Repositorio Institucional de Documentos

RESUMEN Se ha llevado a cabo la reacción de acoplamiento entre naftilmetilaminas y alilaminas primarias y una variedad de alquinos internos con distintos sustituyentes, para sintetizar de manera catalítica benzo[h]isoquinolinas, benzo[g]isoquinolinas, 8,9dihidro-7H-benzo[de]quinolinas y 5-metilpiridinas. Las reacciones de acoplamiento están catalizadas por complejos de Ru (II). Se ha estudiado la influencia del catalizador y del disolvente en el rendimiento y la selectividad de la reacción. Los productos de la reacción de acoplamiento han sido caracterizados por técnicas de RMN y espectrometría de masas.   ÍNDICE 1. Introducción 2 2. Objetivos 5 3. Resultados y discusión 6 3.1 Optimización de las condiciones de reacción para el acoplamiento entre naftilmetilaminas primarias y alquinos internos 6 3.2 Síntesis catalítica de benzo[h]isoquinolinas 10 3.3 Síntesis catalítica de benzo[g]isoquinolinas 15 3.4 Síntesis catalítica de 2,3-dietil-8,9-dihidro-7H-benzo[de]quinolina. 17 3.5 Síntesis catalítica de 2,3-dietil-5-metilpiridina 19 3.6 Mecanismo propuesto 20 4. Parte experimental 4.1 Condiciones generales 22 4.2 Instrumentación 22 4.3 Síntesis de los complejos de rutenio usados como catalizadores 22 4.4. Síntesis de benzo[h]isoquinolinas y benzo[g]isoquinolinas 24 4.5 Síntesis de 2,3-dietil-8,9-dihidro-7H-benzo[de]quinolina y (E)-8-(3hexenil)-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona 29 4.6 Síntesis de 2,3-dietil-5-metilpiridina 30 5. Conclusiones 31 6. Referencias 32 ANEXO: Espectros de Resonancia Magnética Nuclear 34 Introducción 2 1. INTRODUCCIÓN La funcionalización de moléculas orgánicas por formación de nuevos enlaces C-C y C-heteroátomo está considerada como el proceso sintético más importante de la química orgánica. Un método para conseguirlo son las reacciones de acoplamiento catalizadas por metales de transición, que transcurren a través de la activación de enlaces C-H, y que han adquirido un gran desarrollo en los últimos años.1 Por un lado, eliminan la necesidad de usar sustratos prefuncionalizados, a menudo caros y que generan subproductos de reacción. Por otro, se trata de reacciones muy versátiles, ya que tras la activación permiten la introducción de un número casi ilimitado de grupos funcionales en el esqueleto orgánico.2 Los metales que se han utilizado en esta reacción son, entre otros, Rh, Ru, Pd, Ir y Au.3,4 De entre éstos, el Pd es el metal más estudiado,4 pero en los últimos años ha crecido el uso de otros metales como alternativa, como el Ru, ya que ofrece unas posibilidades sintéticas complementarias al Pd. Diversos complejos de Ru (II) se han empleado en reacciones de acoplamiento entre arenos y moléculas insaturadas, como alquenilaciones, alquinilaciones, arilaciones y carbonilaciones.5 El papel del metal de transición es doble. Por un lado, facilita la ruptura del enlace C-H para que tenga lugar en condiciones relativamente suaves. Por otro, hace posible que las reacciones ocurran con un cierto grado de selectividad. En general, cualquier molécula orgánica tendrá varios enlaces C-H, y en ausencia de metal, una o varias posiciones se activarán preferentemente en función de la distribución de la densidad electrónica en la molécula. Es lo que se conoce como reactividad natural del sustrato. No obstante, existe una estrategia que nos permite “dirigir” la activación hacia algunos enlaces específicos. Cuando la molécula a modificar contiene un grupo funcional con algún átomo dador, como N, O, P ó S, dicho átomo es capaz de coordinarse al metal para formar un complejo, y así sólo las posiciones en los alrededores del metal serán susceptibles de ser activadas.1-5 Este grupo se denomina “grupo director” (Esquema 1). Esquema 1: Coordinación del grupo director al átomo metálico para dirigir la activación C-H. Introducción 3 En muchos casos, el grupo director del sustrato de partida forma parte del producto final de la reacción de acoplamiento. Por ejemplo, el acoplamiento entre moléculas aromáticas con grupos directores que contienen N y alquinos internos da lugar a N-heterociclos.6 Es de destacar que en todos los casos publicados hasta ahora, el grupo director es una imina o una oxima, de forma que el átomo de N siempre se encuentra sustituido. Esto dejaría fuera del rango de sustratos funcionalizables a las aminas primarias, aunque se conozcan ejemplos de ortometalación.7 Las aminas primarias son, en general, estables en presencia del oxígeno y la humedad, accesibles comercialmente en grandes cantidades o fácilmente sintetizables, y disponibles con una gran variedad de sustituyentes y estructuras distintas. Estas ventajas las hacen preferibles a otros grupos directores nitrogenados, como las iminas y oximas citadas antes. Recientemente, en el grupo de investigación en el que se ha desarrollado este Trabajo Fin de Máster, se ha llevado a cabo el acoplamiento entre un amplio rango de bencilaminas y hetarilmetilaminas con alquinos internos, catalizado por Ru (II).8 Esta reactividad constituye el primer ejemplo del uso de aminas primarias como grupos directores. Los productos de la reacción de acoplamiento son isoquinolinas, benzoisoquinolinas y hetaril[3,2-c]piridinas, con un amplio rango de sustituyentes en diferentes posiciones de los anillos aromáticos (Esquema 2). Esquema 2: Síntesis de hetarilpiridinas e isoquinolinas por reacción de acoplamiento entre aminas primarias y alquinos internos. Introducción 4 Las isoquinolinas y sus derivados, entre ellos las benzoisoquinolinas, son una familia de compuestos orgánicos presentes en infinidad de productos naturales con actividad biológica.9 Además, constituyen la base estructural de numerosos medicamentos, así que tienen una gran importancia comercial. La síntesis de estos productos por activación y funcionalización de enlaces C-H catalizada por metales de transición supone una alternativa muy interesante a los métodos clásicos de síntesis. Objetivos  5 2. OBJETIVOS El objetivo de este trabajo es ampliar el rango de sustratos funcionalizables mediante la activación de enlaces C-H catalizada por complejos de Ru y dirigida por aminas primarias. En concreto, se estudiará la reacción de acoplamiento entre las aminas primarias y alquinos internos recogidos en el Esquema 3, para dar benzoisoquinolinas, 8,9-dihidro-7H-benzo[de]quinolinas y 5-metilpiridinas.  NH2 NH2 NH2 NH2 +R2 R1 N R1 R2 N R1 R2 N R1 R2 N R1 R2 2a: 3-hexino 2b: 4,4-dimetil-2-pentino 2c: 2-butino 2d: 1-fenil-1-propino 2e: difenilacetileno 2f: 2-hexino 2g: 3-fenil-2-propinoato de etilo 1-naftilmetilamina, 1a 1-(2-naftil)-etil-1-amina, 1b 1,2,3,4-tetrahidro-1-naftilamina, 1c 2-metil-2-propen-1-amina, 1d benzo[h]isoquinolinas benzo[g]isoquinolinas 8,9-dihidro-7H-benzo[de]quinolinas 5-metilpiridinas  Esquema 3: Resumen de los objetivos propuestos en este trabajo. Resultados y discusión  6 3. RESULTADOS Y DISCUSIÓN 3.1 Optimización de las condiciones de reacción para el acoplamiento entre naftilmetilaminas primarias y alquinos internos En primer lugar se llevó a cabo una optimización de las condiciones de reacción para el acoplamiento entre alquinos internos y naftilmetilaminas primarias. Como proceso test se elige la reacción entre la naftilmetilamina 1a (1 mmol) y 3-hexino, 2a (3 mmol). Como punto de partida, se toma el procedimiento y las condiciones previamente optimizadas en nuestro grupo de investigación para la síntesis de complejos ciclorutenados a partir de iminoheterociclos.5a Se emplea tolueno como disolvente, y se añaden los aditivos K[PF6] (0.1 mmol) y Cu(OAc)2 (1 mmol), y como catalizador [Ru(η6-p-cimeno)Cl2]2 (0.1 mmol). La mezcla se mantiene en agitación durante 24 horas a 80 ºC de temperatura (Ecuación 1). Ecuación 1: Procedimiento de síntesis de la benzo[h]isoquinolinas 3aa empleado durante el proceso de optimización. Concluido el tiempo de reacción, se elimina el disolvente hasta sequedad, y el residuo sólido se somete a cromatografía flash en columna de alúmina neutra, eluyendo con diclorometano y después con una mezcla diclorometano/metanol (9:1). Se obtienen dos fracciones que se analizan por RMN. La primera fracción eluida contiene amina de partida 1a sin reaccionar. La segunda fracción, eluida posteriormente, contiene la benzoisoquinolina 3aa. Este producto requiere purificación adicional llevada a cabo por cromatografía en columna de sílice y eluyendo con una mezcla de hexano/éter dietílico (5:1 – 1:1). En estas condiciones, el producto 3aa se obtiene con un rendimiento del 5 %. Resultados y discusión  7 3.1.1 Optimización del disolvente Se estudió la influencia del disolvente en el rendimiento de la reacción descrita en la Ecuación 1. Los disolventes evaluados son de diferente polaridad y naturaleza química. Los resultados se resumen en la Tabla 1. Tabla 1: Rendimiento obtenido en la síntesis del producto 3aa empleando distintos disolventes. Entrada Disolvente Rendimiento 1 Tolueno 5 % 2 Metanol 85 % 3 THF 45 % 4 Hexafluoroisopropanol 20 % . En tolueno el rendimiento fue tan sólo del 5 %. El producto mayoritario fue el resultado de la oxidación de la amina a un grupo nitrilo y la inserción del alquino (rto.:19%) para dar la especie descrita en la Figura 1. Éste hecho ya se había observado con anterioridad en el grupo durante la optimización de las condiciones de reacción para la síntesis catalítica de isoquinolinas.8 Además, no fue posible la separación de la benzo[h]isoquinolina 3aa, que se obtuvo impura junto con el producto con nitrilo. Figura 1: Producto obtenido en la síntesis del producto 3aa empleando tolueno como disolvente. Tanto en THF como en metanol se aísla la benzo[h]isoquinolina 3aa como un producto puro, pero con distintos rendimientos. En el caso del THF el rendimiento es del 45% mientras que en el caso del metanol el rendimiento sube hasta el 85%. En hexafluoroisopropanol el rendimiento conseguido es del 20%, pero además del producto 3aa se obtuvieron diversos subproductos de inserción, todavía sin identificar. Esto muestra que la selectividad de la reacción en este último disolvente es menor. Resultados y discusión  14 otra molécula de alquino. Como resultado de esta doble inserción se forma el derivado alquenilado 4ad. Ahora bien, esta segunda adición es formalmente distinta a la primera, pues se trata de una hidroarilación del alquino.15 Cuando el alquino es difenilacetileno (2e) sólo se observa el producto resultante de la doble inserción, 4ae. Al igual que en el caso anterior, el acoplamiento del primer alquino 2e y la naftilmetilamina 1a, y posterior ciclación, da lugar a la formación de la benzo[h]isoquinolina. La conjunción del anillo piridínico y el grupo fenilo en posición 3 genera una vez más un fragmento fenilpiridina que sufre una segunda reacción de vinilación mediante la activación de uno de sus enlaces orto C-H y la inserción de otra molécula de alquino para dar el derivado con un grupo 1,2difenilvinil. Por último, se probó la reacción entre 1a y el alquino 2g, que tiene como sustituyentes un grupo éster y un grupo fenilo. No se observó la formación de la benzo[h]isoquinolina esperada al analizar el producto de la reacción por RMN. A la vista de este resultado, podemos concluir que la reacción funciona bien con alquinos que sean ricos en densidad electrónica, ya que cuando el alquino tiene grupos fuertemente atractores, como un grupo éster, no se produce la formación de la benzoisoquinolina. Los alquinos con grupos dadores, como alquilo, y con grupos arilo, forman el producto esperado con rendimientos en torno al 30% en todos los casos, excepto con del 3-hexino 2a, donde se alcanza un notable 85 %. Resultados y discusión  15 3.3 Síntesis catalítica de benzo[g]isoquinolinas Una vez estudiada la validez del método cuando el grupo director está en la posición 1 de la naftilmetilamina de partida, se plantea examinar el comportamiento del grupo director en la posición 2. Por ello, la siguiente amina primaria utilizada fue (R)- (+)-1-(2-naftil)etilamina, 1b. El objetivo ahora es sintetizar las correspondientes benzo[g]isoquinolinas por reacción con los alquinos internos 2a-2g (Ecuación 3). Se utilizó la amina de partida quiral, enantioméricamente pura, ya que es comercialmente más accesible y económica que el producto racémico y que la correspondiente (2naftil)metilamina. Ecuación 3: Síntesis de benzo[g]isoquinolinas partiendo de 1b y diversos alquinos internos. Al igual que en el caso de la 1-naftilmetilamina 1a, en 1b existen dos posiciones susceptibles de sufrir la activación del enlace C-H y la posterior inserción de la molécula de alquino, las posiciones 1 y 3, situadas ambas en orto respecto al grupo metilamina. Sin embargo, la reacción transcurre de forma selectiva, y sólo se observa la inserción en la posición 3 para dar el sistema lineal de tres anillos fusionados, formando benzo[g]isoquinolinas. Estos productos se identifican fácilmente por RMN ya que se caracterizan por la aparición de dos señales singlete alrededor de 8.5 ppm, correspondientes a los protones aromáticos H5 y H10. La inserción en 1 daría lugar a benzo[f]isoquinolinas, pero no se han encontrado entre los productos de la reacción. Es de destacar que la inserción es de nuevo completamente regioselectiva hacia una de las posibles posiciones. La validez de la reacción de acoplamiento de 1b y alquinos internos es menor que en el caso de la naftilmetilamina 1a, obteniéndose los productos esperados sólo en el caso de los alquinos 2a, 2b y 2f, todos con sustituyentes alquilo (Tabla 4). La reacción con el alquino simétrico 2a produce la benzo[g]isoquinolina 3ba con un rendimiento del 91%. Resultados y discusión  16 Tabla 4: Productos obtenidos en la reacción de 1a con alquinos internos. Alquino Producto Rto. (%) 2a 3ba 91 2b 3bb 20 2f 3bf1 7.5 3bf2 15 Los productos de las reacciones con los alquinos no simétricos 2b y 2f han resultado ser difíciles de purificar y aislar, y los rendimientos conseguidos son menores. En el caso del alquino 2b, la reacción transcurre con regioselectividad completa hacia el producto que tiene el grupo tert-butilo en posición 3 y el metilo en posición 4. Se trata del regioisómero más favorecido estéricamente. Con el alquino 2f se forman los dos isómeros en diferente proporción (1:2) con mayor proporción del mas impedido estéricamente. Al igual que en el caso de las benzo[h]isoquinolinas, la regioselectividad de la inserción es difícil de predecir. Cuando el alquino tiene uno o dos sustituyentes fenilo, no se detecta la formación de benzo[g]isoquinolinas. Tampoco cuando el alquino tiene sustituyentes electroatractores, como en el caso de la naftilmetilamina 1a. Resultados y discusión  17 3.4 Síntesis catalítica de 2,3-dietil-8,9-dihidro-7H-benzo[de]quinolina Con el objetivo de comparar la reactividad entre distintos tipos de aminas primarias, el siguiente sustrato utilizado ha sido 1,2,3,4-tetrahidro-1-naftilamina (1c). Se trata de una bencilamina conformacionalmente restringida, pues el C bencílico y uno de los C en orto se encuentran unidos por un puente tris(metileno), –(CH2)3-. El alquino elegido para llevar a cabo la reacción ha sido 3-hexino (2a), ya que ha dado lugar a los mejores rendimientos en el caso de las naftilaminas 1a y 1b. La amina 1c y el alquino 2a se hacen reaccionar siguiendo el procedimiento general descrito en el apartado 3.1 (Ecuación 4). Pasado el tiempo de reacción, la mezcla se somete a cromatografía en alúmina neutra empleando como eluyente diclorometano y después una mezcla diclorometano/metanol (9:1). De esta forma se recogen dos fracciones distintas. De la primera fracción, eluida con diclorometano, por evaporación del disolvente se aísla el producto 5ca como un aceite amarillo. La caracterización por RMN y espectrometría de masas revela que el grupo amino ha sido oxidado a cetona, y además se ha producido la inserción de una molécula de alquino sobre la posición 8. Esta oxidación de la amina primaria a grupo cetona ya ha sido descrita en la literatura.16 La segunda fracción, eluida con la mezcla diclorometano/metanol, contiene el producto 3ca. Este producto precisa una posterior purificación por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con una mezcla diclorometano/metanol (98:2). Se trata de una tetrahidro-benzo[de]isoquinolina formada por la inserción de una molécula de alquino y ciclación del producto por acoplamiento reductor C-N. Ecuación 4: Reacción entre 1c y el alquino 2a, y rendimientos obtenidos. Resultados y discusión  18 De nuevo se observa regioselectividad completa respecto a la activación del enlace C-H en la posición 8 frente a otras posiciones accesibles como la 2. En primer lugar, la metalación en la posición 8 implica la activación de un enlace C(sp2)-H arílico, mientras que la metalación en posición 2 conlleva la activación de un enlace C(sp3)-H alquílico, mucho más costosa energéticamente. Este balance hace que la propia naturaleza del enlace C-H sea un factor discriminante muy importante a la hora de explicar la regioselectividad. Además, la sustitución en 2 daría lugar a un ciclo no aromático de 5 miembros. La formación del anillo piridínico, aromático y de 6 miembros, está claramente favorecida. Resultados y discusión  19 3.5 Síntesis catalítica de 2,3-dietil-5-metilpiridina Por último, se hizo reaccionar la alilamina 1d con el alquino 3-hexino (2a) para dar lugar a la formación de 2,3-dietil-5-metilpiridina, 3da, siguiendo el procedimiento general (Ecuación 5). Ecuación 5: Reacción entre 1d y el alquino 2a, y rendimiento obtenido. En trabajos previos realizados en nuestro grupo de investigación, se ha sintetizado 2,3-dietilpiridina a partir de 2-propen-1-amina y el alquino 2a.8 No obstante, en ese caso no fue posible ni la purificación ni el aislamiento de la piridina. La introducción de un sustituyente metilo en el producto de partida hace posible el aislamiento del producto puro 3da, a pesar de que el rendimiento obtenido es muy bajo (3.5 %). Por lo tanto, sería necesario optimizar las condiciones de reacción para adaptar el procedimiento general y así poder sintetizar otros derivados de piridina a partir de alilaminas. Resultados y discusión  20 3.6 Mecanismo propuesto Recientemente, en el grupo de investigación en el que se ha desarrollado este Trabajo Fin de Máster, se ha llevado a cabo el acoplamiento entre un amplio rango de bencilaminas y heterociclos con alquinos internos para dar isoquinolinas y tieno[3,2c]piridinas. El acoplamiento está catalizado por el complejo de Ru (II) [Ru(η6-pcimeno)Cl2]2, empleándose como aditivos Cu(OAc)2 y K[PF6]. Como parte de esta investigación, se llevó a cabo el estudio del ciclo catalítico mediante el seguimiento de la reacción por 1H-RMN. El mecanismo propuesto, basado en las observaciones experimentales y en trabajos previos,5a,14,17 se recoge en el Esquema 4, tomando como ejemplo la formación de benzo[h]isoquinolinas a partir de 1a y un alquino interno genérico.  Esquema 4: Mecanismo para la síntesis de heterociclos fusionados catalizada por Ru. En primer lugar, la naftilmetilamina se coordina al Ru a través del N del grupo director amina. Entonces, tiene lugar la activación de un enlace C-H en el anillo aromático en posición orto respecto al grupo amina, previsiblemente asistida por un ligando acetato, para formar el complejo ciclometalado A. La detección de este Resultados y discusión  21 intermedio por 1H-RMN sugiere que el siguiente paso del ciclo es la etapa limitante de la velocidad. A continuación, se propone que K[PF6] promueve la aparición de una vacante de coordinación en el entorno del Ru, que es ocupada por la molécula alquino. Entonces tiene lugar la inserción migratoria de la molécula de alquino en el enlace CRu, seguida de eliminación reductora para formar el enlace C-N. De esta manera se genera Ru (0) y se cierra el anillo heterocíclico para dar el intermedio B, aunque no se conoce la estructura exacta de esta especie. La oxidación del intermedio B con Cu (II) libera el catión hidropiridonio C y regenera la especie catalítica de Ru (II). Por último, por eliminación de HCl y sucesiva deshidrogenación de C se obtiene el producto final de la reacción de acoplamiento, la benzo[h]isoquinolina D. Parte experimental  22 4. PARTE EXPERIMENTAL 4.1 Condiciones generales Todas las reacciones se llevaron a cabo sin necesidad de atmósfera inerte, salvo en determinados casos particulares para los que se especifican las condiciones de trabajo. Los disolventes, de grado comercial, no fueron destilados o sometidos a purificación adicional. Las separaciones por cromatografía líquida en columna se realizaron sobre óxido de alúmina 90 neutra (50−200 μm) o gel de sílice (70−230 μm). Los productos de partida fueron suministrados por casas comerciales y empleados sin purificación previa. 4.2 Instrumentación Espectroscopia de resonancia magnética nuclear: Los espectros de RMN de 1H y 13C (δ en ppm, J en Hz) se midieron en disolución de CDCl3 a temperatura ambiente, en espectrómetros Bruker AV-300, ARX-300 y AV-400, tomando como referencia la señal del disolvente. La asignación de las señales de 1H-RMN se realizó mediante experimentos 2D 1H-COSY y 1D 1H-NOESY selectivos (tmezcla = 1s) Una vez asignadas las señales de 1H, las señales de 13C se identificaron mediante experimentos de correlación HSQC y HMBC. Espectrometría de masas: Los espectros de masas de alta resolución (HRMS) se determinaron en un espectrómetro Bruker MicroTof-Q con ionización API-ESI y analizador híbrido Q-TOF. Las muestras se introdujeron mediante inyección automática desde HPLC. 4.3 Síntesis de los complejos de rutenio usados como catalizadores La síntesis de A, B, C y D se ha llevado a cabo de acuerdo a procedimientos descritos en la literatura con ligeras variaciones. Síntesis de [Ru(η6-p-cimeno)Cl2]2, A Se prepara siguiendo la síntesis descrita en la literatura.18 A una disolución de RuCl3.3H2O (2000 mg, 7.65 mmol) en etanol (100 ml), se añade (R)-5-isopropil-2-metil-1,3ciclohexadieno (10 ml, 62 mmol). La disolución resultante se calienta a reflujo (85 ºC), durante 4 horas. La suspensión formada durante el tiempo de reacción se enfría durante 12 horas. El sólido formado se filtra y se lava con Et2O (50 ml), obteniéndose A como un sólido marrón oscuro. Obtenido: 1760 mg, rto.: 76%. Ru Cl Cl Cl Ru Cl Parte experimental  23 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 5.41 (d, 2H, C6H4, 3JHH = 6.0 Hz), 5.27 (d, 2H, C6H4, 3JHH = 6.0 Hz), 2.85 (m, 1H, CH), 2.09 (s, 3H, Ar-CH3), 1.21 (d, 6H, iPr-CH3, 3JHH = 6.9 Hz). Síntesis de [Ru(η6-p-cimeno)(OAc)Cl], B Se emplea el método de preparación recogido en la bibliografía,19 con pequeñas variaciones. A una disolución de [Ru(η6-p-cimeno)Cl2]2 (184 mg, 0.3 mmol) en una mezcla diclorometano/acetona (80:20, 20 ml) se añade AgOAc (100 mg, 0.6 mmol), agitando la mezcla resultante durante 40 minutos a temperatura ambiente. La suspensión obtenida se filtra sobre tierra de diatomeas y se lava con diclorometano (20 ml). La evaporación de la disolución a sequedad y posterior tratamiento del residuo con Et2O (20 ml) da lugar a la formación de un sólido naranja-marrón, cuya recristalización en diclorometano/hexano permite el aislamiento de B como un sólido naranja. Obtenido: 118 mg, rto.: 60%. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 5.61 (d, 2H, C6H4, 3JHH = 5.8 Hz), 5.40 (d, 2H, C6H4, 3JHH = 5.8 Hz), 2.85 (m, 1H, CH), 2.22 (s, 3H, CH3), 2.21 (s, 3H, CH3), 1.31 (d, 6H, iPr-CH3, 3JHH = 6.9 Hz). Síntesis de [Ru(η6-p-cimeno)(OAc)2], C La síntesis de C se lleva a cabo siguiendo el mismo método que el descrito para el compuesto anterior,19 pero ajustando la cantidad de AgOAc. Así, una disolución de [Ru(η6-p-cimeno)Cl2]2 (184 mg, 0.3 mmol) se trata con AgOAc (200 mg, 1.2 mmol) en una mezcla diclorometano/acetona (80:20, 20 ml) durante 40 minutos a temperatura ambiente para dar lugar a C como un sólido marrón oscuro. Obtenido: 164 mg, rto.: 77%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 5.73 (d, 2H, C6H4, 3JHH = 5.8 Hz), 5.52 (d, 2H, C6H4, 3JHH = 5.7 Hz), 2.80 (m, 1H, CH), 2.18 (s, 3H, CH3), 1.85 (s, 6H, CH3), 1.28 (d, 6H, iPr-CH3, 3JHH = 7.0 Hz). Síntesis de [RuCl2(PPh3)4], D La síntesis se lleva a cabo siguiendo el método recogido en la literatura.20 Una disolución de RuCl3.3H2O (0.26 g, 1 mmol) en 60 ml de EtOH y bajo atmósfera de argón, se trata con PPh3 (1.58 g, 6.0 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. Durante este tiempo precipita un sólido marrón. Tras el tiempo de reacción el sólido se filtra y se lava con MeOH (20 ml) y Et2O (20 ml) y se seca por succión, dando lugar a D como un sólido marrón claro. Obtenido: 155 mg, rto.: 13%. Ru O O O O Ru Cl O O Parte experimental  30 3H, CH2CH3, 3JHH = 7.6 Hz), 1.31 (t, 3H, CH2CH3, 3JHH = 7.6 Hz). 13C RMN (101 MHz, CDCl3): δ 157.4 (C), 152.4 (C), 144.5 (C), 139.1 (C), 135.4 (C), 129.6 (CH), 123.8 (C), 123.6 (CH), 120.7 (CH), 34.4 (CH2), 30.8 (CH2), 28.5 (CH2), 23.4 (CH2), 20.9 (CH2), 15.2 (CH3), 15.0 (CH3). HRMS (ESI-TOF) m/z: [M + H]+ calc. C16H20N 226.1590, encontrado 226.1570. 4.6 Síntesis de 2,3-dietil-5-metilpiridina (3da) A una mezcla de 2-metil-2-propen-1-amina 1d (0.07 ml, 1 mmol) y 3-hexino 2a (0.33 ml, 3 mmol), se añade una disolución de [Ru(η6-p-cimeno)Cl2]2 (61.2 mg, 0.1 mmol), Cu(OAc)2 (181 mg, 1 mmol) y K[PF6] (18.7 mg, 0.1 mmol) en MeOH (4 ml). La mezcla se mantiene a 80 ºC con agitación durante 24 horas. Tras este tiempo el disolvente se evapora hasta sequedad. El residuo se somete a cromatografía flash en alúmina neutra empleando como eluyente diclorometano (100 ml) y después una mezcla diclorometano/metanol (100 ml, 9:1). Se elimina el disolvente de la segunda fracción hasta sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo en gradiente con una mezcla hexano/acetato de etilo (5:5 a 2:8). El producto 3da se obtiene como aceite incoloro (5 mg, rto.: 3.5 %). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 8.21 (s, 1H, Hpir), 7.24 (s, 1H, Hpir), 2.78 (q, 2H, CH2CH3, 3JHH = 7.5 Hz), 2.62 (q, 2H, CH2CH3, 3JHH = 7.5 Hz), 2.27 (s, 3H, CH3), 1.25 (t, 3H, CH2CH3, 3JHH = 7.5 Hz), 1.21 (t, 3H, CH2CH3, 3JHH = 7.5 Hz). N Conclusiones  31 5. CONCLUSIONES - Se han sintetizado benzo[h]isoquinolinas, benzo[g]isoquinolinas, 8,9-dihidro-7Hbenzo[de]quinolinas y 5-metilpiridinas por acoplamiento entre alquinos internos y naftilmetilaminas, tetrahidronaftilaminas y alilaminas primarias, respectivamente. En este proceso general, catalizado por rutenio, las aminas primarias actúan como eficaces grupos directores. - En todos los casos estudiados, la incorporación del metal al esqueleto orgánico por activación del enlace C-H, la formación del enlace Ru-C y la posterior inserción del alquino, son completamente regioselectivas hacia una de estas posiciones. En las reacciones de 1-naftilmetilamina y 1-(2-naftil)-etil-1-amina, sólo se observa la inserción en posición orto respecto al grupo amino, mientras que en la 1,2,3,4-tetrahidro-1naftilamina, la inserción se produce únicamente en posición 8. - El derivado 1-naftilmetilamina reacciona con una variedad de alquinos internos con sustituyentes alquilo y fenilo para dar las correspondientes benzo[h]isoquinolinas, pero no con alquinos que contienen grupos atractores de tipo éster. En los acoplamientos con alquinos no simétricos, se observan mezclas de los dos posibles regioisómeros en distinta proporción. En las reacciones con alquinos con sustituyentes fenilo, se produce una segunda inserción de otra molécula de alquino mediante un proceso de hidroarilación para formar un derivado alquenilado. - El derivado 1-(2-naftil)-etil-1-amina reacciona con diferentes alquinos internos para dar benzo[g]isoquinolinas. Sin embargo, sólo se produce el acoplamiento con alquinos con sustituyentes de tipo alquilo. La reacción con el alquino no simétrico 4,4-dimetil-2pentino es regioselectiva, observándose un solo isómero, mientras que la reacción con 2-hexino produce una mezcla de los dos isómeros posibles. - La reacción de acoplamiento entre 1,2,3,4-tetrahidro-1-naftilamina y 3-hexino produce una mezcla de productos. El producto mayoritario proviene de la inserción de una molécula de alquino sobre el sustrato, y posterior oxidación del grupo amino a grupo ceto. El producto minoritario es la 2,3-dietil-8,9-dihidro-7H-benzo[de]quinolina, resultado del acoplamiento reductor entre el C y el N y la aromatización del nuevo ciclo formado. - El acoplamiento entre 2-metil-2-propen-1-amina y 3-hexino forma 2,3-dietil-5metilpiridina. Aunque es posible aislar este producto, el rendimiento conseguido es muy bajo. Referencias  32 6. REFERENCIAS 1. a) N. Chatani, Directed Metallation, Top. Organomet. Chem vol. 24, Springer, 1ª edición, 2007; b) K. M. Engle, T. S. Mei, M. Wasa, J. Q. Yu, Acc. Chem. Res., 2012, 45, 788; c) J. Wencel-Delord, T. Dröge, F. Liu, F. Glorious, Chem. Soc. Rev., 2011, 40, 4740. 2. a) D. Aguilar, L. Cuesta, S. Nieto, E. Serrano, E. P. Urriolabeitia, Curr. Org. Chem., 2011, 15, 3441; b) N. Kuhl, M. N. Hopkinson, J. Wencel-Delord, F. Glorius, Angew. Chem. Int. Ed., 2012, 51, 10236; c) M. Albrecht, Chem. Rev., 2010, 110, 575; d) C. S. Yeung , V. M. Dong, Chem. Rev., 2011, 111, 1215; e) G. Song, F. Wang, X. Li, Chem. Soc. Rev., 2012, 41, 3651. 3. a) D. A. Colby, R. G. Bergman, J. A. Ellman, Chem. Rev., 2010, 110, 624; b) L. Ackermann, Acc. Chem. Res., 2012, DOI: 10.1021/AR3002798; c) A. S. K. Hashmi, Chem. Rev., 2007, 107, 3180; d) L. Cuesta, E. P. Urriolabeitia, Comm. Inorg. Chem., 2012, 33, 55. 4. T. W. Lyons, M. S. Sanford, Chem. Rev., 2010, 110, 1147. 5. a) L. Cuesta, T. Soler, E. P. Urriolabeitia, Chem. Eur. J., 2012, 18, 15178; b) P. B. Arockiam , C. Bruneau, P. H. Dixneuf , Chem. Rev., 2012, 112, 5879. 6. a) T. K. Hyster , T. Rovis, Chem. Commun., 2011, 47, 11846; b) L. Ackermann, S. Fenner, Org. Lett., 13, 2011, 6548; c) N. Guimond, K. Fagnou, J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 12050; d) R. K. Chinnagolla, S. Pimparkar, M. Jeganmohan, Org. Lett., 14, 2012, 3032; e) T. K. Hyster, T. Rovis, J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 10565. 7. J. B. Sortais, N. Pannetier, A. Holuigue, L. Barloy, C. Sirlin, M. Pfeffer, N. Kyritsakas, Organometallics, 2007, 26, 1856. 8. P. Villuendas, E. P. Urriolabeitia, J. Org. Chem., 2013, 78, 5254. 9. a) G. E. Ullyot, US Patent 2612503-19520930, 1952; b) A. Galat, J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 3654; C) WO Patent 2010102219-20100910. 10. J. Albert, J. M. Cadena, J. Granell, G. Muller, D. Panyella, C. Sañudo, Eur. J. Inorg. Chem, 2000, 1283. 11. J. B. Sortais, V. Ritleng, A. Voelklin, A. Holuigue, H. Smail, L. Barloy, C. Sirlin, G. K. M. Verzijl, J. A. F. Boogers, A. H. M. de Vries, J. G. de Vries, M. Pfeffer, Org. Lett., 2005, 7, 1247. 12. A. R. B. Rao, S. Pal, J. Organomet. Chem., 2013, 713, 67. 13. J. Spencer, M. Pfeffer, N. Kyritsakas, J. Fischer, Organometallics, 1995, 14, 2214. 14. H. C. L. Abbenhuis, M. Pfeffer, J. P. Sutter, A. de Cian, J. Fischer, H. L. J. Li, J. H. Nelson, Organometallics, 1993, 12, 4464. 15. D. J. Schipper, M. Hutchinson, K. Fagnou, J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 6910. Referencias  33 16. K. C. Nicolaou, C. J. N. Mathison, T. Montagnon, J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 5192. 17. W. Ferstl, I. K. Sakodinskaya, N. Beydon-Sutter, G. L. Borgne, M. Pfeffer, A. D. Ryabov, Organometallics, 1997, 16, 411. 18. M. A. Bennett, A. K. Smith, J. Chem. Soc. Dalton, 1974, 233. 19. M. Melchart, A. Habtemariam, S. Parsons, S. A. Moggach, P. J. Sadler, Inorg. Chim. Acta, 2006, 359, 3020. 20. P. S. Hallman, T. A. Stephenson, G. Wilkinson, Inorg. Synth., 1970, 12, 237. 21. N. Ahmad, J. J. Levison, S. D. Robinson, M. F. Uttlky, E. R. Wonchoba, G. W. Parshall, Inorg. Synth., 1974, 15, 45. Anexo  34 ANEXO: Espectros de Resonancia Magnética Nuclear  6.03 2.98 3.08 1.14 2.03 2.00  Figura 2: Espectro 1 H-RMN de complejo B 6.11 3.10 1.29 1.98 2.00  Figura 1: Espectro 1 H-RMN de complejo A Anexo  35 6.05 6.02 3.21 1.07 2.03 2.00  Figura 3: Espectro 1 H-RMN de complejo C  44.76 1.12 1.00  Figura 4: Espectro 1 H-RMN de complejo E  Anexo  36 3.07 3.17 1.96 2.07 1.03 1.07 0.81 2.11 1.01 1.00  Figura 5: Espectro 1 H-RMN de 3aa   Figura 6: Espectro 13 C-RMN de 3aa  Anexo  37 9.07 3.05 1.20 1.13 1.33 2.18 1.02 1.00  Figura 7: Espectro 1 H-RMN de 3ab1   Figura 8: Espectro 13 C-RMN de 3ab1  Anexo  38 8.90 2.90 1.09 1.14 1.04 1.14 1.04 1.05 1.00  Figura 9: Espectro 1 H-RMN de 3ab2   Figura 10: Espectro 13 C-RMN de 3ab2  Anexo  39 2.99 2.95 1.05 1.07 3.04 1.01 1.00  Figura 11: Espectro 1 H-RMN de 3ac   Figura 12: Espectro 13 C-RMN de 3ac  Anexo  46 3.21 3.13 2.09 2.31 2.04 1.98 1.93 0.95 1.01 1.00   Figura 25: Espectro 1 H-RMN de 3ca   Figura 26: Espectro 13 C-RMN de 3ca Anexo  47 3.11 3.03 3.17 2.17 2.15 0.94 1.00  Figura 27: Espectro 1 H-RMN de 3da 