas da artéria coronária, da artéria pulmonar e do ductuse arteriosuse. Foi demostrado uma associação desta síndrome com anomalias cardíacas congénitas como: ductus arteriosus persistente, válvulas aórtica e pulmonar bicúspides, prolapso da válvula mitral e comunicação interauricolar4. Ao comparar as alterações dos síndrome de Marfan e de Loeys-Dietz, conclui-se que este último tem um risco de disseção aórtica superior com ocorrência em idades mais jovens e para diâmetros menores, com esperança média de vida a rondar os 26 anos28. Existe uma ligação entre a ocorrência de eventos cardiovasculares adversos e a gravidade das malformações craniofaciais manifestadas. As malformações craniofaciais múltiplas são um achado frequente nesta síndrome, sendo as mais comuns o hipertelorismo, fenda palatina e úvula bífida. Podem surgir outras malformações mais distintas, como a hipoplasia malar em 60% ou craniossinostose malar em 48% dos casos. Para quantificar a gravidade destas malformações e correlacionar com os eventos cardiovasculares adversos utiliza-se o índice de gravidade craniofacial. Este score varia de 0 a 11 e, é baseado no grau de hipertelorismo (0, 1 ou 2), craniossinostose (0 ou 3), fenda palatina (0 ou 3) e úvula bífida (0, 1, 2 ou 3). Pacientes com malformações craniofaciais, mais graves, traduzem-se em scores mais 15 elevados que se correlacionam com piores outcomes cardiovasculares28,31. Nesta sindrome existem características únicas, que permitem-na distinguir da síndrome de Marfan tais como: hipertelorismo, úvula bífida, fenda palatina, instabilidade da coluna cervical, pé boto, hipermobilidade articular e aneurismas arteriais generalizados com tortuosidade. Foram relatados escassos casos desta síndrome com cristalino ectópico, contudo, não foi establecida uma associação, que prove a ligação deste ao fenótipo da síndrome4. A síndrome de Loeys-Dietz pode ser classificada do tipo I a V (Tabela 1), dependendo dos sintomas e mutações genéticas, que forma um contínuo clínico (Tabelas 1 e 9). Os primeiros genes a ser identificados, foram respectivamente o TGFBR1 e TGFBR2 responsáveis pelo tipo I e II4. Clinicamente o tipo I, apresenta alterações craniofaciais, ao contrário do tipo II onde não foram observadas estas malformações, mas sim alterações cutâneas, como hematomas de aparecimento fácil, pele aveludada e translúcida32. Estas mutações afetam o domínio da serine-treonina quinase, que leva à perda de função e afeta a sinalização a jusante3. Nos últimos anos, comprovou-se que mutações nos genes SMAD3, TGF-β2 e TGF-β3 causam de modo respetivo a síndrome de Loeys-Dietz tipo III, IV e V5,6,7. Os pacientes, com mutação de TGFB2 tem manifestações cardiovasculares frustres, em comparação com os outros tipos, embora, ainda nõ existam casos suficientes para caracterizar no clínico mais completo33. Existe uma upregulation da via do TGF-β no tecido aórtico exibido pelo aumento da deposição nuclear de pSMAD2, facto que também é observado nas paredes aórticas dos doentes com síndrome de Marfan34. Em 2015 foi descrito, outro ligando do TGF-β, o TGFB3 que também desempenha um papel nos aneurismas e disseções da aorta sindrómica. Os portadores desta mutação apresentam características cardiovasculares típicas que incluem: aneurismas e dissecações da aorta descendente e aorta abdominal, patologia da válvula mitral, desde prolapso da válvula mitral ligeiro, a regurgitação grave por rutura de cordas tendinosas. 16 As anomalias craniofaciais leves, como: retrognatia, palato arqueado e dolicocefalia estão presentes nos portadores desta mutação. Há casos, reportados de hipertelorismo, úvula bífida, instabilidade da coluna cervical e pé boto7. Em 2011, o efetor intracelular a jusante da via TGF-β, SMAD3, foi reportado por ter um papel patogénico crucial nos aneurismas da aorta abdominal. Os portadores desta mutação apresentam osteoartrite de início precoce, característica essa exclusiva desta mutação e que permite distinguir dos traços fenotípicos sobrepostos com a síndrome de Marfan. Estes, também contam com a degeneração do disco intervertebral, perda progressiva de cartilagem articular e osteocondrite dissecante. Estas anomalias articulares atingem pacientes jovens (à idade de 12 anos), que manifestam também degradação do disco lombar e cervical. O hipertelorismo, fenda palatina ou úvula bífida incluem algumas caracteristicas craniofaciais, a hipermobilidade articular e deformidades do externo, bem como, alterações cutâneas incluindo estrias ou pele aveludada, também podem estar presentes. Nestes pacientes, os aneurismas ocorrem sobretudo ao nível dos seios de Valsalva embora, se possam estender às restantes porções da aorta. Este tipo de atingimento enquadra-se no espectro dos restantes tipos desta síndrome, até mesmo com a presença de tortuosidade arterial e malformações cardiovasculares congénitas5,6,36 (Tabela 8).  Diagnóstico e terapêutica Vários estudos mostraram o papel do losartan no tratamento médico de distúrbios do tecido conjuntivo ligados às vias do TGF-β, apresentando uma diminuição do crescimento do aneurismas aórticos nesta população37(Tabela 2). Isto levou, a uma diminuição das intervenções para correção de aneurismas na infância, conseguindo adiar até ao início e mesmo meio da idade adulta38. Baseados em estudos realizados em pacientes com Marfan, o tratamento médico da síndrome de Loeys-Dietz consiste 17 sobretudo nos bloqueadores-beta39. Dado os efeitos pleotróficos na via do TGF-β, os antagonistas dos recetores da angiotensina (ARAs), são frequentemente utilizados em conjunto com os β-bloqueadores, pois há indícios que podem ajudar a diminuir a taxa de dilatação da raiz da aorta40. Apesar do seguimento destes pacientes medicados, o desenvolvimento e a progresão dos aneurismas exige pelo menos, uma reparação cardiotorácico ou vascular, sendo que a maioria dos portadores necessita de múltiplas intervenções cirúrgicas41. A cirurgia aberta tem elevado sucesso e taxas de durabilidade, razão pela qual é considerada a abordagem standard em pacientes com doenças do tecido conjuntivo42. Atualmente a cirurgia profilática aberta, para correção de aneurismas nesta síndrome tem muito melhores resultados que outrora41. Mesmo ao usar a estratégia de antecipar a cirurgia para evitar os riscos, 10% dos pacientes tem complicações vasculares fatais38. A utilização de técnicas endovasculares, na patologia da aorta torácica, num coorte de pacientes com doenças do tecido conjuntivo, mostrou alta taxa de sucesso na correção dos aneurismas e baixa mortalidade hospitalar43. Já no seguimento de alguns desses, foi reportado 38% de endoleaks associados ao procedimento, pelo que esta técnica, não deve ser utilizada actualmente em pacientes com doenças do tecido conjuntivo, dado a alta taxa de reintervenção43,44. É necessário uma boa deteção, vigilância e tratamento precoce, para prolongar a vida dos indivíduos afetados. Todos os indivíduos devem realizar ecocardiografia (Tabela 4), em intervalos frequentes, para monitorizar o estado da raiz da aorta, aorta ascendente e válvulas cardíacas. Tal deve ser efectuado pelo menos uma vez por ano. A intervenção cirúrgica vai depender da dimensão absoluta da aorta (Tabela 7), taxa de progressão, função valvular, gravidade das características não cardíacas, história familiar e do genótipo45. Enquanto o síndrome de Marfan, tem um risco aumentado de disseção para dimensões da raiz da aorta superiores a 50 mm, nos portadores com Loeys-Dietz I, II ou III ocorre disseção, para dimensões aórticas superiores a 40 mm e no tipo IV, para dimensões superiores a 50mm6,28,46. Devido à ocorrência de disseção para diâmetros menores nestas doenças e dado a baixa 18 taxa de complicações, associadas à cirurgia de David, esta é recomendada quando as dimensões da aorta se aproximam desses valores. (Tabela 1.2). Este tipo de abordagem cirúrgico está recomendada por não ser necessário terapêutica anticoagulante. A utilização dos bloqueadores β e antagonistas dos recetores da angiotensina é extremamente importante permitindo, alterar a história natural da doença e os limiares para reparação cirúrgica. A cirurgia de David está contra indicada, caso os folhetos apresentem fenestrações e assimetria, nos pacientes instáveis com disseção aórtica aguda, quando a raiz da aorta apresente significativamente aumentada com irregularidades dos folhetos ou válvula aórtica bicúspide com calcificações ou disfunção47. Existe indicação cirúrgica, aquando se verifica um rápido crescimento das dimensões da raiz aórtica, superior a 0,5 cm por ano, que conjuntamente com outros fatores poderá levar à decisão de intervenção. Após a correção cirúrgica, pode ocorrer uma dilatação aneurismática distalmente ao enxerto ou no arco aórtico, que está relacionado com a progressão da doença e não, com o procedimento cirúrgico inicial. Deve-se realizar uma ecoardiografia em intervalos de 3 a 6 meses no primeiro ano, após a cirurgia e em intervalos de 6 meses a 1 ano após o primeiro ano cirúrgico48. Além da vigilância de imagem e da reparação cirúrgica profilática, outras medidas devem ser utilizadas como, o uso de medicação para baixar a pressão arterial, evitar medicamentos que atuem como estimulantes ou vasoconstritores e restrições de determinado tipo de exercícios (por exemplo do tipo isométrio). O uso dos beta bloqueadores permitem reduzir o stress hemodinâmico na vasculatura, e tem sido o tratamento pdrão para pacientes com aneurismas sindrómicos39. Já os bloqueadores dos recetores AT1 da angiotensina, são utilizados, pelos seus efeitos benéficos na cascata de sinalização de TGF-β49. Estes devem ser utilizados na dose ótima (losartan: 2,0 mg / kg / dia para crianças, 100 mg / dia para adultos)49. Perante pacientes portadores desta síndrome sem aneurisma aórtico está indicado a realização de medicação profilática se este: apresentar história familiar da síndrome com aneurisma ou se a mutação em causa já tenha sido reportada com afetação vascular. É importante evitar desportos de competição, contacto, exercicio isométrico e fazer exercicio 19 até ao ponto de exaustão para reduzir o stresse hemodinâmico. Outro aspeto a ter em consideração é a obrigatoriedade da realização de exames de imagem (Tabela 4) tais como: angiografia por ressonância magnética ou angiografia por tomografia computadorizada, para aferir a ocorrência de aneurismas em todas as porções da aorta, restante árvore arterial, bem como a presença de tortuosidades. Como tal, exames de imagem devem ser realizados com alguma periodicidade para monitorizar o aparecimento de aneurismas. No início do seguimento do doente deve-se realizar exame de imagem vascular completo que passa a ser de dois em dois anos se não forem identificados aneurismas. A tortuosidade arterial não tem associação com a predisposição para o desenvolvimento de aneurismas, mas complica a medição e interpretação dos exames de imagem. No entanto, existe uma associação entre o aumento da tortuosidade das artérias vertebrais, medida pela angiografia, por ressonância magnética e um outcome aórtico adverso50. Foram relatadas dilatações aórticas mínimas ou até mesmo ausência (3,7 – 4,2cm) nas sindromes do tipo I, II, III e IV onde ocorrem disseção do tipo B5,6,51 e estão relatados casos de um rápido progresso para disseção em poucos dias. Como tal, deve-se fazer uma monitorização agressiva. Sendo assim torna-se imperativo fazer um seguimento mais exaustivo e mais apertado após disseção aórtica, para avaliar a progressão do crescimento do aneurisma em disseção. Deve-se efetuar exames de imagem pós-disseção aos 1, 3, 6 e 12 meses e depois anualmente. A cirurgia aberta está indicada mesmo nos aneurismas da aorta descendente, pois a técnica endovascular resulta em falência tardia por dilatação contínua e perfusão do falso lumen. No entanto, a técnica endovascular pode ser utilizada como uma opção temporária para salvaguardar a vida do doente até este, poder ser transferido para um centro de referência com capacidade de realizar correção por cirurgia aberta52,53. O diagnóstico de Loeys-Dietz baseia-se em achados clínicos característicos presentes no paciente 20 (Tabela 9), em membros da família e confirmação por testes genéticos moleculares. Embora não existam critérios diagnósticos mínimos estabelecidos, o diagnóstico e testes moleculares devem ser considerados: (1) preponderantemente em pacientes com tríade característica desta síndrome – hipertelorismo, fenda palatina ou úvula bífida e com aneurismas aórticos ou arteriais com tortuosidade4; (2) em pacientes com aneurisma aórtico, ou arterial e uma combinação variável das outras manifestações tais como craniossinostose, hematomas, hipermobilidade articular, válvula aórtica bicúspide, ductuso arteriuso persistente e cardiopatias congénitas4; (3) em indivíduos com fenótipo de síndrome de Ehlers-Danlos mas com bioquímica normal de colágeno III28, assim como, pacientes com fenótipo tipo síndrome de Marfan que não cumprem os critérios revistos nosológicos de Ghent54 e por fim, (4) pacientes com história familiar de aneurismas aórticos torácicos autossómicos dominantes, especialmente com acometimento de outras porções da aorta55(Tabela 9.2). Em crianças pequenas, com patologia vascular extensa ou craniofacial grave, quando o percentil 99 da aorta ascendente é ultrapassado e o anel aórtico tem pelo menos 1,8cm deve realizar-se correção cirúrgica profilática28. Também quando há crescimento rápido das dimensões aórticas, (mais de 0,5 cm / ano), justifica-se a intervenção cirúrgica. A melhor altura para realizar a correção cirúrgica vai depender do tipo de mutação, história familiar e capacidade de colocar enxerto de tamanho suficiente que permita o crescimento38,45. 21 Síndrome de Shprintzen-Goldberg  Genética e prevalência Embora originalmente relatado, como sendo causada por mutações na fibrilina-1, a responsabilidade da síndrome de Shprintzen-Goldberg foi atribuída ao gene SKI que é herdada maioritariamente de maneira autossómica dominante8,63. Este gene fornece instruções para a produção de uma proteína que regula a via de sinalização do TGF-β. Ao ligar-se a certas proteínas na via intracelular, a proteína SKI bloqueia a sinalização de TGF-β (Figura 1). A proteína SKI  encontrada em muitos tipos de células em todo o organismo e parece desempenhar um papel no desenvolvimento de muitos tecidos, incluindo o crânio, outros ossos, pele e cérebro. A proteína alterada não é capaz de bloquear a via de sinalização TGF-β, resultando um excesso de sinalizaão por este último fator. Nem todos os casos de síndrome de Shprintzen-Goldberg são causados por mutações no gene SKI. Outros genes podem estar envolvidos nessa condição e, em alguns casos, a causa genética é desconhecida. A síndrome de Shprintzen-Goldberg é uma doença rara, multissistémica do tecido conjuntivo, caracterizada por craniossinostose, alterações esqueléticas com habitus corporal marfanóide e deficiência intelectual. Esta síndrome apresenta um fenótipo variável onde os portadores podem apresentar doença de Hirschsprung, dilatação da raiz aórtica entre outras56,57,58. Entre as anomalias craniofaciais mais reportadas estão a dolicocefalia, orelhas com baixa implantação, uma grande proeminência da testa, proptose, hipertelorismo, estrabismo divergente, palato arqueado bem como hipoplasia maxilar56,57. No que concerne aos achados esqueléticos, os portadores apresentam aracnodactilia, pés planos, deformidade do pectus, escoliose e hipermobilidade articular. A prevalência da SGS é desconhecida e a quantidade de indivíduos afetados é difícil de determinar, dada a sobreposição fenotípica da síndrome de Shprintzen-Goldberg tanto com, a síndrome de Marfan como com a Síndrome de Loeys-Dietz, o que leva a que muitos casos sejam mal diagnosticados8,56,58. 28 Bibliografia 1 - Chaudhry S.S., Cain S.A., Morgan A., et al. Fibrillin-1 regulates the bioavailability of TGFbeta1. J. Cell Biol. 2007;176:355–367. 2 - Neptune E.R., Frischmeyer P.A., Arking D.E., et al. Dysregulation of TGF-β activation contributes to pathogenesis in Marfan syndrome. Nat. 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Shprintzen–Goldberg Syndrome: Fourteen New Patients and a Clinical Analysis. Am J Med Genet. 2005; 135A(3):251-262. 35 Anexo Normas da Revista Portuguesa de Cardiologia 1. Artigos Originais Apresentação do documento:  Com espaço duplo, margens de 2,5 cm e páginas numeradas.  Não deverão exceder 5.000 palavras, contadas desde a primeira à última página, excluindo as tabelas.  Consta de dois documentos: primeira página e manuscrito  O manuscrito deve seguir sempre a mesma ordem: a) resumo estruturado em português e palavras-chave; b) resumo estruturado em inglês e palavras-chave; c) quadro de abreviaturas; d) texto; e) bibliografia; f) legendas das figuras; g) tabelas (opcional) e h) figuras (opcional). Primeira página  Título completo (menos de 150 caracteres) em português e em inglês.  Nome e apelido dos autores pela ordem seguinte: nome próprio, seguido do apelido (pode conter dois nomes)  Proveniência (Serviço, Instituição, cidade, país) e financiamento caso haja.  Endereço completo do autor a quem deve ser dirigida a correspondência, fax e endereço electrónico.  Faz-se referência ao número total de palavras do manuscrito (excluindo as tabelas).  Resumo estruturado  O resumo, com um máximo de 250 palavras, está dividido em quatro partes: 36 a) Introdução e objectivos; b) Métodos; c) Resultados e d) Conclusões. Deverá ser elucidativo e não inclui referências bibliográficas nem abreviaturas (excepto as referentes a unidades de medida). Inclui no final três a dez palavras-chave em português e em inglês. Texto Deverá conter as seguintes partes devidamente assinaladas: a) Introdução; b) Métodos; c) Resultados; d) Discussão e e) Conclusões. Poderá utilizar subdivisões adequadamente para organizar cada uma das secções. Os agradecimentos situam-se no final do texto. Bibliografia As referências bibliográficas deverão ser citadas por ordem numrica no formato „superscript‟, de acordo com a ordem de entrada no texto. São citados abstracts com menos de dois anos de publicação, identificando-os com [abstract] colocado depois do título. O estilo e a pontuação das referências deverão seguir o modelo Vancouver 3. 37 Apêndice Lista de Figuras Figura 1: Via de sinalização TGF-β e respectivos pontos de afectação pelas sindromes. Retirado e adaptado de E. Cannaerts et al69. Figura 2 Sinais do polegar e do pulso. Retirado de Rafaela Teles (Tese de Mestrado 2008) (autorizado). 44 Tabela 3 Score e Critérios da Nosologia de Ghent revistos 3.1 Critérios da Nosologia de Ghent revistos I - Na ausência de história familiar de SMF, a presença de qualquer dos critérios seguintes possibilita o diagnóstico de SMF:  Critério aórtico (diâmetro aórtico com Z ≥ 2 ou disseção da raiz da aorta) e ectopia do cristalino; *  Critério aórtico (diâmetro aórtico com Z ≥ 2 ou disseção da raiz da aorta) e uma mutação do FBN-1;  Critério aórtico (diâmetro aórtico com Z ≥ 2 ou disseção da raiz da aorta) e um score sistémico ≥ 7 (ver tabela nº 3.2); *  4Ectopia do cristalino e uma mutação do FBN-1 num indivíduo com aneurisma aórtico. Nota: Z-score O diâmetro é medido por Ecocardiografia Transtorácica, no final da diástole, nos níveis do anel aórtico, seios de Valsalva, junção sinotubular e porção tubular da Aorta II - Na presença de história familiar de SMF, a presença de qualquer dos critérios seguintes possibilita o diagnóstico de SMF:  Ectopia do cristalino  Score sistémico ≥ 7 (ver Tabela 2) *  Critério aórtico (diâmetro aórtico com Z≥2 em indivíduos com mais de 20 anos de idade, Z≥3 em indivíduos com menos de 20 anos de idade ou disseção da raiz da aorta).* 3.2 Score sistémico (um score ≥ 7 indica envolvimento sistémico)  Sinais do polegar e do pulso: 3 pontos (sinais do polegar ou do pulso: 1 ponto) (Figura 2);  Pectus carinatum: 2 pontos (pectus excavatum ou assimetria da caixa 45 torácica: 1 ponto) (Figura 3);  Pé boto: 2 pontos (pé plano: 1 ponto);  Pneumotórax: 2 pontos;  Ectasia dural: 2 pontos;  Protrusão acetabular: 2 pontos;  Diminuição do ratio segmento superior/segmento inferior (<0.85 em adultos caucasianos; <0.78 em adultos negros) e envergadura superior à altura (ratio > 1,05)e sem escoliose severa: 1 ponto;  Escoliose ou cifose toracolombar: 1 ponto;  Diminuição da extensão do cotovelo (≤170o em máxima extensão): 1 ponto;  Características faciais (pelo menos 3 das seguintes 5: dolicocefalia (índice cefálico reduzido ou ratio largura/comprimento reduzido), enoftalmia, fissuras palpebrais inferiores, hipoplasia malar, retrognatia): 1 ponto;  Estrias cutâneas: 1 ponto;  Miopia > 3 dioptrias: 1 ponto  Prolapso da válvula mitral: 1 ponto. *Advertência: Sem características discriminatórias de outro distúrbio do tecido conjuntivo, como síndrome de Loeys-Dietz, síndrome de Ehlers-Danlos vascular ou síndrome de ShprintzenGoldberg, e após análise de mutação para TGFBR1, TGFBR2, TGFB2, SMAD3, SKI, COL3A1 ou outros genes apropriados. Outros genes / condições surgirão com o tempo. Retirado e adaptado de: Loeys et al (2010)16. 46 Tabela 4 Comparação dos métodos de imagiologia da aorta Vantagens/Desvantagens ETT ETE TC c RMN c Aortografia Facilidade de utilização +++ ++ +++ ++ + Fiabilidade no diagnóstico + +++ +++ +++ ++ Utilização à cabeceira/na intervenção a ++ ++ - - ++ Exames seriados ++ + ++(+) b +++ - Visualização da parede da aorta c + +++ +++ +++ - Custo - - -- --- --- Radiação 0 0 --- - -- Nefrotoxicidade 0 0 --- -- --- ETE - ecocardiografia transesofágica; ETT - ecocardiografia transtorácica; RMN - ressonância magnética nuclear; TC - tomografia computorizada. (+) - significa um aspecto positivo e (–) - significa um ponto negativo. O número de sinais indica o valor potencial estimado. (0) – significa não se aplica. aIVUS (ultrassonografia intravascular) – pode ser utilizada para orientar as intervenções. b+++ apenas para o seguimento após a implantação de stent na aorta (estruturas metálicas), caso contrário deve limitar-se a radiação. cPET (tomografia de emissão de positrões) pode ser utilizada quando se suspeita de doença inflamatória da aorta. A TC e a RMN apresentam melhores resultados que a ETE na avaliação da extensão da DAA (disseção aguda da aorta) e do envolvimento dos ramos, bem como para o diagnóstico de HIM (hematoma intramural), UAP(úlcera aórtica penetrate) e de lesões aórticas traumáticas. Por sua vez, a ETE com Doppler é superior para avaliação do fluxo através das portas de entrada e identifica a sua localização. A ETE pode ter grande interesse em doentes muito instáveis e pode ser utilizada para monitorizar alterações no laboratório de hemodinâmica ou no bloco operatório (ou na sala híbrida), e nos cuidados intensivos pós-operatórios. Adaptado e retirado Erbel et al (2014)70. 47 Tabela 5 Apresentações e complicações clínicas principais dos doentes com disseção aórtica aguda Tipo A Tipo B Dor torácica 80% 70% Dor dorsal 40% 70% Início repentino da dor 85% 85% Dor migratória <15% 20% Regurgitação aórtica 40-75% N/A Tamponamento cardíaco <20% N/A Isquemia ou enfarte do miocárdio 10-15% 10% Insuficiência cardíaca <10% <5% Derrame pleural 15% 20% Síncope 15% <5% Défice neurológico major (coma/acidente vascular cerebral) <10% <5% Lesão da medula <1% N/R Isquemia mesentérica <5% N/R Lesão renal aguda <20% 10% Isquemia dos membros inferiores <10% <10% N/A = não aplicável; N/R = não reportado. As percentagens são aproximadas. Adaptado e retirado Erbel et al (2014)70. 48 Tabela 6 Dados clínicos úteis para avaliar a probabilidade à priori de síndromes aórticas agudas Situações de alto risco Características da dor de alto risco Achados de alto risco no exame objetivo • Síndrome de Marfan (ou outras doenças do tecido conjuntivo) • Antecedentes familiares de doença aórtica • Doença valvular aórtica conhecida • Aneurisma da aorta torácica conhecido • Manipulação aórtica prévia • Dor torácica, no dorso ou abdominal, descrita como (uma das seguintes): - início súbito - intensidade grave - sensação de romper • Evidência de défice de perfusão - défice de pulso  - diferenças na pressão arterial sistólica  - défice focal neurológico (juntamente com a dor)  • Sopro aórtico diastólico (novo e com dor) • Hipotensão ou choque Retirado e adptado de Roger et al (2011)74. Score de risco variando entre 0-3, de acordo com o número de categorias positivas (1 ponto por coluna). 49 Tabela 7 Recomendações da European Society of Cardiology de 2014 7.1 Recomendações para o tratamento da disseção da aorta Classea Nívelb Em todos os doentes com DA, recomenda-se terapêutica médica para alívio da dor e controlo da pressão arterial. I C Em doentes com DA tipo A, recomenda-se cirurgia urgente. I B Em doentes com DA aguda tipo A e má perfusão de órgão, deve ser considerada uma abordagem híbrida (i.e substituição da aorta ascendente e/ou da crossa associada a qualquer procedimento percutâneo da aorta ou de ramos arteriais). IIa B Na DA tipo B não complicada, deve ser sempre recomendada terapêutica médica. I C Na DA tipo B não complicada, deve ser considerada a REVAT. IIa B Na DA tipo B complicada, recomenda-se a REVAT. I C Na DA tipo B complicada, pode ser considerada a cirurgia. IIb C 7.2 Recomendações para a rotura (contida) do aneurisma da aorta torácica Classea Nívelb Em doentes com suspeita de rotura de AAT, recomenda-se angio TC urgente para confirmação do diagnóstico. I C Em doentes com rotura aguda contida de AAT, recomenda-se a reparação urgente. I C Se a anatomia for favorável e se houver experiência, a reparação endovascular (REVAT) deve ser preferível à cirurgia aberta. * I C 50 7.3 Recomendações para a intervenção no aneurisma da aórtica torácica Classea Nívelb Intervenções na aorta ascendente É indicada a cirurgia em doentes com aneurisma da raiz da aorta, com um diâmetro aórtico máximoc 50mm e síndrome de Marfan. I C Deve ser considerada a cirurgia em doentes com aneurisma da raiz da aorta e com diâmetro máximo da aorta ascendente: ≥45 mm em doentes com síndrome de Marfan e fatores de riscod. ≥50 mm em doentes com válvula bicúspide e fatores de riscoe,f. ≥55 mm nos outros doentes sem elastopatiag,. IIa C Podem ser considerados limiares mais baixos para a intervenção de acordo com a superfície corporal em doentes de pequena estatura ou no caso de progressão rápida, regurgitação valvular aórtica, gravidez planeada e a preferência do doente. IIb C Intervenções nos aneurismas da crossa da aorta Deve ser considerada a cirurgia em doentes que têm aneurisma isolado da crossa da aorta com diâmetro máximo 55 mm. IIa C Pode ser considerada a reparação da crossa da aorta em doentes com aneurisma da crossa da aorta que já têm indicação para cirurgia de aneurisma adjacente localizado na aorta ascendente ou descendente. IIb C DA - disseção aórtica; DAA - disseção aórtica aguda; REVAT - reparação endovascular da aorta torácica. a-Classe de recomendação; b-Nível de evidência. AAT - aneurisma da aorta torácica; REVAT - reparação da aorta torácica endovascular; TC - 51 tomografia computorizada.a-Classe de recomendação; b-Nível de evidência. * Nos pacientes com doenças do tecido conjuntivo deve ser encarado como um procedimento de ponte para a cirurgia. a-Classe de recomendação; b-Nível de evidência.c-A decisão deve ter também em consideração a forma das diferentes zonas da aorta. Limiares inferiores podem ser utlizados para cirurgia combinada da aorta ascendente em doentes com indicação para cirurgia da válvula aórtica.d-Antecedentes familiares de disseção aórtica e/ou aumento da dimensão da aorta > 3 mm/ano (em medições repetidas utilizando a mesma técnica de imagem, ao mesmo nível da aorta comparando lado a lado e confirmadas por outra técnica), regurgitação aórtica ou mitral grave, desejo de gravidez.e-Coarctação da aorta, hipertensão sistémica, antecedentes familiares de disseção, ou aumento do diâmetro aórtico > 3 mm/ano (em medições repetidas utilizando a mesma técnica de imagem, ao mesmo nível da aorta comparando lado a lado e confirmadas por outra técnica).f-Dependente de comorbilidades nos idosos.g-Nos doentes com síndrome de Loeys-Dietz (SLD) ou síndrome de Ehlers-Danlos (SED) vascular, devem ser considerados limiares mais baixos, possivelmente ainda mais baixos do que na síndrome de Marfan. Não existem dados que suportem um número para decisão, e uma abordagem sensata caso a caso é a única opção. Adaptado e retirado Erbel et al (2014)70. 52 Tabela 8 Comparação dos fenótipos em humanos com mutações FBN1, TGFBR1, TGFBR2, SMAD3 ou TGFB2 FBN1 TGFBR1 ou TGFBR2 SMAD3 TGFB2 Subluxação do cristalino +++ - - - Fenda palatina / úvula bífida - ++ + + Hipertelorismo - ++ + + Estatura alta +++ + + ++ Aracnodactilia +++ + + + Deformidades do pectus ++ ++ ++ ++ Pé boto - ++ + ++ Osteoartrite ++ + +++ + Aneurisma da raiz da aorta ++ ++ ++ ++ Disseção precoce + +++ ++ + Outros aneurismas + ++ ++ + Tortuosidade arterial - ++ ++ + BAV - ++ + + Estrias ++ + + + Hérnias + + + ++ Ectasia Dural + + + + BAV, válvula aórtica bicúspide; -, ausente ou com a mesma frequência da população geral; +, observado; ++, comum; +++, típico. Retirado e adaptado de Lindsay et al. (2012)5. 53 Tabela 9 Protocolo clinico e manifestações na síndrome de Loeys-Dietz 9.1 Características clínicas comuns encontradas na síndrome de Loeys-Dietz Categoria Achados clínicos Cardiovascular . Aneurismas da raiz da aorta (> 98%) . Disseções aórticas (causa número 1 de mortalidade) . Tortuosidade arterial distal . Aneurismas arteriais distais e / ou disseção (> 50%) . Aneurismas da artéria coronária . Persistência do ducto arterioso / defeitos do septo interauricular . Anormalidades valvulares (válvula aórtica bicúspide, prolapso da válvula mitral) Neurorradiológica . Tortuosidade da artéria vertebral . Aneurismas intracranianos . Defeitos na formação cervical / subluxação atlantoaxial . Ectasia Dural . Malformações de Chiari (~ 10%) Craniofacial . Hidrocefalia comunicante (~ 10%) . Cisto branquial submandibular . Hipertelorismo . Estrabismo . Fenda palatina . Úvula bífida . Craniossinostose (mais comumente, dolicocefalia) . Retrognatia . Hipoplasia malar Musculoesquelética . Escoliose (geralmente toracolombar) . Deformidades do pectus . Dolicostenomelia (extremidades longas) . Aracnodactilia, camptodactilia . Ossificação carpal avançada com ossificação radial e falângica tardia . Metáfise distal do cúbito marcada . Porção posterior do pé valgu/varu, pé valgo, pé boto (talipes e/ou equinovarus) . Displasia do desenvolvimento da anca . Leve protrusão acetabular . Coxa valga e joelho valgum . Fragilidade esquelética e osteoporose 9.2 Protocolo clínico para pacientes adultos com síndrome de Loeys-Dietz Avaliação . ATC basal com reconstrução tridimensional (torácica incluindo pescoço, abdómen e vasos pélvicos) . Ecocardiografia Basal . ARMN basal da vasculatura cerebral . Teste genético . Aconselhamento genético e teste de parentes de primeiro grau . ou outros membros da família com suspeita de LDS