Psoríase e Obesidade - artigo de revisão bibliográfica

Tese de mestrado Mestrado Integrado em Medicina 2013/2014 PSORÍASE E OBESIDADE Artigo de Revisão Bibliográfica AUTOR: Bernardo José Teixeira Correia ORIENTADOR: Dr. Tiago Torres Porto, Junho de 2014 2 AUTOR: Bernardo José Teixeira Correia Aluno do 6º ano do Mestrado Integrado em Medicina do Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar, Universidade do Porto ORIENTADOR: Dr. Tiago Torres Assistente Hospitalar de Dermatovenereologia e Responsável pela Consulta de Psoríase do Serviço de Dermatologia do Centro Hospitalar do Porto Assistente de Dermatologia do Mestrado Integrado em Medicina - Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar, Universidade do Porto Unidade Multidisciplinar de Investigação Biomédica - Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar, Universidade do Porto CORRESPONDÊNCIA: Bernardo Correia Email: bernardo_correia[email protected] 3 Agradecimentos Gostaria de expressar um sincero agradecimento ao meu orientador, Dr. Tiago Torres, por toda a colaboração, dedicação e pronta disponibilidade mostradas para a orientação deste trabalho. Ao Serviço de Dermatologia do HSA-CHP, na pessoa da sua Diretora Dra. Manuela Selores, pela oportunidade da concretização desta tese. A todos os que contribuíram para a realização deste curso de Medicina, em particular à minha Família, namorada e amigos, o meu muito obrigado. 4 Índice Índice ................................................................................................................................ 4 Prefácio ............................................................................................................................. 5 Obesity: a key component of the psoriatic disease ........................................................... 6 Abstract ......................................................................................................................... 6 Introduction ................................................................................................................... 7 Obesity and psoriasis: current evidence ........................................................................ 8 Inflammation: the main link between obesity and psoriasis ......................................... 9 The bidirectional relationship between obesity and psoriasis: which comes first? .... 12 Impact of obesity on the management of psoriatic patients ........................................ 13 Conclusion .................................................................................................................. 14 References ...................................................................................................................... 16 Obesidade: um componente chave da psoríase .............................................................. 22 Resumo ....................................................................................................................... 22 Resumo alargado ......................................................................................................... 23 5 Prefácio Este trabalho surge no contexto da realização da Tese de Mestrado do Mestrado Integrado em Medicina do Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar, da Universidade do Porto. Pela atualidade temática, implicações clínicas e sócioeconómicas, decidiu-se realizar um artigo de revisão bibliográfica sobre o tema “Psoríase e Obesidade”, com o objetivo de compilar o conhecimento mais recente e relevante sobre este assunto. O artigo foi submetido para publicação na revista científica Acta Médica Portuguesa, escrito na língua inglesa e seguindo as regras de edição e formatação dessa mesma revista, estando atualmente em fase de revisão. O título do artigo submetido foi modificado em relação ao título da presente tese, tendo sido escolhido o título “Obesity: a key component of the psoriatic disease”. 6 Obesity: a key component of the psoriatic disease Correia B, Torres T Abstract Psoriasis has been associated with several cardiometabolic comorbidities and with clinically significant increased risk of cardiovascular disease and cardiovascular mortality. Obesity seems to have a key role linking psoriasis and cardiovascular disease as there is a growing number of epidemiological studies associating psoriasis and obesity. The mechanism responsible for the association between these two conditions is not certain, but it is probably multifactorial, with genetic, environmental and immunemediated factors having a role. The chronic inflammatory state associated with obesity seems to be a key component of this relationship. For this reason, obesity is a major factor in the management of psoriatic patients, with implications in treatment efficacy and safety. Moreover, weight loss has been shown to improve psoriasis severity and response to treatment. The aim of this review is to synthesize the current literature on the association between psoriasis and obesity, to explore the physiopathological mechanisms that link both diseases and to highlight the importance of obesity control in the efficacy and safety of systemic treatment of psoriasis. It is essential that all clinicians are aware of this association, so they can recognize it and provide the patients a proper follow-up and multidisciplinary approach when needed. Key-words Psoriasis, obesity, systemic inflammation, cardiometabolic comorbidities, cardiovascular disease, adipokines, adipocytes 7 Introduction Psoriasis is a chronic, immune-mediated inflammatory skin disease affecting 1.5 to 3% of the world’s population1. Disease onset can occur at any age, however generally there are two peaks of onset, the first at 20-30 years and the second at 50-60 years. Men and women are equally affected, and there is higher prevalence in Caucasians compared with African Americans2,3. Patients with psoriasis present a range of clinical manifestations, that go from limited disease to very extensive disease. It is characterized by erythematous, scaling plaques and concurrent symptoms such as burning or itching of the skin, affecting the nails in 35 to 50% of cases4. Furthermore, quality of life impairment and increased social and economic costs to both patients and health care systems are still concerning issues around the management of the disease5,6. In the past years, several epidemiological studies have shown that psoriasis is associated with multiple comorbidities, particularly cardiovascular/metabolic diseases, such as hypertension, diabetes mellitus type II, dyslipidemia and obesity7. Moreover, it has also been suggested that it is linked to a higher risk of cardiovascular mortality, specially within patients with greater disease severity, possibly due to the concomitant systemic inflammation8-10. Obesity seems to have a central role, as it is often strongly associated with these cardiovascular risk factors. The precise mechanism linking these two conditions is not certain, but it is probably multifactorial, with genetic, environmental and immune-mediated factors playing a role, and the chronic inflammatory state of obesity being a key component of this association11. Thus, obesity is nowadays considered to be a major factor on the management of psoriatic patients12,13. The objective of this review is to synthesize the current literature on the association between psoriasis and obesity, to explore the physiopathological mechanisms that link both diseases and to highlight the importance of obesity control in the efficacy of systemic treatment of psoriasis, as it is essential that all medical doctors recognize the presence of these comorbidities in psoriatic patients, in order to improve their screening and management. 8 Obesity and psoriasis: current evidence The association between psoriasis and obesity has been the focus of several epidemiologic studies and review articles over the last years14. Lindegård first described this association in 1986, as the result of a study of 159,200 Swedish citizens over a 10year period, reporting a higher prevalence of obesity in women with psoriasis than in the female general population15. Also, in 1995 Henseler and Christophers concluded that obesity was one of the systemic disorders that often affected psoriatic patients, analyzing data from 40,000 patients16. More recently, a growing number of studies confirmed this association, demonstrating that patients with psoriasis are more frequently overweight (Body Mass Index (BMI) 26 – 29 kg/m2) or obese (BMI ≥ 30 kg/m2) when compared with patients without psoriasis17-19. Some cross-sectional studies even noted that the increase in BMI is related to a greater degree of psoriasis disease severity19,20. In an Italian case-control study with 560 psoriatic patients, obesity was found to be an independent risk factor for the development of psoriasis, as the odds ratio (OR) of having psoriasis were 1.6 (95% CI, 1.1-2.1) and 1.9 (95% CI, 1.2-2.8) for overweighted and obese patients, respectively, compared to non-obese control individuals17. A population-based study from the UK consisting of 127,706 patients with mild psoriasis and 3,854 patients with severe psoriasis demonstrated higher adjusted odds of obesity in patients with severe disease (OR 1.84; 95% CI, 1.60-2.11) than in patients with mild disease (OR 1.3; 95% CI, 1.26-1.32) compared with patients without psoriasis20. In another study, with a sample of 16,851 patients with psoriasis and 48,681 controls, obesity was present in 8.4% of the psoriatic patients as opposed to 3.6% of controls (p<0.001). Moreover, after multivariate adjusting for age and other confounders, patients younger than 35 years old were more likely to be obese (OR 2.2; 95% CI, 1.72.7) than patients older than 65 years old (OR 1.6; 95% CI, 1.4-1.8), compared with normal controls18. In 2012, a systematic review and meta-analysis of observational studies concerning the association between psoriasis and obesity was published. 16 observational studies were selected and a total of 2.1 million study participants (201 831 psoriatic patients) fulfilled the inclusion criteria. The pooled OR for obesity among psoriatic patients was 1.66 (95% CI, 1.46-1.89) compared with those without psoriasis. Regarding psoriasis 9 severity, the pooled OR for obesity among patients with mild psoriasis was 1.46 (95% CI, 1.17-1.82) and the pooled OR for patients with severe psoriasis was 2.23 (1.633.05). Reporting one incidence study, it was found that psoriatic patients have a hazard ratio of 1.18 (95% CI, 1.14-1.23) for new-onset obesity. It was concluded that psoriatic patients have higher prevalence and incidence of obesity as well as patients with severe disease have greater odds of obesity than those with mild disease14. Interestingly, this association appears to be present already at young age. In an international cross-sectional study, developed by Paller et al to investigate the relationship between excess and central obesity and psoriasis in 409 psoriatic children and 205 controls from 9 different countries, the OR of obesity (BMI above the 95th percentile) in psoriatic children versus controls was 4.29 (95% CI, 1.96-9.39), being higher in severe psoriasis (4.92; 95% CI, 2.20-10.99) than in mild psoriasis (3.60; 95% CI, 1.56-8.30). Moreover, an increased central adiposity in the psoriasis group was also found, as waist circumference and waist-to-height ratio, two non-invasive surrogates for central adiposity and more sensitive indicators for metabolic disease than BMI percentile, were significantly higher in psoriatic children than in controls21. This data suggests that the association between obesity and psoriasis may be in part genetically determined rather than uniquely acquired. Inflammation: the main link between obesity and psoriasis Once described as a skin disease derived primarily of epidermal keratinocyte proliferation, psoriasis is now seen as a dysregulation of both innate and adaptive immune system, mediated by cytokines, decisive to the initiation and maintenance of the psoriatic plaques22. Lymphocytes T-helper (Th)-1 and Th-17 are highly concentrated within the skin lesions and are fundamental to disease expression, producing several inflammatory cytokines such as interferon (IFN)-, tumor necrosis factor (TNF)- α, IL2, IL-6, , IL-17 and IL-22, essential to keratinocyte activation and proliferation23-25. Keratinocytes produce autocrin growth factors and cytokines (TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8, IL-15, IL-20) that lead to further epidermal hyperplasia and recruitment of T-cells, thus sustaining and amplifying the inflammatory responses and the psoriatic lesions26,27 (Fig. 1). 16 References 1. Christophers E. Psoriasis--epidemiology and clinical spectrum. 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O objetivo desta revisão é sintetizar a literatura científica atual sobre a associação psoríase-obesidade, explorar os mecanismos fisiopatológicos que interligam ambas as doenças e realçar a importância do controlo da obesidade na eficácia e segurança dos tratamentos sistémicos da psoríase. É essencial que todos os médicos estejam sensibilizados para esta associação, de modo a que a reconheçam e providenciem aos doentes o seguimento adequado e uma abordagem multidisciplinar quando necessário. Palavras-chave Psoríase, obesidade, inflamação sistémica, co-morbilidades cardiometabólicas, doença cardiovascular, adipocinas, adipócitos 23 Resumo alargado Introdução A psoríase é uma doença cutânea inflamatória crónica com mediação imunológica que afeta 1.5 a 3% da população mundial. Os doentes com psoríase apresentam diversas manifestações clínicas, desde doença limitada até extensa. É uma doença caraterizada pela presença de placas descamativas e eritematosas e sintomas concomitantes como sensação de queimadura ou prurido, apresentando também atingimento ungueal em 35 a 50% dos casos. Recentemente, vários estudos epidemiológicos mostraram que a psoríase está associada a múltiplas comorbilidades, particularmente cardiovasculares e metabólicas, como a hipertensão arterial, diabetes mellitus tipo II, dislipidemia e obesidade. Foi ainda sugerido que esta doença está associada a um risco elevado de mortalidade cardiovascular, especialmente nos doentes com doença grave, possivelmente devido à inflamação sistémica concomitante. A obesidade parece assumir um papel central, sendo que está intimamente ligada a estes fatores de risco cardiovasculares. O mecanismo exato que subjaz esta associação não está claramente definido, mas é provavelmente multifatorial, envolvendo fatores genéticos, ambientais e imunológicos, sendo que o estado inflamatório crónico da obesidade é um componente chave desta associação. Neste sentido, a obesidade é considerada atualmente um fator major na abordagem e tratamento dos doentes com psoríase. O objetivo desta revisão é sintetizar a literatura científica atual sobre a associação psoríase-obesidade, explorar os mecanismos fisiopatológicos que interligam ambas as doenças e realçar a importância do controlo da obesidade na eficácia e segurança dos tratamentos sistémicos da psoríase. É essencial que todos os médicos estejam sensibilizados para esta associação, de modo a que a reconheçam e providenciem aos doentes o tratamento e seguimento adequados. Obesidade e psoríase: evidência atual A associação entre psoríase e obesidade tem sido o foco de diversos estudos epidemiológicos e artigos de revisão nos últimos anos. Os primeiros estudos reportam 24 às décadas de 80 e 90, com a constatação de uma maior prevalência de obesidade entre doentes com psoríase, em comparação com a população geral, e que esta era uma das comorbilidades sistémicas que mais afetava os doentes psoriáticos. Recentemente, um número crescente de estudos confirmou esta associação, demonstrando que doentes com psoríase têm mais frequentemente excesso de peso (índice de massa corporal (IMC) 26 – 29 kg/m2) ou obesidade (IMC ≥ 30 kg/m2), em comparação com doentes sem psoríase. A obesidade foi considerada como fator de risco independente para o desenvolvimento de psoríase. Alguns estudos de corte transversal relacionam mesmo o aumento do IMC com manifestações mais graves da psoríase. Em 2012, foi publicada uma revisão sistemática e meta-análise de estudos observacionais sobre a associação entre obesidade e psoríase. Foi descrito que os doentes com psoríase têm uma probabilidade 1.66 vezes superior de serem obesos (odds ratio (OR): 1.66; IC 95%, 1.46-1.89) e os doentes que apresentam doença grave têm maior probabilidade de serem obesos do que os que apresentam doença moderada (OR: 2.23; IC 95%, 1.63-3.05 vs OR: 1.46; IC 95%, 1.17-1.82). De acordo com um estudo de incidência, os doentes com psoríase têm um risco relativo de 1.18 (IC 95%, 1.14-1.23) de desenvolverem obesidade de novo. Esta associação parece estar presente já na idade pediátrica. Num estudo internacional de corte transversal, foi investigada a relação entre psoríase e excesso de peso/obesidade central. Foi constatado que as crianças com psoríase apresentam uma probabilidade superior de serem obesas, sendo esta probabilidade mais elevada na psoríase grave do que na moderada. Adicionalmente, foram avaliados o diâmetro abdominal e a razão diâmetro abdominal-altura, sendo que estes dois parâmetros são indicadores sensíveis de doença metabólica. Ambos foram significativamente mais altos no grupo das crianças com psoríase do que no grupo controlo. Estes dados sugerem que a associação entre obesidade e psoríase pode ser não só adquirida mas também em parte geneticamente determinada. Inflamação: o principal fator de conexão entre obesidade e psoríase A psoríase, embora classicamente seja classificada como uma doença cutânea derivada primariamente da proliferação dos queratinócitos, é atualmente vista como uma 25 desregulação do sistema imunitário inato e adaptativo, mediada por citocinas, fundamentais para o desenvolvimento e perpetuação das lesões psoriáticas. Os linfócitos T-helper (Th)-1 e Th-17 estão altamente concentrados nas lesões cutâneas e são essenciais para a expressão da doença, produzindo diversas citocinas pró-inflamatórias, tais como interferão (IFN)-, fator de necrose tumoral (TNF)- α, IL-2, IL-6, IL-17 e IL22, participando na ativação e proliferação dos queratinócitos. Estes produzem fatores de crescimento autócrinos e também citocinas (TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8, IL-15, IL-20), que levam à subsequente hiperplasia epidérmica e ao recrutamento de células T, amplificando a resposta inflamatória e as lesões psoriáticas. A obesidade é atualmente considerada um estado inflamatório crónico, onde os níveis de várias citocinas pró-inflamatórias estão elevadas. Esta atividade inflamatória dos adipócitos pode explicar parcialmente a associação entre obesidade e psoríase. De fato, o tecido adiposo é classificado como um órgão imunitário e endócrino ativo, tendo participação em vários processos metabólicos. Há evidência de uma acumulação acentuada de macrófagos ativados no tecido adiposo, que estimulam a secreção de mediadores inflamatórios por parte dos adipócitos, perpetuando assim o estado inflamatório (TNF-α, IL-6, M-CSF –fator estimulador de colónias de macrófagos, MCP-1 – proteína quimiotáxica de monócitos). Muitas destas citocinas são comuns à atividade inflamatória da psoríase. Os adipócitos, especialmente no tecido adiposo visceral, produzem um grupo de substâncias bioativas, as adipocinas, que exibem atividade endócrina, parácrina e autócrina e também propriedades pro-inflamatórias, trombóticas e vasoativas. A relação entre adipocinas e o estabelecimento do síndrome metabólico reside na sua participação em diversos processos aterogénicos, visto que podem induzir obesidade, resistência periférica à insulina, dislipidemia, hipercoagulabilidade, inflamação e disfunção endotelial. Foi verificado um aumento das adipocinas pró-inflamatórias na psoríase (tais como a leptina e a resistina), bem como uma diminuição dos níveis das adipocinas anti-inflamatórias (adiponectina). A leptina, produzida primariamente pelos adipócitos, tem influência em vários processos metabólicos, como a regulação do apetite, função neuroendócrina, hematopoiética e imunológica. Participa nos processos inflamatórios agudos e crónicos ao regular o equilíbrio de células Th1 e Th2, promovendo a diferenciação das células T num fenótipo Th1. Um estudo sugeriu que níveis aumentados de leptina em doentes obesos poderá contribuir para o desenvolvimento de psoríase, ao elevar os níveis de