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¿Es mayor la mortalidad en los pacientes que han sufrido una fractura de cadera?

Blanco-Rubio, N.; Redondo-Trasobares, B.; Torres-Campos, A.; Albareda-Albareda, J.; Gómez-Vallejo, J.

Abstract

Introducción y objetivos El objetivo de este estudio es valorar si los pacientes que han sufrido una fractura de cadera tienen una mortalidad más alta de la esperada. Material y métodos Se realizó un estudio prospectivo, observacional donde se toma como muestra los pacientes con fractura de cadera a lo largo de un año, cuya cifra fue de 284 y el seguimiento mínimo fue de 2 años. La edad media de estos pacientes fue de 84, 26 años, siendo el 21, 48% (61/284) varones y el 78, 5% (223/284) mujeres. La supervivencia y las enfermedades previas que afectan a la mortalidad como factores de riesgo se recogieron y se analizaron mediante el método de Kaplan-Meier y mediante la regresión de Cox. Se comparó la mortalidad real con la esperada según el Índice de Comorbilidad de Charlson, ajustado por la edad. Resultados La patología previa fue el principal factor de mortalidad, siendo la cardiopatía la más significativa (HR: 1, 817; IC95%: 1, 048; 3, 149). La mortalidad real al año de la muestra fue del 22, 5%, mientras que la mortalidad anual estimada según el Índice de Comorbilidad de Charlson era de un 29, 68% (IC95%: 44, 36-15). Conclusiones La fractura de cadera no provoca un aumento de mortalidad según la estimación del Índice de Comorbilidad de Charlson. Background and objective The aim of this study is to value whether patients who have suffered a hip fracture have a higher mortality than expected. Material and methods A prospective, observational study was carried out where patients with hip fracture were collected as a sample over a year. The study included 284 patients and a minimum follow-up was 2 years. The mean age of these patients was 84.26 years, with 21.48% (61/284) males and 78.5% (223/284) females. Survival and previous diseases that affect mortality, as risk factors, were collected and analyzed using the Kaplan-Meier method and the Cox regression model. Actual mortality was compared with that expected according to the Charlson Comorbidity Index, adjusted for age. Results Previous pathology was the main mortality factor, with heart disease being the most significant (OR 1.817, CI95%: 1.048; 3.149). The real mortality at one year of the sample was 22.5%, while the estimated annual mortality according to the Charlson Comorbidity Index was 29.68% (CI95%:44, 36-15). Conclusions Hip fracture does not cause an increase in mortality according to the Charlson Comorbidity Index estimate. Blanco-Rubio, N.; Gómez-Vallejo, J.; Torres-Campos, A.; Redondo-Trasobares, B.; Albareda-Albareda, J.

Full text

Re is a Española de Ci ugía O opédica y T auma ología 65 (2021) 85---90 www.else ie .es/ o Re is a Española de Ci ugía O opédica y T auma ología ORIGINAL ¿Es mayo la mo alidad en los pacien es que han su ido una ac u a de cade a? N. Blanco-Rubio∗, J. Gómez-Vallejo, A. To es-Campos, B. Redondo-T asoba es y J. Alba eda-Alba eda Se icio de Ci ugía O opédica y T auma ología, Hospi al Clínico Uni e si a io Lozano Blesa, Za agoza, Espa˜ na Recibido el 2 de ma zo de 2020; acep ado el 24 de agos o de 2020 Disponible en In e ne el 28 de ene o de 2021 PALABRAS CLAVE F ac u a de cade a; Mo alidad; Os eopo osis Resumen In oducción y obje i os: El obje i o de es e es udio es alo a si los pacien es que han su ido una ac u a de cade a ienen una mo alidad más al a de la espe ada. Ma e ial y mé odos: Se ealizó un es udio p ospec i o, obse acional donde se oma como mues a los pacien es con ac u a de cade a a lo la go de un a˜ no, cuya ci a ue de 284 y el seguimien o mínimo ue de 2 a˜ nos. La edad media de es os pacien es ue de 84,26 a˜ nos, siendo el 21,48% (61/284) a ones y el 78,5% (223/284) muje es. La supe i encia y las en e meda- des p e ias que a ec an a la mo alidad como ac o es de iesgo se ecogie on y se analiza on median e el mé odo de Kaplan-Meie y median e la eg esión de Cox. Se compa ó la mo alidad eal con la espe ada según el Índice de Como bilidad de Cha lson, ajus ado po la edad. Resul ados: La pa ología p e ia ue el p incipal ac o de mo alidad, siendo la ca diopa ía la más significa i a (HR: 1,817; IC95%: 1,048; 3,149). La mo alidad eal al a˜ no de la mues a ue del 22,5%, mien as que la mo alidad anual es imada según el Índice de Como bilidad de Cha lson e a de un 29,68% (IC95%: 44,36-15). Conclusiones: La ac u a de cade a no p o oca un aumen o de mo alidad según la es imación del Índice de Como bilidad de Cha lson. © 2020 SECOT. Publicado po Else ie Espa˜ na, S.L.U. Es e es un a ´ ıculo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (h p://c ea i ecommons.o g/licenses/by-nc-nd/4.0/). KEYWORDS Hip ac u e; Mo ali y; Os eopo osis Is he mo ali y highe in pa ien s who ha e su e ed a hip ac u e? Abs ac Backg ound and objec i e: The aim o his s udy is o alue whe he pa ien s who ha e su e ed a hip ac u e ha e a highe mo ali y han expec ed. Ma e ial and me hods: A p ospec i e, obse a ional s udy was ca ied ou whe e pa ien s wi h hip ac u e we e collec ed as a sample o e a yea . The s udy included 284 pa ien s and a ∗Au o a pa a co espondencia. Co eo elec ónico: [email p o ec ed] (N. Blanco-Rubio). h ps://doi.o g/10.1016/j. eco .2020.08.001 1888-4415/© 2020 SECOT. Publicado po Else ie Espa˜ na, S.L.U. Es e es un a ´ ıculo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (h p:// c ea i ecommons.o g/licenses/by-nc-nd/4.0/). N. Blanco-Rubio, J. Gómez-Vallejo, A. To es-Campos e al. minimum ollow-up was 2 yea s. The mean age o hese pa ien s was 84.26 yea s, wi h 21.48% (61/284) males and 78.5% (223/284) emales. Su i al and p e ious diseases ha a ec mo - ali y, as isk ac o s, we e collec ed and analyzed using he Kaplan-Meie me hod and he Cox eg ession model. Ac ual mo ali y was compa ed wi h ha expec ed acco ding o he Cha lson Como bidi y Index, adjus ed o age. Resul s: P e ious pa hology was he main mo ali y ac o , wi h hea disease being he mos significan (OR 1.817, CI95%: 1.048; 3.149). The eal mo ali y a one yea o he sample was 22.5%, while he es ima ed annual mo ali y acco ding o he Cha lson Como bidi y Index was 29.68% (CI95%:44,36-15). Conclusions: Hip ac u e does no cause an inc ease in mo ali y acco ding o he Cha lson Como bidi y Index es ima e. © 2020 SECOT. Published by Else ie Espa˜ na, S.L.U. This is an open access a icle unde he CC BY-NC-ND license (h p://c ea i ecommons.o g/licenses/by-nc-nd/4.0/). In oducción De las di e en es ac u as os eopo ó icas, la ac u a de cade a es la que mayo mo alidad p o oca1. Es o conlle a un inc emen o del abajo en u gencias, una masificación en la hospi alización y un ascenso del gas o sani a io. Su impo an e incidencia ep esen a un p oblema que a ec a a 3 ni eles: epidemiológico, asis encial y económico. Una de cada 3 muje es y uno de cada 5 a ones con más de 50 a˜ nos su i án una ac u a de cade a. Se es ima que el 35% de ellos end án complicaciones in ahospi ala ias y que en e el 20-24% allece án en el p ime a˜ no2 --- 7 . La p esencia de en e medades concomi an es y el mal es ado de salud son p edic o es nega i os pa a la supe i- encia después de una ac u a de cade a8---11. Se obse a un aumen o de mo alidad p ecoz en aquellos pacien es que p esen an una peo si uación clínica, uncional y men al. Las en e medades más impo an es asociadas con más ecuencia en los pacien es con ac u a de cade a son en e medades c ónicas co espondien es al á ea ca dio as- cula , en e medad pulmona obs uc i a c ónica, demencia, anemia e incluso malnu ición. Son aún más ecuen es las en e medades o p oblemas de salud menos g a es, de los que se han de ec ado una media de 4 po pacien e, llegando a a ec a la pa ología del apa a o ci cula o io al 63%, las diges i as al 48% o las en e medades men ales al 39% de ellos12. En 2003 Weh en13 afi maba que la pa ología p e ia de es os pacien es es el p incipal ac o de iesgo de mo ali- dad. La mo alidad depende más de su es ado gene al p e io que de la p opia ac u a. Si enemos en cuen a los di e- en es diagnós icos médicos pa a una alo ación del es ado gene al c ónico podemos ob ene que la mo alidad sea del 0% sin en e medades p e ias, del 14% con 1 o 2 en e meda- des y que ascienden al 24% con 3 o más en e medades. Hay a ios índices que pueden p opo ciona una mo - alidad es imada según las en e medades p e ias de los pacien es, en e ellos se encuen a el Índice de como bili- dad de Cha lson (ICC). Es e índice ue dise˜ nado po Cha lson en 1987, ob eniéndose un índice ponde ado que u o en cuen a el núme o y la g a edad de las pa ologías p e ias en una coho e de 559 pacien es. Es e mé odo de clasificación de la como bilidad p opo ciona un mé odo simple, aplicable y álido pa a es ima el iesgo de mue e po en e medades p e ias pa a su uso en es udios longi udinales. An e la ele ada p e alencia de en e medad, el es és agudo e in enso que supone la ac u a y la pos e io in e ención qui ú gica puede desencadena an o la exa- ce bación de en e medades p e ias como la apa ición de complicaciones. De odo lo an e io pod ía deduci se que la mo alidad ocu e más y an es en las pe sonas más en e mas, pe o la p opia ac u a de cade a debe eje ce alguna influencia nega i a, po sí misma en la supe i encia14. El obje i o de es e es udio es alo a si los pacien es que han su ido una ac u a de cade a p esen an una mo alidad más al a de la espe ada. Ma e ial y mé odos Se ealizó un es udio de ipo obse acional, longi udinal y p ospec i o. Nues os c i e ios de inclusión ue on pacien- es ing esados en nues o se icio en e el 1 de no iemb e de 2011 y el 31 de oc ub e de 2012 con ac u a de cade a (ce ical, ocan é ea y sub ocan é ea) diagnos i- cada median e adiología simple, p oducida po mecanismo de baja ene gía, con edad supe io a 65 a˜ nos, y que ue- on a ados qui ú gicamen e. Se excluye on los pacien es meno es de 65 a˜ nos, los que p esen a on una ac u a pa ológica umo al o p oducida po al a ene gía, los que p e- sen a on ac u a concomi an e de pel is o diáfisis emo al y los que no pudie on se a ados qui ú gicamen e po sus ca ac e ís icas pe sonales o po enuncia a la ci ugía. En o al el núme o de pacien es incluidos en el es udio ue de 284. La edad media de es os pacien es ue de 84,26 a˜ nos ( ango de 65-103 a˜ nos y DE de 6,8 a˜ nos) siendo el 21,48% (61/284) a ones y el 78,5% (223/284) muje es. Todos los pacien es ue on some idos a un p o ocolo de hemo e apia2consis en e en la adminis ación de 3 dosis de 200 mg de hie o in a enoso (Veno e ®) cada 48 h y la adminis ación de e i opoye ina (Binoc i ®) en odos los pacien es cuya ci a de hemoglobina a su ing eso uese meno de 12 g/dl. 86 Re is a Española de Ci ugía O opédica y T auma ología 65 (2021) 85---90 Desde el ing eso odos los pacien es ue on a ados con hepa ina de bajo peso molecula a dosis p ofilác icas (enoxa- pa ina 40 mg sc/24 h o bemipa ina 3.500 unidades sc/24 h). El a amien o ealizado, según c i e ios de edad y un- cionalidad, ue una a oplas ia pa cial bipola o o al de cade a cemen ada en las ac u as ansce icales y os eo- sín esis median e encla ado ce alomedula en las ac u as ocan é eas y sub ocan é eas. Se adminis ó un 1 g de ce azolina en inducción anes- ésica en odos aquellos pacien es con ac u a subcapi al de ému , cuyo a amien o ue una p ó esis de cade a y 1.500 mg de ce u oxima en inducción anes ésica en odos los pacien es con ac u a ocan é ea, excep o en caso de ale - gia a penicilina que se adminis ó 600 mg de clindamicina (según p o ocolo in ahospi ala io)15. El pe iodo de seguimien o mínimo ue de 2 a˜ nos as la ac u a o has a el exi us, en caso de acon ece se du an e es e pe iodo. Los da os e e en es a la mo alidad se ob u ie on en las e isiones pe iódicas en consul as ex e nas o en su de ec o en el á ea clínica de in ane hospi ala io donde se especi- fica la echa del exi us y su causa e incluso po en e is a con la amilia cuando no acudió el pacien e a nues a consul a. En odos los pacien es incluidos en el es udio se ecogie- on pa áme os biológicos y clínicos como sus en e medades p e ias ales como la hipe ensión a e ial, la diabe es melli- us, la pa ología psiquiá ica, acciden e ce eb o ascula , la insuficiencia enal, la ca diopa ía, la pa ología pulmona c ónica, el pa kinson y los an eceden es oncológicos. Median e un análisis es adís ico po el p og ama R e sión 3.0.1 (R. Co e Team, 2013) y el es udio median e ablas de supe i encia de Kaplan-Meie se analiza on la supe i en- cia de la mues a y qué en e medades p e ias a ec aban a la mo alidad de los pacien es con ac u a de cade a. También se ealiza on análisis mul i a iados u ilizando el modelo de eg esión de Cox. Los esul ados se conside a on es adís icamen e signifi- ca i os cuando el alo de p esul an e del con as e de hipó esis e a in e io a 0,05. La mo alidad espe ada se calculó aplicando el ICC16 ajus- ado po la edad a nues a mues a sin ene en cuen a la ac u a de cade a. Es os da os ue on in oducidos en una página web17, la cual nos p opo cionaba una es imación anual de la supe i encia. Resul ados La se ie p esen ó una como bilidad p e ia de hipe ensión a e ial en un 75%, diabe es melli us en un 23,59%, demencia en un 22,18%, pa ología psiquiá ica en un 23,24% (dep esión y o as), acciden e ce eb o ascula en un 12,68%, ca dio- pa ía en un 38,73%, p ocesos umo ales en un 16,90%, en e medad pulmona obs uc i a c ónica en un 16,90%, insuficiencia enal c ónica en un 12,68% y en e medad de Pa kinson en un 5,28%. El 44,01% de la mues a p esen ó 3 o más pa ologías p e- ias, siendo de un 5,63% el po cen aje de pacien es que p esen a on más de 5 pa ologías. Los pacien es con 3 o más pa ologías p esen a on una mo alidad supe io (p = 0,007) (fig. 1). La abla de supe - i encia de Kaplan-Meie demos ó una disminución de 100 80 60 40 Po cen aje 20 0 No Si Pa ologías p e ias igual o mayo de 3 Mo alidad No Si Figu a 1 Mo alidad según pa ología p e ia. Pa ologías p e ias >3 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 200 400 600 800 1000 Días No Si log- ank es p- alo =0.0403 Supe i encia Figu a 2 Supe i encia según pa ología p e ia. supe i encia del 10,6% al final del es udio en aquellos pacien es que p esen a on más de 3 pa ologías (p = 0,0403) (fig. 2). De odas las pa ologías p e ias, p esen a una ca diopa- ía p e ia influía en la mo alidad de es os pacien es con ac u a de cade a (p = 0,0047) (fig. 3). Según el modelo de eg esión de Cox pa a el es udio de supe i encia al a˜ no se obse ó que p esen a una ca dio- pa ía aumen aba el iesgo de mo i al a˜ no en un 81% (OR: 1,817; IC95%: 1,048; 3,149) siendo uno de los ac o es de iesgo más influyen es pa a la mo alidad ( abla 1). A los 2 a˜ nos de la ac u a sob e i ie on el 74% de los pacien es que no p esen a on ca diopa ía en e solo a un 57,2% que sí la p esen a on (fig. 4). El análisis de supe i encia median e ablas de Kaplan- Meie mos ó una supe i encia de los pacien es con ac u a de cade a del 84,5% a los 3 meses, del 77,5% al a˜ no (fig. 5) y del 67,5% al final del es udio. Las asas más al as de mo alidad se p oduje on en los 6 p ime os meses pos e io es a la ac u a de cade a 87 N. Blanco-Rubio, J. Gómez-Vallejo, A. To es-Campos e al. Tabla 1 Resul ados del modelo de eg esión de Cox pa a la supe i encia al a˜ no Haza d a io (IC95%) Valo de p Sexo ( a ón) 0,793 (0,388;1,623) 0,5259 Edad 1,114 (1,060;1,172) < 0,0001 T ans usión (Sí) 0,778 (0,414;1,462) 0,4355 F ac u a de cade a p e ia (Sí) 1,570 (0,744;3,317) 0,2367 Anes esia (in adu al) 0,989 (0,567;1,727) 0,9702 Ca diopa ía (Sí) 1,817 (1,048;3,149) 0,0335 An iag egan es (No) 3,573 (1,273;10,031) 0,0156 Hemoglobina (< 11 g/dl) 2,935 (1,614;5,339) 0,0004 Demo a qui ú gica (días) 1,100 (1,001;1,209) 0,0470 ICC (Sí) 3,410 (1,858;6,259) 0,0001 F acaso enal (Sí) 6,414 (2,481;16,583) 0,0001 EAP (Sí) 2,291 (0,988;5,316) 0,0534 Shock sép ico (Sí) 13,206 (4,550;38,323) < 0,0001 100 80 60 40 20 0 No Si Po cen aje Ca diopa ia Mo alidad No Si Figu a 3 Mo alidad según ca diopa ía. Ca diopa ía 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 200 400 600 800 1000 Días log- ank es p- alo =0.0014 No Si Supe i encia Figu a 4 Supe i encia de los pacien es según ca diopa ía. (59 pacien es allecidos de los 92 o ales; 64,13%) es abi- lizándose en los meses siguien es (fig. 5). Hubo un 24,8% más posibilidades de mo i du an e los p ime os 6 meses que du an e el p ime a˜ no (OR:24,88; IC95%:13,12-47,20). 12 meses 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 50 100 150 200 250 300 350 Días Supe i encia Figu a 5 Supe i encia de la mues a al a˜ no. La mo alidad anual es imada (según da os in oducidos en la página web median e el ICC) ue de un 29,68%. La mo alidad eal de nues a mues a ue de un 22,5%. Es a mo alidad eal 22,5% es a ía incluida den o del 95% del ango medio de la mo alidad es imada según el ICC (IC95%: 44,36-15). Discusión La mo alidad de los pacien es de la mues a al final del es udio es del 32,39%, con una mo alidad del 15,1% a los 3 meses y del 22,5% al a˜ no. Es e da o es simila al efle- jado en la mayo ía de los es udios ac uales, que da an po cen ajes que oscilan en e el 17% y el 33% al a˜ no de la ac u a3,5,18,19. Las asas más al as de mo alidad en es e es udio se p oducen en los p ime os 6 meses pos e io es a la ac- u a de cade a, consiguiendo una es abilización en los meses siguien es. Es o coincide con lo exp esado po au o es como Tos eson e al.20 y Rapp e al.21, que indica on que el inc e- men o de la mo alidad es máximo en los 6 p ime os meses, ase en la que se p oducen casi la mi ad de odas las mue es 88 Re is a Española de Ci ugía O opédica y T auma ología 65 (2021) 85---90 de pacien es con ac u a de cade a. Sin emba go, es di ícil afi ma has a qué iempo la ac u a de cade a influye en la mo alidad, ya que la bibliog a ía ie e cie a con o e sia sob e es a cues ión. Al am22 afi maba que la mayo asa de mo alidad se p oducía en los p ime os 3 meses, Holmbe g e al.23 y La sson e al.24 la es ablecie on en el p ime a˜ no, mien as que pa a Jensen y Töndewold25 la es abilización de la supe i encia se p oducía a pa i de los 19 meses as la ac u a. En es e es udio encon amos que las en e medades p e- ias y concomi an es de los pacien es con ac u a de cade a son un ue e p edic o de mo alidad. Es o coincide con las nume osas se ies8---10, que in o man cómo la p esencia de en e medades p e ias y el mal es ado de salud influyen nega i amen e en la supe i encia después de una ac u a de cade a. El 44% de nues a mues a p esen a un núme o de pa ologías igual o supe io a 3 obse ando de una o ma significa i a una mayo mo alidad en es os pacien es. Median e el análisis de supe i encia se obse a que al final del es udio el 38,4% de los pacien es que p esen an 3 o más pa ologías p e ias allecen. Es o se ap oxima a lo dicho po Pi o26, el cual da a una mo alidad de la mi ad de los pacien es que p esen an 3 o más pa ologías p e ias. De en e las en e medades p e ias g a es de es e es u- dio, la más ue emen e asociada con la mo alidad ha sido la en e medad ca dio ascula . En el modelo mul i a iado según la eg esión de Cox el iesgo de mo i si se padece una ca diopa ía es del 81%, al a˜ no. Es o coincide con lo afi - mado po S a ou e al.27, que indican que la en e medad ca dio espi a o ia inc emen a la mo alidad de una o ma muy significa i a. Sin emba go, no hemos de ec ado mayo mo alidad al p esen a o as pa ologías impo an es, ales como, demencia, acciden e ce eb o ascula , pa ología psiquiá- ica, insuficiencia enal, Pa kinson, pa ología umo al y pa ología pulmona c ónica, en e o as. Un p oblema común es disce ni qué mo alidad es a i- buible a la ac u a de cade a y cuál depende de las en e medades p e ias. En es e es udio, con el ICC hemos podido alo a de una mane a ap oximada es e hecho. La ac u a de cade a no es capaz de a ia la es imación de la supe i encia ob enida según el ICC, y po lo an o no p o oca un aumen o de mo alidad al a˜ no de es os pacien- es, pe o p obablemen e sí sea un ac o influyen e en la mo alidad p ecoz, pues el 64,13% de la mo alidad o al a los 2 a˜ nos ocu e en los p ime os 6 meses. Es e hecho pod ía explica se debido a que es os pacien es po su edad y pa ología p e ia si no p esen a an una ac u a de cade a allece ían po o o mo i o (neumonía, ca diopa ía. . .) po lo que la ac u a de cade a pe sé no es un ac o condicio- nan e de mayo mo alidad. Po lo an o, eafi mamos a Weh en y Magazine 13, que indican que la pa ología p e ia de es os pacien es es el p in- cipal ac o de iesgo de mo alidad, y que la mo alidad depende más de su es ado gene al p e io que de la p opia ac u a, y di e imos de o os au o es3,14,28,29 que indican que la mo alidad ocu e más y an es en las pe sonas más en e mas, pe o que la p opia ac u a de cade a condiciona una mayo mo alidad. Es e es udio p esen a cie as debilidades po no dispone de un g upo con ol, ya que esul a dificul oso encon a una misma población con la misma edad y misma pa ología, po lo que compa amos una mo alidad eal con una mo alidad espe ada median e ICC. A pesa de sus limi aciones, acep a- mos es a mo alidad espe ada ya que el ICC es conside ado po la li e a u a como un buen p edic o de mo alidad30. En conclusión, la exis encia de en e medades p e ias es el ac o más impo an e p edic o de mo alidad en es os pacien es. La ac u a de cade a no p o oca un aumen o de mo alidad anual según la es imación de ICC, pe o sí en los p ime os 6 meses as la ac u a ac uando como un ac o acele ado . Financiación Los au o es decla an no con a con financiación ex e na en la ealización de es e es udio. Conflic o de in e eses No p esen an conflic o de in e eses con los esul ados del es udio. Bibliog a ía 1. Pii ola M, Valhlbe g T, Löppönen M, Räihä I, Isoaho R, Ki elä SL. F ac u es as p edic o s o excess mo ali y in he aged. A popula ion-based s udy wi h 12-yea ollow-up. Eu J Epidemiol. 2008;23:747---55. 2. Blanco Rubio N, Llo ens Eizague i M, Se al Ga cía B, Bu illo Fue es P, Rane a Ga cía M, Alba eda Alba eda J. P eope a i e in a enous i on as a s a egy o blood sa ing in su ge y o hip ac u e. Med Clin (Ba c). 2013;141:371---5. 3. Gi e sen IM. Time ends o mo ali y a e fi s hip ac u es. Os eopo os In . 2007;18:721---32. 4. Jiang HX, Majumda SR, Dick DA, Mo eau M, Raso J, O o DD, e al. 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