Amiloidosis cardíaca por transtiretina. avances en diagnóstico y terapeútica.

REVISTA DE LA SOCIEDAD ARAGONESA DE CARDIOLOGÍA VOL. 20 Nº 2 - 2017 21 RTÍCULO DE REVISIÓNA TRANSTHYRETIN CARDIAC AMYLOIDO- SIS. RECENT ADVANCES IN DIAGNOSIS AND TREATMENT. AMILOIDOSIS CARDÍACA POR TRANSTI- RETINA. AVANCES EN DIAGNÓSTICO Y TERAPEÚTICA. Daniel Can e o Lozano1, Juan Manuel Sal ado Casa- bón1, Ad ián Riaño Ondi iela1, Paula Mo lanes G acia1, A u o And és Sánchez1, Guille mo Pinillos F ancia1. Ja a Gayan O dás1. Pablo Re illa Ma í1. Ja ie Esco a Villanue a1 1.-Se icio de Ca diología, Hospi al Clínico Uni e si a io Lozano Blesa Au o pa a co espondencia: Daniel Can e o Lozano A enida San Juan Bosco 15, 50009, Za agoza, España. E-mail: iagokan ei o@ho mail.com RESUMEN La amiloidosis ca díaca es aquella a ección del co azón que esul a del depósi o de ma e ial amiloide a ni el ca - díaco, ya sea englobado den o de un cuad o sis émico o a ec ando a es e de o ma localizada. La ans i e ina p oduce una de las o mas más ecuen es de amiloidosis ca díaca, an o en su o ma gené ica como po su o ma na u al (wild- ype). En los úl imos años se ha p o undi- zado en las he amien as diagnós icas y en el desa ollo de moléculas pa a p e eni la inexo able p og esión de es a en idad. El p esen e a ículo p e ende ealiza una e isión de la li e a u a publicada pa a in en a acla a an o la clínica de es a en e medad como el p oceso diag- nós ico y conoce en qué pun o nos encon amos ac ual- men e en lo que a la e apéu ica se e ie e. Palab as Cla e: Amiloidosis. T ans i e ina. Gammag a- ia ABSTRACT: Ca diac amyloidosis is a hea diso de due o he ex a- celula deposi ion o amyloid ma e ial, ei he as pa o a sys emic disease o as a localized ca diac in ol emen . T ans hy e in p oduces one o he mos equen o ms o ca diac amyloidosis, bo h in i s gene ic o m and i s na u al o m (wild- ype). Recen ly, no only diagnos ic es s ha e been de eloped, bu also o he kind o ools, such as molecules, ha e been c ea ed in o de o p e en he inexo able p og ession o his en i y. The aim o his a icle is o e iew he cu en li e a u e so as o cla i y bo h he clinical symp oms and he diagnos ic p ocess o his disease as well as ying o elucida e he poin o he he apy in which we a e. Keywo ds: Amyloidosis. T ans hy e in. Scin ig aphy Ab e ia u as: ATTR: Amiloidosis ca diaca po ans i e ina ATTRw : Amiloidosis ca diaca po ans i e ina o - ma na u al (p e iamen e senil) ATTRm: Amiloidosis ca diaca po ans i e ina o ma he edi a ia REVISTA DE LA SOCIEDAD ARAGONESA DE CARDIOLOGÍA VOL. 20 Nº 2 - 2017 22 INTRODUCCIÓN En endemos po amiloidosis ca díaca a aquella a ección del co azón que esul a del depósi o de amiloide a ni el ca díaco, ya sea englobado den o de un cuad o sis émi- co o a ec ando a es e de o ma localizada. Di e sos ipos de p o eínas p oamiloideas pueden da luga a depósi os en el co azón, siendo esponsable cada uno de ellos de una en idad con una clínica, e olución, diagnós ico y a amien o especí ico. La ans i e ina p oduce una de las o mas más ecuen es de amiloidosis ca díaca, an o en su o ma gené ica como po su o ma na u al (wild- ype). El es udio p o undo de su isiopa ología, así como los a ances en el campo de la imagen ca díaca y es a egia diagnós ica, ha con ibuido en los úl imos iempos a con- segui e ique a un mayo núme o de casos. Muchas mo- léculas que p e enden modi ica el cu so de la en e me- dad se encuen an en es os momen os en la ase inal de ensayos clínicos, po lo que es espe able que en un u u o p óximo dispongamos de es os a amien os que puedan e asa o aplaca el desa ollo de es a en e medad AMILOIDOSIS CARDÍACA. La amiloidosis es una en e medad p oducida po depósi- o ex acelula de ib as p o enien es de p o eínas solu- bles que, as su i un plegamien o anómalo, ag egan y e minan deposi ándose en di e en es ó ganos y sis emas. Dichos depósi os se iñen con ojo Congo dando luga a una e ingencia e de manzana bajo luz pola izada. Exis en más de 30 ipos de p o eínas p ecu so as de ami- loide, de las cuales sólo 5 lo hacen de o ma signi ica i a a ni el ca díaco: Cadenas lige as dando luga a amiloidosis p ima ia  AL, la o ma más común en los países desa ollados, ípicamen e en el con ex o de una disc asia de células B y que a ec a en un 50% de casos al co azón. Componen e sé ico A, dando luga a la amiloidosis  secunda ia AA. Fo ma más común en países subde- sa ollados, en cla a elación con p ocesos in eccio- sos e in lama o ios c ónicos y que a amen e a ec a al co azón. Apolipop o eina Ay ib inógeno de he encia au osó-  mica dominan e. Ambas p esen an un g ado de a ec- ación ca diaca a iable y opismo po el iñón. T ans i e ina (TTR), que o igina amiloidosis po  TTR. Es una p o eína de anspo e sin e izada en el hígado, cuyo depósi o da luga a dos o mas clí- nicas; la he edi a ia o ATTRm y la o ma na u al o ATTRw . Ambas se án obje o de es a e isión. AMILOIDOSIS CARDÍACA POR TRANSTIRE- TINA - Fo ma he edi a ia: es una en idad a a, con una p e a- lencia in e io a 1 po cada 100000 habi an es, causada po mu aciones en el gen de la ans i e ina de ca ác e au osómico dominan e y pene ancia a iable1, de las cuales se han desc i o más de 100 mu aciones, siendo la Val30Me la más común y endémica en Po ugal, Japón y Suecia y en algunas zonas de España como la isla de Mallo ca (donde se es ima una p e alencia ce cada a 3 po cada 100000 habi an es)2, que da luga a a ec ación p edominan emen e neu ológica y disau onomía con a ec ación ca diaca en ap oximadamen e el 50%3, que condiciona el p onós ico y la Val122Ile al amen e p e a- len e en aza neg a. Es a úl ima se asocia a un aumen o de iesgo ce cano al 50% de desa ollo de clínica de insu- iciencia ca díaca4, p esen ando clínica de neu opa ía en un cua o de los casos y mayo i a iamen e de in ensidad le e4. - Fo ma na u al (ATTRw ): espo ádica con inicio ípico a pa i la sép ima década de la ida y p edilección po el sexo masculino. A ec a al músculo ca díaco de o ma cons an e po lo que su a ec ación clínica cons i uye la mani es ación undamen al1,5. Asocia mani es aciones ex aca díacas como sínd ome del únel ca piano o es e- nosis del canal lumba . Mani es aciones clínicas de ATTR El ma e ial amiloide puede in il a cualquie ejido ca - díaco, ya sea músculo o el apa a o exci oconduc o . La insu iciencia ca diaca es la o ma más ecuen e de p e- sen ación. Es de p edominio dias ólica y se p oduce po empeo amien o de la dis ensibilidad miocá dica debido al eng osamien o de las pa edes po dicho in il ado5,6. La p esencia de clínica sincopal es habi ual y se p oduce po disau onomía No es in ecuen e encon a clínica angi- nosa po depósi o ascula en asos in amiocá dicos, mos ando ca ac e ís icamen e a e ias epicá dicas sin AMILOIDOSIS CARDÍACA POR TRANSTIRETINA. AVANCES EN DIAGNÓSTI- CO Y TERAPEÚTICA. REVISTA DE LA SOCIEDAD ARAGONESA DE CARDIOLOGÍA VOL. 20 Nº 2 - 2017 23 lesiones6. Las al e aciones en la conducción eléc ica en el nodo sinusal y au iculo en icula no son in ecuen es y en ocasiones pueden cons i ui la p ime a mani es ación de la en e medad, pudiendo p ecisa implan e de ma ca- pasos5,6,7. La p esencia de a i mias au icula es como la i- b ilación o el lu e son el esul ado de la dila ación p o- g esi a de las au ículas y se asocian a un ele ado iesgo de omboembolias5,6. Menos ecuen e es la mue e súbi a, que se suele debe más a disociación elec omecánica que a a i mias en icula es6,7. A ni el ex aca díaco la amiloidosis suele cu sa con a ec ación de ma ológica ocasionando la pú pu a pe io - bi a ia, que es casi pa ognomónica8,9 y la agilidad capi- la . O as en idades como el sínd ome del únel ca piano, la polineu opa ía sensi i a y la a ec ación enal con p o- einu ia que puede llega a ango ne ó ico son ambién ecuen es. La apa ición de mac oglosia, po el con a io, es poco común en es e ipo de amiloidosis, siendo más ecuen e su hallazgo en la AL. P uebas diagnós icas. Elec oca diog ama: la p esencia de bajos ol ajes (<10mm en p eco diales y <5 en ex emidades) en con- ex o de hipe o ia del VI demos ada po ecoca diog a- ía, debe sen a la sospecha, pe o apa ece en e el 25-50% de los casos según la se ie consul ada10. El hallazgo más ecuen e es la apa ición de un pa ón de pseudoin a - o10, bloqueos o a i mias sup a en icula es Bioma cado es: exis e meno co elación en e la ele a- ción de NTp oBNP y oponinas ca díacas con la ATTR en compa ación con la a ec ación ca díaca po amiloido- sis AL1. Ecoca diog a ía: es muy ca ac e ís ico el hallazgo de un pa ón de mioca diopa ía es ic i a con un en ículo izquie do no mal o pequeño con hipe o ia concén ica y FEVI p ese ada o le emen e disminuida, en ausen- cia de o as causas de HVI1,10. Se ha suge ido el aspec o g anula o “spa kling” como ípico de es a en e medad10. El uso del dopple ansmi al pe mi e iden i ica una disminución de la elación E:A en ases iniciales y un pa- ón es ic i o en ases inales. Es p opio de es a en idad un s ain longi udinal global disminuido (-12,2%) con p ese ación apical11. O os signos e idenciables incluye en la dila ación biau icula , de ame pe icá dico lige o Figu a 1 :Ecoca diog ama en pacien e con ATTRw que mues a hi- pe o ia VI concén ica con dila ación au icula . Figu a 2: GLS disminuido con p ese ación apical Ca dio esonancia: es una p ueba undamen al, en es- pecial en el diagnós ico p ecoz. En e los da os suges i os de amiloidosis des acamos la p esencia de ealce a dío de gadolinio con pa ón subendocá dico global (p ác ica- men e pa ognomónico, pe o p esen e sólo en un 25% de casos) aunque es más ecuen e el pa ón ansmu al5,10, alo es ele ados de T1 na i o10 (mayo es que en mioca - dipa ía hipe ó ica) y aumen o de olumen ex acelula (simila a lo que ocu e en zonas de in a o)12. Es as dos úl imas écnicas son especialmen e ú iles en el diagnós i- AMILOIDOSIS CARDÍACA POR TRANSTIRETINA. AVANCES EN DIAGNÓSTI- CO Y TERAPEÚTICA. REVISTA DE LA SOCIEDAD ARAGONESA DE CARDIOLOGÍA VOL. 20 Nº 2 - 2017 24 co p ecoz. Figu a 3: Ca dio esonancia: pa ón de ealce subendocá dico en eje co o p ác icamen e pa ognomónico de amiloidosis. Figu a 4: HVI po esonancia en pacien e con amiloidosis Gammag a ia ca díaca con di os ona o de Tecnecio: muy sensible y especí ica. Especialmen e ú il en el diag- nós ico de ATTR cuando la ecoca diog a ía y la eso- nancia son no males y en el diagnós ico di e encial en e amiloidosis TTR y AL13. Los pacien es con amiloidosis TTR p esen an una cap ación ca díaca mode ada o in- ensa y dis ibución bi en icula o en icula , mien as que los a ec os po amilodosis AL p esen an cap ación nula o lige a13. Los amilia es sanos de pacien es po ado- es de la mu ación no p esen an cap ación. Figu a 5: Gammag a ía con 99Tc-DPD: A. Cap ación bi en icula in ensa de 99TcDPD en pacien e con ATTRm. B. Cap ación bi en i- cula in ensa en pacien e con ATTRw Diagnós ico in asi o: p e iamen e e a imp escindible pa a es ablece el diagnós ico la demos ación his oló- gica de ma e ial amiloide en mues as ex aca díacas o median e biopsia endomiocá dica10, que solamen e se ealizaba cuando no se conseguía demos ación ex aca - díaca. Una biopsia nega i a de un ó gano no a ec o no excluye el diagnós ico1 Ac ualmen e la indicación de es udio his ológico queda es ingido undamen almen e al diagnós ico di e encial con amiloidosis ca díacas causadas po o os ma e iales amiloideos que p esen an gammag a ia con 99Tc-DPD posi i o con e idencia de p o eína monoclonal en es u- dio hema ológico5 Figu a 6 .- Algo i mo diagnós ico en pacien e con sospecha de amiloido- sis ca díaca5 Diagnós ico no in asi o: se basa en la demos ación de AMILOIDOSIS CARDÍACA POR TRANSTIRETINA. AVANCES EN DIAGNÓSTI- CO Y TERAPEÚTICA. REVISTA DE LA SOCIEDAD ARAGONESA DE CARDIOLOGÍA VOL. 20 Nº 2 - 2017 25 amiloidosis ca díaca median e cap ación mode ada o in- ensa en la gammag a ía con Tc-DPD, jun o con la ex- clusión de la p esencia de una p o eína monoclonal14. Se asume el diagnós ico en es os casos con una sensibilidad y alo p edic i o posi i o del 100% pa a ATTR14. T a amien o de la amiloidosis po ans i e ina: di e- enciamos en e el manejo sin omá ico y el a amien o modi icado de p onós ico. En lo que al a amien o médico se e ie e, los diu é- icos son la base del a amien o de la insu iciencia ca - díaca5,6. El uso de be abloquean es queda ci cunsc i o a las si uaciones de di icul ad pa a con ol de ecuencia ca díaca debido a la p esencia de as o nos de conduc- ción. La digoxina y los calcioan agonis as es án con ain- dicados5,6. No es á indicado el implan e de ma capasos o DAI p o ilác ico15. De la impo ancia de la con ibución de la con acción au icula al gas o ca diaco se deduce la impo ancia del man enimien o del i mo sinusal. Es una pa ología con al o iesgo omboembólico, po lo que la an icoagulación juega un papel p imo dial6. No exis e ac ualmen e ningún a amien o especí ico de la ATTR. Has a es e momen o en el asplan e he- pá ico aislado o combinado con el asplan e ca díaco cons i uía la mejo o ma pa a con ola el ó gano de o igen de la sín esis de ans i e ina. Globalmen e se han ealizado ap oximadamen e 2000 asplan es hepá icos po es e mo i o, o eciendo una supe i encia a iable según las se ies, pe o que incluso supe a el 50% a 20 años pa a la mu ación Val30Me . T as el asplan e se puede p oduci la sín esis y depósi o p og esi o de ans i e i- na na i a (sal aje)16, y como al, p esen a opismo po el músculo ca díaco, pudiendo p o oca dis unción clínica ele an e. En e los 2063 asplan es epo ados, 46 de ellos ue on combinados de hígado y co azón, de híga- do y iñón y solamen e 4 ue on asplan es simul áneos co azón-hígado- iñón. La mayo ía de asplan es hígado – co azón se ealizan sob e pacien es no Val30Me . Es o puede explica se po la mayo y más emp ana p edispo- sición a la mioca diopa ía de es os pacien es, que puede p og esa incluso después del asplan e hepá ico16. En base a la expe iencia clínica acumulada con el segui- mien o de pacien es a ados median e asplan e hepá- ico po ATTR, se han iden i icado una se ie de ac o es p equi ú gicos que se asocian con peo p onós ico, po lo que, dada la escasez de ó ganos disponibles, se han iden i icado una se ie de ac o es pa a la selección de pa- cien es candida os a dicho a amien o. En e ellos des- acamos la edad < 50 años, du ación de los sín omas < 7 años, índice de masa co po al no disminuido, ausencia de dis unción au onómica se e a, ausencia de a ec ación ca diaca o enal ele an e16 Ac ualmen e se encuen an en ase de desa ollo di e sos compues os que ac úan en di e sos pun os de la cascada amilogénica, sup imiendo la sín esis, es abilizando los depósi os y a o eciendo su eliminación El ARN de ans e encia (siARN) y los oligonucleósidos an isne ido (OAS) pe siguen inhibi la sín esis hepá ica de p ecu so es amiloideos. El Pasi an (pe enecien e al g upo de siARN y en ase II) ha demos ado una educ- ción de p oducción de TTR del 80% y es abilidad en pa áme os ecoca diog á icos17. Es abilizando la ans i- e ina ac úan el Ta amidis empleado has a el momen o an e clínica neu ológica, ha demos ado es abilización ecoca diog á ica en a ec ación ca diaca (ac ualmen e en ase III, es udio ATTR-ACT)18 y el Di lunisal. Con i- bui a la eliminación de los depósi os es el mecanismo undamen al de ac uación de la Doxiciclina combinada con el ácido au odesoxicólico que en un es udio en ase II han conseguido e idencia mejo ía del GLS19. A es e mismo ni el eje cen su acción la epigaloca equina-3 ga- la o y el an icue po monoclonal PRX004. CONCLUSIONES La amiloidosis ca díaca po depósi o de ans i e ina es una en idad in adiagnos icada en la ac ualidad. El de- sa ollo de écnicas de imagen en Ca diología pe mi e el diagnós ico sin se imp escindible la demos ación his- ológica en la ac ualidad. G an can idad de moléculas se encuen an en ase de desa ollo, po lo que es espe able que en los p óximos años dispongamos de he amien as pa a bloquea o, al menos, e asa el cu so de la en e - medad. AMILOIDOSIS CARDÍACA POR TRANSTIRETINA. AVANCES EN DIAGNÓSTI- CO Y TERAPEÚTICA. REVISTA DE LA SOCIEDAD ARAGONESA DE CARDIOLOGÍA VOL. 20 Nº 2 - 2017 26 BIBLIOGRAFÍA 1. Ge z MA, Benson MD, Dyck PJ, e al. 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