A disfunção endotelial no doente infetado pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH)

2011/2012 Soraia Fernandes A disfunção endotelial no doente infetado pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH) março, 2012 Mestrado Integrado em Medicina Área: Doenças Infeciosas Trabalho efetuado sob a Orientação de: Professor Doutor António Sarmento Trabalho organizado de acordo com as normas da revista: Arquivos de Medicina Soraia Moreira Fernandes A disfunção endotelial no doente infetado pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH) março, 2012 1 Título: A disfunção endotelial no doente infetado pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH) Autor: Soraia Moreira Fernandes Instituição: Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Contactos: Soraia Fernandes Telemóvel: 916473928 E-mail: [email protected] Agradecimentos: Agradeço a disponibilidade e atenção que o Professor Doutor António Sarmento generosamente me prestou. 2 RESUMO Com a introdução da terapêutica antiretrovirica combinada (TARVc) os doentes infetados pelo VIH passaram a ter um aumento da sobrevida. As doenças oportunistas diminuíram à medida que a doença cardiovascular, nomeadamente o enfarte agudo do miocárdio, aumentou nestes doentes. A disfunção endotelial, por se tratar de um marcador de doença cardiovascular, foi estudada em muitos grupos de doentes infetados pelo VIH de forma a descobrir o papel deste vírus na lesão endotelial. Através da tomografia computorizada, ressonância magnética nuclear e ecografia foi possível diagnosticar a disfunção endotelial nos doentes infetados pelo VIH a partir da presença de marcadores como o cálcio das artérias coronárias, os ateromas, a espessura média da íntima carotídea (C-IMT) e a dilatação mediada pelo fluxo (DMF). Verificou-se assim que o VIH utiliza vários mecanismos através das suas proteínas (Tat, Gp-120, Nef, Vpu,Vpr) expondo o endotélio a um ambiente inflamatório propício ao início da aterosclerose e ao desenvolvimento da doença cardiovascular. Parece claro que o VIH constitui um fator de risco para o desenvolvimento de doença cardiovascular. No entanto terão que ser realizados mais estudos a fim de encontrar uma intervenção terapêutica para diminuir a lesão endotelial nos doentes infetados pelo VIH. Palavras chave: VIH, disfunção endotelial, aterosclerose, inflamação arterial. 3 ABSTRACT Life expectancy of HIV-infected patients has been increased with the introduction of the highly active antiretroviral therapy (HAART). The opportunistic infections decreased but cardiovascular diseases, specifically myocardial infarction has increased in this patients. The endothelial dysfunction, being a marker of the cardiovascular disease has been studied in order to find out the role of the HIV in the endothelial damage. Using computed tomography (CT), magnetic resonance imaging (MRI) and ultrasound it was possible to diagnose endothelial dysfunction in the HIV-infected patients with the presence of its markers like the atheroms, calcium of arteries coronaries, carotid artery intima-media thickness(c-IMT) and flow-mediated dilation (FMD). HIV uses several mechanisms through its proteins (Tat, Gp-120, Nef, Vpu,Vpr) exposing the endothelium to an inflammatory environment appropriate to the development of atherosclerosis evolving to cardiovascular disease. With the demonstration of the important role of HIV in cardiovascular risk, more studies have to be done, in order to find a therapeutic intervention to prevent endothelial damage in HIV-infected patients. Key Words: HIV, endothelial dysfunction, atherosclerosis, arterial inflammation. 4 ÍNDICE 1.INTRODUÇÃO………………………………………………………………………………………5 2.MÉTODOS…………………………………………………………………………………………..6 3.A DISFUNÇÃO ENDOTELIAL………………………………………………………………………7 4.ETIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA…………………………………………………………………..8 4.1PROTEÍNA TAT…………………………………………………………………......................12 4.2GLICOPROTEÍNA 120………………………………………………………………………....12 4.3PROTEÍNA NEF,VPU,VPR……………………………………………………………………..13 5. DIAGNÓSTICO DA DISFUNÇÃO ENDOTELIAL…………………………………………………..14 5.1TAC (TOMOGRAFIA COMPUTORIZADA)………………...…………………….....................14 5.2RMN (RESSONÂNCIA MAGNÉTICA)………………………………………..........................14 5.3ECOGRAFIA…………………………………………………………………..………………..14 5.4DMF (DILATAÇÃO MEDIADA PELO FLUXO)……...………………………………………….15 5.5PROTEINÚRIA………………………………………………………………………………….16 5.6VELOCIDADE DE ONDA DE PULSO………………………………………………………........16 6. PREVENÇÃO E TRATAMENTO……………………………………………………………….…..18 7. CONCLUSÃO……………………………………………………………………………………...19 8. BIBLIOGRAFIA…………………………………………………………………...………………20 5 1. INTRODUÇÃO O VIH quando transmitido ao ser humano causa uma profunda imunodeficiência devido à diminuição da qualidade e quantidade de linfócitos T, principalmente das células T helper. Os eventos que ocorrem desde infecção primária até estadios mais avançados são complexos e variados. A patogenecidade do VIH é multifactorial e multifásica e é diferente ao longo da evolução da doença.[1] Com o passar do tempo a infecção não controlada acabará por tornar a doença sintomática com as manifestações de doenças oportunistas, evoluindo assim para SIDA (síndrome de imunodeficiência adquirida) com repercussões a de todos os órgãos e sistemas. Os dados mais recentes da OMS (Organização Mundial da Saúde), relativos a 2010, mostram que 34 milhões de habitantes em todo o mundo estão infetados pelo VIH e que 2.7 milhões foram infetados de novo nesse ano. Os dados apontam para 1.8 milhões de mortes em 2010.[2] A introdução da TARc (terapêutica antiretrovírica combinada), alterou a evolução da doença diminuindo substancialmente a morbilidade e mortalidade. Concomitante com o aumento de sobrevida desenvolveram-se manifestações tais como, dislipidemias, lipodistrofia, intolerância à glicose, complicações cardiovasculares e cerebrovasculares[3-6]. Existe ainda controvérsia quanto ao papel do VIH, da terapêutica ou de ambas no desenvolvimento da doença vascular nestes doentes. Atualmente o síndrome coronário agudo, nomeadamente o enfarte do miocárdio é uma causa importante de morbilidade e mortalidade nos indivíduos infetados pelo VIH, [7] como consequência das alterações vasculares nestes doentes [8].O risco de enfarte miocárdio é três vezes maior em mulheres infetadas pelo VIH quando comparadas com mulheres saudáveis, de acordo com um estudo recentemente publicado referido por Erik R. et al.[9] A infeção prolongada está relacionada com um aumento da prevalência e gravidade da aterosclerose coronária. Existe mesmo evidência do aumento da estenose da artéria coronária em doentes infetados.[10] Pretendemos com esta revisão, ter uma noção do que se tem avançado no conhecimento da relação do VIH com o risco cardiovascular. Para isso, fizemos uma análise dos estudos sobre as repercussões do VIH na integridade endotelial. 12 Também o consumo de drogas, nomeadamente a cocaína, lesa o endotélio levando a uma constante perda / renovação celular, ciclos estes que diminuem a capacidade de resposta libertadora de óxido nítrico (NO) face a estímulos fisiológicos[3], promovendo a cascata de inflamação. A perda de defesas antimicrobianas nos doentes infetados pelo VIH, leva ao aumento de lipopolissacarídeos (membrana exterior de bactérias gram negativas) na corrente sanguínea, induzindo disfunção endotelial e a aterosclerose precoce. Foram encontrados níveis mais altos desta endotoxina em doentes infetados pelo VIH do que nos não infetados.[19] Também o CMV (citomegálico) é responsável pelo início precoce da aterosclerose.[19] Percebendo assim o ambiente a que o individuo infetado pelo VIH está exposto, é fundamental entender de que forma as proteínas víricas desencadeiam e despoletam este processo de disfunção endotelial. 4.1Proteína Tat Esta proteína diminui significativamente o RNA mensageiro da sintetase do NO endotelial e consequentemente a sua expressão e induz a produção e expressão de TNF-α levando ao aumento de expressão de NF-ĸB[16] que imigra para dentro do núcleo e vai induzir a produção de citocinas e mediadores inflamatórios. Buonaguro et al., mostraram que a transdução do gene Tat na linha de células epiteliais, de linfócitos T, e de monócitos leva à produção de TNF-β e de IL-6 tanto em células epiteliais como linfoblastóide, contribuindo para a angiogénese e para o desenvolvimento do sarcoma de Kaposi.[7] Outros estudos revelaram que a proteína Tat ativa células endoteliais e aumenta a expressão de E-selectina e IL-8.[7] Esta proteína mostrou ainda induzir a ativação de cinases de adesão e da PAK-1( cinase-1 ativadora de p21) levando ao aumento da permeabilidade endotelial e ao rearranjo da actina do citoesqueleto.[9] A proteína Tat aumenta os níveis dos radicais de oxigénio através do aumento da NADPH-oxidase e da diminuição da síntese da dismutase do superóxido manganésio-dependente e do glutatião expondo as células a um stress oxidativo.[7, 9] 4.2Glicoproteína 120 (gp-120) 13 A gp-120, induz os monócitos a expressar citocinas pró-inflamatórias, ativando as células endoteliais[7] e é um potencial indutor de apoptose destas mesmas células levando por si só à disfunção endotelial.[16] A gp-120 foi capaz de aumentar a expressão de ICAM-1, prostaglandina E2 e IL-1 em monócitos e tem um papel importante na adesão dinâmica que envolve CD31, CD38 e CD49d causando também aderência dos monócitos às células endoteliais[7], e aumenta também a permeabilidade endotelial através da rutura de junção intercelular. Promove ainda a libertação de endotelina-1, um vasoconstritor comprometendo a função vasomotora.[9] Esta proteína assim como a Tat também melhora a ativação de NF-ĸB mediada por TNF-α.[7] e expõe igualmente a célula endotelial a um stress oxidativo por mecanismos semelhantes. 4.3Proteína Nef, Vpu e Vpr A proteína Nef do VIH em macrófagos induz a expressão de 2 quimiocinas , proteína 1α e 1β inflamatórias dos macrófagos. Um trabalho subsequente mostrou que esta proteína ativando a NF-ĸB também a aumenta a expressão de IL-1β, IL-6 e TNF-α [7] e é um dos contributos para a replicação virica.[9] O seu papel também é importante no stress oxidativo e na alteração do metabolismo do colesterol. [9] Este último explica-se porque a Nef diminui a ABCA-1 (ATP-binding cassette transporter), uma proteína responsável pela formação de HDL e transforma macrófagos em células foam, acelerando assim a aterosclerose.[9] A proteína Vpu e Vpr induzem a produção de TNFα e a apoptose endotelial. 14 5. DIAGNÓSTICO DA DISFUNÇÃO ENDOTELIAL Existem vários marcadores de disfunção endotelial tais como o cálcio das artérias coronárias, os ateromas, a espessura média da intima carotídea (C-IMT) e a dilatação mediada pelo fluxo (DMF). Com as diversas tecnologias poderemos avaliar a sua presença e analisar a sua gravidade. 5.1TAC (Tomografia computorizada) O cálcio das artérias coronárias é um marcador utilizado para avaliar a aterosclerose subclínica podendo-se quantificar através da TAC. Comprovou-se uma associação positiva entre VIH e o aparecimento de cálcio nas artérias coronárias, evidenciando por isso o VIH como um fator de risco independente associado à progressão de aterosclerose subclínica.[8] 5.2RMN (Ressonância magnética nuclear) A ressonância magnética é um método não invasivo que deteta precocemente a formação do ateroma e permite visualizar a estrutura vascular nomeadamente da aorta.[20] 5.3-Ecografia A ecografia da artéria carótida permite visualizar a placa exofitica na sua parede e medir a espessura média da íntima carotídea. No entanto é inadequada para detetar ateromas precoces na carótida e para visualizar a aterosclerose na aorta torácica.[20] A C-IMT e o cálcio coronário são marcadores de aterosclerose precoce e foram achados mais comuns em doentes com infeção por VIH e síndrome metabólico do que em doentes infetados mas sem o síndrome.[14] No entanto, doentes infetados por VIH sem síndrome metabólico têm disfunção endotelial equivalente a doentes diabéticos seronegativos.[16] A elastose da íntima e a displasia da media foram achados mais frequentemente observados nas artérias coronárias dos doentes com VIH.[16] A C-IMT é uma medida válida da aterosclerose subclínica[24] e o VIH associa-se a um aumento da espessura média da intima carotídea[19] e na artéria femoral, refletindo baixa distensibilidade e compliance[9]. No entanto não foi relacionado diretamente com a carga vírica e as células CD4+.[24] Através da avaliação deste marcador demonstrou-se que a infeção VIH está efetivamente associada a aterosclerose prematura mesmo na ausência de viremia detetável, de imunodeficiência e de TARc, e 15 parece ser um fator de risco cardíaco tradicional independente.[19] O c-IMT foi mais elevado em doentes infetados do que não infetados mesmo estratificados para a idade, hipertensão e uso de tabaco.[19, 24] Num estudo mostrou-se que a C-IMT não estaria relacionado com a infeção VIH, mas sim com os fatores de risco cardiovasculares tradicionais, nomeadamente, sexo masculino, idade avançada, hipertensão, diabetes e dislipidemia.[25, 26] Noutro estudo demonstrou-se que a C-IMT é mais reduzido em mulheres infetadas do que mulheres saudáveis, contrariamente aos que outros defendiam. Este estudo mostrou ainda que as lesões ateroscleróticas assemelham-se mais com a arterite do que com a aterosclerose clássica.[17] Diferentes valores de cópias de RNA do VIH e de TNF-α não alteraram significativamente os valores de C-IMT, mostrando-se estes igualmente elevados.[6] A C-IMT foi mais elevada em doentes infetados com síndrome metabólico do que em doentes sem síndrome metabólico, no entanto também se mostrou que este síndrome se associa a um aumento da carga vínica mas em nada influencia a duração da doença e contagem de células CD4+. Segundo a definição da National Cholesterol Education Program/Adult treatment Panel III , o síndrome metabólico é caracterizado por 3 ou mais dos seguintes critérios: obesidade abdominal, hipertrigliceridemia, baixos níveis de HDL, hipertensão e resistência à insulina. [27] 5.4DMF A DMF da artéria braquial é um marcador da função endotelial que pode ser avaliada medindo o diâmetro arterial de resposta ao aumento de fluxo. Um estudo revelou diminuição da DMF nos doentes infetados pelo VIH[6] e este resultado foi mais evidenciado em doentes infetados com elevados níveis de cópias VIH[6], em doentes com consumo de drogas injetáveis e de bebidas alcoólicas, não encontrando associação significativa entre DMF e doentes com terapêutica por PI (inibidores da protease).[3] A DMF apresenta então uma relação inversa com copias RNA-VIH e TNF-α.[6, 9] intensificando assim a teoria de que existe efetivamente uma potencial ação direta entre VIH e suas proteínas e o endotélio. [16] Vários estudos não mostram a relação entre DMF, carga vírica, células CD4+ e duração da infeção[3, 25]. Neste estudo também o fato de ser fumador, ter idade superior a 40 anos, sexo masculino, IMC (índice de massa corporal) elevado, níveis elevados de LDL e baixos de 16 HDL foram também associados a um baixo valor de DMF. Assim, doentes infetados com VIH têm substancialmente diminuição da função vasomotora[3], como já antes foi concluído. Apesar de tudo, a administração de salsate, um inibidor da NF-ĸB, melhora substancialmente DMF dos doentes infetados pelo VIH o que sugere o seu envolvimento no aumento das citocinas e na inflamação dos doentes infetados. [16, 28] Com a introdução de TARc, o DMF melhorou os seus resultados deixando aqui antever a importância da supressão da carga vírica sobre o DMF.[29] Num estudo o DMF não foi concordante com a vasodilatação mediada por nitroglicerina, uma vez que não houve diferenças entre grupo de infetados pelo VIH e o grupo sem infeção pelo VIH sugerindo que a disfunção endotelial é inteiramente explicada pelo endotélio e não pelas células musculares.[6] 5.5-Proteinúria A proteinúria também foi encontrada nos doentes infetados pelo VIH e associa-se à disfunção endotelial. Em estudos anteriores a proteinúria foi associada um baixo valor de DMF .[30] 5.6Velocidade de onda de pulso (VOP) A disfunção endotelial resulta num aumento da rigidez da parede das artérias alvo, tornando-a mais vulnerável[11], e a elevação da pressão de pulso é consequência desta rigidez. A velocidade de onda de pulso é mais uma técnica que podemos utilizar para avaliar a disfunção endotelial, analisando a distensibilidade e o compliance das artérias. Num estudo conduzido por Fourie C et al., o valor de carótida-radial-VOP nos doentes infetados foi aumentando com a idade, ao passo que, nos não infetados isto não se verificou. A partir dos 50 anos de idade os valores entre infetados e não infetados diferem significativamente. Isto indica que a idade é um acelerador da disfunção nos indivíduos infetados.[11] Fourie C et al.[11] referiu o trabalho de Lorenz et al. que conclui que os doentes infetados tinham um envelhecimento vascular de 4 ou 5 anos comparados com pessoas saudáveis. Verificou-se efetivamente que na artéria carótida, femoral e braquial dos doentes VIH positivos a distensibilidade e a compliance estavam diminuídos devido ao aumento de rigidez das artérias[24], ao passo que na artéria aorta estas alterações não se verificaram. No entanto estudando as propriedades elásticas da parede dos vasos, verificou-se que não havia diferenças entre o grupo doente e saudável 17 estimando assim que a diminuição da distensibilidade e a compliance não se devem a alterações das propriedades elásticas dos vasos.[24] A rigidez dos vasos ocorre com o avançar da idade e é acelerada por algumas condições nomeadamente diabetes mellitus, hipertensão e insuficiência renal. A infeção VIH e todo o processo inflamatório crónico parece então explicar a rigidez verificada nestes doentes.[24] 18 6PREVENÇÃO E TRATAMENTO Paton et al. assim como muitos outros autores mostraram uma grande prevalência de aterosclerose coronária grave em doentes infetados pelo VIH (média de idade 31 anos)[16]. Assim é fundamental reconhecer a importância de combater a repercussão deste vírus sobre os vasos. Os doentes que não fazem qualquer terapêutica tem níveis de HDL reduzidos e níveis de triglicerídeos elevados o que favorece o risco aterosclerótico.[17] Uma vez que HDL-C inibe a estimulação pela PCR da produção de ICAM-1 e VCAM-1, pode ser importante promover o aumento dos níveis de HDL, e assim diminuirmos o processo aterosclerótico.[11] Existem dois fatores de risco modificáveis para a aterosclerose ainda mais importantes nos doentes infetados do que nos não infetados: o tabaco e a obesidade, sendo o tabagismo o maior preditor da doença cardiovascular.[13] Assim, seria importante o doente deixar de fumar e emagrecer. A prevenção deve focar inicialmente na dieta e mudança do estilo de vida e posteriormente nos antidislipidémicos, anti-hipertensores, antidiabéticos. O exercício físico, a dieta, a administração de hipolipemiantes e a otimização da TARc são medidas a ter em conta.[4, 14] Uma implementação de antioxidantes na dieta, vitamina C, selénio, β-caroteno e procisteína poderá diminuir o stress oxidativo. Se este diminuir, existe a possibilidade de que diminua também a disfunção endotelial e a replicação vírica, diminuindo assim o risco cardiovascular.[9] O doente infetado pelo VIH têm por si só, um risco acrescido de aterosclerose. Intervenções precoces tais como, perda de peso, cessação tabágica, monitorização da pressão arterial, da dislipidemia, da glicose são metas a atingir.[13] Estudos futuros são necessários para perceber a associação entre VIH e disfunção endotelial a fim de se encontrarem fármacos capazes de diminuírem a patologia cardiovascular nestes doentes. [7] 19 7CONCLUSÃO Em suma, parece claro que a infeção por VIH é um dos fatores que contribui para a aceleração da aterosclerose nos doentes infetados, independentemente de outros fatores de risco cardiovasculares clássicos. Segundo os estudos feitos, existem numerosos mecanismos pelos quais VIH e suas proteínas lesam o endotélio. Assim sendo, o VIH pode muito bem ser considerado um fator de risco cardiovascular independente tal como o tabaco, hipertensão, diabetes, dislipidemia e outros. 20 8. BIBLIOGRAFIA 1. Fauci A , Clifford L,editors. Human Immunodeficiency Virus Disease:AIDS and Related Disorders. In: Longo D et al editors. Harrison's Principles of Internal Medicine Vol1.18th ed. 2011.p.1506-1588 2. Global summary of the AIDS epidemic 2010.Dísponível em http://www.who.int/hiv/data/2011_epi_core_en.png 3. Solages A, Thornton D et al. Endothelial function in HIVinfected persons. Clin Infec Dis 2006; 42:1325-32. 4. Troll JG. Approach to Dyslipidemia, Lipodystrophy, and Cardiovascular Risk in Patients with HIV Infection. Curr Atheroscler Rep 2011; 13(1):51-56. 5. Miller TL et al. Biomarkers of Vascular Dysfunction in Children Infected With Human Immunodeficiency Virus-1. JAIDS; 55(2):182-88. 6. Oliviero U et al. Human immunodeficiency virus per se exerts atherogenic effects. Atherosclerosis, 2009; 204(2):586-89. 7. Mu HM et al. Current Update on HIV-associated vascular disease and endothelial dysfunction. World J Surg 2007; 31:632-43. 8. Guaraldi G et al. Human immunodeficiency virus infection is associated with accelerated atherosclerosis. J Antimicrob Chemother 2011;66(8):1857-60. 9. Kline ER and Sutliff RL. The Roles of HIV-1 Proteins and Antiretroviral Drug Therapy in HIV-1-Associated Endothelial Dysfunction. J Investig Med 2008; 56(5):752-69. 10. Lo J et al. Increased prevalence of subclinical coronary atherosclerosis detected by coronary computed tomography angiography in HIV-infected men. AIDS 2010; 24(2):243-53. 11. Fourie C et al. Is HIV-1 infection associated with endothelial dysfunction in a population of Africa ancestry in South Africa? Cardiovas J Afr 2011;22:134-40. 12. Chan W, Sviridov D, Dart AM. HIV, atherosclerosis and inflammation:implications for treatment. J HIV Ther 2009;14(3):61-8 21 13. Farrugia PM, Lucariello R,Coppola JT. Human Immunodeficiency Virus and Atherosclerosis. Cardiol Rev 2009;17:211-15. 14. Raimundo P et al. Risco cardiovascular em doentes com infecção por vírus da imunodeficiência humana. Acta Med Port 2010;23: 669-76. 15. Eugenin EA et al. Human Immunodeficiency Virus (HIV) Infects Human Arterial Smooth Muscle Cells in Vivo and in Vitro: Implications for the Pathogenesis of HIV-Mediated Vascular Disease. Am J Pathol 2008;172(4):1100-11. 16. Monsuez J, CJ, Escaut L et al. HIV-associated vascular diseases:structural and functional changes, clinical implications. Int J Cardiol 2009;133:293-306. 17. Kaplan, RC et al. Low CD4+ T-cell count as a major atherosclerosis risk factor in HIVinfected women and men. AIDS 2008;22(13):1615-24. 18. Calza L et al. Risk of premature atherosclerosis and ischemic heart disease associated with HIV infection and antiretroviral therapy. J Infect 2008; 57(1):16-32. 19. Hsue PY et al. Role of viral replication, antiretroviral therapy, and immunodeficiency in HIVassociated atherosclerosis. AIDS 2009;23(9):1059-67. 20. Floris-Moore M et al. Association of HIV viral load with monocyte chemoattractant protein-1 and atherosclerosis burden measured by magnetic resonance imaging. AIDS 2009; 23(8):94149. 21. Ford ES et al. Traditional risk factors and D-dimer predict incident cardiovascular disease events in chronic HIV infection. AIDS 2010; 24(10):1509-17. 22. Torre D, Pugliese A. Interleukin 18 and Cardiovascular Disease in HIV-1 Infection: A Partner in Crime? AIDS Rev 2010;12:31-39. 23. Masiá M et al. The role of C-reactive protein as a marker for cardiovascular risk associated with antiretroviral therapy in HIV-infected patients. Atherosclerosis 2007; 195(1):167-71. 24. Van Vonderen, MGA et al. Carotid Intima-Media Thickness and Arterial Stiffness in HIVInfected Patients: The Role of HIV, Antiretroviral Therapy, and Lipodystrophy. JAIDS 2009;50(2):153-61.