Tratamento de Neoplasia Pancreática: novos desafios

2014/2015 José Eduardo da Costa Vinha Tratamento da Neoplasia do Pâncreas: novos desafios Agosto, 2015 Mestrado Integrado em Medicina Área: Cirurgia Tipologia: Monografia Trabalho organizado de acordo com as normas da revista: Arquivos de Medicina Trabalho efetuado sob a Orientação de: Doutor António Taveira Gomes José Eduardo da Costa Vinha Tratamento da Neoplasia do Pâncreas: novos desafios agosto, 2015 Dedicatória Aos meus pais, pelo apoio incondicional durante todo o meu percurso académico. Aos meus amigos, pelos bons momentos, amizade e apoio, indubitavelmente essenciais ao longo da minha vida e percurso académico. 1 Tratamento da Neoplasia do Pâncreas: novos desafios Treatment of Pancreas Cancer: new approaches Palavras-chave: Cancro Pancreático; Tratamento; Novas abordagens. Key words: Pancreatic Cancer; Treatment; New approaches. Autor: Eduardo da Costa Vinha, José* Faculdade de Medicina da Universidade do Porto * Aluno 6º ano de Mestrado integrado em Medicina na Faculdade de Medicina da Universidade do Porto 2 Abstract In the last decade, continued efforts in pancreas cancer research have led to the development of new, more effective therapies. Additionally, progress in understanding the molecular processes underlying the development and progression of this disease provides hope for the development of more effective treatment strategies. Recent clinical trials have provided reason for hope that novel chemotherapy combinations and molecularly targeted agents will lead to improved clinical outcomes for patients with this disease. This article will sumarize the data that has led to the current standards of therapy for patients with advanced pancreatic cancer and also focus on the recent developments in the therapy, particularly the way that molecularly targeted agents can be introduced in newer therapies. Keywords: pancreatic cancer; treatment; new approaches 3 Resumo Na última década, novas investigações no cancro do pâncreas levou ao aparecimento de novas terapias, mais eficazes. Além disso, o avanço no conhecimento dos processos moleculares subjacentes a esta doença trouxeram esperança no desenvolvimento de terapias ainda mais eficazes. Ensaios clínicos recentes trouxeram esperança que as novas combinações de quimioterapia e agentes com alvos moleculares levarão a melhoria nos outcomes dos doentes com esta doença. Este artigo fará um sumário dos dados que tornaram possíveis as terapias utilizadas actualmente no cancro do pâncreas avançado assim como nos recentes desenvolvimentos na terapêutica, nomeadamente como os novos agentes com alvos moleculares poderão ser integrados em terapias futuras. Palavras-chave: cancro pancreático; tratamento; novas abordagens 4 Introdução O cancro do pâncreas ainda é uma doença extremamente agressiva associada a baixo prognóstico. A nível mundial, é a 13º neoplasia mais frequente e a 8º causa de morte relacionada com cancro mais comum. É um dos tumores com maior taxa de malignidade, caracterizado por início insidioso, diagnóstico tardio e baixa taxa de sobrevivência (1,2). Os factores de risco exactos permanecem um pouco por esclarecer; o fumo do tabaco é o maior factor etiológico conhecido, contando com 20-30% dos casos. Mutações germinativas, especialmente no gene BRCA2, representam 5-10% das etiologias. Pancreatite e Diabetes aumentam o risco de cancro do pâncreas (3). A única hipótese curativa continua a ser a ressecção cirúrgica, mas infelizmente apenas 15-20 % dos doentes apresentam doença ressecável. Os restantes apresentam doença localmente avançada ou metastática na apresentação. Para estes, a sobrevida mediana é de apenas aproximadamente 6 meses com uma terapia baseada na gemcitabina. Isto pode ser explicado pela alta taxa de resistência destes tumores à quimioterapia (4,5). Por isso, existe uma necessidade urgente de novas terapias mais eficazes, e este artigo irá focar-se nos desenvolvimentos recentes quanto ao tratamento sistémico do cancro do pâncreas avançado, nomeadamente a nível molecular. 11 sólidos, e abordagens antiangiogénicas como estratégia contra o cancro foram extensivamente revistas (58,59). O bevacizumab (Avastin) é um anticorpo monoclonal humanizado recombinante contra o factor de crescimento endotelial vascular (VEGF) subtipo A. Foi aprovado pela FDA em 2004 para o tratamento do cancro colorrectal avançado e mostrou resultados promissores no tratamento do carcinoma de células renais (60). O primeiro benefício deste composto no tratamento do cancro do pâncreas avançado é reportado em 2005 num paciente já sujeito a quimioterapia prévia sem qualquer melhoria. A administração de bevacizumab resultou numa resposta objectiva mediante a imagem por TAC (61). Adicionar este fármaco (10 mg/Kg) à gemcitabina em pacientes com cancro avançado também mostrou efeitos promissores: respostas parciais em 19% dos pacientes e 48% atingiu doença estável (62). Num estudo de fase II Kindler et al. publicou os resultados da combinação gemcitabina + bevacizumab em 52 doentes com cancro do pâncreas metastizado. A sobrevida mediana foi de 8,8 meses, respostas parciais foram verificadas em 21% dos pacientes e 46% evoluiu para doença estável. Infelizmente, a taxa de efeitos adversos de grau III/IV não foi negligenciável: 19% com hipertensão, 13% com trombose, 8% com perfuração de órgãos abdominais e 2% com hemorragia (63). b) Agentes que bloqueiam o EGFR O receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR; HER-1) é um membro da família dos receptores da tirosina cínase e é um potente estimulador do crescimento celular. A ligação de moléculas ao receptor desencadeia a homodimerização ou heterodimerização com outro receptor da família HER, activação do receptor por fosforilação e uma cascata de eventos intracelulares que culminam na promoção do crescimento celular e proliferação (64). Duas estratégias principais foram desenvolvidas para bloquear o EGFR: anticorpos anti-EGFR para impedir a ligação e a activação do receptor (cetuximab) ou inibidores da tirosina cínase que inibem a fosforilação do domínio intracelular da enzima e bloqueia a sinalização da jusante (erlotinib). O cancro do pâncreas é um dos tumores que revela sobre-expressão do EGFR, fazendo dele um alvo natural na terapêutica contra o tumor. O Erlotinib (como agente único ou combinado) mostrou um bom perfil de segurança e excelente tolerabilidade em estudos de fase I e II (65). Consoante os resultados, Moore et al publicaram os resultados de um estudo de fase III que randomizou os pacientes a receber erlotinib + gemcitabina ou gemcitabina apenas (66). A sobrevida ao fim de 1 ano foi de 24 % para o grupo que recebeu a combinação contra os 17% que recebeu a monoterapia, enquanto que a sobrevida mediana foi de 6,4 vs 5,9 meses e a sobrevida livre de doença de 3,75 vs 3,55 meses, respectivamente. Apesar destes resultados parecerem promissores, não devem ser sobre-estimados pois em diferentes estudos a gemcitabina sozinha resultou numa melhoria da sobrevida na ordem dos 5,4 a 7,3 meses (67). O erlotinib também mostrou benefícios em doentes com cancro pancreático localmente avançado quando administrado com ou seguido a quimioradioterapia: a sobrevida mediana foi de 14 meses e 43% apresentaram resposta parcial (68). O gefitinib (Iressa), outro inibidor do EGFR, inibiu, in vitro, a proliferação celular induzida pelo EGF, a fosforilação do EGFR, o MAPK e bloqueou a proliferação e o grau de invasão das células tumorais (69). Um efeito sinergístico ou aditivo foi verificado quando este fármaco foi administrado com ou seguido de gemcitabina, oxaliplatina ou docetaxel (70). Outro membro de receptor da família das tirosina cínases é o ErbB2 (HER-2/neu). Este frequentemente encontra-se sobre-expressado não só o cancro da mama como também no cancro pancreático, relacionando-se com diferenciação tumoral e associado a menor sobrevida (71-73), tornando-se também alvo. Estudos in vitro e in vivo confirmaram que o anticorpo recombinante antiHER2 (Herceptin) conduziu à inibição do crescimento dos carcinomas pancreáticos com níveis elevados deste oncogene, mas não nos carcinomas sem expressão de HER2 (74). Apesar disto, os estudos clínicos subsequentes não encontraram benefícios adicionais: 34 pacientes com carcinoma metastizado com sobre-expressão de HER2 receberam gemcitabina com herceptin, mas as taxas de 12 resposta foram baixas e a sobrevida mediana ou ao fim de 1 ano foram similares à gemcitabina enquanto agente único (74). c) Agentes inibidores da Ciclooxigenase-2 (COX-2) Vários dados sugerem que a COX-2, enzima essencial no metabolismo do ácido araquidónico, contribui para o crescimento do cancro do pâncreas. A sobre expressão de COX-2 foi encontrada em diferentes linhagens celulares e também em tumores humanos (75,76). Os anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) resultaram na inibição da proliferação celular in vitro de maneira dependente da dose e induziu uma apoptose marcada. No entanto, ensaios clínicos mostraram efeitos modestos e às vezes intrigantes. O celecoxib (Celebrex), um inibidor da COX-2, aumentou de maneira considerável a eficácia antitumoral da quimioradioterapia no cancro pancreático localmente avançado, mas também resultou num aumento da toxicidade do fármaco citostático (gemcitabina) (77). No entanto, num outro estudo quando os pacientes com cancro do pâncreas avançado foram tratados com 5-FU e celecoxib (depois de quimioterapia baseada na gemcitabina) foi verificada boa tolerabilidade, sendo a elevação assintomática das transamínases o efeito adverso mais comum, mas o benefício clínico desta combinação não foi encorajador: apenas 12% de taxas de resposta obtidas e sobrevida globa mediana menos de 4 meses (78). Baixa toxicidade foi também descrita por Ferrari et al, que trataram 42 pacientes com cancro localmente avançado/metastático com a combinação celecoxib + gemcitabina, e os resultados clínicos obtidos foram promissores: resposta clínica objectiva foi de 54,7 %, com uma sobrevida mediana de 9,1 meses (79). Uma combinação tripla ( Gemcitabina, cisplatina e celecoxib) foi testada, apresentando, no entanto, resultados desapontantes: a inibição da Cox-2 não pareceu aumentar o efeito da quimioterapia, e nenhum prolongamento da vida foi observado ( sobrevida mediana de 5,8 meses) (80). Outra possível abordagem da terapia baseada em alvos moleculares seria a junção do bloqueio da COX-2 com o bloqueio do EGFR, mas até à data apenas dados in vitro estão disponíveis: celecoxib pode potenciar a inibição do crescimento celular pelo erlotinib e a apoptose nas células pancreáticas cancerígenas. d) Agentes que bloqueiam influências hormonais Já é sabido há algum tempo que não só o pâncreas mas também o cancro pancreático é controlado por hormonas. Várias hormonas ( GH, insulina, CCK, gastrina, neurotensina) têm um efeito estimulatório in vitro ou in vivo (81,82) enquanto outras inibem o seu crescimento. Foi reportado que a antigastrina resultou numa inibição do crescimento tumoral in vitro de 88 %, e depois da administração intratumoral desta em ratos, os carcinomas diminuíram de volume (83). Assim, não surpreendentemente, foram iniciadas abordagens terapêuticas tendo como alvo os efeitos da antigastrina. O primeiro compontene foi a vacina antigastrina 17, que consiste num peptídeo sintético similar à porção da gastrina 17. Esta vacina induz uma resposta imune e os anticorpos neutralizam a gastrina na circulação (84). Estudos de fase I e II revelaram uma alta proporção de resposta (formação de anticorpos dentro de semanas em 67-85% dos pacientes) em carcinomas malignos gastrointestinais avançados, com efeitos adversos mínimos, fazendo deste composto promissor . Apesar da diferença na sobrevida mediana entre os responsivos vs não responsivos ser estatisticamente significativa, não aconteceu o mesmo relativamente ao prolongamento da vida ( 217 vs 121 dias) (85) e apenas 25% dos pacientes sobreviveram 300 dias Outro aspecto da abordagem terapêutica com a antigastrina é o bloqueio do receptor da gastrina/CCK2 com um antagonista selectivo do receptor da gastrina (Gastrazole) em carcinomas pancreáticos 13 inoperáveis. O composto, administrado por infusão venosa, produziu uma sobrevida significativamente superior em relação ao grupo controlo, mas não se revelou tão efectiva quanto o 5FU (86). Até agora, a terapia antigastrina para o cancro do pâncreas não é encorajadora. Os análogos da somatostatina (octreotido, lanreotido, vapreotido) exercem uma actividade inibitória tumoral especialmente nos tumores que expressam o receptor da somatostatina, mas alguns tumores que não o expressam também podem responder porque os efeitos destes análogos são muito mais complexos. Eles antagonizam a libertação de hormonas e factores de crescimento (incluindo o IGF-1), regulam o sistema imune, accionam a apoptose e inibem a angiogénese tumoral (87). Depois de muitos resultados experimentais promissores, vários ensaios clínicos foram iniciados, mas os resultados não corresponderam às expectativas: não foi observada remissão completa, os dados de sobrevivência foram comparados aos da terapia de suporte mas em 15-20% dos pacientes com doença estável ocorreu uma melhoria da condição geral, diminuição da dor e diminuição dos níveis séricos do IGF-1 (88). Infelizmente, nem mesmo doses extremas melhoraram a sobrevivência . Rosenberg et al concluiram que a terapêutica com análogos da somatostatina provavelmente não produz uma resposta clínica adequada em pacientes com cancro do pâncreas avançado. O tamoxifeno, por outro lado, mostrou ser promissor quando combinado com octreotido: apesar de nenuma resposta objectiva ter sido verificada, a sobrevida média foi de 12 meses e a sobrevivência ao fim de 1 ano foi 59%. Assim, esta combinação melhorou significativamente a qualidade de vida, sendo que na maioria dos casos a morfina não foi requerida até aos últimos 4-6 semanas da doença (89). Benefícios semelhantes foram encontrados em doentes com cancro pancreático ressecável com doença recorrente . No entanto, a estes dados não foi dado seguimento com outros estudos. O tamoxifeno pode não potenciar a ciclofosfamida, leucovorina ou o 5-FU (90) , mas melhorou ligeiramente os resultados terapêuticos quando coadministrada com a gemcitabina, com 11% de respostas parciais, 48% com doença estável, sobrevida mediana de 8 meses e sobrevivência ao fim de 1 ano de 31%. 14 Conclusão Apesar de terem sido alcançados avanços significativos no que diz respeito aos factores que levam ao desenvolvimento e progressão do carcinoma do pâncreas, esses conhecimentos ainda não se traduziram em resultados clínicos evidentes. No entanto, a emergência de agentes com alvos moleculares conduziu a um aumento dramático na pesquisa e no número de ensaios clínicos em pacientes com todos os estágios do carcinoma. A gemcitabina permanece uma pedra basilar no tratamento do cancro do pâncreas. No entanto, a taxa de resposta tumoral objectiva é baixa. Várias combinações com inúmeros agentes citostáticos (5-FU, cisplatina, oxaliplatina, irinotecan, entre outros) foram testadas com o intuito de melhorar os efeitos terapêuticos, mas não se verificou um benefício claro na sobrevida global, apesar de observado um impacto positivo na resposta objectiva à terapia e no tempo de progressão livre sem doença. Por isso, foi intensificada uma pesquisa de terapêuticas com alvos moleculares. Bloqueios selectivos de moléculas específicas é já aplicado em outras neoplasias malignas tais como leucemia mielóide crónica, tumores do estroma gastrointestinal, cancro da mama, carcinoma colorrectal, entre outros. No entanto, não é possível generalizar o seu efeito antineoplásico porque apesar de alguns deles serem efectivos enquanto agentes únicos, a maioria melhora a sobrevida livre de doença e a sobrevida global apenas em combinação com agentes citostáticos. Além disso, os resultados pré-clínicos promissores nem sempre são reproduzidos nos ensaios clínicos. Em estudos com seres humanos, resultados encorajadores, embora modestos, foram observados com alguns compostos. Os inibidores do receptor do EGF (cetuximab e erlotinib) parecem resultar na estabilização da doença, com leve prolongamento da sobrevida. O herceptin não demonstrou um benefício claro, talvez porque a percentagem de tumores positivos para o Her2/neu seja baixa. O bevacizumab, inibidor da angiogénese, é um fármaco potencialmente activo mas a sua aplicação é restrita devido aos seus efeitos adversos severos. O papel dos inibidores da COX-2 ainda permanece um pouco contraditório. Relativamente ao bloqueio de influências hormonais, não se encontram disponíveis dados convincentes, embora em alguns estudos a combinação do octreotido com o tamoxifeno tenha resultado num aumento da sobrevida e na melhoria da qualidade de vida. Resumindo, o carcinoma pancreático continua a desafiar estas novas terapêuticas, sendo necessário continuar a explorar estes novos desafios. Visto que a doença é diagnosticada já numa fase avançada, numa altura em que os métodos cirúrgicos são de valor limitado, regimes de combinação com agentes quimioterápicos são a única hipótese convincente de prolongar a sobrevida. As abordagens com alvos moleculares podem aumentar os seus efeitos antitumorais tal como em outras neoplasias. Até ao dia, o bloqueio do receptor do EGF parece ser o camino mais promissor, apesar de ser imperativo a pesquisa por compostos melhores e mais selectivos neste campo. 15 Referências 1) Rocha-Lima, C. M. (2008). New directions in the management of advanced pancreatic cancer: a review. Anticancer Drugs, 19(5), 435-446. doi: 10.1097/CAD.0b013e3282fc9d11 2) Shi, S., Yao, W., Xu, J., Long, J., Liu, C., & Yu, X. (2012). Combinational therapy: new hope for pancreatic cancer? 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Deve evitar-se uma utilização excessiva de testes de hipóteses, com o uso de valores de P, que não fornecem informação quantitativa importante. Deve ser mencionado o software utilizado na análise dos dados. Considerações éticas e consentimento informado Os autores devem assegurar que todas as investigações envolvendo seres humanos foram aprovadas por comissões de ética das instituições em que a investigação tenha sido desenvolvida, de acordo com a Declaração de Helsínquia da Associação Médica Mundial (www.wma.net). Na secção de métodos do manuscrito deve ser mencionada esta aprovação e a obtenção de consentimento informado, quando aplicável. Resultados Os resultados devem ser apresentados, no texto, tabelas e figuras, seguindo uma sequência lógica. Não deve ser fornecida informação em duplicado no texto e nas tabelas ou figuras, bastando descrever a principais observações referidas nas tabelas ou figuras. Independentemente da limitação do número de figuras propostos para cada tipo de artigo, só devem ser apresentados gráficos quando da sua utilização resultarem claros benefícios para a compreensão dos resultados. Apresentação de dados númericos A precisão numérica utilizada na apresentação dos resultados não deve ser superior à permitida pelos instrumentos de avaliação. Para variáveis quantitativas as medidas apresentadas não deverão ter mais do que uma casa decimal do que os dados brutos. As proporções devem ser apresentadas com apenas uma casa decimal e no caso de amostras pequenas não devem ser apresentadas casas decimais. Os valores de estatísticas teste, como t ou ?2, e os coeficientes de correlação devem ser apresentados com um máximo de duas casas decimais. Os valores de P devem ser apresentados com um ou dois algarismos significativos e nunca na forma de P=NS, P<0,05 ou P>0,05, na medida em a informação contida no valor de P pode ser importante. Nos casos em que o valor de P é muito pequeno (inferior a 0,0001), pode apresentar-se como P<0,0001. Tabelas e Figuras As tabelas devem surgir após as referências. As figuras devem surgir após as tabelas. Devem ser mencionadas no texto todas as tabelas e figuras, numeradas (numeração árabe separadamente para tabelas e figuras) de acordo com a ordem em que são discutidas no texto. Cada tabela ou figura deve ser acompanhada de um título e notas explicativas (ex. definições de abreviaturas) de modo a serem compreendidas e interpretadas sem recurso ao texto do manuscrito. Para as notas explicativas das tabelas ou figuras devem ser utilizados os seguintes símbolos, nesta mesma sequência: *, †, ‡, §, ||, ¶, **, ††, ‡‡ Cada tabela ou figura deve ser apresentada em páginas separadas, juntamente com o título e as notas explicativas. Nas tabelas devem ser utilizadas apenas linhas horizontais. As figuras, incluindo gráficos, mapas, ilustrações, fotografias ou outros materiais devem ser criadas em computador ou produzidas profissionalmente. As figuras devem incluir legendas. Os símbolos, setas ou letras devem contrastar com o fundo de fotografias ou ilustrações. A dimensão das figuras é habitualmente reduzida à largura de uma coluna, pelo que as figures e o texto que as acompanha devem ser facilmente legíveis após redução. Na primeira submissão do manuscrito não devem ser enviados originais de fotografias, ilustrações ou outros materiais como películas de raios-X. As figuras, criadas em computador ou convertidas em formato electrónico após digitalização devem ser inseridas no ficheiro do manuscrito. Uma vez que a impressão final será a preto e branco ou em tons de cinzento, os gráficos não deverão ter cores. Gráficos a três dimensões apenas serão aceites em situações excepcionais. A resolução de imagens a preto e branco deve ser de pelo menos 1200 dpi e a de imagens com tons de cinzento ou a cores deve ser de pelo menos 300 dpi. As legendas, símbolos, setas ou letras devem ser inseridas no ficheiro da imagem das fotografias ou ilustrações. Os custos da publicação das figuras a cores serão suportados pelos autores. Em caso de aceitação do manuscrito, serão solicitadas as figuras nos formatos mais adequados para a produção da revista. Discussão Na discussão não deve ser repetida detalhadamente a informação fornecida na secção dos resultados, mas devem ser discutidas as limitações do estudo, a relação dos resultados obtidos com o observado noutras investigações e devem ser evidenciados os aspectos inovadores do estudo e as conclusões que deles resultam. É importante que as conclusões estejam de acordo com os objectivos do estudo, mas devem ser evitadas afirmações e conclusões que não sejam completamente apoiadas pelos resultados da investigação em causa. Referências As referências devem ser listadas após o texto principal, numeradas consecutivamente de acordo com a ordem da sua citação. Os números das referências devem ser apresentados entre parentesis. Não deve ser utilizado software para numeração automática das referências. Pode ser encontrada nos “Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals” uma descrição pormenorizada do formato dos diferentes tipos de referências, de que se acrescentam alguns exemplos: 1. Artigo • Vega KJ, Pina I, Krevsky B. Heart transplantation is associatedwith an increase risk for pancreatobiliary disease. Ann Intern Med 1996;124:980-3. 2. Artigo com Organização como Autor • The Cardiac Society of Australia and New Zealand. Clinicalexercise stress testing.safety and performance guidelines. Med J Aust 1996; 64:282-4. 3. Artigo publicado em Volume com Suplemento • Shen HM, Zhang QF. Risk assessment of nickel carcinogenicityand occupational lung cancer. Environ Health Perspect 1994; 102 Suppl 1:275-82. 4. Artigo publicado em Número com Suplemento •Payne DK, Sullivan MD, Massie MJ. Women's psychologicalreactions to breast cancer. Semin Oncol 1996;23 (1 Suppl 2):89-97. 5. Livro • Ringsven MK, Bond D. Gerontology and leadership skills fornurses. 2nd ed. Albany (NY): Delmar Publishers;1996. 6. Livro (Editor(s) como Autor(es)) • Norman IJ, Redfern SJ, editores. Mental health care for elderlypeople. New York: Churchill Livingstone;1996. 7. Livro (Organização como Autor e Editor) • Institute of medicine (US). Looking at the future of the Medicaidprogram. Washington: The Institute;1992. 8. Capítulo de Livro • Phillips SJ, Whisnant JP. Hypertension and stroke. In: LaraghJH, Brenner BM, editors. Hypertension: pathophysiology, diagnosis, and management. 2nd ed. New York: Raven Press;1995. p. 465-78. 9. Artigo em Formato Electrónico • Morse SS. Factors in the emergence of infectious diseases.Emerg Infect Dis [serial online] 1995 JanMar [cited 1996 Jun 5]; 1 (1): [24 screens]. Disponível em: URL: http://www.cdc.gov/ ncidod/EID/eid.htm Devem ser utilizados os nomes abreviados das publicações, de acordo com o adoptado pelo Index Medicus. Uma lista de publicações pode ser obtida em http://www.nlm.nih.gov. Deve ser evitada a citação de resumos e comunicações pessoais. Os autores devem verificar se todas as referências estão de acordo com os documentos originais. Anexos Material muito extenso para a publicação com o manuscrito, designadamente tabelas muito extensas ou instrumentos de recolha de dados, poderá ser solicitado aos autores para que seja fornecido a pedido dos interessados. Conflitos de interesse Os autores de qualquer manuscrito submetido devem revelar no momento da submissão a existência de conflitos de interesse ou declarar a sua inexistência. Essa informação será mantida confidencial durante a revisão do manuscrito pelos avaliadores externos e não influenciará a decisão editorial mas será publicada se o artigo for aceite. Autorizações Antes de submeter um manuscrito aos ARQUIVOS DE MEDICINA os autores devem ter em sua posse os seguintes documentos que poderão ser solicitados pelo corpo editorial: - consentimento informado de cada participante; - consentimento informado de cada indivíduo presente emfotografias, mesmo quando forem efectuadas tentativas de ocultar a respectiva identidade; -transferência de direitos de autor de imagens ou ilustrações; - autorizações para utilização de material previamente publicado; - autorizações dos colaboradores mencionados na secção deagradecimentos. SUBMISSÃO DE MANUSCRITOS Os manuscritos submetidos aos ARQUIVOS DE MEDICINA devem ser preparados de acordo com as recomendações acima indicadas e devem ser acompanhados de uma carta de apresentação. Carta de apresentação Deve incluir a seguinte informação: 1) Título completo do manuscrito; 2) Nomes dos autores com especificação do contributo de cada um para o manuscrito; 3) Justificação de um número elevado de autores, quando aplicável 4) Tipo de artigo, de acordo com a classificação dos ARQUIVOS DE MEDICINA; 5) Fontes de financiamento, incluindo bolsas; 6) Revelação de conflitos de interesse ou declaração da sua ausência; 7) Declaração de que o manuscrito não foi ainda publicado, na íntegra ou em parte, e que nenhuma versão do manuscrito está a ser avaliada por outra revista; 8) Declaração de que todos os autores aprovaram a versão do manuscrito que está a ser submetida; 9) Assinatura de todos os autores. É dada preferência à submissão dos manuscritos por e-mail (secretar[email protected]rg). O manuscrito e a carta de apresentação devem, neste caso, ser enviados em ficheiros separados em formato word. Deve ser enviada por fax (225074379) uma cópia da carta de apresentação assinada por todos os autores. Se não for possível efectuar a submissão por e-mail esta pode ser efectuada por correio para o seguinte endereço: ARQUIVOS DE MEDICINA Faculdade de Medicina do Porto Alameda Prof. Hernâni Monteiro 4200 – 319 Porto, Portugal Os manuscritos devem, então, ser submetidos em triplicado (1 original impresso apenas numa das páginas e 2 cópias com impressão frente e verso), acompanhados da carta de apresentação. Os manuscritos rejeitados ou o material que os acompanha não serão devolvidos, excepto quando expressamente solicitado no momento da submissão. CORRECÇÃO DOS MANUSCRITOS A aceitação dos manuscritos relativamente aos quais forem solicitadas alterações fica condicionada à sua realização. A versão corrigida do manuscrito deve ser enviada com as alterações sublinhadas para facilitar a sua verificação e deve ser acompanhada duma carta respondendo a cada um dos comentários efectuados. Os manuscritos só poderão ser considerados aceites após confirmação das alterações solicitadas. MANUSCRITOS ACEITES Uma vez comunicada a aceitação dos manuscritos, deve ser enviada a sua versão final em ficheirto de Word ©, formatada de acordo com as instruções acima indicadas. No momento da aceitação os autores serão informados acerca do formato em que devem ser enviadas as figuras. A revisão das provas deve ser efectuada e aprovada por todos os autores dentro de três dias úteis. Nesta fase apenas se aceitam modificações que decorram da correcção de gralhas Deve ser enviada uma declaração de transferência de direitos de autor para os ARQUIVOS DE MEDICINA, assinada por todos os autores, juntamente com as provas corrigidas.