Repositorio Institucional de Documentos

UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA DEPARTAMENTO DE CIRUGÍA, GINECOLOGÍA Y OBSTETRICIA MÁSTER UNIVERSITARIO “INICIACIÓN A LA INVESTIGACIÓN EN MEDICINA” TRABAJO FIN DE MASTER “ESTUDIO DE LAS COMPLICACIONES POSTOPERATORIAS EN 250 PACIENTES INTERVENIDOS DE METÁSTASIS HEPÁTICAS DE ADENOCARCINOMA COLORRECTAL” TERESA GIMÉNEZ MAUREL Zaragoza, 2013 Teresa Giménez Maurel RESULTADOS Estudio de las complicaciones postoperatorias en 250 pacientes intervenidos de MHCCR 1 ÍNDICE Teresa Giménez Maurel RESULTADOS Estudio de las complicaciones postoperatorias en 250 pacientes intervenidos de MHCCR 2 ÍNDICE 1 CAPÍTULO I.- INTRODUCCIÓN 3 CAPÍTULO II.- OBJETIVOS 12 CAPÍTULO III.- MATERIAL Y MÉTODOS 15 CAPÍTULO IV.- RESULTADOS 24 CAPÍTULO V.- DISCUSIÓN 32 CAPÍTULO VI.- CONCLUSIONES 43 CAPÍTULO VII.- BIBLIOGRAFÍA 45 CAPÍTULO VIII.- ANEXOS ANEXO I.- NIVELES DE EVIDENCIA, FUERZA DE LAS RECOMENDACIONES Y GRADOS DE CONSENSO ANEXO II.- CLASIFICACIÓN DE LAS COMPLICACIONES POSTOPERATORIAS TABLA 1.- Clasificación de las Complicaciones Quirúrgicas y del Riesgo Anestésico. TABLA 2.- Ejemplos clínicos de los Grados de Complicación (Clasificación de Clavien y Dindon, 2009) TABLA 3.- Clasificación de la American Society of Anesthesiologists (ASA) para estimar el riesgo anestésico (Clasificación de ASA, 1978) Teresa Giménez Maurel RESULTADOS Estudio de las complicaciones postoperatorias en 250 pacientes intervenidos de MHCCR 3 I. INTRODUCCIÓN Teresa Giménez Maurel RESULTADOS Estudio de las complicaciones postoperatorias en 250 pacientes intervenidos de MHCCR 4 En la actualidad, existe suficiente experiencia como para considerar la resección hepática como el tratamiento de elección o gold standard, ya que es el único con capacidad de aumentar la supervivencia a largo plazo en pacientes con MHCCR e incluso conseguir su curación1-19. No obstante, la evidencia clínica de las series consultadas está supeditada a los resultados analizados de forma retrospectiva, algo que ocurre en muchos otros capítulos dentro de la cirugía oncológica. Por tanto, el verdadero beneficio de la cirugía, es decir, el que se concluye a partir de estudios controlados diseñados de forma prospectiva y aleatorizada, es imposible de analizar, ya que la ética profesional nunca permitiría un estudio comparativo de pacientes con MHCCR resecables y de características epidemiológico-patológicas similares en el que a uno de los grupos se le negase la opción quirúrgica4. Hasta hace pocas décadas, las resecciones hepáticas presentaban una mortalidad de un 5-15% (generalmente relacionada con la hemorragia perioperatoria, la sepsis y la insuficiencia hepática) y una morbilidad del 20-40%, pero actualmente estas cifras han descendido de forma importante, con cifras de mortalidad <5% y de morbilidad <20% en centros con gran casuística como es el nuestro1-7, 20, 21. Son varios los factores que han contribuido a la mejora de estos resultados3, 6, 7, 10-13, 15,17, 18, 22 mejor selección de los pacientes, mejores técnicas de imagen; nuevas líneas de quimioterapia (QT) neo y adyuvante (con menor hepatotoxicidad); mejora de la técnicas radiológicas intervencionistas, quirúrgicas y anestésicas; mejor conocimiento de la anatomía quirúrgica del hígado; mayor experiencia de los equipos gracias al trasplante hepático; desarrollo de nuevos aspectos técnicos (maniobra de Pringle, exclusión vascular total, ligadura extrahepática de grandes vasos, técnicas de oclusión portal, etc.); desarrollo de nuevo instrumental auxiliar (ecografía intraoperatoria, bisturí ultrasónico, coagulador monopolar, etc.), mejores cuidados perioperatorios de los pacientes; etc. Dado que la resección hepática es la única opción terapéutica con intención potencialmente curativa y con el objetivo de aumentar el número de pacientes que se beneficiarían del tratamiento quirúrgico, a lo largo de esta última década se ha producido un cambio en los criterios “clásicos” de selección de los enfermos con MHCCR, evolucionando hacia unos criterios menos restrictivos o “ampliados” con el objetivo de rescatar y convertir en resecables a los pacientes con lesiones inicialmente irresecables2, 7, 10-12, 22, 23. Teresa Giménez Maurel RESULTADOS Estudio de las complicaciones postoperatorias en 250 pacientes intervenidos de MHCCR 5 Las indicaciones “clásicas” de resección incluyen MH descubiertas metacrónicamente, únicas ó <4 nódulos pero unilobulares, con un tamaño <5 cm. y ausencia de enfermedad extrahepática. Actualmente, algunos grupos con gran experiencia han ampliado las indicaciones quirúrgicas (indicaciones “ampliadas o expandidas”), a otras situaciones clínicas en las cuales hasta hace poco tiempo se descartaba la opción quirúrgica (como tumores múltiples, bilobares, de gran tamaño, presencia de enfermedad extrahepática resecable, ganglios linfáticos afectados en el hilio hepático, imposibilidad de obtener margen de seguridad >1 cm., recidiva hepática, locorregional y pulmonar, etc.), demostrando que, incluso en pacientes con varios factores de mal pronóstico, es posible alcanzar cifras de supervivencia de más de 5 años (Nivel de evidencia III; Grado de recomendación C)2, 8, 12, 23, 24. En la actualidad, se admite que la única premisa para la resección de las MHCCR es que sea posible extirpar toda la enfermedad neoplásica con un margen libre de seguridad adecuado y dejando suficiente parénquima hepático remanente (Nivel de evidencia II; Grado de recomendación B)2, 3, 9, 12, 19, 23, 24. Los límites de la resecabilidad ya no vienen definidos por la cantidad de parénquima hepático resecado, actualmente se basa en el remanente hepático que queda tras la resección y su capacidad funcional5, 12. Actualmente, en pacientes seleccionados con MHCCR resecables, es posible obtener una tasa de supervivencias a los 5 años que oscila, según las series, entre un 20 y un 58%1, 20-28, 39-67 (elevando esta cifra hasta el 70% para MHCCR únicas en algunas series) 11, 54, 56, 59. El objetivo de mejorar los índices de supervivencia y conseguir índices de operabilidad y resecabilidad más altos, se basa en un tratamiento multidisciplinario (Nivel de evidencia II; Grado de recomendación B)2, 3, 5, 6, 9, 12, 23, 24, 68: cirugía oncológica del tumor primario, seguimiento sistemático, estudio de extensión preoperatorio e intraoperatorio sensible y específico, política agresiva de resección con procedimientos para el rescate quirúrgico (QT neoadyuvante, métodos de destrucción local, métodos de hipertrofia hepática, etc.), realización de hepatectomías y administración de QT adyuvante. Esto sólo es posible si los pacientes con esta patología se remiten a centros con la experiencia e infraestructura necesaria. Sólo así los resultados pueden cumplir y mejorar los estándares establecidos2, 3, 7, 10, 23. Dado que la resección hepática es la única opción con intención potencialmente curativa, el objetivo primordial del tratamiento es rescatar y convertir en resecables las lesiones de los pacientes que inicialmente son irresecables3, 4, 6, 7, 10, 11, 16, 21. El empleo de QT neoadyuvante, para disminuir el tamaño de las lesiones (downsizing-downstaging chemotherapy) cuando éste es el motivo de considerar una lesión como irresecable, la realización de técnicas de oclusión portal o bipartición hepática (para conseguir la hipertrofia del hígado remanente en casos en que la resección hepática necesaria implique un futuro remanente hepático insuficiente con el consiguiente riesgo de desarrollar una insuficiencia hepática postoperatoria letal), la aplicación de métodos de destrucción local (en situaciones donde el margen quirúrgico es insuficiente o para destruir MH contralaterales), la resección hepática en dos tiempos (two stage hepatectomy) tras un intervalo de que permita la regeneración hepática y otras estrategias terapeúticas que ya serán expuestas posteriormente, pueden rescatar para resección hasta un 15-30% de los casos Teresa Giménez Maurel RESULTADOS Estudio de las complicaciones postoperatorias en 250 pacientes intervenidos de MHCCR 6 considerados inicialmente como irresacables3, 4, 6, 7, 10, 13-18, 21, 23, 24. Por tanto, hoy en día, se puede afirmar que de los pacientes con CCR y presencia de metástasis exclusivamente hepáticas, aproximadamente una tercera parte, pasan a ser técnicamente resecables gracias a las técnicas previamente comentadas (Nivel de evidencia II; Grado de recomendación B) 2, 19. Junto a estas cifras, moderadamente optimistas, por tratarse de una enfermedad oncológica avanzada en estadio IV, hay otras a tener en cuenta: - En torno a un 10-30% de los casos de CCR, las MH están presentes en el momento del diagnóstico (MHCCR sincrónicas) y alrededor del 40-50% de los pacientes presentarán afectación hepática durante el seguimiento, tras la resección del CCR (MHCCR metacrónicas) 1, 3, 5, 9, 12, 13. - La resección de las MHCCR en el momento de su diagnóstico es sólo posible en un 10-30% de los casos 2, 5, 9, 10. - El 70-90% de los pacientes que no son candidatos a la cirugía tienen mal pronóstico a pesar de recibir tratamiento con QT neoadyuvante, sufriendo, muchos de ellos, progresión de su enfermedad 4, 23. Este alto porcentaje de pacientes con lesiones irresecables y supervivencia inferior a 2 años (supervivencia media 20 meses) 24 ha implicado a diferentes grupos de trabajo (entre los que nos encontramos) en el desarrollo de la cirugía de rescate tras la administración de QT neoadyuvante (downsizing-downstaging chemotherapy), con índices de respuesta próximos al 70% tras la introducción de los agentes biológicos (Cetuximab-Erbitux®, Panitumumab-Vectibix®, Bevacizumab-Avastin®, etc.)4, 9, 10, 13. - A pesar de los esfuerzos dirigidos hacia una mejor selección preoperatoria de los pacientes con MHCCR, hacia innovaciones tecnológicas en el instrumental quirúrgico empleado, hacia la constitución de unidades quirúrgicas especialmente formadas para la realización de este tipo de cirugía y a la aparición de nuevas líneas de quimioterapia adyuvante administrada de forma regional (mediante bombas de infusión en la arteria hepática o bien de forma sistémica) la supervivencia media a los 5 años no ha registrado grandes variaciones y se ha estancado en torno al 20-60% 21, 25, 67. - Finalmente, el 50-75% de los pacientes con MHCCR resecadas fallecerá a causa de una recidiva de la enfermedad que, en la mitad de los casos, tendrá lugar en el propio hígado remanente. El alto índice de recidiva después de la hepatectomía es, sin duda, debido a que las metástasis hepáticas de CCR son la expresión de una enfermedad sistémica, por lo que la resección por sí sola puede ser un tratamiento insuficiente 2, 4, 9, 16, 18, 21, 24, 49, 57. En nuestro centro de trabajo, se aplica, desde hace más de 8 años, una política agresiva en cuanto a la indicación quirúrgica en el tratamiento de las MHCCR y en el seguimiento intencionado de las recidivas. Dada la baja morbimortalidad de este tipo de resección en los centros con experiencia, actualmente se indica la resección hepática incluso en los casos con factores predictivos de mala evolución (Nivel de evidencia II; Grado de recomendación B) 2, 19. Por ello, aunque las bases del tratamiento de las MHCCR están bien establecidas, es preciso revisar sus puntos débiles para superarlos y aumentar en la medida de lo posible el rendimiento de los tratamientos aplicados. La recogida prospectiva y sistemática de los datos y Teresa Giménez Maurel RESULTADOS Estudio de las complicaciones postoperatorias en 250 pacientes intervenidos de MHCCR 7 variables que se ha llevado a cabo a lo largo de estos años convierte a nuestra serie de pacientes, en un buen instrumento para analizar en ella las cuestiones antes planteadas. En los últimos años, se ha comprobado que la combinación de QT y cirugía es la estrategia óptima para aumentar la supervivencia de los pacientes con MHCCR inicialmente irresecables. Los nuevos agentes quimioterápicos y sus combinaciones ofrecen a algunos pacientes con MHCCR inicialmente irresecables, la posibilidad de una cirugía de rescate con intención curativa y ha mejorado de forma sustancial su esperanza de vida. Sin embargo, en los últimos años un gran número de estudios como el de Gómez-Ramírez et al 69 en 2010 sobre un estudio prospectivo en 45 pacientes, sugieren el efecto tóxico de los agentes quimioterápicos sobre el parénquima hepático demostrándose cambios histológicos específicamente relacionados con algunos fármacos. Tanto en la enfermedad hepática grasa no alcohólica (NAFDL-Non Alcoholic Fatty Liver Disease) como en el síndrome de obstrucción sinusoidal (SOS) están relacionados con algunos fármacos utilizados en la QT de las MHCCR, en concreto con Irinotecan y Oxaliplatino. Además, el uso de estos quimioterápicos en régimenes combinados puede tener efecto tóxico hepático sinérgico. El amplio espectro de cambios histopatológicos que engloba la NAFDL comprende la esteatosis, esteatohepatitis (CASH-Chemotherapy Associated SteatoHepatitis o NASH-Non Alcoholic SteatoHepatitis 69-71), fibrosis avanzada y cirrosis. Mientras que la esteatosis y la esteatohepatitis interfieren directamente con la función de los hepatocitos, el SOS afecta a las células endoteliales de los sinusoides hepáticos y puede llegar a producir hipertensión portal, ascitis, hiperbilirrubinemia y, en casos severos, insuficiencia hepática 69-71. Uno de los problemas presentes en la revisión de la literatura actual, es que la información existente en los diferentes estudios sobre la correlación entre la QT, la potencial lesión hepática producida por la misma y su impacto en la evolución de los pacientes comprende diferencias en las definiciones de las patologías específicas y los resultados postoperatorios. En ocasiones los patólogos están en desacuerdo sobre los criterios para establecer la diferencia entre esteatosis y esteatohepatitis. Otras veces, algunos trabajos muestran todos los casos de dilatación sinusoidal, mientras que otros publican sólo casos graves. Además, la definición de mortalidad postoperatoria también es variable, ya que algunos autores aportan sólo las cifras de mortalidad a 30 días mientras que otros tienen en cuenta intervalos largos de tiempo desde la cirugía. Estas diferencias probablemente hacen que los resultados sean heterogéneos y las conclusiones diferentes 69. Tal y como afirman Chun et al 72 en una revisión reciente publicada en 2009, creemos que los tratamiento citotóxicos deben ser evaluados e individualizados para cada paciente por un comité multidisciplinar, ya que estos agentes pueden influir en la recuperación de los pacientes tras la intervención quirúrgica, si bien, como queda demostrado en el estudio multicéntrico EORTC-40983 73, los beneficios de Teresa Giménez Maurel RESULTADOS Estudio de las complicaciones postoperatorias en 250 pacientes intervenidos de MHCCR 8 esta terapia, aplicada en los pacientes adecuados y con las precauciones debidas, superan de forma amplia a los posibles inconvenientes o complicaciones. La asociación entre la estatosis y la QT se describió hace más de 20 años inicialmente en relación al 5-FU, aunque más recientemente en los estudios de la MD Anderson (Vauthey et al 74, 2006) ha quedado demostrado que cualquier quimioterápico empleado en el tratamiento del CCR y de las MHCCR pueden producir potencialmente mayor o menor grado de esteatosis hepática. La esteatosis hepática se ha relacionado con un mayor índice de complicaciones postoperatorias (30-62%), produciendo un aumento en las cifras de transfusión sanguínea, insuficiencia hepática, fuga biliar, complicaciones infecciosas y mayor estancia media en UCI 75. La esteatohepatitis como complicación del tratamiento con QT se describió por primera vez en una pequeña serie de pacientes estudiada por Fernández et al 76. En su trabajo, los autores describieron un aumento significativo de esteatohepatitis en 12 de los 14 pacientes sometidos a cirugía tras tratamiento con Irinotecan. La duración del tratamiento y la dosis total no se correlacionó con el grado de esteatohepatitis, pero sí el índice de masa corporal (IMC). Posteriormente Vauthey et al 74 en un estudio multicéntrico retrospectivo de 406 pacientes sometidos a hepatectomía por metástasis, comprobaron que el 20% de los pacientes tratados con regímenes de QT basados en Irinotecan presentaron esteatohepatitis. El riesgo fue mayor en pacientes obesos con IMC >25 kg./m2., por lo que recomiendan prudencia con la administración de Irinotecan en la neoadyuvancia de pacientes con obesidad, sobre todo si se plantea una hepatectomía mayor. El hígado graso no alcohólico (NAFLD) es un proceso caracterizado por la acumulación de sustancia lipídica en el hígado. Aunque el mecanismo de la NAFDL no está claramente establecido, existen evidencias que apoyan la resistencia a la insulina como principal mecanismo implicado. Una fuente adicional de estrés oxidativo es capaz de superar los mecanismos de defensa celulares, y como consecuencia de esto, se produce un proceso inflamatorio junto con degeneración y fibrosis 69. No obstante, como se ha expuesto con anterioridad, aunque se acepta que la esteatohepatitis es parte de la NAFDL, en ocasiones es difícil para los patólogos diferenciar o definir la esteatosis con inflamación del parénquima hepático de la esteatohepatitis 69, 70. Por ello Kleiner et al 77 propusieron un sistema de gradación (NAS: Non alcoholic Fatty Liver Disease Activity Score) para determinar la gravedad de la esteatohepatitis en función de una serie de características. Hasta la fecha, existen pocos estudios que analicen el impacto de la esteatohepatitis sobre la morbimortalidad tras la resección hepática. El estudio de Vauthey et al 74, es el único en el que se observa que los pacientes con esteatohepatitis presentaron mayor mortalidad a 90 días que aquellos que no la padecían (14.7 vs 1.6%). Además, la presencia de esteatohepatitis se asoció con un riesgo significativamente mayor de mortalidad por fallo hepático (6 vs 1%). Por el contrario, otros estudios de pequeñas series Teresa Giménez Maurel RESULTADOS Estudio de las complicaciones postoperatorias en 250 pacientes intervenidos de MHCCR 15 El Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza es un centro hospitalario de referencia de tercer nivel, y cubre las Áreas de Salud de Aragón I, II, IV y V. Atiende de forma directa a una población aproximada de 530500 personas y es el centro de referencia en cuanto a la Cirugía Hepatobiliopancreática Tumoral de las provincias de Teruel y Huesca, por lo que la población que cubre son unos 800000 habitantes en total. Este estudio se inició en Enero de 2004, finalizando la recogida datos de nuevos casos para este trabajo en Julio de 2012, con el posterior seguimiento ambulatorio de los pacientes en consulta. Este trabajo ha sido el inicio de un estudio a largo plazo, que continúa en la actualidad dentro de la Unidad de Cirugía Hepatobiliopancreática perteneciente al Servicio de Cirugía General y del Aparato Digestivo del Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza y por el que se pretende seguir estudiando las consecuencias del cáncer colorrectal y de su abordaje en un hospital de las características ya descritas. Los pacientes fueron informados en todo momento de la utilización de los datos de su historia clínica para la realización del estudio, obteniendo una respuesta masiva y positiva, no encontrándose ninguna abstención ni negativa a su inclusión en el trabajo. Todos los pacientes están incluidos en el listado. Todos los datos referentes al paciente, así como las exploraciones complementarias diagnósticas, los aspectos relacionados con la técnica quirúrgica y el seguimiento se incluyeron en un protocolo diseñado de forma prospectiva. Se ha realizado una ficha en soporte informático en la que se recogen con carácter prospectivo y, entre otras muchas variables, los números de historia clínica, los datos demográficos del paciente, antecedentes personales, datos clínicos y analíticos, fecha de la intervención, estadio del tumor primario, datos de la evolución perioperatoria, QT empleada, resultados anatomopatológicos, etc. Teresa Giménez Maurel RESULTADOS Estudio de las complicaciones postoperatorias en 250 pacientes intervenidos de MHCCR 16 III.2.- METODOLOGÍA III.2.1.- METODOLOGÍA CLÍNICA Todos los casos se analizaron individualmente en el Comité de Tumores de nuestro hospital que semanalmente realiza una sesión multidisciplinar con la participación de radiólogos, radioterapeutas, digestólogos, anatomopatólogos, anestesiólogos, oncólogos y cirujanos hepáticos. En todo momento se ha mantenido el secreto profesional respecto a los datos de los pacientes siendo escrupulosamente cuidadosos en el manejo de los mismos. III.2.2.- METODOLOGÍA ESTADÍSTICA III.2.2.1.- Parámetros analizados. Codificación de datos Las variables estudiadas se numeraron correlativamente, así como también las posibles respuestas de las mismas. Todas las variables fueron independientes o aisladas, sin existir respuestas coincidentes dentro de una misma variable. Tras valorar todos los parámetros se llevó a cabo una codificación general con 18 variables. Se realizó una ficha en soporte informático en la que se recogen datos básicos del paciente, datos clínicos y analíticos que posteriormente evaluaremos y que se encuentran reunidas bajo cuatro apartados fundamentales: A. DATOS DE FILIACIÓN/COMORBILIDAD DEL PACIENTE B. DATOS DEL DIAGNÓSTICO DE LAS METÁSTASIS HEPÁTICAS C. DATOS DE LA RESECCIÓN HEPÁTICA D. DATOS DEL SEGUIMIENTO POSTOPERATORIO III.2.2.2.- Protocolo estadístico La recogida de datos ha sido metódica y exhaustiva, constituyendo una ficha de recogida de datos que se expone a continuación. Esta ficha tabula todas las variables que se van a estudiar, según los parámetros recogidos en los distintos tipos de celdas. Las 18 variables en estudio se distribuyeron de la siguiente manera: A. DATOS DE FILIACIÓN/COMORBILIDAD DEL PACIENTE Teresa Giménez Maurel RESULTADOS Estudio de las complicaciones postoperatorias en 250 pacientes intervenidos de MHCCR 17 1. Sexo o Mujer: 0 o Hombre: 1 2. Edad (años hasta la fecha de la hepatectomía) 3. Riesgo ASA* o ASA I: 1 o ASA II: 2 o ASA III: 3 o ASA IV: 4 B. DATOS DEL DIAGNÓSTICO DE LAS METÁSTASIS HEPÁTICAS Sincronicidad de las MH con el CCR o No: 0 o Sí: 1 Localización o Unilateral: 0 o Bilateral: 1 QT neoadyuvante prehepatectomía o No: 0 o Sí: 1 C. DATOS DE LA RESECCIÓN HEPÁTICA Transfusión de sangre o No: 0 o Sí: 1 Número de segmentos resecados * Riesgo anestésico ASA según Keats AS 88. En el caso de pacientes en los que se realiza two stage hepatectomy (incluida PVE/PVL/In Situ Splitting) asociada o no a una resección combinada en un sólo tiempo quirúrgico tanto del CCR como de las MHCCR (one stage resection), el número de segmentos resecados hace referencia a la suma de los dos procedimientos quirúrgicos. Teresa Giménez Maurel RESULTADOS Estudio de las complicaciones postoperatorias en 250 pacientes intervenidos de MHCCR 18 D. DATOS DEL SEGUIMIENTO POSTOPERATORIO 1. Complicaciones postoperatorias o No: 0 o Menores: 1 o Mayores: 2 2. Radiología intervencionista/Reintervención quirúrgica o No: 0 o Radiología intervencionista: 1 o Reintervención quirúrgica: 2 3. Mortalidad postoperatoria o No: 0 o Sí: 1 4. Estancia media (días) 5. Nueva recidiva hepática no operada o No: 0 o Sí: 1 6. Fecha diagnóstico nueva recidiva hepática no operada 7. Fecha última consulta 8. Supervivencia o No: 0 o Sí: 1 9. Fecha del “exitus” 10. Supervivencia libre de enfermedad o SLE (Disease Free Survival-DFS) o No: 0 o Sí:1 Consideramos complicaciones postoperatorias a aquellas acontecidas durante los 90 días siguientes a la realización de la primera hepatectomía 22, 74, 89-97 y definidas por la Clasificación de Clavien y Dindo en 2004 98 y 2009 99 (ver Anexo II). Hemos considerado como complicaciones “mayores” (grados III, IV y V de la Clasificación de Clavien y Dindo), a la insufieciencia hepática, sangrado postoperatorio y a la fístula biliar/absceso intaabdominal, requiriesen o no intervencionismo radiológico o/y quirúrgico; y como complicaciones “menores” (grados I y II de la Clasificación de Clavien y Dindo), al síndrome febril (incluida FOD), infección de herida quirúrgica, neumonía nosocomial e ileo postoperatorio, que no requirieron intervencionismo radiológico ni quirúrgico. Desde 2011, hemos empleado los criterios de Rahbari et al 100, 101 para definir la insuficiencia hepática 100 y la hemorragia postoperatoria101 y los criterios de Koch et al 102 para la fístula biliar postoperatoria. Sin embargo, en años anteriores nos basamos en las clasificaciones de Balzan et al 103 para la insuficiencia hepática, la clasificación de Dindo et al 98 para la hemorragia postoperatoria y la clasificación de Bruce et al 104 para la fístula biliar postoperatoria. Consideramos fecha de la última consulta en la que se citó en consultas externas a los pacientes de los que no se tuvo noticia de su fallecimiento. Cuando esto no fue posible, se contactó personalmente y se localizó telefónicamente al paciente o la familia. De una forma u otra se obtuvo información de la supervivencia de la totalidad de los pacientes del estudio. La supervivencia se definió desde la fecha de la cirugía hepática hasta la de la última revisión clínica en consulta o el fallecimiento 5-9, 20-67, 89-95, 105-171. Quedaron excluidos del análisis estadístico de supervivencia global y libre de enfermedad, los pacientes que fallecieron en el postoperatorio inmediato (90 días siguientes a la primera hepatectomía 22, 74, 89-92, 94-97), tal y como realizan otros de los autores 8, 57. El índice de supervivencia libre de enfermedad se objetivó desde la fecha de la cirugía hepática, hasta la de la última revisión clínica en consulta en la cual el paciente no presentaba recidiva hepática o/y extrahepática, enfermedad residual o progresión de la enfermedad a ningún nivel, todo ello en base a los resultados de la última prueba de imagen (TC, ECO, etc.) o/y analítica (marcadores tumorales, etc.). Para analizar la supervivencia libre de enfermedad por factores (recurrencia hepática o/y extrahepática), se ha tomado como referencia la primera hepatectomía, y se han considerado como pacientes no libres de enfermedad, a todos aquellos que fueron diagnosticados de recidiva hepática o extrahepática y que permanecieran vivos en el momento de corte final del estudio 5-9, 20-67, 89-96, 105-206. Teresa Giménez Maurel RESULTADOS Estudio de las complicaciones postoperatorias en 250 pacientes intervenidos de MHCCR 19 III.2.2.3.- Programa estadístico Todos los resultados se han registrado en una ficha personal e introducidos en una base de datos creada con el programa estadístico Statistical Package for the Social Sciences® (SPSS®) versión 15.0 para Windows XP®. III.2.2.4.- Estudio Estadístico Los resultados se han analizado estadísticamente para estudiar la significación de todos y cada uno de los datos obtenidos y obtener conclusiones con un alto grado de fiabilidad. Asimismo, durante el proceso de recogida de datos, se ha empleado una cuidadosa técnica metodológica para reducir al mínimo los posibles errores, que pueden influir alterando el grado de confianza de los resultados. Una vez introducidos los diferentes parámetros en la base de datos, los resultados se analizan de tal forma que, en primer lugar se constituya el estudio estadístico descriptivo y posteriormente como variables independientes, para obtener así, el estudio estadístico inferencial, utilizando el correspondiente test de correlación según la naturaleza, tanto cualitativa como cuantitativa, de cada variable 207. Se ha asumido un nivel de significanción α del 0.05, debido a que es el que mejor se adapta a las pruebas de contraste de hipótesis de la estadística inferencial en las Ciencias Biomédicas 207 porque conjuga los riesgos antagónicos alfa y beta. Consideramos que los valores de probabilidad “p”, para pruebas de dos colas, como estadísticamente significativos según un pvalor p<0.05 207. Hemos calculado el tamaño muestral necesario para probar nuestras hipótesis de trabajo, admitiendo un riesgo α del 0.05 y un riesgo β del 0.10, tanto para los test de comparación de medias como de proporciones, rebasando nuestra casuística el número requerido 207. La redacción y confección del presente trabajo se ha realizado siguiendo las recomendaciones del Consejo de Editores de Biología 208. Statistical Package for the Social Sciences® (SPSS®) versión 15.0 (Octubre 2007) para Windows XP® (2008 SPSS Inc©. Headquarters, 233 S. Wacker Drive, 11th floor. Chicago, Illinois 60606. Copyright 1995, 1996, 1997, 1998, 1999, 2000, 2001, 2002, 2003, 2004, 2005, 2006, 2007, 2008 SPSS Inc. All Rights Reserved) con licencia de uso 3736243792. Teresa Giménez Maurel RESULTADOS Estudio de las complicaciones postoperatorias en 250 pacientes intervenidos de MHCCR 20 III.2.2.4.1.- Estadística Descriptiva: Síntesis de datos y Presentación de los mismos 207 Dentro de la estadística básica hemos procedido en primer lugar a la descripción de las variables, diferenciando las cuantitativas de las cualitativas 207. III.2.2.4.1.1.- Variables cuantitativas Respecto a las variables cuantitativas se ha obtenido una descripción de todas ellas mediante el cálculo de la medida de tendencia central (media [X] o mediana [Me]) y su medida de dispersión correspondiente (desviación típica [DT] o recorrido intercuartílico [RI]) con un intervalo de confianza del 95% 207. Para emplear una u otra (media [X] o mediana [Me]) hemos valorando la distribución de dicha variable con respecto a la “normal” mediante la prueba de Kolmogorov-Smirnov 207. Si la variable cuantitativa sigue una distribución “normal” (pvalor p>0.05) hemos empleado como medida de tendencia central la media [X] y como medida de dispersión la desviación típica [DT]. En caso contrario (pvalor p<0.05) hemos empleado como medida de tendencia central la mediana [Me] y como medida de dispersión el recorrido intercuartílico [RI]. III.2.2.4.1.2.- Variables cualitativas Para las variables cualitativas, se han calculado sus valores absolutos de frecuencias, así como sus porcentajes 207. Una vez obtenidos los datos es preciso mostrarlos de una forma ordenada y comprensible. La forma más sencilla es colocarlos en una tabla, donde se muestran las variables, las categorías de cada variable y el número de eventos de cada categoría 207. III.2.2.4.2.- Estadística Inferencial: Test de Contraste de Hipótesis En cuanto a la estadística inferencial, para la comparación entre variables cuantitativas con una distribución normal se han utiizado, en función de si la comparación era de dos o más medias, el Test t de Student-Fisher y análisis de la varianza (ANOVA) respectivamente, y en aquellas con distribución no normal las pruebas U de Mann-Whitney y de Kruskall-Wallis respectivamente, como pruebas no paramétricas 207. Teresa Giménez Maurel RESULTADOS Estudio de las complicaciones postoperatorias en 250 pacientes intervenidos de MHCCR 21 Respecto a las variables cualitativas, las comparaciones han sido establecidas mediante la utilización del Test de Chi cuadrado 207. III.2.2.4.2.1.- Técnicas Univariantes 207 III.2.2.4.2.1.1.- Variables cuantitativas III.2.2.4.2.1.1.1.- Test paramétricos (Distribución Normal) a) Test t de Student-Fisher para muestras independientes (no apareadas): Comparación de 2 medias b) Análisis de la varianza (ANOVA): Comparación de más de 2 medias (Test Fisher y Scheffe) III.2.2.4.2.1.1.2.- Test no paramétricos (Distribución No Normal): a) Test U de Mann-Whitney b) Test de Kruskall-Wallis III.2.2.4.2.1.2.- Variables cualitativas  a) Test Chi-cuadrado b) F de Fisher c) Tablas de contingencia (análisis de correspondencias) Teóricamente, debemos utilizar este tipo de test cuando nuestras series o subgrupos tengan un tamaño muestral de n30, y se ajusten de este modo, a una distribución Gaussiana. Aplicaremos un test de una o dos colas, admitiendo que para n30, las medias de las muestras de n individuos están distribuidas normalmente alrededor de la verdadera media poblacional y el test “t” es riguroso para grandes muestras, permitiendo cierta elasticidad y pudiéndose aplicar en la mayoría de los casos, aunque la conformación a una curva normal sea sólo aproximada 207. Con tamaños de muestreo pequeños n<200, aplicaremos una corrección de continuidad (Corrección de Yates) 207. Teresa Giménez Maurel RESULTADOS Estudio de las complicaciones postoperatorias en 250 pacientes intervenidos de MHCCR 22 III.2.2.4.3.- Curvas de Supervivencia o de Kaplan-Meier El análisis de Kaplan-Meier 209 es uno de los métodos de análisis de supervivencia más empleados, donde se presentan proporciones de pacientes vivos (enfermos o no) y fallecidos durante un tiempo determinado. Cuando se analiza el efecto de un tratamiento o padecimiento en relación con el tiempo, generalmente se tienen diseños de antes/después, o de algunos puntos en el tiempo (1, 3 y 5 años después) 209. Las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier son instrumentos muy útiles para el análisis del comportamiento temporal del tratamiento en estudio. Una vez que se tiene la tabla de vida con los intervalos, es fácil obtener la curva mediante los valores de la columna intervalo para el eje de las x, y los valores de supervivencia para el eje de las y 209. Es posible calcular el significado estadístico de la supervivencia y el método más común es el de logaritmo/rango. Con este método pueden observarse las diferencias entre la supervivencia de un tratamiento con respecto a un valor fijo, o entre dos o más tratamientos en un determinado periodo 209. La fórmula para calcularlo es compleja e implica álgebra matricial 210, no obstante, casi todos los paquetes estadísticos (incluido el que manejamos en el presente trabajo, Statistical Package for the Social Sciences®- SPSS® versión 15.0 para Windows XP®) incluyen esta función. Statistical Package for the Social Sciences® (SPSS®) versión 15.0 (Octubre 2007) para Windows XP® (2008 SPSS Inc©. Headquarters, 233 S. Wacker Drive, 11th floor. Chicago, Illinois 60606. Copyright 1995, 1996, 1997, 1998, 1999, 2000, 2001, 2002, 2003, 2004, 2005, 2006, 2007, 2008 SPSS Inc. All Rights Reserved) con licencia de uso 3736243792. Teresa Giménez Maurel RESULTADOS Estudio de las complicaciones postoperatorias en 250 pacientes intervenidos de MHCCR 23 III. RESULTADOS IV.1.- ESTADÍSTICA DESCRIPTIVA Casos, n (Me±RI) Casos, n (%) 250 (64.8±10.4)* 154 (61.6%) 96 (38.4%) Riesgo ASA (n=250) 0 (0%) 181 (72.4%) 69 (27.6%) 0 (0%) 125 (50%) 125 (50%) 143 (57.2%) 107 (42.8%) 132 (52.8%) 118 (47.2%) 116 (46.4%) 134 (53.6%) 250 (3±2) 139 (55.6%) 111 (44.4%) 28 (11.2%) 222 (88.8%) 243 (97.2%) 7 (2.8%) 169 (67.6%) 42 (16.8%) 39 (15.6%) 55 (67.9%) 18 (22.2%) 8 (9.9%) 250 (9±7) Sincronicidad (n=250) Factores preoperatorios dependientes de las MH Factores dependientes del seguimiento postoperatorio Sí Complicaciones Menores (Grados I-II de Clavien y Dindo) Morbilidad ingreso postoperatorio (n=250) Mortalidad ingreso postoperatorio (Grado V de Clavien y Dindo) (n=250) QT neoadyuvante prehepatectomía (n=250) No Transfusión intraoperatoria (n=250) Sí Unilateral Localización MH (n=250) Factores dependientes del paciente No Hombre Mujer Sí Factores dependientes de la RH Complicaciones Mayores (Grados III-IV de Clavien y Dindo) Nº segmentos resecados No Nº segmentos resecados (n=250) Hepatectomía mayor ( ≥3 segmentos) Hepatectomía menor ( <3 segmentos) Sí Nº segmentos resecados (n=250) Estancia Media (días) No No Radiología intervencionista Reintervención quirúrgica Radiología intervencionista/Reintervención quirúrgica (n=81) No Bilateral Edad (años) Sexo (n=250) ASA 4 ASA 3 ASA 1 ASA 2 Hepatectomía no ampliada ( <5 segmentos) Hepatectomía ampliada ( ≥5 segmentos) * Si la variable cuantitativa sigue una distribución “normal” (pvalor p>0.05) mediante la prueba de Kolmogorov- Smirnov hemos empleado como medida de tendencia central la media [X] y como medida de dispersión la desviación típica [DT]. Teresa Giménez Maurel Estudio de las complicaciones postoperatorias en 250 pacientes intervenidos de MHCCR 31 IV. DISCUSIÓN Teresa Giménez Maurel Estudio de las complicaciones postoperatorias en 250 pacientes intervenidos de MHCCR 32 El comportamiento biológico y clínico de las MHCCR ha condicionado que los resultados de su resección quirúrgica sean menos pesimistas que en otros tumores sólidos 5, por lo que algunos grupos consideraron, desde los años sesenta 211, el tratamiento quirúrgico de esta enfermedad. En la década de los noventa ya se publicaron series de pacientes con MHCCR sometidos a resección hepática, obteniendo cifras de supervivencia a 5 años del 25-40% y con una mortalidad inferior al 5% 5, 26-31. Sin embargo, en nuestro centro de trabajo, se realizaron muy pocas resecciones hepáticas hasta el año 2004. A partir de entonces, en base a los buenos resultados publicados por otros grupos pioneros en España 2, 9, se ha valorado, por parte de oncólogos y cirujanos, esta posibilidad terapéutica y, adoptando una política de trabajo en equipo multidisciplinar con diferentes centros de la Comunidad Aragonesa, se ha conseguido una progresión geométrica en el número de MH resecadas. Actualmente hay gran interés en el impacto que tienen la especialización y la agrupación de casos sobre los resultados quirúrgicos de ciertas afecciones y se ha preconizado la centralización 2, 3, 7, 10, 23, 212 de algunas patologías, entre ellas la cirugía hepática, en determinados centros. En este sentido, nuestro centro es un hospital de referencia de tercer nivel que posee la experiencia y la infraestructura necesarias para realizar resecciones hepáticas cumpliendo y mejorando los estándares establecidos 2, 3, 7, 10, 23. Según la mayoría de los autores 2, 3, 5, 6, 9, 12, 23, 24, 68, sólo un equipo multidisciplinar descartará la resecabilidad de las MHCCR. En este sentido, en nuestro centro se realiza una reunión multidisciplinar semanal del comité de tumores del área HBP con integrantes de diferentes servicios del hospital. Aunque la ampliación de los criterios de resecabilidad para las MHCCR ha permitido aumentar el número de pacientes candidatos a cirugía, sus resultados en cuanto a supervivencia a corto y largo plazo todavía están por determinar, por lo que hemos querido mostrar nuestra experiencia de 8 años evaluando qué factores pronósticos perioperatorios han influido sobre la supervivencia global y la supervivencia libre de enfermedad en los pacientes con MHCCR intervenidos bajo indicación de criterios clásicos y ampliados 22, 49. Al mismo tiempo, hemos querido valorar si el abordaje quirúrgico agresivo con la ampliación de criterios está justificado y cumple los estándares de calidad actuales en términos de supervivencia y morbimortalidad en una unidad de referencia de cirugía hepática como la nuestra. Para ello, hemos realizado un estudio retrospectivo a partir de una base de datos completada de forma prospectiva con los datos clínicos de 250 pacientes intervenidos quirúrgicamente de 292 resecciones hepáticas con intención curativa. Todos los pacientes se habían diagnosticado de adenocarcinoma colorrectal confirmado histológicamente (tanto en nuestro hospital como en otros centros) y presentaban MHCCR, sincrónicas o metacrónicas, Teresa Giménez Maurel Estudio de las complicaciones postoperatorias en 250 pacientes intervenidos de MHCCR 33 consideradas resecables en el momento de la decisión quirúrgica. El presente estudio representa la continuación de los resultados obtenidos previamente en nuestro centro de trabajo y ya publicados64†. Este mismo proceso prospectivo de recopilación de datos y su posterior análisis estadístico retrospectivo es el que siguen la mayoría de los autores 2, 3, 5-9, 20, 21, 23-67, 213, aunque con algunas diferencias entre ellos, sobre todo en cuanto al tamaño muestral. Aunque el objetivo para un futuro próximo es que aumente el número de pacientes, el tamaño muestral de este estudio es pequeño en relación con algunas series 27, 28, 31, 33, 35, 42, 44, 47, 51, 52, 55, 57, 60, 62, 63, 65, sobre todo si lo comparamos con estudios multicéntricos 28, 50, 54, 58, 67, 123, 124. No obstante, nuestra serie posee un tamaño similar a las de otros autores 24, 25, 30, 32, 38-41 y es superior al de los estudios de otros centros 20, 21, 26, 29, 34, 36, 37, 43, 45, 46, 48, 49, 53, 56, 59, 61, 66. Nuestro grupo considera que para evaluar la aplicabilidad general de las conclusiones de los distintos estudios sobre los factores pronósticos en los pacientes con CCR y MH, es necesaria la validación externa (no sólo la interna) de todos ellos. El valor clínico de estos factores pronósticos puede verse en cierta forma sesgado, por lo que pensamos que la realización de estudios multicéntricos como el de Nordlinger et al 28, Cummings et al 50, Abdalla et al 54, Zakaria et al 58, LiverMetSurvey® 67, Minagawa et al 123 y Yamaguchi et al 124 es útil para minimizar estos sesgos. Desde nuestro punto de vista, es recomendable la creación de Registros de Metástasis que permitan un control de calidad en cada una de las fases del procedimiento, siendo el nexo de unión entre los diferentes especialistas implicados en el tratamiento de estos pacientes. En este sentido y desde que comenzamos en 2004, hemos participado en la adhesión de nuestros datos a otros registros, aportando progresivamente todos los resultados obtenidos de nuestro estudio al registro internacional LiverMetSurvey®. La mayoría de las series publicadas están constituidas por gran número de pacientes y describen el progreso de la cirugía hepática hacia una cirugía más segura, sobre todo en la última década 20, 27, 28, 33 aunque algunos autores no reflejan las mejoras quirúrgicas y perioperatorias que se han conseguido en estos años 6, 21. Una ventaja de nuestro estudio es que los datos que presentamos son recientes, ya que hemos comprobado que en la literatura hay pocos estudios recientes que se basen exclusivamente en pacientes tratados a partir del año 2000 con el uso de nuevas líneas de QT 20, 33, 38, 183. En este sentido, hemos comparado los resultados obtenidos con los de otros autores sin diseñar en nuestro estudio dos cohortes históricas 20 (en función del año † Borrego-Estella VM, Hörndler C, Molinos I, Ramia JM, Esarte JM, Serrablo A. Histology and inmunohistochemical analysis in patients with liver metastases for colorectal cancer based on tissue microarrays. J Gastroenterol Hepatol Res. 2012; 1: 294-301. LiverMetsurvey® international registry of liver metastases of colorectal cancer, es un registro internacional con más de 17500 pacientes intervenidos de MHCCR en más de 380 centros coordinado por el Prof. Dr. D. René Adam del Hepato- Biliary-Centre, Hospital Paul Brousse, Villejuif, Paris, Francia. https://www.livermetsurvey.org/ Teresa Giménez Maurel Estudio de las complicaciones postoperatorias en 250 pacientes intervenidos de MHCCR 34 de aprobación e introducción en sus respectivos centros de la QT “moderna” basada en regímenes de Irinotecan o/y Oxaliplatino) tal y como han realizado otros grupos como los del Hospital Clínic de Marti et al 21, del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center de House et al 63, del Hospital Paul Brousse de Haas et al 22 y del Johns Hopkins Hospital de Choti et al 40. No obstante, al realizar un análisis retrospectivo, es posible que se hayan producido algunos sesgos de selección explicados por la propia naturaleza del estudio y por la variación en los criterios de selección de los pacientes durante el periodo de recogida de datos (8 años). De igual modo, otra limitación podría ser el hecho de que nuestro hospital es un centro de referencia, por lo que podría haber sesgos de selección en cuanto a que los pacientes más complejos se derivan a este centro 22. En nuestro estudio, todas las laparotomías se realizaron con intención potencialmente curativa y la resección hepática sólo se consideró en los casos en los que a priori, era factible una resección intra o/y extrahepática de las metástasis. En consonancia con otros grupos 2, se han excluido del estudio 10 pacientes en los que tras realizar la laparotomía se evidenció carcinomatosis peritoneal y no se realizó ningún tipo de RH por lo que el índice de resecabilidad de nuestra serie ha sido del 96%. Esta cifra es superior a la de otros grupos nacionales como el de López-Andújar et al 5 (resecabilidad del 86%), Figueras et al 2 (resecabilidad del 91.3%) y Martí et al 21 (resecabilidad del 80%). En nuestra serie de 250 pacientes sometidos a resección, los resultados de supervivencia a largo plazo han sido: supervivencia actuarial general a 1, 3 y 5 años del 95.5, el 61.7 y el 54.1% y supervivencia actuarial libre de enfermedad para los mismos períodos del 85.7, el 40.6 y el 29.5% respectivamente, lo que puede compararse de forma positiva con las series de pacientes de otros centros de referencia de cirugía hepática 5, 6, 24, 26-42. Estas cifras favorables de supervivencia junto con una mortalidad del 2.8%, cifra inferior al 5% considerada como aceptable en la mayoría de las series 5, 9, 22, 24, 26-42, 191, 213, justifican en la actualidad un abordaje quirúrgico agresivo en nuestros pacientes con MHCCR 63. En este sentido, incluso autores como Karoui et al 214 y Tamandl et al 20 han descrito series de pacientes en un periodo de 5 años sin mortalidad postoperatoria y con cifras bajas de morbilidad. El descenso de la morbimortalidad en las resecciones hepáticas ha sido un factor importante para el gran desarrollo acaecido en el tratamiento quirúrgico de las MHCCR. En la actualidad, para estar en consonancia con los resultados de los centros de referencia, las cifras de mortalidad y morbilidad deben ser inferiores al 5% y al 20% respectivamente, aunque esta última es un concepto no unificado en las diferentes series, pero puede servir como referencia 5, 24, 26-42. En este sentido, las cifras de morbilidad postoperatoria de entre el 22% y el 45% tras la resección hepática se han descrito en varias series con gran número de pacientes 22, 213. Sin Teresa Giménez Maurel Estudio de las complicaciones postoperatorias en 250 pacientes intervenidos de MHCCR 35 embargo, la mayoría de estos trabajos se basan en una muestra muy heterogénea, incluyendo patología benigna y maligna como indicación para la resección hepática y perfiles de pacientes muy diferentes. Si tenemos en cuenta sólo los pacientes sometidos a resección hepática por MHCCR, que es actualmente una de las indicaciones más importantes para la cirugía hepática, los estudios publicados han obtenido cifras de morbilidad a 30 días del 16% al 41% 20, 22, 27, 33, 40, 60, 120. Nuestra cifra de morbilidad postoperatoria del 32.4% está en consonancia con la de otros grupos 24, 33, 39, 42, 50, 66, sin embargo, ha sido superior a la obtenida por otros autores 20, 27, 31, 32, 35, 37, 40, 48, 54, 60, 67. Esto puede deberse al hecho de que nuestro hospital, al ser un centro de referencia, es al que se derivan pacientes más complejos 22 y a que el abordaje multidisciplinar que llevamos a cabo es cada vez es más agresivo 20, 22 (en la mayoría de los pacientes la aplicación de QT ha precedido a la resección hepática). Otro factor importante es el periodo de tiempo que se ha determinado para definir la morbilidad y mortalidad perioperatoria. En nuestro estudio, hemos considerado un periodo de 90 días tras la resección hepática 22. Sin embargo, en la literatura revisada, se considera con frecuencia un periodo de 30 días tras la cirugía, lo que podría explicar que nuestros datos de morbilidad postoperatoria sean algo superiores a los obtenidos por otros autores 22, 74, 89-97. Mullen et al 97 han observado recientemente un aumento de un 47% en las cifras de mortalidad al comparar los datos obtenidos a los 30 días y a los 90 días del postoperatorio, además han concluido que considerando un periodo de 30 días se puede subestimar el verdadero riesgo de la cirugía hepática mayor 22. Las complicaciones postoperatorias se han definido según la clasificación de Clavien y Dindo en 2004 98 y 2009 99. Una limitación de nuestro estudio podría ser la propia estratificación de las complicaciones postoperatorias en función de la clasificación de Clavien y Dindo de forma restrospectiva. Sin embargo, pensamos que esta forma de clasificación, aunque sea retrospectiva, es bastante precisa, ya que se basa en las consecuencias terapéuticas derivadas de la complicación. Además, nuestro estudio es uno de los primeros 22, 89, 149 en aportar resultados a corto y largo plazo tras la hepatectomía por MHCCR basándose en la clasificación de Clavien y Dindo en relación con los cambios en los criterios de resecabilidad. De los pacientes que tuvieron algún tipo de morbilidad postoperatoria (en total 81/250 pacientes, 32.4%), 42/250 pacientes (16.8%) han sido complicaciones menores (grados I-II de Clavien y Dindo 99) y 39/250 pacientes (15.6%) sufrieron complicaciones mayores (grados IIIIV de Clavien y Dindo 99). Teresa Giménez Maurel Estudio de las complicaciones postoperatorias en 250 pacientes intervenidos de MHCCR 36 En consonancia con los resultados de diferentes grupos 22, 217, 216, la morbilidad postoperatoria ha sido un factor de mal pronóstico en nuestra serie al influir sobre la supervivencia de estos pacientes a 1, 3 y 5 años (91.3, 66.7% y 59.8%) en comparación con los pacientes sin morbilidad postoperatoria (97.4, 66.7% y 59.8%) (p=0.027). Estas diferencias han resultado significativas también en cuanto a la supervivencia libre de enfermedad o recurrencia de la enfermedad al comparar entre sí el grupo de pacientes con complicaciones postoperatorias y el de los pacientes sin morbilidad postoperatoria tanto a 3 años (29.1% vs 46.3%) como a 5 años (16.2% vs 35.5%) (p=0.020). Otros grupos como el de Tamandl et al 20, no encuentran diferencias en cuanto a la influencia de la morbilidad postoperatoria sobre la supervivencia o la recurrencia de la enfermedad. No obstante, tanto Tamandl et al 20 como de Haas et al 22, parecen estar de acuerdo con nosotros en que para mejorar los resultados a largo plazo se debe disminuir la incidencia de complicaciones postoperatorias significativas. Tal y como apuntan diferentes autores 22, las complicaciones mayores están íntimamente relacionadas con la mortalidad, y así se ha demostrado en nuestra serie (p=0.001). Las causas de los fallecimientos (grado V de la clasificación de Clavien y Dindo 99) (7/250 pacientes, 2.8%) fueron: 3 FMO (grado IVb), dos de los cuales dos tuvieron lugar durante el primer día postoperatorio (uno de los pacientes se sometió a reintervención previa por sangrado postoperatorio el mismo día de la hepatectomía) y el tercero tuvo lugar al quinto día postoperatorio, 1 insuficiencia hepática (grado IVa) tras 21 días de ingreso (que requirió drenaje radiodirigído por un bilioma previo), 1 broncoaspiración que mantuvo a la paciente intubada 33 días en la UCI (grado IV), 1 CID (grado IV) en las primeras 24 horas tras la hepatectomía (con reintervención previa por hemorragia masiva el mismo día de la hepatectomía) y 1 peritonitis (grado IV) que precisó intervención quirúrgica urgente por perforación de ciego secundaria a una oclusión de cáncer de recto previamente asintomático (este paciente se intervino de sus MH sincrónicas en el contexto de una cirugía secuencial inversa mientras esperaba la administración de RT pélvica). De estos 7 pacientes, 4 fueron hombres y 3 mujeres. 5 ASA 3 y 2 ASA 2. Sólo dos de los pacientes fallecidos eran mayores de 70 años y ambas eran mujeres ASA 3. Cuatro de los pacientes fallecidos se habían sometido a resecciones mayores (2 de ellos hepatectomías ampliadas) y también cuatro de ellos presentaban enfermedad en estadio IV al diagnóstico, con MHCCR sincrónicas (2 con cáncer de recto) de los que 3 se intervinieron mediante cirugía secuencial clásica CCR/MH y 2 a través de cirugía secuencia inversa MH/CCR. 5 recibieron tratamiento con QT neoadyuvante (3 de ellos con 12 ciclos basados en 5-FU y Oxaliplatino). Para nosotros y para otros grupos 22 de igual modo que las complicaciones mayores están íntimamente relacionadas con la mortalidad, las complicaciones menores lo están con la estancia media hospitalaria. En nuestra serie, la morbilidad postoperatoria estuvo directamente relacionada con la mortalidad postoperatoria (p=0.002), con una estancia igual o superior a 15 Teresa Giménez Maurel Estudio de las complicaciones postoperatorias en 250 pacientes intervenidos de MHCCR 37 días (p=0.001) y con la necesidad de transfusión intra o postoperatoria (p=0.040). Estos resultados se discutirán posteriormente. La mejoría en los cuidados y detección de las complicaciones menores y mayores han aumentado en los últimos años, lo que consecuentemente ha resultado en un mejor tratamiento de las mismas 21 y para corroborar este hecho, hemos observado que las complicaciones menores no han influido sobre la mortalidad de nuestros pacientes (p=0.228). De los 81 pacientes que presentaron morbilidad a 90 días de la intervención, 18 requirieron radiología intervencionista (grado IIIa) y 8 algún tipo de reintervención quirúrgica (grado IIIb). De los pacientes que requirieron reintervención quirúrgica (8/250, 3.2%) por complicaciones en el postoperatorio inmediato (grado IIIb de la clasificación de Clavien y Dindo 99) 2 fallecieron (grado V de la clasificación de Clavien y Dindo 99) por FMO y CID (pacientes ya comentados). De los otros 6 pacientes reintervenidos que no fallecieron en el postoperatorio, 3 presentaban estadio IV de la enfermedad con MH sincrónicas (2 hemicolectomías derechas con 2 resecciones sincrónicas hepáticas mayores y una en el contexto de una cirugía secuencial inversa). De estos pacientes con MH sincrónicas, 2 pacientes se reoperaron por dehiscencia de la anastomosistis colónica y un paciente por una gangrena de Fournier como consecuencia de la abscesificación de su neoplasia de recto. De los pacientes reoperados con MH metacrónicas, en dos de ellos la causa de la reintervención fue la hemorragia postoperatoria y en uno de ellos la evisceración. Si analizamos las series publicadas, puede apreciarse que nuestra muestra presentaba pacientes con factores de mal pronóstico preoperatorios: un 33.3% de los pacientes eran de edad ≥70 años con 26.3% de pacientes con riesgo ASA 3-4, 84.4% de los pacientes presentaban enfermedad en estadios III-IV, con un 49.8% de sincronicidad, 42.8% con localización bilateral y un 13.6% de ellos con enfermedad extrahepática resecable. El porcentaje de pacientes con factores de mal pronóstico no es inferior al de otras series y, en la mayoría de los casos, se superponen a los datos publicados en la literatura 5, 6, 33, 40. A pesar de que estos pacientes tienen a priori peor pronóstico, hemos obtenido una tasa de resección elevada de las MHCCR (96%) con una supervivencia a 5 años del 54.1% así como una mortalidad perioperatoria por debajo del 5% (2.8%), cifra inferior series publicadas por otros autores 2, 21, 23, 24, 28, 33, 35, 112, 217 lo cual encaja con nuestra política de indicación de resección siguiendo criterios “ampliados” 21. Esta tendencia favorable en cuanto a los resultados en comparación con otras series retrospectivas, posiblemente se debe a que estas últimas se desarrollaron antes de la introducción de nuevas líneas de QT y algunas de estas series no reflejan los avances quirúrgicos perioperatorios que se han conseguido en la última década 6, 21. Son varios los factores que han contribuido a mejorar la seguridad de las resecciones hepáticas y, al igual que otros autores 3, 6, 7, 10-13, 15, 17, 18, 21, 22, 63, pensamos que estas cifras de supervivencia, resecabilidad y morbimortalidad Teresa Giménez Maurel Estudio de las complicaciones postoperatorias en 250 pacientes intervenidos de MHCCR 38 están íntimamente relacionadas con varios hechos, algunos de ellos difíciles de contrastar a través del diseño de nuestro estudio: mejor selección de los pacientes; mejores técnicas de imagen; nuevas líneas de QT neo y adyuvante con menor hepatotoxicidad; mejora de la técnicas radiológicas intervencionistas, quirúrgicas y anestésicas; mejor conocimiento de la anatomía quirúrgica del hígado; mayor experiencia de los equipos gracias al trasplante hepático; desarrollo de nuevos aspectos técnicos (maniobra de Pringle, exclusión vascular total, ligadura vascular extrahepática de grandes vasos y técnicas de oclusión portal); desarrollo de nuevo instrumental auxiliar (ecografía intraoperatoria, bisturí ultrasónico y coagulador monopolar), mejores cuidados perioperatorios de los pacientes (avances en anestesia, unidades de reanimación y cuidados intensivos), centralización de los pacientes, etc. En nuestro equipo multidisciplinar, los pacientes con factores de mal pronóstico serían tributarios de tratamiento con QT neoadyuvante o adyuvante a la resección, sobre todo si además, como consideran otros autores como Adam et al 218, la enfermedad está en progresión. Sin embargo, desde nuestro punto de vista y, en consonancia con otros grupos de trabajo 219-222, consideramos que los factores pronósticos no son lo suficientemente fiables como para basar en ellos una contraindicación absoluta para la resección hepática, por diferentes motivos: en primer lugar, porque la cirugía es el tratamiento gold standard, el único capaz de conseguir cifras de supervivencia elevadas e incluso la curación del paciente, por lo que es difícil contraindicar la cirugía en los casos en que se pueda conseguir una resección R0 8. En segundo lugar, se debe de tener en cuenta que en todas las series publicadas hay pacientes que sobreviven a largo plazo en casos teóricamente de mal pronóstico, lo que indica que existen factores biológicos inherentes al propio tumor no conocidos que determinan estas diferencias en la evolución 21, 24, 57. En este sentido, el hecho de que haya grupos de pacientes de peor pronóstico que tengan en nuestra serie una supervivencia actuarial y libre de enfermedad favorables al compararlas con otras series sin aumento de la morbimortalidad, refuerza la teoría de que los factores pronósticos no deben ser motivo de exclusión 2, 23, 27, 28, 33, 35, 46. Dado que la resección hepática es la única opción terapéutica con intención potencialmente curativa, el objetivo primordial del tratamiento es rescatar y convertir en resecables las lesiones de los pacientes que inicialmente son irresecables o no óptimamente resecables 1-7, 9-11, 16, 18, 21, 23, 70, 71. Sin tratamiento quirúrgico, la supervivencia media es inferior a 2 años 10, 11, 13, 24, 63, 70, 71 por lo que diferentes grupos de trabajo (entre los que nos encontramos) nos hemos implicado en el desarrollo de la cirugía de rescate tras la QT neoadyuvante (downsizing-downstaging chemotherapy), que se administra con el objetivo de lograr una reducción de la masa tumoral que haga posible una cirugía radical 1-7, 9-11, 16, 18, 21, 23, 70, 71. Teresa Giménez Maurel Estudio de las complicaciones postoperatorias en 250 pacientes intervenidos de MHCCR 39 A la espera de estudios aleatorizados, consideramos que las lesiones metacrónicas resecables son indicación de resección. Al igual que para muchos autores 5, 10, 11, 13, 70, 71, 223-248, la QT neoadyuvante se aplica en nuestro centro en los casos en los que la enfermedad hepática se consideró irresecable por imposibilidad de obtener un margen de tejido sano con suficiente parénquima hepático residual o en aquellos casos no óptimamente resecables en los que concurrían varios factores de mal pronóstico (incluyendo MH sincrónicas) 1-7, 9-11, 16, 18, 21, 23, 70. Además, según una revisión reciente (Lehmann et al 71, 2012) en los pacientes con lesiones resecables pero con factores de mal pronóstico (lesiones múltiples, bilobares, sincrónicas, etc.), la neoadyuvancia puede ayudar a identificar pacientes buenos respondedores con biología tumoral favorable y que pueden obtener un beneficio claro de supervivencia. En nuestra serie, el 46.5% de los pacientes (114/243 pacientes) recibieron QT neoadyuvante a la resección de las MH. Ésta es una cifra elevada en comparación con otras series 5, 20, 44, pero se explica por el alto porcentaje de metástasis sincrónicas, localización bilateral y otros factores de mal pronóstico presentes en nuestra serie ya expuestos con anterioridad. No obstante, otros grupos de trabajo han obtenido cifras similares a las nuestras en este aspecto226, 235. Para diferentes grupos 23, la resección hepática tras la respuesta tumoral a la QT puede permitir cifras de supervivencia similares a las de los pacientes con resección inicial de sus MH o con factores de mejor pronóstico. Tanto nuestros resultados como los de otros grupos 20 sugieren que los pacientes pueden tratarse con cifras bajas de morbimortalidad tras la neoadyuvancia 20. A diferencia de otros autores 22, la administración de ésta en los pacientes de nuestra serie no se asoció con una mayor mortalidad (p=0.200) ni con un mayor índice de complicaciones postoperatorias (p=0.141) a pesar de que ambos datos se han relacionado en otras series 20, 22 con un aumento importante de la administración de QT preoperatoria en los pacientes operados (118, 47.2%). Desde nuestro punto de vista y el de otros autores 1-19, 21-23, 29, 50-52, 66, 249-252, las técnicas de disección modernas y la mejora de los cuidados perioperatorios han contribuido a esta baja tasa de morbimortalidad. El hecho de si las anomalías en el parénquima hepático no tumoral provocadas por la QT neoadyuvante influyen de forma negativa sobre morbimortalidad tras la resección, para algunos grupos como el del Paul Brousse 22 o el de la MD Anderson Cancer Center 74 continúa siendo controvertido 22, 253 y en un futuro tendremos que estudiar con una muestra más amplia de pacientes si la QT basada en oxaliplatino (108/118 pacientes, 91.5%) relacionada para algunos autores con alteraciones sinusoidales 22, 78, 254, la QT basada en irinotecan (34/118 pacientes, 28.8%) relacionada con esteatohepatitis 20, 22, 74, 254, así como el uso creciente de terapias diana con fármacos antiangiogénicos 83, 87 (61/118, 51.7%) pueden estar relacionadas con la morbimortalidad. Teresa Giménez Maurel Estudio de las complicaciones postoperatorias en 250 pacientes intervenidos de MHCCR 40 El desarrollo de nuevas técnicas nos ha permitido aumentar la seguridad en la realización de cirugías limitadas conservadoras de parénquima con una mortalidad postoperatoria casi nula y una tasa de morbilidad baja 20. Nosotros, de acuerdo con la mayoría de los autores 7, 8, 20, 23, 29, 255-257, consideramos que las lesiones no palpables, profundas o próximas a los grandes vasos deberían tratarse con mayor radicalidad mediante resección segmentaria o hepatectomía reglada y, en el caso de lesiones superficiales múltiples o cuando haya dudas de la reserva hepática, son aconsejables las resecciones limitadas o conservadoras, en las que la prioridad es el margen de resección, por encima de la técnica elegida. Aunque no podemos olvidar que con la ECOI se puede modificar la actitud quirúrgica diseñada en el preoperatorio, en un 10-40% de los casos según diferentes series publicadas 5, 9, 21 la mayor seguridad técnica ha conseguido que aumente el número de resecciones parciales de menos de 3 segmentos (segmentectomías y resecciones limitadas) (111 pacientes en nuestra serie, 44.4%) y descienda el número de resecciones ampliadas con 5 ó más segmentos (28 pacientes en nuestra serie, 11.2%). En la serie del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center 258, el porcentaje de segmentectomías aumentó y el número de resecciones ampliadas disminuyó con el fin de aumentar el parénquima hepático remanente, factor trascendental para evitar la insuficiencia hepática postoperatoria, sobre todo en intervenciones sobre pacientes con un hígado cirrótico, que han recibido QT neoadyuvante o que se han sometido a alguna hepatectomía previa. En el estudio publicado por la MD Anderson Cancer Center (Vauthey et al 74) la tasa de resecciones ampliadas fue del 67.7%, aunque las características de los tumores hepáticos probablemente habrían permitido realizar cirugía más limitada (lesiones únicas 50.7%, tamaño medio de 3.5 cm. y número medio de lesiones de 2). Este concepto ya se investigó en la era prequimioterapia por Kokudo et al 257, que no encontraron diferencias en cuanto a la supervivencia ni en la recurrencia de las MH cuando clasificaban a los pacientes en función del tipo de resección. Además, encontraron que en más del 80% de los casos una hepatectomía mayor era innecesaria y que una resección limitada habría sido técnicamente posible. Teniendo en cuenta estos datos, algunos grupos 7, 20, 255, 256 consideran que con el uso de QT neoadyuvante, habrá un aumento de las resecciones limitadas sobre la realización de hepatectomías mayores, sin embargo, en el futuro habrá que comprobar si el hecho de que cada vez más se intervengan pacientes con más MH sincrónicas (125/250 pacientes, 50%), más MH bilaterales (107/250 pacientes, 42.8%) y con más frecuencia de administración de QT neoadyuvante (118/250 pacientes, 47.2%), se mantendrá esta tendencia. No obstante, si fuese necesaria la realización tanto de una resección mayor como de una hepatectomía ampliada, éstas, según distintos autores 7, se pueden realizar sin que haya un aumento significativo en la morbimortalidad de los pacientes. En este sentido, aunque nuestros resultados parecen mostrar una tendencia hacia un aumento de complicaciones postoperatorias Teresa Giménez Maurel Estudio de las complicaciones postoperatorias en 250 pacientes intervenidos de MHCCR 47 17. 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ANEXOS Teresa Giménez Maurel Estudio de las complicaciones postoperatorias en 250 pacientes intervenidos de MHCCR 67 ANEXO I NIVELES DE EVIDENCIA, FUERZA DE LAS RECOMENDACIONES Y GRADOS DE CONSENSO Teresa Giménez Maurel Estudio de las complicaciones postoperatorias en 250 pacientes intervenidos de MHCCR 68 NIVELES DE EVIDENCIA, FUERZA DE LAS RECOMENDACIONES Y GRADOS DE CONSENSO En los programas de actividades preventivas y en las guías de práctica clínica se ofrecen una serie de recomendaciones para la realización o no de determinadas intervenciones. Estas recomendaciones se basan en una valoración crítica de la literatura científica. Existen muchos tipos diferentes de diseño de estudios: metanálisis, ensayos clínicos aleatorios, cohortes, casoscontroles, series de casos sin grupo control, estudios descriptivos, etc. No todos los diseños tienen el mismo poder para recomendar o no una determinada intervención; existe una gradación. Los diferentes tipos de estudios se pueden clasificar según la calidad de evidencia que ofrecen. Se ofrece a continuación una clasificación de los niveles de evidencia. Fuente: Oxford Centre for Medicine based Evidence Levels of Evidence and Grades of Recomemendation©. May 2007. Produced by Bob Phillips, Chris Ball, Dave Sackett, Doug Badenoch, Sharon Straus, Brian Haynes, Martin Dawes since November 1998©. Institute of Health Sciences. University of Oxford. http://www.ihs.ox.ac.uk/ Teresa Giménez Maurel Estudio de las complicaciones postoperatorias en 250 pacientes intervenidos de MHCCR 69 1) Niveles de evidencia I Evidencia obtenida a partir de al menos un ensayo clínico randomizado y controlado bien diseñado 1++ Metanálisis de alta calidad, revisiones sistemáticas de de ensayos controlados y aleatorizados (ECA) o ECA con riesgo de sesgos muy bajo 1+ Metanálisis bien realizados, revisiones sistemáticas de ECA, o ECA con riesgo de sesgos bajo 1- Metanálisis, revisiones sistemáticas de ECA, o ECA con riesgo de sesgos alto II – 1 Evidencia obtenida a partir de ensayos clínicos no randomizados y bien diseñados 2++ Revisiones sistemáticas de alta calidad de estudios de cohortes o casos-controles. Estudios de cohortes o casos-controles con riesgo de sesgos muy bajo y alta probabilidad de que la relación sea causal II – 2 Evidencia obtenida a partir de estudios de cohortes (2a: prospectivo y 2b: retrospectivo) 2+ Estudios de cohortes y casos-controles bien realizados y con riesgo de sesgos bajo y probabilidad moderada de que la relación sea causal II – 3 Evidencia obtenida a partir de múltiples series comparadas en el tiempo, con o sin grupo control. Incluye resultados "dramáticos" producidos por experimentos no controlados (p. Ej. Penicilina en los años 40) 1- Estudios de cohortes y casos-controles con riesgo de sesgos alto y riesgo significativo de que la relación no sea causal III Opiniones basadas en experiencias clínicas, estudios descriptivos o informes de comités de expertos 3 Estudios no analíticos (Ej. Serie de casos) Teresa Giménez Maurel Estudio de las complicaciones postoperatorias en 250 pacientes intervenidos de MHCCR 70 2) Fuerza de las recomendaciones A.- Existe adecuada evidencia científica para adoptar una práctica I, II- 1 Al menos un meta-análisis, revisión sistemática de ECA, o ECA de nivel 1++, directamente aplicables a la población diana, o evidencia suficiente derivada de estudios de nivel 1+, directamente aplicable a la población diana y que demuestren consistencia global en los resultados B.- Existe cierta evidencia para recomendar la práctica II- 1, II- 2 Evidencia suficiente derivada de estudios de nivel 2++, directamente aplicable a la población diana y que demuestren consistencia global en los resultados. Evidencia extrapolada de estudios de nivel 1++ o 1+ C.- Hay insuficiente evidencia para recomendar o no recomendar la práctica III Evidencia suficiente derivada de estudios de nivel 2+, directamente aplicable a la población diana y que demuestren consistencia global en los resultados. Evidencia extrapolada de estudios de nivel 2++ D.- Existe cierta evidencia para no recomendar la práctica II- 1, II- 2 Evidencia de nivel 3 ó 4. Evidencia extrapolada de estudios de nivel 2+ E.- Existe adecuada evidencia científica para no adoptar la práctica I, II- 1 Teresa Giménez Maurel Estudio de las complicaciones postoperatorias en 250 pacientes intervenidos de MHCCR 71 3) Grados de Consenso E.- Estándar. Cuando todo el grupo de trabajo está de acuerdo en considerar recomendable la intervención que se plantea en el contexto concreto del algoritmo OC.- Opción de consenso. Cuando la mayoría (90%) del grupo de trabajo considera recomendable la intervención que se plantea en el contexto concreto del algoritmo O.- Opción. Cuando hay discrepancias mayores sobre si la intervención es recomendable y no se ha llegado a un consenso por parte de la mayoría del grupo de trabajo Teresa Giménez Maurel Estudio de las complicaciones postoperatorias en 250 pacientes intervenidos de MHCCR 72 ANEXO II CLASIFICACIÓN DE LAS COMPLICACIONES QUIRÚRGICAS Y DEL RIESGO ANESTÉSICO