Repositorio Institucional de Documentos

UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA DEPARTAMENTO DE CIRUGÍA, GINECOLOGÍA Y OBSTETRICIA MÁSTER UNIVERSITARIO “INICIACIÓN A LA INVESTIGACIÓN EN MEDICINA” TRABAJO FIN DE MASTER “ESTUDIO DEL GRADO DE RESPUESTA PATOLOGICA DE LAS METASTASIS HEPATICAS DE ORIGEN COLORRECTAL EN LOS PACIENTES INTERVENIDOS DE METÁSTASIS HEPÁTICAS DE ADENOCARCINOMA COLORRECTAL PREVIAMENTE TRATADOS CON NEOADYUVANCIA” MARÍA BELTRÁN MARTOS Zaragoza, 2013 María Beltrán Martos Estudio del grado de respuesta patologica de las metastasis hepaticas de origen colorrectal en los pacientes intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal previamente tratados con neoadyuvancia 1 ÍNDICE María Beltrán Martos Estudio del grado de respuesta patologica de las metastasis hepaticas de origen colorrectal en los pacientes intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal previamente tratados con neoadyuvancia 2 ÍNDICE 1 CAPÍTULO I.- INTRODUCCIÓN 3 CAPÍTULO II.- OBJETIVOS 19 CAPÍTULO III.- MATERIAL Y MÉTODOS 21 CAPÍTULO IV.- RESULTADOS 35 CAPÍTULO V.- DISCUSIÓN 41 CAPÍTULO VI.- CONCLUSIONES 54 CAPÍTULO VII.- BIBLIOGRAFÍA 56 María Beltrán Martos Estudio del grado de respuesta patologica de las metastasis hepaticas de origen colorrectal en los pacientes intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal previamente tratados con neoadyuvancia 3 I. INTRODUCCIÓN María Beltrán Martos Estudio del grado de respuesta patologica de las metastasis hepaticas de origen colorrectal en los pacientes intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal previamente tratados con neoadyuvancia 4 Las metástasis hepáticas (MH) son tumores secundarios del hígado cuyo tumor primario se sitúa, por orden de frecuencia en colon, páncreas, mama, ovario, recto y estómago1. En términos absolutos, las MH son los tumores malignos más frecuentes del hígado1. El compromiso metastásico más frecuente del cáncer colorrectal (CCR), después de la invasión ganglionar, es el del hígado y el 50% de las metástasis del CCR se encuentran exclusivamente en el hígado2,3. El CCR es el cánceer más frecuente del aparato digestivo en nuestro medio (considerando ambos sexos)1,4, y entre el 50-70% de los pacientes presentan o presentarán MHCCR en el momento del diagnóstico o a lo largo de su evolución (generalmente antes de los 3 primeros años), por lo que las MHCCR deben considerarse un problema epidemiológico y sociosanitario importante, del mismo modo que constituyen un factor pronóstico determinante para todos los pacientes con CCR (dos tercios de estos pacientes fallecen como consecuencia de las MHCCR)5,6,7,8. Las células metastásicas del CCR pueden llegar al hígado, primer filtro que capta las células tumorales que llegan a través de la porta, a través cuatro vías: portal, linfática, arterial y por contigüidad9. En este sentido, el comportamiento biológico y clínico de las MHCCR es menos agresivo que el de las MH procedentes de otros tumores sólidos, como el de mama o el del pulmón, en los que el hígado es un asiento más en su diseminación por todo el organismo9. En torno a un 10-30% de los casos de CCR, las MH están presentes en el momento del diagnóstico (MHCCR sincrónicas) y alrededor del 40-50% de los pacientes presentarán afectación hepática durante el seguimiento, tras la resección del CCR (MHCCR metacrónicas)5, 6, 10 ,11, 12, 13. Aunque la cirugía es el gold standard y el único tratamiento que aumenta la supervivencia a largo plazo de los pacientes con MHCCR, sólo un pequeño porcentaje de pacientes (10-30%)3, 5, 11, 12, 14, 15, 16 , son candidatos a la cirugía en el momento del diagnóstico. Las razones son, en primer lugar, la imposibilidad técnica para realizar una cirugía radical con márgenes adecuados de resección (proximidad de las MH a estructuras biliares o vasculares, multinodularidad, etc); en segundo lugar, la limitación funcional hepática debido a un volumen hepático residual estimado tras la cirugía incapaz de llevar a cabo las funciones vitales propias del hígado y, en tercer lugar, por motivos oncológicos, como por ejemplo la presencia de enfermedad extrahepática irresecable3, 17. María Beltrán Martos Estudio del grado de respuesta patologica de las metastasis hepaticas de origen colorrectal en los pacientes intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal previamente tratados con neoadyuvancia 5 Las indicaciones “clásicas” de resección incluyen MH descubiertas metacrónicamente, únicas ó <4 nódulos pero unilobulares, con un tamaño <5 cm. y ausencia de enfermedad extrahepática. Actualmente, algunos grupos con gran experiencia han ampliado las indicaciones quirúrgicas (indicaciones “ampliadas o expandidas”), a otras situaciones clínicas en las cuales hasta hace poco tiempo se descartaba la opción quirúrgica (como tumores múltiples, bilobares, de gran tamaño, presencia de enfermedad extrahepática resecable, ganglios linfáticos afectados en el hilio hepático, imposibilidad de obtener margen de seguridad >1 cm., recidiva hepática, locorregional y pulmonar, etc.), demostrando que, incluso en pacientes con varios factores de mal pronóstico, es posible alcanzar cifras de supervivencia de más de 5 años13, 14, 18, 19, 20. En la actualidad, se admite que la única premisa para la resección de las MHCCR es que sea posible extirpar toda la enfermedad neoplásica con un margen libre de seguridad adecuado y dejando suficiente parénquima hepático remanente10, 12, 13, 14, 18, 19, 21. Los límites de la resecabilidad ya no vienen definidos por la cantidad de parénquima hepático resecado, actualmente se basa en el remanente hepático que queda tras la resección y su capacidad funcional11, 13. Actualmente, en pacientes seleccionados con MHCCR resecables, es posible obtener una tasa de supervivencias a los 5 años que oscila, según las series, entre un 20 y un 58%2, 5, 14, 18, 22-25, 31, 33, 34, 96, 101, 102, 110, 118-149 (elevando esta cifra hasta el 70% para MHCCR únicas en algunas series)23-26. El objetivo de mejorar los índices de supervivencia y conseguir índices de operabilidad y resecabilidad más altos, se basa en un tratamiento multidisciplinario10-14, 18, 19, 27, 28: cirugía oncológica del tumor primario, seguimiento sistemático, estudio de extensión preoperatorio e intraoperatorio sensible y específico, política agresiva de resección con procedimientos para el rescate quirúrgico (QT neoadyuvante, métodos de destrucción local, métodos de hipertrofia hepática, etc.), realización de hepatectomías y administración de QT adyuvante. Esto sólo es posible si los pacientes con esta patología se remiten a centros con la experiencia e infraestructura necesaria. Sólo así los resultados pueden cumplir y mejorar los estándares establecidos10, 14, 15, 19, 29. Los criterios “clásicos” de irresecabilidad de las MHCCR descritos por Ekberg et al30 en 1986, deben ser poco a poco abandonados y sólo un equipo especialmente cualificado descartará la resecabilidad de las metástasis, decisión que no depende como ya se expondrá posteriormente, ni del número, ni del tamaño, ni de la localización bilateral de las lesiones. Son numerosas las publicaciones que resaltan la idea de que la toma de decisiones multidisciplinarias y una específica dedicación a la cirugía hepática, tal como sucede en nuestro hospital, proporcionan María Beltrán Martos Estudio del grado de respuesta patologica de las metastasis hepaticas de origen colorrectal en los pacientes intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal previamente tratados con neoadyuvancia 6 una baja morbimortalidad postoperatoria e incrementan la supervivencia de los pacientes sometidos a una resección de MHCCR10-14, 19, 21, 27, 28. En este sentido, en nuestro hospital, todos los casos se exponen individualmente en el Comité de Tumores que semanalmente realiza una sesión multidisciplinar con la participación de radiólogos, radioterapeutas, digestólogos, anatomopatólogos, anestesistas, oncólogos y cirujanos hepáticos. Dado que la resección hepática es la única opción con intención potencialmente curativa, el objetivo primordial del tratamiento es rescatar y convertir en resecables las lesiones de los pacientes que inicialmente son irresecables10, 15, 16, 17, 26, 27, 29, 31. El empleo de QT neoadyuvante, para disminuir el tamaño de las lesiones (downsizing-downstaging quimiotherapy) cuando éste es el motivo de considerar una lesión como irresecable, la realización de técnicas de oclusión portal o bipartición hepática (para conseguir la hipertrofia del hígado remanente en casos en que la resección hepática necesaria implique un futuro remanente hepático insuficiente con el consiguiente riesgo de desarrollar una insuficiencia hepática postoperatoria letal), la aplicación de métodos de destrucción local (en situaciones donde el margen quirúrgico es insuficiente o para destruir MH contralaterales), la resección hepática en dos tiempos (two stage hepatectomy) tras un intervalo de que permita la regeneración hepática y otras estrategias terapeúticas que ya serán expuestas posteriormente, pueden rescatar para resección hasta un 15-30% de los casos considerados inicialmente como irresecables3, 6, 7, 10, 14-18, 27, 29, 31, 32. Por tanto, hoy en día, se puede afirmar que de los pacientes con CCR y presencia de metástasis exclusivamente hepáticas, aproximadamente una tercera parte, pasan a ser técnicamente resecables gracias a las técnicas previamente comentadas19, 21. Junto a estas cifras, moderadamente optimistas, por tratarse de una enfermedad oncológica avanzada en estadio IV, hay otras a tener en cuenta: - La resección de las MHCCR en el momento de su diagnóstico es sólo posible en un 1030% de los casos11, 12, 15, 19. - El 70-90% de los pacientes que no son candidatos a la cirugía tienen mal pronóstico a pesar de recibir tratamiento con QT neoadyuvante, sufriendo, muchos de ellos, progresión de su enfermedad14, 17. Este alto porcentaje de pacientes con lesiones irresecables y supervivencia inferior a 2 años (supervivencia media 20 meses)18 ha implicado a diferentes grupos de trabajo (entre los que nos encontramos) en el desarrollo de la cirugía de rescate tras la administración de QT neoadyuvante (downsizing-downstaging quimiotherapy), con índices de respuesta próximos María Beltrán Martos Estudio del grado de respuesta patologica de las metastasis hepaticas de origen colorrectal en los pacientes intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal previamente tratados con neoadyuvancia 7 al 70% tras la introducción de los agentes biológicos (Cetuximab-Erbitux®, PanitumumabVectibix®, Bevacizumab-Avastin®, etc.)6, 12, 15, 17. - A pesar de los esfuerzos dirigidos hacia una mejor selección preoperatoria de los pacientes con MHCCR, hacia innovaciones tecnológicas en el instrumental quirúrgico empleado, hacia la constitución de unidades quirúrgicas especialmente formadas para la realización de este tipo de cirugía y a la aparición de nuevas líneas de quimioterapia adyuvante administrada de forma regional (mediante bombas de infusión en la arteria hepática o bien de forma sistémica) la supervivencia media a los 5 años no ha registrado grandes variaciones y se ha estancado en torno al 20-60%22, 31, 33. - Finalmente, el 50-75% de los pacientes con MHCCR resecadas fallecerá a causa de una recidiva de la enfermedad que, en la mitad de los casos, tendrá lugar en el propio hígado remanente. El alto índice de recidiva después de la hepatectomía es, sin duda, debido a que las metástasis hepáticas de CCR son la expresión de una enfermedad sistémica, por lo que la resección por sí sola puede ser un tratamiento insuficiente2, 3, 12, 16, 17, 18, 19, 31, 34. En nuestro centro de trabajo, se aplica, desde hace más de 8 años, una política agresiva en cuanto a la indicación quirúrgica en el tratamiento de las MHCCR y en el seguimiento intencionado de las recidivas. Dada la baja morbimortalidad de este tipo de resección en los centros con experiencia, actualmente se indica la resección hepática incluso en los casos con factores predictivos de mala evolución19, 21. Por ello, aunque las bases del tratamiento de las MHCCR están bien establecidas, es preciso revisar sus puntos débiles para superarlos y aumentar en la medida de lo posible el rendimiento de los tratamientos aplicados. La recogida prospectiva y sistemática de los datos y variables que se ha llevado a cabo a lo largo de estos años convierte a nuestra serie de pacientes, en un buen instrumento para analizar en ella las cuestiones antes planteadas. La respuesta a la QT en términos de reducción, estabilización o progresión tumoral, está emergiendo como uno de los factores pronósticos más importantes35. Un paciente con MHCCR y una biología tumoral agresiva que no puede controlarse a través de la QT (incluso con los citotóxicos actuales), se impone como una contraindicación formal para indicar una intervención quirúrgica36. Sin embargo, muchos estudios indican que una respuesta positiva a esa QT se correlaciona con una mayor supervivencia global a largo plazo y reduce ostensiblemente el riesgo de recidiva tumoral. Como se ha expuesto con anterioridad, los pacientes con mal pronóstico María Beltrán Martos Estudio del grado de respuesta patologica de las metastasis hepaticas de origen colorrectal en los pacientes intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal previamente tratados con neoadyuvancia 8 serían tributarios de tratamiento con QT neoadyuvante, sobre todo si, además, tal y como consideran Adam et al37, la enfermedad está en progresión. No obstante, no son pocos los autores38, 39 que indican que dicha progresión tiene lugar en menos del 10% de los pacientes con tratamiento neoadyuvante y que no necesariamente impide una larga supervivencia. La respuesta radiológica del tumor a la QT se ha evaluado tradicionalmente en base a la reducción del volumen tumoral37, 39. Estos criterios radiológicos basados únicamente en el tamaño, como los criterios RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors)40, 41, se cuestionan actualmente por diferentes grupos38, 42-44 que los consideran inadecuados para la evaluación de la respuesta a determinados protocolos de QT. Estos autores se basan en diferentes estudios fase 3, que al añadir Bevacizumab-Avastin® a FOLFOX o XELOX aumenta la supervivencia libre de enfermedad pero que no se muestran cambios en la respuesta radiológica basada en criterios RECIST. Por tanto, para la evaluación de la QT basada en Bevacizumab en el tratamiento de las MHCCR, se debe optar por otro tipo de parámetros morfológicos y radiológicos de la TC, como los tres siguientes definidos por Chun et al45 en 2009: observar si las lesiones se atenúan (overall attenuation-decreased), si la superficie de las lesiones hace que tomen una forma más homogénea (tumor liver interface-sharp) y si las lesiones presentan un borde o un anillo con realce periférico más claro (peripheral rim of enhancedcleared). A diferencia de los criterios RECIST, la evaluación de la respuesta basada en estas tres características ha demostrado una fuerte correlación tanto con el porcentaje de tumor residual como con las cifras de supervivencia, por lo que los criterios RECIST no se deben utilizar como factor pronóstico, independientemente de la resecabilidad de la enfermedad, cuando se ha administrado Bevacizumab-Avastin®. En este sentido y como comentaramos con más detalle posteriormente, nuestro grupo ha evaluado la respuesta radiológica a la QT de acuerdo a los criterios RECIST utilizados por Therasse et al40, 41 y Eisenhauer et al46 y desde 2012 los criterios definidos por Chun et al45 que comparan la respuesta morfológica con la patológica. Dicha respuesta se determinó a través de TC o/y RM o/y PET-TC, en comité multidisciplinar semanal cada 3-6 ciclos de tratamiento quimioterápico. María Beltrán Martos Estudio del grado de respuesta patologica de las metastasis hepaticas de origen colorrectal en los pacientes intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal previamente tratados con neoadyuvancia 15 El grupo de Ginebra de Gervaz et al61, presentó en 2010 un estudio con los resultados histopatológicos tras plantear una cirugía secuencia inversa en pacientes con CCR que presentaban MH sincrónicas. La QT neoadyuvante administrada por este grupo se basó en Oxaliplatino e Irinotecán (con 5-FU y Leucovorin adicionales). Tras ella, en segundo lugar, se realiza la resección hepática de las metástasis y finalmente en un tercer tiempo la resección del tumor primario. El grupo suizo desarrolló un estudio prospectivo sobre 29 pacientes con CCR en estadio IV tratados de forma consecutiva usando el grado de regresión tumoral (TGR) basado en la presencia de células tumorales residuales viables y el grado de fibrosis. Presentaron los resultados de un grupo muy seleccionado de pacientes, que respondieron a la QT neoadyuvante y finalmente se sometieron a cirugía hepática y del CCR con intención curativa. El TRG fue calculado para todas las lesiones metastásicas, así como en los 21 ganglios positivos de la linfadenectomía de los tumores primarios. La ausencia de respuesta patológica (TRG4-5) fue significativamente más frecuente en los tumores primarios CCR (35.7%) y los ganglios linfáticos regionales (38%) que en las MH (6.9%). De hecho, el TRG5 fue raro en las MH (3.4%) pero se detectó en el 19% de ganglios positivos. En 2 pacientes, el diagnóstico final fue pT0N1, lo que indicaba una mejor respuesta en los tumores primarios que en los ganglios linfáticos locorregionales. Dos pacientes (6.9%) tuvieron una respuesta patológica completa (pT0N0M0). Curiosamente 1 de estos 2 últimos pacientes, alcanzó esa respuesta patológica completa sólo por la QT neoadyuvante dado que no se sometió a RT preoperatoria. De las 5 muestras de tumor en las que hubo una ausencia completa de la respuesta (TRG5), 4 (80%) se encontraron en los ganglios linfáticos locorregionales. La alta tasa de respuesta histológicas, de la serie de Gervaz et al61 es probablemente el resultado de la combinación de Oxaliplatino e Irinotecán como base de la QT neoadyuvante dado que la gran mayoría (96.5%) de los pacientes que recibieron ambos fármacos, mostraron un grado de regresión tumoral TRG1, TRG2 o TRG3 en las MH. Gervaz et al61 correlaciona la mejor tasa de respuesta histológica en las MH con respecto al CCR en base a la administración de los fármacos citostáticos, que permite alcanzar concentraciones más altas a nivel hepático (con respecto al colon y su meso). La manifestación histológica de las alteraciones en el parénquima hepático adyacente a las MH, como síndrome de obstrucción sinusoidal-SOS y la esteatohepatitis están relacionadas con Oxaliplatino y el Irinotecán, respectivamente, lo que indica la alta concentración de estos fármacos en el hígado. Para este grupo, las diferencias histológicas están probablemente más relacionadas con el microambiente tumoral que con la quimiosensibilidad de células tumorales. María Beltrán Martos Estudio del grado de respuesta patologica de las metastasis hepaticas de origen colorrectal en los pacientes intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal previamente tratados con neoadyuvancia 16 El grupo del Paul Brousse de Adam et al57 en 2008, planteó un estudio retrospectivo sobre 767 pacientes intervenidos de MHCCR tras recibir neoadyuvancia. Partieron de la base de que la respuesta clínica completa (CCR-Complete Clinical Response) tras la QT neoadyuvante determinada a través de las pruebas radiológicas, era un factor predictivo limitado y que no equivalía exactamente con la respuesta patológica completa (CPR-Complete Pathologic Response) por lo que intentaron determinar factores clínicos pronósticos que pudiesen predecir la respuesta patológica completa (CPR). Definieron a la respuesta clínica completa (CCRComplete Clinical Response) tras la QT neoadyuvante, como aquella evaluada a traves de TC y basada en criterios RECIST40, 41, 46, en la que no existía ninguna lesión o calcificación residual en los segmentos hepáticos donde previamente a la QT se habían localizado. Del mismo modo, la respuesta patológica completa (CPR-Complete Pathologic Response) la definieron como la ausencia de células viables tumorales residuales tras la neoadyuvancia en la pieza de resección independientemente del porcentaje de necrosis y fibrosis. En los casos en los que existían dudas histológicas sobre esta CPR, se realizó un estudio inmunohistoquímico adicional con CK-7 y CK-20. Dividieron a los pacientes en 2 grupos y los pacientes que tuvieron una CPR completa (29 pacientes, 4%) fueron comparados retrospectivamente con los demás pacientes controles que no obtuvieron CPR completa (738 pacientes, 96%). Los pacientes con CPR al comparalos con los que no obtuvieron CPR, fueron más jóvenes y tuvieron MH más pequeñas. La CPR se observó en el 4% de 767 los pacientes estudiados y ninguno de ellos tuvo una CCR completa. Los pacientes con CPR tuvieron una supervivencia global a 3 y 5 años significativamente mejor que la del grupo control (91% vs 61% y 76 vs 45%, respectivamente). Lo mismo ocurrió con la supervivencia libre de enfermedad a los 5 años (69% vs 19%). Basados en el análisis multivariante, 3 factores fueron incluidos en una tabla de probabilidad de tener CPR. Estos factores fueron la edad ≤60 años, el tamaño de la/s MH ≤3 cm. y un CEA al diagnóstico ≤30 mg/ml. La CPR fue 10 veces más frecuente que la CCR. Para el grupo francés, la CPR se observó en el 4% de 767 los pacientes estudiados y que fueron resecados tras neoadyuvancia. Estos pacientes tuvieron una supervivencia especialmente alta de en torno al 76% a los 5 años. Según el modelo creado en el estudio, la CPR se presenta en al menos 1 de cada 3 pacientes que tiene ≤60 años con MH ≤3 cm. y un CEA al diagnóstico ≤30 mg/ml. María Beltrán Martos Estudio del grado de respuesta patologica de las metastasis hepaticas de origen colorrectal en los pacientes intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal previamente tratados con neoadyuvancia 17 Otro factor pronóstico actual de gran interés es la respuesta inflamatoria del huésped al tumor (IRT, host inflammatory response to tumor) basada en parámetros como la cifra de proteína C reactiva (PCR) >10 mg./L. y el índice neutrófilos/leucocitos>5, dada su facilidad para medirse de forma preoperatoria en sangre periférica38. Estos parámetros se consideran marcadores indirectos del “diálogo” entre el tumor y el huésped38, 62. Estos valores no sólo reflejan respuesta inflamatoria inespecífica secundaria a la necrosis tumoral y el daño tisular asociado a la QT, sino que también indican una medida del “ambiente” favorable para la estabilización del crecimiento de las MHCCR. De hecho, se ha correlacionado el nivel en plasma de los anti-VGFR (Bevacizumab) con una PCR >10 mg./L. y una relación inversa entre estos valores de PCR y la presencia de linfocitos en el borde de las MHCCR. Algunos estudios, como el realizado por Kishi et al63, demuestran que un aumento del infiltrado linfocitario en la periferia de las MHCCR se ha correlacionado con menor supervivencia y sugieren que este infiltrado refleja una gran agresividad tumoral que conlleva peor pronóstico no mensurable por los scores pronósticos clásicos. Al margen de las numerosas investigaciones con la proteína p539, 62, 64-67 y con el anticuerpo monoclonal Ki-679, 67, 68, todavía no se ha establecido si en el CCR cada célula posee el potencial necesario para iniciar y sostener el crecimiento del tumor o si el tumor está jerárquicamente organizado de tal manera que sólo un subconjunto de las células del cáncer, las células madre o stem cells (CSC), poseen dicho potencial9, 67, 69-76. En este sentido, una creciente evidencia apoya la idea de que en el cancer humano, una minoría de células, las células madre o stem cells tumorales77-79, han adquirido en el contexto del tumor las características de crecimiento incontrolado y la capacidad de formar metástasis. Esta hipótesis está apoyada por diferentes observaciones experimentales realizadas inicialmente sobre la leucemia mieloide aguda80 y posteriormente se extendió a los tumores sólidos humanos como el de mama81, cerebro82, 83, colorrectal72, 84, cabeza y cuello85 y el cáncer de páncreas86. Sin embargo, este modelo de trabajo todavía está siendo sometido a un intenso debate87 y los datos publicados respecto al CCR84 y respecto a las MHCCR67, no son aún definitorios. La inestabilidad de microsatélites es la alteración subyacente a un grupo importante de carcinomas colorrectales, los ligados al cáncer familiar no polipósico y también a un grupo de tumores esporádicos, aproximadamente el 15% de todos los carcinomas colorrectales esporádicos9, 88. En algunas series se considera que este tipo de carcinogénesis puede tener un pronóstico mejor. Las alteraciones evidenciadas por inmunohistoquímica en los genes reparadores de ADN (Mismatches Repair Genes) repercuten sobre una zona repetitiva llamada María Beltrán Martos Estudio del grado de respuesta patologica de las metastasis hepaticas de origen colorrectal en los pacientes intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal previamente tratados con neoadyuvancia 18 microsatélite, provocando inestabilidad, que será alta o baja en función del número de microsatélites que la compongan. Los marcadores inmunohistoquímicos MLH1, MSH2 y MSH6 presentan una buena reproductibilidad para estudiar esta alteración9, 88. El estudio del número de copias del gen EGFR se basa en el método FISH. En este momento la sobreexpresión de este gen en los tumores de colon se considera una variable pronóstica importante y está en discusión. Determinados ciclos de QT administrada sobre las MHCCR tanto en neoadyuvancia como en adyuvancia con Cetuximab-Erbitux® y Panitumumab-Vectibix® se basan en anticuerpos monoclonales contra este gen89, 90. La expresión de la telomersa transcriptasa inversa humana (hTERT-human telomerase reverse transcriptase) se ha podido evidenciar en multitud de cánceres llevando las células tumorales hacia la inmortalidad38. Las mutaciones en el gen K-ras (no nativo, no wt-wild type) en su codón 13 (algunas veces en el 12), las mutaciones en el gen N-RAS, las mutaciones en el B-RAF, PIK3CA y PTEN impiden la respuesta a determinados agentes quimioterápicos como el CetuximabErbitux® o el Panitumumab-Vectibix® que son anticuerpos monoclonales antiEGFR (factor del crecimiento epidérmico-EGFR)69, 88, 89, 91-93. Estas mutaciones, sin embargo, no alteran la efectividad de otros anticuerpos monoclonales que tienen distintos mecanismos de acción antiVGFR (factor del crecimiento endotelial vascular-VGFR) como el Bevacizumab-Avastin®. Actualmente, se selecciona el régimen de terapia sistémica en función de determinados factores predictivos biológicos, tales como el estado de mutación en K-ras. Esta estrategia ha tenido una doble repercusión: en primer lugar, ha ayudado a optimizar la elección del tratamiento de primera línea, lo que ha reducido el riesgo de progreso inmediato de la enfermedad; asimismo, también ha servido para seleccionar mejor las estrategias de tratamiento de «rescate» de segunda línea y obtener una respuesta suficiente como para indicar la resección hepática69, 89-93. María Beltrán Martos Estudio del grado de respuesta patologica de las metastasis hepaticas de origen colorrectal en los pacientes intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal previamente tratados con neoadyuvancia 19 II. OBJETIVOS María Beltrán Martos Estudio del grado de respuesta patologica de las metastasis hepaticas de origen colorrectal en los pacientes intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal previamente tratados con neoadyuvancia 20 1.- Identificar qué factores pronósticos histológicos de respuesta a la neoadyuvancia definidos en nuestro estudio han influido en los resultados a largo plazo (supervivencia global y libre de enfermedad) de los pacientes intervenidos por MHCCR en nuestra serie. 2.- Determinar la respuesta histológica tumoral en los pacientes intervenidos por MHCCR que recibieron QT neoadyuvante y compararla con la de los pacientes que no la recibieron para valorar si dicha respuesta puede basarse en alguno/s de los marcadores histológicos definidos en nuestro estudio. 3.- Analizar qué factores pronósticos histológicos de respuesta a la neoadyuvancia definidos en nuestro estudio han influido en los resultados a largo plazo (supervivencia global y libre de enfermedad) de los pacientes intervenidos por MHCCR que recibieron QT neoadyuvante en nuestra serie. María Beltrán Martos Estudio del grado de respuesta patologica de las metastasis hepaticas de origen colorrectal en los pacientes intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal previamente tratados con neoadyuvancia 21 III. MATERIAL Y MÉTODOS María Beltrán Martos Estudio del grado de respuesta patologica de las metastasis hepaticas de origen colorrectal en los pacientes intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal previamente tratados con neoadyuvancia 22 III.1.- MATERIAL Se ha realizado un estudio retrospectivo a partir de una base de datos completada de forma prospectiva con 150 pacientes intervenidos quirúrgicamente de cualquier tipo de resección hepática con intención curativa (183 resecciones hepáticas), desde Enero de 2004 hasta Abril de 2010. Todos los pacientes se habían diagnosticado de adenocarcinoma colorrectal confirmado histológicamente (tanto en nuestro hospital como en otros centros) y presentaban MHCCR, sincrónicas o metacrónicas, consideradas resecables en el momento de la decisión quirúrgica. Como punto de partida para la recogida de datos de cada paciente incluido en el estudio, se asumió el momento del diagnóstico de las MHCCR, realizando desde 2004 un muestreo consecutivo para no introducir sesgos de selección muestral y evitar así la selección de los casos más favorables. No obstante, el único criterio de exclusión planteado en el estudio fue la evidencia de carcinomatosis peritoneal tras realizar la laparotomía y no realizar ningún tipo de RH. El seguimiento ambulatorio se realizó en las consultas del Servicio de Cirugía General y del Aparato Digestivo (Unidad Hepatobiliopancreática), finalizando la recogida datos en Julio de 2012. Para la realización de este estudio ha sido necesaria la colaboración multidisciplinar de los Servicios de Anatomía Patológica, Oncología, Radiología, Anestesiología, Medicina Nuclear, Digestivo, Microbiología y Bioquímica del Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza. Hemos realizado un estudio histomorfológico básico20, 67 de la pieza de resección (número y máximo tamaño de la/s MH, mínimo margen de resección, porcentaje de necrosis en la/s MH, presencia de microsatelitosis, tipo de crecimiento tumoral, grado de diferenciación tumoral)67. Durante el periodo de realización del estudio, desde Enero de 2004 hasta Abril de 2010, se realizaron en el Servicio de Cirugía General y del Aparato Digestivo del Hospital Universitario Miguel Servet, 150 “primeras” hepatectomías sobre un total de 150 pacientes con MHCCR. Durante su seguimiento, se realizaron 27 rehepatectomías sobre 27 pacientes. De éstos, 4 pacientes experimentaron “segundas” rehepatectomías y a 2 pacientes se les realizó una “tercera” rehepatectomía. En total, sobre 150 pacientes, se han realizado, finalmente, 183 resecciones hepáticas todas ellas con intención curativa o intención de tratar (“intention to treat”). Han quedado excluidos del estudio, 6 pacientes en los que tras realizar la laparotomía se evidenció carcinomatosis peritoneal y no se realizó ningún tipo de RH. Todas las laparotomías se realizaron con “intención de tratar” y la cirugía sólo se consideró en los casos en los que a priori, se consideraba factible una resección intra o/y extrahepática de las metástasis. Han quedado excluidos del estudio, 6 pacientes en los que tras realizar la laparotomía se evidenció carcinomatosis peritoneal y no se realizó ningún tipo de RH y que consideramos que no son el objetivo de este trabajo. María Beltrán Martos Estudio del grado de respuesta patologica de las metastasis hepaticas de origen colorrectal en los pacientes intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal previamente tratados con neoadyuvancia 23 Respecto al análisis histológico, hemos querido analizar mediante el presente trabajo, si un estudio ampliado al expuesto anteriormente20, 67 y basado en nuevos marcadores histológicos (presencia de pseudocápsula fibrosa peritumoral, grado nuclear y el número de mitosis/mm2, presencia de patrón de crecimiento hipóxico-angiogénico peritumoral, presencia de casquete tumoral viable en la periferia de la/s MH, porcentaje de fibrosis y porcentaje de células viables tumorales en la/s MH), puede de igual modo, orientar hacia el pronóstico y la eficacia de la cirugía realizada‡. Para minimizar sesgos o discrepancias en las observaciones54, 94, el mismo patólogo fue quien revisó sistemáticamente y de forma retrospectiva44, 49, 54, 57, 58, 95 la totalidad de las muestras, realizando el análisis histológico (con técnicas de tinción de hematoxilina eosina)44, 67, 95, 96 de las piezas de resección de nuestros pacientes. Además, el patólogo no tuvo información sobre los datos clínicos del paciente, ni el tipo de quimioterápicos administrados como tratamiento neoadyuvante ni de los resultados en cuanto a supervivencia y recurrencia de la enfermedad49, 54. Hemos realizado para la totalidad de los pacientes de nuestra serie (n=150) curvas Kaplan-Meier de supervivencia actuarial y libre de enfermedad a 5 años, y posteriormente por factores pronósticos histológicos e inmunohistoquímicos definidos en nuestro estudio. Con el objetivo de evaluar comparativamente la respuesta histológica a la QT, dentro de la totalidad de los pacientes (n=150), hemos dividido la muestra en 2 cohortes o grupos de pacientes en función de si habían recibido QT neoadyuvante (n=74, 49.3%) o no (n=76, 50.7%), siendo este último grupo derivado directamente a cirugía. Esta misma metodología de trabajo ha sido llevada a cabo por otros grupos como el de Poultsides et al58 y ambas cohortes se compararon para detectar diferencias en cuanto a sus variables clínicas, histopatológicas e inmunohistoquímicas. ‡ Respecto de los datos obtenidos del análisis histológico sobre la totalidad de los pacientes de nuestra serie (n=150), por diferentes razones técnicas (como muestra insuficiente, defecto de procesamiento, etc.), en 8 muestras nos hemos encontrado con algún dato histológico faltante. María Beltrán Martos Estudio del grado de respuesta patologica de las metastasis hepaticas de origen colorrectal en los pacientes intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal previamente tratados con neoadyuvancia 24 Tras realizar esta comparación, procedimos en el grupo de pacientes que recibió QT neoadyuvante58 (n=74, 49.3%) a determinar las curvas Kaplan-Meier de supervivencia actuarial y de supervivencia libre de enfermedad a 5 años respectivamente, en relación a cada una de las variables histológicas definidas en nuestro estudio (número y máximo tamaño de la/s MH, mínimo margen de resección R0/R1, presencia de microsatelitosis, tipo de crecimiento tumoral, grado de diferenciación tumoral, grado nuclear, número de mitosis/mm2, presencia de pseudocápsula fibrosa peritumoral, presencia de patrón de crecimiento hipóxico-angiogénico peritumoral, presencia de casquete tumoral viable en la periferia de la/s MH y porcentaje de necrosis, de fibrosis y de células viables tumorales en la/s MH). El Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza es un centro hospitalario de referencia de tercer nivel, y cubre las Áreas de Salud de Aragón I, II, IV y V. Atiende de forma directa a una población aproximada de 530500 personas y es el centro de referencia en cuanto a la Cirugía Hepatobiliopancreática Tumoral de las provincias de Teruel y Huesca, por lo que la población que cubre son unos 800000 habitantes en total. Este estudio se inició en Enero de 2004, finalizando la recogida datos en Julio de 2012, con el posterior seguimiento ambulatorio de los pacientes en consulta. Este trabajo forma parte de un estudio a largo plazo, que continúa en la actualidad dentro de la Unidad de Cirugía Hepatobiliopancreática perteneciente al Servicio de Cirugía General y del Aparato Digestivo del Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza y por el que se pretende seguir estudiando las consecuencias de las MHCCR y de su abordaje en un hospital de las características ya descritas. Los pacientes fueron informados en todo momento de la utilización de los datos de su historia clínica para la realización del estudio, obteniendo una respuesta masiva y positiva, no encontrándose ninguna abstención ni negativa a su inclusión en el trabajo. Todos los pacientes están incluidos en el listado. Todos los datos referentes al paciente, así como las exploraciones complementarias diagnósticas, los aspectos relacionados con la técnica quirúrgica y el seguimiento se incluyeron en un protocolo diseñado de forma prospectiva. María Beltrán Martos Estudio del grado de respuesta patologica de las metastasis hepaticas de origen colorrectal en los pacientes intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal previamente tratados con neoadyuvancia 31 III.2.2.4.1.- Estadística Descriptiva: Síntesis de datos y Presentación de los mismos98 Dentro de la estadística básica hemos procedido en primer lugar a la descripción de las variables, diferenciando las cuantitativas de las cualitativas98. III.2.2.4.1.1.- Variables cuantitativas Respecto a las variables cuantitativas se ha obtenido una descripción de todas ellas mediante el cálculo de la medida de tendencia central (media [X] o mediana [Me]) y su medida de dispersión correspondiente (desviación típica [DT] o recorrido intercuartílico [RI]) con un intervalo de confianza del 95%98. Para emplear una u otra (media [X] o mediana [Me]) hemos valorando la distribución de dicha variable con respecto a la “normal” mediante la prueba de Kolgomorov-Smirnov98. Si la variable cuantitativa sigue una distribución “normal” (pvalor p>0.05) hemos empleado como medida de tendencia central la media [X] y como medida de dispersión la desviación típica [DT]. En caso contrario (pvalor p<0.05) hemos empleado como medida de tendencia central la mediana [Me] y como medida de dispersión el recorrido intercuartílico [RI]. III.2.2.4.1.2.- Variables cualitativas Para las variables cualitativas, se han calculado sus valores absolutos de frecuencias, así como sus porcentajes98. Una vez obtenidos los datos es preciso mostrarlos de una forma ordenada y comprensible. La forma más intuitiva es colocarlos en una tabla, donde se muestran las variables, las categorías de cada variable y el número de eventos de cada categoría98. María Beltrán Martos Estudio del grado de respuesta patologica de las metastasis hepaticas de origen colorrectal en los pacientes intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal previamente tratados con neoadyuvancia 32 III.2.2.4.2.- Estadística Inferencial: Test de Contraste de Hipótesis413 En cuanto a la estadística inferencial, para la comparación entre variables cuantitativas con una distribución normal se han utiizado, en función de si la comparación era de dos o más medias, el Test t de Student-Fisher y análisis de la varianza (ANOVA) respectivamente, y en aquellas con distribución no normal las pruebas U de Mann-Whitney y de Kruskall-Wallis respectivamente, como pruebas no paramétricas98. Respecto a las variables cualitativas, las comparaciones han sido establecidas mediante la utilización del Test de Chi cuadrado98. III.2.2.4.2.1.- Técnicas Univariantes98 III.2.2.4.2.1.1.- Variables cuantitativas III.2.2.4.2.1.1.1.- Test paramétricos (Distribución Normal) a) Test t de Student-Fisher para muestras independientes (no apareadas): Comparación de 2 medias b) Análisis de la varianza (ANOVA): Comparación de más de 2 medias (Test Fisher y Scheffe) III.2.2.4.2.1.1.2.- Test no paramétricos (Distribución No Normal): a) Test U de Mann-Whitney b) Test de Kruskall-Wallis Teóricamente, debemos utilizar este tipo de test cuando nuestras series o subgrupos tengan un tamaño muestral de n30, y se ajusten de este modo, a una distribución Gaussiana. Aplicaremos un test de una o dos colas, admitiendo que para n30, las medias de las muestras de n individuos están distribuidas normalmente alrededor de la verdadera media poblacional y el test “t” es riguroso para grandes muestras, permitiendo cierta elasticidad y pudiéndose aplicar en la mayoría de los casos, aunque la conformación a una curva normal sea sólo aproximada413. María Beltrán Martos Estudio del grado de respuesta patologica de las metastasis hepaticas de origen colorrectal en los pacientes intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal previamente tratados con neoadyuvancia 33 III.2.2.4.2.1.2.- Variables cualitativas a) Test Chi-cuadrado b) F de Fisher c) Tablas de contingencia (análisis de correspondencias) III.2.2.4.2.2.- Técnicas Multivariantes98, 100 a) Regresión de Cox (Comparación de Supervivencias)12, 14, 18, 19, 20, 101-110 b) Regresión Logística Todas las variables con p<0.100111-114 en el análisis univariante, fueron incluidas en el análisis multivariante. Se realizaron 2 análisis multivariantes correspondientes a los factores pronósticos tanto de supervivencia actuarial como de supervivencia libre de ennfermedad, seleccionando la razón de riesgo de cada categoría (Hazard ratio [HR]), su IC del 95% y su pvalor (p<0.05). Con tamaños de muestreo pequeños n<200, aplicaremos una corrección de continuidad (Corrección de Yates)98. María Beltrán Martos Estudio del grado de respuesta patologica de las metastasis hepaticas de origen colorrectal en los pacientes intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal previamente tratados con neoadyuvancia 34 III.2.2.4.3.- Curvas de Supervivencia o de Kaplan-Meier115 El análisis de Kaplan-Meier115 es uno de los métodos de análisis de supervivencia más empleados, donde se presentan proporciones de pacientes vivos (enfermos o no) y fallecidos durante un tiempo determinado. Cuando se analiza el efecto de un tratamiento o padecimiento en relación con el tiempo, generalmente se tienen diseños de antes/después, o de algunos puntos en el tiempo (1, 3 y 5 años después)115. Las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier son instrumentos muy útiles para el análisis del comportamiento temporal del tratamiento en estudio. Una vez que se tiene la tabla de vida con los intervalos, es fácil obtener la curva mediante los valores de la columna intervalo para el eje de las x, y los valores de supervivencia para el eje de las y115. Es posible calcular el significado estadístico de la supervivencia y el método más común es el de logaritmo/rango. Con este método pueden observarse las diferencias entre la supervivencia de un tratamiento con respecto a un valor fijo, o entre dos o más tratamientos en un determinado periodo115. La fórmula para calcularlo es compleja e implica álgebra matricial116, no obstante, casi todos los paquetes estadísticos (incluido el que manejamos en el presente trabajo, Statistical Package for the Social Sciences®-SPSS® versión 15.0 para Windows XP®) incluyen esta función. Statistical Package for the Social Sciences® (SPSS®) versión 15.0 (Octubre 2007) para Windows XP® (2008 SPSS Inc©. Headquarters, 233 S. Wacker Drive, 11th floor. Chicago, Illinois 60606. Copyright 1995, 1996, 1997, 1998, 1999, 2000, 2001, 2002, 2003, 2004, 2005, 2006, 2007, 2008 SPSS Inc. All Rights Reserved) con licencia de uso 3736243792. María Beltrán Martos Estudio del grado de respuesta patologica de las metastasis hepaticas de origen colorrectal en los pacientes intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal previamente tratados con neoadyuvancia 35 III. RESULTADOS María Beltrán Martos Estudio del grado de respuesta patologica de las metastasis hepaticas de origen colorrectal en los pacientes intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal previamente tratados con neoadyuvancia 36 IV.1.- CURVAS DE SUPERVIVENCIA O DE KAPLANMEIER (n=150) (Supervivencia actuarial y supervivencia libre de enfermedad tras la hepatectomía a 1-3-5 años) 1 año, % 3 años, % 5 años, % Seguimiento Follow up (meses), X±DT 94.7% 65.8% 56.6% 43.8±23.8 81.3% 47.1% 33.5% 35.6±24.9 Supervivencia actuarial tras la hepatectomía Supervivencia libre enfermedad tras la hepatectomía María Beltrán Martos Estudio del grado de respuesta patologica de las metastasis hepaticas de origen colorrectal en los pacientes intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal previamente tratados con neoadyuvancia 37 IV.2.- ANÁLISIS UNIVARIANTE IV.2.1.-VARIABLES CLÍNICAS DE LAS DOS COHORTES DE PACIENTES COMPARADAS EN FUNCIÓN DE LA QT NEOADYUVANTE IV.2.1.1.- Variables dependientes del paciente y del tumor primario Muestra global Grupo QT neoadyuvante Grupo QT no neoadyuvante Casos, n (%) Casos, n (%) Casos, n (%) 150 (64.1±10.6)*74 (62.1±10.5)*76 (66.1±10.3)*0.020 89 (59.3%) 42 (56.8%) 47 (61.8%) 61 (40.7%) 32 (43.2%) 29 (38.2%) Riesgo ASA (n=150) 108 (72%) 58 (78.4%) 50 (65.8%) 42 (28%) 16 (21.6%) 26 (34.2%) 117 (78%) 58 (78.4%) 59 (77.6%) 33 (22%) 16 (21.6%) 17 (22.4%) 16 (10.7%) 5 (6.8%) 11 (14.5%) 134 (89.3%) 69 (93.2%) 65 (85.5%) 38 (25.3%) 13 (17.6%) 25 (32.9%) 73 (48.7%) 34 (45.9%) 39 (51.3%) 39 (26%) 27 (36.5%) 12 (15.8%) 28 (18.7%) 6 (8.1%) 22 (28.9%) 122 (81.3%) 68 (91.9%) 54 (71.1%) 75 (50%) 54 (73%) 21 (27.6%) 75 (50%) 20 (27%) 55 (72.4%) p 0.086 0.526 0.126 QT adyuvante postcolectomía (n=150) No <0.001 Sí Estadiaje tumoral (n=150) Estadio I-II 0.001 Estadio III-IV N0 0.002 N1 N2 Recto T CCR (n=150) Colon Afección ganglionar (n=150) ASA 1-2 ASA 3-4 T1-T2 Factores dependientes del tumor primario CCR Localización (n=150) T3-T4 0.912 Factores dependientes del paciente Edad (años) (n=150) Hombre Mujer Sexo (n=150) * Si la variable cuantitativa sigue una distribución “normal” (pvalor p>0.05) mediante la prueba de KolmogorovSmirnov hemos empleado como medida de tendencia central la media [X] y como medida de dispersión la desviación típica [DT]. María Beltrán Martos Estudio del grado de respuesta patologica de las metastasis hepaticas de origen colorrectal en los pacientes intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal previamente tratados con neoadyuvancia 38 IV.2.1.2.- Variables dependientes de las MH, de la RH y de la EHD Muestra global Grupo QT neoadyuvante Grupo QT no neoadyuvante Casos, n (%) Casos, n (%) Casos, n (%) 87 (58%) 22 (29.7%) 65 (85.5%) 63 (42%) 52 (70.3%) 11 (14.5%) 82 (54.7%) 38 (51.4%) 44 (57.9%) 68 (45.3%) 36 (48.6%) 32 (42.1%) 150 (22.9±27.5) 74 (27±27.7) 76 (21.3±27.9) 0.388 150 (21.7±27.2) 74 (13.8±27.5) 76 (27.5±30.4) 0.049 88 (58.7%) 23 (31.1%) 39 (51.3%) 62 (41.3%) 51 (68.9%) 37 (48.7%) 120 (80%) 59 (79.7%) 61 (80.3%) 30 (20%) 15 (20.3%) 15 (19.7%) 51 (34%) 21 (28.4%) 30 (39.5%) 99 (66%) 53 (71.6%) 46 (60.5%) 96 (64%) 44 (59.5%) 52 (68.4%) 33 (21%) 22 (29.7%) 11 (14.5%) 21 (14%) 8 (10.8%) 13 (17.1%) 14 (60.9%) 7 (9.4%) 7 (9.4%) 9 (39.1%) 7 (9.4%) 2 (2.6%) p <0.001 Sincronicidad enfermedad extrahepática con las MH (n=23) No <0.001 Sí No 0.152 Sí Factores dependientes de la afectación extrahepática Morbilidad ingreso postoperatorio (n=150) No 0.823 Complicaciones Menores (Grados I-II de Clavien y Dindo) Complicaciones Mayores (Grados III-IV de Clavien y Dindo) No 0.935 Sí Transfusión intraoperatoria (n=150) 0.012 Hepatectomía mayor (≥3 segmentos) Nº segmentos resecados (n=150) Tratamiento local adicional (n=150) Factores dependientes de la RH CEA preoperatorio (ng/ml) (n=150) CEA al diagnóstico (ng/ml) (n=150) Hepatectomía menor (<3 segmentos) Localización MH (n=150) Unilateral 0.421 Bilateral Sí Factores dependientes de las MH Sincronicidad (n=150) No María Beltrán Martos Estudio del grado de respuesta patologica de las metastasis hepaticas de origen colorrectal en los pacientes intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal previamente tratados con neoadyuvancia 39 IV.2.2.- VARIABLES HISTOLÓGICAS PREDICTIVAS DE RESPUESTA A LA QT NEOADYUVANTE Muestra global Grupo QT neoadyuvante Grupo QT no neoadyuvante Casos, n (%) Casos, n (%) Casos, n (%) 92 (62.6%) 49 (66.2%) 43 (58.9%) 55 (37.4%) 25 (33.8%) 30 (41.1%) 130 (88.4%) 62 (83.8%) 68 (93.2%) 17 (11.6%) 12 (16.2%) 5 (6.8%) 18 (12.2%) 13 (17.6%) 5 (6.8%) 129 (87.8%) 61 (82.4%) 68 (93.2%) Factores Histológicos Necrosis (%) (n=147) <50% 0.360 ≥50% Fibrosis (%) (n=147) <40% 0.046 ≥40% Celularidad viable (%) (n=147) <10% 0.047 ≥10% p IV.2.3.- FACTORES PRONÓSTICOS DE SUPERVIVENCIA Y DE RECURRENCIA HISTOLÓGICOS EN LA MUESTRA GLOBAL (n=150) Casos, n (%) Supervivencia 1 año, % Supervivencia 3 años, % Supervivencia 5 años, % p SLE 1 año, % SLE 3 años, % SLE 5 años, % p 92 (62.6%) 92.4% 60.7% 47.9% 78.3% 44.4% 27.3% 55 (37.4%) 98.2% 76% 73.7% 87.3% 52.4% 45.3% 130 (88.4%) 93.8% 67.5% 58% 80.8% 46.6% 32.7% 17 (11.6%) 94.1% 58.8% 50.4% 88.2% 52.9% 39.7% 18 (12.2%) 94.4% 66.7% 66.7% 94.4% 49.4% 41.2% 129 (87.8%) 93.8% 66.5% 56.2% 79.8% 47.1% 32.6% Factores Histológicos Necrosis (%) (n=147) Celularidad viable (%) (n=147) <10% ≥10% ≥50% <40% <50% ≥40% Fibrosis (%) (n=147) 0.383 0.710 0.092 0.855 0.003 0.286 María Beltrán Martos Estudio del grado de respuesta patologica de las metastasis hepaticas de origen colorrectal en los pacientes intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal previamente tratados con neoadyuvancia 40 IV.2.3.4.- Factores pronósticos dependientes de las MH (QT neoadyuvante) Casos, n (%) Supervivencia 1 año, % Supervivencia 3 años, % Supervivencia 5 años, % p SLE 1 año, % SLE 3 años, % SLE 5 años, % p 76 (50.7%) 97.4% 73.4% 61.3% 82.9% 52.5% 35.3% 74 (49.3%) 91.9% 57.9% 52.2% 79.7% 41.5% 32% 0.462 Sí 0.653 Factores dependientes de las MH QT neoadyuvante prehepatectomía No IV.2.3.5.- FACTORES PRONÓSTICOS DE SUPERVIVENCIA Y DE RECURRENCIA HISTOLÓGICOS EN LA COHORTE DE PACIENTES CON QT NEOADYUVANTE SG 5 años, % p SLE 5 años, % p 38.7% 23.9% 80% 51.1% 56.6% 33.2% 27.8% 25% 76.9% 48.5% 47.2% 28.3% 0.004 Grupo QT neoadyuvante ≥40% Celularidad viable (%) (n=74) Fibrosis (%) (n=74) <10% 0.044 ≥10% 0.041 <40% Necrosis (%) (n=74) <50% 0.025 ≥50% 0.239 0.142 Factores Histológicos María Beltrán Martos Estudio del grado de respuesta patologica de las metastasis hepaticas de origen colorrectal en los pacientes intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal previamente tratados con neoadyuvancia 47 A diferencia de otros grupos49, 55, 58, 61, nosotros no hemos usado el dato de la mucina acelular por no considerarla como representativa en nuestra serie dado que en más del 90% de las muestras analizadas por el patólogo no estaba presente (datos no mostrados). En cuanto a la influencia sobre la supervivencia y la recurrencia a 5 años de los factores histológicos necrosis, fibrosis y celularidad viable tumoral respecto de toda nuestra serie (n=150), hemos comprobado que la fibrosis ≥40% no se comportó en nuestros pacientes como un factor pronóstico significativo sobre la supervivencia (50.4 vs 58%, p=0.710) ni de recurrencia (39.7 vs 32.7%, p=0.855). Lo mismo sucedió con el porcentaje de células tumorales viables <10% (SG comparada a 5 años: 66.7 vs 56.2%, p=0.383; SLE a 5 años: 41.2 vs 32.6%, p=0.286). Sin embargo, una necrosis mayor 50% en nuestra serie, se comportó como un factor pronóstico de mayor supervivencia a 5 años (73.7% vs 47.9%, p=0.003) mostrando también una tendencia en cuanto a una menor recurrencia a 5 años (45.3 vs 27.3%, p=0.092), aunque sin significación estadística. Estos resultados no son comparables a la mayoría de las series actuales publicadas49, 54, 57, 60, 61 dado que la mayoría de los estudios intentaron relacionar la respuesta histopatológica exclusivamente en el grupo de pacientes que recibieron QT neoadyuvante38, 49, 54, 57, 58, 60, 61, y analizaron su comportamiento como factor pronóstico sobre la supervivencia y/o recurrencia de estos pacientes. Para Rubbia-Brandt49 la supervivencia libre de enfermedad a 5 años en aquellos pacientes con neoadyuvancia que obtuvieron una respuesta completa o parcial (38% y 37%), fue significativamente superior a la de los pacientes sin respuesta a la neoadyuvancia (15%). Del mismo modo, la supervivencia global a 5 años fue significativamente mayor en los pacientes con respuesta completa (41%) o respuesta parcial (38%) que en los pacientes que mostraron ausencia de respuesta a la QT (9%). En nuestro estudio, la supervivencia actuarial y libre de enfermedad a 5 años de los pacientes tratados con QT neoadyuvante fue del 52.2% y del 32% respectivamente, resultados superiores a los del grupo de Ginebra49. Estas diferencias pueden explicarse en parte por tres hechos. Primero, en nuestra serie el 49.3% (74/150 pacientes) fueron tratados con QT neoadyuvante mientras que en su serie este porcentaje fue del 61.4%. Esta circunstancia puede estar ligada a otras características de su serie como la sincronicidad (52.5%) que en comparación con la nuestra (42%), puede haber contribuido a un sesgo en la comparación entre sus resultados y los nuestros. Segundo, en nuestra serie el 44.6% de nuestros pacientes (33/74) fueron tratados con ciclos basados en terapias diana al indicar la neoadyuvancia mientras que en su estudio no se detalla el número de pacientes tratados con estos quimioterápicos o simplemente no fueron tratados de esta forma. Tercero, en nuestra serie y en la de Klinger et al60 los pacientes con María Beltrán Martos Estudio del grado de respuesta patologica de las metastasis hepaticas de origen colorrectal en los pacientes intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal previamente tratados con neoadyuvancia 48 celularidad viable fueron candidatos a recibir QT adyuvante tras la hepatectomía lo que también puede haber contribuido a la obtención de estas diferencias. No obstante, en el estudio de Klinger et al60 no se hace referencia al porcentaje real de enfermos con adyuvancia y la comparación con nuestra serie es compleja. En nuestro estudio, la QT adyuvante a se administró al 86.7% de los pacientes (130/150), con una mediana de ciclos de 6 y basados en 5-FU/AF (98.5%, 128/130) y en oxaliplatino (76.2%, 99/130). Tanto el irinotecan como los agentes diana (anticuerpos monoclonales antiEGFR y antiVGFR) se administraron en menos casos (25.4% y 20%, respectivamente). Como hemos expuesto anteriormente, en nuestro estudio tanto la supervivencia actuarial a 5 años (52.2 vs 61.3%, p=0.653) como la supervivencia libre de enfermedad (32 vs 35.3%, p=0.462), no fue significativamente distinta entre ambos grupos, a pesar de que los enfermos del grupo que recibió neoadyuvancia presentaban lesiones consideradas irresecables inicialmente o factores de mal pronóstico por lo que nos planteamos evaluar si la respuesta histológica pudo influir sobre estos resultados. Por estos motivos, también nosotros hemos dividido la muestra en dos cohortes de pacientes en función de si habían recibido o no QT neoadyuvante al igual que otros grupos como el de Poultsides et al58. En nuestro estudio, la supervivencia actuarial y libre de enfermedad a los 5 años de los pacientes tratados con QT neoadyuvante (n=74) fue del 52.2% y del 32% respectivamente. El hecho de que que nuestra cifra de supervivencia sea superior a la del grupo de Gervaz et al61 (31%) e inferior a la del grupo de Chan et al55 (61%), posiblemente se explique porque los primeros61 sólo incluyeron en su estudio a pacientes con cirugía secuencial inversa (29 pacientes) y los segundos55 tuvieron una muestra menor de pacientes (50 vs 150 pacientes), más jóvenes (56 vs 64 años) y con menor índice de transfusión en la hepatectomía (24 vs 66%). No obstante, el grupo de Chan et al55 presentó una cifra de supervivencia libre de recurrencia a 5 años inferior a la nuestra (21 vs 32%). En el estudio europeo de 2007, el grupo suizo de Rubbia-Brandt et al49 sobre 181 pacientes (112 con neoadyuvancia y 69 con cirugía inicial, el porcentaje de áreas con necrosis fue significativamente menor en pacientes tratados con neoadyuvancia y el porcentaje de fibrosis fue mayor (más TRG 1-2) al de los pacientes tratados directamente con cirugía (más TRG 4-5). En cuanto a los factores pronósticos definidos en nuestro estudio de respuesta histopatológica (necrosis, fibrosis y celularidad viable tumoral) hemos comprobado que al comparar las dos cohortes, los pacientes que recibieron neoadyuvancia presentaron mayor porcentaje de áreas de fibrosis (p=0.046) y de menor celularidad viable (p=0.047). María Beltrán Martos Estudio del grado de respuesta patologica de las metastasis hepaticas de origen colorrectal en los pacientes intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal previamente tratados con neoadyuvancia 49 Aunque la significación obtenida en el análisis univariante no se pudo corroborar en el multivariante, en nuestra serie, los resultados mostrados por la fibrosis (el 16.2% de los pacientes con neoadyuvancia presentaron fibrosis ≥40% frente a sólo el 6.8% de los pacientes sin neoadyuvancia) está en consonancia con el estudio de Poultsides et al58 y en cierto modo con los resultados de Rubbia-Brandt et al49, Gervaz et al61 y Klinger et al60. Según nuestros resultados, la significación estadística respecto de la celularidad residual viable (el 17.6% de los pacientes con neoadyuvancia presentaron poca celularidad viable <10% frente a sólo el 6.8% de los pacientes sin neoadyuvancia) está también en consonancia con el estudio de Poultsides et al58, Chan et al55, Adam et al57, Blazer et al54 y otros grupos49, 60, 61. Según diferentes autores49, 67, 256-258, tanto la necrosis como la fibrosis tumoral tienen relación con la respuesta de las MH a la QT neoadyuvante. Nuestros resultados, se desmarcan de los que indicaban una relación entre la necrosis y la respuesta de las MH a la QT neoadyuvante251, 254, 256, 257, 259. Desde un punto de vista histológico, para determinados grupos49, 58, 61, la fibrosis tumoral es un parámetro incluso más fiable que la necrosis para valorar la respuesta a la neoadyuvancia porque consideran la necrosis como un fenómeno espontáneo que refleja la hipoxia tumoral y no como mecanismo mediado por la apoptosis celular provocada por la QT49. No obstante, para otros autores49, 54, 55, la presencia de celularidad tumoral viable tras la administración de QT neoadyuvante es el parámetro más importante y común a los sistemas propuestos para evaluar la respuesta histológica a la neoadyuvancia49, 54, 57, 260. Nuestro estudio orienta hacia el hecho de que la fibrosis es, junto con el porcentaje de células viables, uno de los componentes de respuesta histopatológica a tener en cuenta tras la neoadyuvancia y aleja otras variables como la necrosis (p=0.360), la presencia de pseudocápsula (p=0.534), el patrón hipóxico-angiogénico (p=0.158) y la presencia de casquete tumoral (p=0.197) como marcadores pronósticos de respuesta a la neoadyuvancia. La ausencia de significación estadística entre las 2 cohortes al valorar estas últimas variables, posiblemente se explique por el hecho de que en nuestra serie el 72.4% (55/76) de los pacientes sin QT neoadyuvante se sometieron a QT coadyuvante a la reseción del CCR frente a un 27% (20/74) de los que se trataron neoadyuvancia, dado que entre otras situaciones, el 70.3% de las MH (52/74) fueron sincrónicas frente al 14.5% (11/76) que fueron metacrónicas. Además, la fibrosis y la escasez de células viables fue rara en el grupo de pacientes que no recibieron QT con al menos 6 meses de antelación a la hepatectomía. Nuestro cifra de fibrosis del 6.8% en estos pacientes comparada con el 16.2% del grupo de QT neoadyuvante y nuestra cifra de María Beltrán Martos Estudio del grado de respuesta patologica de las metastasis hepaticas de origen colorrectal en los pacientes intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal previamente tratados con neoadyuvancia 50 celularidad residual viable del 93.2% fente al 82.4% de los pacientes con neoadyuvancia, podría reflejar el efecto retardado de la QT sistémica en las MH indetectables. En cuanto a la influencia sobre la supervivencia y la recurrencia a 5 años de los factores histológicos necrosis, fibrosis y celularidad viable tumoral dentro del grupo de pacientes de nuestra serie con QT neoadyuvante (n=74) hemos comprobado que tanto la necrosis ≥50% (SG comparada a 5 años: 80 vs 38.7%, p=0.004; SLE a 5 años: 51.1 vs 23.9%, p=0.025) como el porcentaje de células tumorales viables <10% (SG comparada a 5 años: 76.9 vs 47.2%, p=0.041; SLE a 5 años: 48.5 vs 28.3%, p=0.044), han sido considerados como factores pronósticos tanto de supervivencia como de recurrencia a 5 años. Por el contrario, la fibrosis no se comportó en nuestros pacientes como un factor pronóstico ni de supervivencia (27.8 vs 56.6%, p=0.142) ni de recurrencia (25 vs 33.2%, p=0.239). Nuestras cifras quedan lejos de las del grupo del Paul Brousse de Adam et al57, para los que los pacientes con CPR tuvieron una supervivencia especialmente alta de en torno al 76% a los 5 años (comparada con el 45% de los pacientes sin CPR) y una supervivencia libre de enfermedad también elevada a los 5 años (69% vs 19%). En su grupo de pacientes sin CPR, las cifras de SG y SLE a 5 años son inferiores a las nuestras siguiendo su punto de corte de celularidad viable ≥1% (51.1% y 32%; datos no mostrados). No obstante, a la hora de comparar nuestros resultados con los del Paul Brousse, debemos considerar varias cuestiones metodológicas que diferencian nuestro trabajo del suyo y que pueden haber sesgado la comparación. Primero, estos autores compararon 29 pacientes con respuesta patológica completa (4%, 29/767 pacientes) frente al 2.7% (2/74 pacientes) de la nuestra. Además, fueron más jóvenes y tuvieron MH más pequeñas que los pacientes que no obtuvieron CPR completa (738 pacientes, 96%). Segundo, en los casos en los que existían dudas histológicas sobre esta CPR, se realizó un estudio inmunohistoquímico adicional con CK-7 y CK-20 que nosotros no realizamos en ningún caso. Las cifras de supervivencia a 5 años para cada uno de los tres estratos planteados en el estudio del grupo americano de Blazer et al54 fueron del 75% para respuesta completa (9% de los 271 pacientes) del 75%, para respuesta mayor 56% y para respuesta menor 33% (las diferencias entre una respuesta completa y una mayor, entre una respuesta mayor y menor, fueron significativas). En su grupo de pacientes con respuesta mayor o completa, las cifras de SG a 5 años son solapables a las nuestras siguiendo su punto de corte de celularidad viable <50% (56%-75% vs María Beltrán Martos Estudio del grado de respuesta patologica de las metastasis hepaticas de origen colorrectal en los pacientes intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal previamente tratados con neoadyuvancia 51 60.3% de nuestra serie; datos no mostrados). Respecto a la respuesta menor, en su serie la SG a 5 años es inferior a la nuestra siguiendo su punto de corte de celularidad viable ≥50% (33% vs 42.6% de nuestra serie; datos no mostrados). No obstante, parte de los sesgos en la comparación de nuestros resultados con los de Adam et al57 se producen también en este estudio54. La supervivencia a 5 años en los pacientes con respuesta histológica completa para Adam et al57 (4%, 29/767 pacientes) y Blazer et al54 (9% de los 271 pacientes) osciló entre el 75 y 76%, mientras que para el grupo de Poultsides58 fue del 94% (8% de los 249 pacientes con neoadyuvancia). La respuesta patológica completa en el estudio de Chan et al55 se mantuvo en consonancia con los estudios anteriores (12% de los 50 pacientes). La comparación de estas cifras en nuestra serie no es factible, dado que no pudimos analizar las cifras de supervivencia por el escaso número de pacientes con respuesta histológica completa (2.7%, 2/74 pacientes). En este sentido, consideramos que una respuesta patológica completa no debe de ser considerada como sinónimo de curación57, por lo que no se debe considerar como un estrato de pacientes independientes. Esta es una de las razones por las que hemos unificado la PRG2 y 3 como celularidad viable <10% al igual que Chan et al55. Klinger et al60 también obtuvieron una supervivencia a 5 años del 76% para pacientes con respuesta mayor. Estas diferencias podían estar basadas en las mejoras radiológicas para valorar criterios RECIST40, 41, 46 y quimioterápicas6, 12, 15, 17, 101, 125, 129, 152 acontecidas estos últimos años; al uso preoperatorio de QT intraarterial58 asociada a QT sistémica en el 11% de los casos por parte de algunos autores. No obstante estas diferencias son difíciles de demostrar a través del diseño retrospectivo de nuestro estudio, por lo que son necesarios estudios randomizados prospectivos que tengan en cuenta el uso de la influencia en la supervivencia de la QT adyuvante60, RF, rehepatectomías, presencia de EHD y el valor del PET-TC60 en la deteccción de recurrencia tumoral intra y extrahepática. En el estudio de Chan et al55 de 2010 se objetivó una buena respuesta patológica (PGR2-3) a la QT neoadyuvante en 17 pacientes (34% de su serie) frente a 13 pacientes de la nuestra (17.6%). A pesar de estas diferencias entre su serie y la nuestra, en ambos trabajos la respuesta patológica basada en un porcentaje de celularidad viable <10% (PGR2-3) fue un factor pronóstico independiente predictivo de mayor supervivencia y menor recurrencia a 5 años y además con cifras solapables (80 vs 76% para la SG y 42 vs 48.5% para la SLE). En el estudio de Chan et al55 la estratificación en grupos de PGR, viene definida como único criterio por el porcentaje de células viables (similar al TGR en cuanto a respuesta completa del estudio de Rubbia-Brandt49) lo que María Beltrán Martos Estudio del grado de respuesta patologica de las metastasis hepaticas de origen colorrectal en los pacientes intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal previamente tratados con neoadyuvancia 52 ocurre es que en el estudio de Chan et al55 no se encontró correlación con mucina, fibrina o necrosis debido posiblemente, a que el tamaño muestral de la cohorte analizada fue pequeño (50 pacientes). Sin embargo, nuestro grupo si evidenció que tanto la necrosis tumoral ≥50% como el porcentaje de células tumorales viables <10%, fueron factores de buen pronóstico tanto de supervivencia como de recurrencia a 5 años en nuestra serie aunque el análisis multivariante no los confirmó. En cuanto al estudio de Blazer et al54 el análisis multivariante determinó que los factores independientes sobre la supervivencia fueron la respuesta patológica (mayor vs menor) y la afectación de los márgenes quirúrgicos tras la QT y resección. El estudio de Chan et al55 encontró en el análisis multivariante a la edad, al número de MH y al PGR como factores predictivos de supervivencia. La metodología seguida por el grupo de Poultsides58 es similar a la de nuestro estudio y además el seguimiento de sus pacientes (42 meses) fue parecido al nuestro (43.3 meses). Sin embargo, no hemos podido identificar como ellos58 el papel de la fibrosis como factor pronóstico de supervivencia tras la cirugía. No obstante, debemos tener en cuenta que nuestro estudio posee un menor número de pacientes tanto en el grupo de neoadyuvancia (249 vs 74) como en el de cirugía inicial (117 vs 76) por lo que en el futuro sería interesante aumentar nuestro tamaño muestral para aclarar si el número de pacientes verdaderamente ha influido en estas diferencias. No obstante, nuestro estudio tiene una serie de limitaciones que pueden haber sesgado en cierta forma algunos de los resultados obtenidos. Primero, es un estudio diseñado retrospectivamente49, 54, 57, 58, 60 a diferencia de los de 2010 de Gervaz et al61 y Chan et al55. Al igual que les sucede a otros grupos60, una de las principales limitaciones inherente a la propia naturaleza retrospectiva del estudio, es la de que los grupos comparados no fueron tratados al mismo tiempo. Segundo, los pacientes se sometieron durante el periodo del estudio a diferentes protocolos de neoadyuvancia54, 57. Tercero, debemos tener en cuenta que hay diferencias histológicas que probablemente estén más relacionadas con el microambiente tumoral que con la quimiosensibilidad de células tumorales61, difíciles de demostrar a través del diseño de este trabajo. Otra cuestión metodológica importante a tener en cuenta, es que nosotros no hemos estudiado la respuesta histológica en función de cada quimioterápico administrado en la neoadyuvancia a diferencia de lo que realizaron otros autores como respecto de estos autores49, 58, 60. Para Rubbia-Brandt et al49 con QT neoadyuvante basada en oxaliplatino más del 80% de los pacientes tuvieron algún grado de regresión histológica; para Gervaz et al61 la combinación de oxaliplatino e irinotecan mostró un grado de regresión tumoral; para Blazer et al54 la QT María Beltrán Martos Estudio del grado de respuesta patologica de las metastasis hepaticas de origen colorrectal en los pacientes intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal previamente tratados con neoadyuvancia 53 neoadyuvante basada en 5-FU más oxaliplatino y bevacizumab produjo más de un 60% de respuestas completas o mayores; estudios como el de Benoist et al59 y Klinger et al60 confirmaron que la neodyuvancia basada en bevacizumab y oxaliplatino se asoció también con una respuesta patológica mayor en las MHCCR. Poultsides et al58 en su análisis multivariante, determinó que la asociación con bevacizumab se asoció a una mayor probabilidad de fibrosis ≥40% y que la asociación con QT intraarterial se asoció a una mayor probabilidad de alcanzar una respuesta patológica ≥75%. La respuesta histopatológica a la QT neoadyuvante38, 49 basada en la presencia en las MHCCR de una necrosis ≥50% o de un porcentaje de células tumorales viables <10%, en nuestra serie influyó tanto en la supervivencia y como en la recurrencia a 5 años tras la cirugía en los pacientes con MHCCR al igual para otros grupos49, 54, 55, 57, 58, 60. Dado que una de nuestras principales limitaciones es el pequeño tamaño muestral y alguna/s de la/s variables estudiadas puede haber actuado como factor de confusión a la hora de confirmar los resultados del análisis univariante en el multivariante, al igual que Chan et al55, creemos importante que en el futuro se realicen estudios propectivos, multicéntricos y randomizados pero unificando protocos de neoadyuvancia. María Beltrán Martos Estudio del grado de respuesta patologica de las metastasis hepaticas de origen colorrectal en los pacientes intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal previamente tratados con neoadyuvancia 54 V. CONCLUSIONES María Beltrán Martos Estudio del grado de respuesta patologica de las metastasis hepaticas de origen colorrectal en los pacientes intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal previamente tratados con neoadyuvancia 55 1.- En nuestra serie de pacientes intervenidos de MHCCR, en relación a los factores pronósticos histológicos de respuesta a la neoadyuvancia definidos en nuestro estudio, una necrosis tumoral inferior al 50% ha sido un factor de mal pronóstico significativo sobre la supervivencia actuarial. 2.- En nuestra serie de pacientes intervenidos de MHCCR, al determinar la respuesta histológica tumoral en los pacientes que recibieron QT neoadyuvante y compararla con la de los pacientes que no la recibieron, una fibrosis tumoral inferior al 40% y una celularidad residual tumoral viable superior al 10%, han sido marcadores histológicos predictivos de una peor respuesta a la neoadyuvancia. 3.- En nuestra serie de pacientes intervenidos de MHCCR que recibieron QT neoadyuvante, en relación a los factores pronósticos histológicos de respuesta a la neoadyuvancia definidos en nuestro estudio, una necrosis tumoral inferior al 50% y una celularidad residual tumoral viable superior al 10%, han sido factores de mal pronóstico significativos sobre la supervivencia actuarial y sobre la supervivencia libre de enfermedad. María Beltrán Martos Estudio del grado de respuesta patologica de las metastasis hepaticas de origen colorrectal en los pacientes intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal previamente tratados con neoadyuvancia 56 VII. BIBLIOGRAFÍA María Beltrán Martos Estudio del grado de respuesta patologica de las metastasis hepaticas de origen colorrectal en los pacientes intervenidos de metástasis hepáticas de adenocarcinoma colorrectal previamente tratados con neoadyuvancia 63 89. Wong R, Cunningham D. Using predictive biomarkers to select patients with advanced colorectal cancer for treatment with epidermal growth factor receptor antibodies. J Clin Oncol. 2008; 26: 5668-70. 90. Adam R, Aloia T, Lévi F, Wicherts DA, de Haas RJ, Paule B et al. Hepatic resection after rescue cetuximab treatment for colorectal liver metastases previously refractory to conventional systemic therapy. J Clin Oncol. 2007; 25: 4593-602. 91. Capussotti L et al. Preoperative chemotherapy. 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