Hidroxicloroquina: uma nova perspetiva no LES

DISSERTAÇÃO | ARTIGO DE REVISÃO BIBLIOGRÁFICA HIDROXICLOROQUINA: UMA NOVA PERSPETIVA NO LES André Filipe Silva Costa Mestrado Integrado em Medicina, 6.º Ano Profissionalizante Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar - Universidade do Porto Centro Hospitalar do Porto Ano Lectivo 2012/2013 Orientadora: Dra. Ana Cristina Cerveira Campar Almeida Assistente Hospitalar de Medicina Interna do Centro Hospitalar do Porto Assistente Convidada do Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar Universidade do Porto Porto, Junho de 2013 Hidroxicloroquina: uma nova perspetiva no LES. Porto, Junho de 2013 1 André Filipe Silva Costa Instituto de Ciências biomédicas Abel Salazar Universidade do Porto Porto, Junho de 2013 HIDROXICLOROQUINA: UMA NOVA PERSPETIVA NO LES I I Hidroxicloroquina: uma nova perspetiva no LES. Porto, Junho de 2013 2 Agradecimentos À Dra. Ana Campar por todo o apoio prestado, incentivo e disponibilidade. À Andreia pela compreensão e apoio incondicional em todos os momentos. À minha família pela presença constante. À Andreia M, Cecília e Fani pela amizade e companheirismo. II Hidroxicloroquina: uma nova perspetiva no LES. Porto, Junho de 2013 3 Índice Lista de Abreviaturas ....................................................................................................................... 4 Resumo .............................................................................................................................................. 5 Palavras-chave ................................................................................................................................. 5 Abstract .............................................................................................................................................. 6 Introdução .......................................................................................................................................... 7 Novas abordagens no mecanismo de ação dos antimaláricos ................................................. 8 Efeito dos antimaláricos na atividade da doença ......................................................................10 Efeitos dos antimaláricos na lesão de órgão .............................................................................12 História natural e sobrevivência ...................................................................................................13 Nefrite Lúpica ..................................................................................................................................15 Efeito dos antimaláricos no perfil glucídico ................................................................................17 Efeito dos antimaláricos no perfil lipídico ....................................................................................18 Efeito dos antimaláricos na trombose .........................................................................................20 Propriedades antineoplásicas dos antimaláricos ......................................................................22 Uso dos antimaláricos na gravidez ..............................................................................................23 Efeitos adversos dos antimaláricos .............................................................................................25 Retinopatia ..........................................................................................................................25 Cardiopatia .........................................................................................................................26 Conclusão ........................................................................................................................................28 Referências .................................................................................................................................... 30 III Hidroxicloroquina: uma nova perspetiva no LES. Porto, Junho de 2013 4 Lista de Abreviaturas AR - Artrite Reumatóide ACR - American College of Rheumatology CQ - Cloroquina CT - Colesterol Total DM - Diabetes mellitus DNA - deoxyribonucleic acid Ds - double stranded EULAR/ERA-EDTA - European League Against Rheumatism and European Renal Association–European Dialysis and Transplant Association FDA - Food and Drug Administration HCQ - Hidroxicloroquina HDL - Lipoproteínas de elevada densidade IFN-α - Interferão-alfa LDL - Lipoproteínas de baixa densidade LES - Lúpus Eritematoso Sistémico LN - Lúpus Neonatal LUMINA - Lupus in Minorities: Nature vs Nurture NLM - Nefrite lúpica membranosa NLP - Nefrite lúpica proliferativa pDCs - células dendríticas plasmocitárias SLICC-SDI - Systemic Lupus International Collaborating Clinics / American College of Rheumatology Damage Index SLAM - Systemic Lupus Erythematosus Activity Measure SLEDAI - Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index SLEPDAI - Systemic Lupus Erythematosus Pregnancy Disease Activity Index SNC - Sistema Nervoso Central TLRs - Toll-like receptors TNF-α - Tumor necrosis factor-alpha Tr - T reguladoras TG - Triglicerídeos Hidroxicloroquina: uma nova perspetiva no LES. Porto, Junho de 2013 5 Resumo Introdução: Os agentes antimaláricos têm sido utilizados, ao longo do tempo, no tratamento do lúpus eritematoso sistémico, apesar da incerteza sobre os mecanismos exatos subjacentes aos seus vários efeitos. No entanto, novas evidências têm surgido, quer sobre o seu mecanismo de ação imunomoduladora na atividade da doença e das lesões de órgão, quer sobre um amplo espectro de efeitos clínicos no lúpus como doença crónica e sistémica. Objetivos: O objetivo deste artigo é rever a literatura científica sobre o papel a desempenhar pelos antimaláricos na terapêutica do lúpus, os seus mecanismos de ação e efeitos adversos. Desenvolvimento: Apesar do seu uso no tratamento do lúpus, os mecanismos da ação imunomoduladora dos antimaláricos não estão bem esclarecidos. Um ponto de viragem foi a compreensão da importância da resposta imune inata do lúpus pela associação da sua patogénese à ativação dos Toll-like receptors, sendo estes inativados pela ação dos antimaláricos. Para além da sua ação na atividade da doença, vêm sendo descritos efeitos benéficos na lesão de órgão, na sobrevivência, perfil lipídico e glucídico assim como outras propriedades ainda não totalmente esclarecidas. Conclusão: Foram encontrados elevados níveis de evidência de que os antimaláricos diminuem a atividade da doença, diminuem o número de exacerbações, aumentam a sobrevivência, são protetores de eventos trombóticos e são seguros na gravidez. Deve ser feito o rastreio da retinopatia anualmente a partir dos 5 anos de tratamento, ou antes, se existirem fatores de risco importantes. Dado o seu ótimo perfil de segurança assim como uma miríade de efeitos benéficos, a hidroxicloroquina deve ser administrada a todos os doentes com LES e deve ser continuado durante a gravidez. Palavras-chave Antimalarial; therapy; hydroxychloroquine; systemic; lupus; erythematosus. Hidroxicloroquina: uma nova perspetiva no LES. Porto, Junho de 2013 6 Abstract Introduction: The antimalarials agents have been used over time in the treatment of systemic lupus erythematosus despite the uncertainty about the exact mechanisms underlying their various effects. However, new evidence has emerged about the immunomodulatory mechanism of action in disease activity and organ damage, as well as about a broad spectrum of clinical effects in lupus as a systemic and chronic disease. Objectives: The aim of this article is to review the scientific literature on the role of the antimalarials in the treatment of lupus, their mechanisms of action and adverse effects. Development: Despite its use in the treatment of lupus, the mechanisms of the immunomodulating effects of antimalarials are not well understood. A turning point was the understanding of the importance of the innate immune response of lupus pathogenesis by its association with activation of Toll-like receptors, which are inactivated by the action of the antimalarials. Besides its action in disease activity, beneficial effects on organ damage, survival, lipid profile, glycaemia, as well other properties not yet fully understood, have been described. Conclusion: We found high levels of evidence that antimalarials reduces disease activity, decrease the number of exacerbations, increase survival, are protective of thrombotic events and are safe in pregnancy. Screening of retinopathy should be done annually from 5 years of treatment, or earlier if there are important risk factors. Given its great safety profile and a myriad of benefits, hydroxychloroquine should be administered to all patients with lupus and should be continued during pregnancy. Hidroxicloroquina: uma nova perspetiva no LES. Porto, Junho de 2013 7 Introdução O lúpus eritematoso sistémico (LES) é uma doença crónica auto-imune, caracterizada por envolvimento sistémico, com um amplo espectro de manifestações clínicas e laboratoriais. Os fatores etiopatológicos que podem influenciar o desenvolvimento de LES incluem: a herança genética do doente, os agentes ambientais externos (superantigénios, vírus, radiação UV, drogas, produtos químicos), hormonas, idade e, provavelmente, outros fatores que não são ainda conhecidos. O resultado é a perturbação da homeostasia imunológica, com a indução da produção de auto-anticorpos que contribuem para o dano tecidual. (1) A cloroquina (CQ), juntamente com o seu grupo hidroxilo, a hidroxicloroquina (HCQ), foram inicialmente usados como agentes antimaláricos, mas também são úteis no tratamento de doenças auto-imunes como a artrite reumatoide (AR) e o LES, estando esta última aprovada no tratamento do LES. (2) Desde que Payne descreveu a utilização do quinino para tratar eficazmente o rash duma doente com lúpus no Hospital St Thomas em 1894, os antimaláricos têm vindo a tornar-se uma das terapêuticas base para a maioria dos doentes com LES leve a moderado. (3) Usado entre 1943 e 1945, durante a 2ª Guerra Mundial, as observações realizadas por médicos britânicos de que os soldados com certas erupções cutâneas e artrite inflamatória melhoravam após a administração de Atabrine, levou Page a publicar uma série de 18 doentes em 1951 descrevendo os benefícios da quinacrina no lúpus. Um passo decisivo para introdução da cloroquina em 1953 e da hidroxicloroquina em 1955, garantindo em definitivo um papel para antimaláricos nas doenças auto-imunes. (4) Estão, atualmente, aprovados pela Food and Drug Administration (FDA), para o tratamento do lúpus, os corticosteroides, a hidroxicloroquina (HCQ), o ácido acetilsalicílico e, mais recentemente, o belimumab. Pretende-se com este estudo fazer uma revisão da literatura inglesa publicada na PUBMED entre Janeiro de 2000 e Abril de 2013, da qual foram selecionados estudos randomizados controlados e observacionais, sendo excluídos os relatos de caso com exceção para os que abordam os efeitos adversos. Foram incluídos ainda artigos específicos retirados das referências dos estudos selecionados, sempre que considerados pertinentes para as conclusões. Foi usado o sistema de GRACE para análise da qualidade de evidência. Hidroxicloroquina: uma nova perspetiva no LES. Porto, Junho de 2013 8 Novas abordagens no mecanismo de ação dos antimaláricos Novas descobertas revelando a base molecular da resposta imune inata, particularmente a identificação de Toll-like receptors (TLRs) como a principal via de reconhecimento de micro-organismos e de moléculas próprias, forneceram novas perspetivas sobre a patogénese das doenças auto-imunes sistémicas e de órgão. (5) Os TLRs foram originalmente identificados na Drosophila, onde se verificou desempenharem um papel importante na proteção contra infeções fúngicas. São diferencialmente expressos por diferentes tipos de células, incluindo macrófagos, monócitos, células dendríticas, células B, assim como uma variedade de células endoteliais e epiteliais. Estas células respondem à ativação do TLR com a produção de citocinas pró-inflamatórias e aumentando a produção de moléculas co-estimulatórias. A resposta das células B para os ligandos do TLR é ainda caracterizada pela sua proliferação e produção de anticorpos; a IgM produzida por estas células pode facilitar a depuração de partículas microbianas, assim como detritos das células apoptóticas ou necróticas. (6) No entanto, a ativação de TLRs sem um controlo adequado pode conduzir a inflamação, levando a danos nos tecidos e à autoimunidade. Vários mecanismos de controlo que evitam a ativação desregulada dos TLR foram estabelecidos. A sua expressão é limitada a determinados subconjuntos de células, e o seu nível de expressão é normalmente regulado por mecanismos de feedback negativo. Um deles será a regulação cruzada entre os TLR e as células T reguladoras (Tr) tendo como finalidade equilibrar inflamação induzida pelos TLR e a supressão pelas células Tr. Vão sendo encontradas crescentes evidências que apoiam a ideia de que a ativação dos TLRs desempenha um papel central na manutenção e progressão da doença, promovendo elevação dos níveis interferão-alfa (IFN-α). Estes níveis elevados podem ter um papel direto na patologia do lúpus, pois os doentes sem distúrbios autoimunes que são tratados com IFN-α podem desenvolver anticorpos antinucleares, anticorpos anti-double stranded (ds) deoxyribonucleic acid (DNA) e, ocasionalmente, LES. (7) Os TLRs, TLR3, TLR7, TLR8 e TLR9, reconhecem diferentes classes de bactérias, vírus e ácidos nucleicos endógenos. O TLR3 é um recetor para o dsRNA, os TLR7 e -8 são ativados por single-stranded (ss) ribonucleic acids (RNAs) e compostos de imidazoquinolina, enquanto o TLR9 é ativado por ssDNA não-metilado. Doentes com Hidroxicloroquina: uma nova perspetiva no LES. Porto, Junho de 2013 15 Nefrite Lúpica O envolvimento renal no LES pode ir desde a doença silenciosa à insuficiência renal grave e ocorre em 50-70% dos doentes com lúpus, dependendo das populações estudadas. Apesar dos avanços no tratamento, a morbidade e mortalidade em doentes com nefrite lúpica permanece elevada. A nefrite do lúpus leva ao desenvolvimento de doença renal terminal e a uma diminuição da sobrevivência. (19) Num estudo de Sizó et al. já referido anteriormente, foi analisada a evolução de doentes com atingimento renal do LES definido através do SLICC-SDI (> 1 dos seguintes durante pelo menos 6 meses: taxa de filtração glomerular medida/estimada <50%, proteinúria 24 horas > 3,5 g e / ou estadio final da doença renal, independentemente de diálise ou transplante). Durante o período de follow-up, os doentes a fazer HCQ tiveram uma menor frequência de valores de creatinina > 4mg/dL (2% vs 11%, p = 0,029) e de doença renal terminal, em comparação com aqueles que nunca foram tratados com antimaláricos. (25) Um outro estudo prospetivo da coorte LUMINA incluiu 356 doentes com nefrite lúpica, definida pelos critérios do SLICC-SDI, do qual foram excluídos os doentes com atingimento renal prévio a T0. Durante o período de follow-up, os doentes que receberam HCQ (79,3%) apresentaram uma menor frequência de glomerulonefrite classe IV da OMS (p = 0,0003), tiveram menor atividade da doença, e receberam doses mais baixas de corticóides do que aqueles que não tomaram HCQ. Num modelo do qual foi excluída a proteinúria, a hidroxicloroquina foi também associada com um prolongamento do tempo até a ocorrência de doença renal, (HR 0,38, 95% CI 0,16-0,86). (19) Noutra perspetiva, num estudo da Hopkins Lupus Cohort, da qual foram selecionados 29 doentes com nefrite lúpica membranosa (NLM) ou NLM com nefrite lúpica proliferativa (NLP) e que fizeram tratamento com micofenolato mofetil, foram analisados os fatores preditores de resposta a este tratamento durante 12 meses de tratamento. Foi demonstrado que dos doentes que tomaram hidroxicloroquina concomitantemente, 7/11 (64%) estavam em remissão após 12 meses em comparação com apenas 4/18 (22%) dos doentes sem hidroxicloroquina (p = 0,036). Estes resultados fornecem evidências de que a hidroxicloroquina tem um efeito benéfico para a remissão renal quando o micofenolato mofetil é usado como terapia inicial para NLM. Como tal, ao contrário do que acontece atualmente, em que hidroxicloroquina é frequentemente interrompida em doentes com nefrite lúpica, este estudo sugere que deve ser iniciada ou, pelo menos, mantida. (27) Hidroxicloroquina: uma nova perspetiva no LES. Porto, Junho de 2013 16 Assim sendo, neste momento, a hidroxicloroquina está recomendada para todos os doentes com nefrite lúpica pela European League Against Rheumatism and European Renal Association–European Dialysis and Transplant Association (EULAR/ERA-EDTA) por reduzir as exacerbações renais e limitar a lesão renal e cardiovascular. (28) Hidroxicloroquina: uma nova perspetiva no LES. Porto, Junho de 2013 17 Efeito dos antimaláricos no perfil glucídico A Diabetes mellitus (DM) é um fator de risco estabelecido para aterosclerose quer na população em geral quer em doentes com LES ou AR. Os doentes com LES ou AR têm um risco significativamente maior de eventos cardiovasculares do que a população geral com a mesma idade. Além disso, em doentes com AR utilizando HCQ durante mais de 4 anos, foi relatada uma redução > 75% no risco de incidência de diabetes. Apesar disso, o mecanismo de ação da HCQ na regulação da glicemia ainda não é bem compreendido. (29) Penn et al., num estudo prospetivo de 326 mulheres não diabéticas com LES (n=149) e AR (n=177), com um follow-up entre 2000-2005, debruçou-se sobre o efeito da HCQ na glicemia. Constatou que quer no grupo de mulheres com LES ou AR, após ajuste para a idade, circunferência da cintura, duração da doença, dose de corticóide, proteína C-reativa, menopausa, AINES e indicadores específicos da doença, o nível de glicose sérica era inferior naqueles que usavam HCQ como medicação de base ao contrário daqueles que não usavam (LES: 85,9 vs 89,3 mg/dl, p = 0,04; AR: 82,5 vs 86,6 mg/dl, p = 0,05). No grupo de mulheres com LES foi também encontrada uma menor resistência à ação da insulina (logHOMA-IR: 0.97 vs 1.12, p = 0.09). (30) Rekedal et al., num estudo retrospetivo no qual identificaram 45 doentes que começaram a fazer HCQ como parte do tratamento para doenças reumatológicas e com DM ou HbA1c ≥ 7%, verificou uma redução média na HbA1c de 0.66% (95% IC 0.261.05). (31) Fica assim demonstrada a associação entre uma diminuição da glicemia e o tratamento com HCQ. No entanto, a evidência apenas pode ser classificada como moderada, dada a ausência de estudos randomizados controlados assim como de estudos realizados apenas em doentes com LES e coortes mais robustas de doentes de ambos os géneros. Hidroxicloroquina: uma nova perspetiva no LES. Porto, Junho de 2013 18 Efeito dos antimaláricos no perfil lipídico Estudos prévios indicam que a dislipoproteinémia, caracterizada por elevados níveis de triglicerídeos (TG) e lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e baixos níveis de lipoproteínas de elevada densidade (HDL), está presente no LES, muito embora o seu papel e a sua relação com a inflamação subjacente ainda não tenham sido esclarecidos. Está demonstrado que que tanto a dislipoproteinémia e a inflamação, bem como a hiperhomocisteinémia e a presença de anticorpos anti-fosfolipídicos são fatores de risco para doenças cardiovasculares nos doentes com LES. (32) Por outro lado em estudos mais recentes tem-se vindo a demonstrar o papel dos níveis elevados de TG e níveis baixos de HDL como marcadores da atividade da doença, sendo, no entanto, necessária mais investigação neste sentido, nomeadamente, a sua relação com a atividade do TNF-α pois entre os seus efeitos múltiplos, o TNF-α tem a capacidade de induzir dislipoproteinémia, resistência à insulina e ativar as células endoteliais. Está também presente nas placas aterosclerótica. É portanto de esperar que este seja o mecanismo pelo qual os antimaláricos atuem no perfil lipídico dos doentes com LES. (33) Sachet et al. conduziu um estudo randomizado controlado numa amostra de 30 indivíduos para analisar os efeitos da cloroquina na clearance de LDL do soro de doentes com LES. Dessa amostra, 10 doentes com LES iniciaram o tratamento com CQ, 10 doentes com LES mantiveram-se sem tratamento e 10 eram o grupo de controlo. Foi demonstrada uma maior velocidade de clearance de LDL no grupo da CQ que nos outros dois (p < 0,05) assim como níveis séricos mais baixos de colesterol total (CT) e de LDL (p < 0,05). Esta foi uma das primeiras demonstrações in vivo de que a CQ aumenta a clearance de LDL do soro de doentes com LES, tendo como consequência uma diminuição dos seus níveis. (34) Também Cairoli et al. debruçou-se sobre a influência dos antimaláricos no perfil lipídico levando a cabo um estudo longitudinal de 24 doentes tratados com HCQ com um follow-up de 3 meses tendo verificado uma diminuição significativa no CT (p = 0,023) e nos níveis de LDL (p = 0,023). A redução de 7,6% no CT e 13,7% nos níveis de LDL levou a uma diminuição significativa na frequência de dislipidémia (26% vs 12,5%, p = 0,013) após a terapêutica com HCQ. (35) Hidroxicloroquina: uma nova perspetiva no LES. Porto, Junho de 2013 19 Tam et al., num estudo prospetivo de 65 doentes chineses com LES, analisou a influência da HCQ nos níveis séricos de CT, TG, HDL, LDL, apo A-1, apo B e Lp(a). Desses 65 doentes, 44 estavam em tratamento com HCQ e 34 em tratamento com prednisolona. Não existiam diferenças na frequência de doentes a receber corticoide nem na sua dose entre os grupos com HCQ e sem HCQ. Este estudo concluiu que o grupo com HCQ apresentava níveis séricos de TG ligeiramente mais baixos mas não foram encontradas diferenças significativas quer neste como nos outros parâmetros lipídicos. Estes achados que vão contra os estudos previamente referidos, podendo estar relacionados com diferenças entres as populações em estudo. (36) Fica demonstrado um efeito favorável do tratamento com antimaláricos no perfil lípido, com uma diminuição moderada dos níveis de CT e LDL. Esta evidência tem força moderada pois apesar de existir um estudo randomizado controlado a demonstrá-lo, esta amostra é de pequenas dimensões, sendo que o estudo de Tam et al. acrescenta inconsistência aos resultados finais. Hidroxicloroquina: uma nova perspetiva no LES. Porto, Junho de 2013 20 Efeito dos antimaláricos na trombose O risco de trombose venosa, arterial ou de pequenos vasos num doente com LES é significativamente maior do que na população geral. Tromboses, devido a doença aterosclerótica ou associadas a anticorpos anti-fosfolipídicos, estão entre as principais causas de morte no LES. Como tal, se for comprovado o efeito dos antimaláricos na trombose, estes podem alterar a sobrevida a longo-prazo destes doentes. (37) Os antimaláricos têm vários mecanismos hematológicos que podem contribuir para o seu benefício como um agente anti-trombótico, incluindo uma redução da viscosidade do sangue e da agregação plaquetária. Os antimaláricos reduzem a agregação plaquetária induzida pela adenosina difosfato, inibindo a associação do fibrinogénio às plaquetas, revertendo desta forma a agregação plaquetária induzida pelos anticorpos anti-fosfolipídicos. Por outro lado, ao inibir a ativação dos TLR3, -7 e -9, interfere na via de patogénese do Síndrome Anti-Fosfolipídico, através da inibição da anti-β2glicoproteina o que impede a ativação das células endoteliais e a sua ligação aos anticorpos circulantes. (38) Ho et al. num estudo retrospetivo de 442 doentes (99 hispânicos; 36 portoriquenhos; 172 afro-americanos; 135 caucasianos) da coorte LUMINA analisou os fatores preditivos de eventos trombóticos em doentes com LES. Da análise multivariável dos resultados os únicos fatores que mantiveram significância foram o tabaco e a atividade da doença medida pelo SLAM. O uso de HCQ, que tinha relevância estatística na análise univariável, não demonstrou significância na análise multivariável. (39) Ruiz-Irastorza et al. num estudo descrito anteriormente, para além de se ter debruçado sobre a influência da HCQ na sobrevivência dos doentes com LES, analisou também o seu efeito na trombose. No teste de COX demonstrou um efeito protetor da HCQ contra eventos trombóticos (HR 0.28, 95% CI 0.08-0.90), enquanto a presença de anticorpos anti-fosfolipídico (HR 3.16, 95%CI 1.45–6.88) e eventos trombóticos prévios (HR 3.85, 95%CI 1.50–9.91) aumentavam o risco. (24) Kaiser et al analisou os fatores de risco e protetores para trombose numa robusta coorte multiétnica (caucasianos, afro-americanos, afro-asiáticos, hispânicos) de 1930 doentes do UCSF Lupus Genetics Project. Foram encontrados como fatores de risco: o tabaco (p = 0.011), duração da doença prolongada (p = 0.027×10-7), nefrite lúpica (p = 0.036), anticorpos anti-fosfolipídicos (p < 10-9) e o uso de medicação imunomoduladora (p = 0.011); enquanto a manifestação da doença em idade jovem foi protetora (p = 0.011). Hidroxicloroquina: uma nova perspetiva no LES. Porto, Junho de 2013 21 Depois do ajuste para a gravidade da doença e incorporando scores de propensão, o uso da HCQ permaneceu como fator protetor de eventos trombóticos (p = 4,91 × 10-4). (40) Tektonidou et al. num estudo longitudinal caso-controlo de 288 doentes com LES, 144 com anticorpos anti-fosfolipídicos positivos e 144 com anticorpos negativos emparelhados para a idade e sexo, com uma mediana de follow-up de 104-112 meses estudou os fatores de risco para trombose e a sua prevenção primária. A análise multivariável demonstrou que a duração do uso da HCQ funciona como fator protetor de eventos trombóticos quer nos doentes com anticorpos positivos (p = 0.05) como naqueles com anticorpos negativos (p = 0.04) (41) Em resumo, o efeito dos antimaláricos na prevenção de eventos trombóticos foi consistente nos estudos encontrados. A evidência é classificada como elevada apesar da ausência de estudos randomizados devido ao impacto forte encontrado assim como à presença de amostras multiétnicas e de grandes dimensões. Hidroxicloroquina: uma nova perspetiva no LES. Porto, Junho de 2013 22 Propriedades antineoplásicas dos antimaláricos Estudos recentes têm vindo a sugerir que os doentes com LES têm um risco aumentado de neoplasia, particularmente hematológica. Bernatsky et al. demonstrou num estudo multicêntrico de 9547 doentes que existe um risco aumentado cancro no LES com particular relevância para os hematológicos, linfoma não-Hodgkin e do pulmão, não ficando esclarecido se este risco está relacionado com fatores genéticos ou com a exposição ambiental. (42) Mais tarde foi demonstrado um estudo randomizado controlado que a cloroquina, pelo seu efeito DNA-intercalante e lisossómico poderá ser útil como tratamento adjuvante do glioblastoma multiforme com aumento da sobrevida a médio prazo. (43) Neste sentido Ruiz-Irastorza et al. conduziu um estudo prospetivo observacional de 235 doentes com LES no sentido de demonstrar uma diminuição do risco de neoplasia após o tratamento com antimaláricos, tendo como objetivo principal avaliar o aparecimento de uma neoplasia. Dos 156 doentes tratados com HCQ, 2 deles tiveram cancro, em comparação com 11 dos 79 doentes não tratados, sendo esta relação estatisticamente significativa (p < 0.001), com uma sobrevivência cumulativa livre de cancro de 0.98 e 0.73 (p < 0.001), respetivamente. Ficou assim lançada a hipótese de que os antimaláricos exercem um efeito protetor contra neoplasias mas requerendo estudo mais robustos para confirmar esta possibilidade. (44) Hidroxicloroquina: uma nova perspetiva no LES. Porto, Junho de 2013 23 Uso dos antimaláricos na gravidez Apesar de alguns estudos sugerirem que a gravidez não estaria associada a exacerbações da atividade do LES, artigos anteriores haviam sugerido que estes doentes seriam mais propensos a experimentar exacerbações da doença durante a gravidez e no período pós-parto. Ao contrário dos doentes com AR, na qual 80% dos doentes têm remissão da doença durante a gravidez, alguns doentes com LES experimentam uma melhora clínica mas outros vêm um agravamento da atividade da doença e noutros não existe qualquer alteração. Antes do parasita da malária desenvolver resistência às drogas derivadas da 4aminoquinolina, a HCQ era rotineiramente recomendada como tratamento de escolha para as mulheres grávidas que viajavam para áreas onde a malária era endémica e era considerada "totalmente segura durante a gravidez”. (45) Mesmo que seja geralmente aceite que a gravidez por si só aumenta a atividade da doença em doentes com LES e que a retirada da HCQ no início da gravidez pode provocar exacerbação do LES, a utilização de HCQ durante a gravidez tem permanecido controversa. Vários artigos têm sido publicados no sentido de demonstrar a segurança do seu uso quer no sentido de evitar exacerbações da doença como de poupar o uso de corticoides e de outros fármacos com potencial teratogénico. Levy et al. num estudo randomizado controlado de 20 doentes grávidas, 10 delas em tratamento com HCQ e 10 no grupo de controlo, tentou demonstra a segurança do uso da HCQ e os seus efeitos benéficos. O grupo HCQ não teve exacerbações durante a gravidez, ao contrário de 3 doentes do grupo de controlo, sendo que os scores SLEPDAI (Systemic Lupus Erythematosus Pregnancy Disease Activity Index) eram semelhantes no início do estudo mas, no final, o do grupo de controlo teve uma pontuação significativamente superior (p = 0.038). Comparando a alteração na dose de prednisolona, observou-se uma diminuição no grupo HCQ e um aumento no grupo de controlo. A idade de nascimento e os scores de Apgar foram superiores no grupo HCQ. O exame neonatal não revelou anomalias congénitas e os exames oftalmológicos e auditivos foram normais aos 1,5 e 3 anos de idade. Apesar do pequeno tamanho da amostra são notórios os efeitos benéficos da HCQ, não tendo sido relatados quaisquer efeitos laterais. (18) Costedoat-Chalumeau et al conduziu um estudo retrospetivo de 113 gestações em mulheres com doenças do tecido conjuntivo e tratados com HCQ e comparou com 70 Hidroxicloroquina: uma nova perspetiva no LES. Porto, Junho de 2013 24 gestações com a mesma condição mas não tratadas com antimaláricos. Da análise dos resultados constatou que o outcome não foi estatisticamente significativo entre os grupos, assim como não o foi a presença de anomalias congénitas, de parto pré-termo, de morte fetal e de peso fetal à nascença. Apenas existiu diferença significativa na idade gestacional com um valor inferior no grupo HCQ (p < 0.02) mas como a atividade da doença não foi avaliada nem foi feita uma análise multivariável, o valor deste resultado não permite contra-indicar o uso de HCQ na gravidez. Pelo contrário, estes resultados suportam, pelo menos preliminarmente, a evidência de que é seguro o uso da HCQ na gravidez. (46) Clowse et al realizou um estudo prospetivo de 257 gestações a fim de avaliar o uso da HCQ nas doentes grávidas com LES, no qual não foram associadas anomalias congénitas aos nados-vivos. Analisando os efeitos benéficos dos antimaláricos neste grupo, verificou que as mulheres que paravam a medicação tinham exacerbações da doença mais frequentes, que aumentava a atividade da doença e que era necessária uma dose mais alta de corticoide para a controlar. Resultados que vão de encontro aos estudos prévios sobre o uso da HCQ, tanto no que respeita à ausência de toxidade para o feto como nos seus efeitos benéficos para a mãe. (17) Por outro lado, foi também descrito por Izmirly et al., num estudo caso-controlo de 257 gestações de mães com anticorpo anti-SSA/Ro positivo (40 das quais expostas a HCQ e 217 sem esse tratamento) identificadas após o nascimento de um filho com Lúpus Neonatal (LN) cardíaco. O LN representa uma patologia auto-imune adquirida associada a anticorpos anti-SSA/Ro-SSB/La. As manifestações cutâneas e cardíacas estão bem descritas e associadas a uma mortalidade significativa (17,5%, principalmente fetal/neonatal) e morbilidade (70% necessitam de pacing permanente). Neste estudo a taxa de recorrência de LN-cardíaco em fetos expostos a HCQ foi de 7,5% (3 de 40), em comparação com 21,2% (46 de 217) no grupo não exposto (P = 0,050), ou seja, a HCQ foi protetora neste grupo. Numa análise multivariável com ajuste para a fonte dos dados, a raça / etnia materna e o status anti-SSB/La, o uso HCQ permaneceu significativamente associado com uma diminuição do risco de LN-cardíaco (OR: 0,23, CI 95%: 0,06-0,92; P = 0,037). (47) Fica assim demonstrado, com um elevado nível de evidência, que o tratamento com HCQ é seguro durante a gravidez, sem qualquer efeito teratogénico detetável mas que, para além disso, permite uma diminuição da atividade da doença e do número de exacerbações. Hidroxicloroquina: uma nova perspetiva no LES. Porto, Junho de 2013 31 15. Wozniacka A, Lesiak A, Narbutt J, McCauliffe DP, Sysa-Jedrzejowska A. Chloroquine treatment influences proinflammatory cytokine levels in systemic lupus erythematosus patients. Lupus. . 2006;15(5):268-75. 16. Cortés-Hernández J, Ordi-Ros J, Paredes F, Casellas M, Castillo F, Vilardell-Tarres M. Clinical predictors of fetal and maternal outcome in systemic lupus erythematosus: a prospective study of 103 pregnancies. Rheumatology (Oxford). 2002 Jun;41(6):643-50. 17. Clowse ME, Magder L, Witter F, Petri M. Hydroxychloroquine in lupus pregnancy. Arthritis Rheum. . 2006 Nov;54(11):3640-7. 18. Levy RA, Vilela VS, Cataldo MJ, Ramos RC, Duarte JL, Tura BR et al. Hydroxychloroquine (HCQ) in lupus pregnancy: double-blind and placebo-controlled study. Lupus. 2001;10(6):401-4. 19. Pons-Estel GJ, Alarcón GS, McGwin G Jr, Danila MI, Zhang J, Bastian HM et al and Group., Lumina Study. Protective effect of hydroxychloroquine on renal damage in patients with lupus nephritis: LXV, data from a multiethnic US cohort. Arthritis Rheum. 2009 Jun 15;61(6):830-9. 20. Fessler BJ, Alarcón GS, McGwin G Jr, Roseman J, Bastian HM, Friedman AW et al and Group, LUMINA Study. Systemic lupus erythematosus in three ethnic groups: XVI. Association of hydroxychloroquine use with reduced risk of damage accrual. Arthritis Rheum. 2005 May;52(5):1473-80. 21. Molad Y, Gorshtein A, Wysenbeek AJ, Guedj D, Majadla R, Weinberger A, Amit-Vazina M. Protective effect of hydroxychloroquine in systemic lupus erythematosus. Prospective long-term study of an Israeli cohort. Lupus. 2002;11(6):356-61. 22. James JA, Kim-Howard XR, Bruner BF, Jonsson MK, McClain MT, Arbuckle MR et al. Hydroxychloroquine sulfate treatment is associated with later onset of systemic lupus erythematosus. Lupus. 2007;16(6):401-9. 23. Alarcón GS, McGwin G, Bertoli AM, Fessler BJ, Calvo-Alén J, Bastian HM et al and Group, LUMINA Study. Effect of hydroxychloroquine on the survival of patients with systemic lupus erythematosus: data from LUMINA, a multiethnic US cohort (LUMINA L). Ann Rheum Dis. 2007 Sep;66(9):1168-72. 24. Ruiz-Irastorza G, Egurbide MV, Pijoan JI, Garmendia M, Villar I, Martinez-Berriotxoa A. Effect of antimalarials on thrombosis and survival in patients with systemic lupus erythematosus. Lupus. 2006;15(9):577-83. 25. Sisó A, Ramos-Casals M, Bové A, Brito-Zerón P, Soria N, Muñoz S et al. Previous antimalarial therapy in patients diagnosed with lupus nephritis: influence on outcomes and survival. Lupus. 2008 Apr;17(4):281-8. 26. Zheng ZH, Zhang LJ, Liu WX, Lei YS, Xing GL, Zhang JJ et al. Predictors of survival in Chinese patients with lupus nephritis. Lupus. 2012 Sep;21(10):1049-56. Hidroxicloroquina: uma nova perspetiva no LES. Porto, Junho de 2013 32 27. Kasitanon N, Fine DM, Haas M, Magder LS, Petri M. Hydroxychloroquine use predicts complete renal remission within 12 months among patients treated with mycophenolate mofetil therapy for membranous lupus nephritis. Lupus. . 2006;15(6):366-70. 28. Bertsias GK, Tektonidou M, Amoura Z, Aringer M, Bajema I, Berden JH et al. Joint European League Against Rheumatism and European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association (EULAR/ERA-EDTA) recommendations for the management of adult and paediatric lupus nephritis. Ann Rheum Dis. 2012 Nov;71(11):1771-82. 29. Wasko MC, Hubert HB, Lingala VB, Elliott JR, Luggen ME, Fries JF et al. Hydroxychloroquine and risk of diabetes in patients with rheumatoid arthritis. JAMA. 2007 Jul 11;298(2):187-93. 30. Penn SK, Kao AH, Schott LL, Elliott JR, Toledo FG, Kuller L, Manzi S, Wasko MC. Hydroxychloroquine and glycemia in women with rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. J Rheumatol. 2010 Jun;37(6):1136-42. doi: 10.3899/jrheum.090994. Epub 2010 May 1. 2010 Jun;37(6):1136-42. doi: 10.3899/jrheum.090994. Epub 2010 May 1. 31. Rekedal LR, Massarotti E, Garg R, Bhatia R, Gleeson T, Lu B et al. Changes in glycosylated hemoglobin after initiation of hydroxychloroquine or methotrexate treatment in diabetes patients with rheumatic diseases. Arthritis Rheum. 2010 Dec;62(12):3569-73. 32. Svenungsson E, Jensen-Urstad K, Heimbürger M, Silveira A, Hamsten A, de Faire U et al. Risk factors for cardiovascular disease in systemic lupus erythematosus. Circulation. 2001 Oct 16;104(16):1887-93. 33. Svenungsson E, Gunnarsson I, Fei GZ, Lundberg IE, Klareskog L, Frostegård J. Elevated triglycerides and low levels of high-density lipoprotein as markers of disease activity in association with up-regulation of the tumor necrosis factor alpha/tumor necrosis factor receptor system in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. . 2003 Sep;48(9):2533-40. 34. Sachet JC, Borba EF, Bonfá E, Vinagre CG, Silva VM, Maranhão RC. Chloroquine increases lowdensity lipoprotein removal from plasma in systemic lupus patients. Lupus. . 2007;16(4):273-8. 35. Cairoli E, Rebella M, Danese N, Garra V, Borba EF. Hydroxychloroquine reduces low-density lipoprotein cholesterol levels in systemic lupus erythematosus: a longitudinal evaluation of the lipid-lowering effect. Lupus. . 2012 Oct;21(11):1178-82. 36. Tam LS, Li EK, Lam CW, Tomlinson B. Hydroxychloroquine has no significant effect on lipids and apolipoproteins in Chinese systemic lupus erythematosus patients with mild or inactive disease. Lupus. . 2000;9(6):413-6. 37. Jung H, Bobba R, Su J, Shariati-Sarabi Z, Gladman DD, Urowitz M et al. The protective effect of antimalarial drugs on thrombovascular events in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2010 Mar;62(3):863-8. 38. M., Petri. Use of hydroxychloroquine to prevent thrombosis in systemic lupus erythematosus and in antiphospholipid antibody-positive patients. Curr Rheumatol Rep. . 2011 Feb;13(1):77-80. doi: 10.1007/s11926-010-0141-y. Hidroxicloroquina: uma nova perspetiva no LES. Porto, Junho de 2013 33 39. Ho KT, Ahn CW, Alarcón GS, Baethge BA, Tan FK, Roseman Jet al. Systemic lupus erythematosus in a multiethnic cohort (LUMINA): XXVIII. Factors predictive of thrombotic events. Rheumatology (Oxford). 2005 Oct;44(10):1303-7. Epub 2005 Jul 19. 40. Kaiser R, Cleveland CM, Criswell LA. Risk and protective factors for thrombosis in systemic lupus erythematosus: results from a large, multi-ethnic cohort. Ann Rheum Dis. 2009 Feb;68(2):238-41. 41. Tektonidou MG, Laskari K, Panagiotakos DB, Moutsopoulos HM. Risk factors for thrombosis and primary thrombosis prevention in patients with systemic lupus erythematosus with or without antiphospholipid antibodies. Arthritis Rheum. 2009 Jan 15;61(1):29-36. 42. Bernatsky S, Boivin JF, Joseph L, Rajan R, Zoma A, Manzi S et al. An international cohort study of cancer in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2005 May;52(5):1481-90. 43. Sotelo J, Briceño E, López-González MA. Adding chloroquine to conventional treatment for glioblastoma multiforme: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med. 2006 Mar 7;144(5):337-43. 44. Ruiz-Irastorza G, Ugarte A, Egurbide MV, Garmendia M, Pijoan JI, Martinez-Berriotxoa A et al. Antimalarials may influence the risk of malignancy in systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2007 Jun;66(6):815-7. 45. Borden MB, Parke AL. Antimalarial drugs in systemic lupus erythematosus: use in pregnancy. Drug Saf. 2001;24(14):1055-63. 46. Costedoat-Chalumeau N, Amoura Z, Duhaut P, Huong DL, Sebbough D, Wechsler B et al. Safety of hydroxychloroquine in pregnant patients with connective tissue diseases: a study of one hundred thirty-three cases compared with a control group. Arthritis Rheum. 2003 Nov;48(11):3207-11. 47. Izmirly PM, Costedoat-Chalumeau N, Pisoni CN, Khamashta MA, Kim MY, Saxena A et al. Maternal use of hydroxychloroquine is associated with a reduced risk of recurrent anti-SSA/Roantibody-associated cardiac manifestations of neonatal lupus. Circulation. 2012 Jul 3;126(1):7682. 48. Kobak S, Deveci H. Retinopathy due to antimalarial drugs in patients with connective tissue diseases: are they so innocent? A single center retrospective study. Int J Rheum Dis. 2010 Aug;13(3):e11-5. 49. Mavrikakis I, Sfikakis PP, Mavrikakis E, Rougas K, Nikolaou A, Kostopoulos C, Mavrikakis M. The incidence of irreversible retinal toxicity in patients treated with hydroxychloroquine: a reappraisal. Ophthalmology. . 2003 Jul;110(7):1321-6. 50. Wolfe F, Marmor MF. Rates and predictors of hydroxychloroquine retinal toxicity in patients with rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010 Jun;62(6):775-84. Hidroxicloroquina: uma nova perspetiva no LES. Porto, Junho de 2013 34 51. Marmor MF, Kellner U, Lai TY, Lyons JS, Mieler WF and Ophthalmology., American Academy of. Revised recommendations on screening for chloroquine and hydroxychloroquine retinopathy. Ophthalmology. . 2011 Feb;118(2):415-22. doi: 10.1016/j.ophtha.2010.11.017. 52. Lee JH, Chung WB, Kang JH, Kim HW, Kim JJ, Kim JH et al. A case of chloroquine-induced cardiomyopathy that presented as sick sinus syndrome. Korean Circ J. 2010 Nov;40(11):604-8. 53. Hartmann M, Meek IL, van Houwelingen GK, Lambregts HP, Toes GJ, van der Wal AC et al. Acute left ventricular failure in a patient with hydroxychloroquine-induced cardiomyopathy. Neth Heart J. 2011 Nov;19(11):482-5. doi: 10.1007/s12471-011-0185-2. 54. Costedoat-Chalumeau N, Hulot JS, Amoura Z, Delcourt A, Maisonobe T, Dorent R et al. Cardiomyopathy related to antimalarial therapy with illustrative case report. Cardiology. 2007;107(2):73-80. Epub 2006 Jun 22. 55. Newton-Cheh C, Lin AE, Baggish AL, Wang H. Case records of the Massachusetts General Hospital. Case 11-2011. A 47-year-old man with systemic lupus erythematosus and heart failure. N Engl J Med. . 2011 Apr 14;364(15):1450-60. doi: 10.1056/NEJMcpc1011319. 56. Abbasi S, Tarter L, Farzaneh-Far R, Farzaneh-Far A. Hydroxychloroquine: a treatable cause of cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. . 2012 Aug 21;60(8):786. doi: 10.1016/j.jacc.2011.12.060. 57. Nord JE, Shah PK, Rinaldi RZ, Weisman MH. Hydroxychloroquine cardiotoxicity in systemic lupus erythematosus: a report of 2 cases and review of the literature. Semin Arthritis Rheum. . 2004 Apr;33(5):336-51. 58. Muthukrishnan P, Roukoz H, Grafton G, Jessurun J, Colvin-Adams M. Hydroxychloroquineinduced cardiomyopathy: a case report. Circ Heart Fail. . 2011 Mar;4(2):e7-8. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.110.959916. 59. Keating RJ, Bhatia S, Amin S, Williams A, Sinak LJ, Edwards WD. Hydroxychloroquine-induced cardiotoxicity in a 39-year-old woman with systemic lupus erythematosus and systolic dysfunction. J Am Soc Echocardiogr. . 2005 Sep;18(9):981. 60. Cotroneo J, Sleik KM, Rene Rodriguez E, Klein AL. Hydroxychloroquine-induced restrictive cardiomyopathy. Eur J Echocardiogr. . 2007 Aug;8(4):247-51. Epub 2006 Apr 5. 61. Siddiqui AK, Huberfeld SI, Weidenheim KM, Einberg KR, Efferen LS. Hydroxychloroquineinduced toxic myopathy causing respiratory failure. Chest. . 2007 Feb;131(2):588-90. 62. Soong TR, Barouch LA, Champion HC, Wigley FM, Halushka MK. New clinical and ultrastructural findings in hydroxychloroquine-induced cardiomyopathy--a report of 2 cases. Hum Pathol. . 2007 Dec;38(12):1858-63. 63. Azimian M, Gultekin SH, Hata JL, Atkinson JB, Ely KA, Fuchs HA et al. Fatal antimalarialinduced cardiomyopathy: report of 2 cases. J Clin Rheumatol. 2012 Oct;18(7):363-6. 64. Bae SM, Jung HO, Ihm SM, Kim JJ, Chin JY, Kim TS et al. Hydroxychloroquine-induced cardiomyopathy that presented as pulmonary hypertension: a newly noted complication. Cardiology. 2012;123(3):197-200. Hidroxicloroquina: uma nova perspetiva no LES. Porto, Junho de 2013 35 65. Costedoat-Chalumeau N, Hulot JS, Amoura Z, Leroux G, Lechat P, Funck-Brentano C et al. Heart conduction disorders related to antimalarials toxicity: an analysis of electrocardiograms in 85 patients treated with hydroxychloroquine for connective tissue diseases. Rheumatology (Oxford). . 2007 May;46(5):808-10. Epub 2007 Jan 3. 66. Atkins D, Best D, Briss PA, Eccles M, Falck-Ytter Y, Flottorp S et al and Group., GRADE Working. Grading quality of evidence and strength of recommendations. BMJ. . 2004 Jun 19;328(7454):1490.