O Cancro da mama metastizada é curável? A proposta de um caso clínico

Dissertação – Artigo de Revisão Bibliográfica Mestrado Integrado em Medicina 2012/2013 O CANCRO DA MAMA METASTIZADO É CURÁVEL? A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO Vânia Alexandra Rodrigues Gomes Orientador: Dr. Franklim Peixoto Marques Porto 2013 Dissertação – Artigo de Revisão Bibliográfica Mestrado Integrado em Medicina 2012/2013 O CANCRO DA MAMA METASTIZADO É CURÁVEL? A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO Vânia Alexandra Rodrigues Gomes1 Orientador: Dr. Franklim Peixoto Marques2 1aluna do 6º ano profissionalizante do Mestrado Integrado em Medicina, nº071001144. [email protected] 2Professor Auxiliar convidado do ICBAS Assistente Hospitalar Graduado do CHP – HGSA Porto 2013 O CANCRO DA MAMA METASTIZADO É CURÁVEL? A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO RESUMO O cancro da mama é a neoplasia mais frequente e a principal causa de morte por doença oncológica na mulher, correspondendo a 23% de todos os cancros. Aproximadamente 5 a 10% das doentes com cancro da mama encontramse metastizadas no momento do diagnóstico e 20 a 50% irão desenvolver metástases à distância, apesar dos avanços nas estratégias terapêuticas. O tratamento do cancro da mama metastizado é um grande desafio, pois existem poucas terapêuticas padrão estabelecidas para a sua abordagem, principalmente após o tratamento de primeira linha. A maioria dos cancros da mama metastizados é incurável, portanto os principais objetivos do tratamento são a paliação dos sintomas e o prolongamento da sobrevida, com o menor número de efeitos secundários possível. No entanto, a melhoria da sobrevida alcançada com a introdução de novas terapêuticas sistémicas, e os resultados favoráveis obtidos com a cirurgia e a radioterapia ao tumor primário e às metástases, têm sugerido a possibilidade de cura. De facto, numa fração de doentes com doença oligometastática, uma abordagem multidisciplinar agressiva, englobando o tratamento local da doença macroscópica e a terapêutica sistémica para a doença microscópica, pode ser potencialmente curativa. Este artigo tem como objetivos a revisão sistemática da literatura científica mais relevante sobre o tratamento do cancro da mama metastizado, assim como a abordagem da possibilidade da sua cura. Para ilustrar este tema será apresentado um caso clínico de uma mulher de 67 anos que apresentou carcinomatose peritoneal por carcinoma da mama, 13 anos após o tratamento do tumor primário, e que está em remissão completa há mais de 5 anos. PALAVRAS-CHAVE Cancro da mama, metastizado, terapêutica sistémica, tratamento locoregional, cura, oligometástases O CANCRO DA MAMA METASTIZADO É CURÁVEL? A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO ABSTRACT Breast cancer is the most frequently diagnosed cancer and the leading cause of cancer death among females, accounting for 23% of the total cancer cases. Approximately 5–10% of breast cancer patients are metastatic at first diagnosis and 20–50% of patients will develop metastatic disease, in spite of advances in treatment strategies. The treatment of metastatic breast cancer is a major challenge, since there are only a few proven standards of care in management of this disease, especially after the first-line therapy. The majority of metastatic breast cancer is incurable and hence the main treatment goals are the palliation of symptoms and prolongation of survival, with the least possible side effects. However, the improved survival, achieved with the introduction of newer systemic therapies and the favorable results of surgery and radiotherapy to the primary tumor and distant metastases have suggested the possibility of a cure. In fact, in a fraction of patients with oligometastatic disease, an aggressive multidisciplinary approach including both local treatment of macroscopic disease and systemic treatment of microscopic disease can be potentially curative. This article aims to provide a systematic review of the most relevant scientific literature about metastatic breast cancer treatment, as well as addressing the possibility of cure. To illustrate this theme will be presented a case report of a 67 years old female, who presented with peritoneal carcinomatosis of breast carcinoma, 13 years after treatment of the primary tumor, and is in complete remission for more than 5 years. KEYWORDS Breast cancer, metastatic, systemic therapy, loco-regional therapy, cure, oligometastasis O CANCRO DA MAMA METASTIZADO É CURÁVEL? A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO 1 INTRODUÇÃO O cancro da mama é a neoplasia mais frequente e a principal causa de morte por doença oncológica na mulher.1 Cerca de 89% dos casos são diagnosticados a partir dos 40 anos 2 e a proporção entre homens e mulheres é de 1:150.3 Segundo a GLOBOCAN, em Portugal, no ano de 2008, foram diagnosticados 5333 novos casos e 1537 mulheres morreram por cancro da mama. A nível mundial, nesse mesmo ano, estimaram-se 1 380 000 novos casos (23% de todos os cancros) e 458 000 mortes.4 A incidência tem aumentado nas últimas décadas, porém a mortalidade está a diminuir, devido ao rastreio precoce e aos avanços na terapêutica.5,6 Ao diagnóstico, apenas 5 a 10% das doentes apresenta metastização à distância, no entanto, um número significativo das doentes tratadas com intenção curativa, vem a desenvolver doença metastática (20 a 50%).7,8 A sobrevida média das doentes metastizadas é de 2-3 anos, variando de acordo com o subtipo histológico, molecular e extensão da metastização, tendo melhorado com as terapêuticas atuais.9,10 O cancro da mama metastizado (CMM) define-se como a disseminação tumoral para além da mama, da parede torácica e dos gânglios linfáticos regionais. A metastização pode ocorrer por via sanguínea, linfática, perineural ou por extensão direta através da parede torácica. Acomete, mais frequentemente o osso, o pulmão, o fígado e o cérebro.11 No CMM o tratamento é essencialmente paliativo, à exceção de alguns casos de doença oligometastática, para os quais há esperança de cura.10 Este trabalho tem como objetivos a revisão sistemática da literatura científica mais relevante sobre o tratamento do cancro da mama metastizado e a abordagem da possibilidade da sua cura, sendo ilustrado com um caso clínico. FATORES DE RISCO PARA CANCRO DA MAMA Vários fatores de risco para o cancro da mama foram identificados, nomeadamente, a idade avançada, a exposição a hormonas endógenas (menarca precoce, nuliparidade, primeira gravidez e menopausa tardias) e exógenas (terapêutica hormonal de substituição), estilos de vida (dieta rica em gorduras e obesidade), doença benigna da mama e fatores ambientais (exposição a radiações ionizantes).11 A história familiar de cancro da mama, particularmente em familiares de primeiro grau e com idade jovem ao diagnóstico é, igualmente, um O CANCRO DA MAMA METASTIZADO É CURÁVEL? A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO 2 fator de risco reconhecido.11 As mutações nos genes BRCA 1 e BRCA 2 associam- -se a cancro da mama e do ovário, sendo responsáveis por 5 a 10 % de todos os cancros da mama.11 Estas mutações são herdadas de forma autossómica dominante, com penetrância variável, consequentemente o risco estimado de desenvolvimento de cancro da mama em portadoras varia de 26% a 85%.11 FATORES DE PROGNÓSTICO Os fatores que afetam o prognóstico do CMM incluem: o número de locais de metastização, carga tumoral, idade da doente, estado geral, intervalo livre de doença após tratamento inicial e a biologia do tumor - grau histológico, recetores de estrogénio (RE) e progesterona (RP) e o recetor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2).12 Os tumores com recetores hormonais (RH) positivos são mais propensos a metastatizar inicialmente para o osso, enquanto os tumores com RH negativos e/ou HER2 positivos têm maior probabilidade de disseminação para as vísceras. O tipo lobular, contrariamente ao dutal, está mais frequentemente associado a metástases serosas (pleura e peritoneu).11 O prognóstico é mau, com uma taxa de sobrevida global (SG) aos 5 anos inferior a 20%.13 DIAGNÓSTICO Os sintomas do CMM relacionam-se com a localização e extensão das metástases. A dor óssea, linfadenopatias, alterações cutâneas, tosse, dispneia ou fadiga são sintomas / sinais comuns, mas inespecíficos.11 Perante suspeita clínica de CMM, a avaliação mínima deve incluir: uma história clínica e exame físico completo, hemograma com plaquetas, testes bioquímicos (função hepática, função renal, eletrólitos, cálcio, fosfatase alcalina, proteínas totais e albumina) e exames imagiológicos de tórax, abdómen e osso.7,9,14 Na maior parte dos casos, o raio-x de tórax, a ecografia abdominal e a cintilografia óssea são suficientes.9 A tomografia computorizada (TC) e/ou ressonância magnética (RM) do sistema nervoso central (SNC) devem ser realizadas apenas na presença de sintomas sugestivos do seu envolvimento, mesmo em doentes com CMM HER2 positivo ou triplo negativo, os dois subtipos associados a maior incidência de metástases cerebrais.7,9 A tomografia por emissão de positrões / tomografia computorizada (PET-TC) está indicada O CANCRO DA MAMA METASTIZADO É CURÁVEL? A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO 3 em situações específicas, como por exemplo, para a confirmação de uma possível doença oligometastática, quando há suspeita de recidiva não comprovada pelos exames iniciais ou lesões duvidosas em outros meios de imagem.7,15 Sempre que possível, as lesões metastáticas devem ser confirmadas por biópsia, especialmente no caso de lesões isoladas. A biópsia é importante para a avaliação de marcadores preditivos relevantes para a decisão terapêutica (como os RH e o HER2) e pela probabilidade de alteração dos recetores ao longo do curso da doença.16,17 ESTADIAMENTO O estadiamento do cancro é fundamental, pois permite estimar o prognóstico e orientar a terapêutica. Usa - - se o sistema de estadiamento TNM da The American Joint Committee on Cancer, (AJCC, 7º edição, 2010), que classifica o tumor baseando-se no tipo de tumor primário (invasivo ou in situ), tamanho (T), presença ou ausência de envolvimento dos gânglios linfáticos regionais (N) e presença ou ausência de metástases à distância (M). A combinação destas características define quatro estadios. O CMM corresponde ao estadio com pior prognóstico (estadio IVqualquer T, qualquer N, M1).18 TRATAMENTO O CMM é uma doença heterogénea, com uma multiplicidade de cenários clínicos, variando desde lesões metastáticas solitárias até ao envolvimento difuso de múltiplos órgãos,19 sendo essencial uma abordagem individualizada. A maioria dos CMM é incurável, portanto os principais objetivos do tratamento são a paliação dos sintomas, manutenção ou melhoria da qualidade de vida e o prolongamento da sobrevida, com o menor número possível de efeitos secundários.16,19 Estes objetivos são geralmente obtidos com a terapia sistémica (hormonoterapia, quimioterapia ou terapêuticas dirigidas) e, em algumas circunstâncias, com o tratamento loco- - regional (por exemplo, radioterapia para paliar a dor óssea).7,20 A tabela 1 ilustra os fatores mais relevantes a ter em conta na decisão terapêutica.7 Tratamento loco-regional do tumor primário A terapêutica sistémica é a base do tratamento das doentes com CMM, mesmo naquelas com tumor primário intacto.14 Geralmente, considera-se que o tratamento loco-regional não possui O CANCRO DA MAMA METASTIZADO É CURÁVEL? A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO 4 impacto sobre a sobrevida, estando reservado, unicamente, para o controlo local da doença, a fim de reduzir a sintomatologia.13 A cirurgia é um meio de paliação das complicações locais como a hemorragia, dor ou ulceração.21 Em alternativa pode ser considerada a radioterapia.14 Várias publicações têm desafiado este paradigma. Estudos retrospetivos sugerem que a ressecção cirúrgica do tumor primário em doentes metastizadas é benéfica em termos de sobrevida (tabela 2). 21-30 Uma meta- -análise recente, confirmou esses resultados e mostrou uma redução de 30% do risco de morte.20 O benefício da remoção do tumor primário pode dever-se à redução da carga tumoral total, o que aumenta a eficácia das terapêuticas sistémicas.31 Segundo a teoria de Norton-Simon32 a efetividade da quimioterapia é proporcional à taxa de crescimento do tumor, sendo esta mais rápida num tumor cujo tamanho foi reduzido. Além disso, pode ajudar a restaurar a imunidade, a tornar as metástases mais quimiossensíveis, a eliminar a disseminação de stem cells do tumor primário e a limitar o aparecimento de células quimiorresistentes.31 O estado das margens cirúrgicas é o principal fator de prognóstico. Quando se obtêm margens negativas a taxa de sobrevida é maior. 23 Existem vieses de seleção substanciais, em todos estes estudos, suscetíveis de confundir os resultados.13 O papel da radioterapia também não está bem definido devido às limitações inerentes à análise retrospetiva.13 Estudos randomizados estão em curso para confirmar o valor do tratamento loco- -regional do tumor primário, avaliar a altura mais favorável para a sua realização e as melhores candidatas. 13 Tabela 1: Fatores a considerar na avaliação do risco e decisão de tratamento do CMM* Fatores relacionados com a doença Fatores relacionados com a doente Intervalo livre de doença Terapêuticas prévias e resposta Fatores biológicos (RH, HER2) Carga tumoral (número e locais de metástases) Necessidade de rápido controlo da doença/sintomas Preferências da doente Idade biológica Estado de menopausa Comorbilidades e estado de performance Estado socioeconómico e fatores psicológicos Terapêuticas disponíveis no país da doente *Adaptado de: Cardoso F, et al. Annals of Oncology 2012; 23 Suppl 7: vii11–vii19 7 O CANCRO DA MAMA METASTIZADO É CURÁVEL? A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO 5 Tratamento local das metástases Embora o tratamento sistémico seja eficaz tanto para a doença macroscópica como microscópica, o tratamento local pode ser útil para paliar sintomas e até potencialmente curativo em casos de doença oligometastática.33 Esta é caracterizada por uma ou poucas metástases, normalmente limitadas a um órgão. Nestes casos, o tratamento local, geralmente, é complementado por tratamento sistémico para eliminar a doença microscópica.33 Metástases pulmonares Cerca de 10 a 25% das doentes com CMM apresentam envolvimento pulmonar isolado. Alguns estudos que avaliaram a metastasectomia pulmonar demonstraram uma sobrevida média de 32 a 96,9 meses e taxas de sobrevida aos 5 anos de 27 a 80%. Esses estudos sugeriram, igualmente, que as doentes Tabela 2: Estudos retrospetivos que avaliaram o papel da cirurgia ao tumor primário no CMM* Autores Período do estudo Nº de doentes Nº de doentes submetidos a cirurgia (%) Sobrevida global Valor de p Com Cirurgia Sem cirurgia Khan et al. 22 1990–1993 16023 9162 (57) 27,7– 31.8% (3 anos) 17,3% (3 anos) <0.0001 Rapiti et al.23 1977–1996 300 127 (42) 27% (5 anos) 12% (5 anos) 0.0002 Fields et al.24 1996–2005 409 187 (46) 26,8 meses (média) 12,6 meses (media) <0.0001 Gnerlich et al. 25 1988–2003 9734 4578 (47) 36 meses (média) 21 meses (media) <0.001 Cady et al. 26 1970–2002 622 234 (38) 44% (3anos) 24% (3anos) <0.0001 Blanchard et al. 27 1973–1991 395 242 (61) 27,1 meses (média) 16,8 meses (média) <0.0001 Bafford et al.21 1998–2005 147 64 (41) 4,1anos (média) 2,4 anos (média) 0.003 McGuire et al. 28 1990–2007 566 154 (27) 33% (5 anos) 20% (5anos) 0.0015 Ruiterkamp et al.29 1993–2004 728 288 (40) 24,5% (5 anos) 13,1% (5 anos) <0.0001 PérezFidalgo et al.30 1982–2005 208 123 (59) 40,4 meses (média) 24,3 meses (média) <0.001 *Adaptado de: Khodari W et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2013 Jan 28. pii: S1040-8428(12)00251-X 13 O CANCRO DA MAMA METASTIZADO É CURÁVEL? A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO 12 dos cancros da mama apresentam amplificação ou sobre-expressão de HER263, um recetor transmembranar com atividade de tirosina-cinase.64 Até à descoberta de terapêuticas dirigidas ao HER2, como o trastuzumab, este subtipo estava associado a doença mais agressiva e a pior prognóstico.63-65 O tratamento com agentes dirigidos ao HER2 conduziu a uma melhoria significativa dos resultados clínicos, incluindo a SG, alterando assim a história natural da doença.64,66 O efeito terapêutico da inibição da via de sinalização de HER2 restringe-se às células cancerígenas que expressam esse recetor, sem toxicidade para as células normais.64 A positividade para o HER2 é expressa pelo resultado 3+ na coloração imuno-histoquímica (IHQ) para a proteína HER2 ou pela evidência de amplificação do gene HER2 por hibridização fluorescente in situ (FISH ratio > 2.2 ou > 6.0 cópias do gene HER2)67.Ambos os critérios predizem a sensibilidade para a terapêutica dirigida ao HER2 e são usados para a seleção dos doentes elegíveis para essa terapêutica.67,68 Um resultado 2+ na IHQ deve ser confirmado por outra técnica.67 O trastuzumab é um anticorpo monoclonal IgG1 murino humanizado recombinante69 e está indicado para a terapêutica de primeira linha das doentes com CMM HER2 positivo, quer como agente único quer em combinação com hormonoterapia ou quimioterapia.63 O trastuzumab liga-se ao subdomínio IV do domínio extracelular do HER2 e exerce os seus efeitos anti-tumorais. Bloqueia a clivagem do HER2,70 inibindo, assim, a sinalização mitogénica HER2 mediada ligando independente71 e estimula a citoxicidade mediada por células dependente de anticorpos.72 Os estudos randomizados demonstraram benefício na associação de trastuzumab com agentes quimioterápicos como o paclitaxel (com ou sem carboplatina),73-75docetaxel74, vinorelbina74 e capecitabina.76,77 O trastuzumab em monoterapia é, também, uma opção viável, particularmente em doentes com metástases limitadas (por exemplo, apenas metástases ósseas) e/ou assintomáticas78,79 ou em doentes idosas, cujo estado clínico não permita a associação com quimioterapia.65 Em situações em que seja necessária uma resposta rápida, a terapêutica combinada é preferível.65 O trastuzumab está associado a cardiotoxicidade, pelo que durante o tratamento, a função cardíaca deve ser monitorizada e a combinação com antraciclinas deve ser evitada, pelo risco aumentado de disfunção cardíaca.80 O CANCRO DA MAMA METASTIZADO É CURÁVEL? A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO 13 Em junho de 2012 a FDA aprovou um novo agente dirigido, o pertuzumab, em combinação com trastuzumab e docetaxel para o tratamento de doentes com CMM HER2 positivo, não previamente tratadas com terapêutica dirigida ao HER2 ou quimioterapia.81 O pertuzumab é um anticorpo monoclonal recombinante humanizado, dirigido ao domínio de dimerização extracelular (subdomínio II) do HER2.Este agente bloqueia a heterodimerização, ligando dependente, do HER2 com outros membros da sua família, incluindo o HER1, HER3 e HER4.82 O pertuzumab e o trastuzumab ligam-se a epítopos diferentes do recetor HER2 e têm mecanismos de ação complementares.82 A aprovação foi baseada num estudo randomizado, duplo-cego, multicêntrico, placebo-controlado (CLEOPATRA), que demonstrou que a combinação de pertuzumab, trastuzumab e docetaxel, prolongou significativamente a SLP comparativamente com placebo mais trastuzumab e docetaxel, sem aumentar a toxicidade cardíaca.82. As doentes que receberam pertuzumab obtiveram uma melhoria estatisticamente significativa, de 6,1 meses, da SLP média em comparação com aquelas que receberam placebo. [hazard ratio: 0,62 (intervalo de confiança95%: 0,51-0,75), p <0,0001].82 Com base nestes resultados, a National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomenda esta combinação como tratamento preferencial, relativamente ao trastuzumab isolado.14 Após progressão da doença com regimes terapêuticos baseados em trastuzumab, existe evidência que suporta a continuação do bloqueio da via HER2.83 Contudo, algumas questões ainda permanecem sem resposta, como a duração ótima da terapia anti-HER284 e a melhor opção de tratamento, na progressão com terapêutica combinada (trastuzumab e agente citotóxico). Não está claro se apenas deve ser mudado o agente citotóxico ou se o trastuzumab deve, igualmente, ser substituído por outro agente dirigido ao HER2 (por exemplo, lapatinib).84 O lapatinib é um fármaco de toma oral e um potente inibidor seletivo e reversível dos domínios de tirosina-cinase do HER1 e do HER2.85 Em vários estudos, a associação de lapatinib com capecitabina (anti-metabólito), mostrou ser ativa em doentes pré-tratadas com antraciclinas, taxanos e trastuzumab, com baixo risco de toxicidade cardíaca, sendo uma opção para a doença refratária ao trastuzumab.86-89 Dois destes estudos incluíram doentes com metástases cerebrais e demonstraram que esta O CANCRO DA MAMA METASTIZADO É CURÁVEL? A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO 14 combinação apresenta a vantagem adicional de ter atividade contra a doença metastática a nível do SNC.88,89 Os efeitos secundários, mais frequentes, relacionados com o uso de lapatinib são a diarreia, náuseas, rash acneiforme e prurido. Outra opção de segunda linha, aprovada em fevereiro de 2013, é o adotrastuzumab emtansine (T-DM1). Este conjugado anticorpo-fármaco combina a atividade anti-HER2 do trastuzumab com a atividade citotóxica do agente inibidor de microtúbulos, DM1 (derivado da maitansina).90 Assim, a quimioterapia é direcionada para as células que sobreexpressam HER2, minimizando a exposição dos tecidos normais.91 O estudo fase III recém-publicado (EMILIA) demonstrou que o T-DM1 prolonga significativamente a SLP e SG e está associada a menor toxicidade, em comparação com a combinação de capecitabina mais lapatinib.90 Evidência emergente sugere que a combinação de agentes dirigidos ao HER2 pode produzir efeito aditivo ou sinérgico, conduzindo a melhores resultados clínicos.63 Alguns estudos suportam a combinação de trastuzumab quer com lapatinib92,93, quer com pertuzumab.94,95 Em doentes com CMM, HER2 positivo e RH positivos, candidatas a hormonoterapia, está recomendada a adição de trastuzumab ou lapatinib à terapêutica hormonal, tendo em conta os resultados favoráveis na SLP.96,97 Agentes anti-angiogénicos O bevacizumab, anticorpo monoclonal que se liga ao fator de crescimento do endotélio vascular, foi aprovado para o tratamento de primeira linha do CMM, tendo em conta os resultados positivos nos estudos iniciais. No entanto, os estudos subsequentes demonstraram que os benefícios eram moderados e limitados à SLP, sem melhoria da SG.98 Por esta razão e também, pelo perfil de segurança desfavorável do bevacizumab, a FDA retirou a sua aprovação condicional, considerando que os seus benefícios não suplantavam os riscos. Na Europa, continua aprovado em combinação com paclitaxel ou capecitabina. O seu uso pode ser considerado em doentes criteriosamente selecionadas, com opções de tratamento limitadas, mas é fundamental ponderar os seus efeitos secundários, benefícios e custos.7 Quimioterapia A quimioterapia é o pilar do tratamento do CMM. Está indicada para doentes com tumores com RH negativos, O CANCRO DA MAMA METASTIZADO É CURÁVEL? A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO 15 metástases viscerais sintomáticas ou tumores com RH positivos refratários à hormonoterapia.14 O tratamento pode ser com monoterapia ou com poliquimioterapia. Alguns exemplos de regimes de poliquimioterapia incluem: o FAC/CAF (ciclofosfamida, doxorrubicina, fluorouracil), FEC (fluorouracil, epirrubicina, ciclofosfamida), AC (doxorrubicina, ciclofosfamida); EC (epirrubicina, ciclofosfamida), CMF (ciclofosfamida, metotrexato,fluorouracil)14A poliquimioterapia proporciona maiores taxas de resposta objetiva e tempo para progressão, porém à custa do aumento da toxicidade10 e com SG semelhante à terapia sequencial com agente único.99-101 Assim, a terapêutica sequencial com agente único é a melhor opção para a maioria das doentes.11 Reserva-se a poliquimioterapia para casos de doença mais agressiva ou envolvimento visceral extenso, particularmente em doentes mais jovens, que, normalmente têm melhor tolerância e menos comorbilidades.10. Nos triplos negativos que, geralmente, são mais quimiossensíveis, a poliquimioterapia também pode ser considerada. O cancro da mama é um tumor quimiossensível, estando disponíveis diversos agentes quimioterápicos para o seu tratamento. As antraciclinas (por exemplo, doxorrubicina e epirrubicina) e os taxanos (como o paclitaxel e docetaxel) são os mais efetivos, quer para a doença metastizada quer para a doença precoce.102 Com o uso crescente destas classes de fármacos em contexto de tratamento adjuvante ou neoadjuvante, a seleção da quimioterapia para a doença em estadio IV é cada vez mais influenciada por questões de toxicidade cumulativa e resistência.103 A cardiotoxicidade cumulativa (antraciclinas) e a neuropatia (taxanos) podem limitar a duração da terapêutica ou impedir o retratamento com estas classes de fármacos, se utilizadas previamente.102 Caso não tenha sido realizada terapêutica prévia,em contexto adjuvante, com antraciclinas ou taxanos, estas são opções de primeira linha.9 Nas doentes taxanos-naive e com CMM refratário às antraciclinas ou com toxicidade cumulativa para as mesmas, os regimes baseados em taxanos são o tratamento de escolha.9 No entanto, existem outras alternativas, nomeadamente a capecitabina (anti-metabólito) e a vinorelbina (inibidor dos microtúbulos não-taxano), principalmente quando a evicção da alopecia é uma prioridade para a doente.9 Nas doentes previamente expostas a antraciclinas e a taxanos (quer em tratamento adjuvante quer em contexto de O CANCRO DA MAMA METASTIZADO É CURÁVEL? A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO 16 doença metastática), e que não necessitam de terapêutica combinada, a capecitabina em monoterapia é uma possibilidade, 9,104 dada a sua eficácia e facilidade de administração por via oral.105 A gemcitabina (anti-metabólito), cisplatina e carboplatina (agentes alquilantes), vinorelbina, irinotecano (inibidor da topoisomerase I) e as antraciclinas lipossomais não estão especificamente aprovadas para esta indicação mas são, frequentemente, usadas na prática clínica.102 Como alternativas possíveis existem dois outros fármacos aprovados para esta população de doentes, o eribulin (inibidor dos microtúbulos não-taxano) e o ixabepilone (inibidor dos microtúbulos, análogo do epothilone B).102 Pode ser considerado o retratamento com taxanos, em primeira linha para a doença metastizada, após ter sido usado em contexto adjuvante, particularmente se decorrido um ano ou mais de sobrevida livre de doença.106 O retratamento com antraciclinas é limitado pelo risco de cardiotoxicidade cumulativa, sendo preferidas outras alternativas. A duração, o número de regimes quimioterápicos e a decisão de cessar a terapêutica devem ser adaptados a cada doente.107,108 Uma meta-análise109 concluiu que a quimioterapia de longa duração está associada a um aumento marginal da SG e a uma SLP substancialmente mais prolongada do que o uso de um número certo de ciclos e retratamento na progressão. Assim, foi proposto que a quimioterapia seja usada até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.109 Agentes dirigidos ao osso As metástases ósseas são predominantemente osteolíticas, podendo causar complicações como dor óssea, hipercalcemia e vários outros eventos relacionados com o esqueleto (ERE).110 Os ERE incluem a necessidade de cirurgia ou radioterapia paliativa, fraturas patológicas e compressão medular, que podem resultar em parestesias, incontinência e paralisia.111 Estes eventos causam diminuição significativa da qualidade de vida das doentes, da independência funcional e da mobilidade.112 As células tumorais afetam os ossos ao libertarem proteínas relacionadas com a hormona paratiroide (PrPTH) e outras citocinas, e fatores de crescimento que estimulam os osteoblastos a produzir ligante ativador do recetor do fator nuclear kappa beta (RANKL). O RANKL liga-se ao RANK, expresso na superfície O CANCRO DA MAMA METASTIZADO É CURÁVEL? A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO 17 dos precursores dos osteoclastos, estimulando a sua diferenciação e ativação. Os osteoclastos reabsorvem o osso e libertam uma variedade de citocinas e fatores de crescimento que estimulam uma secreção adicional de PrPTH e outros fatores pelas células tumorais, criando um ciclo vicioso.110 Os agentes dirigidos ao osso (bifosfonatos e o denosumab) têm o potencial de quebrar este ciclo e prevenir a perda óssea110, podendo ser usados em combinação com outras terapêuticas sistémicas.113-115 Estes fármacos reduzem o risco e retardam o aparecimento de ERE, melhorando a qualidade de vida das doentes, mas não parecem afetar a sobrevida global.114 A American Society of Clinical Oncology (ASCO) sugere a iniciação da terapêutica apenas quando há evidência de metástases ósseas (destruição óssea nas radiografias, TC ou RM), mesmo em doentes assintomáticas. 114 Os bifosfonatos são análogos estruturais do pirofosfato endógeno que se ligam à hidroxiapatite da matriz mineral do osso, inibindo a ação dos osteoclastos.116 Os estudos têm evidenciado que estes fármacos reduzem significativamente a incidência de ERE em comparação com placebo113,117, além de terem efeito na paliação da dor e melhoria da qualidade de vida.118 Os bifosfonatos intravenosos (por exemplo, o pamidronato e o ácido zoledrónico) estão recomendados para as doentes com metástases ósseas (especialmente se líticas e/ou em ossos de suporte de peso) para as quais se prevê sobrevida de pelo menos 3 meses, e, se os níveis de creatinina forem inferiores a 3,0 mg/dL.14 O ácido zoledrónico pode ter vantagem em relação ao pamidronato nas metástases líticas.119 De modo geral, os bifosfonatos são bem tolerados, mas podem surgir complicações como reações de fase aguda, insuficiência renal, hipocalcemia, inflamação ocular e osteonecrose da mandíbula (ONM). Esta última complicação também foi relatada com o uso de denosumab. Os procedimentos dentários e a saúde oral precária são fatores de risco para ONM, pelo que nas doentes propostas para terapêutica com agentes dirigidos ao osso, está recomendada a realização de exames dentários, previamente ao início da terapêutica, a manutenção de uma boa higiene oral, bem como a evicção de procedimentos odontológicos invasivos, sempre que possível.114 O denosumab é um agente terapêutico dirigido aos osteoclastos, novo e eficaz. Trata-se de um anticorpo monoclonal totalmente humanizado, O CANCRO DA MAMA METASTIZADO É CURÁVEL? A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO 18 administrado por via subcutânea (120 mg a cada 4 semanas), que neutraliza o RANKL. Ao inibir a via de sinalização do RANKL, afeta a formação, a sobrevivência e função dos osteoclastos, diminuindo a reabsorção óssea.120,121 No estudo randomizado, conduzido por Stopeck et al 111, este fármaco foi bem tolerado e mostrou ser superior ao ácido zoledrónico a retardar ou prevenir o risco de ERE. Possui as vantagens adicionais de ser administrado por via subcutânea e de não requerer monitorização da função renal, sendo uma boa opção para doentes com insuficiência renal.111 Nas doentes sob terapêutica com agentes dirigidos ao osso e, na ausência de contraindicações, está recomendada a suplementação com vitamina D e cálcio oral para promover a saúde óssea e diminuir o risco de hipocalcemia induzida pela inibição dos osteoclastos.114 Novas terapêuticas como o dasatinib, inibidor da tirosina cinase da família do sarcoma, estão em investigação. Dados pré-clínicos demonstraram que a tirosina cinase da família do sarcoma regula a função dos osteoclastos e está envolvida em cascatas de sinalização importantes para a formação da zona de selagem entre o osteoclasto e a matriz óssea, necessária para a reabsorção óssea.122 Os inibidores da catepsina K são outra classe de agentes sob investigação. A catepsina K é uma proteinase, secretada por osteoclastos, que degrada o osso. É também produzida pelas células tumorais, que metastizam para o osso, promovendo a invasão.123 AVALIAÇÃO DA RESPOSTA AO TRATAMENTO E SEGUIMENTO A avaliação da resposta faz-se pela pesquisa de sintomas, exame físico, testes laboratoriais (como hemograma, função hepática, fosfatase alcalina, cálcio e marcadores tumorais) e repetição dos exames de imagem inicialmente alterados para comparação. Está recomendada a avaliação a cada 2 a 4 meses para a hormonoterapia e a cada 2 a 4 ciclos para a quimioterapia. Os marcadores tumorais (como o CA 15-3 e/ou CEA), se inicialmente elevados podem ser úteis, particularmente em doentes com doença metastática não mensurável.7 Contudo a alteração dos marcadores tumorais, isoladamente, não deve ser o único fator determinante da decisão terapêutica.7 O principal objetivo da avaliação é excluir doença progressiva, principalmente em doentes para as quais existam outras opções terapêuticas ou naquelas que manifestam efeitos secundários significativos. O intervalo entre as avaliações é definido de acordo com as O CANCRO DA MAMA METASTIZADO É CURÁVEL? A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO 19 necessidades clínicas da doente e a agressividade da doença, podendo ser prolongado no caso de doença indolente e respostas duradouras.7 As doentes devem ser observadas com a frequência necessária para a melhor paliação dos sintomas e manutenção da qualidade de vida. Normalmente corresponde a cada 2 a 4 meses para a hormonoterapia e antes de cada ciclo de quimioterapia, com avaliação dos efeitos tóxicos e contagens sanguíneas. Se houver suspeita de progressão (agravamento ou aparecimento de novos sinais/sintomas e/ou aumento significativo dos marcadores tumorais) a avaliação da resposta deve ser realizada imediatamente. É fundamental que sejam prestados esclarecimentos às doentes e cuidadores sobre o plano de cuidados, o propósito dos diferentes tratamentos, os efeitos laterais e o seu potencial impacto sobre o bem-estar funcional, emocional e social da doente. 7 CURA DO CARCINOMA DA MAMA METASTIZADO A maioria dos CMM é considerada incurável. Contudo, tem sido levantada a possibilidade de cura dados os resultados promissores do tratamento local na abordagem do tumor primário e das metástases à distância.34 Além disso, a introdução de novas terapêuticas sistémicas mais eficazes, como os agentes citotóxicos (taxanos, vinorelbina, capecitabina, gemcitabina, antraciclinas lipossomais, etc.), agentes endócrinos (inibidores da aromatase de terceira geração e fulvestrant) e terapêuticas dirigidas (trastuzumab, lapatinib, pertuzumab) tem melhorado a sobrevida das doentes com CMM 34 O prognóstico tem melhorado ao longo do tempo, com o risco de morte a diminuir 1 a 2% a cada ano.124-126 Cerca de 5 a 10 % das doentes sobrevive mais de 5 anos e 2 a 5 % tornam-se sobreviventes a longo prazo.33 A definição de cura do cancro ainda não está unanimemente definida. Alguns autores sugerem que a cura implica a erradicação das células cancerígenas, permitindo uma esperança de vida normal, sem ameaça de recorrência e sem sintomas relacionados com o cancro. Pelo contrário, outros consideram que a cura não significa necessariamente a destruição da totalidade das células malignas, mas sim tornar a doença inócua (sem efeitos adversos clinicamente significativos) por períodos de tempo prolongados.34,127 A resposta completa e a sobrevida livre de progressão a longo prazo têm sido usadas como substitutos para cura no CMM.34 A doença oligometastática constitui O CANCRO DA MAMA METASTIZADO É CURÁVEL? A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO 20 um subgrupo distinto do CMM.34 No estudo conduzido por Kobayashi e colaboradores127 foram avaliadas doentes tratadas, em primeira linha, com terapêutica sistémica, sendo que as que obtiveram uma resposta completa (RC) ou resposta parcial (RP) foram posteriormente tratadas com terapêutica local, para manter a RC ou induzir ausência de evidência de doença. Os autores concluíram que a doença oligometastática é um subgrupo com prognóstico a longo prazo superior ao do CMM disseminado, com probabilidade de alcançar a cura clínica (ausência de evidência de doença a longo prazo).127 Hanrahan e colaboradores128 analisaram doentes com doença oligometastática, que numa primeira fase, foram tratadas com uma abordagem local radical (cirurgia e/ou radioterapia) do tumor primário e das metástases e que, posteriormente receberam tratamento adjuvante sistémico. Neste estudo, foram avaliados 285 casos com um período médio de observação de 212,5 meses. A taxa de sobrevida global média foi de 87 meses, com SG de 56%, 42%, e 26% aos 5, 10, e 20 anos, respectivamente. A média do tempo de sobrevida livre de recidiva (SLR) foi 42 meses, com taxas de SLR de 41%, 34%, e 26% aos 5, 10, e 20 anos, respetivamente. 10,8% das doentes permaneceram livres de doença por mais de 20 anos.128 Estes dados sugerem que a doença oligometastática, apesar de representar apenas uma minoria de doentes (1 a 3%), é suscetível de beneficiar de uma abordagem multidisciplinar mais agressiva e potencialmente curativa.34 Esta abordagem deve incluir o tratamento da doença macroscópica (cirurgia e/ou radioterapia) e da doença microscópica (terapêutica sistémica).33 Para além da doença oligometastática existem várias outras características comuns às doentes com maior probabilidade de beneficiar com uma abordagem potencialmente curativa: idade jovem, bom estado geral, reserva funcional adequada, intervalo livre de doença extenso antes da recorrência e carga tumoral sistémica reduzida.33 Os dados disponíveis sobre o potencial curativo de alguns cancros da mama metastizados são de estudos de cariz retrospetivo, sendo necessária a realização de estudos prospetivos para melhor determinar o papel da abordagem curativa .O cancro da mama metastizado nem sempre é uma sentença de morte.33 CASO CLÍNICO Doente do sexo feminino, atualmente com 67 anos, sem antecedentes O CANCRO DA MAMA METASTIZADO É CURÁVEL? A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO 21 patológicos pessoais ou familiares relevantes. Em 1994, foi-lhe diagnosticado um carcinoma dutal invasor da mama esquerda no estadio T2N0M0 G2. Recetores de estrogénio e progesterona negativos. O tratamento consistiu na mastectomia radical modificada seguida de radioterapia da parede torácica na dose total de 50 Gy. Após 13 anos (junho de 2007) apresentou um quadro de ascite cuja citologia revelou células neoplásicas compatíveis com carcinoma da mama. A investigação para tumor primário foi negativa e não apresentava complexo de massas. A revisão dos recetores hormonais e HER2 na peça operatória confirmou que eram negativos. Em consulta de grupo oncológica multidisciplinar foi decidido tratamento com quimioterapia (docetaxel e epirrubicina), tendo realizado 9 ciclos, que terminou a 28 de dezembro de 2007. Desde dezembro de 2007 até à data atual mantém vigilância clínica e imagiológica sem evidência de doença oncológica e com PS ECOG 0. DISCUSSÃO A doente do caso clínico descrito revelou metastização para a cavidade abdominal (carcinomatose peritoneal), 13 anos após tratamento com intenção curativa de um carcinoma dutal invasor da mama. Apresentou-se com ascite de grande volume com repetidas citologias positivas para células de adenocarcinoma. A investigação exaustiva de segunda neoplasia, recidiva local do carcinoma da mama e a pesquisa de outros locais de metastização foi negativa. A investigação para carcinoma primário do ovário ou peritoneu foi negativa. Após revisão das lâminas do carcinoma dutal da mama diagnosticado há 13 anos concluiu-se que se tratava de metastização peritoneal de carcinoma da mama triplo negativo, sem complexo de massas. Como os recetores hormonais e HER2 eram negativos não teve indicação para hormonoterapia ou terapêutica dirigida ao HER2. Nesta fase, uma vez que era triplo negativo, levantou-se a discussão se a doente deveria ser tratada com quimioterapia em monoterapia, ou mais agressivamente com poliquimioterapia. Tendo em conta que a doente tinha bom estado geral (PS ECOG - 0), sem comorbilidades, baixa carga tumoral e idade relativamente baixa, optou-se por uma quimioterapia mais agressiva com epirrubicina e docetaxel apesar de não ser possível a ressecção da doença macroscópica numa primeira fase ou após O CANCRO DA MAMA METASTIZADO É CURÁVEL? A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO 28 44. Park IH, Ro J, Lee KS, Kim EA, Kwon Y,Nam BH, et al. Phase II parallel group study showing comparable efficacy between premenopausal metastatic breast cancer patients treated with letrozole plus goserelin and postmenopausal patients treated with letrozole alone as first-line hormone therapy. J Clin Oncol 2010 Jun 1;28(16):2705-11 45. Mauri D, Pavlidis N, Polyzos NP, Ioannidis JP. 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