Modelování dýchacích cest jako nástroj pro účinnější inhalační léčbu

Září 2019 FRANTIŠEK LÍZAL Modelování dýchacích cest jako nástroj pro účinnější inhalační léčbu Odbor termomechaniky a techniky prostředí Fakulta strojního inženýrství Vysoké učení technické v Brně Obsah přednášky 1. Inženýrský přístup – teorie 2. Konkrétní aplikace – mechanismy usazování částic v plicích 3. Brněnský model plic – experimenty a počítačové modelování 4. Jak funguje počítačové modelování 5. Inhalovaný inzulin – příběh velkého selhání 6. Potenciál – aktuální výzvy 3 Inženýři ve farmacii a medicíně – pohroma nebo přínos? •Rozdílné jazyky (terminologie) - rozdílný způsob myšlení •Rozdílný způsob řešení problémů Inženýrský přístup Problém (definice zadání) Schéma problému Předpoklady a zjednodušení Aplikace fyzikálních zákonů Zadání vlastností systému a okolních podmínek Vytvoření modelu -Výpočet Ověření výsledku 4 Dýchací systém a mechanismy depozice Hiroyuki Hirahara, Katsuya Iwazaki, Mahtab U. Ahmmed, Masanori Nakamura. Numerical Analysis of Air Flow in Dichotomous Respiratory Channel with Asymmetric Compliance under HFOV Condition* (2011) Journal of Fluid Science and Technology 6(6):932-948 https://cz.pinterest.com/pin/821203313281922157/ •Z inženýrského hlediska: systém kanálů, které se postupně větví Dýchací systém a mechanismy depozice 1. Setrvačný mechanismus (inertial impaction) 2. Zachycení (interception) 3. Sedimentace (sedimentation) 4. Difuze (diffusion) 5. Elektrostatická precipitace (electrostatic precipitation) •Mechanismy usazování částic: 1. Setrvačný mechanismus usazování částic Hlavní parametr: dp(m) ... aerodynamický průměr částice d (m) …průměr dýchací cesty ρp (kg/m3)… hustota částice u (m/s) ... rychlost vzduchu µ (Pa.s) ... viskozita vzduchu -říká, jak výrazně se trajektorie částice odchýlí od proudnice -čím je jeho hodnota nižší, tím lépe částice sledují proudění https://www.decorifylife.com/drunkenbottle-vase-brown http://www.eastcoastservicesinc.net/indoor_air_quality.html https://www.monitor.co.ug/image/view/- /3509116/highRes/1528787/-/maxw/600/- 2. Zachycení -Nastane, pokud se částice přiblíží tak blízko, že svou hranou přímo zasáhne stěnu dýchací cesty -Významné zejména pro částice nepravidelných tvarů, např. vlákna https://www.decorifylife.com/drunkenbottle-vase-brown https://www.monitor.co.ug/image/view/- /3509116/highRes/1528787/-/maxw/600/- /ycvh5t/-/comm01+pic.jpg 3. Sedimentace -Usazování částic vlivem gravitace -Nejvíce účinná pro částice 1 – 8 µm Usazovací rychlost – částice jí dosáhne po dosažení rovnováhy mezi tíhou a odporem prostředí: 4. Difuze -Ve skutečnosti dva mechanismy (Brownova a turbulentní difuze) - Brownova difuze – náhodný pohyb částic v důsledku narážení molekul plynu -Její intenzita se dá určit dle difuzního koeficientu k (-) ... Boltzmannova konstanta c (m) … korekční faktor (na skluz)-umožňuje korigovat rovnice pro výpočet aerodynamického odporu platící pro spojité prostředí (kontinuum), tak aby bylo možné je použít i pro klouzání plynu podél povrchu. 16 Počítačové modelování Známe rovnice popisující proudění: 17 Počítačové modelování Známe geometrii dýchacích cest (zjednodušení – rozsah, poddajnost, povrch stěn, pohyblivost,…). Umíme předepsat rovnice pro pohyb částic. Umíme zadat okrajové podmínky (rychlosti a tlaky na vstupech a výstupech modelu). Počítačové modelování - principy •Používá se metoda CFPD (Computational Fluid and Particle Dynamics – výpočtová mechanika proudění a částic) 1. Vytvoření 3D digitální geometrie z CT (MR) skenů. 2. Vytvoření objemové výpočetní sítě na digitální geometrii. 3. Vyřešení Navier-Stokesových rovnic pro proudění a vhodných rovnic pro částice. 4. Post-processing = analýza výsledků a výpočty zvolených ukazatelů depozice -> Physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modely Počítačové modelování -výsledky 20 Exubera – příběh selhání v případě inhalovatelného inzulinu https://dlife.com/down-the-inhaled-insulin-path-the-road-to-approval-andacceptance/ •Vývoj trval 10 let – spolupráce Nektar Therapeutics s firmami Pfizer a Sanofi-Aventis https://tristanrimbaud.com/2010/09/20/acc urate-verified-prediction-diabetes-insulininhaler/ 21 Exubera •Na trh uveden v roce 2006 firmou Pfizer •Z trhu stažen už v roce 2007 z důvodu špatného přijetí lékaři i pacienty http://pharmagossip.blogspot.com/2007/10/pfizer-exubera-without-trace.html 22 Exubera •Proč by pacient měl chtít inhalovatelný inzulin? -Obava z bolestivosti injekčního podání dnes (většinou) nehraje roli -Potřeba diskrétní aplikace (Exubera ji však neposkytla) -Nástup a průběh účinku inh. inzulinu více odpovídá fyziologickému 23 Exubera •Problémy -Inhalátor se obtížné ovládal, manipulace s ním trvala déle než příprava injekční aplikace -Nebylo možné snadno nastavit dávku v jednotkách IU na které jsou pacienti zvyklí (dodávány jen 2 blistry s 1 a 3mg inzulinu = 3, resp. 9 IU) - Pfizer podcenil potřebu naučit lékaře a pacienty manipulovat s inhalátorem - Pfizer nezvládl marketing (nezkušený tým, nečekaně rychlé schválení FDA) - Cena – nehrazeno pojišťovnami 24 Exubera •Další problémy -Snaha zacílit na všechny diabetiky – bylo možné cílit např. jen na obézní pacienty, na pacienty vyššího věku,… -Nemohou užívat pacienti s nemocemi plic a kuřáci. Nutné pravidelné funkční vyšetření plic. •Perspektiva lékařů -Podání formou inzulinového pera (pumpy) je dostatečné -Zmiňovány problémy s klinickými testy a bezpečností (zejm. tvorba protilátek proti inzulinu + zhoršení plicních funkcí – obojí odeznělo, potenciální karcinogenitu a stimulaci růstu plicní tkáně) -Rychlý účinek -> stále nutná alespoň 1 injekce denně s dlouhodobě působícím inzulinem 25 Inhalovaný inzulin není (úplně) mrtev •Hlavní potíž systému Exubera -Nehrazení pojišťovnami a podceněný marketing (včetně edukační kampaně) •Současná alternativa https://denver.cbslocal.com/tag/afrezza/ https://www.pharmaceuticaltechnology.com/features/featureinhalableinsulin-a-losing-battle-4872250/ https://tcoyd.org/2019/01/get-afrezza-for-as-low-as-4-a-day/