Role of adrenaline on the maturation of adrenoceptors

I MESTRADO INTEGRADO EM MEDICINA 2012/2013 Role of adrenaline on the maturation of adrenoceptors Mónica Isa Moreira Rodrigues Área: Fisiologia e Farmacologia Trabalho efetuado sob orientação de: Professor Doutor Daniel Moura E sob coorientação de: Professor Doutor Paulo Correia de Sá Trabalho organizado de acordo com as normas da revista: British Journal of Pharmacology II III Dedicatória Ao meu marido Paulo, à minha filha Iara, aos meus pais e ao meu irmão. O que escuto esqueço; o que vejo lembro; o que faço aprendo. Confúcio (551-479 A. C.) IV V Agradecimentos Fazer esta tese foi um árduo percurso de desenvolvimento científico e pessoal, que só foi possível com o contributo de muitas pessoas a quem agradeço: - Ao Professor Doutor Daniel Moura, meu orientador, pelos muitos ensinamentos e apoio e pelas condições científicas que me deu para desenvolver este projeto. - Ao Professor Doutor Paulo Correia de Sá, meu coorientador e Diretor do Departamento de Imuno-Fisiologia e Farmacologia do ICBAS, pelo seu incentivo e a quem estou muito grata pelo contributo decisivo para o meu futuro profissional. - Ao Professor Doutor Patrício Soares da Silva, Diretor do Departamento de Farmacologia e Terapêutica da FMUP, que permitiu a realização do meu projeto naquela Instituição e pela gentileza com que sempre me tratou. - Às Engenheiras Paula Serrão e Joana Afonso, do Departamento de Farmacologia e Terapêutica da FMUP, pelo apoio laboratorial imprescindível, pela disponibilidade incondicional e pela amizade. - A todos os investigadores e funcionários do Departamento de Farmacologia e Terapêutica da FMUP e do Departamento de Imuno-Fisiologia e Farmacologia do ICBAS pela forma carinhosa como me acolheram. -Por último, aos meus familiares e amigos que sempre me apoiaram e encorajaram. Ao meu marido Paulo pelo seu apoio e compreensão. À minha filha Iara pela sua alegria, que muito enriqueceu a minha vida. Aos meus pais pelo seu entusiasmo e estímulo nas minhas atividades académicas. Ao meu irmão por me apoiar na persecução dos meus objetivos. Aos meus sogros pelo seu carinho, compreensão e ajuda. VI VII Índice Resumo ............................................................................................................................. 1 Manuscript for submission to British Journal of Pharmacology ...................................... 9 Summary ......................................................................................................................... 10 Introduction .................................................................................................................... 12 Material and Methods ..................................................................................................... 14 Results ............................................................................................................................ 18 Discussion and Conclusions ........................................................................................... 20 Acknowledgements ........................................................................................................ 25 References ...................................................................................................................... 26 Table 1 ............................................................................................................................ 31 Table 2 ............................................................................................................................ 32 Table 3 ............................................................................................................................ 33 Figure legends ................................................................................................................ 34 Figure 1 ........................................................................................................................... 36 Figure 2 ........................................................................................................................... 37 Figure 3 ........................................................................................................................... 38 Figure 4 ........................................................................................................................... 39 Figure 5 ........................................................................................................................... 40 Figure 6 ........................................................................................................................... 41 Statement of conflicts of interest .................................................................................... 42 Manuscripts published in scientific journals .................................................................. 45 VIII 1 Resumo Antecedentes e finalidade: A ativação dos adrenoceptores β pelas catecolaminas endógenas, adrenalina e noradrenalina, estimula a produção de AMP cíclico (AMPc) catalisada pela ciclase do adenilato por um processo que envolve proteínas Gs. A estimulação dos adrenoceptores β periféricos pós-juncionais conduz ao relaxamento do músculo liso vascular, controlando desse modo a distribuição do sangue para os diferentes órgãos. Por outro lado, os adrenoceptores β2 pré-juncionais, presentes em neurónios simpáticos de muitos órgãos, facilitam a libertação de noradrenalina. Contrariamente ao homem adulto, o recém-nascido possui concentrações plasmáticas de adrenalina inferiores às da noradrenalina. Por outro lado, em células sanguíneas humanas Thies et al encontraram uma resposta dos adrenoceptores β à isoprenalina menor nos recém-nascidos do que nos adultos. Também se observou que os efeitos relaxantes da isoprenalina mediados por adrenoceptores β estão ausentes na veia umbilical do recém-nascido humano. O mesmo já se tinha observado na veia safena de cães recém-nascidos, nos quais se verificou que a noradrenalina é a amina predominante na medula adrenal, enquanto nos adultos predomina a adrenalina. Na veia safena canina, Paiva e colaboradores observaram que o aumento pós-natal do teor de adrenalina na medula adrenal correlaciona-se no tempo com o aumento do relaxamento do músculo liso e com a facilitação da libertação de noradrenalina mediados pelos adrenoceptores β2. Como a adrenalina é a única catecolamina que tem uma boa afinidade para os adrenoceptores β2, sugeriu-se a existência de uma relação entre a concentração de adrenalina e o desenvolvimento de efeitos mediados pelos adrenoceptores β2. No entanto, continua por demonstrar se o aparecimento dos efeitos mediados pelos adrenoceptores β2 é desencadeado diretamente pela adrenalina ou por outra causa que