Efeito dos antiepiléticos no metabolismo ósseo

Artigo de Revisão Bibliográfica Mestrado Integrado em Medicina Dentária EFEITO DOS ANTIEPILÉTICOS NO METABOLISMO ÓSSEO Joana Patrícia Martins Ramalho ORIENTADOR: Professor Doutor João Miguel Silva e Costa Rodrigues COORIENTADOR: Professora Doutora Maria Helena Raposo Fernandes Porto, 2014 I II Artigo de Revisão Bibliográfica Mestrado Integrado em Medicina Dentária EFEITO DOS ANTIEPILÉTICOS NO METABOLISMO ÓSSEO Joana Patrícia Martins Ramalho ORIENTADOR: Professor Doutor João Miguel Silva e Costa Rodrigues COORIENTADOR: Professora Doutora Maria Helena Raposo Fernandes Porto, 2014 III Autora: Joana Patrícia Martins Ramalho Aluna do Mestrado Integrado em Medicina Dentária na Faculdade de Medicina Dentária da Universidade do Porto Rua do Reguengo, nº334 4750-625 Perelhal – Barcelos [email protected] mimd[email protected] Orientador: Professor Doutor João Miguel Silva e Costa Rodrigues Professor Auxiliar Convidado Faculdade de Medicina Dentária da Universidade do Porto Coorientador: Professora Doutora Maria Helena Raposo Fernandes Professora Catedrática Faculdade de Medicina Dentária da Universidade do Porto IV AGRADECIMENTOS Ao Professor Doutor João Miguel Silva e Costa Rodrigues que amavelmente aceitou a orientação deste artigo de revisão, tendo mostrado sempre prontidão e sapiência. Foi um grande incentivo para a concretização deste trabalho. À Professora Doutora Maria Helena Raposo Fernandes pela coorientação e pelo conhecimento que me transmitiu durante este percurso académico. A todos os docentes, colaboradores e funcionários desta Faculdade que diariamente contribuíram para a minha construção enquanto Médica Dentista. À Mariana Oliveira pelas largas horas de companheirismo enquanto binómia, amiga incondicional e colega. Pela tua paciência em horas mais atribuladas e pelos sorrisos nas horas de lazer. À Eunice Costa pelo apoio mútuo em todas as horas. Em ti sei que posso encontrar sempre incentivo e amizade. À Mafalda Pedroso, à Sandra Guerra e à Anita Novais pelos momentos de convívio e diversão que fizeram a diferença. Ao Hugo Seabra por ser o meu norte e o melhor namorado que alguém pode desejar. Aos praxistas desta casa pelo espírito e conhecimento que me transmitiram do que é a união e a luta por um ideal comum. Acima de tudo, aos meus pais e à minha irmã pelo suporte, bons conselhos e tudo demais que me ajudou a crescer enquanto pessoa. V ÍNDICE RESUMO ..................................................................................................................................................... 1 INTRODUÇÃO ........................................................................................................................................... 3 MATERIAIS E MÉTODOS ....................................................................................................................... 6 DESENVOLVIMENTO ............................................................................................................................. 7 Como atuam estes fármacos ...................................................................................................................... 7 Fármacos antiepiléticos que atuam nos canais iónicos.......................................................................... 7 Fármacos antiepiléticos que atuam na potenciação de GABA .............................................................. 7 Drogas antiepiléticas com múltiplos mecanismos de ação.................................................................... 8 Drogas antiepiléticas com mecanismos de ação desconhecidos ou não comprovados ......................... 9 Como se processa o metabolismo ósseo ................................................................................................. 10 De que forma os antiepiléticos alteram o metabolismo ósseo ................................................................ 14 Influência dos antiepiléticos nas propriedades ósseas ........................................................................... 16 Relação com a doença periodontal ......................................................................................................... 19 Relação com a utilização de implantes dentários ................................................................................... 20 Relação com fraturas e cirurgia maxilofacial ........................................................................................ 21 Conselhos e cuidados para pacientes sujeitos a terapêutica antiepilética ............................................. 22 CONCLUSÃO ........................................................................................................................................... 23 BIBLIOGRAFIA ....................................................................................................................................... 24 ANEXOS .................................................................................................................................................... 30 VI ABREVIATURAS GABA - ácido gamma aminobutírico NKCC1 - Na-K-Cl cotransportador 1 KCC2 - K-Cl cotransportador 2 SNC - sistema nervoso central GABA-T - GABA transaminase GAD - descarboxílase do ácido glutâmico NMDA - N-metil-D-aspartato AMPA - alfa-amino-3-hidroxi-metil-5-4-isoxazolpropriónico MPA - ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropriónico HVA - ativado por alta voltagem PTH - hormona paratiróide GH - hormona do crescimento PTHrP - péptido relacionado com a hormona paratiróide IGF - fator de crescimento associado à insulina IGF-1fator de crescimento associado à insulina1 TGF-β - fator de crescimento transformante beta MCP-1 - proteína quimiotática de monócitos 1 RANKL - recetor do ativador do fator nuclear kappa B-ligando RANK - ativador do recetor do fator nuclear kappa-B MCSF-1fator estimulante de colónias de macrófagos 1 OPG - osteoprotegerina SHBG - globulina ligante de hormonas sexuais Efeito dos Antiepiléticos no Metabolismo Ósseo Joana Patrícia Martins Ramalho – Porto, 2014 1 RESUMO Introdução: As drogas antiepiléticas estão entre os fármacos mais comumente prescritos a atuarem no sistema nervoso central. São amplamente utilizados para tratar outras condições para além da epilepsia, incluindo a enxaqueca, dor neuropática, distúrbio bipolar e ansiedade. O objetivo principal da sua utilização passa pela prevenção das convulsões de forma a proporcionar uma dinâmica de vida normal para o paciente e diminuir os riscos de lesão cerebral após um episódio agudo de epilepsia. Objetivos: Com esta revisão bibliográfica pretende-se reunir as informações existentes na literatura sobre a influência dos antiepiléticos no tecido ósseo, uma vez que estes parecem ter a capacidade de alterar o seu metabolismo normal e, consequentemente, as suas propriedades. Materiais e Métodos: Foi utilizada informação disponível na biblioteca da Faculdade de Medicina Dentária da Universidade do Porto e na Internet. A pesquisa foi realizada em Português, Inglês e Espanhol e foram incluídos artigos de investigação, de revisão bibliográfica, casos clínicos e monografias. Foram utilizadas as palavras-chave “antiepiléticos” e a sua conjugação com “mecanismo de ação”, “metabolismo ósseo”, “renovação óssea”, “efeitos no osso”, “implantes”, “doença periodontal” e “fraturas”. Foram usados artigos e livros publicados entre 1995 e o presente ano. Desenvolvimento: Vários são os estudos que indicam que pacientes que recorrem a fármacos antiepiléticos estão em risco de diminuição da densidade mineral do osso e alterações na remodelação óssea, o que compromete a sua funcionalidade. Conclusões: Perante um paciente com necessidade de medicação antiepilética, deve sempre ponderar-se qual o fármaco mais apropriado a administrar, não descorando os seus efeitos ósseos que afetam os pacientes a vários níveis. Palavras-chave: Antiepiléticos, mecanismo de ação, metabolismo ósseo, renovação óssea, efeitos no osso, implantes, doença periodontal e fraturas. Efeito dos Antiepiléticos no Metabolismo Ósseo Joana Patrícia Martins Ramalho – Porto, 2014 2 ABSTRACT Introduction: Antiepileptic drugs are among the most commonly prescribed drugs that act on the central nervous system. They are widely used to treat conditions other than epilepsy, including migraine, neuropathic pain, bipolar disorder, and anxiety. The main purpose of its use involves the prevention of seizures in order to provide a dynamic normal life for patients and reduce the risk of brain injury after an episode of epilepsy. Objectives: In this literature review it is intended to bring together existing information about the influence of antiepileptic drugs on bone metabolism because they seem to have the ability to change the normal process of remodeling and, consequently, the bone properties. Materials and Methods: It was used data available in the library of the Faculty of Dental Medicine of University of Porto and on the Internet. The research was conducted in Portuguese, English and Spanish and includes investigation articles, review articles, clinical trials and monographs. The used keywords were "antiepileptic drugs" and its combination with "action mechanism", "bone metabolism", "bone turnover", "effects on bone", "implants", "periodontal disease" and "fractures". Were used articles and books published between 1995 and the present year, some of these few former articles are referenced in the recent ones. Development: Several studies indicate that patients who use antiepileptic drugs have a higher risk of decreased bone mineral density and changes in bone remodeling. Conclusions: When a patient needs antiepileptic medication the doctor should always consider the most appropriate drug to use, taking into account the bone effects that may affect the patients at various levels. Keywords: Antiepileptic, action mechanism, bone metabolism, bone turnover, effects on bone, implants, periodontal disease and fractures. Efeito dos Antiepiléticos no Metabolismo Ósseo Joana Patrícia Martins Ramalho – Porto, 2014 9 4. Topiramato Provoca inibição de correntes de Na+ e de Ca2+. Revela-se ainda capaz de potenciar os efeitos de GABA no recetor GABAA (4). Além disto, bloqueia o recetor AMPA e cainato e favorece as correntes de potássio (2, 5, 9, 12). Drogas antiepiléticas com mecanismos de ação desconhecidos ou não comprovados 1. Levetiracetam Alguns estudos sugerem que este fármaco se liga aos transportadores de Ca2+, inibindo o influxo deste ião para as células pré-sinápticas, e aos recetores GABAA, o que favorece o fluxo de Clpara a célula pós-sináptica (2, 4). Efeito dos Antiepiléticos no Metabolismo Ósseo Joana Patrícia Martins Ramalho – Porto, 2014 10 Como se processa o metabolismo ósseo O metabolismo ósseo é fruto de um complexo sistema regulado por diversas comunicações celulares. O osso é o maior reservatório de cálcio do corpo humano e é um tecido conjuntivo especializado que endurece por mineralização do fosfato de cálcio na forma de hidroxiapatite [Ca3(PO4)2]3Ca(OH)2 (13, 14). O seu desenvolvimento e manutenção são levados a cabo por ações equilibradas e coordenadas de três tipos de células principais: osteoblastos, osteócitos e osteoclastos, assim como outras células mediadoras importantes como macrófagos, monócitos, células endoteliais e linfócitos, que libertam citocinas e outros mediadores necessários à correta remodelação óssea (15). Na figura 3 podem-se observar os mecanismos celulares e bioquímicos de remodelação óssea. Os osteoblastos derivam de células estaminais mesenquimatosas. Eles produzem e libertam os componentes estruturais da matriz óssea, assim como os minerais que contribuem para a formação óssea. Histologicamente estas células são distinguidas pela forma do seu citoesqueleto de fosfatase alcalina. Os osteoblastos maduros ativos, que sintetizam matriz óssea, têm um grande núcleo, um ampliado aparelho de Golgi e um extenso retículo endoplasmático (16, 17). Os osteócitos são osteoblastos terminalmente diferenciados que ficam envolvidos pela matriz óssea que eles próprios sintetizaram, formando uma lacuna. Estes comunicam por prolongamentos citoplasmáticos, formando uma vasta e complexa rede de canalículos. Estas células mantêm uma ligação metabólica e elétrica através de junções compostas principalmente de conexina. Os osteócitos funcionam como mecanorecetores, sendo que, a variação do fluxo de fluído canalicular em resposta a forças externas induz uma variedade de respostas nestas células (16, 18). Os osteoclastos derivam da linhagem mielóide e são as únicas células capazes de provocar reabsorção óssea. Estas células são gigantes multinucleadas e surgem da fusão de vários monócitos. Encontra-se geralmente em contato com uma superfície de osso calcificado e dentro de uma lacuna que resultou do seu próprio processo de absorção. Os osteoclastos têm um grande complexo de Golgi, mitocôndrias e um eficaz transporte de vesículas carregadas de enzimas lisossomais (13, 19). Alguns fatores mecânicos locais ou sistémicos e algumas substâncias tais como a 1,25dihidroxivitamina D (calcitriol), a PTH, a GH, calcitonina, citocinas, prostaglandinas, Efeito dos Antiepiléticos no Metabolismo Ósseo Joana Patrícia Martins Ramalho – Porto, 2014 11 estrogénios o PTHrP e o IGF-1 apresentam um potencial de regulação na atividade deste tipo de células (13, 17, 20). Apesar da sua estrutura rígida, o osso é um tecido extremamente dinâmico, estando em constante remodelação. Esse processo tem início na deteção de sinais que podem ser biomoléculas, tais como hormonas (estrogénios e PTH) ou mediadores inflamatórios, sendo que estes fatores são detetados pelos diferentes tipos de células ósseas. No entanto, estando o osso sujeito constantemente a stress mecânico, este tipo de estímulo é também um fator muito importante no contexto do metabolismo ósseo. Estas variações mecânicas são detetadas pelos osteócitos que as transformam em sinais biológicos e iniciam uma resposta metabólica do osso adequada ao estímulo iniciador (21). Os osteoblastos, além de terem como função a síntese de novo tecido ósseo, são também células osteoclastogénicas importantes, devido à produção de vários moduladores do processo de diferenciação e ativação dos osteoclastos. Entre eles o MCP-1 que se liga ao recetor correspondente na célula pré-osteoclástica estimulando o seu desenvolvimento (22). Além disso, os osteoblastos produzem também o fator de crescimento RANKL na sua membrana plasmática, que se liga ao seu recetor RANK, expresso à superfície dos percursores dos osteoclastos, promovendo a sua maturação. Também ocorre produção de MCSF-1 que promove a proliferação e sobrevivência dos precursores osteoclásticos e a expressão de RANK (13, 14). Adicionalmente, existem também moléculas inibidoras da osteoclastogénese que são produzidas pelos osteoblastos. A mais importante é a OPG que regula a reabsorção óssea usando a sua capacidade de impedir a maturação final dos osteoclastos e induzir a sua apoptose. O seu mecanismo de ação prende-se com o facto de esta proteína funcionar como um recetor solúvel para o RANKL, bloqueando a interação RANKL/RANK, que é o mecanismo osteoclastogénico mais significativo. A conjugação da ação de todas estas moléculas regula o recrutamento de percursores dos osteoclastos, bem como toda a sua diferenciação, ativação e ação, controlando assim a reabsorção óssea (21). Os osteoblastos também libertam metaloproteínases, que degradam o osteoíde não mineralizado que o rodeia. Posteriormente estabelece-se uma ligação entre os recetores de integrina na superfície dos osteoclastos e os péptidos da matriz degradada (17). Depois desta ligação, os osteoclastos libertam iões hidrogénio e enzimas proteolíticas que irão dissolver e digerir a matriz óssea mineralizada envolvente. Vários estudos indicam que para terminar o processo de destruição óssea e iniciar o de deposição é necessária a interação de vários mecanismos, entre eles a libertação de TGF-β e IGF que estavam contidos na matriz óssea mineralizada e que são libertados com a sua degradação (19, 22). Com os sinais de reversão vindos da matriz degradada, dos osteoclastos maduros e dos osteócitos, cessa a libertação de Efeito dos Antiepiléticos no Metabolismo Ósseo Joana Patrícia Martins Ramalho – Porto, 2014 12 esclerostina (proteína que inibe a ação dos osteoblastos), a digestão de osso termina e inicia-se a deposição de uma nova matriz óssea (15). Quando a síntese de novo osso termina, a libertação de esclerostina é retomada, o que inibe a ação dos osteoblastos (16). O novo tecido ósseo que vai sendo formado compreende o osteóide, que é constituído principalmente por fibras de colagénio tipo I, sendo que também apresenta proteoglicanos, osteocalcina, osteonectina, osteopontina, trombospondina e variadas fosfoproteínas. Posteriormente ocorrerá mineralização com formação e deposição de cristais de hidroxiapatite (14, 17, 23). A vitamina K é relevante em todo este processo por ser um cofator fundamental na carboxilação de várias proteínas do osso, especialmente da osteocalcina (24). Este mecanismo de destruição e formação óssea é regulado por diversas moléculas, como se referido anteriormente, sendo que a vitamina D e a PTH se revelam como as mais importantes para o âmbito desta revisão (25). A vitamina D é biologicamente inerte e requer uma primeira hidroxilação no fígado, originando a forma 25-hidroxivitamina D que é parcialmente hidrossolúvel e circula acoplada a proteínas de ligação. Posteriormente ocorre mais uma hidroxilação a nível renal, onde se origina a 1,25-dihidroxivitamina D, a forma metabólica e biologicamente ativa da vitamina D. Esta forma ativa coordena a concentração de cálcio corporal por aumentar a eficiência da sua absorção intestinal e da sua reabsorção do filtrado glomerular. Além disso, a vitamina D tem a capacidade de recrutar células da medula óssea para se tornarem osteoclastos maduros (26-28). A PTH também se revela de extrema importância na regulação do cálcio. Em resposta a uma redução da concentração deste catião, a secreção de PTH aumenta, promovendo a sua maior absorção nos túbulos renais distais e no intestino. Além disso, promove a reabsorção óssea, mobilizando dessa forma as reservas de cálcio que se encontram no osso através do aumento do número de osteoclastos e da sua atividade. Em condições normais a PTH e a vitamina D apresentam um equilíbrio dinâmico em que concentrações baixas desta vitamina estimulam a libertação de PTH (25). Durante todo este processo de remodelação existem certas substâncias que são consideradas como marcadores bioquímicos de formação óssea, como é o caso da fosfatase alcalina, PTH, 1,25-dihidroxivitamina D, osteocalcina, calcitonina, rácio da creatinina sérica com o cálcio urinário e rácio da creatinina sérica com o fósforo urinário, sendo que os três primeiros são os mais frequentemente examinados (29, 30). Por outro lado, os marcadores de reabsorção óssea são a fosfatase ácida resistente ao tartarato, o propéptido N-terminal de prócolagénio tipo III, o telopéptido C-terminal do colagénio tipo I e o péptido reticulado N-terminal do colagénio I. Efeito dos Antiepiléticos no Metabolismo Ósseo Joana Patrícia Martins Ramalho – Porto, 2014 13 Figura 3: Mediadores envolvidos na interação celular que visa o metabolismo ósseo (15). Efeito dos Antiepiléticos no Metabolismo Ósseo Joana Patrícia Martins Ramalho – Porto, 2014 14 De que forma os antiepiléticos alteram o metabolismo ósseo Os fármacos antiepiléticos parecem atuar no metabolismo ósseo de variadas formas: 1. Indução hepática de enzimas do citocromo P450 (conjunto de enzimas que estão diretamente envolvidas na conversão de compostos insolúveis em substâncias hidrossolúveis, facilitando assim a sua excreção), que conduz a uma metabolização incorreta da vitamina D e sua excreção renal (16). Assim sendo, os seus metabolitos (25hidroxivitamina D e 1,25-dihidroxivitamina D) não se formam corretamente, o que acaba por reduzir a concentração de cálcio no organismo (hipocalcemia). Subsequentemente ocorre um fenómeno de hiperparatiroidismo secundário, onde se verifica um aumento da concentração de PTH. Consequentemente, gera-se uma estimulação da reabsorção óssea com vista a aumentar a concentração de cálcio. A fenitoína, fenobarbital, oxicarbamazepina e carbamazepina são drogas indutoras hepáticas e parecem provocar estas alterações (18, 26, 29, 31-33). Este é o principal mecanismo descrito para os potenciais efeitos dos antiepiléticos no tecido ósseo (24). Além disso, também diminuem os níveis de osteocalcina através da diminuição acentuada da concentração de 25hidroxivitamina D, uma vez que esta substância é fundamental na regulação da síntese desta proteína e sua deposição na matriz orgânica do osso (29, 34). 2. Ação direta nos osteoblastos da carbamazepina e da fenitoína, inativando-os e afetando a formação óssea (18, 35). 3. Estimulação da atividade osteoclástica pelo valproato de sódio (16). 4. Absorção intestinal de cálcio diminuída, que resulta em hipocalcemia. Estes níveis baixos de cálcio estimulam a libertação de PTH e, consequentemente, a reabsorção óssea. A fenitoína e o fenobarbital atuam deste modo, sendo que nem todos os estudos são coerentes quanto ao segundo fármaco (31, 35). 5. Aumento da perda de cálcio e fósforo através dos túbulos renais. O valproato de sódio é um antiepilético metabolizado no rim. Passado algum tempo da sua administração constante, desencadeia-se um fenómeno de toxicidade renal que acaba por conduzir à perda de cálcio e fósforo na urina. Sendo estes dois iões de extrema importância na composição e metabolismo do osso, este acaba por ser afetado (18, 36-38). 6. Inibição da resposta celular à PTH verifica-se em pacientes tratados com fenitoína e fenobarbital. Dada a ineficácia da ação desta hormona os níveis de cálcio diminuem significativamente (31, 39). Efeito dos Antiepiléticos no Metabolismo Ósseo Joana Patrícia Martins Ramalho – Porto, 2014 15 7. Redução de hormonas sexuais e consequente hipogonadismo pode surguir com a administração de fenitoína, fenobarbital e carbamazepina. Estas drogas indutoras hepáticas aumentam os níveis de SHBG, o que reduz os níveis de estrogénio e testosterona livre. Adicionalmente, inibem a biossíntese de testosterona pelas células de Leydig e aumentam a sua clearance. Estas substâncias são de extrema importância no crescimento e remodelação óssea, principalmente em idades mais jovens, dado que estimulam a função osteoblástica (16, 18, 35). 8. Inibição da secreção de osteocalcina pelos osteoblastos é também causada pela fenitoína. A osteocalcina é uma proteína da matriz extracelular óssea, cuja função se pensa que passa pela fixação do cálcio e da hidroxiapatite. Assim sendo, esta alteração irá comprometer o processo de mineralização do osso (16). 9. Alterações da estrutura da vitamina K são descritas em alguns estudos como uma consequência da administração de fenitoína. Essas alterações terão como implicação principal a formação de osso não competente por alteração das proteínas da matriz óssea (16, 31). Além disso, as alterações estruturais da vitamina K impedem que esta molécula execute corretamente o seu papel na carboxilação da osteocalcina (40). Neste contexto, alguns autores referem que a administração simultânea de vitamina K em ratos medicados com fenitoína diminui bastante a fragilidade óssea comparativamente a ratos sem suplementação de vitamina K (26). 10. Alterações na concentração de calcitonina podem conduzir a uma diminuição da ação dos osteoclastos e consequente decréscimo de reabsorção óssea, dado que esta hormona produzida na tiróide impede o aumento dos níveis séricos de cálcio. A sua deficiência no organismo pode então acelerar o metabolismo ósseo (24, 31). 11. Possível modulação da atividade da aromatase, que é necessária para a correta atividade dos osteoblastos (41). Efeito dos Antiepiléticos no Metabolismo Ósseo Joana Patrícia Martins Ramalho – Porto, 2014 16 Influência dos antiepiléticos nas propriedades ósseas Os efeitos negativos das drogas antiepiléticas na saúde óssea foram abordados primeiramente há cerca de 40 anos. A partir daí, vários são os estudos que indicam que pacientes que recorrem a este tipo de fármacos estão em risco de diminuição da densidade mineral do osso e mudanças na sua remodelação, o que acarreta uma série de outros problemas (39). Na figura 4 encontram-se sistematizados os antiepiléticos mais usados e respetivas alterações que causam a nível ósseo. A infância e a adolescência são períodos críticos para a correta mineralização óssea. Os valores de densidade mineral medidos no osso atingem um pico aos 3 anos de vida e continuam a aumentar até à puberdade, atingindo um segundo pico aos 20 anos. Depois disso, os valores mantêm-se constantes até que, depois dos 40 anos, se observa um declínio persistente e gradual (42). Andress et al. analisaram a densidade mineral óssea no colo do fémur em pacientes em terapia crónica com antiepiléticos e verificaram que ocorria uma alteração mais marcada no grupo mais jovem em comparação com faixas etárias mais avançadas (16, 18). O osso patológico pode apresentar três condições diferentes: osteomalácia, osteopenia e osteoporose. A osteomalácia ocorre quando o processo de mineralização do osso é afetado (43). A osteopenia é caraterizada por uma redução da densidade mineral do osso entre 10 a 25% (44). A osteoporose é diagnosticada quando um paciente apresenta uma redução da densidade mineral no osso bastante exuberante (superior a 25%), o que resulta em degradação da sua qualidade (44). Esta característica é normalmente avaliada através da densitometria (33). Num estudo alargado em mulheres caucasianas com mais de 65 anos, o uso continuado de antiepiléticos foi relacionado com perdas de densidade óssea quase duas vezes maiores que o normal para a idade, nomeadamente no osso do quadril e calcâneo (16). Os sinais de osteomalácia induzida por drogas antiepiléticas são hipocalcemia, fosfatase alcalina sérica elevada e conteúdo mineral do osso mais baixo do que o normal (42). Num estudo levado a cabo por Cansu et al. foram investigados longitudinalmente marcadores de densidade óssea e aspetos bioquímicos em crianças, antes da puberdade e na puberdade, que apresentavam estes parâmetros normais e que começaram a receber monoterapia de oxicarbamazepina. Foram encontrados níveis de osteocalcina aumentados e níveis de 25hidroxivitamina D diminuídos, sendo que a densidade óssea se manteve normal durante os 1,5 anos de duração do estudo. A hipovitaminose D leva à diminuição da absorção de cálcio no intestino, o que prejudica o metabolismo mineral do osso (33, 41). Em alguns estudos recentes constatou-se que tanto a oxicarbamazepina, como a carbamazepina, a fenitoína e o fenobarbital Efeito dos Antiepiléticos no Metabolismo Ósseo Joana Patrícia Martins Ramalho – Porto, 2014 17 conduzem a valores de fósforo e de cálcio bastante diferentes antes e após a sua toma (hipocalcemia e hipofosfatemia). Está demostrado que todos estes fármacos apresentam também uma correlação negativa entre o seu uso e a densidade óssea (39, 45, 46), assim como valores bastantes aumentados de fosfatase alcalina no organismo, especialmente com o uso de fenitoína (47, 48). Relativamente à carbamazepina os resultados diferem bastante entre estudos. Todos estes fármacos apresentados de seguida são descritos como os mais associados a patologia óssea (24). Estes parâmetros alterados são mais notórios quanto mais prolongada for a terapia e variam consoante o tipo de fármaco administrado (39). Um estudo de Culaque et al. avaliou 58 adultos jovens com epilepsia em terapia crónica com benzodiazepinas. Foram confirmadas alterações significativas no metabolismo do osso, redução marcada na sua densidade, diminuição da 25-hidroxivitamina D e fosfatase alcalina aumentada (39). Relativamente ao valproato de sódio, e à semelhança de quase todos os fármacos antiepiléticos, há alguns estudos que não referem correlação entre a sua administração e alterações ósseas. No entanto, existem outros que mostram exatamente o oposto (49). Pacientes sujeitos a monoterapia de valproato de sódio durante mais de 6 meses demonstram forte osteopenia em ambos os sexos, sem alteração de outros parâmetros, como os níveis de fosfatase alcalina, hormona paratiróide, fósforo ou cálcio (39, 44). A lamotrigina segundo os estudos de Sheth e Hermann não é uma droga que altere de forma notória a dinâmica do osso. Os níveis de cálcio e os restantes parâmetros permanecem iguais com a sua administração (39, 47). O zonisamide pode causar potencial redução da densidade óssea que resulta do seu uso continuado (39). Um estudo de 5 semanas mostrou que este fármaco causou uma redução significativa da densidade mineral óssea na tíbia, sem diminuir os níveis séricos de cálcio (50). Globalmente, verifica-se que os resultados variam de estudo para estudo e parâmetros como os marcadores de formação / destruição óssea encontram-se frequentemente referenciado de diferentes formas para o mesmo fármaco. No entanto, denota-se um consenso relativamente à presença de alterações ósseas marcadas. Efeito dos Antiepiléticos no Metabolismo Ósseo Joana Patrícia Martins Ramalho – Porto, 2014 18 Figura 4: Influência dos antiepiléticos no osso humano (28). Efeito dos Antiepiléticos no Metabolismo Ósseo Joana Patrícia Martins Ramalho – Porto, 2014 25 15. Rang HP, Dale M. Rang and Dale's Pharmacology. 6th ed. Edinburgh: Churchill Livingston; 2007. 16. Valsamis H, Arora S, Labban B, McFarlane S. Antiepileptic drugs and bone metabolism. Nutr Metab Lond. 2006;3(1):1-11. 17. Clarke B. Normal bone anatomy and physiology. Clinical journal of the American Society of Nephrology : CJASN. 2008;3 Suppl 3:S131-9. 18. Bortolini LG, Kulak CA, Borba VZ, Silvado CE, Boguszewski CL. 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