Caracterização clínica dos doentes com doença de Huntington do Centro Hospitalar do Porto

Artigo de investigação CARACTERIZAÇÃO CLÍNICA DOS DOENTES COM DOENÇA DE HUNTINGTON DO CENTRO HOSPITALAR DO PORTO Aluno Pedro Miguel Novais Silva da Costa Lima Mestrado Integrado em Medicina (MIM) do ICBAS/UP e HSA/CHP Orientadora: Dra. Marina Magalhães, HSA/CHP. Ano letivo: 2013/2014 O artigo original, apresentado para fins de obtenção do grau de Mestre em Medicina, resultou do projeto de investigação desenvolvido no âmbito da Disciplina de Iniciação à Investigação Clínica (DIIC) do Curso de Mestrado Integrado em Medicina (MIM) do Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar da Universidade do Porto (ICBAS/UP) e do Centro Hospitalar do Porto (CHP) e vai ser submetido para publicação. A proposta de projeto de investigação subjacente a este trabalho, que se apresenta no final do mesmo, foi elaborada durante o ano letivo 2012/2013 e o projeto foi executado durante o ano letivo 2013/2014, no Serviço de Neurologia do Hospital de Santo António (HSA), Centro Hospitalar do Porto (CHP), sob a orientação da Dra. Marina Magalhães, médica neurologista, com a supervisão da Prof. Doutora Margarida Lima, responsável pela DIIC. Pedro Lima, MIM do ICBAS/UP – 2013/2014 Doença de Huntington 3 LISTA DE CONTEÚDOS ARTIGO DE INVESTIGAÇÃO ......................................................... 6 RESUMO ........................................................................................................................................................................... 8 ABSTRACT .................................................................................................................................................................... 10 INTRODUÇÃO .............................................................................................................................................................. 12 MÉTODOS ...................................................................................................................................................................... 15 RESULTADOS ............................................................................................................................................................... 16 Dados sócio-demográficos ........................................................................................................................................... 16 Dados clínicos .............................................................................................................................................................. 17 DISCUSSÃO ................................................................................................................................................................... 28 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS .......................................................................................................................... 31 AGRADECIMENTOS ................................................................................................................................................... 35 PROPOSTA DE PROJETO DE INVESTIGAÇÃO ......................... 36 Plano científico ............................................................................. 37 Introdução ....................................................................................................................................................................... 38 Objetivos do estudo......................................................................................................................................................... 39 Intervenientes .................................................................................................................................................................. 40 Instituições, Departamentos e Serviços ........................................................................................................................ 40 Equipa de investigação ................................................................................................................................................ 40 Metodologia ..................................................................................................................................................................... 43 Revisão da literatura .................................................................................................................................................... 43 Universo, população e amostra .................................................................................................................................... 43 Seleção dos participantes ............................................................................................................................................. 44 Desenho do estudo ....................................................................................................................................................... 44 Pedro Lima, MIM do ICBAS/UP – 2013/2014 Doença de Huntington 4 Material e métodos ....................................................................................................................................................... 44 Plano de trabalho.......................................................................................................................................................... 45 Calendarização ................................................................................................................................................................ 46 Cronograma global das atividades ............................................................................................................................... 46 Indicadores de produção ................................................................................................................................................ 47 Comunicações orais e posters ...................................................................................................................................... 47 Trabalhos escritos ........................................................................................................................................................ 47 Referências bibliográficas .............................................................................................................................................. 48 Questões éticas ............................................................................ 50 Plano financeiro ............................................................................ 52 Orçamento ....................................................................................................................................................................... 53 Financiamento ................................................................................................................................................................. 53 Glossário ....................................................................................... 54 Abreviaturas, siglas e acrónimos ................................................................................................................................... 55 Anexos ........................................................................................... 56 Anexo 1 ............................................................................................................................................................................ 58 UHDRS, Unified Huntington Disease Rating Scale .................................................................................................... 58 Anexo 2 ............................................................................................................................................................................ 62 TMT, Trail Making Test .............................................................................................................................................. 62 Anexo 3 ............................................................................................................................................................................ 66 Formulário de recolha de dados ................................................................................................................................... 66 Adenda ........................................................................................... 67 Folha de rosto do estudo de investigação ...................................................................................................................... 70 Pedro Lima, MIM do ICBAS/UP – 2013/2014 Doença de Huntington 5 Pedidos de autorização institucional ............................................................................................................................. 72 Termos de responsabilidade .......................................................................................................................................... 73 Termos de autorização local .......................................................................................................................................... 74 Carta a solicitar dispensa de consentimento informado .............................................................................................. 75 Pedro Lima, MIM do ICBAS/UP – 2013/2014 Doença de Huntington 6 ARTIGO DE INVESTIGAÇÃO Pedro Lima, MIM do ICBAS/UP – 2013/2014 Doença de Huntington 7 Título: Caracterização clínica dos doentes com Doença de Huntington do Centro Hospitalar do Porto. Autores: Pedro Lima 1 , Joana Damásio 2 , Rui Loureiro 2 , Marina Magalhães 3 . 1 Aluno do curso Mestrado Integrado em Medicina (MIM) do Instituto de Ciências Biomédicas de Abel Salazar na Universidade do Porto (ICBAS-UP). Telemóvel: (00351) 916159796. Correio electrónico: [email protected] 2 Médicos, neurologistas, Serviço de Neurologia do HSA/CHP. 3 Médica, neurologista, assistente hospitalar graduada do Serviço de Neurologia do HSA/CHP; Assistente da disciplina de Neurologia do Mestrado Integrado em Medicina do ICBAS/UP. Telemóvel: (00351) 917594643. Correio electrónico: [email protected] Serviço de Neurologia, Hospital de Santo António, Centro Hospitalar do Porto, Largo Professor Abel Salazar, 1, 4099-001 PORTO Pedro Lima, MIM do ICBAS/UP – 2013/2014 Doença de Huntington 8 Título: Caraterização clínica dos doentes com Doença de Huntington do Centro Hospitalar do Porto. Autores: Pedro Lima, Joana Damásio, Rui Loureiro, Marina Magalhães. RESUMO Introdução: A doença de Huntington (DH) é uma doença neurodegenerativa, autossómica dominante com penetrância completa e fatal, que se manifesta por sintomas cognitivos, psiquiátricos e motores, sendo estes últimos, pelo facto se serem facilmente objectiváveis, usados para marcar o início da doença. Objetivos: Caraterizar do ponto de vista demográfico, clínico e genotípico os doentes com DH seguidos no Centro Hospitalar do Porto (CHP). Metodologia: Foram analisados os dados dos doentes com DH seguidos no CHP e registados no estudo REGISTRY do Euro-HD. Para a avaliação clínica e funcional foi usada a Unified Huntington Disease Rating Scale (UHDRS), tendo sido analisada a pontuação total das subescalas “Motora”, “Comportamental”, “Funcional”, “Capacidade Funcional” e “Independência”. Resultados:. A população era constituída por 71 doentes (55% mulheres), 9 dos quais prodrómicos e 3 com início juvenil. A idade mediana dos doentes era de 52 anos e a escolaridade mediana de 4 anos. A população é maioritariamente casada e residente em ambiente rural. Hábitos tabágicos e/ou alcoólicos foram registados em 32% e 15%, respectivamente. Antecedentes de depressão em 64% dos doentes. Os fármacos mais usados eram os anti-coreicos / anti-psicóticos, seguidos dos antidepressivos. As medianas das idades à data de início dos sintomas e à data do diagnóstico eram de 46 e 52 anos, respetivamente, e a mediana do intervalo de tempo entre ambos era de 4 anos, com uma mediana de tempo de duração da doença de 8 anos. Embora o sintoma inicial mais comum fosse motor, houve tendência em a família e/ou os avaliadores valorizarem os sintomas cognitivos e psiquiátricos mais precocemente que os doentes. Foram observados 9 óbitos, dos quais 6 por infeção e 1 por suicídio. Foi encontrada uma correlação, positiva ou negativa, entre o número de anos de evolução da doença e as pontuações obtidas nas subescalas UHDRS, excepto no caso da subescala comportamental. Também foram encontradas inter-correlações, positivas ou negativas, entre as pontuações obtidas nas várias subescalas UHDRS, exceto entre as subescalas “Comportamental” e “Independência”. O número de repetições CAG era superior a 40 em 94% e correlacionava-se de forma inversa com idade de início dos sintomas. Havia história familiar em Pedro Lima, MIM do ICBAS/UP – 2013/2014 Doença de Huntington 9 91%, com herança materna em 51% e os casos de herança paterna tinham início de sintomas mais precoce e maior número de cópias CAG. Conclusão: Os dados demográficos e clínicos da população de DH em estudo são similares aos descritos noutras séries publicadas na literatura. Uma melhor compreensão das características de base da população poderá facilitar a intervenção precoce com o objetivo de retardar ou modificar a progressão da doença. Palavras-chave: Doença de Huntington; Coreia; CAG; Unified Huntington Disease Rating Scale; Euro-HD; Registry. Título de cabeçalho: Doença de Huntington. Pedro Lima, MIM do ICBAS/UP – 2013/2014 Doença de Huntington 16 RESULTADOS Dados sócio-demográficos Dos 71 participantes neste estudo, 54.9% eram do sexo feminino e a idade mediana atual era de 52 anos (Tabela I). A maior parte dos doentes encontrava-se em regime de reforma (43.7%), casados ou em união de facto (67.6%) e residiam em ambiente rural (46.5%) e a escolaridade mediana era de 4 anos. Tabela I. Dados sócio-demográficos dos doentes com Doença de Huntington do Centro Hospitalar do Porto (*) Resultados apresentados na forma de mediana (mínimo – máximo) e intervalo interquartis [P25-P75]. (**) Resultados apresentados na forma de frequências absolutas (nº de casos) e relativas (percentagem de casos). Idade (anos) (*) (n=71) Atual 52 (9-74) [36-63] Género (**) (n=71) Masculino 32 (45.1%) Feminino 39 (54.9%) Educação (anos) (*) (n=71) Escolaridade 4 (0-19) [4-9] Profissão (**) (n=71) Activo 25 (35.2%) Incapacidade Temporária 2 (2.8%) Desempregado 13 (18.3%) Reformado 31 (43.7%) Estado civil (**) (n=71) Solteiro 17 (23.9%) Casado ou união de facto 48 (67.6%) Divorciado 5 (7.0%) Viúvo 1 (1.4%) Área de residência (**) (n=71) Rural 33 (46.5%) Aldeia 10 (14.1%) Vila 14 (19.7%) Cidade 14 (19.7%) Pedro Lima, MIM do ICBAS/UP – 2013/2014 Doença de Huntington 17 Dados clínicos Nesta população existiam 9 pacientes prodrómicos (12.7%) e 3 doentes juvenis (4.2%). Nos doentes sintomáticos, as medianas das idades à data de início dos sintomas e à data do diagnóstico eram de 46 e 52 anos, respetivamente, e a mediana do intervalo de tempo decorrido entre ambos era de 4 anos, com uma mediana de tempo de duração da doença de 8 anos, pese embora a grande variabilidade entre os casos. (Tabela II). Sintomas iniciais A observação dos doentes pelo avaliador (n=59), a inquisição aos próprios (n=51) e aos seus familiares (n=54) quanto ao sintoma inicial revelou que para os 3 grupos, o sintoma que marcou o início da doença foi, mais comummente, motor (50.8%, 62.7% e 54.7%, respetivamente) seguido de sintomas psiquiátricos (47.5%, 35.3% e 43.4%, respetivamente) (Tabela II). Dos 51 casos passíveis de comparar essa percepção entre o doente e o avaliador ou familiar, em 9 houve discordância (17.6%), com a tendência para maior valorização das alterações psiquiátricas e cognitivas por parte do avaliador/família. Do mesmo modo, dos 54 casos em que foi possível comparar a perceção da data do aparecimento dos primeiros sintomas, em 10 (18.5%) houve discordância, com a tendência para perceção mais precoce por parte do avaliador/família. Pedro Lima, MIM do ICBAS/UP – 2013/2014 Doença de Huntington 18 Tabela II. Dados clínicos dos doentes com Doença de Huntington do Centro Hospitalar do Porto Idade de início dos sintomas (anos) (n=59) (*) 46 (6-66) [37-53] Idade ao diagnóstico (anos) (n=60) (*) 52 (6-74) [40-61] Intervalo de tempo entre o início dos sintomas e o diagnóstico (anos) (n=58) (*) 4 (0-24) [2-7] Duração doença (anos) (n=59) (*) 6 (0-24) [3-12] Casos prodrómicos (**) 9 (12.7%) Casos juvenis (**) 3 (4.2%) Sintoma inicial Doente (n=51) (**) Motor 32 (62.7%) Psiquiátrico 18 (35.3%) Cognitivo 0 (0.0%) Outro 1 (2.0%) Avaliador (n=59) (**) Motor 30 (50.8%) Psiquiátrico 28 (47.5%) Cognitivo 1 (1.7%) Outro 0 (0.0%) Família (n=53) (**) Motor 29 (54.7%) Psiquiátrico 23 (43.4%) Cognitivo 1 (1.9%) Outro 0 (0.0%) (*) Resultados apresentados na forma de mediana (mínimo – máximo) e intervalo interquartis [P25-P75]. (**) Resultados apresentados na forma de frequências absolutas (nº de casos) e relativas (percentagem de casos). Pedro Lima, MIM do ICBAS/UP – 2013/2014 Doença de Huntington 19 Escala UHDRS As medianas das pontuações nas subescalas da UHDRS correspondentes às avaliações motora, comportamental, funcional e capacidade funcional foram de 32, 20, 22 e 11, respetivamente, enquanto na escala de independência, a mediana da pontuação obtida foi de 90% (Tabela III). Tabela III. Resultados da avaliação dos doentes com Doença de Huntington do Centro Hospitalar do Porto com a escala UHDRS Subescala UHDRS Escala* Valor obtido** Total Motor (score) (n=62) (frequência x gravidade) [0-124] 32 (0-91) [12-47] Total Comportamental (score) (n=59) (frequência + gravidade) [0-88] 20 (0-68); [7-30] Total Funcional (score) (n=61) [0-25] 22 (0-25); [14-25] Total Capacidade Funcional (score) (n=62) [0-13] 11 (0-13); [7-13] Escala de Independência (%) (n=61) 0-100% 90 (15-100); [73-100] UHDRS, Unified Huntington Disease Rating Scale *Dados apresentados na forma de mínimo – máximo. **Dados apresentados na forma de mediana (mínimo - máximo) e intervalo interquartis [P25-P75]. De uma forma geral, foi encontrada uma relação estatisticamente significativa entre as pontuações obtidas nas subescalas da UHDRS, observando-se uma correlação direta entre a pontuação total obtida nas subescalas “Motora” e “Comportamental” (Figura 1, gráfico A) (p=0.043) e uma correlação inversa entre a pontuação total obtida na escala “Motora” e as obtidas nas subescalas “Funcional” e “Capacidade funcional” (Figura 1, gráficos B e C), bem como com a obtida na subescala de “Independência” (Figura 1, gráfico D) (p<0.01 em todos os casos). Pedro Lima, MIM do ICBAS/UP – 2013/2014 Doença de Huntington 20 Figura 1. Intercorrelações entre as pontuações obtidas nas subescalas UHDRS na população de doentes com Doença de Huntington do Centro Hospitalar do Porto Pedro Lima, MIM do ICBAS/UP – 2013/2014 Doença de Huntington 21 Subdividindo arbitrariamente os doentes em 3 grupos de acordo com o tempo de duração da doença, constatou-se um aumento progressivo da pontuação total obtida na subescala “Motora” e uma diminuição progressiva da pontuação obtida nas subescalas “Funcional” e “Capacidade Funcional”; pelo contrário, a pontuação obtida na subescala “Comportamental” não permite sugerir se existe progressão dos sintomas psiquiátricos entre as fases precoces e avançadas da doença. Tabela IV. Dados da avaliação clínica dos doentes com Doença de Huntington do Centro Hospitalar do Porto, consoante a duração da doença. Duração da doença UHDRS Motor UHDRS Comportamental UHDRS Funcional UHDRS Capacidade Funcional Escala de Independência Precoce (< 5 anos) 24 [12-40] (n=21) 21 [11-30] (n=20) 25 [19 - 25] (n=21) 12 [11-13] (n=21) 100 [90-100] (n=21) Média (5-10 anos) 36 [23-47] (n=15) 22 [6-31] (n=15) 19 [13 - 24] (n=15) 9 [4-13] (n=15) 80 [65-100] (n=15) Avançada (≥10 anos) 50 [25-70] (n=15) 25 [12-34] (n=13) 15 [8-22] (n=15) 7 [3-12] (n=16) 80 [55-90] (n=15) UHDRS, Unified Huntington Disease Rating Scale Resultados apresentados na forma de média ± desvio-padrão; mediana (mínimo - máximo) e intervalo interquartis [P25P75]. Pedro Lima, MIM do ICBAS/UP – 2013/2014 Doença de Huntington 22 Explorando melhor a relação entre o tempo de evolução da doença e as subescalas UHDRS, verificou-se uma correlação positiva com pontuação total obtida na subescala “Motora” (Figura 2, gráfico A) (p<0.01) e uma correlação negativa com as pontuações obtidas nas subescalas “Funcional” e “Capacidade Funcional” e “Independência” (Figura 2, gráficos C, D e E) (p<0.01, 0.002 e 0.005, respetivamente), confirmando-se a ausência de correlação com a pontuação obtida na subescala “Comportamental” (Figura 2, gráfico B). Figura 2. Correlações entre o tempo de duração da doença e as pontuações obtidas nas subescalas UHDRS na população de doentes com Doença de Huntington do Centro Hospitalar do Porto Pedro Lima, MIM do ICBAS/UP – 2013/2014 Doença de Huntington 23 Transmissão familiar Obtiveram-se os dados da transmissão familiar de 70 dos 71 doentes, dos quais 51.4% tinham história de transmissão materna e 40.0% de transmissão paterna (Tabela V). Tabela V. Distribuição dos doentes com Doença de Huntington do Centro Hospitalar do Porto, de acordo com transmissão familiar Herança Nº de casos (%) História de transmissão familiar (n=70) Herança materna 36 (51.4%) Herança paterna 28 (40.0%) Herança desconhecida 2 (2.9%) Nenhuma herança 4 (5.7%) Foram analisadas as diferenças entre a idade de início dos sintomas, número de repetições CAG, e resultados no UHDRS Total Motor nos doentes com ascendência materna ou paterna afectada. (Tabela VI). Constatou-se que doentes com herança paterna tinham uma idade de início de sintomas mais precoce e um número superior de cópias CAG, quando comparados com os doentes com herança materna (t-test com p<0.01; teste de Mann Whitney com p=0.023, respectivamente). Não se verificou diferença significativa na performance motora (t-test com p=0.396). Foi encontrada uma correlação positiva entre a idade de aparecimento dos sintomas nos doentes e nos respetivos familiares afetados (p<0.01; R 0.203). Figura 3. Correlação entre a idade de aparecimento dos sintomas nos doentes e nos familiares afetados na população de doentes com Doença de Huntington do Centro Hospitalar do Porto Pedro Lima, MIM do ICBAS/UP – 2013/2014 Doença de Huntington 24 Tabela VI. Dados clínicos de doentes com Doença de Huntington do Centro Hospitalar do Porto de acordo com transmissão materna ou paterna Transmissão familiar Idade de início dos sintomas (anos) * Número de tripletos CAG ** UHDRS Total Motor * Herança materna 48 ± 9 42 (41 - 43) 33 ± 25 Herança paterna 38 ± 13 43 (42 - 46) 28 ± 20 * Dados apresentados na forma de média ± desvio-padrão ** Dados apresentados na forma de mediana e intervalo interquartil (P25 - P75) Mortalidade Foram observados 9 óbitos nesta população, 6 dos quais (66.7%) foram devido a complicações infeciosas, nomeadamente pulmonares, 1 dos quais com neoplasia pulmonar associada, e 1 caso (11.1%) por suicídio (Tabela VII). O suicídio deu-se em um homem com 47 anos, com antecedentes de depressão e não medicado com anti-depressivos, Outros dados de avaliação clínica deste doente não se encontravam disponíveis. Tabela VII. Dados clínicos de doentes com Doença de Huntington do Centro Hospitalar do Porto falecidos Causa de morte (*) Infeção*† 6 (66.7%) Cancro† 1 (11.1%) Suicídio 1 (11.1%) Morte súbita 1 (11.1%) Desconhecida 1 (5.7%) UHDRS (score) (**) Total motor (n=3) 59 (51-74) [55-67] Total comportamental (n=2) 27 (22-31) [24-29] Total funcional (n=2) 7 (6-8) [7-8] Total capacidade funcional (n=3) 1 (0-6) [1-4] UHDRS (%) (**) Escala de independência (n=3) 53 (50-55) [51-54] Antecedentes psiquiátricos (*) (n=5) Depressão 2 (22.2%) Comportamento obsessivo compulsivo 1 (11.1%) Psicose 0 (0.0%) Ideação suicida 1 (11.1%) Tentativa de suicídio 1 (11.1%) Nenhum 1 (11.1%) *Resultados apresentados na forma de frequências absolutas (nº de casos) e relativas (percentagem de casos). **Resultados apresentados na forma de mediana (mínimo – máximo) e intervalo interquartis [P25-P75]. * 5 Doentes falecidos com pneumonia † 1 Doente falecido com cancro do pulmão + pneumonia Pedro Lima, MIM do ICBAS/UP – 2013/2014 Doença de Huntington 25 Distribuição genotípica Foram obtidos os resultados da genotipagem de 67 dos participantes, os quais revelaram que 94% apresentavam um alelo com mais de 40 cópias, enquanto apenas 4 doentes (6%) apresentavam, no maior alelo, expansões CAG em níveis associados a penetrância reduzida (36 a 39 cópias) (Tabela VIII). Destes 4 doentes, 3 eram portadores assintomáticos à data do diagnóstico; o 4º doente tinha tido início dos sintomas aos 48 anos, tendo o diagnóstico sido feito aos 57 anos. Tabela VIII. Distribuição do número de repetições CAG dos doentes com Doença de Huntington do Centro Hospitalar do Porto (n=67) Número de repetições CAG Nº de casos (%) 0 – 35 0 (0%) 36 – 39 4 (6%) >40 63 (94%) A mediana na distribuição do tamanho do alelo maior situava-se nas 42 cópias de CAG (intervalo interquartil entre as 41 e as 44 cópias). Já o alelo menor apresentava uma mediana de 18 repetições (intervalo interquartil entre as 17 e as 22 cópias). Foi obtida uma associação negativa entre o número de repetições CAG e a idade de início dos sintomas (correlação de Spearman -0.537; p <0.01) usando os dados de 55 dos casos passíveis de avaliação (Figura 4). Tendo em conta a diferença entre o número de repetições de CAG entre os 3 indivíduos juvenis e o resto da população, procedeu-se à exclusão destes casos considerando-os como "outliers"; nestas circunstâncias, a mesma relação adquiriu um valor de -0.481 (p <0.01). Pedro Lima, MIM do ICBAS/UP – 2013/2014 Doença de Huntington 32 Huntington Study Group COHORT Investigators, Dorsey E. Characterization of a large group of individuals with huntington disease and their relatives enrolled in the COHORT study. PLoS One. 2012;7(2):e29522. doi: 10.1371/journal.pone.0029522. PMID: 22359536 Instituto Nacional de Estatística. Taxa de escolaridade do nível de ensino básico (Série 2011 - %) por Local de residência (NUTS - 2001); Anual – INE, Inquérito ao Emprego. Disponível em: http://www.ine.pt/bddXplorer/htdocs/minfo.jsp?var_cd=0006419&lingua=PT Consultado em 29 de Maio de 2014. Instituto Nacional de Estatística. Taxa de mortalidade por lesões autoprovocadas intencionalmente (suicídio) por 100 000 habitantes (N.º) por Local de residência (NUTS - 2002), Sexo e Grupo etário; Anual – INE, Óbitos por Causas de Morte. Disponível em: http://www.ine.pt/bddXplorer/htdocs/minfo.jsp?var_cd=0005042&lingua=PT Consultado em 29 de Maio de 2014. López-Sendón JL, Royuela A, Trigo P, Orth M, Lange H, Reilmann R, Keylock J, Rickards H, Piacentini S, Squitieri F, Landwehrmeyer B, Witjes-Ane MN, Jurgens CK, Roos RA, Abraira V, de Yébenes JG; European HD Network. What is the impact of education on Huntington's disease? Mov Disord. 2011;26(8):1489-95. doi: 10.1002/mds.23385. PMID: 21432905 MacDonald ME, Barnes G, Srinidhi J, Duyao MP, Ambrose CM, Myers RH, Gray J, Conneally PM, Young A, Penney J, et al. Gametic but not somatic instability of CAG repeat length in Huntington's disease. J Med Genet 1993;30(12): 982-986. PMID: 8133508 No authors listed. Huntington Study Group. 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Observing Huntington's disease: the European Huntington's Disease Network's REGISTRY. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2011;82(12):1409-12. doi: 10.1136/jnnp.2010.209668. PMID: 21097549 Papp KV, Kaplan RF, Snyder PJ. Biological markers of cognition in prodromal Huntington's disease: a review. Brain Cogn 2011;77(2): 280-291. PMID: 21889251 Paulsen JS, Hayden M, Stout JC, Langbehn DR, Aylward E, Ross CA, Guttman M, Nance M, Kieburtz K, Oakes D, Shoulson I, Kayson E, Johnson S, Penziner E; Predict-HD Investigators of the Huntington Study Group. Preparing for preventive clinical trials: the Predict-HD study. Arch Neurol. 2006;63(6):883-90. PMID: 16769871 Paulsen JS, Langbehn DR, Stout JC, Aylward E, Ross CA, Nance M, Guttman M, Johnson S, MacDonald M, Beglinger LJ, Duff K, Kayson E, Biglan K, Shoulson I, Oakes D, Hayden M; Predict-HD Investigators and Coordinators of the Huntington Study Group. Detection of Huntington's disease decades before diagnosis: the Predict-HD study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008;79(8): 874-880. PMID: 18096682 Rosenblatt A, Kumar BV, Mo A, Welsh CS, Margolis RL, Ross CA. Age, CAG repeat length, and clinical progression in Huntington's disease. Mov Disord 2012;27(2): 272-276. doi: 10.1002/mds.24024. PMID: 22173986 Stout JC, Jones R, Labuschagne I, O'Regan AM, Say MJ, Dumas EM, Queller S, Justo D, Santos RD, Coleman A, Hart EP, Dürr A, Leavitt BR, Roos RA, Langbehn DR, Tabrizi SJ, Frost C. Evaluation of longitudinal 12 and 24 month cognitive outcomes in premanifest and early Huntington's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012; 83(7): 687-694. PMID: 22566599 Vaccarino AL, Anderson K, Borowsky B, Duff K, Giuliano J, Guttman M, Ho AK, Orth M, Paulsen JS, Sills T, van Kammen DP, Evans KR; PREDICT-HD and REGISTRY Investigators Coordinators; An item response analysis of the motor and behavioral subscales of the unified Huntington's disease rating scale in huntington disease gene expansion carriers. Mov Disord. 2011;26(5):877-84. doi: 10.1002/mds.23574. PMID: 21370269 van Duijn E, Craufurd D, Hubers AA, Giltay EJ, Bonelli R, Rickards H, Anderson KE, van Walsem MR, van der Mast RC, Orth M, Landwehrmeyer GB; the European Huntington's Disease Network Behavioural Phenotype Working Group. Neuropsychiatric symptoms in a European Huntington's Pedro Lima, MIM do ICBAS/UP – 2013/2014 Doença de Huntington 34 disease cohort (REGISTRY). J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014 May 14. pii: jnnp-2013-307343. doi: 10.1136/jnnp-2013-307343. PMID: 24828898 Wetzel HH, Gehl CR, Dellefave-Castillo L, Schiffman JF, Shannon KM, Paulsen JS; Huntington Study Group. Suicidal ideation in Huntington disease: the role of comorbidity. Psychiatry Res. 2011;188(3):372-6. doi: 10.1016/j.psychres.2011.05.006. PMID: 21605914 Pedro Lima, MIM do ICBAS/UP – 2013/2014 Doença de Huntington 35 AGRADECIMENTOS À Doutora Sara Cavaco e à Drª Joana Fernandes, neuropsicólogas, pela sua contribuição na aquisição de dados. À Drª Isabel Fonseca pelo seu apoio técnico na análise estatística. À Drª Margarida Lima por todo o apoio pessoal e profissional em todo o percurso da realização deste trabalho. Pedro Lima, MIM do ICBAS/UP – 2013/2014 Doença de Huntington 36 PROPOSTA DE PROJETO DE INVESTIGAÇÃO Pedro Lima, MIM do ICBAS/UP – 2013/2014 Doença de Huntington 37 Plano científico Pedro Lima, MIM do ICBAS/UP – 2013/2014 Doença de Huntington 38 Introdução A doença de Huntington (DH) é uma doença neurodegenerativa, monogénica, autossómica dominante devida a uma mutação do gene htt no cromossoma 4, caracterizada por um aumento do número de tripletos CAG (Vaccarino et al, 2011). Esta mutação associa-se ao desenvolvimento de sintomas motores e neuropsiquiátricos na idade adulta, sendo a coreia o sintoma mais característico. A coreia inicialmente é localizada, passa depois progressivamente a atingir múltiplos grupos musculares, acabando por afetar a marcha. Com a evolução da doença, o quadro coreico é substituído ou associado a outros sintomas tais como distonia, parkinsonismo e espasticidade. A irritabilidade, perda da capacidade de atenção, perda da memória de trabalho (“working memory”), diminuição da velocidade de processamento e de percepção sensorial e emocional (Ho et al. 2003, citado por Papp, Kaplan et al. 2011) caracterizam a demência associada à doença de Huntington, e acompanham-se de sintomas psiquiátricos como depressão com intenções suicidas, psicose ou comportamentos agressivos. Estes sintomas têm como consequência uma diminuição da independência dos indivíduos, na medida em que se tornam cada vez menos incapazes de realizar as actividades de vida diárias, desde a incapacidade de gerir dinheiro e fazer transacções até à incapacidade em tratar da própria higiene pessoal. Embora se relacione o início clínico da DH com o aparecimento dos sintomas motores (Paulsen JS et al, 2006; Paulsen J 1999, citado por O'Rourke JJ et al, 2011) as alterações cognitivas e comportamentais muitas vezes precedem a doença motora, sendo deste modo possível separar os doentes dos indivíduos prodrómicos (Harrington DL et al, 2012). Entenda-se por prodrómicos os indivíduos com teste genético positivo (número de repeats CAG acima de 36 (Duyao M et al, 1993), mas ainda sem sintomas motores significativos. O número de tripletos no alelo expandido é um dos factores que determina a variância na idade de início da doença (Paulsen JS et al, 2008; Rosenblatt A et al, 2012) e pode ser usado para predizer o prognóstico individual de cada indivíduo (Rosenblatt A et al, 2012). Dado que a penetrância da DH é de praticamente 100% torna-se importante criar ferramentas sensíveis para descobrir alterações subtis no indivíduo prodrómico, de modo identificar os portadores em risco próximo de desenvolverem sintomas motores para tentar estudar e atrasar a progressão da doença (Paulsen JS et al, 2006). Para avaliação clínica dos doentes com DH, é largamente utilizada a Unified Huntington Disease Rating Scale (UHDRS), permitindo uma classificação do grau de gravidade das manifestações Pedro Lima, MIM do ICBAS/UP – 2013/2014 Doença de Huntington 39 motoras, cognitivas e comportamentais, assim como do grau de independência funcional de cada indivíduo (Vaccarino et al, 2011). O UHDRS (Anexo 1) baseia-se num formulário, descriminando as várias manifestações atribuindo-lhes valores tanto maiores quanto maior a sua gravidade. Estes valores variam entre as diferentes manifestações. O resultado final do somatório de todas as variáveis dá um valor que indica a gravidade da DH do indivíduo em questão. Esta escala é usada não só para meramente avaliar a severidade da DH, mas também para a diagnosticar, sendo o aparecimento dos sintomas motores a chave para distinguir indivíduos prodrómicos de indivíduos efectivamente doentes. Uma escala motora do UHDRS > 5 é o cut-off usado para o diagnóstico (Stout JC et al, 2012). O Trail Making Test (TMT) é uma prova de medida da capacidade funcional cognitivo-motora, que se divide em duas partes (Anexo 2). Na parte “A” o doente tem de ligar rápida e sequencialmente círculos numerados, e na parte B ligar alternadamente números e letras. Os resultados do teste baseiam-se no tempo necessário para cada indivíduo terminar ambas as partes, assim como no número de erros cometidos. A parte “A” avalia essencialmente capacidades visuo-percetuais e a parte “B” avalia a função executiva. Podem ser usados os resultados das partes isoladamente ou scores construídos a partir dos resultados das duas partes, pensa-se que estes últimos aumentam a sensibilidade do teste e diminuem a probabilidade confundidora de fatores não cognitivos como a depressão (O'Rourke JJ et al, 2011). Os scores do TMT correlacionam-se ainda com a velocidade psicomotora e inteligência geral. Na DH, o TMT avalia a função cognitiva conseguindo separar indivíduos prodrómicos de saudáveis e ainda determinar a proximidade ao início da doença entre os prodrómicos (O'Rourke JJ et al, 2011). Este estudo tem como principal objetivo caraterizar do ponto de vista demográfico e clínico os doentes com DH seguidos na consulta de neurologia do Centro Hospitalar do Porto. Objetivos do estudo O objectivo principal deste estudo será a caracterização demográfica e clínica da população com Doença de Huntington do CHP. Caso seja viável na execução do projecto, ter-se-á como objectivo secundário a caracterização neuropsicológica da mesma população e a verificação da correlação entre os scores do TMT e a variação da capacidade funcional (TFC) da UHDRS. Pedro Lima, MIM do ICBAS/UP – 2013/2014 Doença de Huntington 40 Intervenientes Instituições, Departamentos e Serviços • Centro Hospitalar do Porto (CHP) o Hospital de Santo António (HSA)  Departamento de Doenças do Sistema Nervoso e Órgãos dos Sentidos (DDSNOS) • Serviço de Neurologia Equipa de investigação Constituição Aluno • Pedro Lima: aluno da Disciplina de Iniciação à Investigação Clínica (DIIC) do Curso de Mestrado Integrado em Medicina (MIM) do ICBAS/UP. Orientadores do projeto • Marina Magalhães: médica, neurologista, assistente hospitalar graduada do Serviço de Neurologia do HSA/CHP; assistente da disciplina de Neurologia do MIM do ICBAS/UP (Orientador). • Sara Cavaco: neuropsicóloga, técnica superior de saúde; Serviço de Neurologia e Laboratório de Neurobiologia do Comportamento Humano do HSA/CHP; Unidade Multidisciplinar de Investigação Biomédica (UMIB) da Universidade do Porto (Co-orientadora). Supervisor da DIIC • Margarida Lima: médica, imunohemoterapeuta, assistente hospitalar graduada do Serviço de Hematologia Clínica HSA/CHP; professora auxiliar convidada do ICBAS/UP; regente da DIIC. Outros investigadores • Joana Fernandes, psicóloga, neuropsicóloga, Laboratório de Neurobiologia do Comportamento Humano, HSA/CHP. • Joana Damásio, médica, neurologista, assistente hospitalar graduada, Serviço de Neurologia do HSA/CHP. • Rui Loureiro, médico, Interno de Neurologia, Serviço de Neurologia do HSA/CHP. Pedro Lima, MIM do ICBAS/UP – 2013/2014 Doença de Huntington 41 Funções e responsabilidades • A concepção e elaboração da proposta e a execução do projecto são da responsabilidade do aluno; • As orientadoras acompanharão a aluno na elaboração de proposta, na execução do projecto e na análise e interpretação dos resultados; • A regente da DIIC supervisionará todas as fases do projecto, desde a sua concepção até à apresentação dos resultados, passando pela sua execução e análise/interpretação dos dados; • Os restantes investigadores colaborarão em aspectos específicos do projecto, conforme descrito mais adiante. Tempo dedicado ao projeto Nome e apelido Função % Tempo dedicado ao projeto Nº meses Pessoas*mês Pedro Lima Aluno 10,0 22 2,20 Marina Magalhães Orientadora 2,5 22 0,55 Sara Cavaco Co-orientadora 2,5 22 0,55 Margarida Lima Supervisora 2,5 22 0,55 Joana Fernandes Investigadora 1,0 22 0,22 Joana Damásio Investigadora 1,0 22 0,22 Rui Loureiro Investigador 1,0 22 0,22 TOTAL 4,51 Pedro Lima, MIM do ICBAS/UP – 2013/2014 Doença de Huntington 48 Referências bibliográficas Duyao M, Ambrose C, Myers E, Novelletto A, Persichetti F, Frontali M, Folstein S, Ross C, Franz M, Abbott M, et al. Trinucleotide repeat length instability and age of onset in Huntington's disease. Nat Genet 1993;4(4): 387-392. PMID: 8401587 Harrington DL, Smith MM, Zhang Y, Carlozzi NE, Paulsen JS; PREDICT-HD Investigators of the Huntington Study Group. Cognitive domains that predict time to diagnosis in prodromal Huntington disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2012;83(6):612-9. doi: 10.1136/jnnp-2011-301732. PMID: 22451099 O'Rourke JJ, Beglinger LJ, Smith MM, Mills J, Moser DJ, Rowe KC, Langbehn DR, Duff K, Stout JC, Harrington DL, Carlozzi N and Paulsen JS. The Trail Making Test in prodromal Huntington disease: contributions of disease progression to test performance. J Clin Exp Neuropsychol 2011;33(5): 567-579. PMID: 21302170 Papp KV, Kaplan RF, Snyder PJ. Biological markers of cognition in prodromal Huntington's disease: a review. Brain Cogn 2011;77(2): 280-291. PMID: 21889251 Paulsen JS, Hayden M, Stout JC, Langbehn DR, Aylward E, Ross CA, Guttman M, Nance M, Kieburtz K, Oakes D, Shoulson I, Kayson E, Johnson S, Penziner E; Predict-HD Investigators of the Huntington Study Group. Preparing for preventive clinical trials: the Predict-HD study. Arch Neurol. 2006;63(6):883-90. PMID: 16769871 Paulsen JS, Langbehn DR, Stout JC, Aylward E, Ross CA, Nance M, Guttman M, Johnson S, MacDonald M, Beglinger LJ, Duff K, Kayson E, Biglan K, Shoulson I, Oakes D, Hayden M; Predict-HD Investigators and Coordinators of the Huntington Study Group. Detection of Huntington's disease decades before diagnosis: the Predict-HD study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008;79(8): 874-880. PMID: 18096682 Rosenblatt A, Kumar BV, Mo A, Welsh CS, Margolis RL, Ross CA. Age, CAG repeat length, and clinical progression in Huntington's disease. Mov Disord 2012;27(2): 272-276. doi: 10.1002/mds.24024. PMID: 22173986 Stout JC, Jones R, Labuschagne I, O'Regan AM, Say MJ, Dumas EM, Queller S, Justo D, Santos RD, Coleman A, Hart EP, Dürr A, Leavitt BR, Roos RA, Langbehn DR, Tabrizi SJ, Frost C. Pedro Lima, MIM do ICBAS/UP – 2013/2014 Doença de Huntington 49 Evaluation of longitudinal 12 and 24 month cognitive outcomes in premanifest and early Huntington's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012; 83(7): 687-694. PMID: 22566599 Vaccarino AL, Anderson K, Borowsky B, Duff K, Giuliano J, Guttman M, Ho AK, Orth M, Paulsen JS, Sills T, van Kammen DP, Evans KR; PREDICT-HD and REGISTRY Investigators Coordinators; An item response analysis of the motor and behavioral subscales of the unified Huntington's disease rating scale in huntington disease gene expansion carriers. Mov Disord. 2011;26(5):877-84. doi: 10.1002/mds.23574. PMID: 21370269 Pedro Lima, MIM do ICBAS/UP – 2013/2014 Doença de Huntington 50 Questões éticas Pedro Lima, MIM do ICBAS/UP – 2013/2014 Doença de Huntington 51 Será garantida a confidencialidade dos dados clínicos usados no âmbito deste estudo de investigação. Pedro Lima, MIM do ICBAS/UP – 2013/2014 Doença de Huntington 52 Plano financeiro Pedro Lima, MIM do ICBAS/UP – 2013/2014 Doença de Huntington 53 Orçamento Não serão realizadas no CHP consultas, internamentos ou exames complementares de diagnóstico específicos do projeto de investigação. Custo estimado (€) Exames complementares de diagnóstico 0,00 Material administrativo (fotocópias, folhas, etc.) 0,00 Impressão de poster para apresentação de resultados 50,00 Inscrição aluno em congresso médico 200,00 Organização das Jornadas de Iniciação à Investigação Clínica 50,00 TOTAL €300,00 Financiamento O estudo será financiado pelo ICBAS/UP, através de uma bolsa atribuída à DIIC. Pedro Lima, MIM do ICBAS/UP – 2013/2014 Doença de Huntington 54 Glossário Pedro Lima, MIM do ICBAS/UP – 2013/2014 Doença de Huntington 55 Abreviaturas, siglas e acrónimos CHP, Centro Hospitalar do Porto DH, Doença de Huntington DIIC, Disciplina de Iniciação à Investigação Clínica HSA, Hospital de Santo António ICBAS, Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar JIIC, Jornadas de Iniciação à Investigação Clínica MIM, Mestrado Integrado em Medicina SPSS, Statistical Package for the Social Sciences TMT, Trail Making Test UHDRS, Unified Huntington Disease Rating Scale UP, Universidade do Porto Pedro Lima, MIM do ICBAS/UP – 2013/2014 Doença de Huntington 56 Anexos Pedro Lima, MIM do ICBAS/UP – 2013/2014 Doença de Huntington 57 Lista dos anexos  Anexo 1: UHDRS, Unified Huntington Disease Rating Scale  Anexo 2: TMT, Trail Making Test  Anexo 3: Formulário para registo de dados Pedro Lima, MIM do ICBAS/UP – 2013/2014 Doença de Huntington 64 Pedro Lima, MIM do ICBAS/UP – 2013/2014 Doença de Huntington 65 Pedro Lima, MIM do ICBAS/UP – 2013/2014 Doença de Huntington 66 Anexo 3 Estudo de investigação: CARACTERIZAÇÃO CLÍNICA DOS DOENTES COM DOENÇA DE HUNTINGTON DO CENTRO HOSPITALAR DO PORTO Aluno: Pedro Lima, MIM, 5º ano. Orientador: Dra. Marina Magalhães Nº processo____________ Código____________  - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Código____________ Formulário de recolha de dados Data: __/__ /__ Idade: ____ anos Género: F  M  Avaliação neurológica UHDRS, Unified Huntington Disease Rating Scale Pontuação 1) Avaliação motora 2) Avaliação cognitiva 3) Avaliação comportamental 4) Escala de independência 5) Avaliação funcional 6) Capacidade funcional total (TFC) Pontuação total TMT, Trail Making Test Pontuação Parte A segundos Parte B segundos Pedro Lima, MIM do ICBAS/UP – 2013/2014 Doença de Huntington 67 Adenda Pedro Lima, MIM do ICBAS/UP – 2013/2014 Doença de Huntington 68 LISTA DE DOCUMENTOS  Folha de rosto de estudo de investigação.  Pedidos de autorização (Presidente do Conselho de Administração do CHP, Directora do Departamento de Ensino, Formação e Investigação do CHP)  Termos de responsabilidade (Aluno, Orientador, Co-orientador, Regente da DIIC)  Termos de autorização local (Centros de Responsabilidade, Departamentos, Serviços)  Carta a solicitar dispensa de consentimento informado Pedro Lima, MIM do ICBAS/UP – 2013/2014 Doença de Huntington 69 Lista de documentos para TRABALHOS ACADÉMICOS DE INVESTIGAÇÃO (que conferem grau) Data de entrega (ou NA, não aplicável) Secretariado (Assinatura) Documentos comprovativos Inscrição em Licenciatura, Mestrado ou Doutoramento NA Cartas do Aluno, a solicitar autorização institucional Presidente do Conselho de Administração  Presidente da CES  Diretor do DEFI  Termos de responsabilidade de Alunos e Orientadores Aluno  Orientador do Projecto  Supervisor do Projecto, docente responsável pela DIIC  Termos de autorização local (no CHP) Responsáveis por Unidades / Gabinetes / Sectores* NA Directores de Serviço  Directores / Conselhos de Gestão de Departamentos  Proposta Folha de Rosto do Estudo de Investigação (modelo próprio)  Proposta de Trabalho Académico de Investigação  Anexos Curriculum Vitae do Aluno NA Termo de Consentimento Informado NA Folheto com informação para dar aos Participantes NA Carta a solicitar dispensa de Consentimento Informado  Inquéritos / questionários ou guiões de entrevistas NA Formulários para recolha de dados  SECRETARIADO: Data de conclusão da entrega de documentação Data ___/___/_____ Assinatura_________________________ Pedro Lima, MIM do ICBAS/UP – 2013/2014 Doença de Huntington 70 Folha de rosto do estudo de investigação TÍTULO CARACTERIZAÇÃO CLÍNICA DOS DOENTES COM DOENÇA DE HUNTINGTON DO CENTRO HOSPITALAR DO PORTO CLASSIFICAÇÃO Trabalho Académico de Investigação  (Mestrado Integrado em Medicina)  Projecto de Investigação  Ensaio Clínico □ Outro □ Qual? VERSÃO Novo  Modificação / Adenda □ Prolongamento □ CALENDARIZAÇÃO Data início: 09/2013 Data conclusão: 03/2014 Prazo a cumprir: 05/2013 ALUNOS E ORIENTADORES Aluno Pedro Lima, aluno da Disciplina de Iniciação à Investigação Clínica (DIIC) do Curso de Mestrado Integrado em Medicina (MIM) do ICBAS/UP. Telemóvel: 916159796. E-mail: [email protected] Orientador do projeto Marina Magalhães: médica, especialista em neurologia, assistente hospitalar graduada, Serviço de Neurologia, CHP. Telemóvel: 917594643. E-mail: [email protected] Co-orientador do projeto Sara Cavaco: neuropsicóloga, técnica superior de Saúde, Serviço de Neurologia, CHP. Telemóvel: TM. E-mail: [email protected] Supervisor do projeto / Responsável pela DIIC Margarida Lima: médica, especialista em imunohemoterapia, assistente hospitalar graduada, Serviço de Hematologia Clínica do HSA/CHP; professora auxiliar convidada do ICBAS/UP; regente da DIIC. Telemóvel: 966 327 115; E-mail: director.def[email protected]n-saude.pt OUTROS INVESTIGADORES Joana Fernandes: psicóloga, neuropsicóloga, Laboratório de Neurobiologia do Comportamento Humano, HSA/CHP; Joana Damásio: médica, neurologista, assistente hospitalar graduada, Serviço de Neurologia do HSA/CHP; Rui Loureiro: médico, interno de neurologia, Serviço de Neurologia do HSA/CHP. PROMOTOR O próprio  Pedro Lima, MIM do ICBAS/UP – 2013/2014 Doença de Huntington 71 INSTITUIÇÕES E SERVIÇOS Unidades, Departamentos e Serviço do CHP Departamento de Doenças do Sistema Nervoso e Órgãos dos Sentidos (DDSNOS): Serviço de Neurologia do CHP Outras Instituições intervenientes Nada a referir CARACTERÍSTICAS do estudo Alvo do estudo Países / Instituições envolvidos Animais □ Humanos  Multinacional □ Nacional  Multicêntrico □ Institucional  Natureza do estudo Características do estudo (desenho) Clínico  Terapêutico □ Descritivo  Analítico □ Epidemiológico □ Laboratorial □ Observacional  Experimental □ Transversal  Longitudinal □ (Retrospectivo □ Prospectivo □ ) Estudo de síntese □ Participantes Existência de grupo controlo: Não  Sim □ Selecção dos Participantes: Aleatória □ Não aleatória  Estudos observacionais: Tipo: Caso □ Série de casos  Casos-controlos □ Coortes □ Outro □ Estudos experimentais (não se aplica) Conhecimento: Aberto □ Cego □ (Duplamente cego □ ) Ensaios Clínicos: Fase I □ Fase II □ Fase III □ Fase IV □ Outros aspectos relevantes para a apreciação do estudo: Participação de grupos vulneráveis Não  Sim □ Convocação de doentes / participantes Não  Sim □ Consentimento informado Não  Sim □ (carta a solicitar dispensa) Inquéritos / questionários Não  Sim □ Entrevistas Não  Sim □ Colheita de produtos biológicos Não  Sim □ Armazenamento de produtos biológicos Não  Sim □ Criação de bancos de produtos biológicos Não  Sim □ Realização de exames / análises Não  Sim □ Realização de estudos genéticos Não  Sim □ Recolha de dados Não □ Sim  Criação de bases de dados Não  Sim □ (ficheiro Excel anonimizado) Saída para outras instituições Não  Sim □ ORÇAMENTO E FINANCIAMENTO Orçamento total: 300,00 euros Financiamento: Interno (CHP) 0,00 euros Externo (Outros) 300,00 euros Entidades financiadoras: ICBAS/UP (Bolsa alunos da DIIC) Contrato financeiro em anexo: Não  Sim □ INDICADORES Relatórios de progresso □ (periodicidade:___) Relatório final □ Outros  Quais? Dissertação de Mestrado Integrado em Medicina Data: Assinatura do proponente (Aluno): Pedidos de autorização institucional Trabalho académico de investigação: CARACTERIZAÇÃO CLÍNICA DOS DOENTES COM DOENÇA DE HUNTINGTON DO CENTRO HOSPITALAR DO PORTO Aluno da DIIC do curso de MIM do ICBAS/UP e do CHP: Pedro Miguel Novais Silva da Costa Lima Presidente do Conselho de Administração do CHP Exmo. Senhor Presidente do Conselho de Administração do CHP Pedro Lima, na qualidade de aluno, vem por este meio, solicitar a Vossa Exa. autorização para realizar no Centro Hospitalar do Porto o estudo de investigação acima mencionado, de acordo com o programa de trabalhos e os meios apresentados. Data Assinatura ___/___/_____ _________________________ Presidente da Comissão de Ética para a Saúde do CHP Exma. Senhora Presidente do Comissão de Ética para a Saúde do CHP Pedro Lima, na qualidade de aluno, vem por este meio, solicitar a Vossa Exa. autorização para realizar no Centro Hospitalar do Porto o estudo de investigação acima mencionado, de acordo com o programa de trabalhos e os meios apresentados. Data Assinatura ___/___/_____ _________________________ Diretora do Departamento de Ensino, Formação e Investigação do CHP Pedro Lima, na qualidade de aluno, vem por este meio, solicitar a Vossa Exa. autorização para realizar no Centro Hospitalar do Porto o estudo de investigação acima mencionado, de acordo com o programa de trabalhos e os meios apresentados. Data Assinatura ___/___/_____ _________________________ Pedro Lima, MIM do ICBAS/UP – 2013/2014 Doença de Huntington 73 Termos de responsabilidade Trabalho académico de investigação: CARACTERIZAÇÃO CLÍNICA DOS DOENTES COM DOENÇA DE HUNTINGTON DO CENTRO HOSPITALAR DO PORTO Aluno da DIIC do curso de MIM do ICBAS/UP e do CHP: Pedro Miguel Novais Silva da Costa Lima Aluno Na qualidade de aluno, comprometo-me a executar o trabalho de investigação acima mencionado, de acordo com o programa de trabalhos e os meios apresentados, respeitando os princípios éticos e deontológicos e as normas internas da instituição. Aluno Data Assinatura Pedro Lima ___/___/___ _________________ Orientador do projecto Na qualidade de orientador, informo que me comprometo a prestar a orientação necessária para uma boa execução do mesmo e a acompanhar o aluno nas diferentes fases da sua realização, de acordo com o programa de trabalhos e meios apresentados, bem como por zelar pelo respeito dos princípios éticos e deontológicos e pelo cumprimento das normas internas da instituição. Nome Data Assinatura Marina Magalhães ___/___/___ ____________________ CHP, Serviço de Neurologia Supervisor do projecto / Responsável pela DIIC Na qualidade de docente responsável pela DIIC / supervisor do aluno no CHP, comprometo-me a prestar a orientação necessária para uma boa execução do trabalho de investigação, de acordo com o programa de trabalhos e meios apresentados. Mais declaro que acompanharei o aluno, responsabilizando-me por supervisionar a execução do trabalho, bem como por zelar pelo respeito dos princípios éticos e deontológicos e pelo cumprimento das normas internas da instituição. Nome Data Assinatura Margarida Lima ___/___/___ __________________