Emicrania senz’aura : aspetti psicofisiologici di una patologia epigenetica

DIPARTIMENTO DI MEDICINA E CHIRURGIA CORSO DI LAUREA MAGISTRALE IN PSICOBIOLOGIA E NEUROSCIENZE COGNITIVE Emicrania senz’aura Aspetti psicofisiologici di una patologia epigenetica Relatrice: Chiar.ma Prof.ssa Annalisa Pelosi Controrelatrice: Chiar.ma Prof.ssa Olimpia Pino Laureanda: Claudia Grimaldi ANNO ACCADEMICO 2022-2023 2 3 Vòlli, e vòlli sèmpre, e fortissimaménte vòlli (Vittorio Alfieri) Festina lente (Svetonio) Πάθει μάθος (Eschilo) 4 5 Abstract L’emicrania senz’aura è un disturbo neurologico fisiologicamente guidato da circuiti corticali disfunzionali, responsabili di modifiche cerebrali derivanti dalla ciclicità patologica, dalla predisposizione individuale, da fattori genetici, ambientali o da una loro combinazione. L’evoluzione di questa condizione può essere dovuta all’aumento del carico allostatico, mentre l’aggravarsi della frequenza degli attacchi e altri fattori contribuiscono a stati maladattivi nella vita dell’individuo affetto. I nodi di tale patologia non sono, da ricercare solo nel soma, ma anche a livello psicologico e sociale; difatti è insita in essa una forte marcatura epigenetica. Un ambiente incapace di accogliere le necessità di questi soggetti tende ad inasprirne la condizione di già non facile gestione e rende l’emicrania una delle principali cause di disabilità, risultando in un danno bidirezionale tra ambiente ed individuo. Un’evoluzione della gestione economico-sanitaria, clinica e socio-culturale di questa complessa patologia renderebbe i cefalalgici capaci di estrinsecare le loro capacità in un giusto equilibrio tra il dare e il ricevere sociale. Migraine without aura is a neurological disorder physiologically driven by dysfunctional cortical circuits responsible for cerebral changes due to pathological cyclicity, individual predisposition, genetic and environmental factors, or their combination. The progression of this disorder can be attributed to increased allostatic load, while the worsening frequency of seizures and other factors contribute to maladaptive states in the life of the affected person. The roots of this pathology are not only to be found in the body, but also on a psychological and social level; it is in fact strongly epigenetic. 6 An environment that is unable to meet the needs of these people exacerbates an already difficult condition and makes migraine one of the most common causes of disability, leading to bidirectional damage between the environment and the individual. Further development of the economic, health, clinical and socio-cultural management of this complex condition would enable migraine sufferers to develop their abilities in a balanced interplay between give and take in society. 7 SOMMARIO INTRODUZIONE .............................................................................................. 9 CAPITOLO 1 DE CEPHALALGIA ................................................................ 11 1.1 CEFALEE PRIMARIE ...........................................................................................................11 Emicrania senz’aura: un nembo silente ........................................................................... 13 1.2 UNO SGUARDO EPIDEMIOLOGICO ..................................................................................... 21 1.3 UNA PATOLOGIA UMANA .................................................................................................. 23 1.3.1 Una prospettiva epigenetica .................................................................................... 23 1.3.2 Una “malattia sociale” ........................................................................................... 27 CAPITOLO 2 FISIOPATOLOGIA DELL’EMICRANIA ............................ 31 2.1 L’EMICRANIA NEL CORPO: LO STRESS COME CATALIZZATORE .................................... 31 2.2 DOLORE E CRONICIZZAZIONE .......................................................................................... 45 2.2.1 Amigdala ................................................................................................................ 57 2.2.2 Insula ....................................................................................................................... 58 2.2.3 Corteccia cingolata anteriore ................................................................................. 59 2.2.4 Nuclei del tronco dell’encefalo .............................................................................. 61 2.2.5 Talamo e ipotalamo ................................................................................................. 69 CAPITOLO 3 PSICOPATOLOGIA DELL’EMICRANIA .......................... 75 3.1 L’EMICRANIA NELLA MENTE ............................................................................................ 75 Ineluttabilitá allodinica: il dolore come fattore psicopatologico .................................... 75 3.2 COMORBILITÀ PSICOPATOLOGICHE .................................................................................. 93 3.2.1 Stress cronico, Maladaptive coping styles, Catastrofismo ...................................... 93 3.2.2 Ansia e Harm avoidance ....................................................................................... 103 3.3.3 Depressione e Nevroticismo ................................................................................... 112 3.3.4 Alessitimia: Somatizzazione e Fattori emozionali nell’esperienza del dolore ...... 120 CAPITOLO 4 TRA FISIOPATOLOGIA E PSICOPATOLOGIA ............. 131 4.1 L’EMICRANIA NELLA VITA QUOTIDIANA ......................................................................... 132 4.2 EMICRANIA COME “ALLOSTATIC STATE”: MALADAPTIVE STRESS RESPONSE DISEAS....... 135 4.3 TERAPIA INTEGRATA ...................................................................................................... 139 4.3.1 Strategie medico-farmacologiche ......................................................................... 140 8 4.3.2 Strategie psicologiche e comportamentali ............................................................ 148 4.3.3 Strategie coadiuvanti............................................................................................. 155 CONCLUSIONI .............................................................................................. 165 BIBLIOGRAFIA ............................................................................................ 175 9 INTRODUZIONE L’emicrania senz’aura è un disturbo neurologico fisiologicamente guidato da circuiti corticali disfunzionali, responsabili di modifiche cerebrali derivanti dalla ciclicità patologica, dalla predisposizione individuale, da fattori genetici, ambientali o da una loro combinazione (Maleki et al., 2012). I meccanismi coinvolti nel processo evolutivo di un attacco di emicrania includono alterazioni ipotalamiche nella fase premonitoria, eccitabilità corticale, attivazione del percorso ascendente del dolore trigeminotalamico durante la fase del mal di testa e possibili cambiamenti corticali durante la fase del postdromo (Andreou & Edvinsson, 2019). In più, i cambiamenti nei percorsi inibitorio-discendenti di modulazione del dolore consentirebbero a più informazioni sensoriali periferiche di raggiungere il cervello tramite la via ascendente trigemino-talamica (Blumenfeld et al., 2021), rendendo disfunzionale la percezione dolorifica. La cronicizzazione dell'emicrania può essere dovuta alla sensibilizzazione centrale e all'aumento del carico allostatico, mentre l’aggravarsi della frequenza delle cefalee e altri fattori contribuiscono a cambiamenti maladattivi nella transizione dall'emicrania episodica alla sua forma cronica (Borsook et al., 2018). Tuttavia, ad oggi la fisiopatologia di quest’emicrania non è del tutto compresa ed è oggetto di ricerca. I nodi cruciali di tale patologia non sono, tuttavia, da ricercare solo nel soma, ma anche a livello psicologico e sociale; difatti la marcatura epigenetica in essa è piuttosto forte. Lungo l’ontogenesi di un individuo possono interfacciarsi una serie di fattori di vulnerabilità alla malattia che possono tanto essere di natura ereditaria o comunque di costituzione fisiologica, tanto psicologici-comportamentali legati al carattere e alle vicissitudini della vita del singolo. Viene presa in considerazione la differenza tra dolore e sofferenza, che dal fisico si ricongiunge allo psichico e dà uno spiraglio di indagine più strettamente psicologica all’algia 16 aumento del tono parasimpatico (ibidem). Nonostante il loro ruolo cruciale, i sintomi premonitori hanno ricevuto scarsa attenzione nella letteratura medica, potendo anche comprendere una vasta gamma di cambiamenti cognitivi, psicologici e fisici che precedono l’attacco (Russo et al., 2012). Sintomi neurologici transitori, noti come “aura dell'emicrania” (tipicamente alterazioni visive), che durano di solito non oltre un'ora e che si verificano subito prima dell'inizio del mal di testa; la fase dell'aura si verifica in quasi il 30% dei pazienti con emicrania e si lega probabilmente alla diffusione corticale depressiva (CSD), un fenomeno neurale caratterizzato da una fase breve di eccitazione seguita da una lunga fase di inibizione dell'attività neuronale, che si propaga lentamente attraverso la corteccia, partendo solitamente dall’area occipitale (correlata a un massiccio afflusso di sodio e calcio, insieme a un efflusso di potassio e ATP, che possono legarsi all'attivazione delle terminazioni trigeminali perivascolari). La fase del mal di testa è caratterizzata da dilatazione dei vasi meningei, scatenando infiammazione e dolore pulsante. Questo accade con l'attivazione del sistema trigeminovascolare e dalla trasmissione sensoriale di segnali nocicettivi, rilasciando CGRP, glutammato e ossido nitrico, nonché l'attivazione dei nocicettori vascolari e meningei, provocando risposte maladattive dei neuroni afferenti durali della divisione oftalmica trigeminale. L’attacco dura dalle 4 alle 72 ore e può essere accompagnato da nausea, vomito, fotofobia, fonofobia e allodinia (Zobdeh et al., 2023). Per tutto ciò, il paziente, generalmente, durante un attacco emicranico, sente la necessità di stare coricato e in assenza di qualsiasi stimolazione e spesso la vita quotidiana viene compromessa. Una volta passato il dolore bisogna fare i conti con la fase postdromica che può includere sintomi neuropsichiatrici (come ansia, irritabilità, sbadigli), sensoriali (ipersensibilità) e altri sintomi (astenia e sonnolenza, difficoltà a concentrarsi, rigidità del collo) che possono durare anche un giorno (Andreou & Edvinsson, 2019; Fig. 3); Non a caso, questa fase è comunemente conosciuta tra i pazienti come “sbronza da emicrania” (Aguilar-Shea & Diaz-de-Teran, 2022). 17 Figura 3. L’emicrania è un disturbo ciclico con una complessa sequenza di sintomi in ogni attacco. Un intero attacco può arrivare a durare sette giorni, comprendendo una fase prodromica, aura, cefalea e una fase postdromica. La fase prodromica, con segni che durano da diverse ore a giorni, si manifesta nell’80% dei pazienti; l’aura con sintomi neurologici transienti si manifesta fino a un’ora in un terzo dei pazienti. La fase cefalalgica con i suoi sintomi associati dura tra quattro ore e tre giorni. La fase postdromica di recupero può durare anche due giorni (Modificata da Andreou & Edvinssson, 2019). Considerando la complessa fenomenologia di un attacco emicranico, c'è il rischio che con l'utilizzo di fMRI non si osservi un fenomeno funzionale strettamente correlato all'origine di esso, ma un epifenomeno secondario dovuto ad altri meccanismi neuronali che potrebbero essere rilevabili solo nella fase prodromica dell'emicrania (come l'attivazione compensatoria dei sistemi anti-nocicettivi, un meccanismo che mantiene l’attività neuronale associata all'anticipazione, all'aspettativa e ad altri fattori cognitivi legati al dolore; Russo et al., 2012). È indiscussa, quindi, l'idea che un attacco emicranico sia il risultato di una catena di eventi che porta a questa sindrome clinica. Scenari clinici convergenti, dati di neuroimaging e risultati sperimentali neurofisiologici indicano che l'eccitabilità, la plasticità e il metabolismo neuronale fluttuanti rappresentano il substrato fisiopatologico del ciclo emicranico. Il tutto, accoppiato a uno squilibrio tra la riserva energetica e il carico di lavoro cerebrale, innesca il sistema trigeminovascolare, guidando la propagazione e il mantenimento della crisi (Barbanti et al., 2020); pur restando l'origine degli attacchi di emicrania enigmatica. 18 In questo quadro, la corteccia cerebrale emerge come protagonista cruciale in un disturbo che si colloca tra neuroscienze e vita quotidiana. L'emicrania simboleggia il paradosso di un disturbo adattativo cronobiologico che colpisce individui dotati di maggiore adattabilità sociale, culturale ed economica (ibidem). I sintomi accompagnatori e la durata delle crisi sarebbero già sufficienti per chiarire perché l’emicrania sia una patologia invalidante che condiziona la socialità, le relazioni familiari, l’attività lavorativa e lo studio. Questo disturbo va oltre il semplice dolore alla testa e guardarlo dalla prospettiva del paziente può fornire spunti raramente esplorati da altre metodologie di ricerca: si evidenzia, infatti, la necessità di dati qualitativi (Nichols et al., 2017), come l’impatto sulla vita e sulla psiche del soggetto, il dolore individuale e i cambiamenti fluidi che caratterizzano questo genere di condizioni. Riguardo alle origini di questo male, dalle ricerche su gemelli monozigoti, si sa che la predisposizione genetica da sola non è sufficiente perché si manifesti l'emicrania. Mentre un gemello ha l'emicrania, l'altro può non presentarla, nonostante abbiano lo stesso DNA (escludendo mutazioni somatiche ed epigenetiche). Ciò dimostra l'importanza dei fattori ambientali, infatti, circa il 50% del rischio è genetico e il 50% è ambientale (tra cui fattori psicosociali; Olesen, 2022). Tali fattori determinano anche la frequenza e la gravità degli attacchi nel corso di lunghi periodi di tempo. Avendo una base multifattoriale, diversi geni possono interagire con fattori intrinseci all'individuo (come l'ambiente ormonale) e/o con fattori esogeni (come stress psicosociali, cambiamenti geoclimatici, alimentazione), generando diverse forme cliniche della malattia (Antonaci et al., 2011). La maggior parte degli attacchi è, quindi, spiegata da una combinazione di diversi fattori, indipendenti ma simultanei, endogeni ed esogeni (Fig. 4). Pertanto, si spiega perché l'emicrania sia presente in alcuni individui e non in altri e perché si presenti durante alcuni periodi di vita (Olesen, 2022). Tali fattori dovrebbero 19 quindi essere i principali obiettivi degli sforzi preventivi al fine di ridurre la prevalenza delle cefalalgie primarie (Lebedeva et al., 2017). Figura 4. Traiettorie dell’emicrania nel ciclo di vita (Modificata da Olesen, 2022) Per meglio chiarire la differenza tra emicrania con aura e senz’aura, si precisa che le manifestazioni auratiche sono sintomi neurologici, gastrointestinali e sensoriali autonomi focali e reversibili (alcuni di questi sintomi comprendono flash di luce, punti ciechi, formicolio nelle mani o nel viso, difficoltà del linguaggio e problemi motori). Anche altre patologie (neoplasia del lobo occipitale, epilessia) possono presentarsi con sintomi visivi predominanti come l’aura, e, quindi, costituire diagnosi differenziali per quella emicranica (Gawde et al., 2023). L’emicrania con aura è considerata una forma più aggressiva, almeno sulla base delle modificazioni cerebrali osservate (come una connettività funzionale ridotta rispetto ai pazienti senz’aura; Moulton et al., 2014). Alla base dell’aura si ipotizza ci sia una CSD, un evento anomalo caratterizzato da una lenta propagazione dell’onda di depolarizzazione delle cellule neuronali e gliali corticali, seguita da una depressione dell’attività elettrica (Zobdeh et al., 2023). A livello epidemiologico, è stato osservato un maggior numero di casi con sintomo auratico nei pazienti con cefalea episodica (Gawde et al., 2023). Quindi, è sì più aggressiva, ma 20 è, a livello temporale-cumulativo, meno disabilitante. Come suggerito da Sacks (1970), l’aura è un fenomeno di tale riflessione ed esplorazione da meritare un approfondimento a parte non da poco. Anche perché, oltre il fatto di comprendere “allucinazioni” semplici e complesse, include anche un aspetto meno indagato a livello medico-scientifico, cioè “stati emotivi intensi, disturbi dell’ideazione, dislocazioni della percezione spaziale e temporale, vari stati stuporosi, deliranti, simili a trance” (Sacks, 1970, pag. 103). Perciò, non si indugerà oltre su tale questione. Rispetto a quella con aura, un’emicrania senza aura è un attacco ricorrente di cefalea della durata di 4-72 ore; tipicamente pulsante, di intensità moderata-grave, peggiora con l’attività fisica e si accompagna a nausea, fotofobia e fonofobia (Gawde et al., 2023). Quando incede in una forma cronica, questi sintomi si ripetono in un loop continuo e in archi temporali più ristretti, portando a conseguenze nella vita quotidiana non indifferenti. Sono stati identificati diversi fattori che predispongono alla sua cronicizzazione, tra cui predisposizione genetica e cambiamenti epigenetici in combinazione con fattori ambientali (eventi stressanti, depressione, abuso di farmaci sintomatici e la stessa elevata frequenza di attacchi), ipotizzando che ciò abbassi la soglia per crisi successive, creando un loop a feedback positivo (Zobdeh et al., 2023). La cronicizzazione dell’emicrania è stata concepita in termini di un modello di transizione (Fig. 5), utilizzato per definirla come una malattia dinamica che può progredire in entrambe le direzioni (Aguilar-Shea & Diaz-de-Teran, 2022). Figura 5. Esemplificazione della cronicizzazione dell’emicrania come modello di transizione (Modificata da Aguilar-Shea & Diaz-de-Teran, 2022). 21 Insomma, i meccanismi clinici e fisiopatologici dell'emicrania non sono statici e si evolvono continuamente. La suscettibilità epigenetica potrebbe essere responsabile di tali cambiamenti, sebbene fino ad oggi non si sia fatta luce su come tali alterazioni genetiche possano essere responsabili della fisiopatologia o di meccanismi evolutivi (Andreou & Edvinsson, 2019). Come se non bastasse, un tale disturbo cronico è associato a maggiori comorbilità psichiatriche, mediche e psicologiche (tendenze al perfezionismo, alla nevrosi, all'aggressività repressa e all'umore melanconico), suggerendo basi genetiche comuni (Liu et al., 2021). A loro volta, le comorbilità gravano ulteriormente sul dolore e sul numero di episodi di cefalea, costituendo anch’esse un fattore di rischio per la trasformazione in forma cronica (Antonaci et al., 2011). Questi aspetti verranno discussi più avanti (Capitolo 3). 1.2 Uno sguardo epidemiologico L'emicrania è stata inserita al 2° posto tra i disturbi più comuni e come causa principale di “anni vissuti con disabilità” dallo Studio sul Carico Globale delle Malattie (GBD, 2016) e come 3a causa di disabilità al mondo al di sotto dei 50 anni. Si ritiene che un’ampia varietà di fattori precipitanti possa scatenare un attacco e la loro incidenza in diverse popolazioni, mostrando coerenza clinica dell'emicrania nella specie umana. Il legame comune tra i fattori scatenanti identificati sembra essere una difficoltà intrinseca ad adattarsi ai cambiamenti interni ed esterni; non a caso, lo stress è stato indicato come il fattore precipitante più comune, come anche le modifiche nella vita quotidiana (saltare pasti, disturbi del sonno, fluttuazioni ormonali; Peroutka, 2014). Tuttavia, la comprensione dei processi fisiopatologici e dei circuiti neurali coinvolti nella cronicizzazione dell'emicrania è ancora in evoluzione (Liu et al., 2021). Il dolore cronico, con una prevalenza del 20-30%, è una delle principali cause di sofferenza umana in tutto il mondo, poiché non sono ancora state sviluppate terapie efficaci, specifiche e 22 sicure (De Ridder et al., 2021). Basta pensare al fatto che solo la metà dei soggetti affetti riceve un’appropriata diagnosi della propria condizione e circa un terzo riceve trattamento (Gawde et al., 2023). In questo quadro, il mal di testa viene considerato come una delle principali cause di morbilità, con conseguenze sociali, occupazionali e familiari, che determina assenteismo sul lavoro e a scuola, problemi psicologici, disturbi comportamentali, limitazioni delle attività quotidiane; per questo è essenziale valutarne l'effetto sulla qualità della vita oltre alla diagnosi (ibidem). La forma cronica emicranica interessa il 2% della popolazione globale ed è una condizione estremamente gravosa per i pazienti, le loro famiglie e la società (Aguilar-Shea & Diaz-de-Teran, 2022). È stata trovata una prevalenza di questa malattia in base al sesso, all'etnia, ai guadagni. Nel Regno Unito, si perdono circa 25 milioni di giornate lavorative all'anno a causa dell'emicrania, stimando, inoltre, che costi all'economia oltre 5 miliardi di sterline all'anno (Sullivan et al., 2016). Negli Stati Uniti, si stima che oltre 45 milioni di persone siano colpite; di questi, circa il 4% sviluppa emicrania cronica (Liu et al., 2021). A livello italiano, si stima che oltre sei milioni di persone ne soffre, con una prevalenza di circa il 18% nelle donne e il 6% negli uomini (3:1; Simoniello, 2019). Insomma, l'emicrania è, a tutti gli effetti, un problema di salute pubblica con un enorme impatto sia sul singolo malato che sulla società. Per mitigare autonomamente il carico della loro condizione, gli emicranici dovrebbero cercare di evitare tutti gli stimoli che potrebbero essere associati ai loro mal di testa. Un consiglio, chiaramente, molto più facile a darsi che a farsi per una serie di ragioni, tra cui il fatto che molti dei fattori precipitanti noti non sono essenzialmente o facilmente evitabili (come cambiamenti ormonali o climatici, stress psico-sociale, stanchezza). È ben noto che le terapie sono più efficaci quando utilizzate precocemente nel corso di un attacco di emicrania, per questo è importante che i soggetti affetti siano consapevoli dei triggers, in modo da poter aumentare la probabilità di un intervento terapeutico precoce (Peroutka, 2014). Oltre ciò, nella pratica 23 medico-clinica attuale pochi operatori sanitari hanno il tempo o le risorse per identificare e gestire i potenziali fattori scatenanti per ciascun paziente, nonostante l'elenco dei potenziali approcci di gestione per i fattori scatenanti dell'emicrania sia ampio, tra terapie farmacologiche e non (ibidem). Questo aspetto verrà approfondito nel Capitolo 4, dedicato alle terapie integrate. La vasta eterogeneità dell'emicrania spiega come la grande popolazione di chi ne soffre include pazienti che vivono una vita quasi normale e altri che lamentano una grave disabilità (Antonaci et al., 2011). Il riconoscimento di questo fatto richiede un approccio integrato nella classificazione, diagnosi e trattamento di questi individui (Henningsen et al., 2022). Attualmente, i sistemi sanitari non riescono a sviluppare piani di gestione personalizzati dettagliati. L’emicrania è una condizione gravosa che può perdurare decenni nella vita di una persona e dove la comprensione dei fattori scatenanti, portando anche a un effetto minimo sulla gravità, durata o frequenza degli attacchi, può recare un beneficio a vita considerevole. Perciò, gli sforzi volti a mitigare tali fattori avranno il potenziale per migliorare significativamente la gestione dell'emicrania, impedendo al paziente di raggiungere la soglia teorica che innesca l'attacco di emicrania (Peroutka, 2014). 1.3 Una patologia umana 1.3.1 Una prospettiva epigenetica Per quanto in ambito medico si possa considerare l’emicrania idiopatica una patologia primaria e di natura somatopsichica, in realtà, da un’analisi dell’ampia letteratura a riguardo, ciò non si può ritenere con assoluta certezza. Pertanto, si suppone più corretto, allo stato dell’arte, considerare tale patologia come “epigenetica”, ovvero, che tanto in essa sia implicata una vulnerabilità a livello genetico, quanto tale vulnerabilità possa estrinsecarsi solo con l’intervento di un’infausta combinazione di eventi nell’arco dell’ontogenesi individuale. 24 In questo paragrafo non verranno trattati i meccanismi epigenetici da un punto di vista strettamente biochimico-istologico, ma da un’angolazione psico-comportamentale, pur tenendo a mente che alla base dello sviluppo di un certo fenotipo ci sono procedimenti complessi a livello di espressione o repressione genetica. Attraverso l’approccio neurocostruttivista (Karmiloff-Smith, 1992) viene recuperato il costrutto piagetiano secondo cui lo sviluppo cognitivo sia un processo di crescente differenziazione e specializzazione dell'organismo, grazie a continui scambi bidirezionali tra individuo e ambiente. Per colmare il divario tra cambiamenti nel fenotipo e cambiamenti che non incidono sul genotipo, Waddington nel 1957 cercò di illustrare questo concetto attraverso una raffigurazione esemplificativa (Fig. 6) che rappresenta il cosiddetto “creode” (espresso attraverso il “paesaggio epigenetico”), paragonando lo sviluppo ontogenetico al percorso di una sfera che ha di fronte a sé diverse traiettorie percorribili. Via via che lo sviluppo procede, la sfera avanza e il paesaggio diventa ricco di altri possibili percorsi (evolutivi) a seconda delle condizioni ambientali in cui la sfera viene a trovarsi. Insomma, lungo lo sviluppo, a partire da uno stato inziale, avviene una progressiva specificazione degli esiti evolutivi possibili, attraverso continui scambi tra individuo e ambiente. 25 Figura 6. Paesaggio epigenetico. Il percorso seguito dalla sfera corrisponde alla storia di sviluppo di un individuo. C’è una prima alternativa, verso destra o verso sinistra. Una volta presa una direzione, a seconda del suo andamento la sfera potrà prendere ulteriori direzioni, cambiando costantemente il suo percorso (Modificata da Waddington, 1957). Riprendendo l’idea di un’interdipendenza tra fattori genetico-biologici e fattori ambientali nello sviluppo del comportamento, delle funzioni psicologiche e delle strutture organiche che li consentono (concetto di epigenesi probabilistica coniato da Gottlieb nel 1991), il neurocostruttivismo sottolinea come lo sviluppo cognitivo non sia un’estrinsecazione di informazioni nei geni attraverso un mero processo maturativo, quanto piuttosto un processo attivo, attraverso cui i geni interagiscono con l’ambiente producendo strutture biologiche e capacità con complessità e differenziazione sempre maggiori (Valenza & Turati, 2019). L’epigenetica è, insomma, un meccanismo attraverso cui l’ambiente influenza i nostri geni, e quindi il nostro cervello e il nostro corpo. L’esposizione a fattori di rischio (fumo, dieta, stress, attività o inattività fisica) può favorire lo sviluppo di malattie a cui si è predisposti e che rimarrebbero latenti in altri contesti evolutivi. Ciò accade tanto nella sfera puramente fisicacorporale quanto nel caso dei disturbi nella sfera psico-comportamentale. Eventi avversi possono essere percepiti in modo differente da individui diversi e possono avere o meno effetti negativi duraturi in funzione del livello di resilienza o vulnerabilità individuale. Esperienze diverse, cervelli diversi, comportamenti diversi. 32 Oltre ad alterazioni funzionali del cervello, sono state riportate variazioni chimiche, di connettività e volumetriche multi-regionali nella materia bianca e grigia, nonché una disfunzione del metabolismo energetico nei pazienti rispetto ai controlli (Szabo et al., 2022). Tali variazioni possono essere rilevate anche intercriticamente, mostrando una progressione che raggiunge una soglia nel periodo preictale oltre cui inizia l'attacco di emicrania (ibidem). Queste alterazioni possono anche essere attribuite ai diversi stati di malattia (ad esempio, durata della emicrania, intensità del dolore, frequenza degli attacchi e risposta al trattamento), oltre a predisposizioni genetiche ed una serie di triggers che rendono i soggetti suscettibili agli attacchi (Andreou & Edvinsson, 2019). Dato che l'emicrania pare essere una patologia peculiare umana (“specificamente foggiata per esprimere le necessità dell’essere umano e del suo sistema nervoso”, Sacks, 1970, pag. 40), la neocorteccia ne rappresenta il candidato naturale. Gli umani hanno un gran numero di neuroni corticali (nell’unità delle decine di miliardi) e una straordinaria velocità di conduzione, che contribuiscono alla loro capacità unica di elaborazione le informazioni. In particolare, la corteccia prefrontale (PFC) è cruciale per le funzioni intellettuali, sociali, cognitive ed emotive e sembra essere necessaria per lo sviluppo dell'emicrania, dal momento che lo stress psicosociale, importante scatenante, è mediato proprio da essa e dalle sue connessioni con l'amigdala (Orem et al., 2019). L'efficienza della PFC diminuisce nel corso della vita, manifestando alterazioni nella plasticità, nella connettività e nella ramificazione dendritica; difatti, il gruppo di Barbanti (2020) nota che la prevalenza dell'emicrania diminuisce in questo contesto. L'attacco di emicrania potrebbe quindi essere visto come la conseguenza di una sproporzione tra input travolgenti elaborati da una neocorteccia iperattiva che influenza strutture filogeneticamente più antiche (ibidem). Perciò, esso simboleggia il costo di uno sforzo adattativo in individui predisposti e che ne soffrono, quindi di una complessa integrazione 33 emozionale-cognitiva che può portare a un aumento della risposta allo stress emotivo. Le alterazioni cognitive, comprese le perdite di memoria, di attenzione e l'impairment delle funzioni esecutive frontali per l’emicranico, sono una lamentela comune sia durante gli attacchi di emicrania che nei periodi intercritici (Russo et al., 2012). Finora la relazione tra i meccanismi della malattia e le compromissioni cognitive non è ancora del tutto compresa. Tuttavia, il processo dell'emicrania non inizia con i sintomi, bensì con i suoi scatenanti, in particolare, i trigger più comuni, tra cui fame, odori, suoni, luci intense e, crucialmente, lo stress influiscono molto a livello frontale, come anche fluttuazioni fisiologiche ormonali, privazione di sonno e fattori emotivi, riducendone la connettività funzionale e aumentandone l'eccitabilità (Barbanti et al., 2020). Ad ogni modo, non è chiaro come s’inneschi un attacco emicranico, è uno dei dubbi più importanti nella neuroscienza di questa patologia (De Tommaso et al., 2021). L’anormale responsività corticale ed elaborazione sensoriale possono costituire il marchio del cervello emicranico e, con un sovraccarico sensoriale ed una riserva energetica ridotta, possono innescare il sistema trigemino-vascolare, inducendo cefalea (ibidem). Un attacco di emicrania può iniziare nel cervello, ad esempio in associazione con lo stress o l'ansia, ma può anche iniziare a causa di fattori extracerebrali endogeni, come variazioni negli ormoni femminili o la fame, oppure di fattori ambientali esterni, come sostanze tossiche (Olesen, 2022; Fig. 7). Coppola (2019) sottolinea che l'emicrania ha anche una componente genetica che rende il cervello vulnerabile alla malattia e comporta caratteristiche distintive, rispetto a chi non ne soffre, che in presenza di fattori esterni o interni, possono scatenare cefalea. 34 Figura 7. Fattori cerebrali ed extracerebrali precipitanti di un attacco emicranico (Modificata da Olesen, 2022) La regolazione epigenetica, dunque, contribuisce ai cambiamenti cronici nei tessuti cerebrali, potenzialmente predisponendo allo sviluppo dell'emicrania (Zobdeh et al., 2023). L’emicrania potrebbe essere un modello valido per analizzare il ruolo della funzione/disfunzione di un tratto (una caratteristica del sistema psicofisiologico intrinseche alla predisposizione genetica/biologica dell’individuo) nel contesto delle alterazioni di stati dell'ambiente interno ed esterno (correlati al carico della malattia, come la durata, l'intensità, se acuto o cronico, la responsività al trattamento, a sintomi satelliti o ad altri fattori secondari concorrenti; Peng & May, 2019). Il fenomeno della progressione dell’emicrania è un esempio di interazione stato-tratto, secondo Szabo et al. (2022), in cui lo stato predominante guida un tratto sottostante che porta alla trasformazione o cronicizzazione della malattia: ad esempio, la sensibilità allo stress e il carico ambientale possono influenzare l'insorgenza e il mantenimento degli stati di emicrania, ma gli attacchi ricorrenti possono essere anche correlati all'esperienza di emozioni negative e stress. Fattori cerebrali • Stress • Ansia • Luce intensa •Fumo Fattori endogeni extracerebrali • Rabbia • Sforzo fisico • Mestruazioni Fattori ambientali esterni • Bevande alcoliche • Sostanze alimentari • Inquinanti ambientali •Esposizione a sostanze chimiche e a farmaci •Provocazioni sperimentali (NO, CGRP, PACAP, Prostanoidi; facilitatori di KATP e di BKCa) Attacco di emicrania • 35 Il dolore è incluso in un'ampia circuitazione di emozione/ricompensa/motivazione responsabile della sopravvivenza degli individui attraverso l'apprendimento, il decision making, l’adattamento allo stress e l'evitamento del danno (Borsook et al., 2018). Difatti, il cervello è l’organo centrale dello stress e, in quanto tale, è in grado di rilevare situazioni stressanti o potenzialmente tali e reagire attraverso risposte comportamentali e fisiologiche che, a loro volta, a seconda delle circostanze e delle caratteristiche individuali, possono risultare adattative o disadattive (McEwen & Gianaros, 2011). Le modifiche neuronali ed ormonali associate allo stress e la percezione della risposta psicologica ad esso possono avere molteplici relazioni con l'emicrania. Lo stress può provocare la comparsa di nuovi episodi di emicrania, può agire come fattore di rischio per gli attacchi, può amplificare la disabilità e/o il carico della malattia e può contribuirne alla cronicizzazione; inoltre, gli stessi attacchi e il conseguente impatto possono costituire essi stessi uno stressor, creando un circolo vizioso (Stubberud et al., 2021). Dati di neuroimaging confermano lo stress come manifestazione dell'attivazione premonitoria delle regioni di elaborazione del dolore che anticipa le crisi e che comporta risposte al dolore significativamente più elevate rispetto ai controlli (Schulte & Peng, 2019). I cambiamenti funzionali, che si verificano per i ripetuti attacchi emicranici, possono essere spiegati attraverso un modello di maladaptive feedforward allostatic cascade (Tedeschi et al., 2015), perchè l'allostasi è un metasistema che ha lo scopo di mantenere la fitness dell’organismo portandolo a sopravvivere attraverso l'adattamento (McEwen & Gianaros, 2011). Di contro, l’allostasic load e/o overload (carico e/o sovraccarico allostatico) sono condizioni legate al graduale logoramento di quest’impalcatura (Borsook et al., 2012). Dunque, in letteratura si ritiene che la cefalalgia di stampo emicranico derivi da una disregolazione intrinseca di natura allostatica che comporta conseguenze a feed-forward sulle capacità cerebrali di regolazione fisiologica che si ripercuotono sul sistema tutto dell’individuo, 36 nonché sul suo comportamento. Pertanto, essa dovrebbe essere considerata una malattia del cervello e non semplicemente una sindrome da dolore acuto ricorrente (Tedeschi et al., 2015). L'allostasi rappresenta il processo di adattamento alle sfide ambientali, mediato dagli ormoni, neurotrasmettitori, citochine e altre molecole segnalatrici e, quando tali processi risultano insufficienti, persistentemente attivati o protratti oltre lo stressor, si manifesta un danno cerebrale e corporeo, come persistente ipercortisolemia ed elevata infiammazione (spiegando, così, il maggiore rischio di patologie cardiovascolari, sindromi metaboliche, obesità, cancro, disturbi mentali, vulnerabilità immunologica e declino cognitivo in individui sottoposti a stress cronico; Keynejad et al., 2019). Le risposte allo stress comprendono un complesso intreccio di processi molecolari, ormonali, neuronali e comportamentali (Zobdeh et al., 2023). Nello specifico, quando si percepisce una minaccia, l'organismo risponde dirottando energia dal sistema digestivo e immunitario verso i muscoli, in preparazione per eventuali reazioni di fuga o lotta, con conseguente aumento della frequenza cardiaca, della pressione arteriosa e del ritmo respiratorio (Bear et al., 2016). Uno dei principali effettori della risposta individuale allo stress è l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA), che in collaborazione del ramo simpatico e parasimpatico del sistema nervoso autonomo, viene regolato dal nucleo paraventricolare dell'ipotalamo che, rilasciando corticotropina (CRH), segnala all'ipofisi anteriore di secernere l'ormone adrenocorticotropo (ACTH), che a sua volta stimola il rilascio plasmatico di glucocorticoidi da parte delle ghiandole surrenali, oltre alla secrezione di adrenalina e noradrenalina. Il tutto può anche indurre cambiamenti persistenti nella metilazione del DNA (ibidem) (Fig. 8). 37 Figura 8. Nell'asse HPA la secrezione ipotalamica di CRH è considerata la prima risposta ad una minaccia fisica o psicologica. Ciò stimola la secrezione dell’ACTH dall'ipofisi, promuovendo il rilascio di cortisolo da parte della corteccia surrenale in una cascata a feed-forward. Il cortisolo è controllato da un feedback negativo dall'ipofisi, l'ipotalamo e l'ippocampo (Modificata da Keynejad et al., 2019) Incrementi acuti di cortisolo sono utili per promuovere la sopravvivenza del più adatto, come parte della risposta fight-or-flight. Tuttavia, l'esposizione cronica allo stress ne mina gli effetti benefici; perciò, un’anomala reattività di questo asse neuroendocrino può avere un impatto sulle difese dell’individuo contro agenti esterni e stati psicologici cronici (Stubberud et al., 2021). In particolare, l’ipercortisolemia può associarsi a cambiamenti nella plasticità sinaptica, ridotta neurogenesi, atrofia neuronale ed eccessivo rilascio di neurotrasmettitori eccitatori e/o proinfiammatori (i quali potrebbero corrompere il sistema antalgico), aggravando il tutto (Keynejad et al., 2019). Sebbene diversi percorsi neurochimici possano essere coinvolti nella fisiopatologia dell'emicrania, i meccanismi dopaminergici sembrano svolgere un certo ruolo, tant’è che 38 l'ipotalamo (una sede dopaminergica) modula l'attivazione del percorso trigemino-talamico ascendente (lo sbadiglio è un sintomo prevalente durante i prodromi dell'emicrania, oltre alla risposta a situazioni di stress; Andreou & Edvinsson, 2019). I neuroni dopaminici, oltre che del reward, sono responsabili del sistema di allerta e una loro sottoregolazione per stress cronico contribuisce alla sensibilità dei soggetti al dolore legato a stimoli emotivi (Borsook et al., 2018). Dove il dolore acuto attiva la trasmissione della dopamina nei circuiti mesolimbici potenziandone il rilascio e/o l'attività dei suoi recettori, il dolore cronico esercita un'azione opposta riducendone la neurotrasmissione, accompagnandosi a minor capacità di provare gioia e piacere, carenza di reward e di coping (Elman & Borsook, 2016). Meccanismi di apprendimento e incentivazione anomala come questi vengono sinergizzati dalla sensibilizzazione allo stress, creando processi antiricompensa in cui l'esposizione al dolore aumenta la risposta successiva a se stesso e allo stress. Tutto ciò porta a carico allostatico per neuroadattamenti pervasivi come anedonia, assegnazione di un valore motivazionale eccessivo al dolore e apprendimento aberrante (difficoltà ad estinguere il significato motivazionale dei segnali condizionati al dolore) che si riflettono principalmente in affetto negativo e l'interpretazione di tutto il dolore come danno da evitare, come asserisce Borsook nel 2018. Oltre ai cambiamenti funzionali, è stato segnalato da diversi studi di neuroimaging che l'emicrania si accompagna a cambiamenti nel cervello dal livello morfologico e sinaptico (coinvolgendo sia materia bianca che grigia, da studi di Diffusion Tensor Imaging e VoxelBased Morphometry), al livello delle reti neuronali a grande scala, in funzione a stimoli esterni ed interni, che evolvono nel tempo nei pazienti affetti da emicrania (Coppola et al., 2019). Pare che i cambiamenti strutturali nel cervello degli emicranici senz’aura si evolvano nel corso del ciclo di emicrania, tra fasi ictali e interictali, indicando una plasticità strutturale progressiva anomala che può avere un ruolo evolutivo nella progressione della malattia e nella disabilità 39 associata, ma per accertare ciò sono necessari ulteriori studi per comprendere la natura evolutiva ed eziologica di questi cambiamenti (Andreou & Edvinsson, 2019). Considerando che le modifiche morfometriche della microe macrostruttura cerebrale possono riflettere una ristrutturazione dei circuiti neurali attraverso cambiamenti nella plasticità e nelle connessioni neuronali, in presenza di alterazioni associate all'emicrania, la comunicazione tra le aree coinvolte nell'elaborazione corticale del dolore risulta alterata, coinvolgendo nelle sue fasi reti neurocognitive correlate all’interazione dolore-cognizione (Coppola et al., 2019). Ciò potrebbe essere dovuto alla ricorrenza degli attacchi oltre che alla gravità clinica, ma, potrebbe anche riflettere una vulnerabilità intrinseca del cervello affetto e costituire la base fisiopatologica dell'incapacità di far fronte a condizioni quotidiane cognitivamente impegnative a causa della presenza o aspettativa del dolore: una predisposizione genetica potrebbe influenzare sia la struttura del cervello che i suoi schemi di connettività, riscontrandolo anche in pazienti pediatrici/adolescenti affetti da emicrania (Colon et al., 2019). A livello comportamentale, le modifiche strutturali e la connettività funzionale alterata delle aree criticamente coinvolte nel processo di eventi salienti e che svolgono funzioni di controllo cognitivo inibitorio possono causare incapacità di autoregolarsi e distogliere l'attenzione dal dolore, il che nel tempo potrebbe rafforzare ulteriormente condotte e strategie maladattive nei pazienti affetti da dolore cronico (Hubbard et al., 2014). Grazie ai progressi significativi nella caratterizzazione dell'emicrania come disturbo cerebrale e nell'identificazione di cambiamenti funzionali in diverse aree del cervello durante le varie fasi di un attacco di emicrania, è possibile asserire che durante le fasi intercritiche e critiche, viene manifestata una marcata ipereccitabilità che porta il cervello a reagire in modo atipico o aberrante a stimoli esterni e interni (ad esempio, molti pazienti riportano che luce, odori o rumori accentuano la nocicezione) (Andreou & Edvinsson, 2019). Tale ipereccitabilità può 40 essere riconducibile ad una carenza di neurotrasmettitori inibitori (come GABA) e/o ad un incremento di quelli eccitatori (come glutammato) (Maleki et al., 2012) infatti una sua anomala concentrazione è stata documentata in molti pazienti senz’aura (Barbanti et al., 2020). Tuttavia, essa potrebbe conseguire alla malattia e non esserne un fattore causale, secondo Andreou e Edvinsson (2019). Dunque, l'eccitabilità corticale dell’emicranico è peculiare, con uno squilibrio critico tra neurotrasmissione corticale-sottocorticale eccitatoria-inibitoria (soprattutto nelle reti correlate al dolore), che varia durante le fasi dell'emicrania, comportando cambiamenti nella connettività funzionale tra le aree coinvolte nella genesi, nel mantenimento e nell'evoluzione di questa patologia (De Tommaso et al., 2021). Combinando approcci di neuroimaging strutturale e funzionale negli emicranici, è possibile valutare come le anomalie strutturali cerebrali e la connettività delle reti intrinseche siano correlate. Uno dei metodi utilizzati per studiare questa riorganizzazione in condizioni patologiche è la resting-state functional connectivity (RS-FC), tecnica di fMRI per rilevare le correlazioni temporali tra aree funzionalmente correlate senza che il soggetto debba svolgere un task, in cui i segnali BOLD si organizzano in resting-state networks. È importante sottolineare che questo approccio offre solo un'indicazione indiretta della connettività neurale. Nel dolore cronico il defaultl-mode network (DMN), quello delle funzioni esecutive centrali (CEN) e la rete di salienza (SN) risultano alterati, suggerendo che il dolore abbia un impatto diffuso sulla funzione cerebrale oltre la percezione del dolore stesso (Tessitore et al., 2013). La coordinazione di queste reti svolge un ruolo chiave nella regolazione di risposte neurali sottese a funzioni cerebrali fondamentali e la sua aberrazione starebbe alla base di caratteristiche cliniche e cognitive di vari disturbi psichiatrici e neurologici (Nekovarova et al., 2014) La DMN, che include i nodi prefrontale mediale e cingolo posteriore, è attiva durante il riposo ed è stata definita "rete negativa del compito", poiché mostra una de-attivazione durante compiti 41 cognitivamente impegnativi (Hubbard et al., 2014). Al contrario, la CEN, che include aree come la prefrontale dorso-laterale e la parietale posteriore, è definita come "rete positiva del compito", poiché è principalmente attivata durante tasks che richiedono l'allocazione di risorse attentive guidata da obiettivi esterni e cognizione di ordine superiore, infatti, gli stati cognitivi che attivano la DMN di solito disattivano la CEN e viceversa (ibidem). La SN, che include i nodi del cingolo anteriore ed insula anteriore , può essere coinvolta nell'analisi di specifici input comportamentali esterni o interni, assegnando la rilevanza appropriata agli stimoli per un continuo processo di elaborazione e modulazione del dolore (Russo et al., 2020). Essa potrebbe essere coinvolta anche nella modulazione, regolando le richieste cognitive di origine interna o esterna nel passaggio tra le altre due reti in competizione funzionale, in risposta a stimoli salienti mediati da input dopaminergico mesencefalico, influenzando la loro attivazione anticorrelata, cioè attivando l’una disattivando l’altra (Nekovarova et al., 2014; Fig. 9). L'accoppiamento della rete di salienza con la default-mode potrebbe favorire la mentalizzazione guidata internamente proteggendo da stimoli esterni dirompenti o concorrenti e attenuando la rete esecutiva. Allo stesso modo, lo scollegamento della seconda rete dalla prima promuoverebbe il coinvolgimento funzionale con la terza e agevolare lo spostamento dell’attenzione verso eventi esterni salienti. Nel contesto dell’emicrania, i pazienti hanno mostrato una connettività ridotta tra la default-mode e la rete esecutiva, ma maggiore con quella di salienza, correlandosi all’intensità del dolore, allo sviluppo di allodinia, alla frequenza degli attacchi e alla durata della malattia. Questi risultati indicano modelli di connettività atipica nei pazienti associati al coinvolgimento delle reti cognitive e somatosensoriali alla base, che possono riflettere una generale ipervigilanza e/o una maggiore attenzione verso eventi salienti, come il dolore, oltre ad una sensibilità agli stimoli trigger dell'emicrania (Hubbard et al., 2014). 48 un aumento della frequenza delle cefalee, una maggiore comorbilità e un carico patologico più grave (Olesen et al., 2013). Nella pratica clinica è stato identificato che sia gli attacchi ricorrenti di mal di testa che altri fattori di rischio per la trasformazione dell'emicrania (abuso di farmaci, ansia e depressione) promuovono un’alterata modulazione del dolore dall'alto verso il basso e il rilascio atipico di molecole nocicettive, aggravando la sensibilizzazione trigeminale indotta da ripetuti input nocicettivi. Tale ipersensibilità fa progredire l'emicrania episodica verso un loop cronico (Su & Yu, 2018) (Fig. 10). Tra questi, l'abuso di farmaci rappresenta il fattore esogeno più comune, caratterizzando la cefalea MOH (medical overuse headache), mentre risulta più complesso comprendere i fattori endogeni che comportano la cronicizzazione (May & Schulte, 2016). Figura 10. Processo fisiopatologico dell'emicrania cronica. [ACC: corteccia cingolata anteriore; PAG: grigio periacqueduttale; CGRP: peptide correlato al gene della calcitonina; 5-HT: serotonina; PACAP: polipeptide attivante l'adenilato ciclasi ipofisario] (Modificata da Su & Yu, 2018) L'utilizzo di tecniche di fMRI durante la stimolazione nocicettiva trigeminale si è rivelato uno strumento utile per l'indagine della fisiopatologia dell'emicrania (Stankewitz et al., 2011). Studi clinici, elettrofisiologici e di neuroimaging funzionale, come quelli condotti da Russo et al. Fattori di rischio Modulazione top-down Sensibilizzazione centrale Sensibilizzazione periferica Pathway trigeminale nocicettivo Ansia, depressione, etc. Abuso di farmaci Frequenti attacchi di cefalea Terapia insufficiente Corteccia Tronco encefalico (PAG) Sistema limbico (Insula, ACC, ipotalamo, ippocampo, amigdala) Molecole attive (CGRP, 5-HT, PACAP, etc.) Corteccia sensoriale Talamo Nucleo trigeminale spinale Nucleo trigeminale spinale 49 (2018), hanno investigato le variazioni nocicettive durante le diverse fasi del cosiddetto "ciclo dell'emicrania" e nei diversi fenotipi di questa patologia, utilizzando valutazioni della soglia del dolore (PT) e della percezione dell'intensità del dolore (PPI). Durante la fase ictale, si osserva una riduzione della PT rispetto alla fase interictale e rispetto ai soggetti sani (healthy controls, HC) in risposta a stimoli meccanici o termici; al contempo gli attacchi emicranici possono essere caratterizzati da un aumento della PPI, che torna a livelli normali tra un episodio e l'altro. “Queste variazioni temporali e spaziali nell'elaborazione e nella sensibilità al dolore possono essere interpretate come manifestazioni dell'attivazione sequenziale dei processi di sensibilizzazione periferica e centrale.” (Russo et al., 2018, pag.11). I pazienti affetti da emicrania sperimentano, quindi, fluttuazioni nell'elaborazione del dolore, a seconda della distanza dall'attacco e dalla fase del cosiddetto “ciclo emicranico” che stanno vivendo: la PT diminuisce con l’avvicinarsi di un attacco, per poi ridursi ulteriormente nella fase ictale e avere un aumento della PPI (ibidem). Sono stati riscontrati valori più elevati di PPI esclusivamente nei pazienti con emicrania cronica, rispetto agli HC; risultati questi interpretabili, secondo Russo (2018), come una modulazione anomala dell'elaborazione del dolore, dovuta ad una riduzione dell'attività anti-nocicettiva di strutture sovra-spinali; quest’ipotesi trova supporto in studi di neuroimaging che hanno evidenziato in questi pazienti alterazioni nell'integrità strutturale e nella connettività funzionale di aree coinvolte nella modulazione discendente del dolore, come il grigio periacqueduttale (PAG) (Chen Z., Chen X., et al., 2017) e i nuclei talamici (Chen, Jia, et al., 2017). La diffusione corticale depressiva (cortical spreading depression, CSD) (caratterizzata da un’onda depolarizzante e iperpolarizzazione graduale e diffusa elettro-corticale) in chi soffre delle forme auratiche di emicrania (e forse anche quelle non auratiche), il malfunzionamento dei sistemi di controllo discendente del dolore nella corteccia frontale, nel tronco encefalico e nel talamo, si pensa siano i principali fattori intercritici che innescano la cascata di eventi pre- 50 ictali che elicitano la sensibilizzazione dei nocicettori trigemino-vascolari di primo e di secondo ordine, implicando una sensibilizzazione centrale transitoria (emicrania episodica) o persistente (emicrania cronica; Russo et al., 2018). Tra le teorie che cercano di spiegare il dolore emicranico, ve n’è una di natura neurovascolare, proposta inizialmente da Tunis e Wolff (1953) e approfondita nel corso del tempo da autori come Bernstein e Burstein (2012), secondo cui la fase del mal di testa nell'emicrania è mediata dall'attivazione dei nocicettori che innervano i vasi meningei. In particolar modo, la dura madre è riccamente innervata da fibre nocicettive mielinizzate (fibre Aδ) e non mielinizzate (fibre C) che hanno origine nel ganglio di Gasser (cioè quello trigeminale a livello cranio-facciale) e nei gangli delle radici dorsali dalla vertebra C1 a C3; non a caso, molti tipi di dolore prolungato o cronico sono associati ad un'attivazione duratura e ad una sensibilizzazione dei nocicettori nel corno dorsale midollare, i quali rispondono più energicamente alle stimolazioni, iper-attivando a cascata altre aree coinvolte (ibidem). Gli stessi ricercatori ritengono che alla fine dell’attacco emicranico, quando si presume che i nocicettori meningei non siano più sensibilizzati, la loro suscettibilità alle variazioni della pressione intracranica torna alla normalità e il paziente non avverte più pulsazioni. Attualmente, non sono ancora state identificate precise modalità con cui i nocicettori meningei vengano attivati, tuttavia si ipotizza che processi endogeni nella dura madre inducano la loro attivazione durante la fase cefalalgica (ibidem). Queste fibre del dolore contengono importanti neuropeptidi vasodilatatori, come la sostanza P e il peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP) che ricorrono non di rado nella patologia emicranica ad influenzare il parenchima cerebrale interessato (Fig. 11). Studi condotti sul dolore neurovascolare cefalico hanno dimostrato la presenza di neuroni sensibili in varie aree del cervello, come il corno dorsale midollare, il talamo, l'ipotalamo e il PAG (ibidem). L'iper-ricettività al dolore sarebbe, dunque, una manifestazione della sensibilizzazione neurale centrale piuttosto che di un’effettiva fisiopatologia vascolare. 51 Anomalie cerebrali strutturali e funzionali riscontrate in soggetti con emicrania senz’aura (MwoA) suggeriscono che disfunzionalità nei circuiti modulatori discendenti possono contribuire all'attacco emicranico; tali circuiti coinvolgono svariate aree corticali e subcorticali e circuiti neurali che fanno parte del network neurolimbico del dolore (Russo et al., 2012). Barbanti (2020) conferma che una connettività funzionale alterata “top-down” tra strutture subcorticali e aree corticali coinvolte nella percezione del dolore indica l'effettiva esistenza di reti complesse nella fisiopatologia dell'emicrania. Figura 11. Il sistema trigeminovascolare è costituito da nervi sensoriali che innervano i vasi meningei. La sua attivazione aumenta il rilascio di CGRP e causa vasodilatazione. Il dolore cranio-facciale è principalmente mediato dalle afferenze nocicettive della divisione oftalmica trigeminale. Le afferenze meningee attivano il nucleo caudale trigeminale e successivamente le strutture legate alla percezione del dolore (Modificata da Blumenfeld et al., 2021) A livello strettamente neuronale, risposte potenziate dei nocicettori spinali trigeminali potrebbero riflettere bassi livelli di inibizione e/o alti livelli di facilitazione discendente (Moulton et al., 2014). In particolar modo, “una maggiore attività anti-nocicettiva negli emicranici, può rappresentare una riorganizzazione compensativa per modulare la percezione del dolore alla stessa intensità dei controlli sani” (Russo et al., 2012, pag.1), in assenza di anomalie strutturali. Ovvero, una riorganizzazione funzionale delle aree corticali correlate al Neuroni corticali sensoriali Neuroni centrali attivati (talamo) Vasi sanguigni meningei Neuroni sensoriali periferici sensibilizzati (ganglio trigeminale) Neuroni centrali attivati (nucleo trigeminale caudale) Nervo sensoriale trigeminale (divisione oftalmica) Dolore da emicrania Nervo sensoriale trigeminale (divisione mascellare) Nervo sensoriale trigeminale (divisione mandibolare) 52 dolore nei pazienti con MwoA potrebbe svolgere un ruolo compensatorio/adattativo, volto a ridurre gli input nocicettivi che arrivano in corteccia, aumentando l'attività anti-nocicettiva del sistema nervoso centrale (Russo et al., 2017). Ulteriori studi longitudinali sono necessari per determinare se tali modificazioni plastiche siano causa o conseguenza della cronicizzazione dell'emicrania e se possano rappresentare una "firma cerebrale" per i diversi fenotipi, l'evoluzione e la prognosi della malattia (Su & Yu, 2018). Aver trovato anomalie delle aree della modulazione del dolore, critiche ed intercritiche negli emicranici amplia, secondo Hadjikhani e collaboratori (2013), il concetto di sensibilizzazione centrale, includendo il ruolo dell'iperattività corticale indotta dalle strutture subcorticali nella patogenesi dell'emicrania: regioni cerebrali con un’abnorme risposta a stimolazione algica negli emicranici, anche nei periodi intercritici, sembrerebbero coinvolte in aspetti cognitivi, emotivi ed affettivi della percezione del dolore, riflettendo un’iperreattività cerebrale dovuta a sensibilizzazione non solo allo stimolo doloroso “per se” ma anche all'aspettativa, che comporta ipervigilanza ed una maggiore elaborazione cognitiva del dolore (Russo et al., 2017). Quando si è detto che la percezione del dolore fosse un’esperienza sensoriale complessa, oltre alle componenti strettamente fisiologiche, non si è considerato che quando una persona dice di essere "in sofferenza", ciò che sta effettivamente dicendo è "ho una certa quantità di dolore associata a una certa quantità di sofferenza durante un certo periodo di tempo". Queste tre componenti del dolore sono espressioni fenomenologiche di tre diversi percorsi coinvolti nell'elaborazione del dolore e che coinvolgono svariate aree di cui abbiamo accennato: una componente sensoriale di "dolore", una componente affettiva di "sofferenza" e una componente inibitoria (De Ridder et al., 2021; Fig. 12). 53 Figura 12. Le vie anatomiche associate ai tre diversi aspetti del dolore (dolore, sofferenza e soppressione del dolore) (Modificata da De Ridder et al., 2021) La componente sensoriale del dolore coinvolge principalmente la corteccia somatosensoriale, la componente di sofferenza il cingolo anteriore dorsale (dACC) e l’insula anteriore, mentre la componente inibitoria il cingolo anteriore perigenuale (pgACC) e il PAG (ibidem). I due principali percorsi ascendenti includono i percorsi del dolore mediale e laterale, anatomicamente e funzionalmente separati: - Quello mediale coinvolge la dACC e l’insula anteriore (utili nell'elaborazione cognitiva, emotiva e simpatico-autonomica del dolore, per l'integrazione delle emozioni negative e il controllo cognitivo del dolore acuto e cronico). - Quello laterale, che coinvolge la corteccia somatosensoriale, elabora le componenti discriminatorie/sensoriali del dolore, come l'intensità del dolore, la sua localizzazione e il carattere (bruciore, fitte, ecc.; ibidem). Le differenze a livello corticale tra i percorsi laterali e mediali risiedono nel talamo: chi è affetto da dolore cronico presenta connettività anomala tra il nucleo talamico laterale e la corteccia somatosensoriale e tra il nucleo talamico mediale e la corteccia insulare (Tu et al., 2020). Percorso laterale DOLORE Percorso mediale SOFFERENZA Percorso inibitorio Soppressione del dolore 54 I due percorsi ascendenti del dolore sono bilanciati da un percorso discendente di inibizione, responsabile della percezione del dolore contestuale (riflettendo le capacità o incapacità del cervello di sopprimere il dolore), che coinvolge la corteccia prefrontale laterale, il cingolo perigenueale, il grigio periacqueduttale, l'area paraippocampale, l'ipotalamo e il tronco ventrale; tale percorso risulta deficitario nelle sindromi dolorose (De Ridder et al., 2021). Uno studio su modello animale ha dimostrato che il percorso discendente di inibizione del dolore ha origine nell'amigdala (che invia segnali oppioidergici, serotoninergici e noradrenergici), dalla quale si connette al cingolo perigenuale e viene trasmesso al grigio periacqueduttale e al tronco cerebrale/spinale (Huang et al., 2019). Questo modello converge con l’idea che il dolore cronico possa essere il risultato di una deficienza nella soppressione del dolore, piuttosto che dell'input del dolore o comunque di uno squilibrio tra le vie ascendenti e discendenti di inibizione del dolore (ibidem). Il dolore nocicettivo è il risultato di un'attivazione protettiva delle vie fisiologiche del dolore in risposta a stimoli che possono causare danni reali o potenziali, è provocata da stimoli chimici, meccanici o termici e l'espressione clinica del dolore per protezione innesca una risposta infiammatoria (CGRP e/o sostanza P) mirando a contenere patogeni, eliminare i tessuti danneggiati e promuovere la riparazione (ibidem). Più precisamente, la stimolazione nocicettiva ripetuta o persistente porta ad un aumento della sensibilità, una diminuzione della soglia e lo sviluppo di un'attività di fondo, nota come sensibilizzazione periferica che clinicamente si manifesta come ipersensibilità al dolore, che fa da segnale di danno attuale o potenziale associato a tale stimolo (ibidem). La sensibilizzazione periferica può successivamente innescare una sensibilizzazione centrale, mediata da sovraregolazione dei recettori del glutammato (eccitante) e dalla sottoregolazione dei recettori del GABA (inibente), oltre che da cambiamenti neuroinfiammatori che 55 sensibilizzano i neuroni a rispondere anche a input non nocicettivi (De Ridder et al., 2021). La sensibilizzazione centrale può portare, appunto, a patologie come l'emicrania, caratterizzate da dolore, affaticamento, disturbi dell'umore e del sonno e scarsa qualità della vita, inducendo a modifiche epigenetiche dell'espressione del DNA, associandosi a eccessivo stress e al dolore cronico (Pierce et al., 2021). La sensibilizzazione centrale può essere un precursore della transizione verso la cronificazione quando combinata a caratteristiche psicologiche (depressione, ansia, evitamento del danno, catastrofismo) (coinvolgendo sempre più il circuito cerebrale dell'apprendimento emotivo e sempre meno le vie somatosensoriali) ed ambientali negative (De Ridder et al., 2021; Fig. 13). Le tossine ambientali, i farmaci, la dieta, lo stress psicologico, fino all’ereditarietà trasgenerazionale possono alterare i processi epigenetici che possono guidare la transizione dal dolore acuto al cronico (ibidem). La metilazione degli istoni e, di conseguenza, la ristrutturazione della cromatina, svolge un ruolo critico nella trascrizione genica e promuove cambiamenti a lungo termine nella plasticità neuronale. Tuttavia, non è ancora possibile determinare se tali cambiamenti siano una causa o piuttosto una conseguenza di frequenti episodi di mal di testa (Cámara et al., 2021). Oltre alle influenze genetiche ed epigenetiche coinvolte nella sensibilizzazione centrale, un terzo modulatore in questa transizione è il microbioma, che, produce numerose molecole segnale (come metaboliti, neurotrasmettitori e neuromodulatori) che agiscono sui nocicettori e regolano la risposta neuroinfiammatoria e, di conseguenza, la sensibilizzazione periferica e centrale (Guo et al., 2019). 56 Figura 13. Fattori coinvolti nella transizione dal dolore acuto al dolore cronico. I polimorfismi genetici influenzano direttamente l'espressione genica legata ad uno stimolo doloroso, mentre a livello indiretto il microbioma, i fattori ambientali e psicologici negativi (tramite l'epigenetica) comportano neuroinfiammazione transitoria o persistente. Questa porta a sensibilizzazione periferica e centrale e, a sua volta, alla trasformazione del dolore acuto in dolore cronico. (Modificata da De Ridder et al., 202) Insomma, esistono molteplici meccanismi per spiegare la transizione dal dolore acuto al cronico responsabili individualmente o in combinazione: segnalazione nociva periferica persistente, sensibilizzazione centrale da neuroinfiammazione, compromissione della modulazione inibitoria della segnalazione nociva nelle vie spinali, modulazione facilitatrice discendente, ristrutturazione cerebrale maladattativa in funzione, struttura e connettività. Ad ogni modo, questo modello euristico di patofisiologia multifattoriale è ancora in fase embrionale (De Ridder et al., 2021). Di seguito verrà riportata una panoramica sull’importanza delle aree principali delle quali, nei vari studi sopracitati e in molti altri ancora, è stata evidenziata la partecipazione nei momenti cruciali di chi soffre questa neurocondizione. In particolar modo, è stata evidenziata la partecipazione di buona parte delle aree che compongono il sistema limbico, noto per il suo 57 ruolo nella gestione emozionale dell’individuo e perciò di una buona fetta delle sue risposte comportamentali, dell’interocezione e dell’umore, e che entrano in gioco nei network neurocognitivi (si veda §§ 2.2.1-2.2.4 in questo capitolo). 2.2.1 Amigdala L'amigdala, elemento fondamentale del sistema limbico, potrebbe svolgere un ruolo più significativo nell'emicrania rispetto a quanto non si pensasse. Negli esseri umani, Stankewitz e May (2011) hanno dimostrato la sensibilizzazione dell'amigdala durante gli attacchi di emicrania; Pertanto, è plausibile ipotizzare che la sensibilizzazione di questa struttura, dovuta a episodi ripetuti di fenomeni simili alla Cortical Spreading Depression (CSD) (come già indicato in questo stesso paragrafo, a pagina 47), possa contribuire allo sviluppo e alla cronicizzazione del dolore emicranico. Diversi studi (Ayata et al., 2006) hanno suggerito che fenomeni simili alla CSD possano anche sottostare anche alla fisiopatologia dell’emicrania senz’aura (MwoA), attivando i nocicettori trigeminali (non a caso, la caratteristica condivisa dai farmaci antiemicranici e antiepilettici sia il suo antagonismo, indipendentemente dalla presenza di aura); tuttavia, il legame tra la CSD e il mal di testa nell'uomo non è ancora del tutto chiaro. L'attivazione dell'amigdala è coinvolta nell'insorgenza di ipersensibilità periferica prolungata causata da infiammazione endogena. Nella ricerca di Hadjikhani et al. (2013), confrontando emicranici e soggetti di controllo, è stata indagata se MwA e MwoA presentassero un'aumentata connettività tra l'amigdala e la rete viscerocettiva (quali il talamo, l'insula anteriore e la corteccia somatosensoriale secondaria), supportando così una teoria di possibili episodi di "CSD silente" nella MwoA. I risultati di questo studio dimostrano che i soggetti emicranici, indipendentemente dalla presenza di aura, presentano un'anomala connettività funzionale tra le suddette aree durante le fasi intercritiche; altri gruppi di soggetti affetti da altro tipo di dolore 64 del midollo allungato siano collegati a varie regioni del midollo spinale e arrivino al corno dorsale (ibidem) (Fig. 14). È, tuttavia, importante sottolineare che la stimolazione del PAG o del midollo allungato può solo aumentare o diminuire l'attività in risposta a stimoli nocivi provenienti dai loro campi periferici (ibidem). Mentre, è l'attivazione specifica dei neuroni del corno dorsale dovuta ad input provenienti dai nocicettori periferici a determinare la necessità di modulazione del dolore. Nel caso dell'emicrania, ciò implica l'attivazione dei neuroni trigeminovascolari nel corno dorsale del midollo spinale, i quali ricevono input dai nocicettori meningei (ibidem). Tra le strutture troncoencefaliche si riconosce anche il locus coeruleus, un ampio nucleo ad azione noradrenergica coinvolto nello stato di veglia, nella risposta allo stress e nella regolazione delle emozioni; a quanto pare esso sembrerebbe partecipare alla modulazione dell'attività dei neuroni talamici, ipotalamici e della corteccia prefrontale in risposta a stimoli dolorosi (Moulton et al., 2014); perciò, è possibile che esso possa contribuire alla regolazione del dolore durante gli attacchi emicranici, sia in condizioni normali che patologiche. 65 Figura 14. Neuroanatomia delle vie sensitive (Modificata da https://medicinafisica.it/le-vie-sensitiveneuroanatomia/) Tra gli svariati nuclei presenti nel tronco dell’encefalo, i cardini della nocicezione sono quelli che afferiscono al nervo trigemino (V nervo cranico e radice dell’algia cranio-facciale) (ibidem). Dal nucleo di Gasser, da cui esso origina, le fibre sensitive afferiscono al tronco encefalico nei tre nuclei del trigemino: mesencefalico, pontino e nel midollo allungato (Bear et al., 2016). Il nervo trigemino trasporta le informazioni sensitive secondo lo schema: recettore sensitivo in periferia → nucleo sensitivo spinale → talamo → corteccia (ibidem). 66 A tal proposito, il talamo è un nucleo tanto cruciale per l'integrazione multisensoriale da influenzare l'eccitabilità neuronale nell'emicrania (come verrà discusso nel § 2.2.5) (Andreou & Edvinsson, 2019). In particolare, la divisione oftalmica trigeminale innerva (con fibre C e Aδ) diverse strutture intracraniche sensibili al dolore, tra cui l'occhio, la dura madre e grandi vasi, il che spiega la distribuzione tipica dei mal di testa emicranico che coinvolge la regione peri-orbitale, frontale e temporale della testa (Dodick, 2018). Nel 1984, Moskowitz ha ipotizzato la partecipazione del sistema trigeminale al dolore cefalico, perché, a quanto pare, la via trigeminovascolare ascendente si attiva nella fase ictale e si presume che ciò causi il tipico dolore pulsante emicranico (Gawde et al., 2023). Sebbene l'attacco di emicrania possa iniziare nel cervello, l'origine dell'input doloroso afferente avrebbe origine attorno ai vasi sanguigni cefalici (Olesen, 2022). Evidenze indicano che la branca periferica del sistema trigeminovascolare sia coinvolta nella sensibilizzazione periferica lungo la fase ictale del mal di testa (processo che può manifestarsi in modo evidente nell’emicrania con aura o in modo silente in quella senz’aura); mentre non è stato possibile determinare in modo decisivo a cosa sia dovuta esattamente la sensibilizzazione centrale (Coppola et al., 2019). È possibile che la stimolazione delle terminazioni nervose periferiche del trigemino possa provocare un aumento prolungato dell'eccitabilità dei neuroni del midollo spinale, portando a modificazioni della sensibilità del sistema somatosensoriale e ad ipersensibilità nocicettiva, quindi sensibilizzazione centrale (ibidem). Le fibre nocicettive derivate dal ganglio trigeminale innervano le meningi e le arterie cerebrali principali e col rilascio di neuropeptidi pro-infiammatori come il peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP), in risposta alla stimolazione dei nocicettori che innervano la dura madre (Fig. 15), il polipeptide attivante l'adenilato ciclasi ipofisaria (PACAP) facilita la produzione di adenosina trifosfato (ATP), da cui deriva l’azione di chinine, glutammato, ioni di potassio, tutte sostanze eccitatorie che attivano i nocicettori meningei (Olesen, 2022). Sebbene il grado esatto 67 di questi effetti sia ancora sconosciuto, questa segnalazione attraverso la via trigeminovascolare comporta una dilatazione arteriosa che, attivando fibre nervose sensoriali, provoca cefalalgia (ibidem). A questo punto, i neuroni trigeminovascolari periferici si sensibilizzano poiché si abbassa la loro soglia di risposta e ne aumenta l'ampiezza, innescando la già citata allodinia cutanea, ricevendo input sensoriali sia dalle meningi che dalla pelle del cuoio capelluto e del viso, fonte del tipico dolore pulsante e motivo per cui anteroflettersi, tossire o fare attività fisica in generale risulta peggiorativo, essendoci una suscettibilità alle fluttuazioni della pressione intracranica (Gawde et al., 2023). Le informazioni nocicettive vengono trasferite dalle meningi alla corteccia proprio attraverso il sistema trigeminovascolare (ibidem). Figura 15. Il CGRP è immagazzinato in vescicole nei terminali nervosi sensoriali. All’attivarsi del sistema trigeminovascolare, esso viene rilasciato nel nervo trigeminale (TGN, in blu) e si lega ai suoi recettori nel TGN e nei vasi sanguigni cerebrali (rossi). (Modificata da Fila et al., 2022) Riprendendo il concetto pocanzi espresso, il CGRP è un potente vasodilatatore presente nelle fibre sensoriali C e Aδ che innervano i vasi meningei e si suggerisce che esso possa svolgere un ruolo causativo nell'emicrania poiché ha sia azioni centrali che periferiche e la sua infusione provoca cefalee simili a quelle dell'emicrania (Fila et al., 2022). Il CGRP, in questo senso, una volta rilasciato causa vasodilatazione (provocando stiramento dei nervi perivascolari) e, 68 conseguentemente, neuroinfiammazione (ibidem). Non è un caso che tra i trattamenti sintomatologici più efficaci (come quelli a base di triptani) siano vasocostrittori (ibidem). La dilatazione arteriosa non è sufficiente a causare dolore, ma è possibile che essa abbia un ruolo in ciò quando si combina alla sensibilizzazione dei terminali nervosi del trigemino; Potrebbe anche esserci una considerevole fuoriuscita di sostanze nocicettive vasodilatanti attorno ai vasi sanguigni (non solo del CGRP), contrastata dall'attività simpatica e dal rilascio di agenti vasocostrittori (Fig. 16; Olesen, 2022). L’attivazione di alcuni terminali nervosi del trigemino potrebbe quindi propagarsi ad altri e liberare CGRP, PACAP, neurochinina A (NKA), sostanza P, etc. Figura 16. Innervazione delle arterie cefaliche e le molecole segnale (Modificata da Olesen, 2022) Anche quando l'emicrania inizia con alterazioni della funzione cerebrale, deve portare a nocicezione perchè il dolore possa essere avvertito. Eppure, il cervello non può inviare segnali attraverso il trigemino, può solo ricevere input, ma influenza lo spazio perivascolare tramite l'uscita efferente nei sistemi nervosi parasimpatico e simpatico (Olesen, 2022). In particolare, l’attività efferente delle fibre parasimpatiche, con liberazione di molecole segnale cefalalgiche, dilatando i vasi sanguigni, attiverebbe le fibre nervose sensoriali del trigemino. A quel punto, 69 la dilatazione sarà in parte contrastata dall'attività costrittiva simpatica, comportando liberazione di ATP che si aggiunge all'ambiente pro-nocicettivo nello spazio perivascolare. In questo modo si crea una situazione di sensibilizzazione periferica (Fig. 17). Il cervello, inoltre, può anche inviare efferenze ai muscoli pericranici, aumentando così la sensibilità miofasciale pericranica durante l'attacco emicranico (ibidem). Figura 17. Vaso sanguigno cefalico con la sua innervazione e output neurogenico. (a) Fase iniziale dell'attacco; (b) Fase tardiva dell'attacco. Rilascio di molecole segnalatrici. (Modificata da Olesen, 2022) Concludendo, sebbene il tronco encefalico sia legato alla fisiopatologia dell'emicrania, la genesi delle crisi non è il risultato della sua sola anomala attivazione, ma correla ad oscillazioni di reti cortico-neurali che coinvolgono svariate aree, mutando l'attività di diverse zone encefaliche e comportando la suscettibilità che caratterizza questi cervelli (Russo et al., 2017). 2.2.5 Talamo e ipotalamo Talamo e ipotalamo sono strutture del profondo diencefalo. Il talamo è una struttura composta da più nuclei che fanno da punti di snodo per svariate funzioni cerebrali attraverso le loro proiezioni reciproche con diverse parti corticali (talamo-corticali e 70 cortico-talamiche) e subcorticali dell’encefalo tutto. Grazie a queste interconnessioni, esso governa alcune funzionalità mnesiche, regola la percezione del dolore e lo stato d’allerta, ha un ruolo nella viscerocezione, in alcune funzioni motorie, visive e uditive; insomma è un centro di integrazione di input e di associazione corticale complesso e vitale (Bear et al., 2016). L’ipotalamo è posizionato poco sotto il talamo, come suggerisce il nome, ed è anch’esso un centro d’integrazione e controllo di diverse funzioni vitali fisiologiche, come la termoregolazione e i ritmi circadiani. Permette al sistema nervoso di controllare le funzioni endocrine, l’omeostasi e altre funzioni che riguardano il sistema autonomico dell’organismo, come la fame e la sazietà, il bilancio energetico, l’arousal e lo stress: attraverso l’asse ipotalamoipofisi-corticale del surrene regola lo stato di stress organico, rivestendo un ruolo anche nell’espressione degli stati emotivi e del comportamento sessuale (ibidem). Bernstein e Burstein (2012) hanno identificato neuroni trigeminovascolari sensibilizzati nel nucleo spinale che mostrano proiezioni distinte verso alcuni nuclei talamici. In particolare, hanno osservato che i neuroni trigeminovascolari sensibilizzati nel talamo, responsabili dell'elaborazione delle informazioni sensoriali provenienti dalle meningi craniche e dall’epitelio cefalico, presentano una frequenza di scarica continua e una maggiore reattività, manifestando una sensibilità più elevata e una soglia di risposta inferiore alla stimolazione meccanica e termica delle aree cutanee interessate. Degno di nota per la comprensione della fisiopatologia dell'emicrania è il fatto che, in questi neuroni, stimoli innocui che non provocano una risposta neuronale prima della sensibilizzazione (ad esempio, una semplice spazzolatura) diventano altrettanto efficaci quanto stimoli nocivi (ad esempio, un pizzicotto), scatenando una forte attività neuronale dopo che si è instaurata la sensibilizzazione (ibidem). 71 Nonostante l’identificazione di diverse variabili che favoriscono la cronicizzazione dell'emicrania, i meccanismi fisiopatologici sottostanti che comportano l'aumento della frequenza e della durata degli attacchi rimangono ancora poco chiari (Schulte et al., 2017). L’implicazione dell'ipotalamo nell'emicrania senz’aura si basa sulla natura ciclica e circadiana della condizione e sulla manifestazione dei segni clinici (specialmente autonomici) osservabili nella fase prodromica degli attacchi; perciò, è stata avanzata l'ipotesi (ibidem) che l'ipotalamo svolga un ruolo di rilievo nella generazione degli attacchi e nel mantenimento del dolore emicranico. L’ipotesi trova motivazione da studi di neuroimaging in cui è stata evidenziata l'attivazione di questa regione durante la fase pre-ictale (mostrando una maggiore connessione funzionale con i nuclei spinali del trigemino), oltre che in quella ictale (in cui è funzionalmente associato al ponte, considerato il presunto "modulatore" dell'attacco; May & Schulte, 2016). Tuttavia, nonostante le varie prove di cambiamenti del flusso sanguigno in diverse strutture cerebrali prima o durante l'insorgenza della fase del mal di testa, resta ancora da comprendere come il disfunzionamento ipotalamico possa portare all'attivazione del percorso trigeminotalamico ascendente (Andreou & Edvinsson, 2019). Attraverso uno studio di fMRI, sfruttando la stimolazione trigeminale dolorosa, sono state studiate elaborazione, percezione e modulazione del dolore in pazienti con emicrania cronica, i quali mostravano un'aumentata attivazione dell'ipotalamo, rispetto a chi soffre della forma episodica e ai controlli sani, suggerendo un suo ruolo nel meccanismo fisiopatologico della cronicizzazione della patologia in esame. In particolar modo, l’area posteriore dell’ipotalamo sembra avere una più elevata attivazione nella fase critica emicranica in confronto ai controlli. La porzione anteriore svolge, invece, un ruolo rilevante nella fase pre-ictale, anche in virtù di alcuni sintomi prodromici come il desiderio di cibo e i copiosi sbadigli (Schulte et al., 2015); questo perché nei soggetti con MwoA v’è un aumento delle connessioni funzionali (FC) tra esso e le aree che modulano le funzioni simpatiche e parasimpatiche (come locus coeruleus, 72 nucleo caudato, giro paraippocampale, cervelletto e lobo temporale; Moulton et al., 2014), probabilmente dovuta ad attacchi ripetuti; difatti, un aumento del tono parasimpatico pare sia coinvolto nell'attivazione dei nocicettori perivascolari, contribuendo significativamente all'intensità del dolore e possibilmente alla sensibilizzazione centrale (Andreou & Edvinsson, 2019). In particolare, la connettività potenziata con le suddette strutture simpatiche (tra cui il giro paraippocampale e le scissure cerebellari I e II) potrebbe predisporre le risposte corticali verso stimoli esterni legati all'ansia, alla memoria e agli stimoli avversi; mentre la FC aumentata con strutture parasimpatiche (tra cui il giro temporale superiore e i lobuli cerebellari V e VI) influenza le funzioni cognitive ed emotive, oltre che comportare una certa influenza sui processi interocettivi nel contesto emicranico (osmofobia e fotofobia). In sintesi, mentre l’ipotalamo posteriore è coinvolto nel dolore dell’attacco emicranico, quello anteriore è cruciale nella generazione dell'attacco e nella cronicizzazione della patologia (Schulte et al., 2017). Alla luce di queste osservazioni, lo stesso gruppo di ricerca si è chiesto in che modo questa specifica regione ipotalamica venga coinvolta sia nell'innesco degli attacchi quanto nel processo di cronicizzazione. L'ipotalamo è parte integrante del network di modulazione del dolore discendente e si ipotizza che il suo disfunzionamento, a causa di un ripetitivo/recidivo stress ossidativo dovuto a una frequente esposizione nocicettiva, giochi un ruolo importante nella cronicizzazione di questa neuropatologia (May & Schulte, 2016). L'incrementata attivazione ipotalamica nell'emicrania cronica, combinata a fattori epidemiologici, potrebbe essere spia di una ridotta soglia fisiologica alla generazione degli attacchi, comportando una maggiore suscettibilità alla loro frequenza (Schulte et al., 2017). Perciò, l’ipotalamo anteriore si comporterebbe come centro di collegamento tra i fattori precipitanti gli attacchi e il già disfunzionale pathway discendente di modulazione del dolore. Sempre Schulte (2017) suggerisce, dunque, che quest’area coinvolta all’inizio degli attacchi si attivi più frequentemente nella transizione da emicrania episodica a cronica, assottigliando 73 gradualmente la soglia d’innesco del prossimo attacco, che ne coinvolgerà poi la porzione posteriore, evolvendo in una costante predisposizione agli attacchi col risultato di una cefalea quasi quotidiana, se non propriamente giornaliera (ibidem). Pertanto, misurare l'iperattività ipotalamica in risposta ad uno stimolo nocicettivo potrebbe coadiuvare la comprensione delle modificazioni strutturali presenti nella condizione emicranica (Moulton et al., 2014). Un contributo significativo ai cambiamenti nelle funzioni ipotalamiche potrebbe derivare proprio dall'input trigeminovascolare ascendente nel nucleo spinale del trigemino, che ne aumenterebbero l’attività in risposta alla stimolazione nocicettiva (in fase pre-ictale) (Russo et al., 2017). Ciò spiegherebbe anche l'attivazione del sistema trigeminale periferico e il rilascio di CGRP dalle fibre trigeminali e dal ganglio del trigemino (Andreou & Edvinsson, 2019). In sintesi, un complesso di reti discendenti provenienti da nuclei del tronco encefalico, del mesencefalo e della corteccia modula l'eccitabilità del percorso trigemino-talamico ascendente (ibidem). L'attività funzionale aberrante nelle strutture subcorticali potrebbe essere anche fonte di alcuni sintomi associati all'emicrania: ad esempio, malfunzionamenti delle strutture nel tronco potrebbero essere alla base della fonofobia (sistema olivo-cocleare mediale), della fotofobia (nucleo trigeminale caudale) e dell'osmofobia (ponte rostrale) (Stankewitz e May, 2011). A sua volta, l'alterato controllo talamico, dovuto probabilmente a cambiamenti plastici morfo-funzionali in questi nuclei causati dall’emicrania stessa, potrebbe contribuire ad un’aberrante connettività strutturale e funzionale tra reti cerebrali, oltre che un filtraggio anomalo delle informazioni sensoriali, determinando sintomi che accompagnano o precedono un attacco emicranico, come fotofobia (pulvinar) e sintomi vestibolari (talamo mediodorsale; Coppola et al., 2019). In generale, la modulazione delle vie del dolore nel tronco encefalico e nel mesencefalo, in sinergia con le vie ipotalamiche e talamocorticali, potrebbe rappresentare uno dei fattori critici 80 I pazienti affetti da emicrania riportano livelli di stress più elevati rispetto ai soggetti sani di controllo e gli eventi stressanti sono spesso segnalati come scatenanti gli attacchi di emicrania (Rains, 2009). Allo stesso tempo, l'emicrania stessa rappresenta uno “stressor” che ha un significativo impatto su vari aspetti della vita individuale, come il lavoro e il funzionamento sociale (Malone et al., 2015); dunque, non è casuale ritenere che l'esposizione allo stress potrebbe mediare l'associazione tra emicrania e altre comorbilità psichiatriche (Swanson et al., 2013) e che possa essere coinvolta nella cronicizzazione dell'emicrania (Lake et al., 2005). L'aumento della prevalenza di stress e disturbi correlati allo stress nei pazienti con emicrania rispetto a coloro che non ne soffrono, potrebbe essere spiegato, a livello fisiologico, dalla teoria della sensibilizzazione centrale (discussa nel Capitolo 2), che ipotizza un'anormale attivazione indotta dallo stress del nucleo caudale del trigemino, coinvolto nella percezione del dolore (Grassini et al., 2017). I meccanismi indotti dallo stress, che agiscono su vulnerabilità epigenetiche, possono modificare i circuiti neurali, l'equilibrio dei neurotrasmettitori e le risposte autonomiche ed endocrine (Shulman, 2015). Il carico di stress e gli attacchi emicranici ripetuti possono influenzare negativamente l'allostasi cerebrale (concetto che potrebbe collegare condizioni comorbide [Pettorruso et al., 2014]), portando ad una risposta neurale ed endocrina disregolata, conosciuta come "carico allostatico" (come verrà approfondito nel Capitolo 4; Borsook et al., 2012). La risposta comportamentale allo stress è chiamata coping (Tunks et al., 1988) e sono fondamentali le proprietà elastiche del sistema di riportare l'organismo all'omeostasi. A livello neurotrasmettitoriale, la serotonina probabilmente svolge un ruolo di mediatore nella relazione tra emicrania e stress (Noseda et al., 2014). In particolare, sono state evidenziate anomalie negli emicranici senz’aura, tra un aumento della disponibilità di serotonina e di suoi recettori attivi all’inizio di un attacco e una diminuzione del legame in diverse aree corticali coinvolte nell'elaborazione del dolore intercriticamente (Coppola et al., 2019). Lo stress gioca 81 anche un ruolo chiave nel sistema trigemino-vascolare, la cui attivazione è stimolata da stress prolungato attraverso l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (Burstein et al., 2009). Una teoria che spiega la maggiore prevalenza di emicrania in pazienti con patologie da stress è la "sindrome del dolore aumentato limbicamente" (Rome et al., 2000), secondo cui, se il normale arousal indotto dal dolore diventa cronico, il cervello non riesce ad adattarsi adeguatamente, causando una risposta endocrina anomala e cambiamenti permanenti nel sistema limbico e a cascata sul comportamento dell’individuo (Dresler et al., 2019). Questo fenomeno è comune sia all'emicrania che ai disturbi da stress, dove l'esposizione a eventi traumatici compromette la normale risposta limbica (ibidem). Un'altra possibile spiegazione della comorbidità tra stress ed emicrania è che lo stress cronico provoca uno stato di infiammazione prolungata che può portare a danni e modifiche sostanziali in specifiche aree cerebrali sensibili, coinvolte anche nella percezione del dolore (Shulman, 2015). Lo stress può quindi svolgere un ruolo cruciale nella gestione dell'emicrania (Swanson etal., 2013), poiché può essere associato ad uno stile di coping disfunzionale (Sances et al., 2010); È stato, anche, evidenziato che le strategie maladattive di coping per il dolore giocano un ruolo significativo nell'efficacia del trattamento e in possibili ricadute (Biagianti et al., 2014). Alcuni studi (ad esempio, Muñoz et al., 2016) hanno evidenziato che i pazienti affetti da emicrania cronica (CM) e altre cefalee primarie spesso presentano tratti di personalità appartenenti al cluster C, che comprende caratteristiche quali dipendenza, ansia o ossessioni, suggerendo che i pazienti con dolore cronico potrebbero avere caratteristiche di personalità che li rendono più resistenti al trattamento e più inclini a incedere nell’abuso di farmaci (Naylor et al., 2017). Non che la cronicità scateni disturbi di personalità, ma è evidente l’importanza che gli operatori sanitari debbano porre ai tratti di personalità nell’emicrania cronica, poiché possono interferire significativamente con il trattamento (Dresler et al., 2019). 82 Come accennato pocanzi, i pazienti affetti da emicrania riportano tassi più elevati di depressione, ansia, disturbo da stress e altri disturbi mentali, caratterizzati anche da vari sintomi somatici come affaticamento o aumento della tensione muscolare (Karsan et al., 2021). È importante notare che i sintomi di ipervigilanza ed evitamento, dopo l'esposizione a eventi traumatici, sono comuni negli emicranici e possono precedere e predire l'insorgenza degli attacchi (Smitherman et al., 2013); per quanto riguarda la nocicezione, la manipolazione dello stato di attenzione influenza l'intensità percettiva della sensazione dolorosa senza influenzare significativamente il disagio percepito (De Ridder et al., 2021). Il comportamento di evitamento è una risposta dinamica che non è influenzata solo dal dolore e dalle risposte associate, ma anche da fattori contestuali e obiettivi concorrenti (Sheynin et al., 2015); In presenza di dolore cronico, il sollievo da esso diventa un potente stimolo gratificante, il che può portare a una priorità dell'evitamento del dolore rispetto ad obiettivi di vita appaganti (Navratilova et al., 2015). Il dolore e i sintomi non dolorosi, insieme all'umore depresso e all'ansia, sembrano essere associati a diverse dimensioni di disagio (Henningsen et al., 2003). Di conseguenza, sono necessari modelli e approcci eziologici e di gestione più integrativi per l'emicrania (Henningsen et al., 2022). È stata osservata un'associazione tra il dolore cronico e il disfunzionamento emotivo (Cámara et al., 2021); Infatti, i pazienti con condizioni croniche (dolorose e non) tendono ad avere un elevato stress percepito e tensione mentale, catastrofismo e umore negativo rispetto ai soggetti di controllo (Fillingim et al., 2020). Nell’ambito dell'emicrania, la sensibilizzazione e il controllo inadeguato del dolore endogeno sono considerati elementi fisiopatologici centrali; L'emicrania è quindi sempre più vista come un disturbo del processamento sensoriale basato sul cervello con una "reattività corticale anormale" (Barbanti et al., 2020), compatibilmente col concetto di "sindromi di sensibilità 83 centrale", termine che Yunus coniò nel 2007 non solo per l'emicrania cronica, ma anche per la sindrome fibromialgica, il disturbo temporomandibolare, la sindrome dell'intestino irritabile e altre “sindromi somatiche funzionali” (concetto introdotto da Burton e colleghi nel 2020), includendo anche condizioni non dominate dal dolore, come la sindrome da affaticamento cronico e il disturbo da stress post-traumatico (PTSD), suggerendo disturbi condivisi nell'elaborazione sensoriale oltre al dolore menzionato in precedenza (Henningsen et al., 2022). Negli ultimi anni, sta prendendo piede un modello di dolore cronico e disagio corporeo che offre una comprensione biopsicosociale integrativa dell'attività cerebrale, confrontando costantemente le percezioni previste del dolore e di altre sensazioni con l'effettivo input sensoriale (ibidem). Questo modello va oltre gli aspetti anatomici e neurofisiologici dell'elaborazione multisensoriale/sensorimotoria e indaga meccanismi e motivi neuro-psicobiologici di percezione, generazione e modulazione dei sintomi disturbanti (ibidem). Di conseguenza, i disturbi cronici del dolore o dei sintomi non dolorosi possono derivare, ad esempio, da fallimenti nell'inferenza dovuti a previsioni o aspettative eccessivamente precise di sintomi angoscianti e alla conseguente anomala funzionalità sensoriale o sensorimotoria (Henningsen et al., 2018). Pertanto, un tale modello percettivo integra sia processi top-down che sensoriali periferici bottom-up; esso risulta, non solo compatibile con i moderni modelli omeostatici del funzionamento cerebrale, ma ha anche implicazioni per la prevenzione e la terapia, poiché sottolinea l'importanza diretta delle modifiche comportamentali e comunicative delle aspettative e dell'attenzione (Fig. 19). Infatti, diverse revisioni (Dai et al., 2021) hanno sottolineato la rilevanza dell'ipervigilanza e delle aspettative del dolore nell'eziopatogenesi dell'emicrania. 84 Figura 19. Modello eziologico del distress corporeo cronico. (Modificata da Henningsen et al., 2022) In sostanza, i disturbi somatici funzionali estendono il concetto bio-psico-sociale di "dolore primario cronico" (secondo l’ICD-11), includendo qualsiasi sintomo fisico persistente e problematico o combinazione di sintomi sia dolorosi che non dolorosi; il concetto comprende anche possibili specificatori per caratteristiche psico-comportamentali (come l'ipervigilanza) e per comorbilità somatica. Questa prospettiva getta le basi per una gestione più integrata dell'emicrania e delle condizioni correlate (Henningsen et al., 2022). È importante sottolineare che il dolore può essere presente senza la percezione di sofferenza, e viceversa; la sensazione dolorosa dà origine alla sofferenza attraverso un processo complesso che coinvolge aspetti cognitivi, emotivi ed autonomi, manifestandosi come rabbia, paura, frustrazione, ansia e depressione (De Ridder et al., 2021); La sofferenza, pertanto, si interseca con le reti neuronali che sottendono la rilevanza comportamentale e lo stress, spiegando come il significato attribuito all'esperienza del dolore influenzi la percezione della sofferenza (ibidem). Il dolore, la sofferenza e lo stress possono essere considerati come risultato di uno squilibrio tra le vie ascendenti e discendenti del dolore, le quali sono controllate dal sistema di ricompensa: infatti, un'eccessiva attivazione di tale sistema dopaminergico in risposta al dolore 85 ricorrente potrebbe portare ad una maggiore sensibilità nei confronti dell'avversione e dello stress (Borsook et al., 2016). Una possibile strategia terapeutica potrebbe prevedere l'attivazione della via discendente inibitoria del dolore, combinata con l'inibizione delle vie laterali (dolore) e mediane (sofferenza), così da riequilibrare l'esperienza del dolore e della sofferenza (ibidem). Il dolore e la sofferenza rappresentano, dunque, due esperienze distinte. La percezione del dolore può innescare un sentimento di disagio e catastrofizzazione, portando a sofferenza (Bustan et al., 2015); Quest'ultima si manifesta attraverso vari comportamenti, come rabbia, paura, frustrazione, ansia e depressione (ibidem), oltre a determinare disabilità funzionale (Severeijns et al., 2001) (Fig. 20 e 21). Figura 20. Uno stimolo doloroso cronico conduce ad una risposta cognitiva, emotiva e autonomica, la quale viene fenomenologicamente espressa come catastrofizzazione, attenzione al dolore, spiacevolezza, paura, rabbia e frustrazione al dolore e al distress. (Modificata da de Ridder et al., 2021) 86 Figura 21. Metanalisi svolta con Neurosynth della salienza, della sofferenza, della spiacevolezza e dello stress. Questi diversi aspetti del dolore si sovrappongono nel cingolo rostro-dorsale anteriore e nell’insula anteriore. (Modificata da de Ridder et al., 2021) Fin dai primi studi sullo stress, il dolore è stato identificato come un prototipo di stressor (Selye, 1936). I disturbi mentali correlati allo stress cronico includono depressione (Russell and Lightman, 2019), ansia e rabbia (Gilam et al., 2017), cioè manifestazioni comportamentali della sofferenza. A livello neurofisiologico, il disagio del dolore correla con l'attività nell'area cingolata anteriore (ACC) sia nei soggetti sani che nei pazienti con dolore cronico (Vachon-Presseau et al., 2013); mentre, le correlazioni neurali dello stress fisiologico coinvolgono l'ACC e l'insula anteriore (Kogler et al., 2015), l'aumento del cortisolo da stress influisce sul disagio attraverso la modulazione dell'ACC (Vachon-Presseau et al., 2013). La modifica dello stato emotivo altera il disagio percepito del dolore senza influenzare l'intensità della sensazione (Bushnell et al., 2013). Riassumendo, il dolore può essere suddiviso in una componente sensoriale di dolorosità e un componente di sofferenza (la sofferenza coinvolge aspetti cognitivi, emotivi e autonomi). Le vie che governano queste componenti sono separate e, quindi, è possibile sperimentare il dolore senza provare sofferenza e, viceversa, sofferenza senza avvertire dolore; inoltre, la sofferenza è influenzata dalla rilevanza e dal contesto (De Ridder et al., 2021). A tal proposito, secondo Merleau-Ponty (1945), un oggetto di percezione non può essere compreso isolatamente, ma esiste in relazione ad altri elementi, conferendogli il suo significato Salienza Sofferenza Spiacevolezza Congiunzione tra salienza, sofferenza, spiacevolezza e stress 87 nel mondo; pertanto, la percezione è sempre correlata al sé, poiché il sé è necessario per interagire con l’ambiente, potendo così conferire il significato ad uno stimolo a seconda del contesto. Perciò, la sofferenza e il disagio percepito da uno stimolo doloroso possono variare in base al contesto in cui si verifica (ad esempio, la percezione affettiva del dolore come piacevole, attraverso la modulazione del contesto, come può essere quello erotico-sadomasochista, attiva la via discendente inibitoria del dolore e il sistema di ricompensa, attraverso il nucleo accumbens, mentre la percezione spiacevole del dolore attiva l'ACC e l'insula; Leknes et al., 2013), sovrapponendosi quindi alla rete di salienza, trattata nel Capitolo 2 (Fig. 21). La sofferenza è una caratteristica comune nei disturbi mentali ed una meta-analisi di Sha e colleghi (2018) sulla ricerca di una base neurobiologica comune per diverse malattie mentali ha individuato il ACC e l'insula anteriore, noti come rete di rilevanza, come denominatore comune per diverse patologie psichiatriche (schizofrenia, disturbo bipolare, depressione, dipendenza, disturbo ossessivo-compulsivo e ansia) (Fig. 22). Figura 22. Il cingolo rostro-dorsale anteriore e l'insula sono coinvolti in diversi disturbi psichiatrici. Viene proposto che ciò rifletta il substrato neurale della sofferenza. (Modificata da de Ridder et al., 2021) Comune 88 Queste alterazioni strutturali e di connettività nelle patologie psichiatriche trovano riscontro anche a livello funzionale: infatti, in studi di imaging funzionale (McTeague et al., 2020) è stato confermato che la rete di salienza è compromessa nell'elaborazione emotiva in diverse patologie psichiatriche; tale rete è associata alla sofferenza sintomatica e a deficit cognitivi (McTeague et al., 2016). Quindi, la via della sofferenza si sovrappone alla rete di salienza (De Ridder et al., 2021). Riguardo al trattamento del dolore e della sofferenza, la disabilità percepita correlata al dolore cronico lombare è fortemente legata alla sofferenza, espressa attraverso il catastrofismo (Besen et al., 2017), spiegando tra il 28% e il 40% della disabilità; mentre, il grado di dolore ha una correlazione solo debole (ibidem), spiegando solo dallo 0% al 3% della disabilità (Fig. 23). Si potrebbe, dunque, immaginare la rilevanza nella disabilità se dati simili venissero raccolti per i soggetti cefalalgici. Purtroppo, il modello proposto da de Ridder necessita verifiche di conferma indipendentemente dalla forma algica in esame. Figura 23. La disabilità legata al dolore correla altamente con la sofferenza, ma non con la dolorosità. (Modificata da de Ridder et al., 2021) 89 Pertanto, forse sarebbe ragionevole concentrarsi sul trattamento della sofferenza riducendo l'eccessiva attività nella via mediale della "sofferenza", piuttosto che nella via laterale del "dolore" (De Ridder et al., 2021). Sebbene le emozioni e il dolore siano supportati da sistemi cerebrali differenti, entrambi convergono sulle cortecce cingolata anteriore e insulare, che interagiscono con la corteccia prefrontale per influenzare il comportamento. Sia il dolore emotivo che quello fisico attivano queste aree comuni, e condizioni che influenzano uno dei sistemi (farmaci o plasticità neurale) possono influire sulla funzione dell'altro sistema, alterando così l'esperienza del dolore, arrivando persino a contribuire alla cronicizzazione del dolore (Dahlke et al., 2017). Borsook e colleghi (2018) presentano il concetto di “adesività” (stickiness) per catturare le molteplici influenze sulla persistenza del dolore e dei comportamenti ad esso correlati, così come la loro resistenza all'intervento terapeutico, con la volontà di sviluppare un modello integrato bio-comportamentale. Diversi sistemi sono coinvolti nella protezione di un organismo dalla rigidità e dal fallimento dell'adattamento, e il carico allostatico può contribuire al ritorno efficiente dell'omeostasi (McEwen, 1998). Tali perturbazioni possono prevenire o consentire l'aggravamento (cronicizzazione, resistenza al trattamento, intensità, comorbilità) del dolore. In questo contesto, lo stato bio-psico-sociale passato e attuale di un individuo può essere un cardine nella cronicizzazione e nella persistenza del dolore o può limitare questo processo (Borsook et al., 2018). Si considerano processi correlati all'adattamento e alla resilienza del sistema nervoso attraverso la plasticità sinaptica, lo stress, i circuiti cerebrali e i regolatori endogeni (in particolare i dopaminergici) che possono contribuire allo stato di "blocco" del dolore (cioè, alla sua non responsività) (ibidem). Ancora, Borsook e colleghi (2018) spiegano che una diminuzione del 96 Figure 25. Il cervello in uno stato normale risponde in modo adattivo (allostasi adattiva) agli stressors che vanno dal fisiologico al genetico così da mantenerne lo stato. Nell'emicrania gli effetti degli stressors possono essere additivi o cumulativi e la risposta del cervello agli stessi stressors diventa maladattiva e tali cambiamenti possono arrivare a modificare lo stato cerebrale. (Modificata da Maleki et al., 2012) Prove sempre più numerose suggeriscono un'anomala regolazione inibitoria del dolore nella emicrania, che potrebbe derivare da carenze nel meccanismo di inibizione o da un aumento della facilitazione (ibidem). Un'ampia gamma di stimoli stressanti ha dimostrato di influenzare la sensibilità al dolore, mettendo in luce l'importante influenza dei centri superiori sulla modulazione del dolore (ibidem). Sono stati identificati substrati neurali che mediano una forma di coping emotivo, ubicati nella sostanza grigia periacqueduttale mesencefalica (PAG), il cui coinvolgimento, oltre che nella modulazione del dolore, nelle risposte regolatorie difensive e autonome ci è noto (Lovick, 1993; Capitolo 2, § 2.2.4). Insomma, se la risposta allo stress acuto tende, in primo luogo, a proteggere l’organismo e l’individuo, lo stress cronico provoca certamente danni, delineando l’emicrania come un modello di malattia caratterizzata da carico allostatico (Borsook et al., 2012). 97 Lo stress fisiologico può essere descritto come una sensazione sensoriale, emotiva e soggettiva sgradevole associata a possibili danni o ad una minaccia fisica, soprattutto quando una richiesta ambientale supera la capacità di regolazione naturale dell'organismo (Kogler et al., 2015). Lo stress scatena una risposta immediata e adattiva a breve termine del sistema nervoso autonomo e provoca una stimolazione più prolungata e graduale dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) e di altre strutture che subiscono alterazioni neurobiologiche (Ulrich-Lai et al., 2009). Ogni stimolo stressante, sia esso mentale o fisico, può scatenare una reazione fisiologica che comporta un marcato innalzamento dell'attività simpatica e il rilascio di ormoni dello stress come epinefrina, norepinefrina e cortisolo, avviando una cascata di cambiamenti comportamentali, cardiovascolari, endocrini e metabolici che consentono all'individuo di lottare, fuggire o fermarsi per affrontare lo stress (Stubberud et al., 2021). La correlazione tra esperienze stressogene e la manifestazione di emicranie sembra essere in parte mediata dall'HPA (https://www.stress.org/when-stress-is-a-headache-the-link-betweentrauma-and-migraines); l'HPA regola i processi corporei in risposta allo stress, spesso descritti come una reazione di fight-or-flight (combatti o fuggi); L'esposizione frequente a situazioni stressanti spesso conduce ad un deterioramento della capacità di regolare la risposta allo stress, comportando nel tempo una perdita dell’efficacia dell’HPA nel moderare la risposta allo stress, comportando livelli elevati di cortisolo (l’ormone principe dello stress) nei tessuti corporei e cerebrali (Bear et al., 2016). Le emicranie potrebbero essere ricondotte a condizioni neurochimiche simili a quelle associate a traumi, depressione e ansia, coinvolgendo una risposta eccessivamente reattiva allo stress (disregolazione dell'HPA) (https://www.stress.org/when-stress-is-a-headache-the-linkbetween-trauma-and-migraines). Oltre alla risposta fisiologica, la percezione dello stress ha una componente soggettiva, ovvero riguarda come un individuo percepisce, reagisce e affronta lo stress. Questo è ben delineato nel 98 modello transazionale di Lazarus e Folkman (1984), che indica lo stress percepito derivante in parte da un "disequilibrio tra richieste e risorse" o una risposta in cui "la pressione supera la capacità percepita di far fronte". Secondo tale modello, diverse variabili come la personalità, il ruolo sociale e/o diversi parametri biologici, possono influenzare l’interazione persona-stressor e, al contempo, le persone effettuano processi di valutazione dinamici che influenzano le risposte di coping che saranno tentate. Questo modello si aggancia al disturbo di adattamento caratterizzato da una combinazione di sintomi emozionali e comportamentali: di cui uno dei criteri diagnostici è uno sproporzionato distress in risposta agli stressors. In questo quadro clinico, emergono segni quali ansia, depressione e problematiche comportamentali, si manifestano sintomi di natura fisica come cefalea, dolori muscolari, disturbi gastrici, palpitazioni o difficoltà nel sonno (APA, 2013). Se l'insieme dei sintomi dell'emicrania influenza i livelli di stress percepito, va considerato come l'emicrania stessa potrebbe svolgere un ruolo cruciale nell'indirizzare lo stress (Cha et al., 2018); Infatti, vari studi hanno dimostrato che gli individui con forti e/o frequenti emicranie tendono a valutare gli eventi in una luce più negativa, il che potrebbe contribuire, a sua volta, ad un aumento dello stress (ad esempio Vladetić et al., 2017). Questa plausibile concomitanza tra stress ed emicrania indica che lo stress fa effettivamente parte di un ciclo di feedback vizioso che coinvolge entrambi gli elementi (Martin, 2016). Sebbene i meccanismi esatti attraverso cui la gestione dello stress conduca ad un miglioramento della sintomatologia dell'emicrania non siano ancora chiari, è certo che lo stress rappresenta un fattore prognostico sfavorevole per il trattamento dell'emicrania e la qualità della vita (Stubberud et al., 2021). All'interno del quadro di una connessione causale tra stress ed emicrania, le strategie di adattamento si concentrano sulla gestione degli eventi stressanti nella vita e sulla mitigazione delle emozioni angoscianti ad esse legate. 99 Il coping riguarda l’adozione di una risposta utile ad uno stimolo stressante (Lazarus e Folkman, 1984) e si manifesta quando un individuo percepisce l'irrealizzabilità di un obiettivo desiderato o intravede possibili ripercussioni future (Carver e Connor-Smith, 2010). Il coping viene delineato, quindi, come il tentativo di un individuo di utilizzare strategie cognitive e comportamentali per gestire e regolare pressioni, richieste ed emozioni in risposta allo stress (Folkman et al.,1986). È stato ipotizzato un legame tra la frequenza degli episodi di emicrania e stili di coping maladattivi (Russo et al., 2019); A tal proposito, i pazienti con emicrania manifestano una propensione all'utilizzo di strategie di coping interne, come l'espressione non verbale del disagio, repressione dei pensieri negativi e riduzione della ricerca di sostegno sociale. Ad uroboro, l'adozione persistente di strategie di coping inadeguate costituisce un fattore di rischio per recidive frequenti nella forma cronica del disturbo emicranico. Anche in uno studio del gruppo di Folkman e Lazarus (1986), esplorando strategie orientate alla soluzione e focalizzate sulle emozioni in soggetti di controllo insieme a strategie orientate all'evitamento in pazienti affetti da MwoA, si è evidenziato che per affrontare il dolore, questi soggetti adottano effettivamente strategie di coping disfunzionali. La definizione di coping come l'impegno cognitivo e comportamentale in continua evoluzione per affrontare richieste esterne e/o interne che sono percepite come impegnative o superiori alle risorse personali (Lazarus e Folkman, 1984) è pertinente: il cervello risponde agli stimoli stressanti o potenzialmente tali attraverso la mobilizzazione di mediatori neurali e l'adozione di comportamenti che promuovono la stabilità fisiologica (cioè l'allostasi) (Borsook et al., 2012), abbracciando sia strategie flessibili che le emozioni legate alle contingenze. Pertanto, attraverso comportamenti e pensieri specifici, il livello di stress può diminuire, favorendo un adattamento positivo, ma quando gli stress diventano troppo frequenti o intensi, le risposte allostatiche 100 possono diventare disfunzionali e maladattive (il cosiddetto sovraccarico allostatico; Borsook et al., 2012). I pazienti affetti da emicrania sembrano inclini a ciò probabilmente a causa della loro tendenza ad assumersi completamente la responsabilità dei propri problemi e a sentirsi coinvolti in ogni possibile fallimento, facendo affidamento esclusivo sulle loro risorse interne e a sentirsi sopraffatti dalla realtà circostante, generando un circolo vizioso che potrebbe contribuire all'insorgenza e, con tutta probabilità, alla cronicizzazione delle cefalee, con ulteriori impatti negativi sulla qualità di vita (Russo et al., 2019). I pazienti con MwoA tendono a sviluppare sintomi fisici come meccanismo di adattamento agli eventi stressanti, pur magari non mostrando differenze significative nella percezione dello stress rispetto ai soggetti sani (Lazarus, 1993). Dato il forte legame comorbido tra depressione/ansia e cefalea cronica, occorre dedicare attenzione anche a componenti psicologiche supplementari, come i traumi in generale, che potrebbero contribuire a spiegare l'evoluzione in forma cronica in alcuni individui affetti da emicrania (Galli, 2017). Si potrebbe ipotizzare che le esperienze traumatiche siano alla base dello sviluppo di una vulnerabilità psicologica, che, in presenza di ulteriori eventi stressanti, crei il terreno favorevole alla cronicizzazione del dolore; non escludendo la possibilità di una predisposizione genetica all'emicrania, dato che tali pazienti non sviluppano altre forme di dolore cronico/ricorrente (Bottiroli et al., 2018). Ad oggi, la fisiopatologia dell'emicrania e della sua cronicizzazione risulta estremamente complessa e necessita di una comprensione più esaustiva, poiché risultante da alterazioni sia strutturali che funzionali (Burstein et al., 2015); Tra gli aspetti causali che potrebbero sottendere la transizione verso la condizione cronica, è ragionevole sostenere che fattori psicologici e psicosociali rivestano un ruolo fondamentale (Bottiroli et al., 2018). 101 Seguendo i modelli disfunzionali emotivo-comportamentali (simili a tratti che si intagliano durante lo sviluppo individuale, se i bisogni emotivi di base non vengono soddisfatti) proposti dalla Schema Therapy (proposta da Young nel 1990), è plausibile che schemi di pessimismo e punizione correlino a distorsioni cognitive, come la catastrofizzazione, legandosi con un aumento di stati d’ansia, grazie a credenze rigide su prospettive catastrofiche riguardo alla salute e/o alla vita sociale (Peeters et al., 2021). In presenza di tali distorsioni, i pazienti possono abbracciare strategie di coping che li fanno sentire incompetenti e disperati di fronte all'aumento del dolore, rendendo ancor più arduo affrontarlo emotivamente (Kayar et al., 2023). Il termine "catastrofismo" è stato formalmente introdotto da Albert Ellis, nel 1962, e successivamente adottato da Aaron Beck, nel 1979, per caratterizzare un orientamento cognitivo maladattivo osservato in particolar modo in pazienti con disturbi di ansia e depressione; In detta definizione c’è l'idea di una visione estremamente negativa degli eventi futuri e, quando legato al dolore, è caratterizzato dall'accentuazione della valenza minacciosa dello stimolo doloroso e da un senso di impotenza nel contesto del dolore, nonché da una relativa incapacità a frenare i pensieri associati al dolore in anticipo, durante o in seguito all'esperienza dolorosa (Quartana et al., 2009). Insomma, l'atteggiamento catastrofico verso il dolore rappresenta uno stato emotivo contraddistinto da un senso di imminente declino o esito sfavorevole, spesso prevedendo l'intensità del dolore, la limitazione funzionale e il disagio emotivo (Edwards et al., 2006), enfatizzando l'ansia e la paura correlate al dolore, unite alla difficoltà di deviare l'attenzione da esso, accostando tale concetto ai costrutti più ampi di affetto negativo, quali depressione, sensibilità all'ansia, preoccupazione, nevroticismo e somatizzazione (Hirsh et al., 2007); Si tratta di una reazione cognitiva ed emotiva negativa al dolore, arricchita da elementi di esagerazione e sentimenti di impotenza e una relativa incapacità di sopprimere i pensieri legati al dolore (runimanzione) (Quartana et al., 2009). Dunque, la catastrofizzazione del dolore è 102 considerabile un amplificatore di disagio e d’intensità del dolore tramite strategie cognitive di adattamento inadeguate (De Ridder et al., 2021). Punteggi più elevati di catastrofizzazione del dolore sono stati riscontrati negli individui con emicrania e ciò è considerabile come un predittore di compromissione sia nella funzionalità quotidiana che nella qualità della vita (Pires et al., 2013). Alla luce di questi aspetti, si considera l'ipotesi che la catastrofizzazione del dolore possa essere correlato ad alterazioni strutturali e funzionali nelle regioni cerebrali coinvolte nella percezione del dolore (in particolare ad un’anomala attività nell'insula anteriore e a una ridotta connettività tra il nucleo accumbens e l'insula; De Ridder et al., 2021), ma anche nella durata della malattia e frequenza degli attacchi. In una revisione sistematica condotta dal gruppo di Galambos (2019) su soggetti con dolore cronico VS individui sani, la catastrofizzazione del dolore risulta associata nei primi ad un’anomala attività di insula anteriore, ACC, corteccia somatosensoriale e talamo. Per quanto riguarda il volume della sostanza grigia, si sono evidenziate riduzioni significative nella corteccia somatosensoriale primaria (S1), nella corteccia prefrontale mediale e nella corteccia cingolata anteriore, regioni coinvolte sia nell'aspetto sensoriale e discriminativo che nel controllo cognitivo dall'alto verso il basso del dolore. Sullo spessore corticale, sono state osservate interazioni significative nel lobo frontale dorsolaterale , nel giro temporale medio e nel giro frontale inferiore. Nei pazienti, è emerso un legame tra il grado di catastrofizzazione e la connettività funzionale in condizioni di riposo tra l'insula anteriore e l'ippocampo e il talamo (Fig. 26). 103 Figura 26. Differenze di connettività funzionale a riposo (RS-FC): C) I pazienti con un alto livello di catastrofizzazione hanno mostrato un aumento della connettività funzionale a riposo tra l'insula anteriore e l'ippocampo sinistro, l’area motoria supplementare sinistra e i talami bilaterali. D) Aumenti significativi della connettività funzionale a riposo sono stati identificati anche tra il cingolo posteriore e il lobo frontale dorsolaterale bilaterale nei pazienti con punteggi più elevati di catastrofizzazione del dolore. [PAT: pazienti; CTL: controlli]. (Modificata da Hubbard et al., 2014) 3.2.2 Ansia e Harm avoidance La persistenza del dolore nel corso del tempo può generare inquietudine, apprensione e dare origine a uno stato di ansia e viceversa livelli più elevati di ansia derivanti dalla paura del dolore, dalla tendenza alla catastrofizzazione e dall'eccessiva focalizzazione sulle sensazioni corporee hanno l'effetto di aumentare la percezione del dolore (https://www.psicoterapiascientifica.it/dolore-cronico/). È stata segnalata una forte associazione tra l'ansia e l'emicrania: dati indicano che oltre il 50% delle persone con emicrania sperimenta un disturbo d'ansia durante la vita (Minen et al., 2016). L'ansia è un modello utile poiché potrebbe esserci un'ansia di tratto sottostante, oltre all'aspettativa legata agli attacchi di cefalea, che potrebbe a sua volta indurre una condizione transitoria che può variare in intensità in base alla situazione, caratterizzata da sentimenti di apprensione, tensione e sintomi fisiologici (come l’aumento della frequenza cardio- 104 respiratoria), tenendo sempre conto delle differenze interindividuali legate alla frequenza e alla gravità (Szabo et al., 2022). Mentre l'ansia di tratto viene descritta come una vulnerabilità stabile e generalizzata a sperimentare stati ansiosi, l'ansia di stato è probabilmente influenzata dall'interazione tra l'ansia di tratto e i fattori situazionali (Endler e Kocovski, 2001); infatti, le persone con un'alta ansia di tratto sono più inclini a manifestare una iper-responsività a eventi o situazioni avverse, che a loro volta attivano l'ansia di stato (ibidem). Il modo in cui questi fattori interagiscono può essere applicato all’emicrania, dove i suoi attributi rappresentano una predisposizione generalizzata e duratura a rispondere in un certo modo ad eventi interni ed esterni, e possono spiegare le differenze individuali nella durata, frequenza e intensità degli stati emicranici (Szabo et al., 2022). Pertanto, il continuum ansiaemicrania potrebbe essere un modello utile per valutare le interazioni tra la forza e il carico della malattia (ibidem). Allo stesso modo, anche i fattori genetici e ambientali condivisi tra questa neuropatologia e altre condizioni psichiatriche, come disturbi d’ansia e depressione, che sembrano avere un'associazione bidirezionale con l'emicrania, potrebbero fornire modelli utili (Lipton et al., 2020). L’emicrania e l'ansia sono strettamente correlate a causa delle loro caratteristiche cliniche simili e dei modi di presentarsi: stati d'animo orientati al futuro associati alla preparazione per possibili esiti avversi, quindi, eccessiva preoccupazione, paura, comportamenti di evitamento, sensibilità all'ansia (cioè la paura delle sensazioni somatiche associate come palpitazioni, dolori o fastidi) che intensificano l'esperienza dolorosa, oltre alcuni disturbi autonomici, disturbi gastrointestinali e sintomi di paura (Dresler et al., 2019). Ciò implica la necessità di identificare correttamente le caratteristiche cliniche di entrambe queste condizioni, 105 per trarre un'ipotesi riguardo a quale dei disturbi possa essere primario o secondario, poiché il trattamento adeguato della condizione primaria potrebbe essere vantaggioso per l'evoluzione della condizione secondaria (ibidem). L’emicrania e i disturbi d'ansia hanno forse una relazione bidirezionale, con l’una che aumenta il rischio degli altri (fattori genetici e/o ambientali condivisi potrebbero essere coinvolti in questa comorbidità), anche se l'ansia potrebbe essere un fattore scatenante che aumenta il rischio di episodi di cefalea (Tarantino et al., 2015). Se l'eccessiva preoccupazione, la paura e altri sintomi d’ansia possono far parte dello spettro clinico dell'emicrania, d'altra parte, la cefalalgia può far parte anche dello spettro clinico dell'ansia (Peres et al., 2017) (Fig. 27). I disturbi d'ansia più comunemente associati alla emicrania sono il disturbo di panico, il disturbo d'ansia generalizzato, il disturbo ossessivo-compulsivo, disturbo post-traumatico da stress, disturbo da stress acuto, fobia sociale, tutte condizioni che comportano attacchi di panico (accompagnati da sintomi fisici come sudorazione, tremori, palpitazioni, vertigini, dolore al petto, la paura di impazzire o morire), preoccupazioni reiterate e ansia pervasiva associate ad altri sintomi psicofisiologici (come stanchezza, mancanza di concentrazione, disturbi del sonno) (Kumar et al., 2022). Alcune delle caratteristiche cliniche condivise tra emicrania e disturbi d'ansia sono che entrambe le condizioni si manifestano come episodi parossistici con un ritorno alla condizione di base dopo l'attacco, possono essere precipitati da determinati stimoli fisici, emotivi o psicosociali (questi ultimi soprattutto) e associati ad una tendenza a evitare tali stimoli (Fasmer e Oedegaard, 2004). Un altro possibile meccanismo di associazione è la somatizzazione, tipicamente riscontrata nei pazienti con disturbi d’ansia, che potrebbe aumentare la prevalenza dei sintomi nel corpo, compresi i mal di testa da emicrania (Green, 2011). 112 3.3.3 Depressione e Nevroticismo È stato appurato che spesso l'emicrania, soprattutto nella sua forma cronica, si accompagna a disturbi psichiatrici, in particolare disturbi dell'umore, tra cui i più comorbidi sono quelli depressivi (Yang et al., 2019). Le caratteristiche distintive della depressione sono i sintomi emotivi, la disperazione e la tristezza (APA, 2013). In generale, questa psicopatologia può precedere, seguire o accompagnare l’insorgenza e la cronicizzazione del dolore. È stato dimostrato come la componente somatico-affettiva della depressione sia correlata con la funzionalità fisica del soggetto (Cardin et al., 2012); ciò significa che in presenza di dolore sono maggiormente lamentate perdita di interessi, mancanza di energie, agitazione, modificazioni nel sonno e nell’appetito; pertanto, è ipotizzabile che, intervenendo sul tono dell’umore del paziente, si possa ottenere una riduzione del dolore fisico percepito (https://www.psicoterapiascientifica.it/dolore-cronico/). Tra le vulnerabilità condivise tra emicrania e depressione, lo stress è un fattore scatenante e di rischio di cronicizzazione dell'emicrania, ma svolge anche un ruolo cruciale nell'indurre depressione (Minen et al., 2016); oltre ad essere una delle comorbidità psichiatriche più comuni negli emicranici, vi è anche una relazione bidirezionale tra le due patologie (Breslau et al., 2003). La letteratura, basata su modelli psicologici attuali, indica correlazioni di tratti di personalità che favoriscono lo sviluppo sia della depressione che dell’emicrania. Si tratta principalmente di nevroticismo, ma anche dell'evitamento del danno, perché molti pazienti affetti da cefalea mostrano una tendenza a sperimentare emozioni negative e stress (Wachowska et al., 2023). Alcuni pazienti possono avere sia depressione che emicrania, ma ci sono anche soggetti depressi che non hanno attacchi emicranici (Szabo et al., 2022); questa differenza forse deriva dal fatto 113 che proprio gli emicranici presentano più spesso tratti nevrotici rispetto a coloro che non ne soffrono (Yang et al., 2019). Il nevroticismo è una dimensione legata alla disposizione a soffrire di disturbi nevrotici, compresi ansia e labilità emotiva; infatti, questi individui tendono ad essere ansiosi, tristi, tesi, paurosi, emotivamente instabili e si distinguono per una bassa autostima e frequenti sentimenti di colpa (Eysenck, 1991); questo tratto di personalità è stato identificato come correlato e predittore di vari disturbi mentali e della morbilità e mortalità di varie malattie fisiche (come diabete, disturbi cardiovascolari, dermatologici, respiratori e gastrointestinali, fibromialgia, dolore cronico e persino il cancro) (Lahey, 2009). Utilizzando le dimensioni associate al modello psicobiologico (PM) di Cloninger (1993) e al modello dei tre fattori (TFM) di Eysenck (1991) e sfruttando un metodo meta-analitico, Garramone e collaboratori (2020) hanno riscontrato che, tra i tratti di personalità presi in esame, il nevroticismo effettivamente sembra moderare la relazione tra depressione ed emicrania, influendo sulla gravità della psicopatologia con la neuropatologia, rinforzando l'idea che tale tratto sia correlato alla tendenza a provare emozioni negative; pertanto, una valutazione precoce dei tratti di personalità potrebbe aiutare a identificare i pazienti che potrebbero manifestare sintomi psicopatologici associati all'emicrania (ibidem). La stretta relazione tra emicrania e alti livelli di nevroticismo si intreccia con quanto già detto riguardo all'elevato livello di evitamento del danno in questi soggetti (secondo il PM), poiché questi due tratti di personalità in parte si sovrappongono, confermando che i pazienti cefalalgici potrebbero avere una minore capacità di sopportare e far fronte al dolore (Mattsson e Ekselius, 2002). L’alto nevroticismo si interseca anche con un basso livello di estroversione, secondo il TFM, il che suggerisce che le persone affette da emicrania tendano a vivere meno eventi positivi nella vita, come interazioni sociali gratificanti, e a manifestare una risposta inadeguata allo stress e 114 un generale senso di malessere, che rappresenta uno dei più comuni trigger degli attacchi emicranici (Theeler et al., 2010). Inoltre, gli emicranici possono presentare una disregolazione emotivo-affettiva con un alto livello di disperazione che può essere considerato un fattore di rischio suicidario significativo (Serafini et al., 2012). Basandosi anche sul Minnesota Multiphasic Personality Inventory (MMPI-II, Butcher et al., 2004), la "triade nevrotica" include ipocondria, isteria e depressione, ed è stato rilevato che i pazienti emicranici hanno punteggi significativamente più elevati di nevroticismo rispetto ai soggetti di controllo e presentano una forte focalizzazione sullo stato di salute, problemi di sonno, disturbi dell'attenzione, bassa autostima e pessimismo, con una tendenza ad avvertire intensamente sintomi somatici in situazioni stressanti (Breslau et al., 2003). Il tratto di nevroticismo è stato quindi correlato all'insorgenza dell'emicrania ed un fattore di rischio per la depressione (con cui condivide anche parte del suo background genetico e fisiologico), sebbene siano necessarie ulteriori ricerche per approfondire gli eventuali fattori che moderano questa relazione, nonché per comprendere fino a che punto esso rifletta una disposizione stabile o se sia influenzato dal disagio somatico generale o da fattori situazionali (Davis et al., 2013). A livello neurofisiologico, studi di neuroimaging hanno rilevato un'anomala funzione, struttura e connettività delle regioni cerebrali che contribuirebbero alla comorbidità tra emicrania e disturbi psichiatrici (Minen et al., 2016). I risultati di Peres et al. (2017) supportano un meccanismo biologico comune tra emicrania e depressione attraverso una disfunzione ipotalamica, dal momento che quest’area svolge un ruolo importante nell'appetito, nell'affaticamento e nella funzione del sonno; dunque, le possibili basi neurobiologiche del nevroticismo includono anomalie funzionali e/o strutturali del sistema limbico (regioni cerebrali legate all'affettività, alla motivazione). 115 Il sistema serotoninergico svolge un ruolo cruciale nell'associazione tra emicrania e depressione (Dresler et al., 2019); infatti, i pazienti con emicrania hanno 5-HT cronicamente ridotta (caratteristica dei disturbi depressivi) che li predispone a un aumento della sensibilità delle vie del dolore trigemino-vascolari (Zhang et al., 2019); inoltre, essi sono sensibili agli agenti che aumentano la serotonina cerebrale, rispondendo di solito con un attacco di emicrania ritardato e un aumento del cortisolo rispetto ai controlli (Panconesi, 2008). Nella depressione in fase acuta, invece, c'è una riduzione estesa di recettori serotoninergici nel cervello, oltre che una risposta blanda del cortisolo agli agenti che aumentano le concentrazioni di 5HT (Sharp and Cowen, 2011). Per di più, un polimorfismo nel gene che codifica il trasportatore della 5-HT è stato collegato all'emicrania così come alla depressione (Dresler et al., 2019); studi che indagano gli effetti di alterazioni alleliche dei trasportatori di serotonina (5-HTTLPR) e l'elaborazione delle informazioni emotive hanno trovato ripetutamente un aumento dell'attivazione dell'amigdala un collegamento con la corteccia prefrontale ventromediale verso stimoli emotivamente rilevanti, mentre vi è una diminuzione dell'accoppiamento tra amigdala e ACC (Pezawas et al., 2005). Queste osservazioni suggeriscono che il controllo corticale frontale top-down sulle aree cerebrali limbiche coinvolte nello stress, nell'emozione e nel dolore è sotto controllo genetico e risulta alterato; pertanto, questi geni possono contribuire allo sviluppo sia di uno stato d'animo alterato che di sintomi di dolore ricorrente (Baksa et al., 2017). Una review di Schwedt e Chong (2015) suggerisce che, essendo il cervello emicranico iperreattivo a diversi stimoli sensoriali, c'è un potenziale squilibrio tra facilitazione e inibizione del dolore, contribuendo ad una maggiore sensibilità agli stimoli nocivi e allo sviluppo dell’allodinia cutanea durante gli attacchi di emicrania; tale condizione nocicettiva, indice di una sensibilizzazione centrale, è stata associata alla depressione negli emicranici (Lipton et al., 2008). 116 Alla luce del fatto che una neurogenesi compromessa nell'ippocampo è uno dei fattori che causa la depressione, si potrebbe concludere che il peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP) ed è anche una molecola di comprovata importanza nella patogenesi della emicrania (Borkum, 2019). Nei pazienti emicranici è stata anche segnalata una diminuzione del volume di materia grigia nella rete del dolore, compresa nella ACC, alterazioni che si correlano con la frequenza degli attacchi emicranici e la durata della patologia (May, 2009). Analogamente, una riduzione del volume di materia grigia nella corteccia cingolata è emersa anche nei pazienti con depressione (Salvadore et al., 2011). Modifiche della materia grigia nel lobo frontale e della materia bianca tra insula, talamo e mesencefalo potrebbero essere secondarie al dolore ripetuto, poiché alterazioni simili si possono osservate in altre condizioni di dolore cronico (Szabo et al., 2022). Tuttavia, l'ordine tipico di insorgenza dei sintomi è di solito ansia → emicrania → depressione, suggerendo che il controllo corticale frontale ridotto elicita, da parte di queste regioni, una ridotta resilienza allo stress precedente l'insorgenza del dolore ripetuto della emicrania e quindi può costituire un importante meccanismo nello sviluppo della depressione e della emicrania comorbide (Baksa et al., 2017). Varianti genetiche, disfunzioni neurotrasmettitoriali (in particolare 5-HT) e disregolazione dell'asse HPA (in termini di alto ammontare di citochine pro-infiammatorie) sono tra i meccanismi fisiopatologici più supportati alla base della comorbidità tra emicrania e depressione (Dresler et al., 2019). Anche altri sistemi di neurotrasmettitori sono stati descritti come possibili basi per la coesistenza di queste due patologie descritte: è stata osservata una diminuzione di GABA nel liquido cerebrospinale degli emicranici con depressione concomitante rispetto a quelli senza depressione (Vieira et al., 2006). 117 Sfortunatamente, non sono ancora stati documentati biomarcatori specifici per il rischio di comorbidità tra emicrania e depressione, né è del tutto chiaro se i parametri biologici/chimici osservati siano indicatori di specifici percorsi eziologici e patogeni sottostanti o se rappresentino epifenomeni (Dresler et al., 2019). Oltre ai fattori psicologici che contribuiscono al disagio nell’emicrania perché legati alle variabili connesse al dolore e strategie di coping, ci sono fattori psicologici legati allo stress, associati ai disturbi psichiatrici; tra di essi, in uno studio di Kokonyei (2016), è stata identificata la ruminazione (tendenza stabile a concentrarsi sui sentimenti legati al disagio in modo passivo e ripetitivo e fortemente associata a depressione e ansia) come parziale mediatore della relazione tra emicrania e disagio psicologico, aumentando con probabilità il carico allostatico della emicrania e mediando anche la connessione tra nevroticismo e depressione (Fig. 30). Figura 30. I fattori condivisi discussi della comorbidità emicrania-depressione. (Modificata da Baksa et al., 2017) Dato che il nevroticismo è un aspetto relativamente stabile della personalità di un individuo, è possibile che le persone geneticamente predisposte mostrino un certo livello di nevroticismo nella loro quotidianità e, ad un certo punto della loro vita, possano sviluppare l'emicrania, 118 probabilmente sotto l'influenza di vari fattori (ad esempio, cambiamenti ormonali e stress ambientali; Ligthart et al., 2012). La personalità sembra, quindi, determinare le strategie di coping che verranno usate in situazioni stressanti, che a loro volta porteranno ad un livello di adattamento alto o basso; in questo senso, c’è una relazione significativa tra alti livelli di nevroticismo e strategie di coping (passive e orientate a stress e dolore) che comporta uno scarso adattamento alle condizioni della neuropatologia in esame (Galvez-Sánchez et al., 2022). Facendo riferimento alla teoria del neurosviluppo della depressione si ipotizza che stressori biologici e psicologici che innescano una risposta infiammatoria, interagendo in una fase precoce dello sviluppo, causino cambiamenti nell'espressione genica attraverso meccanismi epigenetici: quindi, i modelli alterati vengano trasmessi alle generazioni successive e ciò potrebbe ipoteticamente estendersi anche all'ambito dello sviluppo delle patologie emicraniche (Zobdeh et al., 2023). Molti dei dati trattati sono generalmente associati e più evidenti nei casi di maggiore intensità, durata nel tempo e frequenza degli attacchi di emicrania (Sances et al., 2010). Per questa ragione, alcuni studi suggeriscono che il nevroticismo sia più correlato al dolore cronico che all'emicrania stessa (ibidem); inoltre, questo tratto diagnosticato in età infantile è stato significativamente correlato all'emicrania in età adulta, ecco perché pare che esso ne aumenti il rischio (Cheng et al., 2016). Non è dunque ancora del tutto chiaro se il nevroticismo sia legato al dolore o alla durata della patologia emicranica o se sia più un predittore di essa. In questo senso, è stato affermato che la presenza può esserci una sovrapposizione nel circuito neurale sottostante le esperienze di dolore fisico e dolore sociale (ad esempio, attraverso il maltrattamento infantile) e che il dolore sociale rappresenta i sentimenti dolorosi che seguono il rifiuto o la perdita sociale (Eisenberger, 2012). 119 Figura 31. Fattori che legano emicrania e nevroticismo, (Modificata da Galvez-Sánchez et al., 2022) È, insomma, importante sottolineare che sia la depressione che l’emicrania hanno un'eziologia multifattoriale e allo stadio attuale della ricerca scientifica è difficile definire chiaramente quale fattore sia il più importante. È altrettanto difficile determinare quali tra le molte e svariate osservazioni fatte in studi provenienti da molte parti del mondo, siano solo la coesistenza di due fattori e quali abbiano una relazione causa-effetto nei disturbi descritti (Wachowska et al., 2023). I sintomi di ansia e depressione si sovrappongono e dovrebbero essere considerati come uno spettro continuo di sintomi affettivi, specialmente in presenza di disturbi del dolore; per questo, la coesistenza di emicrania e depressione rappresenta una sfida clinica di rilievo ed è associata a notevole sofferenza e deterioramento della qualità della vita, oltre a contribuire al fenomeno della resistenza ai farmaci (Wachowska et al., 2023). Si potrebbe speculare sulla validità e specificità della diagnosi di depressione nei pazienti con emicrania, visto che applicare solo i criteri del DSM-V e le scale diagnostiche potrebbe non 120 definire il disturbo, ma si mostra necessario un riesame dei dati epidemiologici e clinici riguardanti la comorbilità tra le due patologie; un approccio basato sui sintomi aiuterebbe a chiarire la comorbidità dell'emicrania e chiedere agli studiosi e scienziati di distanziarsi dalle sindromi predefinite e concentrarsi sulle dimensioni di base del funzionamento potrebbe essere un passo importante nella ricerca sulla comorbidità dell'emicrania (Peres et al., 2017). 3.3.4 Alessitimia: Somatizzazione e Fattori emozionali nell’esperienza del dolore "Alessitimia” è un termine utilizzato per descrivere un insieme di tratti cognitivi che sottende una ridotta consapevolezza emotiva personale (e di conseguenza anche quella altrui) e l'incapacità di descrivere i sentimenti, nonché una limitata capacità immaginativa e un pensiero maggiormente orientato verso l'esterno anziché verso l'interno (Kooiman et al., 2002). Il concetto di alessitimia (letteralmente "nessuna parola per i sentimenti") è stato introdotto da Sifneos nel 1973 a partire dall'osservazione di pazienti affetti da malattie psicosomatiche che non rispondevano alla psicoterapia dinamica, che lamentavano comunemente sintomi d’ansia (nervosismo, inquietudine, tensione) e depressione (sensazioni di vuoto, noia e dolore). Faticare a descrivere i propri sentimenti causa disagio, forse, in parte, perché per questi soggetti non è accessibile un metodo comune per affrontare gli affetti negativi (cioè, parlarne efficacemente) (Makino et al., 2013). Indicative sono le parole di Virginia Woolf: “Lasciate a un malato la possibilità di raccontare a un medico il dolore che prova all’interno della sua testa, e vedrete che il suo linguaggio improvvisamente si inaridirà” (Woolf V., On being ill, 1930, pag. 10). Sebbene diversi fattori, come l'autoefficacia, l'intensità degli stimoli stressanti, i segnali contestuali e le norme culturali, influenzino la scelta della strategia di regolazione emotiva da parte di un individuo, Gross (2015) ritiene, secondo la sua teoria del processo di regolazione emotiva, che l’identificazione e una giusta consapevolezza dei propri stati emotivi sia essenziale per una regolazione emotiva adattiva. Lieberman e collaboratori (2011) dimostrano che già solo 121 applicare una descrizione verbale al proprio stato emotivo porta a una riduzione dell'affetto negativo sia soggettivamente che a livello neurologico, dimostrando ulteriormente le proprietà regolatrici delle emozioni e della consapevolezza emotiva. Il test di cui si usufruisce maggiormente quando si vuole valutare e diagnosticare la presenza di alessitimia, è la Toronto Alexithymia Scale 20 (TAS-20, Bagby et al., 1994) che si compone di tre sottoscale fattoriali (difficoltà ad identificare i sentimenti e a distinguere tra sentimenti e sensazioni fisiche – DIF, difficoltà nel descrivere i propri sentimenti agli altri – DDF e stile cognitivo orientato verso la realtà esterna – EOT). Sebbene l'alessitimia sia un’entità indipendente da altre malattie cliniche, ne è stato segnalato un alto tasso in diverse condizioni mediche e disturbi psichiatrici (come asma, ipertensione, dolore cronico, depressione, disturbi d’ansia), ed è considerata, inoltre, un elemento chiave nel processo psicosomatico (Kano & Fukudo, 2013). Il meccanismo alla base dell'alessitimia e della sua associazione alle malattie fisiche deve ancora essere chiarito, ma Kano e Fukudo (2013) suggeriscono diverse vie in cui essa possa contribuire all’insorgenza, all’andamento o all’aggravamento dei problemi di salute: - l'alessitimia porterebbe a malattie organiche attraverso meccanismi fisiologici o comportamentali; - l'alessitimia porterebbe a comportamenti patologici (sintomi fisici, disabilità, abuso di assistenza sanitaria) attraverso meccanismi cognitivi o sociali; - la malattia fisica porterebbe all'alessitimia; - sia l'alessitimia che la malattia fisica derivano da fattori socioculturali e biologici. Tra i disturbi psicologici, l'alessitimia è un costrutto multidimensionale che può contribuire sia alla manifestazione che all'intensificazione della sintomatologia del dolore cronico, comportando deficit nei sistemi di elaborazione e di equilibrio emotivo (Bagby e Taylor, 1997). 128 mostrato un livello più elevato di tutti i fattori psicologici considerati e un livello più basso di due punteggi di sintesi (salute fisica e mentale). Una volta controllati i livelli di somatizzazione e catastrofismo, risulta che non è tanto l'effetto diretto dell'alessitimia sull'impatto della cefalea ad essere significativo, ma lo è il suo effetto indiretto tramite la somatizzazione e il catastrofismo. Inoltre, dopo aver controllato ansia e depressione come covariate, si è riscontrato che la catastrofizzazione del dolore è l'unico percorso significativo tramite cui l'alessitimia risulti correlata all'impatto della cefalea (ibidem). Questi risultati riflettono quanto correlino fra loro somatizzazione, ansia e depressione e anche l'importante ruolo di ansia e depressione sull'impatto della cefalea (Fig. 34). Figura 34. Il ruolo mediatore della somatizzazione e della catastrofizzazione del dolore nella relazione tra alessitimia e l'impatto dell'emicrania. (Modificata da Shim et al., 2018) In effetti, abbiamo già visto precedentemente (§ 3.2.1) che la catastrofizzazione è stata associata ad un deterioramento del funzionamento e della qualità di vita dei pazienti con emicrania ed è stata correlata ad un maggiore dolore e interferenza legata alla cefalalgia (Pires et al., 2013). 129 L'associazione positiva tra alessitimia e catastrofismo potrebbe essere in parte spiegata dal fatto che chi ha alessitimia ha minore tolleranza verso stimoli spiacevoli (Nyklek & Vingerhoets, 2000); infatti, sappiamo che i pazienti con cefalea cronica primaria presentano una soglia nocicettiva più bassa e tendono ad esasperare l'esperienza dolorosa; al contempo, gli effetti dell'alessitimia sul comportamento di malattia (come la manifestazione di sintomi fisici) indicano che le persone con difficoltà nell'identificare e regolare le emozioni sono più inclini a sperimentare reazioni fisiologiche e percezioni distorte, il che può portare ad un aumento di catastrofizzazione del dolore (ibidem). Se la catastrofizzazione viene usata come strategia di coping dagli alessitimici con dolore cronico e l'alessitimia viene associata a "costrizione emotiva" e ad evitamento esperienziale, è ragionevole pensare che le persone che riferiscono livelli più elevati di alessitimia siano più inclini a catastrofizzare il loro dolore e ad essere vulnerabili all’ansia (Stewart et al., 2002). È, inoltre, possibile che la catastrofizzazione sia disadattiva nell’elicitare il sostegno sociale in questi pazienti, portando ad un aumento dello stress emotivo e ad un effetto negativo sui livelli di depressione e ansia (Makino et al., 2013). Insomma, l'alessitimia potrebbe essere un fattore di rischio satellite che influenza l'impatto della cefalea attraverso la sua associazione col catastrofismo (considerabile un fattore di rischio più prossimale). Sebbene, a causa della trasversalità del disegno dello studio di Shim (2018), non sia possibile determinare se i livelli più elevati di questi fattori psicologici in questi soggetti siano causa di vulnerabilità alla cefalea o conseguenza dell'esperienza cefalalgica, si afferma la necessità di considerare i fattori psicologici nella cura dei pazienti con cefalea (Shim et al., 2018). Tuttavia, i meccanismi sottostanti attraverso cui l'alessitimia possa influenzare gli esiti correlati alla cefalea, sono ancora oggetto di scarso studio e comprendere i fattori che ne mediano la relazione 130 con l’impatto della cefalea potrebbe consentire di individuare obiettivi di intervento efficaci e praticabili, al fine di migliorare la qualità della vita di queste persone (ibidem). È interessante l’appunto fatto in uno studio condotto da Beghi et al. nel 2007, nel quale si indica che la psicopatologia dei disturbi emicranici potrebbe non essere caratteristica del disturbo emicranico “per se”, ma potrebbe, invece, riflettere il peso della malattia, sottolineando che il carico psicologico associato è rilevante, con una percentuale considerevole di pazienti con cefalea cronica (65.9%) che presenta diagnosi psichiatriche (83.7%; Teixeira et al., 2012). Riassumendo, la ricerca ha dimostrato che ci sono diversi componenti che hanno effetti negativi sulla prognosi del dolore sperimentato, come la catastrofizzazione, l'evitamento, la somatizzazione, la paura legata al dolore, l'ansia, il distress, l'umore depresso, la capacità di coping limitata, gli stili di attaccamento sfavorevoli, le esperienze negative/traumatiche e la maggior parte di questi componenti è stata anche collegata all'alessitimia (la quale risulta essere a sua volta influenzata da essi; Saariaho et al., 2016). Tuttavia, in generale, c’è la necessità di fare più luce sulla natura dell’associazione tra alessitimia e dolore cronico, magari attraverso studi prospettici longitudinali per chiarire la direzione della relazione, o, meglio, tra il ruolo dell’alessitimia nello sviluppo ed evoluzione del dolore cronico e l'influenza di essa sui sintomi psicopatologici in chi ha dolore cronico (Di Tella & Castelli, 2016). Una migliore comprensione della relazione tra alessitimia e dolore cronico avrà il potenziale per chiarire gli aspetti della consapevolezza ed espressione emotiva correlati al dolore cronico e per condurre a programmi di prevenzione/intervento psicologico specifici per migliorare il funzionamento emotivo di questi individui che ne soffrono (Aaron et al., 2019). Al contempo, interventi psicologici più generali potrebbero contribuire a ridurre la depressione e l'ansia e, di conseguenza, portare a una riduzione dell'alessitimia (ibidem). 131 Capitolo 4 TRA FISIOPATOLOGIA E PSICOPATOLOGIA “L’emicrania è un eccesso di legittima difesa, un dannatissimo grillo parlante che ci logora avvertendoci di tutto ciò che varia nell’ambiente e in noi.” (Barbanti, 2021) Il dolore cronico è un'esperienza multidimensionale con componenti sensoriali, affettive e cognitive, ed è considerato un fenomeno biopsicosociale in cui i fattori biologici, psicologici e sociali interagiscono dinamicamente tra loro nel determinare l'espressione clinica del dolore (Di Tella & Castelli, 2016). Questo dolore compromette la vita sociale, familiare, lavorativa della persona. Va considerata la sofferenza così come il soggetto la vive e la descrive. Nel DSM-5 il Disturbo da Sintomi Somatici con dolore predominante fa riferimento ad un individuo che lamenta un dolore che interferisce con la sua vita, limitandolo e preoccupandolo eccessivamente (APA, 2013). In questi casi l’effetto dei fattori psicologi (ansia, stress, depressione, eventi negativi, caratteristiche di personalità) aumenta la sofferenza del soggetto e peggiora il decorso della malattia (https://www.psicoterapiascientifica.it/dolore-cronico/). La componente somatico-affettiva pare essere correlata alla funzionalità fisica del soggetto (in presenza di dolore sono maggiormente lamentate perdita di interessi, mancanza di energie, modificazioni nel sonno e nell’appetito, agitazione e pianto; ibidem). Infatti, sono riportate misurazioni di ormoni alterati nei pazienti con emicrania cronica (tra cui prolattina, cortisolo e melatonina), indicativi di anomalie circadiane (Borsook et al., 2012). 132 4.1 L’emicrania nella vita quotidiana Ci sono periodi di cambiamenti significativi nel cervello in via di sviluppo durante i quali lo stress influenza l'adattamento alterando la traiettoria dello sviluppo cerebrale (soprattutto di alcune aree coinvolte nelle funzioni cognitive ed emotive vulnerabili, tra cui le regioni frontali e l’amigdala), potendosi poi associare all'emicrania (Kayar et al., 2023). Gli stressors precoci possono programmare i circuiti dello stress, producendo alterazioni fenotipiche, comportando suscettibilità alle malattie o risposte alterate ai trattamenti (Borsook et al., 2012). Qualunque forma di avversità nell'infanzia sembra esercitare un influsso su questa condizione, costituendo una sorta di segnale epigenetico con ricadute sui meccanismi cerebrali connessi al dolore. Tuttavia, non si può spiegare esattamente perché un individuo traumatizzato sviluppa emicrania piuttosto che altre forme di dolore (Bottiroli et al., 2018). Le persone effettuano una serie di processi di valutazione dinamici che influenzano la loro risposta allo stressor (risposte di coping). Riprendendo il concetto di dolore cronico come stressor (di Lazarus e Folkman, 1984), Thorn, nel 2004, ha proposto un modello secondo cui il dolore è tale quando e se la persona sofferente percepisce l’esperienza come onerosa o eccessiva rispetto alla sua abilità di fronteggiarla, producendo emozioni negative come paura e ansia; il tutto si traduce in catastrofizzazione (orientamento distorto verso il dolore o di anticipazione del dolore), percezione negativa di se stessi, dell’interazione con gli altri e autocolpevolizzazione. Il focus attentivo viene fissato sul dolore o sul potenziale stimolo doloroso e sulle sensazioni corporee, distorcendo la valutazione realistica, riducendo la concentrazione e la memoria; tutti aspetti che incrementano il dolore, aumentando gli evitamenti, esacerbando la disabilità fisica (www.stateofmind.it/2013/12/dolorecronico-modellocognitivostressvalutazionecoping/). Il dolore diventa talmente importante nella vita della persona da portarla a scegliere cosa poter o non poter fare: i pazienti descrivono a volte il mal di testa come 133 un "motore" che porta ad un aumento dell'uso di farmaci, a evitare di pianificare o a cambiamenti nel sonno (Nichols et al., 2017). In questo modo si incrementano pensieri di perdita di controllo nella vita ed impotenza, aumenta la passività e riducono le attività quotidiane, producendo perdita di lavoro, di reddito, difficoltà relazionali (www.stateofmind.it/2013/12/dolorecronico-modellocognitivo-stressvalutazionecoping/). È questo il dolore che limita, che non fa vivere una vita serena e basata sui propri valori (https://www.psicoterapiascientifica.it/dolore-cronico/). Ciò causa sentimenti di rabbia eterodiretta e autodiretta, tristezza, demoralizzazione, sconforto, rassegnazione, sino a lamentare veri e propri sintomi d’ansia e depressione, nel percepire la propria vita limitata, nel sentirsi impossibilitati a realizzare i propri progetti e, ritenendo di non ricevere aiuto adeguato, vivono ripetuti fallimenti terapeutici mentre i sintomi persistono (ibidem). Ansia, catastrofizzazione e depressione sono probabili fattori che abbassano anche la soglia dell'emicrania tramite influenze sul sistema di controllo del dolore centrale (Olesen, 2022) (visto anche nel Capitolo 3, §§ 3.2.1-3.2.3). Di conseguenza, intervenendo sul tono dell’umore del paziente, si potrebbe ridurre il dolore fisico percepito (https://www.psicoterapiascientifica.it/dolore-cronico/). Si pone l’accento anche su fattori dello stile di vita come il sonno, le abitudini alimentari, lo stress e l'esercizio fisico, che sono noti per essere correlati all'evoluzione dell'emicrania e a cui, quindi, va posta un’adeguata attenzione (Aguilar-Shea & Diaz-de-Teran, 2021). Nell'emicrania cronica, è stata segnalata, in particolare, una secrezione ridotta di prolattina di notte, ritardata di melatonina e un aumento del cortisolo. La privazione del sonno e le perturbazioni circadiane sono esse stesse fonti di stress e carico allostatico (Borsook et al., 2012). Perciò, migliorare la qualità della vita fisica e psicologica può modificare questa associazione riducendo l’impatto del dolore (https://www.psicoterapiascientifica.it/dolore-cronico/). 134 Ci sono anche effetti indiretti, come le difficoltà finanziarie dovute all'incidenza della malattia o ai cambiamenti nel lavoro per adattarsi ai mal di testa (Nichols et al., 2017). L'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), nel 2006, ha sottolineato il peso finanziario che i disturbi cefalici hanno sulle economie a tutti i livelli e la scarsa importanza generalmente attribuita loro. La ricerca, inoltre, spesso trascura la piena comprensione delle difficoltà legate al lavoro, limitandosi a informazioni insufficienti come "ridotta capacità di lavorare come al solito" (Raggi et al., 2018). Andrebbero considerati due elementi fondamentali: i giorni di lavoro persi (assenteismo) e i giorni in cui queste persone lavorano con una produttività ridotta (presentismo), il principale fattore di onere associato all'emicrania. L'analisi dell'impatto sulle attività lavorative rappresenta un argomento di ricerca e assistenza sanitaria rilevante, poiché l’emicrania è universalmente riconosciuta tra le malattie più gravose (Raggi et al., 2018). Parallelamente, un elevato carico lavorativo, che si traduce in mancanza di tempo per l'autocura e il riposo, è correlato a un aumento del rischio di emicrania (Stubberud et al., 2021). Oltretutto, va anche considerato ciò che riguarda l'impatto che le cefalee hanno sugli altri e sulle loro relazioni con la comunità. I soggetti si sentono in colpa nel gravare sugli altri (Nichols et al., 2017) e, al contempo, i comportamenti catastrofici sembrano esercitare effetti potenzialmente dannosi sulla rete di supporto di un paziente (Quartana et al., 2009). Difatti, l'atteggiamento degli altri può cambiare da supportivo a sovra-protettivo a scoraggiante. L'esclusione sociale porta a perdere valore personale, sperimentando sentimenti di esclusione e solitudine; perciò, gli afflitti cercano, quando riescono, di agire normalmente per ridurre la possibilità che gli altri critichino o ignorino la loro condizione (Nichols et al., 2017) Un approccio bio-psico-sociale al dolore consente di valutare non solo le conseguenze a livello del corpo, ma anche il ruolo della dimensione psicologica e del contesto sociale nei riguardi del 135 dolore: per questo è ritenuto il migliore da adottare (https://www.psicoterapiascientifica.it/dolore-cronico/). 4.2 Emicrania come “allostatic state”: Maladaptive stress response diseas Da lungo tempo, lo stress è stato associato all'eziologia e alla fisiopatologia di condizioni croniche di salute fisica e mentale che rappresentano una minaccia per la salute pubblica. Grazie alla ricerca traslazionale su animali ed esseri umani, si è evidenziato come le relazioni tra esperienze stressanti e stato di salute dipendano da un'interazione dinamica tra predisposizione genetica ed esposizione a fattori ambientali. Affrontare le richieste imposte da esperienze stressanti può portare a crescita, adattamento e apprendimento, promuovendo resilienza e buona salute. Tuttavia, alcune esperienze stressanti possono innescare una serie di cambiamenti a livello neurale, fisiologico, comportamentale, cognitivo ed emotivo che aumentano la vulnerabilità a problemi di salute associati a condizioni croniche (Fig. 35; McEwen & Gianaros, 2011) Figura 35. Il ruolo centrale del cervello nell’allostasi e le risposte comportamentali e fisiologiche agli stressors. (Modificata da McEwen & Gianaros, 2011) 136 Il cervello determina ciò che gli individui percepiscono come stressante, elaborando parallelamente gli stimoli sensoriali dall'ambiente e le segnalazioni interne del corpo, consentendogli di coordinare le risposte comportamentali e fisiologiche necessarie per affrontare le sfide che minacciano l'omeostasi, favorendo l'adattabilità attraverso il processo di allostasi (McEwen & Gianaros, 2011). L'allostasi, concetto introdotto da Sterling e Eyer nel 1988 (Capitolo 2, § 2.1.1), è un sistema di regolazione che mantiene la stabilità dei sistemi fisiologici; tuttavia, bisogna tener conto che l'adattamento allodinamico comporta il costo dell'usura sull’organismo (McEwen & Gianaros, 2011). Questo sistema agisce mediante relazioni dinamiche tra aree corticali e sottocorticali, l'alterazione degli ormoni dell'asse HPA e del sistema nervoso autonomo (McEwen & Gianaros, 2011). Una volta che quest’attivazione in carico allostatico (McEwen, 1998) ha ottenuto, in breve tempo, un nuovo livello di adattamento, l'organismo esce dallo stato allostatico; mentre, se si protrae, può diventare un’attivazione cronica (sovraccarico allostatico) con conseguenze fisiopatologiche (ipertensione cronica, aumento delle citochine pro-infiammatorie, etc.), causando l’esaurimento dell’organismo. Per quel che riguarda nello specifico le cefalalgie, l’iperattivazione dell’asse HPA riduce la sintesi di sostanze utili alla protezione contro il segnale nocicettivo e al mantenimento del senso di benessere (Nicolodi & Bianco, 1990), rilasciando sostanze infiammatorie che abbassano la soglia di attivazione dei nocicettori (Ribas et al., 2018). Il meccanismo allostatico, in questo modo, diventa meno efficiente nel gestire le risorse del corpo nell’affrontare livelli crescenti di stress; un “ingolfamento” che compromette la neuroplasticità e che fa invecchiare il cervello rapidamente, rendendolo vulnerabile a condizioni di salute mentali e fisiche (McEwen & Gianaros, 2011). È importante sottolineare che l'attività di questi sistemi è influenzata dalla predisposizione genetica, dallo sviluppo ontogenetico e dallo stato comportamentale e psicologico (ibidem). 137 Un aspetto fondamentale dell'allostasi e del carico allostatico è rappresentato dal concetto di anticipazione che comprende stati psicologici come apprensione, ipervigilanza e ansia, nonché la preparazione cognitiva per eventi futuri. L'attività neurale associata a tali stati può influenzare la produzione di biomediatori allostatici, ed è plausibile che stati prolungati di ansia possano contribuire al carico allostatico. I comportamenti, definiti come stile di vita, possono essere considerati parte integrante del concetto di allostasi, contribuendo allo stesso tempo al carico allostatico (ibidem). Poiché l'emicrania influisce sul comportamento e sulla salute sistemica per una parte significativa della vita dei pazienti (età >15 anni), è un buon modello di aumento del sovraccarico allostatico (ibidem). Il carico allostatico può alterare le reti cerebrali sia funzionalmente che strutturalmente (Borsook et al., 2012). I cambiamenti nella FC, osservati nei pazienti emicranici, nella rete di default mode (DMN) stanno alla base del disfunzionamento di una rete cognitiva utile alle esperienze stressanti e alle strategie di adattamento per favorire l'adattamento. Si suggerisce uno squilibrio funzionale nelle strutture della DMN, risultante in ipersensibilità agli stimoli sensoriali e anomalie nell'elaborazione del dolore (Tessitore et al., 2013). Questi risultati supportano il concetto di emicrania come modello di malattia cerebrale di sovraccarico allostatico in cui gli attacchi sono scatenati da fattori stressanti, ma attacchi ripetuti e frequenti possono agire essi stessi da stressor, generando un circolo vizioso capace di indurre cronicizzazione (Barbanti et al., 2020). Le esperienze stressanti legate alle attività quotidiane (emotive e fisiche) possono scatenare l'emicrania in un alto numero di individui (quasi il 70%). Gli individui rispondono agli stimoli stressanti dell'emicrania in modi diversi. Alcune risposte possono essere considerate protettive, coinvolgendo l'evitamento sensoriale (ad esempio, la fotofobia) o il sonno, altre riflettono la modulazione delle risposte fisiologiche sottostanti, come l'attivazione di risposte protettive 144 L'inibizione degli input afferenti periferici trigeminali alla corteccia, esercitata dagli anticorpi monoclonali del CGRP, potrebbe modulare l'eccitabilità della rete dedicata all'elaborazione del dolore, cambiando anche la modulazione di informazioni sul dolore (De Tommaso et al., 2021). La raccolta anamnestica attenta e le procedure diagnostiche legate all'emicrania dovrebbero tener in considerazione l'esistenza di comorbilità psichiatriche e il trattamento dovrebbe essere adattato tenendo conto degli effetti benefici o sinergici potenziali così come delle complicanze, per prevenire effetti indesiderati e per consentire l'uso di farmaci efficaci (possibilmente in monoterapia e a basse dosi) per entrambi i disturbi (Dresler et al., 2019). A tal proposito, si raccomanda l'uso di farmaci antidepressivi (SSRI, triciclici) per la profilassi dell'emicrania quando viene diagnosticata una depressione comorbida o un disturbo d’ansia, cosicché possano agire da trattamento vantaggioso per entrambe le condizioni (ibidem), dato che modulano la via inibitoria discendente del dolore. La gestione a lungo termine di tali disturbi nell'emicrania cronica comporta la prevenzione di futuri attacchi per ridurre la morbilità e l'interferenza con le attività quotidiane e gli SSRI/SNRI (e.g. duloxetina), sono farmaci di prima linea in questo senso (Kumar et al., 2022).Tuttavia, essi richiedono una valutazione attenta prima dell'uso in quanto possono precipitare una sindrome serotoninergica se i pazienti sono già sotto triptani o valproato per la profilassi dell'emicrania (provocando iperattività autonomica, febbre e alterazione dello stato mentale; ibidem). Una terapia mirata, invece, è l'erenumab, poiché risulta che il CGRP ha tanto un ruolo nell'eziopatogenesi dell’emicrania, quanto nello sviluppo della depressione; infatti, nei trial clinici il suo utilizzo non solo ha ridotto i sintomi emicranici, ma ha anche migliorato il funzionamento generale dei pazienti (Wachowska et al., 2023). Le opzioni per la comorbidità emicranica coi disturbi d'ansia includono gli anticonvulsivanti, usati (vedi supra) come alternativa profilattica nell'emicrania cronica, come il topiramato, utilizzato per la fobia sociale, come alternativa per coloro che non rispondono o non possono tollerare gli SSRI, questo perché l'effetto GABAergico del topiramato sull'emicrania senz’aura 145 potrebbe agire sulle alterazioni neurali nella psicopatologia (Kumar et al., 2022). Le benzodiazepine (e.g. alprazolam/clonazepam) e i beta-bloccanti (e.g. propranololo) vengono utilizzati come agenti a breve termine per gestire l'ansia acuta (rispettivamente, attacchi di panico e ansia da prestazione), ma i secondi sono generalmente preferiti a causa di effetti collaterali più lievi e minore potenziale di abuso (ibidem). Gli antidepressivi triciclici generalmente sono utilizzati come farmaci di seconda linea quando il paziente non risponde ai farmaci sopra menzionati o se sono controindicati, perché, a causa di potenziali effetti collaterali di attività antistaminica e antimuscarinica, creano problemi di intollerabilità (ibidem). Gli SSRI sono considerati farmaci di prima linea non solo per la loro efficacia ma anche per gli effetti collaterali inferiori rispetto ai TCA. Gli antipsicotici (antagonisti della dopamina) vengono talvolta utilizzati nel potenziamento della farmacoterapia per i pazienti che non rispondono ai farmaci di prima linea e si è riscontrato che sono ben tollerati ed efficaci a breve termine, suggerendo la possibile condivisione di un meccanismo patologico che coinvolge l'alterazione delle vie dopaminergiche in queste condizioni (ibidem). La terapia con tossina botulinica in pazienti emicranici con ansia e/o depressione sembra indurre, parallelamente al controllo dell'emicrania, un miglioramento della patologia psichiatrica, ma su questa strategia servono molto più studi di validazione (Baksa et al., 2017). Pertanto, trattare adeguatamente entrambi i disturbi (emicrania e psicopatologia) potrebbe portare a trattamenti sinergici, prevenendo lo sviluppo della cronicizzazione (Dresler et al., 2019). Se i medici tendono a separare l’anima dal corpo, come indicava Socrate nel Carmide platonico, è improbabile che la sola farmacoterapia sia utile nella gestione dell'emicrania, soprattutto in un contesto di stress; per questo è utile che venga combinata con interventi comportamentali, mirando a modificare comportamenti e cognizioni disfunzionali (Stubberud et al., 2021). 146 Un trattamento corticale focalizzato per l'emicrania senza effetti collaterali sistemici è un'opportunità interessante per soggetti farmacologicamente refrattari (Andreou & Edvinsson, 2019) e i dispositivi medici di neuromodulazione sono utili nei pazienti con difficoltà a tollerare le terapie e che desiderano approcciarsi a trattamenti non farmacologici (De Ridder et al., 2021). Approcci basati su varie tecniche di neurostimolazione nell'emicrania possono alterare la connettività delle reti neurali con conseguente riduzione dell'insorgenza di crisi. Molti approcci sono non invasivi (e.g. stimolazione magnetica transcranica, alterando l'eccitabilità neurale e sopprimendo l'attivazione del percorso trigemino-talamico; Andreou & Edvinsson, 2019), mentre alcuni sono invasivi (e.g. stimolazione del nervo vago; Borsook et al., 2012). Queste strategie aiutano a ristabilire un equilibrio sistemico e cerebrale, includendo cambiamenti plastici che riducono progressivamente il carico allostatico con minor uso di farmaci in acuto ed un miglioramento sintomatologico (ibidem). La stimolazione magnetica transcranica è utile da usare, anche se produce effetti collaterali (tra cui svenimento, formicolio e acufeni; Gawde et al., 2023), perché modula la componente affettiva della sofferenza nel trattamento della depressione e dei disturbi d'ansia (De Ridder et al., 2021). La stimolazione del vago regola il sistema parasimpatico, influenzando la modulazione del dolore, l'infiammazione e l'eccitabilità del sistema nervoso centrale (Gawde et al., 2023). L'analgesia è mediata dagli afferenti vagali che inibiscono la trasmissione nocicettiva spinale e la produzione di sostanze pro-infiammatorie coinvolte nella sensibilizzazione centrale (De Ridder et al., 2021) Molte promettenti strade di ricerca possono essere utili per ulteriori indagini sulla comprensione del dolore cronico, tra cui la scienza delle reti che viene utilizzata per valutare le reti di stato di riposo nei disturbi cerebrali. Si può ipotizzare che nel dolore cronico il default-mode network, che controlla l'elaborazione auto-rappresentativa, possa diventare patologicamente connesso a reti del dolore; in linea col concetto di embodiment (incorporazione/incarnazione; 147 Merleau-Ponty, 1945), il dolore diventa “incarnato”, ovvero parte integrante del sé, rendendo così i trattamenti più difficili. Quando la sofferenza è cronica, la paura può trasformarsi in ansia e la tristezza in depressione, diminuendo la qualità di vita e causando disabilità sia fisiche che cognitive. Perciò si ritiene che ogni aspetto del dolore sia il risultato di cambiamenti di connettività tra la via laterale (rete somatosensoriale) e la rete di rilevanza (sofferenza), quella di modalità predefinita (incarnazione) e quella esecutiva centrale (disabilità cognitive) e la rete motoria (disabilità fisica) (Fig. 38 De Ridder et al., 2021). Figura 38. Uno stimolo doloroso nel percorso somatosensoriale laterale può portare a risposta cognitiva, emotiva e autonoma, codificata dal percorso di salienza mediale espressa in sofferenza. Quando il dolore e la sofferenza diventano cronici, diventano parte del sé, mediati dalla connettività della corteccia somatosensoriale con la rete di default mode. Il dolore e la sofferenza incorporati possono poi portare a disabilità fisica e cognitiva, mediata da una connettività disfunzionale con la rete esecutiva centrale. (Modificato da De Ridder et al., 2021) Terapie elettrofisiologiche, farmacologiche e trattamenti psicologici (e.g. terapia cognitivocomportamentale) potrebbero contribuire a riformattare o ricostruire le reti di resting-state (Borsook et al., 2018). Ulteriori popolazioni di pazienti clinicamente ben documentate potrebbero far luce su questo approccio per una migliore comprensione dei meccanismi coinvolti in diversi aspetti del dolore (De Ridder et al., 2021). 148 C’è chi ritiene che i pazienti dovrebbero essere informati che la completa liberazione dal mal di testa sia raramente un obiettivo raggiungibile e che il vero bersaglio del trattamento sia la riduzione della disabilità correlata (Burch, 2019). Tuttavia, la medicina comportamentale si allontana sempre più dall'incoraggiare l'accettazione del dolore come inevitabile, ma cerca piuttosto di alterare tale inevitabilità. A tal fine, è stato presentato un modello in cui il dolore comprende circuiti sottocorticali che mediano risposte fisiologiche e comportamentali automatiche e reti corticolimbiche che producono esperienze di dolore cosciente con corrispondenti comportamenti, supportando l'uso di interventi psicosociali e farmacologici per il miglioramento dei problemi di dolore cronico (Borsook et al., 2012). 4.3.2 Strategie psicologiche e comportamentali Il dolore cronico è considerato una sindrome biopsicosociale complessa e sfaccettata, tipicamente caratterizzata da persistenza, scarsa qualità di vita del paziente, scarsa risposta agli interventi biomedici e comorbida ad una serie di problemi come depressione, ansia, dipendenza da farmaci e disturbi della personalità; perciò, identificare obiettivi di trattamento biopsicosociali per migliorare il funzionamento in questa popolazione è fondamentale. In questo, i fattori cognitivi ed emotivi giocano un ruolo importante nella varianza del dolore cronico (Saariaho et al., 2016). A livello normativo lo psicologo è riconosciuto come parte integrante, e non opzionale, del processo di cura. È pertanto fondamentale integrare i trattamenti farmacologici con una psicoterapia specifica per il dolore cronico che possa ridurre il disagio psicologico, il carico sul funzionamento fisico, sociale ed emotivo e la sofferenza che si accompagnano al dolore fisico spesso già di per sé devastante (https://www.psicoterapiascientifica.it/dolore-cronico/). 149 La ricerca sul profilo di personalità tramite il Minnesota Multiphasic Personality Inventory (MMPI-II, Butcher et al., 2004) riveste un ruolo importante nei disturbi cefalalgici e può influenzare la prognosi e le considerazioni terapeutiche. Riscontrando differenze significative nei punteggi di ipocondria, depressione, nevroticismo e introversione sociale rispetto ai campioni standard, si ipotizza che tali tratti di personalità possano influenzare negativamente il trattamento e contribuire alla diminuzione della qualità di vita (Albayrak et al., 2023). Valutare i tratti di personalità e i meccanismi psicosomatici di questi soggetti potrebbe consentire lo sviluppo di trattamenti non farmacologici mirati a favorire l'uso di strategie di coping adattive e identificare precocemente chi rischia di sviluppare disturbi psicopatologici (come depressione e ansia), rendendoli meno vulnerabili allo stress e più abili nel gestire il dolore (Garramone et al., 2020). Se da un lato è facilmente comprensibile che una condizione dolorosa cronica possa causare uno stato depressivo, è d’altro canto necessario evidenziare la possibilità che pazienti con tono dell’umore depresso possano lamentare dolore (https://www.psicoterapiascientifica.it/dolorecronico/). I pazienti depressi e ansiosi spesso cercano soluzioni per dolori somatici e possono essere diagnosticati erroneamente e sottoposti a esami non adatti che ritardano l'ottenimento di una terapia specifica per la depressione, inibendo anche l'aderenza ai protocolli di trattamento per il dolore cronico. È anche possibile che una parte dell'alta intensità del dolore e dell'invalidità correlata al dolore segnalata da questi pazienti con psicopatologia derivi dal fatto che presentano tratti alessitimici, percependo quindi gli stati emotivi corporeamente, producendo un dolore non strettamente somatico. Quindi, prestare attenzione a queste comorbilità psicologiche e incidere sulla gestione affettivo-emotiva per i pazienti con dolore cronico alessitimici migliora la loro qualità di vita (Saariaho et al., 2016). Inoltre, il ruolo mediatore del catastrofismo nella relazione tra alessitimia e sintomi fisici è stato evidenziato nella connessione tra intensità del dolore e ansia/umore depresso, sottolineando l'importanza di 150 promuovere strategie di adattamento e di coping più funzionali per mitigare l'effetto della cefalea sul funzionamento generale e sulla qualità di vita (Shim et al., 2018). Vi sono fattori psicologici che, se posseduti o potenziati nel soggetto, fanno sì che riesca a vivere nonostante la presenza del dolore. Tra questi l’ottimismo (ovvero la tendenza ad aspettarsi occasioni e risultati favorevoli in futuro), l’autoefficacia, che porta la persona a non arrendersi di fronte agli ostacoli, ad aderire alle prescrizioni e di conseguenza ad avere più aspettative di successo, e l’accettazione del dolore, non intesa come rassegnazione ma come predisposizione ad accoglierlo nella propria vita e l’impegnarsi in azioni orientate a portare avanti ciò che è importante per se stessi, nonostante la sofferenza (https://www.psicoterapiascientifica.it/dolore-cronico/). È stata anche dimostrata una relazione inversa tra l'accettazione del dolore e il catastrofismo e l'interferenza correlata al dolore in questi pazienti, suggerendo che l'accettazione del dolore possa ridurre gli effetti negativi del catastrofismo (tra cui un umore depresso; Shim et al., 2018). Tuttavia, il trattamento attuale per l'emicrania è principalmente incentrato su interventi farmacologici, i quali mostrano solo un'efficacia moderata. I disturbi emicranici sono ora considerati un fenomeno biopsicosociale, ma la farmacoterapia non affronta i fattori psicologici e sociali sottostanti (Sullivan et al., 2016). L'analisi degli aspetti psicologici del dolore, non solo per il processo di trattamento stesso, ma per abbracciare il paziente nella sua totalità e indirizzarlo verso un trattamento efficace e personalizzato, risulta altrettanto significativa (Ribas et al., 2018). È consigliabile effettuare uno screening per i disturbi psichiatrici nei pazienti con emicrania e, data la relazione bidirezionale con alcune condizioni, potrebbe anche essere consigliabile effettuarne uno per l’emicrania nei pazienti con disturbi psichiatrici, specialmente considerando il fatto che sia spesso sotto-diagnosticata e circa la metà dei pazienti non riceve diagnosi e trattamento adeguati (Baksa et al., 2017). 151 Un crescente corpus di ricerca sta dimostrando i benefici della terapia comportamentale nel controllo del dolore, probabilmente grazie alla gestione efficace sia dei comportamenti legati al dolore che delle emozioni e ai cambiamenti neurofisiologici che avvengono nel cervello. È già stato sottolineato come lo stress costituisca uno dei più comuni fattori scatenanti dell’emicrania, oltre che aggravanti, potendo innalzare la frequenza delle crisi e favorirne il processo di cronicizzazione (Stubberud et al., 2021), correlandosi spesso all'incapacità di affrontare gli eventi della vita adottando strategie di coping inadatte (come la catastrofizzazione), portando ad un uso eccessivo di farmaci acuti arrivando a medical overuse headache e comportando maggiore intensità ed interferenza del dolore, fino alla depressione (Shim et al., 2018). È emerso che le terapie comportamentali (e.g. psicoeducazione, strategie di gestione dello stress, terapie cognitivo-comportamentali, terapia di accettazione ed impegno, tecniche di rilassamento e di consapevolezza) e biofeedback, gestiti anche insieme, influenzano cambiamenti funzionali e strutturali nel cervello, potenzialmente benefici nel contrastare le problematiche intrinseche a molte condizioni di dolore cronico, comprese le cefalee (Dahlke et al., 2017). Pur tuttavia, ulteriori ricerche sono necessarie, dal momento che la gamma di efficacia degli interventi psicologici va dal 20% al 67%; infatti, questo campo è ancora in fase embrionale, ma è un'area di ricerca promettente (Sullivan et al., 2016). Nelle tecniche cognitivo-comportamentali (CBT), tra i pochi approcci valutati in studi clinici controllati randomizzati, l'uso della riduzione dello stress basata sulla mindfulness per la prevenzione dell'emicrania sono aree attive di ricerca, in particolare, l’approccio per l’accettazione e l’impegno (ACT) produce cambiamenti significativi negli indici correlati alla cefalea nei pazienti affetti da forma cronica (Shim et al., 2018), insegnando a riconoscere prima la risposta fisiologica e cognitiva allo stress e ad osservare i loro pensieri automatici, sostituendo pensieri disfunzionali con pensieri più realistici (Stubberud et al., 2021). 152 Sia il training autogeno che il rilassamento muscolare progressivo sono stati utilizzati, così come le combinazioni dei due, riducendo la frequenza dell’ansia, delle emicranie e, di conseguenza, anche dei sintomi depressivi comorbidi (Baksa et al., 2017). Per quanto riguarda gli interventi CBT, sono particolarmente diversi, combinando vari aspetti di educazione e strategie di gestione per trigger, stress e paura. Questa significativa eterogeneità all'interno dei tipi di intervento rende difficile confrontare i risultati e determinare se esista una terapia ottimale (Sullivan et al., 2016). La CBT è un tipo di psicoterapia che cerca di modificare i pensieri, le convinzioni e i comportamenti del paziente che sono fonti di stress e che mantengono lo stato di ansia, per questo viene utilizzata nel trattamento di molteplici disturbi come attacchi di panico, depressione e disturbo da stress post-traumatico (Kumar et al., 2022). L’obiettivo è identificare e sfidare i pregiudizi cognitivi e i sentimenti disfunzionali del paziente che tendono a sovrastimare il rischio di una situazione e che portano a una sensazione di incapacità di gestire il rischio, riducendo così l'evitamento comportamentale che si manifesta come risultato dell'ansia, alleviando anche la sensazione dolorosa e migliorando, di conseguenza, la qualità della vita (Davis et al., 2013). Terapeuta e paziente identificano i triggers e decidono quale strategia utilizzare con essi, tra cui l'esposizione per scoprire se lo scatenante provocava un attacco di emicrania, per ottenere desensibilizzazione/abituazione e per mettere in pratica le abilità di coping (Stubberud et al., 2021). Palesare agli occhi dei soggetti i modelli di evitamento disfunzionali adottati nell'emicrania (compreso l'uso eccessivo di antidolorifici), potrebbe aiutarli a comprendere meglio il loro dolore emicranico (Dresler et al., 2019). Questi programmi terapeutici così dimostrano di fornire strategie di rinforzo positive e supporto sociale, attraverso un trattamento basato su prove efficaci clinicamente per i disturbi d'ansia e favorendo un miglior attecchimento della farmacoterapia profilattica dell’emicrania (Kumar et al., 2022). 153 L’alterazione del sistema nervoso autonomo è una caratteristica primaria dell'emicrania, e alcuni autori hanno suggerito un sottostante disfunzionamento simpatico cronico. I sistemi neurali legati alla corteccia prefrontale hanno il controllo parasimpatico del cuore tramite il nervo vago e regolano anche l'infiammazione; la variabilità della frequenza cardiaca è diversa nei pazienti con emicrania rispetto ai controlli: sue diminuzioni sono associate ad una serie di cambiamenti (e.g. aumento delle citochine pro-infiammatorie, del cortisolo, della glicemia a digiuno), tutti correlati ad un aumento del carico allostatico (Borsook et al., 2012). I metodi sopracitati propongono esercizi di respirazione, immagini guidate o meditazione, con cui i pazienti vengono addestrati a padroneggiare la pratica di brevi metodi di riduzione dello stress più volte al giorno per cercare di ridurre l'attivazione fisiologica che contribuisce all'attivazione che porta all'emicrania. Tra questi, il biofeedback utilizza dispositivi elettronici per informare il paziente sui processi fisiologici associati all'emicrania, come la tensione muscolare, i cambiamenti della pressione sanguigna, le variazioni della frequenza cardiaca e l'attività cerebrale. Si pone l'obiettivo, modulando il sistema nervoso simpatico e parasimpatico, di aiutarlo a gestire queste risposte fisiologiche per ridurre o prevenire l'emicrania stress-mediata, entrando in stati psicofisici di calma e benessere (Kahriman & Zhu, 2018). Tutte queste terapie, mirate a ripristinare una relazione adattiva con l'ambiente potrebbero contribuire a ridurre il sovraccarico allostatico e hanno prove di efficacia da sole o in combinazione con farmaci, ma non sono ampiamente disponibili a causa della scarsità di operatori formati e dei costi; tutto ciò è possibile dedurlo, per ora, da dati statunitensi (ibidem), per quel che concerne il territorio italiano v’è scarsità di dati indicativi. In alcuni studi sugli interventi comportamentali è stato evidenziato che la riduzione della frequenza dell'emicrania non è una conseguenza della risposta organica bersaglio, ma un bersaglio indiretto (Stubberud et al., 2021). Pertanto, il miglioramento dell'emicrania e del mal di testa può essere una conseguenza di effetti non specifici e della capacità appresa di far fronte