Miomas e a sua relação com o sucesso reprodutor

Artigo de Revisão Bibliográfica Miomas e a sua relação com o sucesso reprodutor Autor: Diana Isabel Pires Fernandes Mestrado Integrado em Medicina6ºano Ano letivo 2013/2014 Orientador: Cláudia Margarida do Nascimento Marques Pereira | Assistente Hospitalar Graduado (Centro Hospitalar do Porto, EPE – CMIN) Afiliação: Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar Endereço: Rua de Jorge Viterbo Ferreira n.º 228, 4050-313 PORTO Miomas e a sua relação com o sucesso reprodutor 2 “A maior recompensa pelo nosso trabalho não é o que nos pagam por ele, mas aquilo em que ele nos transforma” John Ruskin Miomas e a sua relação com o sucesso reprodutor 3 Agradecimentos À Doutora Cláudia Marques por, desde o primeiro minuto, me ter acolhido de braços abertos e ter demonstrado uma disponibilidade excecional. O seu exemplo de profissionalismo, dinamismo e, acima de tudo, o amor que demonstra pelo seu trabalho tornam-se inspiradores para qualquer pessoa. Aos meus pais e irmã, pelo amor incondicional, paciência e valores que me foram transmitidos. De cada um de vocês tirei um pedacinho para construir a mulher que sou hoje. Aos avós, um especial obrigada, do fundo do meu coração, pelo carinho com que me receberam em vossa casa e pelo amparo nas horas menos fáceis. Ao Dani, pelo amor e amizade, pela presença e apoio em todos os momentos cruciais da minha vida. Obrigada por fazeres de mim uma pessoa melhor. Aos meus amigos, mas em especial às minhas seis meninas, por terem partilhado comigo todos os momentos desta aventura e a terem tornado muito mais divertida! Miomas e a sua relação com o sucesso reprodutor 4 Índice Abreviaturas 5 Resumo 6 1. Introdução 8 2. Objetivo 9 3. Enquadramento teórico 10 3.1. Epidemiologia 10 3.2. Patofisiologia 11 3.3. Classificação anatómica 12 3.4. Apresentação clínica 13 3.5. Diagnóstico 14 4. Infertilidade 16 5. Miomas na gravidez 18 6. Evolução no tratamento de miomas 20 6.1. Conduta expectante 20 6.2. Tratamento médico 20 6.3. Técnicas minimamente invasivas 24 6.4. Técnicas cirúrgicas convencionais 26 7. Conclusão 28 8. Bibliografia 29 Miomas e a sua relação com o sucesso reprodutor 5 Abreviaturas HUAHemorragia uterina anormal FIVFertilização in vitro GnRHHormona libertadora de gonadotrofinas SIU-LNGSistema de libertação intrauterino de levonorgestrel AINE’sAnti inflamatórios não esteroides SPRMsModuladores seletivos dos recetores de progesterona UAEEmbolização da artéria uterina Nd-YAGNeodymium-doped yttrium aluminium garnet MRgFUSUltrassom focalizado guiado por ressonância magnética LAVHHisterectomia vaginal assistida por laparoscopia PMAProdução medicamente assistida ESGESociedade Europeia de Endoscopia Ginecológica Miomas e a sua relação com o sucesso reprodutor 6 Resumo Introdução: O mioma uterino é o tumor benigno mais frequente na mulher em idade reprodutiva e, como tal, a sua contribuição para a morbilidade e impacto na qualidade de vida das pacientes é muito significativa. A histerectomia e a miomectomia são os tratamentos mais comuns para a miomatose uterina. Porém, o seu carácter invasivo e a preocupação com a fertilidade feminina têm impulsionado o desenvolvimento de novas terapêuticas. Objetivo: Apresentar os novos tratamentos, médicos e cirúrgicos, e as suas vantagens/desvantagens no tratamento de miomas e na preservação da capacidade reprodutora. Desenvolvimento: Foi feita uma abordagem geral à doença e esclarecidas quais as implicações desta na fertilidade feminina e numa possível gravidez ou parto. Para análise das abordagens terapêuticas, foram definidas quatro categorias que permitiram comparar as vantagens e desvantagens de cada uma e os contextos a que se aplicam. Conclusões: Apesar de os miomas, por si só, constituírem explicação para poucos casos de infertilidade, a sua associação a complicações durante a gravidez/parto é consistente. A conduta expectante pode ser indicada para mulheres assintomáticas e implica acompanhamento regular das mesmas. O tratamento médico é mais eficaz como preparação pré-cirúrgica do que para fins reprodutivos, pois a sua descontinuação conduz a recidiva dos miomas. O desenvolvimento de técnicas minimamente invasivas tem permitido a preservação de estruturas e da fertilidade, assim como um menor número de complicações e tempo de recuperação. A miomectomia associa-se ao reaparecimento de fibromas e necessidade de segundas intervenções, mas tem sido vantajosa em casos de aborto recorrente e infertilidade pois proporciona resolução dos sintomas e permite que, rapidamente, as mulheres possam engravidar. A histerectomia, gold standard, é a única terapia definitiva e a mais eficaz, mas a agressividade do procedimento e o comprometimento irreversível da fertilidade fazem com que, cada vez mais, sejam procuradas outras alternativas de tratamento. Palavras-chave: miomas uterinos, insucesso reprodutor, tratamento, impacto na fertilidade. Abstract Introduction: The uterine fibroid is the most common benign tumor in women of reproductive age, so its contribution to morbidity and impact on the quality of life of the patients is very significant. Although hysterectomy and myomectomy are the most common treatments for uterine fibroids, its invasive nature and concern for female fertility have led to the development of new therapies. Miomas e a sua relação com o sucesso reprodutor 7 Aim / purpose: To present the new, medical and surgical treatments and its advantages in the fibroids treatment and preservation of the reproductive capacity. Development: it was made a general approach to the disease and were clarified its implications on female fertility and on a possible pregnancy or childbirth. For the therapeutic approaches analysis, four categories were created in order to allow comparing the advantages and disadvantages of each one, and the contexts to which they apply. Conclusion: Despite the fact that fibroids as a single cause are the explanation for a small number of cases of infertility, its association with complications during pregnancy / childbirth is consistent. Being vigilant may be indicated for asymptomatic women and it might involve regular monitoring. Medical treatment is more effective as a pre-surgical preparation than for reproductive purposes because the discontinuation can lead to the recurrence of fibroids. The development of minimally invasive techniques has allowed the preservation of structures and fertility, as well as smaller complications and recovery time. Myomectomy is associated with the reappearance of fibroids and the need for secondary interventions; however, it has been useful in cases of recurrent miscarriage and infertility as it provides symptom resolution and allows women a faster way of getting pregnant. Even though the hysterectomy, gold standard, is the only definitive and the most effective therapy, the aggressiveness of the procedure and irreversible impairment of fertility mean that, increasingly, other alternative treatments are sought. Key-words: uterine myomas, reproductive failure, therapies, impact on fertility. Miomas e a sua relação com o sucesso reprodutor 8 1.Introdução O leiomioma, mioma ou fibroma uterino é o tumor pélvico benigno mais frequente na mulher em idade reprodutiva, pelo que a dimensão desta patologia tem chamado a atenção da comunidade científica (1). É um tumor mesenquimatoso monoclonal, com origem nas células musculares lisas do miométrio, dotado de características bastante heterogéneas (1). As variadas implicações clínicas e o impacto na qualidade de vida dependem do número, localização, tamanho e conteúdo dos miomas. Ao longo do tempo, esta patologia tem sido objeto de investigação dada a significativa morbilidade que provoca na mulher. Relativamente ao tratamento, à semelhança de outros países, em Portugal, os miomas uterinos constituem a principal causa de histerectomia, sendo a miomectomia a segunda cirurgia mais comum (1). Pelo seu carácter invasivo, estes procedimentos acarretam consequências na reprodução e recuperação das pacientes, sendo urgente explorar alternativas menos agressivas e radicais que permitam à mulher preservar a sua capacidade reprodutora e melhorar a prestação de cuidados. Miomas e a sua relação com o sucesso reprodutor 9 2.Objetivo Nesta revisão bibliográfica pretendo, para além de fazer uma abordagem geral à doença em que são visados os aspetos mais comuns para a sua compreensão, enfatizar o progresso científico registado nas últimas décadas no que diz respeito ao tratamento cirúrgico e médico desta patologia. Se, por um lado, o desenvolvimento de novas tecnologias de cirurgia endoscópica pouco invasiva permite, cada vez mais, o tratamento de miomas, por outro, a terapêutica médica tem evoluído no sentido de facilitar esses procedimentos cirúrgicos ou até mesmo vir a constituir o tratamento principal. Assim, o meu objetivo neste trabalho é abordar os novos tratamentos que se têm vindo a desenvolver como alternativa à histerectomia e que permitem uma recuperação mais rápida, com menos complicações e menor impacto na fertilidade. Miomas e a sua relação com o sucesso reprodutor 16 4.Infertilidade A tendência para que as mulheres tenham filhos cada vez mais tarde tem constituído um facto de bastante importância na compreensão da relação entre a existência de miomas e a infertilidade, uma vez que ambos são mais frequentes com o avançar da idade. Vários estudos têm sido realizados com o objetivo de clarificar se existe uma relação de causa-efeito e quais os casos em que a cirurgia pode ser benéfica. No entanto, os resultados têm-se mostrado divergentes. Sabe-se, hoje, que os fibromas estão presentes em aproximadamente 5-10% das pacientes que se apresentam com infertilidade; porém investigações permitiram concluir que, por si só, os miomas são uma causa infrequente, justificando apenas 2,4% dos casos (22,23). Não obstante, existem duas evidências clínicas que suportam a teoria de que os fibromas interferem com a infertilidade (24):  Em ciclos de Fertilização in vitro (FIV), a taxa de natalidade é reduzida em pacientes com fibromas, mas não afeta pacientes que foram submetidas a miomectomia;  Tratamentos cirúrgicos parecem aumentar a taxa de gravidez: aproximadamente 50% das mulheres submetidas a miomectomia devido a infertilidade conseguiram engravidar posteriormente. O mecanismo pelo qual estes tumores benignos podem alterar a função reprodutiva, em termos de dificuldade de conceção e abortamentos precoces, permanece pouco claro, porém as principais teorias apontadas são (25):  Interferência com o padrão normal de função endócrina (hiperestrogenismo)  Distorção do endométrio  Contractilidade uterina disfuncional  Distorção anatómica da cavidade uterina  Distorção ou obstrução do ostium tubar  Vascularização uterina anormal  Inflamação endometrial crónica Todos estes fatores podem comprometer o transporte de óvulos, espermatozoides e do embrião na cavidade uterina, assim como alterar as condições ideais necessárias à nidação e ao desenvolvimento fetal saudável. Deve ser lembrado que as conclusões de estudos baseados em técnicas de FIV avaliam o impacto dos fibromas na implantação do embrião, sendo os possíveis efeitos no transporte de ovócitos e/ou embriões ultrapassados pela técnica (22). Relativamente à influência da localização dos miomas, as lesões submucosas parecem interferir significativamente na capacidade de engravidar enquanto o impacto dos miomas intramurais, ainda que significativamente estatístico, é menos dramático (22). Embora os dados não sejam plenamente esclarecedores, pensa-se que os Fig.3 Mecanismos postulados pelos quais os miomas causam infertilidade Fonte: Impact of fibroids on reproductive function Miomas e a sua relação com o sucesso reprodutor 17 miomas subserosos não terão um papel relevante na fertilidade feminina, principalmente se não causarem distorção uterina. Alguns dados suportam o impacto do número e dimensão das lesões e, embora limitados, sugerem que o tamanho dos fibromas se relaciona com o insucesso da implantação, em especial quando a lesão excede os 4cm de diâmetro (24,26). Visto que muitas mulheres podem beneficiar da miomectomia para melhorar a sua capacidade reprodutora, estas devem ser informadas pelo seu médico acerca dos riscos versus benefícios desta intervenção. Não é provável que uma resposta fácil seja encontrada, devido a variações consideráveis nas características dos fibromas e à presença de fatores de infertilidade adicionais e variações nas técnicas cirúrgicas (22). Apesar das limitações metodológicas, todo este trabalho tem contribuído para compreender qual a abordagem de tratamento mais adequada a cada caso e quais as medidas possíveis para evitar a infertilidade (25). Miomas e a sua relação com o sucesso reprodutor 18 5. Miomas na gravidez Atualmente, a prevalência de fibromas uterinos durante a gravidez é estimada entre 1,5% e 12.6%, mas devido à tendência atual para as mulheres engravidarem cada vez mais tarde, prevê-se que esta se torne uma situação mais frequente (27). Apesar de, durante a gravidez, cerca de 80% dos miomas não sofrer alteração de tamanho, o efeito desta no seu crescimento é imprevisível, provavelmente devido a diferenças individuais genéticas, nos fatores de crescimento circulantes e nos recetores locais dos miomas (1,6). Caso se verifique aumento de tamanho, este ocorre geralmente no primeiro trimestre de gestação (1). Raramente, os miomas uterinos conduzem a gravidez a um desfecho desfavorável; ainda que os estudos realizados sejam insuficientes e influenciados por viés (6). O processo pelo qual os fibromas se associam a complicações obstétricas permanece pouco claro, porém é provável que estes interfiram com a gravidez e trabalho de parto devido a obstrução mecânica (25). Existem já relações estabelecidas entre a existência de miomas e uma maior frequência de (1):  Abortamento espontâneo  Dores  Placenta Prévia  Restrição de crescimento fetal  Parto pré-termo  Descolamento de placenta  Apresentações anómalas  Distocias  Cesarianas  Hemorragias pós-parto O número de abortos espontâneos chega a 40%, no 1º trimestre, e 17%, no 2º trimestre, na presença de miomas submucosos e intramurais (25). Vários fatores como a proximidade do mioma relativamente à placenta, o crescimento e degeneração têm sido implicados como causas (28). Apesar de a miomectomia parecer reduzir as taxas de abortamentos, estas continuam superiores relativamente a mulheres da mesma idade sem fibromas (25). A degeneração, com origem provável na mudança de orientação dos fibromas e consequente obstrução dos vasos, é responsável por sintomas clínicos e evidências ecográficas em cerca de 5% das mulheres grávidas com miomas (6). No período pósparto, pode dar origem a endometrite, tratada com antibióticos ou realização de histerectomia, em casos extremos (25). O tamanho, número e localização dos leiomiomas ainda têm um nível de influência incerto, mas miomas com mais de 3cm de diâmetro parecem adquirir maior importância (25). Injúrias fetais atribuídas à compressão mecânica pelos miomas são muito infrequentes, tal como a rotura uterina durante a gravidez ou parto, como consequência de miomectomia abdominal (6). Miomas e a sua relação com o sucesso reprodutor 19 Se os miomas forem prévios à gravidez, sugere-se a realização de uma cesariana eletiva e uma incisão uterina planeada (1). Em termos de tratamento, a miomectomia, durante a gravidez, só deve ser realizada se não existir alternativa e a miomectomia peri-cesariana deve ser feita se a cirurgia assim o exigir ou os miomas forem subserosos, com pedículo inferior a 5cm (1). Miomas e a sua relação com o sucesso reprodutor 20 6. Evolução no tratamento de miomas uterinos Apesar da frequência com que os miomas são diagnosticados e tratados, ainda existe controvérsia a respeito do seu tratamento (30). Nos últimos anos, o desenvolvimento científico nesta área tem sido significativo a nível cirúrgico e médico, o que tem proporcionado novas alternativas à histerectomia e à miomectomia, as terapêuticas mais comuns. A abordagem clínica atual face aos miomas inclui a conduta expectante, as novas terapêuticas médicas e opções cirúrgicas menos invasivas, com intuito conservador (29). O processo de decisão deve ser individualizado, pois vários fatores afetam a escolha da intervenção terapêutica (31):  Idade  Paridade  Desejo de engravidar  Extensão e severidade dos sintomas  Tamanho, número e localização dos miomas  Condições médicas associadas  Risco de malignidade  Proximidade da menopausa  Desejo de preservação do útero Todas as opções de tratamento conservador permitem o reaparecimento de miomas e o crescimento de outros pré-existentes ou indetetados; porém, possibilitam a preservação da fertilidade (30). 6. 1. Conduta expectante Não há evidência que a ausência de tratamento dos miomas prejudique a utente, exceto em situações de anemia severa causada por HUA ou hidronefrose por obstrução de, pelo menos, um ureter (32). Segundo Piscitelli, observou-se dilatação dos ureteres em 56% das pacientes com tamanho uterino maior do que o equivalente a 12 semanas de gestação (o útero ultrapassa a pélvis e começa a ocupar o abdómen) e só em 5% daquelas com tamanhos inferiores (37). Portanto, mulheres assintomáticas com mioma de tamanho inferior a 12 semanas são candidatas a esta abordagem, principalmente se estiverem próximas da menopausa, fase em que o desenvolvimento de novos sintomas é menos frequente, a hemorragia cessa e os miomas tendem a diminuir de tamanho (30, 33). As pacientes que forem escolhidas para esta abordagem devem ser seguidas a cada 3-6 meses, onde uma história clínica detalhada, exame físico e controlo ecográfico serão realizados para monitorizar o crescimento uterino e a taxa de crescimento tumoral (30). 6. 2. Tratamento médico Atualmente, o principal objetivo do tratamento médico é o de controlar sintomas (HUA, dor e peso pélvico) e não a redução/desaparecimento dos nódulos miomatosos, pelo que pacientes assintomáticas não beneficiam deste tratamento (1). A maioria das terapias causa redução significativa e temporária do tamanho do mioma, o que pode ser vantajoso na preparação para a cirurgia, mas menos para fins reprodutivos, pois estes voltam a crescer com a descontinuação da terapêutica (30). Miomas e a sua relação com o sucesso reprodutor 21 Este tratamento tem sido alvo de estudos constantes, porque não existe um agente terapêutico consensual quanto à eficácia e segurança a longo prazo. I. Progestativos e Estroprogestativos A terapia estroprogestativa ou progestativa isolada tem sido usada no controlo da hemorragia anómala associada a miomas, por induzir a atrofia ou estabilização endometrial e, simultaneamente, a contraceção (34). O seu uso pode fazer parte de um esquema monoterápico ou de uma associação a agonistas da Hormona Libertadora de Gonadotrofinas (GnRH) (1).  Progestativos O baixo custo e facilidade de administração fazem desta terapêutica a primeira escolha para o tratamento dos distúrbios menstruais funcionais (21). Pensa-se que os agentes progestativos produzem um efeito hipoestrogénico ao inibir a secreção de gonadotrofina e ao suprimir a função ovariana, para além de exercer um efeito antiestrogénico direto a nível celular (30). Os resultados quanto à redução do volume dos miomas são transitórios pelo que poderão ser tratamento de escolha em mulheres pré-menopausa com miomas pouco sintomáticos (Grau C) (1). Podem ser usados para tratamento de HUA por períodos de curta-média duração, chegando a diminuir a prevalência de sintomas em 25-50% (1). Os derivados da 19-norprogesterona apresentam maior efeito antiestrogénico e menor efeito androgénico, melhorando quadros de menometrorragia, quando usados na 2ª fase do ciclo ou de forma contínua (21). O sistema de libertação intrauterina de levonorgestrel (SIU-LNG) é aconselhado em mulheres sem distorção uterina e com um tamanho da cavidade uterina inferior a 12 semanas (30). Numerosos estudos comprovam a sua eficácia no tratamento da menorragia, tornando-o uma alternativa válida à histerectomia (Grau B) (1).  Estroprogestativos O uso de estroprogestativos, nomeadamente da Contraceção Hormonal Combinada, não se associa a maior risco de miomas (1). De facto, não há evidências na literatura de que os anticoncecionais tenham influência no aparecimento/crescimento de miomas, pelo que qualquer mulher, desejando um método contracetivo sem apresentar contraindicações para tal, pode adotá-lo (1). II. Antifibrinolíticos Ocasionalmente, a terapêutica hormonal não é apropriada ou é contraindicada, pelo que fármacos não hormonais podem oferecer benefícios devido aos seus efeitos sobre a fisiologia do endométrio (1). O ácido aminocapróico inibe competitivamente a ligação do plasminogénio à lisina, na superfície da fibrina, prevenindo a conversão de plasminogénio em plasmina (1). Entretanto, o ácido tanexâmico tem constituído a primeira opção no que diz respeito à resolução de hemorragia intensa associada a fibromas e de hemorragia uterina anormal (30). Este derivado sintético da lisina atua bloqueando reversivelmente os locais de ligação da lisina ao plasminogénio, e inibindo a sua ativação. Em Portugal, está limitado à administração endovenosa em meio hospitalar, mas o benefício desta escolha é justificado pelas ótimas características farmacocinéticas (6- Miomas e a sua relação com o sucesso reprodutor 22 10 vezes mais potente que o ácido aminocapróico) e melhoria substancial da qualidade de vida da paciente (NE II/ Grau C) (1). Relativamente à segurança, não há evidências de aumento da incidência de eventos trombóticos, porém deve evitar-se a sua utilização em pacientes com doença tromboembólica ativa, insuficiência renal grave e hipersensibilidade ao fármaco (1). III. Anti-inflamatórios não esteróides (AINE’s) Estes fármacos inibem a enzima ciclooxigenase (COX) e, consequentemente, diminuem a síntese de prostaglandinas, agentes que estimulam a contração uterina, causando dor (30). Ainda que utilizados no tratamento de menorragias idiopáticas, não existem evidências significativas na redução das hemorragias em mulheres com miomas, apresentando um efeito benéfico em situações de dismenorreia e dor associada a necrobiose asséptica dos fibromas (NE II/Grau B) (1). Aspirina, ibuprofeno e naproxeno são efetivos na dismenorreia, mas o ácido mefenâmico tem apresentado uma maior resposta (30,1). O seu efeito nocivo na ulceração da mucosa gástrica e sangramento gastrointestinal levam a pensar nas vantagens do uso futuro de inibidores seletivos da COX-2 que permitem uma menor incidência de efeitos-laterais gastrointestinais (30). IV. Danazol O danazol é um esteróide químico sintético do isoxazol associado à 17-αetiniltestosterona que cria um ambiente hormonal rico em androgénios e diminui o seu teor estrogénico, resultando na diminuição do tamanho de miomas e atrofia uterina (30). O mecanismo de ação baseia-se no eixo hipotálamo-hipófise-ovário, competindo com esteroides androgénicos naturais, progesterona e glucocorticoides na ligação intracelular com recetores esteroides (1). Pelo seu carácter androgénico, muitos pacientes abandonam a terapêutica devido a efeitos laterais significativos: acne, hirsutismo, aumento de peso, irritabilidade, dor músculo-esquelética, afrontamentos e atrofia mamária (30). Estes efeitos influenciam a qualidade de vida das pacientes e podem ser minimizados por uma correta prescrição com doses relativamente baixas. Não há estudos randomizados que abordem os riscos e benefícios no tratamento de miomas, pelo que, apesar dos benefícios na redução do seu tamanho e sintomatologia, a escolha por parte do médico deve ser cautelosa (35). V. Inibidores da aromatase A aromatase, membro da superfamília do citocromo P450, é uma enzima microssomal que catalisa a conversão de androgénios em estrogénios e cuja expressão se encontra aumentada nos leiomiomas (30,36). Assim sendo, o uso dos seus inibidores no tratamento desta patologia (NE III /Grau C) permite uma rápida redução dos estrogénios, contrariando o aumento de tamanho dos miomas e consequente sintomatologia (1). Fármacos de 3ª geração como o letrozol (2,5mg) e o anastrazol (1mg) têm sido utilizados, tendo a administração diária deste último, durante 3 ciclos, registado reduções de 55.7% no tamanho do mioma e de 22.9% no volume uterino total (36). A eficácia deste tipo de tratamento está ao nível da dos análogos de GnRH com a vantagem de ter menos efeitos colaterais, mas a falta de dados restringe o seu uso a mulheres férteis (30). Miomas e a sua relação com o sucesso reprodutor 23 VI. Análogos da GnRH Dois mecanismos são responsáveis pela interferência destes fármacos no crescimento de miomas: a criação de um ambiente hipoestrogénico por inibição do eixo hipotálamo-hipófise-ovário e a inibição da enzima aromatase que origina diminuição de estrogénio local. O efeito é reversível com a paragem da administração. São usados na redução rápida no tamanho de miomas e controlo de sintomas, como tratamento principal ou neoadjuvante à cirurgia. Nesse último caso, devem ser iniciados 3 a 4 meses antes da mesma, pois exibem várias vantagens: diminuição das perdas sanguíneas, indução de amenorreia com correção de anemias e/ou criação de reserva sanguínea para possível autotransfusão e possibilidade de histerectomia efetivada por via vaginal (1, 30). Assim, a tendência atual é limitar o seu uso a casos particulares de miomas volumosos e/ou associados a anemia (1). Os efeitos laterais mais comuns consistem em sintomas de menopausa, dor pélvica e osteoporose (30). Estes, assim como os efeitos cognitivos da deposição de acetato de leuprolide, podem melhorar com tibolona como terapia add-back (NE I) (30,1). VII. Moduladores Seletivos dos Recetores de Progesterona (SPRMs) Tem-se constatado que a progesterona e respetivos recetores (presentes em maior concentração no tecido miomatoso) melhoram a atividade proliferativa de fibromas, pelo que o bloqueio da sua ação pelos SPRMs através da indução de apoptose e inibição da proliferação celular é vantajoso (1). Fármacos com atividade unicamente antagonista ou mista, agonista/antagonista, têm sido sintetizados e testados em ensaios clínicos (38). O mifepristone, telapristone, CP-8947, asoprisnil e o acetato de ulipristal são alguns exemplos. A redução da dor, sangramento, tamanho dos miomas e melhoria geral na qualidade de vida têm sido observadas, em associação ao menor número de efeitos laterais, quando comparados com os agonistas de GnRH (38).  Mifepristone Estudos mostraram que o uso de mifepristone conduz a melhora sintomática e redução no tamanho de miomas na ordem dos 50% (21). As funções deste fármaco dependem da dose e tempo de exposição, podendo ser usado no tratamento de patologias e na indução de abortamentos (30). A administração de curta duração em pequenas doses (2-5mg) relaciona-se com anovulação e amenorreia em mais de 90% dos ciclos, enquanto os tratamentos de longa duração foram associados a hiperplasia endometrial, o que limitou o seu uso (30,37). Porém, se a segurança dos tratamentos prolongados com doses baixas for assegurada, avistam-se várias vantagens: as mulheres jovens poderão preservar a sua fertilidade e usufruir do mifepristone até que queiram engravidar e as mulheres na peri menopausa com miomas grandes e sintomáticos poderão ser medicadas até à chegada da menopausa.  Acetato de Ulipristal (UPA) O UPA, inicialmente comercializado como contracetivo de emergência (30 mg); é, desde 2012, usado no tratamento pré-cirúrgico de miomas uterinos na dose de 5mg (Grau B), como consequência de dois ensaios clínicos de Fase III (PEARL I e II) que Miomas e a sua relação com o sucesso reprodutor 24 foram realizados, demonstrando a eficácia e segurança do fármaco no tratamento de fibromas, em pacientes elegíveis para cirurgia (1,38). Num, doses de 5 e 10 mg foram comparadas com placebo e, noutro, com um análogo da GnRH, o acetato de leuprorrelina. Em ambos, o ulipristal foi eficaz no controlo sintomático de hemorragia excessiva e hemorragia menstrual (90-98%), assim como na indução de amenorreia (75%) e redução do tamanho dos miomas. Contrariamente aos demais tratamentos analisados até agora, esta redução persistiu até 6 meses após a descontinuação da terapêutica (1). Para além de se ter revelado mais seguro que o agonista de GnRH, mostrou menos efeitos laterais (afrontamentos e turnover ósseo). Tratamentos de duração superior a 3 meses revelaram aumento do espessamento endometrial associado com dilatação glandular cística e não com hiperplasia endometrial, mas mais investigação é necessária para conhecer as implicações deste tratamento a longo prazo (38). 6. 3. Técnicas minimamente invasivas Apesar de só a histerectomia representar uma solução definitiva, várias técnicas têm sido desenvolvidas com o objetivo de preservar o útero e a fertilidade, diminuir a morbilidade e o tempo de recuperação das pacientes. I. Embolização da artéria uterina (UAE) Realizada numa tentativa de limitar o crescimento de miomas pela restrição do seu fornecimento sanguíneo, a UAE consiste na introdução de um cateter na artéria femoral direita e posterior embolização dos ramos ascendentes da artéria uterina. Este procedimento é indicado nas pacientes com anemia grave que recusam transfusão e quando a cirurgia é contraindicada/recusada (30). A UAE é eficaz no tratamento de hemorragia grave e sintomas de compressão, a curto (90%) e longo prazo (75% aos 5-7anos), na redução do tempo de internamento e de recuperação, na necessidade de transfusão e em complicações durante a hospitalização (NE I) (1). Porém, a frequência de reintervenção a longo prazo é maior, com necessidade de histerectomia em 13-28% dos casos aos 5 anos (1,38). A redução do volume uterino aos 6 meses varia entre 30-60% e a do volume do mioma entre 50-80% (1). São contraindicações absolutas (1): gravidez, doença inflamatória pélvica, doença maligna genital, imunodepressão, doença vascular grave, coagulopatia e alergia ao contraste. As contraindicações relativas são (1): desejo de gravidez, miomas pediculados subserosos, submucosos, com mais de 10 cm de diâmetro e/ou múltiplos de médias/grandes dimensões, tratamento recente com agonistas GnRH, doença vascular que limite o acesso e menopausa. Relativamente à fertilidade, os índices de gravidez, partos e abortos parecem demonstrar que a miomectomia é a melhor opção e, sendo assim, a UAE tem conquistado lugar como tratamento em mulheres que não queiram engravidar (Grau A) (38,1). Vários estudos mostraram ainda que a UAE comporta um maior risco de parto pré-termo, má apresentação, placentação anómala, cesariana e hemorragia pós parto (1). Miomas e a sua relação com o sucesso reprodutor 25 II. Miólise Várias técnicas conservativas (agulha bipolar, criomiólise, laser Nd:YAG, radiofrequência e laser guiado por ressonância magnética) têm sido testadas como alternativa à miomectomia para preservação do útero (30). Apesar da sua precisão e melhoria da hemostase, a maioria está numa fase de investigação, pelo que ainda não podem ser recomendadas.  Ultrassom Focalizado guiado por Ressonância Magnética (MRgFUS) Este novo método de ablação usa ultrassons de alta intensidade por via transabdominal que convergem num alvo para causar aumento da temperatura (5590ºC) e consequente necrose (38). Devido ao seu carácter pouco agressivo, é a opção mais estudada. A redução no volume de miomas é inversamente proporcional à intensidade do sinal na fase pré-tratamento e a eficácia, segurança e custo-benefício têm sido equiparadas às da UAE. Verificou-se a diminuição dos miomas e da sintomatologia em até 98% dos casos, assim como a preservação da vasculatura ovárica/endometrial; porém, a necessidade posterior de cirurgia chegou aos 28% e este procedimento não foi considerado adequado a mulheres que queiram engravidar (30, 1). III. Oclusão da artéria uterina por via vaginal e laqueação das artérias uterinas via laparoscópica Parecem ser boas alternativas de tratamento; porém, a informação, nomeadamente quanto à fertilidade, é escassa. Fig. 4: O procedimento UAE Fonte: Uterine fibroids: current perspectives