Prurido após administração de opióides no neuroeixo

Prurido após administração de opióides no neuroeixo Dissertação – Artigo de Revisão Bibliográfica Mestrado Integrado em Medicina Luís Sobral Torres Dissertação de Mestrado Integrado em Medicina submetida ao Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar da Universidade do Porto Orientador: Dr. António Carlos Almeida Costa Categoria: Médico Especialista de Anestesiologia, Assistente Hospitalar Graduado de Anestesiologia - CHP Afiliação: Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar, Rua do Jorge Viterbo Ferreira nº 228, 4050313 PORTO Porto, Junho 2015 Prurido após administração de opióides no neuroeixo II Resumo O prurido é um efeito lateral comum e problemático dos opióides em especial quando administrados no neuroeixo (via epidural e raquidiana), e são vários os mecanismos fisiopatológicos que lhe dão origem, ainda não totalmente conhecidos ou compreendidos. A prevenção e o tratamento são um desafio. Várias classes de fármacos com diferentes alvos terapêuticos têm sido testados, Os antagonistas dos receptores opióides µ têm sido os mais consistentes na capacidade de atenuar este sintoma, investigando-se também os agonistas-antagonistas dos receptores opióides, os antagonistas dos receptores da serotonina ou da dopamina, os anti-histamínicos, os anti-inflamatórios não esteróides, o propofol e outros. O objectivo deste trabalho é rever a literatura existente e resumir o conhecimento actual acerca da fisiopatologia e terapias disponíveis para prevenir ou controlar o prurido induzido por opióides neuroaxiais. Apesar de ainda não existir um consenso acerca do mecanismo fisopatológico completo ou de um eventual esquema terapêutico universal a adoptar, deve ser sempre valorizada a prevenção acima do tratamento, planeando uma boa analgesia aliada a baixa incidência de prurido. A base de literatura desta revisão foi obtida via PubMed, Google Scholar e bibliografias de artigos contemplados. Palavras-chave: Prurido, opióides, neuroeixo, epidural, raquidiana, neuroaxial. Prurido após administração de opióides no neuroeixo III Abstract Pruritus is a common and troublesome side effect of opioids, especially when administered neuraxially (epidural and spinal route), and the pathophysiological mechanisms that give rise to it are not yet fully known or understood. Prevention and treatment are still a challenge. Several classes of drugs with different therapeutic targets have been tested, among which the μ opioid receptor antagonists have been more consistent in their ability to alleviate this symptom. Mixed opioid receptor agonistsantagonists, serotonin/dopamine receptor antagonists, antihistamines, non-steroidal antiinflammatory agents, propofol and others are also being investigated. The purpose of this paper is to review the existing literature and summarize current knowledge about the pathophysiology and the therapies available to prevent or control itching induced by neuraxial opioids. Although there is still no consensus about the full pathophysiological mechanism or a possible universal treatment regimen to be adopted, prevention should always be valued above treatment, planning a good analgesia combined with a low incidence of rash. The literature background of this review was obtained via PubMed, Google Scholar and through the bibliographies of relevant articles. Keywords: Itching, opioids, neuroaxis, epidural, spinal, neuraxial. Prurido após administração de opióides no neuroeixo IV Índice Resumo ...................................................................................................................................... II Abstract ..................................................................................................................................... III Introdução ................................................................................................................................... 1 Fisiopatologia ............................................................................................................................. 3 Tratamento ................................................................................................................................. 6 Prevenção .................................................................................................................................. 8 Antagonistas dos receptores opióides ..................................................................................... 8 Agonistas-Antagonistas mistos dos receptores opióides ......................................................... 9 Antagonistas dos receptores 5-HT3 da serotonina ................................................................ 10 Antagonistas dos receptores D2 da dopamina ...................................................................... 11 Anti-histamínicos ................................................................................................................... 12 Anti-inflamatórios não esteróides .......................................................................................... 12 Propofol ................................................................................................................................ 13 Outros Fármacos .................................................................................................................. 13 Conclusão ................................................................................................................................. 14 Bibliografia ................................................................................................................................ 15 Prurido após administração de opióides no neuroeixo 1 Introdução A aplicação de opióides no neuroeixo tornou-se num dos progressos mais significativos no controlo da dor das últimas décadas. A administração de morfina intratecal, por exemplo, tem sido um dos métodos de analgesia mais utilizados (1). Actualmente, o controlo da dor aguda no contexto perioperatório é melhor conseguido através de analgesia multimodal, que inclui a administração de duas ou mais drogas com diferentes mecanismos de acção para a obtenção de analgesia (2). Os quatro efeitos laterais clássicos da administração de opióides são prurido, náusea e vómitos, retenção urinária e depressão respiratória. O efeito lateral mais comum quando os opióides são administrados por via subaracnóide/epidural é o prurido, normalmente localizado à região da face, pescoço e tórax superior (3, 4). A incidência relatada varia entre 30 e 100%, sendo que as parturientes aparentam ser mais susceptíveis, com incidência de prurido entre 60% e 100%, dependente da dose de opióides neuroaxiais. Isto pode dever-se a uma interacção entre os níveis aumentados de estrogéneo e os receptores opióides (5). Em contraste, após cirurgia ortopédica, a incidência de prurido com opióides subaracnóides varia entre 30% e 60% (6). O prurido tem início pouco tempo após a analgesia, dependendo do perfil farmacocinético, via de administração e dose do opióide usado. O fentanil e o sufentanil são, respectivamente, 800 e 1600 vezes mais lipossoluvéis do que a morfina, tendo a sintomatologia consequente uma duração mais curta. Quando administrada por via subaracnóide ou epidural, a morfina é então mais lenta a penetrar a medula espinal permitindo uma maior ascensão cefálica pelo líquido cefalo-raquidiano (LCR). Isto resulta num início de acção mais tardio, maior duração de antinocicepção e uma incidência superior de alguns efeitos laterais (3, 6-8). O uso da dose mínima eficaz e a adição de anestésicos locais parece diminuir a prevalência e gravidade do prurido, que surge tipicamente 3-7h após a injecção de morfina (9). No caso de terapia opióide a longo prazo, ou seja, fora do contexto perioperatório, o desenvolvimento de tolerância é rápido e ocorre normalmente 1-2 semanas após o início da terapia com morfina neuroaxial, sendo a incidência de prurido 14% na terapia a longo prazo (7). O processo exacto por trás deste fenómeno é ainda pouco claro. Tendo em conta os vários mecanismos fisiopatológicos postulados, a hipótese melhor assente é a de que o prurido é causado em parte por um efeito excitatório directo do opióide no sistema nervoso central (10). As estratégias actuais de controlo do prurido associado a opióides no neuroeixo incluem: antagonistas do receptor 5-HT3 (serotonina), antagonistas dos receptores opióides, Prurido após administração de opióides no neuroeixo 2 agonista-antagonistas mistos dos receptores opióides, antagonistas dos receptores D2 da dopamina, anti-histamínicos, propofol, mirtazipina, gabapentina e anti-inflamatórios não esteróides (AINEs)(5, 6, 11, 12). Prurido após administração de opióides no neuroeixo 3 Fisiopatologia O grande intervalo (30-100%) constatado na incidência de prurido induzido por opióides (PIO) no neuroeixo aponta para a existência de diferenças em cada indivíduo que possam influenciar a percepção deste sintoma. Esta ideia é reforçada pela falta de associação entre a dose de opióides administrada e a intensidade com que o prurido é relatado pelos doentes (5). O prurido perceptível é uma projeção neuronal (em regiões definidas causando prurido localizado, ou em regiões vastas da superfície corporal causando prurido generalizado) de uma sensação formada a nível central (4). A dor e o prurido são transmitidos pela mesma população de neurónios sensitivos, nomeadamente fibras nervosas desmielinizadas (fibras tipo C) (6). A via do prurido, à semelhança da via da dor, envolve o tracto espinotalâmico, que liga o corno dorsal da medula espinal ao tálamo (13). Apesar disto, Andrew e Craig (14) postulam que estas duas entidades são dissociáveis: em humanos, a administração de opióides diminui a dor e pode causar prurido, e por sua vez o prurido pode ser fortemente inibido por estímulos álgicos, o que sugere que se tratam de duas sensações distintas que interagem entre si. Na sua investigação em gatos, estes investigadores descobriram uma classe de neurónios “específicos do prurido” na lâmina I do tracto espinotalâmico que é selectivamente excitada por histamina iontoforética. A resposta desta classe de neurónios assemelha-se à sensação pruriginosa que esse estímulo provoca em humanos, e iguala as respostas das fibras tipo C de igual selectividade. Estes mesmos neurónios são inibidos pelos neurónios específicos da nocicepção do corno dorsal, pelo que, se esta inibição for atenuada por opióides, os neurónios “específicos do prurido” tornam-se activos e desencadeiam o prurido sem necessidade de estímulo por parte dos nervos periféricos aferentes primários (14). A existência de um grupo distinto de neurónios secundários que respondem à histamina favorece fortemente a teoria do prurido como fenómeno específico (13). O mecanismo central do prurido induzido por opióides via intratecal ou epidural está provavelmente relacionado com a ascensão cefálica do opióide no LCR e subsequente interacção com o corno dorsal medular e núcleo espinal do trigémeo, onde estão presentes receptores opióides. Isto explica o atingimento pruriginoso predominante nas áreas faciais inervadas pelo nervo trigémeo, particularmente na divisão oftálmica (3-5). O núcleo do trigémeo é uma estrutura alongada que desce ao longo da região cervical, pelo menos até C3, sendo possivelmente a primeira estrutura atingida pela morfina administrada a nível lombar (8). Apesar da fisiopatologia do PIO ainda não ser totalmente compreendida, existem provas crescentes da importância do papel desempenhado pelos receptores opióides µ, que Prurido após administração de opióides no neuroeixo 4 se crê serem a via dominante na mediação deste fenómeno, e não a histamina como em pruridos de outras etiologias (2). O trabalho de Ko et al (15) foi muito importante neste sentido, ao comprovar que a administração sistémica de agonistas dos receptores µ em macacos resultou em reflexos de comichão, ao invés da activação dos receptors opióides κ e δ que não gerou resposta típica de prurido. Apoiando esta corrente, verificou-se também que a administração sistémica de naltrexona, um antagonista dos receptores opióides, atenuou o prurido induzido pelo morfina e fentanil (15). Tsai et al (15) investigaram a associação entre a severidade do prurido induzido por morfina epidural na analgesia pós-cesariana e o polimorfismo A118G do gene do receptor opióde µ humano (OPRM1), concluindo que a incidência de prurido significativo esteve de facto relacionada com o polimorfismo A118G, sendo consideravelmente menor no tipo recessivo (GG) quando comparado aos tipos dominantes (AG e AA). O alelo recessivo G pode portanto ter efeitos protectores contra o prurido induzido por morfina epidural para analgesia pós-cesariana (16). Por outro lado, a administração de opióides nos ventrículos cerebrais induz excitação não reversível com naloxona, o que aponta para a existência de mais mecanismos que produzam excitação do SNC para além da activação de receptores opióides (5). A serotonina, actuando via receptor 5-HT3, está também implicada no desenvolvimento de prurido associado a opióides neuroaxiais (4, 6, 16). Em áreas com grande densidade de receptores opióides µ, como o núcleo do nervo trigémeo ou o corno dorsal medular, existe também uma elevada concentração de receptores de serotonina (17). A morfina pode activar os receptores 5-HT3 por meio de um mecanismo independente dos receptores opióides. Logo, é possível a irritação directa dos receptores de serotonina no corno dorsal e medula por injecção subaracnóide de morfina (9). Adicionalmente, vários trabalhos têm verificado que antagonistas do receptor 5-HT3, como e.g., o ondansetron, reduzem a incidência e a gravidade do PIO (9, 17-22). A libertação de prostaglandinas (PGE1 e PGE2) foi também implicada como potencial mecanismo fisiopatológico, já que estas aumentam a transmissão das fibras tipo C para o SNC e induzem a libertação de histamina, potenciando o prurido (5, 6). Apesar dos opióides poderem promover a libertação de histamina pelos mastócitos ao activarem o receptor H1 na fibras tipo C específicas, é pouco provável que seja este o processo por detrás do prurido em doentes submetidos a morfina raquidiana (7). O papel da histamina na patogénese deste tipo de prurido é muito pequeno, já que opióides administrados por via intratecal ou epidural não provocam libertação de histamina (23). O antagonismo dos opióides para com os neurotransmissores inibitórios glicina e ácido gama-aminobutírico (GABA) no SNC é também um possível mecanismo de indução de prurido. O síndrome de hiperalgesia/hiperestesia verificado com altas doses de opióides Prurido após administração de opióides no neuroeixo 5 assemelha-se em parte ao síndrome de hiperactividade induzido pela estricnina, um antagonista da glicina, pelo que a inibição destes neurotransmissores pode estar na base destes dois fenómenos (23). Prurido após administração de opióides no neuroeixo 12 Quanto à alizaprida, não houve vantagem em aumentar a dose para 100mg comparado com os 50mg usados previamente (38). Noutro trabalho, desta vez focado unicamente no uso de alizaprida EV para o prurido induzido por morfina, Horta et al (39) verificou que não houve alteração na incidência de prurido, mas houve uma redução significativa na gravidade deste. Kolm et al (31) tiveram como objectivo verificar a eficácia do droperidol, da nalbufina, da associação dos dois fármacos e do ondansetron na profilaxia do prurido causado pela administração de sufentanil por via raquidiana, verificando que houve com todos diminuição da gravidade do prurido, limitando a necessidade de tratamento específico com naloxona. Anti-histamínicos Os antagonistas dos receptores H1, ou anti-histamínicos, têm pouco ou nenhum efeito no prurido induzido por opióides neuroaxiais. Neste tipo de prurido não ocorre libertação de histamina, não constituindo esta por isso um mecanismo causativo. É então improvável que os anti-histamínicos encontrem algum papel na prevenção do PIO. Ainda assim, os antagonistas dos receptores H1 de primeira geração, tais como a difenidramina ou a hidroxizina, podem produzir um efeito sedativo, interrompendo o ciclo itch/scratch e dando algum conforto ao paciente, ao induzir sono (5, 6, 28). Anti-inflamatórios não esteróides Os AINE’s, cujo papel no alívio da dor no pós-operatório é já bem reconhecido, inibem as ciclooxigenases e a formação de prostaglandinas, apresentando-se como possível terapia profiláctica para o PIO (5, 6). Em ambos os ensaios realizados por Colbert et al (40, 41), apesar das diferenças nas vias de administração de opióides e nos scores de prurido, os AINE’s demonstraram efeitos benéficos semelhantes para este sintoma. Tanto a administração EV de tenoxicam como a administração de diclofenac por via rectal foram eficazes. Adicionalmente, o uso destes AINE’s reduziu a necessidade de analgesia pós-operatória. O facto de se poder aproveitar os acessos venosos e a preferência por parte dos doentes e médicos poderão fazer do tenoxicam EV o AINE de eleição (40, 41). Em crianças, Wong et al (42) verificou que AINE’s e/ou paracetamol reduzem a necessidade pré-operatória de opióides. As doses de ambos os fármacos usados neste ensaio não estiveram associadas com nenhum efeito adverso adicional (42). Prurido após administração de opióides no neuroeixo 13 Propofol Propofol tem sido usado para o tratamento e prevenção do prurido, com sucesso, exercendo a sua acção antiprurítica através da inibição da transmissão no corno dorsal medular (6). Doses sub-hipnóticas de propofol administradas em infusão contínua protegem de modo significativo contra o prurido associado ao uso de morfina por via raquidiana, diminuindo a sua incidência em comparação com o grupo de controlo (20% vs 60%). Ainda, têm também um efeito modesto mas confirmado nas náuseas e vómitos pós-operatórios (43). Pelo contrário, Kjellberg e Tramer (12) afirmam em revisão sistemática que o propofol, assim como a adrenalina, a clonidina, a hidroxizina e a predisona, não apresentam benefícios relevantes. Outros Fármacos A mirtazapina é um novo antidepressivo que tem potencial para diminuir a duração e a gravidade do prurido, uma vez que bloqueia a maioria dos receptores que se pensa estarem associados a este sintoma (H1, 5-HT2, 5-HT3), activa o sistema de receptores opióides κ e pode actuar no córtex cerebral, reduzindo a percepção do prurido. A administração de mirtazipina no pré-operatório reduziu a incidência de prurido de 75% para 52%. Por outro lado, aumentou a sedação (11). A concentração máxima da mirtazipina é alcançada 2h após uma dosa única e a meia-vida de eliminação varia entre as 20h e as 40h, permitindo acompanhar o início de acção e a duração do prurido (6). A gabapentina é um anticonvulsivante análogo estrutural do ácido γ-amino butírico. Vários estudos demonstraram já a sua eficácia em várias patologias com prurido crónico, incluindo o prurido induzido por esclerose múltipla, prurido braquio-radial e o prurido urémico (44). Sheen et al (44) estudaram o papel da gabapentina no controlo do prurido induzido por morfina raquidiana. Concluíram que a gabapentina 1200mg pré-operatória reduziu a incidência em 38.7% comparada com o placebo, atrasou o início de acção, diminuiu a gravidade e encurtou a duração do PIO em doentes submetidos a cirurgia dos membros inferiores sob anestesia opióide. Isto é possível graças à sua actuação antiprurítica multimodal, que inclui redução da percepção do prurido a nível central, acção moduladora na libertação de neurotransmissores diminuindo a excitabilidade dos neurónios espinais e supraespinais durante a transmissão, e a inibição espinal/supraspinal dos circuitos serotoninérgicos (6). Prurido após administração de opióides no neuroeixo 14 Conclusão O prurido induzido por opióides neuroaxiais é o efeito lateral mais comum associado a este método de analgesia. O seu impacto verifica-se a vários níveis desde o conforto do doente à adesão à terapia opióide, com particular relevância na população obstétrica. A fisiopatologia é complexa e existem vários mecanismos propostos para explicar a patogénese deste fenómeno, no entanto a literatura permanece pouco clara. Os mecanismos propostos para a patogénese da indução de prurido por opióides neuroaxiais incluem então a presença de um itch center no sistema nervoso central (SNC), activação do corno dorsal medular, antagonismo de neurotransmissores inibitórios, modulação da via serotoninérgica e o envolvimento de prostaglandinas (4-6, 10, 11). Considerando as múltiplas vias envolvidas na fisiopatologia do prurido e os múltiplos alvos terapêuticos disponíveis, a terapia de combinação deve ser investigada (5). Os antagonistas dos receptores opióides são os fármacos mais consensuais para o controlo do prurido, sendo possível manter a sua eficácia com doses que não afectam a analgesia. Outras classes, como os antagonistas dos receptores da serotonina ou da dopamina, também podem vir a desempenhar um papel importante, assim como os agonistasantagonistas dos receptores opióides. É fundamental para todos estes fármacos averiguar a sua dose-resposta, de modo a salvaguardar acima de tudo o conforto e a recuperação segura do doente. Finalmente, e defendendo a prevenção acima do tratamento, deve ser recomendado o uso da mínima dose eficaz de opióide para atingir a analgesia, bem como a sua administração em conjunto com um anestésico local, de modo a atingir uma boa analgesia e uma incidência mínima de prurido (6). Prurido após administração de opióides no neuroeixo 15 Bibliografia 1. Ko MC. Frontiers in Neuroscience Roles of Central Opioid Receptor Subtypes in Regulating Itch Sensation. In: Carstens E, Akiyama T, editors. Itch: Mechanisms and Treatment. Boca Raton (FL): CRC Press(c) 2014 by Taylor & Francis Group, LLC.; 2014. 2. Golembiewski J. Opioid-induced pruritus. Journal of perianesthesia nursing : official journal of the American Society of PeriAnesthesia Nurses / American Society of PeriAnesthesia Nurses. 2013;28(4):247-9. 3. Chaney MA. 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