A evolução da abordagem terapêutica do mieloma múltiplo nos últimos 20 anos

Porto, Junho de 2015 Dissertação – Artigo de Revisão Bibliográfica Mestrado Integrado em Medicina – 2014/2015 A"Evolução"da"Abordagem"Terapêutica"do"Mieloma"Múltiplo" nos"últimos"20"anos" ! ! Autor: Sara Maria Mosca Ferreira da Silva Orientador: Dra. Cristina Maria Andrade Pereira Gonçalves Afiliação Instituto de Ciências Biomédicas Abel SalazarUniversidade do Porto Rua de Jorge Viterbo Ferreira n.º 228, 4050-313 Porto, Portugal A!Evolução!da!Abordagem!Terapêutica!do!Mieloma!Múltiplo!nos!últimos!20!anos! Dissertação – Artigo de Revisão Bibliográfica 2! Dissertação – Artigo de Revisão Bibliográfica Mestrado Integrado em Medicina – 2014/2015 A"Evolução"da"Abordagem"Terapêutica"do"Mieloma"Múltiplo" nos"últimos"20"anos" ! ! Autor: Sara Maria Mosca Ferreira da Silva, estudante do 6º ano do Mestrado Integrado em Medicina no Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar, Porto, Portugal, contacto: [email protected] Orientador: Dra. Cristina Maria Andrade Pereira Gonçalves, Assistente Hospitalar Graduada de Hematologia, Professora Auxiliar Convidada de Hematologia da Disciplina de Clínica Médica do Mestrado Integrado em Medicina no Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar/ Centro Hospitalar do Porto, Porto, Portugal A!Evolução!da!Abordagem!Terapêutica!do!Mieloma!Múltiplo!nos!últimos!20!anos! Dissertação – Artigo de Revisão Bibliográfica 3! Lista de Siglas ADN: Ácido desoxirribonucleico BCP: Carmustina, ciclofosfamida e prednisona CTD: Ciclofosfamida, talidomida e dexametasona Del: Deleção LDH: Lactato desidrogenase ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group FDA: Food and Drug Administration FISH: Hidridização In Situ com Fluorescência GMSI: Gamopatia Monoclonal de Significado Indeterminado HBPM: Heparina de baixo peso molecular HLA: Antigénio leucocitário humano IFN: Interferão Ig: Imunoglobulina IL: Interleucina IMWG: International Myeloma Working Group (Grupo de Trabalho Internacional do Mieloma) ISS: Sistema de Estadiamento Internacional (International Staging System) MCBP: Melfalan, ciclofosfamida, carmustina e prednisona MCP: Melfalan, ciclofosfamida e prednisona MM: Mieloma Múltiplo MP: Melfalan e prednisona MPT: Melfalan, prednisona e talidomida MPV: Melfalan, prednisona e bortezomib mTOR: Mammalian Target of rapamycin MW: Macroglobulinémia de Waldenström NK: Natural-killers ORR: Taxa de resposta global (Overall response rate) OS: Sobrevida global PAD: Bortezomib, adriamicina e dexametasona PFS: Tempo progessão livre de doença R: Lenalidomida RANKL: Ligando do receptor ativado do fator nuclear kappa-B A!Evolução!da!Abordagem!Terapêutica!do!Mieloma!Múltiplo!nos!últimos!20!anos! Dissertação – Artigo de Revisão Bibliográfica 4! RC: Resposta completa Rd: Lenalidomida e dexametsona (em baixa dose) RP: Resposta parcial RPMB: Resposta parcial muito boa t: Translocação TACH: Transplante autólogo de células hematopoiéticas TVP: Trombose venosa profunda VAD: Vincristina, adriamicina e dexametasona VCD: Bortezomib, ciclofosfamida e dexametasona VD: Bortezomib e dexametasona VMCP: Vincristina, melfalan, ciclofosfamida e prednisona VRD: Bortezomib, lenalidomida e dexametasona VTD: Bortezomib, talidomida e dexametasona A!Evolução!da!Abordagem!Terapêutica!do!Mieloma!Múltiplo!nos!últimos!20!anos! Dissertação – Artigo de Revisão Bibliográfica 5! Resumo O Mieloma Múltiplo é uma doença hematológica maligna caracterizada pela proliferação excessiva de plasmócitos na medula óssea. Desta proliferação resulta uma extensa destruição do esqueleto ósseo, provocando lesões osteolíticas. A presente revisão tem como objetivo reunir as informações mais pertinentes dos últimos 20 anos até hoje, que retratem, a evolução da abordagem terapêutica do mieloma múltiplo. A incidência desta patologia aumenta com a idade, sendo 70 anos a idade média para o diagnóstico. O diagnóstico requer a presença de imunoglobulina monoclonal no soro e/ou na urina, a infiltração medular por plasmócitos clonais e a existência de lesões de órgão-alvo. As manifestações clínicas principais são a anemia, hipercalcemia, infeções, insuficiência renal e doença óssea, sendo esta última, o principal fator de morbilidade. O tratamento é uma das componentes mais importantes da abordagem do doente com mieloma múltiplo. A aplicação das diferentes estratégias terapêuticas ao longo do tempo, alterou de forma significativa a história natural do mieloma múltiplo. Estas englobam o uso de melfalan e corticosteróides nas décadas de cinquenta e sessenta, o transplante autólogo de células hematopoiéticas e o seu papel pioneiro no final dos anos oitenta, os imunomoduladores (talidomida), os inibidores do proteossoma (bortezomib) e a lenalidomida no final dos anos noventa e princípios de 2000. Recentemente, as principais áreas de investigação incluem: o desenvolvimento de estratégias imunes e de fármacos que tenham como alvo constituintes do microambiente da medula óssea Apesar de todos os avanços alcançados no que diz respeito ao tratamento, o mieloma múltiplo continua a ser uma doença incurável na maioria dos doentes, fazendo com que seja necessário investir em estudos futuros de modo a que se possam desenvolver estratégias terapêuticas que ofereçam uma qualidade de vida superior e prolonguem a sobrevida, tornando a cura um objetivo realista para uma grande proporção de doentes. Palavras Chave: Mieloma Múltiplo; Tratamento; Indução; Transplante autólogo células hematopoéticas; Imunomoduladores; Inibidores do Proteossoma; Terapêutica Imune A!Evolução!da!Abordagem!Terapêutica!do!Mieloma!Múltiplo!nos!últimos!20!anos! Dissertação – Artigo de Revisão Bibliográfica 6! Abstract Multiple myeloma is a malignant hematological disease characterized by an excessive proliferation of plasma cells in the bone marrow. This proliferation leads to an extensive destruction of the skeletal bone, causing osteolytic lesions. The present review aims to gather the most relevant information from the last 20 years to the present time, reflecting the evolution of the therapeutic approach of multiple myeloma. The incidence of this pathology increases with age, being 70 years the average age for diagnosis. The diagnosis requires the presence of monoclonal immunoglobulin in the serum and/or urine, medullary infiltration by clonal plasma cells and the existence of target organ injury. The main clinical manifestations are anemia, hypercalcemia, infections, kidney failure and bone disease, the latter being the main factor of morbidity. The treatment is one of the most important components of the approach to the patient with multiple myeloma. The use of different therapeutic strategies over time significantly changed the natural history of multiple myeloma. These include the use of melphalan and corticosteroids in the decades of 50 and 60, the autologous hematopoietic cell transplantation and its pioneering role in the late 80, immunomodulators (thalidomide), proteossoma inhibitors (bortezomib) and lenalidomide in the late 90 and 2000 principles. Recently the main research areas include the development of immune strategies and drugs that have targeted constituents of the bone marrow microenvironment Despite all the breakthroughs, myeloma remains an incurable disease in most patients, making it necessary to invest in future trials in order to be able to develop therapeutic strategies that offer a higher quality of life and prolong survival, making the cure a realistic goal for a large proportion of patients. Key-words: Multiple myeloma; Treatment; Induction; Autologous hematopoietic cell transplantation; Immunomodulators; Proteossoma inhibitors; Immune therapies A!Evolução!da!Abordagem!Terapêutica!do!Mieloma!Múltiplo!nos!últimos!20!anos! Dissertação – Artigo de Revisão Bibliográfica 7! Índice Resumo .......................................................................................................................... 5 Abstract ......................................................................................................................... 6 Introdução teórica ........................................................................................................ 8 Material e métodos ..................................................................................................... 10 Avaliação pré-tratamento .......................................................................................... 11 Estratificação do risco ............................................................................................... 11 Tratamento ................................................................................................................. 13 TRATAMENTO E ELEGIBILIDADE PARA TRANSPLANTE ............................................... 17 Doentes elegíveis e opções terapêuticas .............................................................. 18 Doentes não elegíveis para tach e opções terapêuticas ........................................ 20 Avaliação da resposta ao tratamento inicial ............................................................ 21 CRITÉRIOS DE RESPOSTA ........................................................................................... 22 Tratamento de manutenção ...................................................................................... 24 Tratamento de suporte .............................................................................................. 25 Perspetivas futuras ..................................................................................................... 29 Conclusão .................................................................................................................... 31 Referências bibliográficas ......................................................................................... 32 ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! A!Evolução!da!Abordagem!Terapêutica!do!Mieloma!Múltiplo!nos!últimos!20!anos! Dissertação – Artigo de Revisão Bibliográfica 8! Introdução Teórica O Mieloma Múltiplo (MM) é uma doença do foro hematológico que resulta de uma proliferação maligna de plasmócitos que produzem uma imunoglobulina monoclonal. Essa proliferação ocorre na medula óssea, resultando em extensa destruição do esqueleto ósseo, provocando lesões osteolíticas. (1) A incidência do mieloma aumenta com a idade, sendo 70 anos a idade média para o diagnóstico. Esta patologia é mais prevalente em países mais desenvolvidos, sendo que os homens são frequentemente mais afetados do que as mulheres, e os indivíduos negros apresentam uma incidência duas vezes maior que os caucasianos. Apesar dessas diferenças na prevalência e incidência, as características, a resposta ao tratamento e o prognóstico do mieloma múltiplo são semelhantes em todo o mundo.(1) No que diz respeito à patogenia, as células do Mieloma Múltiplo ligam-se através de células de adesão de superfície, às células do estroma da medula óssea e à matriz extracelular, conduzindo a alterações no ambiente da medula óssea, incluindo indução da angiogénese, a supressão da imunidade mediada por células e o desenvolvimento de vias de sinalização parácrinas envolvendo citocinas como a interleucina-6 e o fator de crescimento endotelial vascular. Essas alterações são responsáveis pela persistência do tumor e pela sua resistência aos fármacos. (2)(3) O diagnóstico de MM exige a presença de três critérios diagnósticos: proteína M sérica ≥3g/dL e/ou urinária ≥1g/dL na urina de 24 horas, plasmócitos clonais na medula óssea ≥10%, lesões em órgãos alvo ou sintomas. Estes podem incluir: anemia (hemoglobina <10g/dL ou 2g/dL abaixo do normal), hipercalcemia (cálcio sérico >11,5 mg/dL), insuficiência renal (creatinina sérica >2mg/dL), lesões osteolíticas ou osteopenia severa, plasmocitoma extramedular (excluindo o plasmocitoma solitário). Os critérios supracitados para além de serem diagnósticos, são também indicações claras de quando iniciar o tratamento. (1)(3)(4) É importante distinguir esta patologia de outros distúrbios dos plasmócitos, no que diz respeito ao tratamento e prognóstico. Dentro destes distúrbios, são de salientar a Gamopatia monoclonal de significado indeterminado (GMSI), a Macroglobulinémia de Waldenström (MW) e o Plasmocitoma ósseo solitário.(3) Enquanto a distinção entre GMSI e MM, apesar de poder ser difícil, é baseada primariamente na presença ou ausência de lesão de órgãos alvo, proteína M sérica < A!Evolução!da!Abordagem!Terapêutica!do!Mieloma!Múltiplo!nos!últimos!20!anos! Dissertação – Artigo de Revisão Bibliográfica 9! 3g/dL e/ou urinária < 1g/dL, plasmócitos clonais na medula óssea< 10%. Relativamente à MW, a diferenciação é substancialmente mais fácil, uma vez que as manifestações clínicas são diferentes e o tipo de proteína M nesta é único (Ig M). No Plasmocitoma ósseo solitário não existe evidência de plasmócitos clonais na medula óssea, bem como inexistência de lesões osteolíticas (para além da lesão primária solitária), anemia, hipercalcemia e insuficiência renal. (5)(1) A!Evolução!da!Abordagem!Terapêutica!do!Mieloma!Múltiplo!nos!últimos!20!anos! Dissertação – Artigo de Revisão Bibliográfica 16! proteína importante na ligação, ubiquitinação e degradação dos fatores envolvidos na manutenção funcional das células do mieloma.(26)(27) O bortezomib é um inibidor do proteossoma (26S), presente em elevadas quantidades tanto no citoplasma como no núcleo de todas as células eucarióticas.(3) O seu mecanismo de ação inclui a regulação do ciclo, transcrição e apoptose celular, assim como regulação da quimiotaxia, angiogénese e adesão celular.(28) Os seus efeitos adversos mais comuns incluem neuropatia periférica, trombocitopenia transitória, anemia, fadiga e distúrbios gastrointestinais (náuseas, diarreia e obstipação). Tal como a lenalidomida, também este fármaco foi inicialmente utilizado em doentes com doença refratária (2003) ou recidivante após esquema prévio (2005), aumentando significativamente num ano a taxa de resposta, sobrevivência e o tempo médio para a progressão.(29) Por fim foi aprovado pela FDA como possibilidade de tratamento de primeira linha em 2008, contudo em 2012 foi reestruturada a sua forma de administração (de intravenosa para subcutânea) a fim de minorar os efeitos laterais (redução significativa dos casos de neuropatia periférica).(12)(30) A lenalidomida é um análogo da talidomida e é geralmente melhor tolerado do que esta. Tanto a primeira como a pomalidomida são 100 a 1000 vezes mais potentes do que a talidomida no que diz respeito à atividade imunomoduladora. Este fármaco induz apoptose nas células do mieloma, ultrapassa a resistência mediada por citocinas e pelas células do estroma da medula óssea, efeito antiangiogénese e ainda estimula a imunidade celular anti-MM mediada por células T e NK. (31)(32) O efeito secundário mais comum da lenalidomida é a mielosupressão que normalmente é reversível e ainda neuropatia periférica e fadiga. A sua utilização começou por ser em doentes com doença refratária ou recidivante, obtendo taxas e duração da resposta superiores, quando associada a dexametasona. (8) Tal como referido no artigo “Jed et al. (2007)”, um estudo piloto de lenalidomida e dexametasona como terapêutica de indução demonstrou taxas de resposta surpreendentes (91%) com toxicidade mínima associada.(33)(34) Passando este esquema a ser utilizado como segunda linha de tratamento em doentes recém diagnosticados.(12)(31)(34) A!Evolução!da!Abordagem!Terapêutica!do!Mieloma!Múltiplo!nos!últimos!20!anos! Dissertação – Artigo de Revisão Bibliográfica 17! Tratamento e Elegibilidade para transplante As décadas de 70 e 80 foram marcadas pela experiência de vários esquemas terapêuticos incluindo combinações de alquilantes, corticosteróides e doxorrubicina (MCP, BCP, MCBP, VMCP).(12)(8) O uso de agentes alquilantes como o melfalan, no tratamento de indução nos doentes elegíveis para TACH é atualmente desencorajado pelo risco de comprometer a reserva da medula óssea. A exposição cumulativa a este fármaco, está associada a um risco aumentado de toxicidade medular (mielodisplasias, leucemia aguda e comprometimento da produção de células multipotentes).(35) A menos que contraindicado, todos os doentes com idade igual ou inferior a 65 anos com comorbilidades reduzidas deveriam ser submetidos a tratamento de altas doses seguido de transplante de células multipotentes, melhorando a sobrevida livre de doença e qualidade de vida. Idade igual ou superior a 65 anos não é por si uma contra-indicação à realização de TACH desde que não hajam comorbilidades e que o doente tenha um bom estado geral, contudo não há dados que comprovem a sua utilidade neste doentes.(12)(15) Através do desenvolvimento de cuidados complementares, em particular a profilaxia e o tratamento precoce das complicações secundárias às infeções pós transplante, a taxa de mortalidade implícita ao tratamento reduziu significativamente. Isto fez com que a idade limite na elegibilidade para transplante fosse prolongada até aos 70 anos.(36)(37) Atualmente o tratamento é feito com o uso de um ou mais fármacos das 4 classes: fármacos citotóxicos que têm o ADN como alvo (melfalan, ciclofosfamida, carmustina, doxorrubicina, etoposideo, cisplatina e vincristina), corticosteróides, inibidores do proteossoma (bortezomib), imunomoduladores (talidomida e lenalidomida).(26)(12) O seu uso como parte do tratamento inicial está associado a uma melhor sobrevida global, bem como taxas de resposta completa tanto em idosos não elegíveis para TACH como em jovens tratados previamente com TACH. Em conjunto, a adição dos novos agentes resultou numa melhoria de 50% na sobrevivência média.(38) Contudo foram feitos estudos que compararam a ciclofosfamida com o melfalan enquanto agentes alquilantes, chegando-se à conclusão de que ambos têm semelhante A!Evolução!da!Abordagem!Terapêutica!do!Mieloma!Múltiplo!nos!últimos!20!anos! Dissertação – Artigo de Revisão Bibliográfica 18! atividade anti-mieloma, mas que o primeiro apresenta menor toxicidade medular.(26)(11) Doentes elegíveis e opções terapêuticas No início eram utilizados esquemas como VAD e C-VAMetilprednisona que foram posteriormente substituídos por regimes que incluíam imunomoduladores e inibidores do proteossoma. No presente, para os doentes jovens e elegíveis para tratamento de alta dosagem, a disponibilidade de novos fármacos (acima referidos), providenciaram um passo chave na melhoria dos resultados obtidos com TACH. (3)(11) Existem duas teorias propostas sobre qual o tipo de regime que deve ser adaptado para os recém diagnosticados: (12) E o regime de doses máximas e que promova a resposta mais completa; E o regime que promova uma resposta aceitável e que por ter dosagens mais baixas cause menor toxicidade. O bortezomib por exemplo pode ser considerado opção terapêutica durante dois anos após o TACH, segundo o estudo clínico (HOVON-65/GMMG-HD4).(38) Nesse estudo foram avaliados dois esquemas de tratamento inicial: três ciclos de VAD ou de PAD seguidos de TACH e manutenção com talidomida ou bortezomib, respetivamente. A taxa de resposta completa foi maior após indução com PAD e manutenção com bortezomib. O uso deste fármaco antes e depois do transplante ultrapassa o impacto prognóstico negativo do comprometimento da função renal nos doentes recém diagnosticados.(39) Em geral VD, VTD, VAD ou outros eram recomendados como tratamento inicial durante três a quatro ciclos seguidos de colheita de células multipotentes e consequente transplante autólogo.(38) No entanto com o passar do tempo e com a realização de ensaios clínicos, não se verificou benefício no que diz respeito a PFS e OS nos doentes a tomar VAD em comparação aos doentes sob esquemas com agentes alquilantes.(38) Apesar dos vários regimes de tratamento disponíveis, ainda não foram realizados estudos clínicos de alto impacto e com end-points relevantes que nos permitam determinar e afirmar qual é a melhor estratégia terapêutica. Assim sendo e tendo em A!Evolução!da!Abordagem!Terapêutica!do!Mieloma!Múltiplo!nos!últimos!20!anos! Dissertação – Artigo de Revisão Bibliográfica 19! conta que existem três esquemas terapêuticos (VCD, VTD e VRD) que demonstraram aumentar a ORR e RPMB quando comparados com regimes de dois fármacos, algumas das recomendações disponíveis são:(26)(40) • O uso de Rd, VCD ou VTD como terapêutica de indução por quatro meses em doentes com risco standard seguido de colheita de células multipotentes e transplante autólogo das mesmas. Geralmente o esquema Rd é preferido como tratamento inicial nos casos de risco standard com trissomias e VCD para os que apresentam translocação t(11;14) ou t(6;14). Todos os doentes que sejam tratados com Rd requerem profilaxia antitrombótica, na maioria dos casos com aspirina ou em doentes com risco mais elevado HBPM, como terapêutica complementar.(25)(41)(42) Nos doentes que respondem bem ao tratamento é razoável ponderar continuar o tratamento em curso após a colheita de células, reservando o transplante para a primeira recaída; Em relação ao Rd, há estudos realizados em que a claritromicina foi adicionada ao esquema, uma vez que esta altera o metabolismo hepático desses fármacos resultando em doses mais efetivas desses mesmos fármacos. • Tratamento inicial de quatro ciclos com VCD ou VTD para doentes de risco intermédio seguido de TACH e posterior manutenção com um regime contendo bortezomib durante 2 anos; • Para os doentes de alto risco optar por quatro ciclos de VRd (doses menores de dexametasona), seguido de TACH como tratamento indução e manutenção a longo prazo com um regime contendo bortezomib; • Bortezomib subcutâneo uma vez por semana, é preferido na maioria dos doentes como tratamento inicial, a não ser que seja urgente um controlo rápido da doença. A aplicação subcutânea semanalmente quando comparada com a aplicação intravenosa e duas vezes por semana, permite diminuir de forma significativa a incidência de neuropatia periférica associada ao uso deste fármaco;(30)(43) Os esquemas que incluem este fármaco parecem ultrapassar o mau prognóstico associado com a t(4;14) e com outras anormalidades citogenéticas;(44)(45)(46)(47) A!Evolução!da!Abordagem!Terapêutica!do!Mieloma!Múltiplo!nos!últimos!20!anos! Dissertação – Artigo de Revisão Bibliográfica 20! • Dexametasona 40 mg uma vez por semana é preferido na maioria dos doentes como tratamento inicial, a não ser que seja urgente um controlo rápido da doença. Pulsos de dexametasona isolados deixaram de ser recomendados como tratamento de indução, podendo sim ser utéis em situações particulares como comprometimento severo da medula espinal, hipercalcemia e lesão renal aguda por nefropatia de cadeias leves. (12) Doentes não elegíveis para TACH e opções terapêuticas Nos doentes recém diagnosticados com MM, os quais não são candidatos ao TACH, quer por ultrapassarem o limite de idade quer por comorbilidades, as opções terapêuticas são praticamente as mesmas que as citadas acima para os doentes elegíveis, sendo que o tratamento de indução deverá ser realizado durante nove a dezoito meses e posteriormente devem ser submetidos a tratamento de manutenção.(32)(15) Nos doentes não eligíveis, a adição quer dos agentes imunomoduladores quer dos inibidores do proteossoma ao tratamento convencional (melfalan e prednisona), aumentou não só a progressão livre de doença como a sobrevida em geral. (32) Infelizmente e tal como acontecia anteriormente, apesar dos vários regimes de tratamento disponíveis, ainda não foram realizados estudos clínicos de alto impacto e com end-points relevantes que nos permitam determinar e afirmar qual é a melhor estratégia terapêutica. Assim sendo, algumas das recomendações disponíveis para o tratamento de indução são: (13)(40)(6) • Um esquema possível como primeira linha nos doentes com idade igual ou superior a 65 anos é o MPT que mostrou ser superior ao uso isolado de MP, ao aumentar a ORR em 22% (59% vs 37%), a PFS em 5 meses (20 meses vs 15 meses) e OS em 6 meses (39 meses vs 33 meses). Contudo este esquema apresenta elevado número de efeitos secundários (TVP em 6 a 12% dos casos, neuropatia periférica em 6-23% e descontinuação do tratamento em 41-45%). Efeitos secundários severos e específicos do A!Evolução!da!Abordagem!Terapêutica!do!Mieloma!Múltiplo!nos!últimos!20!anos! Dissertação – Artigo de Revisão Bibliográfica 21! MPT para além da neuropatia periférica são outros do foro neurológico, trombose e toxicidade dermatológica. • Também o MPV é considerado uma opção terapêutica hoje em dia, uma vez que follow-up de 5 anos aos doentes submetidos a este esquema revela resultados superiores de ORR, RC, PFS, OS quando comparado com o MP isolado. • Outra possibilidade é o esquema com Rd ou VCD em doentes com risco standard, sendo o esquema Rd preferido nos casos de risco standard com trissomias e VCD para os que apresentam t(11;14) ou t(6;14). O primeiro irá ser realizado até se verificar progressão da doença, enquanto que o esquema VCD é administrado durante aproximadamente 12 meses. A dose de dexametasona deve ser reduzida ao menor possível após os primeiros quatro a seis meses de tratamento e se possível descontinuada ao fim do primeiro ano. Em idosos de alto risco, a dose inicial de dexametasona poderá ser de 20 mg por semana (em vez dos 40mg convencionais);(4) Durante a evolução do tratamento, o esquema CTD foi considerado uma possibilidade como regime de indução por ter apresentado melhores valores de ORR e taxas completas de resposta superiores e mantidas após transplante, mas no entanto não demonstrou vantagens significativas quando comparado com o MP e apresentou por outro lado maior número de efeitos secundários. (12) Avaliação da Resposta ao Tratamento Inicial As melhorias nos mais variados componentes devem ser associados às evidências, como as melhorias clínicas (diminuição da dor óssea, melhoria da anemia etc.). É importante ter em mente, que uma maior regressão percentual não significa uma sobrevida melhor quando há doença residual, uma vez que são as características das células do mieloma resistentes ao medicamento que irão determinar a evolução. A fração de células do mieloma resistentes depende principalmente do estadio ou da carga do tumor antes do tratamento. (48) Os doentes que respondem ao tratamento passam de risco elevado para um risco mais baixo até que idealmente não apresentem mais nenhum sinal de MM ou atinjam A!Evolução!da!Abordagem!Terapêutica!do!Mieloma!Múltiplo!nos!últimos!20!anos! Dissertação – Artigo de Revisão Bibliográfica 22! uma fase de plateau estável, mas apresentem apenas doença residual mensurável. O tempo necessário para atingir a fase de plateau é variável, podendo ser de 3-6 meses (resposta rápida) a 12-18 meses (resposta lenta). (27)(48) Como os tratamentos melhoraram, tornou-se possível obter resposta ao tratamento de uma forma mais precisa. Além da profundidade da resposta que é indicada pela RP (melhora de >50%) ou RPMB (>90%) é necessário considerar a duração da resposta. (6) Dois conceitos importantes são:(6) • Tempo para Progressão: englobando o momento desde o início do tratamento até ao momento de recidiva (progressão da doença); • Sobrevida Livre da Progressão da Doença: representa a duração da sobrevida na qual o paciente ainda está em remissão, geralmente considerada uma resposta (pelo menos parcial) que dure no mínimo 6 meses. Critérios(de(Resposta(49)(6)( • RC: proteína M ausente no sangue ou na urina através de imunofixação + desaparecimento de plasmocitomas em tecidos moles + medula óssea evidenciando <5% de plasmócitos; • RC molecular : resposta completa e PCR alelo específica negativa ; • RC imunofenotípica : resposta completa limitada e ausência de plasmócitos fenotipicamente aberrantes na medula óssea (com um mínimo de um milhão de células da medula óssea analisadas por citometria de fluxo); • sRC (resposta completa limitada): resposta completa + proporção normal de cadeias leves livre + ausência de células clonais na medula através de imunohistoquímica ou citometria de fluxo; • RPMB: proteína M detetável no sangue e na urina por imunofixação mas ausente na eletroforese ou redução de 90% ou mais da proteína M no sangue e níveis de proteína M na urina <100mg em 24 horas; • RP: além dos seguintes critérios, se estiver presente no diagnóstico, uma redução igual ou superior a 50% no tamanho dos plasmocitomas de tecidos moles é igualmente necessária, A!Evolução!da!Abordagem!Terapêutica!do!Mieloma!Múltiplo!nos!últimos!20!anos! Dissertação – Artigo de Revisão Bibliográfica 23! o Redução de >50% da proteína M no sangue e redução da proteína M na urina de 24 horas ≥90% ou para <200mg em 24 horas; o Se a proteína M for imensurável no sangue e na urina, uma diminuição igual ou superior a 50% na diferença dos níveis de cadeias leves livre envolvidos e não envolvidos é necessário em substituição do primeiro ponto; o Se a proteína M for imensurável no sangue e na urina, e as cadeias leves no sangue também for imensurável, uma redução igual ou superior dos plasmócitos é necessário, desde que o percentual basal de plasmócitos na medula fosse ≥30%; A!Evolução!da!Abordagem!Terapêutica!do!Mieloma!Múltiplo!nos!últimos!20!anos! Dissertação – Artigo de Revisão Bibliográfica 24! Tratamento de Manutenção O tratamento de consolidação e de manutenção pós transplante com os novos fármacos, como uma alternativa à realização de um segundo transplante, com a mesma eficácia mas menor toxicidade, tornou-se um passo importante na evolução clínica do Mieloma múltiplo. Depois do tratamento de indução, dois a quatro ciclos de consolidação antecedem o tratamento de manutenção. Após vários estudos chegou-se à conclusão de que a consolidação pós transplante com talidomida, lenalidomida ou bortezomib aumenta a taxa de remissão completa.(50)(31) Este tratamento com um único fármaco é contínuo, tendo em consideração um equilíbrio sustentado entre os benefícios máximos e o mínimo de toxicidade até ao momento de progressão da doença. Apesar do aumento das taxas de resposta e de sobrevivência, a maioria dos doentes ainda sofre recorrências, demonstrando a importância da manutenção. Vários ensaios clínicos foram realizados, envolvendo a talidomida, lenalidomida e o bortezomib. (50) As estratégias possíveis podiam ser divididas em duas vertentes:(12) E continuar com o tratamento de indução para sempre; E adicionar um dos novos fármacos (imunomoduladores ou inibidores do proteossoma) após o tratamento de indução. A primeira era preferida enquanto não se conhecia o risco de desenvolver síndromes mielodisplásicas ou leucemia induzidas pelos alquilantes. No entanto, a sobrevivência a longo prazo com adequada qualidade de vida é o objetivo para todos os doentes, sobretudo em idosos e naqueles com risco standard. Nestes casos podemos adotar a vertente de controlar a doença, envolvendo a obtenção de RPMB mais do que a remissão completa. Para isso usamos um tratamento inicial limitado e de baixa intensidade e aumentamos a agressividade do mesmo progressivamente, à medida que a doença progride (abordagem sequencial). Por outro lado, nos doentes com risco elevado, uma abordagem mais agressiva no intuito de atingir remissão completa, pode ser a única hipótese de obter uma sobrevivência a longo prazo. (6)(51)(50) A!Evolução!da!Abordagem!Terapêutica!do!Mieloma!Múltiplo!nos!últimos!20!anos! Dissertação – Artigo de Revisão Bibliográfica 25! Tratamento de Suporte O tratamento de suporte é o tratamento administrado simultaneamente com o principal dito “anti-tumoral”. O seu objetivo é tratar os sintomas que acompanham o MM bem como os efeitos laterais do tratamento do mesmo. A maioria dos doentes (80-90%) com MM irá desenvolver ao longo do tempo lesões ósseas, variando desde osteopenia até fraturas patológicas.(7) Os bisfosfonatos são uma classe de substâncias químicas que se ligam à superfície dos ossos danificados em doentes com mieloma. Essa ligação inibe a destruição óssea em progressão e pode melhorar as hipóteses de cicatrização óssea e recuperação da força e da densidade óssea. (12) Com o intuito de controlar a evolução da doença óssea, começou a ser utilizado pamidronato (aminobifosfonato) endovenoso mensalmente. Esta utilização foi justificada após a realização de um estudo duplamente cego, envolvendo doentes com MM no estadio III da classificação de DurieSalmon e que tivessem pelo menos uma lesão óssea.(52)(53) Esse estudo demonstrou uma diminuição da ocorrência de eventos relacionados com alterações ósseas (fraturas patológicas, compressão medular, necessidade de cirurgia ortopédica ou radioterapia). Para além destas vantagens, o seu uso melhorou de forma global o estado geral do doente bem como a sua qualidade de vida. (53) No entanto, este fármaco foi amplamente substituído pelo ácido zoledrónico, igualmente um bifosfonato, mas com maior potência e menor tempo de infusão (15 minutos vs 4 horas). Um estudo retrospectivo demonstrou que a infusão de ácido zoledrónico de quatro em quatro meses é tão efetivo como mensalmente sem o aumento do risco de osteonecrose de mandíbula.(54)(12) A nefrotoxicidade é um efeito lateral mas a sua incidência relativa permite a sua utilização em doentes com insuficiência renal leve a moderada.(55) Para os doentes com comprometimento renal moderado a severo, o denosumab (inibidor do RANKL) pode ser utilizado em substituição dos bifosfonatos.(53) Atualmente, os bifosfonatos (clodronato e ácido zoledrónico) são recomendados a todos os doentes com MM que estejam a receber tratamento, em particular para os que apresentem lesões ósseas.(7) Um ensaio clínico randomizado demonstrou que o tratamento com bifosfonatos ajuda a prevenir lesões ósseas secundárias em doentes com lesões pré-existentes, mas que o uso mensal do ácido zoledrónico tal como o do A!Evolução!da!Abordagem!Terapêutica!do!Mieloma!Múltiplo!nos!últimos!20!anos! 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