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MASTER EN INVESTIGACIÓN EN MEDICINA LÓBULO PREFRONTAL Magnitudes, Funcionamiento Neuronal y Tiempo Neurofilosofía DUVÁN CARDONA MADRIGAL Directora: Profesora Dra. María José Barral Morán Facultad de Medicina Universidad de Zaragoza Septiembre de 2013 2 3 RESUMEN En este trabajo se hace una síntesis de la Neuroanatomía del Lóbulo Prefrontal de la especie Homo Sapiens, en el cual se analizan los conceptos de magnitudes, funcionamiento neuronal y tiempo. El lóbulo prefrontal de la especie Homo Sapiens es la estructura neocortical de más reciente evolución filogenética y ontogenética y controla el resto de la corteza cerebral y el encéfalo. Pero, sobre todo, es el sustrato neuroanatómico (biológico) que soporta el mayor nivel jerárquico del estado mental y de las funciones cognitivas superiores, consideradas en conjunto como funciones prefrontales. El daño del lóbulo prefrontal (Síndromes de desfrontalización) puede explicar muchas de las enfermedades neuro-psiquiátricas que afectan a los Homo Sapiens. El L.Pre-F como scaffold cognitivo jerárquico; sin olvidar la individualidad, es un continuum a través de magnitudes y de tiempo ontogenético, las magnitudes se organizan en tres escalas: la microescala de las neuronas y las sinapsis, la mesoescala de grupos neuronales y sus proyecciones y la macroescala de regiones cerebrales y vías nerviosas; estas magnitudes soportan las aproximaciones experimentales de las redes cerebrales y del connectome humano. Palabras clave: neuroanatomía, lóbulo prefrontal, funciones prefrontales, jerarquía, continuum, magnitudes, funcionamiento neuronal, tiempo ontogenético, neurofilosofía, terapia cognitiva, síndromes de desfrontalización, enfermedades neuro-psiquiátricas, redes cerebrales, connectome humano. 4 ÍNDICE PRESENTACIÓN 6 I. GENERALIDADES 9 II. JERARQUÍA PREFRONTAL Y REDES CEREBRALES 30 III. FUNCIONES, MODULOS Y VÍAS PREFRONTALES 57 IV. SÍNDROMES DE DESFRONTALIZACIÓN 83 V. HIPÓTESIS 97 BIBLIOGRAFÍA 99 5 La Gaya Ciencia ¡Quizás la risa tiene también un futuro! Y será cuando la tesis «la especie lo es todo, lo particular no es nada» se haya encarnado en la humanidad y todos tengan acceso en cualquier momento a esta liberación última, a esta irresponsabilidad última. Es posible que entonces la risa vaya unida a la sabiduría, es posible que entonces no haya más ciencia que «la gaya ciencia». Nietzsche La Gaya Ciencia. § 1 18821 1 Friedrich Nietzsche (15 Octubre 1844 – 25 Agosto 1900), Alemania. La Gaya Ciencia (2004: 20) § 1 Título original: Die Fröhliche Wissenschaft Primera edición 3 de Agosto de 1882 6 PRESENTACIÓN LÓBULO PREFRONTAL Magnitudes, Funcionamiento Neuronal y Tiempo «Es y es imposible que no sea –Es el sendero de la certidumbre, la verdad lo acompaña. Es necesario que aquello que se presta a ser dicho y pensando sea; porque puede ser. Sólo un camino nos queda para recorrer: se presta a ser. …lo mismo es pensar y ser. Lo mismo es el pensar, y aquello por lo cual se cumple el pensamiento, porque sin el ser, en el cual se expresa, no hallarías el pensar: no hay ni habrá nada fuera del ser…» Parménides2 Poema sobre el ser ~2490 AP3 El objetivo de este trabajo es hacer una síntesis de la Neuroanatomía del Lóbulo Prefrontal de la especie Homo Sapiens, en el cual se analizarán los conceptos de magnitudes, funcionamiento neuronal y tiempo. Esta síntesis se propone como marco teórico de referencia para un posible estudio posterior de doctorado o investigación en neurociencias o neuroanatomía y, por lo tanto, se plantea una hipótesis. 2 Parménides (~2520–2460 AP) «Poema sobre el ser». «Peri physeos». «Sobre la naturaleza». 2007 3 AP: Antes del Presente. Para una interpretación del poema de Parménides véase Reale G, Antiseri D. 1988: 55. Historia del Pensamiento Filosófico y Científico. Tomo I. Barcelona: Herder. 7 El Lóbulo Prefrontal (L.Pre-F) de la especie Homo Sapiens es la estructura neocortical de más reciente evolución filogenética y ontogenética, es el ejecutivo central porque a través de sus proyecciones eferentes de orden superior (sistemas de ensayo o corrientes de procesamiento) controla el resto de la corteza cerebral y el encéfalo. Pero, sobre todo, es el sustrato neuroanatómico (biológico) que soporta el mayor nivel jerárquico del Estado Mental (EM) y de las Funciones Cognitivas Superiores (FCS), como pensamiento, metacognición, mentalización, introspección, cognición social y conocimiento, entre otras. Dentro de la última de estas funciones mencionadas, el conocimiento, se destacará la neurofilosofía y la terapia cognitiva; ambas funciones inherentes al lóbulo prefrontal. Todas estas funciones son consideradas en conjunto como Funciones Prefrontales (F.PreF) y sitúan a la especie Homo Sapiens en la escala filogenética como animales racionales, como Homo Sapiens Prefrontalizados. La comprensión detallada y precisa de la neuroanatomía y el funcionamiento neuronal (neurofisiología) del L.Pre-F son los sustratos neurobiológicos que explican el estado mental y las funciones cognitivas superiores de los Homo Sapiens y muchas de las Enfermedad Neuro-Psiquiátricas (ENP) que los afectan, como enfermedad de Alzheimer (demencia), enfermedad cerebro vascular (ECV) o traumas prefrontales, esquizofrenia y autismo, entre otras, que conforman los diferentes Síndromes de Desfrontalización (S.DesF). El L.Pre-F es complejidad, con una alta trasferencia intrahemisférica e interhemisférica de información, que es energía electro-química excitatoria o inhibitoria a través del tiempo. Esta es la única posibilidad (neuro)biológica, química y física que soporta el funcionamiento del sistema nervioso y sus células fundamentales, las neuronas; con sus potenciales de acción, sinapsis, neurotransmisores y receptores. El estado mental y las funciones cognitivas superiores de los Homo Sapiens son energía electro-química, con patrones, conexiones y secuencias de sucesos espacio-temporales que se transmiten por redes neuronales cerebrales para formar un connectome estructural (ver nota 8) y funcional. 8 El L.Pre-F como scaffold (andamio, estructura) cognitivo jerárquico; sin olvidar la individualidad, es un continuum a través de magnitudes y de tiempo ontogenético; las magnitudes se organizan en tres escalas: la microescala de las neuronas y las sinapsis, la mesoescala de grupos neuronales y sus proyecciones y la macroescala de regiones cerebrales y vías nerviosas. Magnitudes que explican las funciones prefrontales –estado mental y funciones cognitivas superiores– y dan la posibilidad de entender y resolver los síndromes de desfrontalización, las enfermedades neuro-psiquiátricas y los trastornos del cerebro en general. Una aproximación que trata de entender y explicar este continuum, desde una neurona, como las neuronas estrelladas, de 4-8 µm, que es una magnitud de 10-6, hasta el lóbulo prefrontal, las funciones prefrontales y la fenomenología de los síndromes de desfrontalización, que están en la escala del metro, una magnitud de 101; es adecuada y valiosa científicamente; sitúa, observa y analiza a los Homo Sapiens y sus funciones prefrontales a través de este continuum. En la bibliografía revisada para esta síntesis de la Neuroanatomía del lóbulo prefrontal se destacan los libros The human central nervous system (2008) de Nieuwenhuys, Voogd y Van Huijzen; The prefrontal cortex (2008) de Fuster; Networks of the brain (2011) de Sporns y Functional neuroanatomy (2005) de Afifi y Bergman; por lo que no son referenciados permanentemente en el trabajo. Agradezco a la Profesora y Neuroanatomista Dra. María José Barral Morán por servir como directora de este trabajo y por su amable invitación a los Seminarios impartidos durante su curso de Neuroanatomía en la Facultad de Medicina de la Universidad de Zaragoza; Seminarios que muestran una gran integración y sinopsis de la Neuroanatomía y ofrecen alto contenido académico, intelectual y humanista. 9 I. GENERALIDADES El Lóbulo Prefrontal (L.Pre-F) de la especie Homo Sapiens es la estructura neocortical de más reciente evolución filogenética y ontogenética, es el ejecutivo central porque a través de sus proyecciones eferentes de orden superior (sistemas de ensayo o corrientes de procesamiento) controla el resto de la corteza cerebral y el encéfalo. Pero, sobre todo, es el sustrato neuroanatómico (biológico) que soporta el mayor nivel jerárquico del Estado Mental (EM) y de las Funciones Cognitivas Superiores (FCS) [Kaplan, 2009; Adams 2009], como pensamiento, metacognición, mentalización, introspección, cognición social, personalidad; funciones ejecutivas (planificación, control conductual, flexibilidad mental y cognitiva, solución de problemas, memoria de trabajo y fluidez), razón, voluntad, afecto, conducta, motivación e iniciativa, consciencia, apariencia y actitud, percepción, orientación, atención y concentración; memoria (explícita o declarativa, semántica y episódica, de evocación y de trabajo o funcional) e inteligencias, lógica y abstracción, juicio y raciocinio, introspección y prospección, intencionalidad y subjetividad, conducta social, lenguaje, cálculo y aritmética, aprendizaje, creatividad (heurística) y conocimiento. En este último se destacan la neurofilosofía y la terapia cognitiva, ambas funciones inherentes al lóbulo prefrontal. Todas estas funciones son consideradas en conjunto como Funciones Prefrontales (F.Pre-F), funciones que son indispensables describir detalladamente desde las neurociencias4, para formar un cuerpo de conocimiento –marco teórico– que permita su comprensión y su construcción cognitiva como proceso neurobiológico (neuroanatómico). Funciones prefrontales (EM–FCS) que sitúan a la especie Homo Sapiens en la escala filogenética como animales racionales, como Homo Sapiens Prefrontalizados5: 4 Se describen en este punto algunas Funciones Prefrontales (F.Pre-F), como ejemplo e introducción de lo que se formulará en el resto del texto. 5 ESTADO MENTAL (EVALUACIÓN): Pensamiento Personalidad Razón Voluntad Afecto Conducta Conciencia 16 Este scaffold jerárquico –como la evolución que es jerárquica y por andamios– se comienza a formar el día 17 de la gestación con la fase de inducción del desarrollo del Sistema Nervioso Central (SNC)11 y es un proceso dinámico y cambiante, constructivo o deconstructivo, de posibilidades o imposibilidades (incertidumbre), que se prolonga a través de toda la ontogenia. Es este scaffold cognitivo jerárquico, temporal y finito del L.Pre-F el que nos da en contraposición del determinismo la única posibilidad del libre albedrío y es el sustrato para construir la individualidad, el conocimiento y la cultura. El L.Pre-F nos da la posibilidad de ampliar la esfera de influencia funcional de sus propias funciones, como aumentar el intervalo entre el pensamiento y la acción o ser capaces de evaluar y analizar nuestra intencionalidad y subjetivad desde un plano intersubjetivo, perspectivista del propio estado mental. El L.Pre-F nos permite la heurística (creación) o asimilación de las artes, de la música y la estética, de la literatura y la poesía –como aprecia Darwin [1987: 127]12–. Además es el 11 El desarrollo del sistema nervioso central ocurre en dos etapas: embriogénesis e histogénesis. La embriogénesis incluye: Inducción. Día 17 de gestación. Neurulación. Día 18 a 26. Formación de vesículas (estadío de 3 vesículas, día 24 y estadío 5 vesículas día 32). La histogénesis incluye: Diferenciación celular: Proliferación. Entre las semanas 7 y 16 en el SNC en general, pero de mayor duración en la neocorteza. Migración. Entre las semanas 12 y 24 en el SNC en general, pero de mayor duración en la neocorteza. Maduración Maduración celular: Axonogénesis Dendritogénesis Expresión de propiedades bioquímicas Sinaptogénesis 12 Charles Darwin 1809-1882 (73 años) Autobiografía Escrito 1 de mayo de 1881, a los 72 años de edad. He dicho que en un aspecto mi mente ha cambiado durante los últimos veinte o treinta años. Hasta la edad de treinta, o algo más, muchos tipos de poesía, tales como las obras de Milton, Gray, Byron, Wordsworth, Colerige y Shelley me procuraban un gran placer, e incluso cuando colegial me deleitaba intensamente con la lectura de Shakespeare, especialmente en las obras históricas. También he dicho que antaño la pintura me gustaba bastante, y la música muchísimo. Pero desde hace muchos años no tengo paciencia para leer una línea de poesía; poco tiempo atrás he intentado leer a Shakespeare y lo he encontrado tan intolerantemente 17 sustrato indispensable para el humanismo, para el sentido de humanidad, es este y solo este el que otorga la igualdad entre los Homo Sapiens y de género; la prefrontalización es igualdad de especie. Se impone pensar y preguntar entonces qué peso puede tener cualquier alteración durante el neurodesarrollo sobre la presentación de un trastorno del cerebro o enfermedad neuro-psiquiátrica; cuya prevalencia es muy alta: alrededor de una de cada cinco personas (20%) sufrirán de uno de estos trastornos en el curso de su vida [Insel, 201313; ICM, 201314]; cómo podría explicar una alteración en esta etapa del desarrollo que personas que nacen y se desarrollan de forma aparentemente normal, presenten trastornos neuro-psiquiátricos a través del tiempo, como el autismo, que se diagnostica aproximadamente a los 3 años, sin tener en cuenta la fase premórbida de la enfermedad plenamente establecida; la esquizofrenia cuyo primer evento psicótico (brote) se presenta aproximadamente entre los 15 y los 25 años, sin tener en cuenta la fase premórbida y la fase prodrómica de la enfermedad; y la enfermedad de Alzheimer (demencia), cuya edad de presentación es a partir de los 65 años para la enfermedad de pesado que me dio náuseas. También he perdido prácticamente mi afición por la pintura o la música. Por lo general, la música, en lugar de distraerme, me hace pensar demasiado activamente en aquello en lo que he estado trabajando. Conservo un cierto gusto por los bellos paisajes, pero no me causan el exquisito deleite de antaño. Por otra parte, durante años, las novelas, que son obras de la imaginación aunque de no muy alta categoría, han sido para mí un maravilloso descanso y placer, y a menudo bendigo a los novelistas. Me han leído en voz alta un número sorprendente de novelas, y me gustan todas si son medianamente buenas y no terminan mal —contra éstas debía promulgarse una ley. Para mi gusto, una novela no es de primera categoría a menos que contenga una persona que lo conquiste a uno por completo, y si es una mujer guapa, mucho mejor. Esta curiosa y lamentable pérdida de los más elevados gustos estéticos es de lo más extraño, pues los libros de historia, biografías, viajes (independientemente de los datos científicos que puedan contener), y los ensayos sobre todo tipo de materias me siguen interesando igual que antes. Mi mente parece haberse convertido en una máquina que elabora leyes generales a partir de enormes cantidades de datos; pero lo que no puedo concebir es por qué esto ha ocasionado únicamente la atrofia de aquellas partes del cerebro de la que dependen las aficiones más elevadas. Supongo que una persona de mente mejor organizada o constituida que la mía no habría padecido esto, y si tuviera que vivir de nuevo mi vida, me impondría la obligación de leer algo de poesía y escuchar algo de música por lo menos una vez a la semana, pues tal vez de este modo se mantendría activa por el uso la parte de mi cerebro ahora atrofiada. La pérdida de estas aficiones supone una pérdida de la felicidad y puede ser perjudicial para el intelecto, y más probablemente para el carácter moral, pues debilita el lado emotivo de nuestra naturaleza. 13 Thomas Insel: Toward a new understanding of mental illness – TED: http://www.ted.com/talks/thomas_insel_toward_a_new_understanding_of_mental_illness.html (Consultado el 9 de julio de 2013) 14 L’Institut du Cerveau et de la Moelle épinière (ICM) http://icm-institute.org/menu/aidez/pourquoiaiderlicm (Consultado el 9 de julio de 2013) 18 Alzheimer esporádica y antes de los 40 años para la variedad familiar, sin tener en cuenta la fase preclínica de la enfermedad [Kaplan, 2009; Adams 2009]. Igualmente, se impone pensar y preguntar qué marcadores biológicos –genéticos, estructurales o funcionales– pueden hacer un diagnóstico o pronóstico en esta etapa ontogenética o antes de la presentación clínica o fenomenología plenamente establecida de estos síndromes, como se expondrá más tarde en este trabajo. En cualquier caso, hay que señalar que es posible que en la evaluación clínica del estado mental y las funciones cognitivas superiores por parte de lo(a)s médico(a)s generales, neurólogo(a)s y psiquiatras, no se tenga aún la precisión, ni la anticipación, ni las escalas (cuestionarios) o umbrales adecuados para evaluar ciertas funciones prefrontales, para percibir matices tan finos de estas que pueden marcar la diferencia entre lo normal y lo patológico. Los cuadros clínicos o fenomenologías plenamente establecidos, la presentación del así llamado primer evento, puede resultar un acto diagnóstico fácil o difícil para un(a) médico(a); que puede haber una espera de observación para confirmarlo, pero ciertamente no sólo es poco y tardío para el individuo; ahora paciente, para su estado afectivo e intelectual, para su prefrontalización, sino muchas veces para su posibilidad de ser, de continuar siendo la unidad del «a sí-mismo»; para aliviar su dolor, su angustia; para aliviar su «corazón humano en conflicto» [Damasio, 1996: 233], como señalan las neurociencias: Las neurociencias, la neurobiología, no sólo pueden ayudarnos con la comprensión y compasión de la condición humana, sino que al hacerlo pueden ayudarnos a comprender el conflicto social y contribuir a su alivio. Esto no pretende sugerir que la neurobiología puede salvar al mundo, sino simplemente que el acopio gradual de conocimientos sobre los seres humanos puede ayudarnos a encontrar mejores formas para la gestión de los asuntos humanos (…) No es probable que vayan a disminuir pronto la proclamación de sentimientos heridos, la súplica desesperada para que se corrijan el dolor y el sufrimiento de los seres humanos, el clamor incipiente por la pérdida de un sentido de equilibrio interior y de felicidad que nunca acabaron de conseguirse y a los que la mayoría de seres humanos aspiran. The Culture of Complaint. Robert hughes. [Damasio, 1996: 233, 236]. Las neurociencias buscan marcadores biológicos que tengan alta sensibilidad y especificidad, que permitan hacer diagnósticos de certeza a priori de la presentación clínica de los síndromes de desfrontalización o trastornos del cerebro en general [Jack et al., 2009], esta es una aproximación (neuro)científica adecuada, que permite construir un 19 marco teórico basado en el método científico y que da la posibilidad de entender y resolver las enfermedades neuro-psiquiátricas. Una aproximación que trata de entender y explicar cómo una neurona se forma, se sitúa, funciona e influye en el scaffold del L.Pre-F y a partir de esta magnitud de la microescala de las neuronas y las sinapsis, entender la mesoescala de grupos neuronales y sus proyecciones y la macroescala de regiones cerebrales y vías nerviosas, para finalmente explicar las funciones prefrontales (EM–FCS) o las enfermedades neuro-psiquiátricas (S.Des-F.) es adecuada y valiosa científicamente. Sitúa, observa y analiza a los Homo Sapiens y sus funciones prefrontales como un continuum a través de magnitudes y de tiempo ontogenético. Igualmente es adecuado y valioso el enfoque psiquiátrico biopsico-social y de diátesis-estrés; en todo caso lo psicológico y social, el estrés, los tratamientos farmacológicos y/o de psicoterapia y la terapia cognitiva, en particular, tienen que tener una representación neurobiológica, cuyo sustrato son los engramas, la eficacia sináptica y la energía electro-química. La corteza cerebral, por su evolución filogenética tiene tres tipos de corteza15: neocorteza, alocorteza y mesocorteza, en los Homo sapiens la neocorteza representa el 90% de la corteza cerebral y la alocorteza y mesocorteza el 10%, porcentaje que es inverso en los primates. La neocorteza del L.Pre-F, como la neocorteza en general tiene seis capas corticales16; las capas I, V y VI se localizan en todos los tipos de corteza, sin embargo, las capas II, III y IV sólo existen en la neocorteza y por consiguiente se 15 A partir del desarrollo filogenético, se reconocen tres tipos de corteza: Neocorteza (Isocorteza): seis capas, de reciente desarrollo filogenético. Alocorteza: tres capas, se subdivide en paleocorteza (cortezas insular rostral, piriforme y olfatoria primaria) y arquicorteza (hipocampo). Mesocorteza: su histología es intermedia entre las dos primeras y se encuentra en las cortezas cingular, entorrinal, parahipocámpica y orbitofrontal. 16 Capa I. Molecular o plexiforme Capa II. Granular externa Capa III. Piramidal externa Capa IV. Granular interna Capa V . Piramidal interna Capa VI. Multiforme (Nombres citoarquitectónicos) 20 consideran de desarrollo filogenético más reciente. Las seis capas se reconocen alrededor del séptimo mes de vida intrauterina. La neocorteza se desarrolla a partir de la placa alar (dorsal) de los sectores palial dorsal y subpalial (eminencias ganglionares) de los hemisferios telencefálicos17, en el primer caso por migración radial que da origen a neuronas piramidales glutamatérgicas de proyección y en el segundo por migración tangencial que da origen a interneuronas, principalmente GABAérgicas. La neocorteza en formación es un scaffold jerárquico espacio-temporal, con un patrón de expresión particular de una serie de genes reguladores del desarrollo y de factores neurotrópicos (FNTP) y neurotróficos (FNTF) [Ibáñez, 1998]. Este scaffold está compuesto por siete divisiones dispuestas en sentido longitudinal, cada una de las cuales representa una unidad histogenética que se extiende radialmente de la superficie pial a la ventricular:  Capa marginal o zonal (capa I)  Placa cortical (capas II-VI)  Subplaca  Capa de manto  Capa subventricular externa  Capa subventricular interna  Capa ventricular Las células neuroepiteliales son las precursoras de dos linajes celulares, los neuroblastos, que dan origen a todas las neuronas y los glioblastos, que dan origen a la macroglia (astrocitos y oligodendrocitos). La neocorteza tiene un desarrollo particular, diferente del resto del sistema nervioso; que se caracteriza porque durante la sexta semana de gestación, neuroblastos que migran radialmente comienzan a asentarse en la capa marginal, donde forman la placa cortical, que es específica de la neocorteza. Esta placa divide la población neuronal de la primitiva 17 El palio tiene cuatro subdivisiones: dorsal, ventral, lateral y medial. El subpalio tiene tres subdivisiones: estriado, pálido y entopeduncular. 21 capa marginal en una capa zonal, externa, y una subplaca, interna. De la placa cortical se originan las capas II a VI de la neocorteza, en un patrón «de dentro a fuera», siendo la capa II la más superficial y la más reciente filogenéticamente de ellas. La capa marginal o zonal da origen a la capa I. La migración radial en la neocorteza persiste hasta alrededor de la semana 26 de gestación. La capa subventricular sólo ha sido descrita en el telencéfalo (palio y subpalio) y en el tálamo de los mamíferos, esta capa se desarrolla entre la capa ventricular y la capa de manto de la neocorteza, se divide en capas interna y externa, esta última mucho más ancha y exclusiva de los primates. Esta capa aparece en etapas relativamente tardías, cuando la neurogénesis en la matriz ventricular ha finalizado en gran medida o por completo; en términos de tamaño y duración de su actividad germinativa, supera con claridad a esta última. A diferencia de las células de la matriz ventricular, las células subventriculares carecen de prolongaciones citoplasmáticas basal y apical, se dividen in situ y no presentan migración nuclear intercinética, esta capa da origen a clases especiales de neuronas y a la macroglia. La capa subventricular es la fuente principal de las neuronas piramidales y no se sabe si interviene en la producción de las interneuronas excitatorias (neuronas estrelladas espinosas). También se observa un desarrollo intenso de esta capa en las eminencias ganglionares telencefálicas, que es muy activo entre el final del segundo y cuarto mes de la gestación y participa en la migración tangencial. Se han identificado dos modos distintos de migración: radial y tangencial. En la migración radial los neuroblastos migran a través de las prolongaciones periféricas de orientación radial de las células gliales –glía radial–, que les sirven como guías de contacto –scaffold– y posteriormente se transformaran en astrocitos. En la migración tangencial, el movimiento de los neuroblastos es paralelo a la superficie y por tanto perpendicular a las prolongaciones radiales del neuroepitelio. Numerosos neuroblastos originados en la región del subpalio (eminencia ganglionar) migran a la región dorsal del palio de forma tangencial y dan origen a interneuronas, principalmente GABAérgicas, para la formación de la neocorteza. Cierta proporción de estas células migran hacia la matriz ventricular y 22 subventricular del palio, se detienen allí y después reanudan su migración, ahora radialmente, para alcanzar su posición definitiva en la placa cortical. Células que migran de forma tangencial también ingresan en la zona más superficial de la neocorteza en desarrollo, donde forman una capa granular subpial transitoria, no se conoce con certeza su destino. Existe una corriente migratoria tangencial telediencefálica de neuroblastos, desde la eminencia ganglionar medial hasta los núcleos de asociación del tálamo (dorsomedial y pulvinar), que da origen a interneuronas GABAérgicas, que proyectan a la corteza de asociación, esta corriente migratoria perdura entre las semana 15 y 34 de la gestación y sólo ha sido identificada en los Homo Sapiens. La placa comisural se forma de la lámina terminal durante la sexta semana de la gestación. A partir de esta placa se desarrollan tres comisuras cerebrales, el cuerpo calloso, la comisura del hipocampo y la comisura anterior; no las comisuras posterior y habenular que son diencefálicas. Las primeras fibras del cuerpo calloso aparecen en la novena semana de la gestación y empiezan a cruzar la línea media alrededor de la semana 12, su crecimiento continúa durante las cinco a siete semanas siguientes en una dirección rostro caudal (rodilla, cuerpo y esplenio), pero el rostro (pico) es la última parte que se forma. La parte anterior del cuerpo calloso (rodilla y rostro) tiene mayor densidad de axones que la parte media y posterior (cuerpo y esplenio) [Berlucchi, 2012]. La muerte neuronal genéticamente programada o apoptosis es un fenómeno importante y normal durante el desarrollo del SNC, durante la histogénesis se producen una y media a dos veces más neuronas de las que se encuentran en el cerebro adulto. La apoptosis en el SNC tiene dos propósitos: (1) eliminar la redundancia de neuronas y, (2) regular la conectividad neuronal al equiparar el número de la población de neuronas aferentes, por lo general en exceso, con el número de la población blanco o diana, este exceso neuronal se descarta tarde en la gestación a nivel de la neocorteza. El L.Pre-F como scaffold jerárquico también presentó una evolución progresiva, que explica igualmente el nivel jerárquico de sus funciones; siendo la superficie lateral la de más reciente evolución filogenética y, por lo tanto, la que soporta el mayor nivel jerárquico de las funciones prefrontales con respecto a las superficies. Igualmente, mayor jerarquía 23 funcional y más reciente evolución filogenética de la corteza frontopolar (CFP) con respecto a las áreas funcionales y del área BA 10 con respecto a las otras áreas de Brodmann. El encéfalo de los Homo Sapiens –como en cualquier otra especie–, es un gel coloidal, con una corteza cerebral de aproximadamente 0.76 m2 de superficie; de la cual casi dos tercios se localizan en la profundidad de sus surcos, con un grosor de 1,5-4,5 mm [Afifi y Bergman, 2005] y un número de neuronas corticales de 13-22,8 mil millones (109), con diversidad y variabilidad y con aproximadamente 10 mil sinapsis por neurona; lo cual plantea una gran complejidad. La neocorteza del L.Pre-F, como la corteza cerebral en general y a través de la escala filogenética, se puede estudiar y clasificar de diversas formas, con mapeos cerebrales sobre datos citoarquitectónicos, de estudios cuantitativos de estructuras de interés, como neuronas18, células neurogliares y otros tipos celulares, mieloarquitectónicos19, hodológicos o conexionales, histoquímicos, neuroquímicos, neurocomputacionales, de neuroimágenes, quimioarquitectónicos, receptoarquitectónicos, de neurotransmisores, de biomarcadores neuropatológicos [Byrne et al., 200920], neuroelectrofisiológicos, 18 Cuantificación computarizada de la morfología cortical en términos de (1) densidad celular, tamaño de las neuronas y espesor laminar, (2) densidad de empaquetamiento y distribución laminar de las fibras mielínicas, y (3) arquitectura de los receptores, es decir, la densidad y la distribución laminar de diferentes tipos de receptores según se visualizan con autorradiografía. 19 Por medio de esta clasificación se establecen diferencias en el patrón de las fibras o axones, describiendo una laminación horizontal o tangencial y una laminación vertical o radial. Vogt y Vogt (1919) describieron mapas mieloarquitectónicos de la corteza cerebral, con más de 200 áreas. Nombres mieloarquitectónicos: Capa 1 Tangencial Capa 2 Disfibrosa Capa 3 Supraestriatal Capa 4 Externa de Baillarger Capa 5 Intersticial e interna de Baillarger Capa 6 Infraestriatal Cada capa con múltiples subcapas. Se tiene que precisar detalladamente los mapas mieloarquitectónicos del L.Pre-F. 20 Muestreo y conteo manual de estructuras de interés. 24 mielogenéticos21 y funcionales, entre otros. Las aproximaciones neurocientíficas teóricas y experimentales contemporáneas y futuras buscan una conjunción, una cohesión de todos estos datos, que permitan entender esta complejidad y construir redes cerebrales (Netwoks of the brain), y un connectome –estructural y funcional– comprensivos (Human Connectome Project y The Brain Activity Map Project) [Alivisatos et al., 2012]22. La Neuroanatomía es indispensable y esencial para el entendimiento de la complejidad cerebral. Busca la identificación de las unidades anatómicas (neuronas, grupos neuronales o regiones cerebrales) y el mapeamiento de sus conexiones, para revelar la configuración y el funcionamiento cerebral. Para el entendimiento de esta complejidad es necesaria una ardua labor futura por parte de las neurociencias y de la neuroanatomía, que descubra cada vez herramientas más sofisticadas y precisas, que cada vez tengan mayor resolución espacial y temporal; pero, que sean realizables y replicables en los Homo Sapiens, in vivo y no invasivas o (nano)mínimamente invasivas. Muestreo y estudios cuantitativos de estructuras de interés, como neuronas, células neurogliares y otros tipos celulares o biomarcadores neuropatológicos, como placas de β–amiloide y ovillos neurofibrilares en la enfermedad de Alzheimer. Son sistemas de cuantificación automatizados, con software para análisis automatizado de imágenes morfométricas. Estudios postmortem. 21 Flechsig (1920), describió el orden temporal en que las fibras de la sustancia blanca se mielinizan durante el neurodesarrollo. Distinguió 45 áreas mielogénicas, a las que numeró según su secuencia de mielinización durante la vida fetal y posnatal temprana. Las clasificó en tres categorías: áreas primordiales (1-16), que muestran signos de mielinización antes del nacimiento; áreas intermedias (17-36) que se tornan mielínicas entre el nacimiento y el segundo mes de vida posnatal, y áreas terminales (37-45) que se mielinizan después del segundo mes del nacimiento. Designó las intermedias y terminales como áreas de asociación. L.Pre-F: Superficie lateral: 45, 38, 36, 35, 34, 25, 24, 21 Superficie medial: 43, 36, 34, 21, 20 La mielinización sufre cambios notables en los primeros dos años después del nacimiento. Múltiples reglas rigen las secuencias cronológicas y topográficas de mielinización del SNC durante este periodo. La aparición de mielina es obvia en el lóbulo frontal entre el cuarto y el undécimo mes posnatal, el esplenio del cuerpo calloso se mieliniza entre el tercero y cuarto mes, y a continuación la rodilla entre el cuarto y el sexto y posteriormente el rostro. 22 http://www.humanconnectomeproject.org/ http://humanconnectome.org/ http://www.nytimes.com/2013/04/02/science/obama-to-unveil-initiative-to-map-the-human-brain.html?_r=0 (Consultado el 9 de julio de 2013) 25 En los estudios citoarquitectónicos de la neocorteza se establecen diferencias en el espesor relativo y la densidad celular y en el tamaño, forma y disposición de los cuerpos neuronales en las seis distintas capas cerebrales23. K. Brodmann (1909) describió mapas citoarquitectónicos de la corteza cerebral de los Homo Sapiens, con 52 áreas citoarquitectónicos (áreas de Brodmann BA), que fueron ampliamente utilizados durante gran parte del siglo XX y que han sido una base fundamental para nuevos estudios y clasificaciones, con herramientas más sofisticadas y precisas. Dos grupos de investigadores, Öngür y Price (2000, 2003) y Petrides y Pandya (2002, 2004) [Petrides, Pandya et al., 2012], modificaron la división original de Brodmann de la neocorteza del L.Pre-F de los Homo Sapiens sobre la base de estudios comparativos y el análisis citoarquitectónico realizado por AE Walker (1940), dando una nueva clasificación en áreas de Brodmann-Walker (BWA), que obviamente seguirá cambiando y siendo más precisa y detallada con el tiempo y el desarrollo de herramientas más sofisticadas y de mayor resolución. Von Economo (1927) dividió la neocorteza de los Homo Sapiens en áreas homotípicas y heterotípicas. Las áreas homotípicas presentan las seis capas neocorticales claramente distinguidas y les asignó los tipos 2, 3 y 4, porque no todas las seis capas están desarrolladas en el mismo grado24, estos tipos se caracterizan por ser neocorteza de Capa I. Molecular o plexiforme. Tiene algunas interneuronas horizontales de Cajal y células de neuroglia. Las interneuronas horizontales de Cajal son escasas o ausentes en el periodo postnatal. Capa II. Granular externa. Tiene principalmente cuerpos neuronales de neuronas piramidales pequeñas, pero también interneuronas. Capa III. Piramidal externa. Tiene neuronas piramidales pequeñas e intermedias. Capa IV. Granular interna. Tiene neuronas piramidales y no piramidales. Capa V. Piramidal interna. Tiene neuronas piramidales intermedias y grandes. Capa VI. Multiforme. Tiene neuronas piramidales grandes y fusiformes, que son neuronas piramidales modificadas. (Nombres citoarquitectónicos) 24 El tipo 2 contiene muchas neuronas piramidales pequeñas e intermedias, pero menos neuronas granulares que en el tipo 3. El tipo 3 contiene muchas neuronas piramidales pequeñas e intermedias, más neuronas granulares que el tipo 2 y la capa multiforme VI está particularmente bien desarrollada. 32 más reciente evolución filogenética y, por lo tanto, la que soporta el mayor nivel jerárquico de las funciones prefrontales con respecto a las superficies. Igualmente, mayor jerarquía funcional y más reciente evolución filogenética de la corteza frontopolar (CFP) con respecto a las áreas funcionales y del área BA 10 con respecto a las otras áreas de Brodmann. Para un entendimiento apropiado de la mayor jerarquía cognitiva del L.Pre-F y las funciones que soporta, es prioritario un enfoque, una aproximación a partir de sus centros nerviosos únicos y particulares: nodos, módulos y hubs (ver página 53) y sus proyecciones o eferencias (vías, fibras o axones), pues aunque en la evolución sus aferencias determinaron su mayor nivel jerárquico, es indispensable partir en el estado evolutivo actual de los Homo Sapiens de mayor a menor nivel jerárquico. Se plantea como hipótesis, como aproximación teórica –que por supuesto, tendría que ser demostrable experimentalmente y ser cuantificable y replicable–, de mayor a menor, la siguiente jerarquía de las eferencias del L.Pre-F de los Homo Sapiens:  Fibras comisurales prefrontales homotópicas (prefrontoprefrontales, rcp28) C. II-III  Fibras comisurales prefrontales heterotópicas (prefrontoprefrontales, rcp) C. II-III  Fibras de asociación prefrontales intrasuperficie (prefrontoprefrontales, rcp) C. II-III  Fibras de asociación prefrontales intersuperficie (prefrontoprefrontales, rcp) C. II-III  Fibras de asociación extraprefrontales (prefrontocorticales) C. II-III Principalmente hacia: (1) las otras dos cortezas de asociación multimodales –parietotemporooccipital y temporal medial– (rcp), (2) las áreas de asociación unimodales 28 rcp: recíprocas. 33 sensitivas (rcp), sobre todo hacia sus componentes distales y motoras29, y a través de estas hacia la corteza motora primaria y (3) Sistema límbico(rcp): hipocampo, giro dentado y subículo (formación hipocámpica) y lóbulo límbico (áreas paralímbicas). Ínsula (rcp)  Fibras extraprefrontales subcorticales (prefrontosubcorticales) Talámicas30 (prefrontotalámicas) Específicas C. VI Inespecíficas C. V Extratalámicas (prefrontoextratalámicas) C. V Amígdala, estriado (núcleos basales), núcleo basal de Meynert y cerebro anterior basal, claustro, hipotálamo, centros del tronco del encéfalo (área tegmental ventral y sustancia negra, sustancia gris periacueductal, núcleos del rafe y locus coeruleus), cerebelo, núcleos motores de los pares craneanos y médula espinal. Estas proyecciones eferentes de orden superior (sistemas de ensayo), que son corrientes de procesamiento anterógrados que controlan el resto de la corteza cerebral y el encéfalo, pero que igualmente reciben fibras recíprocas o de retroalimentación, son un scaffold que tienen un origen con especificidad laminar y neuronal definida (impronta): 29 Un sistema eferente del L.Pre-F desde las BA 9, 10 y 46 de la superficie lateral principalmente, pero también desde estas mismas áreas en la superficies medial y orbitofrontal, está formado por series de fibras de asociación cortas sucesivas que lo conectan con la corteza de asociación motora y la corteza motora primaria (M1 o F1) (ver vías prefrontales). 30 Tálamo Agrupación funcional de sus núcleos: De relevo sensitivo: ventral posterior (VPL y VPM), cuerpo geniculado lateral y cuerpo geniculado medial De relevo motor: ventral anterior, ventral lateral (VLA y VLP) Límbicos: anterior y lateral dorsal De asociación: dorsomedial, pulvinar y posterior Inespecíficos: intralaminares, de la línea media y reticulares N. dorsomedial: conexiones con L.Pre-F (Pp), cortezas cingular, insular y parietal y áreas premotora y motora accesoria. N. pulvinar: conexiones con corteza parietotemporooccipital (Pp), campo oculógiro frontal y cortezas cingular anterior y posterior, retroesplenial, insular y parahipocampal. 34  Fibras comisurales callosas: prefrontoprefrontales homotópicas y heterotópicas capas II y III (Pp), y V y VI.  Fibras de asociación: prefrontoprefrontales y extraprefrontales (prefrontocorticales) capas II, III, V (Pp) y VI Fibras de asociación cortas capa II y, largas capas III y V (Pp) Las fibras prefrontocorticales (extraprefrontales largas) se originan en neuronas piramidales, en las capas III e infragranulares V y VI y, terminan en gran parte en las capas I y VI del área receptora. De las fibras corticoprefrontales (extraprefrontales de asociación) que recibe el L.Pre-F, la gran mayoría (75% o más) son recíprocas a través de este sistema de fibras prefrontocorticales (extraprefrontales), por medio de sistemas descendentes de mayor a menor jerarquía.  Fibras subcorticales: prefrontosubcorticales (extraprefrontales) Talámicas Específicas capa VI Inespecíficas capa V Extratalámicas capa V Es fundamental reconocer que en los Homo Sapiens el origen de las fibras eferentes prefrontales de mayor nivel jerárquico –comisurales y de asociación– es en las capas neocorticales de más reciente evolución filogenética, capas II y III. También hay que entender la jerarquía de las aferencias al L.Pre-F, las de mayor jerarquía desde el L.Pre-F contralateral e ipsilateral, a través de fibras comisurales y de asociación prefrontales (prefrontoprefrontales) respectivamente; además, recibe aferencias (proyecciones) a través de fibras corticoprefrontales (extraprefrontales) desde (1) principalmente, las otras dos cortezas de asociación multimodales – parietotemporooccipital y temporal medial–, (2) las áreas de asociación sensitivas unimodales, sobre todo de sus componentes distales y (3) el sistema límbico. Estas fibras, 35 axones o proyecciones son de asociación largas, con una alta trasferencia intrahemisférica (interlobular) de información. Son sistemas multisinápticos que reciben aferentes bimodales y trimodales convergentes y donde el procesamiento secuencial de la información se torna cada vez más complejo. Estos sistemas están organizados jerárquicamente, de modo que las aferencias iniciales de bajo nivel son transformadas en representaciones más complejas y específicas a través de etapas sucesivas de procesamiento. Las áreas sensitivas primarias son adyacentes y se proyectan a través de conexiones de asociación cortas a las áreas de asociación sensitivas unimodales, estas últimas están subdivididas en componentes proximal (upstream) y distal (downstream). Los componentes proximales están sólo a una sinapsis de distancia del área sensitiva primaria correspondiente, mientras que los componentes distales de encuentran a una distancia de dos sinapsis o más de ella. Aferencias al L.Pre-F y terminación con especificidad laminar y neuronal definida:  Fibras corticales:  Fibras comisurales callosas (rcp) Capas II y III (Pp), pero también a I y IV Prefrontales homotópicas y heterotópicas (prefrontoprefrontales)  Fibras de asociación (rcp) Capas II y III (Pp), pero también I, IV y VI Prefrontales intrasuperficie e intersuperficie (prefrontoprefrontales) (rcp) Corticoprefrontales (extraprefrontales) (rcp) Las fibras de asociación corticoprefrontales (extraprefrontales) terminan en la capa IV y sus alrededores, estas se originan principalmente en neuronas piramidales de la capa III. Presentan procesamiento paralelo de la información.  Fibras subcorticales (subcorticoprefrontales, extraprefrontales) Talámicas 36 Específicas. Capa IV (Pp), con extensión a la capa III o sin ella y VI. Neuronas piramidales, estrelladas espinosas e interneuronas (no piramidales) Inespecíficas. Capa VI (Pp), pero distribuida en todas las capas corticales con escasa densidad. Núcleos intralaminares: capas VI y V (Pp) y I Núcleos de la línea media y paralaminares: capa I (Pp) Extratalámicas Totalidad de la neocorteza, pero con alto grado de especificidad, tanto para áreas como para capas (por determinar) Amígdala (núcleo basolateral), estriado (núcleos basales), núcleo basal de Meynert (fibras colinérgicas y GABAérgicas) y cerebro anterior basal, claustro, hipotálamo (fibras con orexina, histamina y hormona concentradora de melanina), centros del tronco del encéfalo (área tegmental ventral y sustancia negra [fibras dopaminérgicas, sistema mesolímbicoprefrontal –cortical–], núcleos del rafe [fibras serotoninérgicas, hasta capas III, IV y VI Pp] y locus coeruleus [fibras noradrenérgicas], muchos de estos tienen sinapsis de volumen) y cerebelo. Las corrientes de proyección de las diferentes percepciones que se transmiten a través de fibras de asociación extraprefrontales (corticoprefrontales) presentan procesamiento paralelo de la información. En este procesamiento, diferentes características, procesamiento e integración de la información se localizan en áreas corticales específicas y segregadas y se transmiten por vías separadas a través de corrientes de proyección organizadas jerárquicamente y especializadas desde el punto de vista funcional (ver vías prefrontales). 37 Las distintas corrientes de procesamiento no operan de forma aislada, existen conexiones e interacciones cruzadas sustanciales entre ellas en sucesivos niveles de procesamiento. Las fibras de asociación que forman estas conexiones laterales difieren de los sistemas ascendentes y descendentes en que terminan en un patrón columnar que afecta todas las capas corticales. Se plantea, igualmente como hipótesis, el siguiente continuum neuroanatómico (estructural) y neurofisiológico (funcional) de magnitudes: Microescala  Neurona(s) y sinapsis (neurotransmisores y receptores)  Potencial de acción  Cuantos de neurotransmisor liberado [Kandel et al., 2000; Ganong, 2010]  Tiempo de acción del neurotransmisor y eliminación (recaptación, metabolismo, difusión).  Densidad de receptores  Tiempo de acción electro-química  Excitación–inhibición anterógrada, lateral y retrógrada  Excitación–inhibición postsináptica y presináptica  Eficacia sináptica  Sensibilización (habituación) y potenciación postetánica [Ganong, 2010]  Potenciación a largo plazo31 [Kandel et al., 2000: 1260–1265]  Eficiencia Mesoescala  Grupos neuronales y proyecciones  Columnas neocorticales  Circuitos neocorticales (microcircuitos o microred neocortical)  Nodos, módulos y hubs (ver página 53)  Cooperatividad y asociatividad [Kandel et al., 2000]  Suma y oclusión 31 Potenciación a largo plazo versus depresión a largo plazo. 38  Convergencia y divergencia  Eficiencia Macroescala  Connectome32 estructural (structural connectome) [Hagmann et al., 2010]  Regiones cerebrales y vías nerviosas  Connectome funcional (functional connectome, functional connectivity map,  brain activity map)  Eficiencia La neocorteza se comunica principalmente consigo misma, a través de corrientes de procesamiento corticocortical de la información. Las neuronas de la neocorteza se clasifican en dos tipos básicos: neuronas piramidales y neuronas no piramidales. El mayor número de conexiones y sinapsis corticales es a través de fibras cortico-corticales (intracorticales), no subcorticales (extracorticales). El 90% de la excitación cortical surge de conexiones intracorticales entre neuronas piramidales, las aferencias talámicas proporcionan sólo un 10% de las aferencias excitadoras. Número de neuronas corticales: 13-22,8 mil millones (109), con diversidad y variabilidad y con aproximadamente 10 mil sinapsis por neurona, lo cual plantea una gran complejidad, pero además, por sólo la diferencia numérica hay que tener en cuenta 32 Conceptualizado y propuesto por Sporns y Hagmann (2005) y su ciencia relacionada Connectomics. Connectome: mapeamiento cerebral de la conectividad estructural –neuroanatomía– y funcional – neurofisiología– de los Homo Sapiens, In vivo y no invasivo. Connectomics con resonancia magnética (MR connectomics), combina datos de neuroimágenes de resonancia magnética (tractografía: difusión –tensor–, difusión –espectro–, funcional, funcional en estado de reposo, estructural T1 y T2), con las herramientas analíticas de la ciencia de redes, para el mapeamiento cerebral de la conectividad estructural y funcional. Secuencia de sucesos: (1) IRM estructural T1 y tractografía: IRM de difusión –espectro– (DSI) (2) Segmentación de la sustancia gris y blanca (3) Tractografía (conexiónes –edges–) (4) Segmentación de la corteza cerebral en regiones de interés (ROIs: Regions Of Interest), 1000 ROIs de 1. 5 cm2 (nodos –nodes–) (5) Construcción de la red cerebral estructural y funcional (Networks of the Brain), con las herramientas analíticas de la ciencia de redes, al computar las conexiones de fibras que conectan ROIs. MR tractography: Diffusion tensor imaging (DTI), Diffusion Spectrum Imaging (DSI) 39 los conceptos fundamentales de homeostasis funcional (functional homeostasis) y degeneración (degeneracy) [Sporns, 2011]. La homeostasis funcional es el mantenimiento de la función a pesar de variaciones persistentes en el número, la estructura o la conectividad. La degeneración es la capacidad de los sistemas para realizar funciones similares a pesar de diferencias en la forma en que ellos están configurados o conectados, el mismo proceso mental o cognitivo puede ser logrado con combinaciones diferentes de elementos estructurales. Un sistema degenerado puede lograr realizaciones constantes aún cuando alguno de sus elementos estructurales estén alterados, comprometidos o desconectados, lo que confiere al sistema fortaleza y estabilidad funcional. En estos conceptos puede subyacer la remarcable capacidad del cerebro para soportar grandes perturbaciones durante el curso de las enfermedades neuro-psiquiátricas o los traumas encefalocraneanos. También, pueden explicar hasta cierto punto la reserva y la plasticidad cerebral, la primera es la resiliencia contra el daño, determinada por las experiencias o las funciones establecidas y logradas en el pasado y la segunda es la capacidad de crear nuevos engramas, con las nuevas experiencias o con el entrenamiento de funciones. Con mapas topográfico detallados y precisos (estudios sinaptológicos) y con estudios neurohistológicos de alta resolución, se ha encontrado que los contactos sinápticos se hacen preferencialmente sobre dominios específicos de la neurona receptora, formando scaffolds neuroanatómicos (impronta), lo que algunos autores como Passingham y col. (2002) han denominado como «huella digital conectiva» («connectional fingerprint»), donde cada área cortical tiene un patrón singular de conexiones corticocorticales. Pero igualmente hay scaffolds neurofisiológicos, con patrones espacio-temporales y diferencias en las descargas neuronales, denominados «huella digital funcional» («functional fingerprint»); todo esto sin olvidar la individualidad. Las neuronas piramidales típicas representan 65% o más de la población neuronal total de la neocorteza, son las neuronas de proyección principales y las que soportan básicamente las conexiones intracorticales, ya sea a través de sus axones o sus colaterales axonales recurrentes (CAR) y horizontales (CAH), su neurotransmisor principal es el glutamato 40 (excitatorio). Esta sola evidencia soporta al L.Pre-F como excitatorio; además, se debe tener en cuenta su gran tamaño y la diversidad de las funciones específicas de sus superficies, la mayoría de ellas facilitadoras (excitatorias) como metacognición, mentalización e introspección, entre otras. El control inhibitorio es ejercido en particular por la superficie medial33, no por el L.Pre-F como un todo, que sí ejerce un control sobre el sistema límbico (ver funciones prefrontales).  Neuronas piramidales 60-85% de la población neuronal total de la neocorteza.  Neuronas piramidales típicas Glutamato y aspartato Neuronas de proyección, 65% o más de la población neuronal total de la neocorteza. 10-50(100) µm. Capas II-VI Colaterales axonales recurrentes (CAR) y colaterales axonales horizontales (CAH), estos últimos de 2-5 en promedio y hasta 8 mm de longitud.  Neuronas piramidales atípicas o Neuronas estrelladas espinosas (Spiny stellate neurons). Capa IV de las áreas sensitivas primarias, son interneuronas corticales intrínsecas típicas, de circuito local. o Neuronas piramidales pequeñas con dendritas apicales poco desarrolladas (Small pyramidal neuron with poorly developed apical dendrite) o «Pirámides estrelladas» («Star pyramid») 33 SUPERFICIE MEDIAL Conducta social Control conductual y afectivo Participa activamente en los procesos de inhibición, en la detección y solución de conflictos, así como también en la regulación y esfuerzo atencional. Además, participa en la regulación de la agresión y de los estados motivacionales. El control inhibitorio ejercido en particular por esta superficie, permite retrasar las tendencias a generar respuestas impulsivas, originadas en otras estructuras cerebrales, siendo esta función reguladora primordial para la conducta y la atención. Control sobre el sistema límbico. 41 o Neuronas piramidales escasamente espinosas (Sparsely spiny pyramidal neurons) o Neuronas piramidales de proyección «pura» («Pure» projection pyramidal neurons), con axones que no emiten ninguna colateral intracortical. o Neuronas piramidales intrínsecas (Intrinsic pyramidal neurons), con axones que se sitúan exclusivamente dentro de la corteza. o Neuronas fusiformes (Spindle-shaped neurons), que son neuronas piramidales grandes y modificadas de la capa VI.  Neuronas no piramidales Interneuronas corticales intrínsecas de circuito local Neuronas lisas o escasamente espinosas (Smooth or sparsely spiny neurons) 15-40% de la población neuronal total de la neocorteza.  Neuronas estrelladas (Stellate neurons) o Neuronas estrelladas (Stellate neurons). GABA Todas las capas. 4-8 µm. o Neuronas en cesta (Basket neurons), grandes, pequeñas y en nido (large – small - nest) GABA. NPY34, CCK, SRIF, VIP. PV, CB, CR. Capas III y V. Reciben aferencias comisurales y talámicas. Representan aproximadamente el 50% de las interneuronas inhibidoras. Algunas tienen sinapsis eléctricas (neuronas en cesta grandes principalmente) y sinapsis autápticas. 34 NPY: neuropéptido Y VIP: péptido intestinal vasoactivo CCK: Colecistoquinina SRIF: factor inhibidor de la liberación de somatotropina CRF: factor liberador de corticotrofina TK: taquicinina Sustancia P Proteínas fijadoras de calcio: PV: parvalbúmina CB: calbindina CR: calretinina 48 Grafo no orientado (Undirected graph): un grafo que contiene conexiones no orientadas. En conectividad estructural, las conexiones no orientadas indican acoplamiento anatómico reciproco; en conectividad funcional, las conexiones no orientadas indican relaciones estadísticas simétricas. Las técnicas actuales de imágenes por difusión generan redes estructurales que contienen conexiones no orientadas. Grafo binario (Binary graph): las conexiones entre dos nodos están presentes o ausentes (uno o cero). Grafo ponderado (Weighted graph): la conexión tiene asignada un peso (valor, fuerza, carga) (connection weights, edge weights). El peso es una función de la conexión y es diverso; puede ser distancia, velocidad, tiempo, etc. También el nodo puede ser ponderado o etiquetado. Las conexiones entre dos nodos pueden ser valores fraccionales. Matriz de adyacencia (Adjacency matrix): también pueden llamarse matriz de conexión, es la representación en formato matriz de un grafo o red, define la topología del grafo al representar los nodos como filas y columnas y las conexiones como entradas binarias o ponderadas. La matriz de adyacencia registra la presencia o ausencia de conexiones. Junto con la matriz de distancia describe el patrón de comunicación de la red. Vecinos (Neighbors): nodos conectados. Grado (Degree): determina el número de conexiones de un nodo (salientes-eferentes y entrantes-aferentes) (outdegree and indegree). En la red total, todos los grados de nodo se resumen en una distribución de grado (degree distribution). Distribución de grado (degree distribution): determina la suma de todos los grados de nodo de la red. Muestra si la red contiene nodos con grados iguales o diferentes, da mucha información sobre la arquitectura de red del grafo. 49 Fuerza (strength): determina la suma de los pesos de la conexión de un nodo (eferentes y aferentes), también pueden llamarse intensidad. Es usado principalmente en grafos ponderados, es analizado de forma similar al grado de nodo. La fuerza efectiva de las interacciones funcionales disminuye cuando los nodos se encuentran topológicamente más remotos. Balance (balance): indica la forma en que el nodo es incorporado en la red, determinado por las eferencias y aferencias del nodo. El balance del nodo específica si el nodo principalmente envía o recibe información, un nodo con alto grado de salida (high outdegree) tiene muchos blancos potencialmente funcionales, mientas un nodo con alto grado de entrada (high indegree) es influenciado por muchos otros nodos. Vía (path): secuencia de conexiones únicas que unen un par de nodos. Los nodos pueden estar unidos directamente por conexiones simples o indirectamente por secuencia de nodos y conexiones intermedios. También puede llamarse trayectoria. En muchos casos, un par de nodos pueden estar conectados por numerosas vías alternativas, así, las secuencias de conexiones no únicas son llamadas Caminos (walks). Las vías con diversas longitudes registran posibles formas por las cuales las señales pueden viajar indirectamente entre dos nodos, las vías más cortas son más eficaces, tienen mayor efecto que las vías más largas. Longitud de la vía (Path length): vía finita entre dos nodos, en grafos binarios la longitud de la vía es igual al número de conexiones, en grafos ponderados es igual a la suma de las longitudes de las conexiones, la cual puede ser obtenida al transformar los pesos de la conexión. Las longitudes más cortas indican conexiones más fuertes. Distancia (Distance): indica la longitud de la vía más corta entre un par de nodos. Diámetro (Diameter): indica la distancia máxima entre un par de nodos. 50 Matriz de distancia (distance matrix): es la representación en formato matriz de las distancias apareadas entre nodos de un grafo o red. Junto con la matriz de adyacencia describe el patrón de comunicación de la red. Bucle (Loop): también se puede llama ciclo, circuito o lazo. Es una vía que conecta un nodo a sí mismo, que retorna a su origen. Grafo simple: o simplemente grafo, es aquel que tiene una sola conexión uniendo dos nodos. Es la definición estándar de un grafo. Multígrafo: son grafos que tienen más de una conexión entre dos nodos, las conexiones se nombran como múltiples o paralelas. Grafo aleatorio: grafo cuyas conexiones están asociadas a una probabilidad. Hipergrafo: grafos en los cuales las conexiones tienen más de dos extremos, es decir, las conexiones son incidentes a 3 o más nodos (divergencia). Subgrafo: también puede llamarse motivo (ver más adelante). Segregación local: Agrupamiento y Modularidad (Local Segregation: Clustering and Modularity) Las medidas locales y globales de centralidad permiten determinar la influencia de nodos o conexiones en una red y así cuantificar las contribuciones de cada elemento individual a la integridad estructural, a los papeles funcionales y al flujo de información de la red. Conectividad local (local connectivity): determina la extensión a la cual la red está organizada en vecindarios densamente acoplados. Módulos (modules): También pueden llamarse grupos, vecindarios o comunidades (clusters, neighborhood, communities), determina nodos fuertemente relacionados o acoplados, que comparten información y forman sistemas cerebrales funcionalmente 51 coherentes y especializados. Describe el grado en el que los grupos de nodos del grafo están conectados con los componentes de su propio grupo. Coeficiente de agrupamiento (clustering coefficient): aporta información acerca del nivel de adyacencia local dentro de un grafo, con lo que expresa el grado de conexión local existente entre nodos vecinos. Vecinos densamente interconectados forman un módulo o grupo alrededor de un nodo. El coeficiente de agrupamiento se expresa mediante el cociente del número de conexiones entre los nodos adyacentes directos del nodo y el número máximo de posibles conexiones entre los nodos adyacentes a dicho nodo. Motivos (motifs): también pueden llamarse subgrafos (subgraphs), son circuitos elementales que forman estructuras básicas dentro de un módulo, donde las redes o grafos más grandes pueden ser descompuestas en bloques más pequeños o redes dentro de redes, esto ayuda en el análisis de patrones de conexión en módulos locales, que pueden llevar a cabo tareas de procesamiento diferentes. Modularidad (modularity): determina el balance de la densidad de conexiones dentro de un módulo, que debe ser alto y entre módulos, que debe ser bajo. Determina una jerarquía (hierarchy). Integración global: longitud de vía y eficiencia (Global Integration: Path Length and Efficiency) La eficiencia y la longitud de la vía son medidas globales de integración de la red. La longitud de la vía aporta información importante sobre el nivel de eficiencia de comunicación global de una red. Una longitud de vía baja o una eficiencia alta indican que pares de nodos, en promedio, tienen distancias de comunicación cortas y pueden ser alcanzados en pocos pasos, permitiendo una transmisión de la información más eficaz. Eficiencia (efficiency): expresa la capacidad de las redes para facilitar el intercambio de información. 52 Está determinada por muchas variables, dentro de las que se destacan: longitud de la vía, flujo de información, potencial de acción, sincronía nerviosa (cooperatividad, asociatividad), cuantos (carga) de neurotransmisor liberado, densidad de receptores, tiempo de acción del neurotransmisor, eficacia sináptica, tiempo de acción electro-química, grado, fuerza y coeficiente de agrupamiento. La eficiencia es computada como el promedio de la inversa de la matriz de distancia; pero esta aproximación sólo toma una variable en cuenta, de todas las nombradas y posibles. Las longitudes de vía corta facilitan la eficiencia. Se puede determinar tanto la eficiencia global, como la local. Le eficiencia establece un marco de análisis cuantitativo para examinar las funciones nerviosas y dentro de estas, el estado mental y las funciones cognitivas superiores de los Homo Sapiens. Comunicabilidad (communicability): toma en cuenta todas las vías alternativas o caminos (walks) entre nodos, por lo tanto determina el flujo de información global entre ellos. La segregación y la integración tienen funciones opuestas en la forma en la que las redes están construidas y funcionan; sin embargo, la relación entre la conectividad local y global es esencial para la organización estructural y funcional y para la eficiencia de las redes cerebrales. Modularidad y agrupamiento óptimos son inconsistentes con alta integración, ya que módulos altamente segregados no participan en vías interconectadas. Por otro lado, integración y eficiencia óptimas son solamente logradas en redes completamente conectadas que no tienen ninguna diferenciación en su procesamiento local. Es necesario un nivel elevado de eficiencia local y global, con una organización eficiente de este tipo de la red cerebral funcional y estructural, que combina un nivel elevado de segregación con un nivel alto de integración de la información global. Influencia y Centralidad (Influence and Centrality) 53 Es indispensable determinar las contribuciones heterogéneas de nodos y conexiones individuales para entender el funcionamiento de las redes cerebrales, ya que estos tienen un impacto diferente en el funcionamiento total de la red. La centralidad y la influencia determinan una jerarquía (hierarchy) en las redes cerebrales. Centro (hub): también puede llamarse nodo centro, nodo central, eje. Son nodos altamente conectados, que facilitan los procesos de integración global y tienen un papel crítico en el funcionamiento de la red. El nodo centro puede ser identificado sobre la base de muchos criterios diferentes, como son el grado, la conectividad modular, la longitud de las vías o la centralidad. De estas medidas, el indicador más simple de la importancia de un nodo es su grado. Al tener en cuenta el concepto de módulo es necesario definir la conectividad intermodular e intramodular. La conectividad intermodular está determinada por nodos centro con un grado alto de conexiones entre módulos, estos nodos centro se llaman nodos centro conectores (connector hubs) y facilitan la integración y la comunicación intermodular. La conectividad intermodular se evalúa con el coeficiente de participación (participation coefficient) que está determinado por el grado entre módulos. La conectividad intramodular está determinada por nodos centro con un grado alto de conexiones dentro de un módulo específico, pero con coeficiente de participación bajo, esto nodos centro se llaman nodos centro provinciales (provincial hubs). Centralidad (centrality): es definida por el concepto que una función, una vía, un nodo o una conexión tienen el control mayor sobre el flujo de información dentro de la red y que este control resulta de su participación en muchas de las vías más cortas de la red. Determina un papel clave en la eficiencia de comunicación global de la red. El daño o la pérdida de nodos o conexiones con una centralidad estructural alta tienden a tener un impacto mayor en el funcionamiento de la red restante. Centralidad de intermediación (betweenness centrality): está definida por la fracción de todas las vías más cortas de la red que pasan a través de un nodo. Puede ser 54 computada tanto para nodos individuales como para conexiones individuales, después de la conversión apropiada del peso de la conexión a su distancia. Grado de Cercanía: suma de las distancias al resto de nodos, es una medida inversa de la centralidad. Intermediación: indica con qué frecuencia un nodo aparece en la vía más corta que conecta otros dos nodos. Las medidas de centralidad de intermediación, solo toman en cuenta las vías más cortas entre nodos, pero el flujo de información en las redes cerebrales también se da a través de vías largas que contribuyen a los patrones de comunicación global. Además, la centralidad de intermediación asume que el flujo de información a lo largo de la vía más corta entre dos nodos es indivisible y no está afectado por patrones de divergencia y convergencia a lo largo de la vía, lo que no es cierto en el funcionamiento nervioso y en las redes cerebrales. Centralidad de vector propio (eigenvector centrality): autovector. Está determinada por interacciones y conexiones de diferentes longitudes (cortas y largas) y sus dispersiones, teniendo en cuenta todas las vías alternativas (caminos) y no solamente las vías más cortas. Esta medida determina los patrones de influencia indirecta por la cual nodos que están adyacentes a nodos de centralidad alta llegan a ser ellos mismos nodos de alta centralidad, el nodo que tiene la puntuación más alta es el que está conectado a muchos nodos que están bien conectados, identifica el centro de grande grupos cohesivos. La centralidad de vector propio no ha sido aún ampliamente aplicada a datos biológicos o redes cerebrales. Jerarquía (hierarchy): formación y organización creciente con interacciones que contribuyen al resultado final. Andamio (Scaffold): estructura, matriz. Determina la secuencia y los procesos jerárquicos por los cuales una estructura fue construida o desarrollada, tiene un papel 55 extremadamente importante para determinar la función total del sistema. Se asocia al concepto de impronta. Arquitecturas de redes (topología) (Network Architectures) Redes de «mundo pequeño» (small-world networks): tienen un coeficiente de agrupamiento alto y una longitud de vía corta, que combina un nivel elevado de agrupamiento local con una distancia media a recorrer que, sin embargo, es corta, en el conjunto de la red. Las redes de «mundo pequeño» tienen una topología especial, puesto que se ha demostrado que son muy robustas y combinan un nivel elevado de eficiencia local y global. En la naturaleza hay muchas redes que se han considerado de «mundo pequeño», como las de internet, las redes de proteínas, las redes sociales; y estudios recientes han indicado también una organización eficiente de este tipo de la red cerebral funcional y estructural, que combina un nivel elevado de segregación con un nivel alto de integración de la información global38. Índice de «mundo pequeño» (small-world index): indica la relación entre el coeficiente de agrupamiento y la longitud de la vía, después que los dos han sido normalizados a valores correspondientes de redes aleatorias. Es importante señalar que la topología de «mundo pequeño» solamente provee información limitada sobre la arquitectura de la red. Existen topologías de mayor jerarquía, 38 Las redes o grafos aleatorios y regulares son modelos teóricos e ideales que permiten descripciones y análisis formales, son redes muy homogéneas, donde todos los nodos tienen aproximadamente los mismos grados y el mismo nivel de influencia; sin embargo las redes del mundo real, incluyendo las redes cerebrales, no son bien descritas por ellas, debido a su heterogeneidad . Red aleatoria (random network): grafos aleatorios o de Erdos-Renyi. Tiene un nivel o coeficiente de agrupamiento bajo y una longitud de vía corta, lo que determina su carácter más global; características que la diferencian de una red regular, que tiene un carácter más local. En las redes aleatorias todos los nodos tienen aproximadamente el mismo número de conexiones, con grados de conexión bastante uniformes. Red regular (regular lattice network): Tiene un coeficiente de agrupamiento alto y una longitud de vía alta, lo que determina su carácter más local; requiere un gran número de pasos para ir de un nodo específico a un nodo situado en el otro extremo del grafo. 56 como las redes de «mundo pequeño» modulares o de escala libre, que son de mayor significancia para entender el funcionamiento del cerebro. Redes de escala libre (scale-free networks): tienen una distribución de grado extremadamente amplia y heterogénea y por lo tanto con nodos que tienen un grado más alto de lo que se espera para redes de mundo pequeño, aleatorias o regulares. Tiene un carácter más global y complejo. Las redes de escala libre se caracterizan por presentar una probabilidad de distribución de grado que sigue una función de la ley de potencia (power-law function), lo cual indica que, en promedio, un nodo sólo tiene unas pocas conexiones, pero con la excepción de un pequeño número de nodos fuertemente conectados. Estos nodos se denominan nodos centro (hubs) y desempeñan un papel central en el nivel de eficiencia de la red, puesto que son los responsables de mantener en un valor mínimo la distancia global recorrida en la red. Dado que estos nodos centro (hubs) desempeñan un papel clave en la organización de la red, las redes de escala libre tienden a ser vulnerables al ataque especializado dirigido contra ellos. Redes modulares (modular networks): describe la posible formación de comunidades en la red, que indica en qué grado grupos potentes de nodos pueden formar subredes relativamente aisladas dentro de la red total. Consisten en un subgrupo de nodos que están conectados principalmente con los nodos adyacentes directos de su comunidad y se extienden en menor medida a otros nodos de la red. Redes jerárquicas (hierarchical networks): el modelo jerárquico (hierarchical model) es fundamental para entender el funcionamiento del cerebro. Estas redes pueden combinar grados de distribución de escala libre y alto agrupamiento. Conjugan diferentes características como aleatoriedad, heterogeneidad (de grados de nodo) y modularidad. 57 III. FUNCIONES, MODULOS Y VÍAS PREFRONTALES Como se ha señalado en capítulos anteriores, el Lóbulo Prefrontal (L.Pre-F) es el ejecutivo central porque a través de sus proyecciones eferentes de orden superior (sistemas de ensayo o corrientes de procesamiento) controla el resto de la corteza cerebral y el encéfalo. Es el sustrato neuroanatómico (biológico) que soporta el mayor nivel jerárquico de las funciones prefrontales (EM–FCS). Dichas funciones sitúan a los Homo Sapiens en la escala filogenética como animales racionales, como Homo Sapiens Prefrontalizados. El L.Pre-F es excitatorio y se divide en tres superficies, que es indispensable reconocer para su adecuada comprensión: superficie lateral, superficie medial y superficie orbitofrontal. Superficies que son neuroanatómica, neurofisiológica y evolutivamente diferentes, pero que están fuertemente conectadas a través de fibras prefrontoprefrontales comisurales –callosas– y de asociación; por lo tanto hay dos L.PreFs, izquierdo y derecho, con especialización complementaria, pero constituyen una entidad neurofuncional única, con una alta trasferencia intralobular (intercortical), intrahemisférica (interlobular) e interhemisférica de información, que es energía electro-química excitatoria o inhibitoria a través del tiempo. Esta es la única posibilidad (neuro)biológica, química y física que soporta el funcionamiento del sistema nervioso y sus células fundamentales, las neuronas, con sus potenciales de acción, sinapsis, neurotransmisores y receptores. El estado mental y las funciones cognitivas superiores de los Homo Sapiens son energía electro-química, con patrones, conexiones y secuencias de sucesos espacio-temporales que se transmiten por redes neuronales cerebrales para formar un connectome estructural y funcional. El L.Pre-F como scaffold cognitivo jerárquico, es un continuum a través de magnitudes y de tiempo ontogenético; las magnitudes se organizan en tres escalas: la microescala de las neuronas y las sinapsis, la mesoescala de grupos neuronales y sus proyecciones y la macroescala de regiones cerebrales y vías nerviosas; magnitudes que explican las funciones prefrontales –estado mental y funciones cognitivas superiores– y dan la posibilidad de entender y resolver los síndromes de desfrontalización, las enfermedades neuro-psiquiátricas y los trastornos del cerebro en general. 64  Corteza prefrontal medial (CPFM) Procesos cognitivos  Corteza orbitofrontal (COF)  Área motora cingular rostral y caudal (AMCr – AMCc) Su papel funcional no se conoce bien. AMCr se activa con tareas complejas y AMCc con tareas más simples. Tiene el potencial de influir en la generación y el control de movimientos, de forma independiente de la corteza motora primaria. Forma un punto de entrada cortical estratégico para la influencia límbica sobre el sistema motor voluntario. Pueden desempeñar un papel importante en el adelanto de información emocional, motivacional y mnésica generada en el dominio del lóbulo límbico directamente hacia las áreas motoras neocorticales y, por consiguiente, hacia el sistema motor voluntario.  Corteza infralímbica BA 25  Corteza prelímbica BA 32 Está estrechamente relacionada con el control autonómico, las respuestas viscerales, las reacciones motoras y los cambios de conductancia de la piel, ante estímulos afectivos.  Corteza cingular anterior BA 24 Puede ser activada por estímulos relacionados con emociones, como felicidad, tristeza, enojo y miedo. Participa en la modulación de las respuestas autonómicas y emocionales, pero tiene también un papel muy importante en tareas de supervisión atencional, responde principalmente a tareas nuevas. SUPERFICIE ORBITOFRONTAL Conducta social Control conductual y afectivo 65 Se encuentra estrechamente relacionada con el sistema límbico y su función principal es el procesamiento y la regulación de emociones y estados afectivos; así como con la regulación y el control de la conducta. Además, está involucrada en la detección de cambios en las condiciones ambientales, tanto negativos como positivos (de riesgo o de beneficio), lo que permite realizar ajustes a los patrones de comportamiento en relación a cambios que ocurren de forma rápida y/o repentina en el ambiente o la situación en que los Homo Sapiens se desenvuelven. Participa de forma muy importante en la toma de decisiones basadas en la estimación del riesgo-beneficio de las mismas. Participa en la toma de decisiones ante situaciones inciertas, poco especificadas o impredecibles. Se plantea que su papel es la marcación de la relevancia (emocional) de un esquema particular de acción entre muchas opciones más que se encuentran disponibles para la situación dada. Áreas funcionales:  Corteza frontopolar (CFP) Conducta social  Lateral BA 47/12 se ha relacionado con el procesamiento de los matices positivo-negativo de las emociones.  Medial BA 13, se ha relacionado con la detección de situaciones y condiciones de riesgo. FUNCIONES POR ÁREAS  Área BA 10 Mayor nivel jerárquico de las funciones prefrontales y de más reciente evolución filogenética con respecto a las otras áreas de Brodmann del L.Pre-F, F.Pre-Fs exclusivas de la especie Homo Sapiens: Metacognición 66 Mentalización Introspección Cognición social SUPERFICIE LATERAL VÍAS EFERENTES ORIGEN TERMINACIÓN SISTEMA FUNCIÓN Superficie lateral (rcp41) Superficie lateral Superficie medial Superficie orbitofrontal Fibras comisurales prefrontales: (prefrontoprefrontales)  homotópicas  heterotópicas  heterotópicas Superficie lateral (rcp) A.Pre-F. 9, 10, 46 (rcp) Superficie lateral Superficie medial A.Pre-F. 24 y 32 Superficie orbitofrontal Fibras de asociación prefrontales: (prefrontoprefrontales)  intrasuperficie  intersuperficie  intersuperficie Cierran el circuito Pre-F.de la memoria42. Superficie lateral (rcp43) Áreas de asociación: Fibras de asociación Integración del análisis 41 (rcp): Conexiones recíprocas; o sea, tanto eferentes, como aferentes (Pp): Principalmente 42 Ver Sistema de la memoria más abajo. 43 Fibras aferentes al L.Pre-F, a través de fibras de asociación corticoprefrontales (extraprefrontales de asociación). De estas fibras corticoprefrontales que recibe el L.Pre-F, la gran mayoría (75% o más) son recíprocas a través del sistema de fibras prefrontocorticales (extraprefrontales), por medio de sistemas descendentes de mayor a menor jerarquía. 67  multimodales –parietotemporooccipital44 y temporal medial–  sensitiva unimodales extraprefrontales (prefrontocorticales) sensitivo - motor de mayor jerarquía. Atención45 Memoria de trabajo Integración temporal A.Pre-F. 10 y 46 A.Pre-F. 46, 9 y 10 A.Pre-F. 46. BA 8 y 6 Corteza (área) de asociación multimodal temporal superior (STP)46 (rcp)47 TPO1 TPO2-3 TPO4 Fibras de asociación extraprefrontales (prefrontocorticales) Procesamiento e integración de información visual y auditiva compleja, lo que conduce al conocimiento de los estados mentales y las intenciones de otros individuos. La información involucrada en esta percepción social incluye miradas, gestos, expresiones faciales de emociones y percepción de la voz48. Límbicas. Corrientes de retroalimentación de las proyección visual y auditiva (rcp)49: 44 Las redes lateralizadas derecha e izquierda, formadas por las superficies laterales prefrontal superior y parietal superior (descritas como una sola red), que intervienen en el proceso de la atención, han sido corroboradas por estudios de neuroimagen y neurofisiológicos durante el estado de reposo. Ver superficie medial, nota 73. Red del modo por defecto (default mode network) [Van den Heuvel y Hulshoff, 2010a]. 45Sustrato neuroanatómico de la atención: amplifica la información relevante para las tareas, en lugar de inhibir los estímulos distractores. 46 Corteza de asociación multimodal (polimodal) temporal superior (STP), hace parte de la corteza de asociación multimodal parietotemporooccipital, se localiza en el margen superior del surco temporal superior, en la región límite entre las BA 21 y 22, recibe aferencias convergentes de las áreas se asociación auditivas, visuales (corrientes visuales dorsal y ventral) y somatosensitivas; y áreas límbicas (BA 28, 35, 23, 24, 29, 30) e ínsula, a través de fibras recíprocas largas y cortas. Esta área está dividida en cuatro porciones: TPO1-TPO4. Eferentes hacia el L.Pre-F (fibras recíprocas): TPO1: superficie lateral (10 y 46), superficie medial (24, 32 y 9) y superficie orbitofrontal (13, 12, 11 y 14, únicas fibras no recíprocas). TPO2-3: superficie lateral 46, 9 y 10. TPO4: superficie lateral 46, 8 y 6. 47 Fibras aferentes al L.Pre-F, a través de fibras de asociación corticoprefrontales (extraprefrontales de asociación). 48 El autismo puede presentar anomalías neuroanatómicas y funcionales de esta área. 49 Corrientes de proyección visual y auditiva: aferencias al L.Pre-F. a través de fibras de asociación corticoprefrontales (extraprefrontales de asociación). 68 A.Pre - F . 46 (posterior) A.Pre-F. FF 8 A.Pre-F. 47/12 A.Pre-F. 10, 46 (anterior) 47/12 y 45 Área visual, área auditiva Área visual Área auditiva Vía dorsal 50 Vía ventral51 Sistema de proyección occipitotemporal52 y Fascículo uncinado Fibras de asociación extraprefrontales (prefrontocorticales) Cognición espacial, localización espacial, guía de movimientos, profundidad (estereopsia) Cognición de objetos y de patrones, discriminación de patrones Rostros Superficie lateral A.Pre-F. 9, 10 y 46 También desde estas mismas áreas en la superficies medial y orbitofrontal Superficie lateral (Pp) A.Pre-F. 46 Áreas premotoras caudales (F2-F5) A través de las áreas premotoras rostrales (Pp F6 Fibras de asociación y proyecciones cortas Fibras de asociación extraprefrontales (prefrontocorticales) Control sobre el comportamiento motor. Integración del análisis sensitivo-motor de mayor jerarquía. Desempeñan un papel en los aspectos cognitivos del control motor como planificación temporal de acciones, generación se secuencias y Dorsal: cognición espacial, procesamiento de la información espacial, percepción de la localización espacial relativa de objetos y guía visual de movimientos hacia los objetos; desde el área visual primaria a través de la corriente de procesamiento visual dorsal (V1, V2, V3, V3A, V4, V5/MT, MST y STP), que se integra en el área intraparietal lateral y desde el área auditiva primaria y la corteza de asociación auditiva a través de la corriente auditivo-frontal posterior hasta las A.Pre-F. 46 (porción posterior) y el campo ocular frontal (FF 8) (rcp). Ventral: cognición de objetos y de patrones, discriminación de patrones; desde el área visual primaria a través de la corriente de procesamiento visual ventral (V1, V2, LO, V4/V8, corteza inferotemporal de asociación visual BA 37, 20 y 21, MT, MST, FFA), que se integra en las áreas temporal inferior posterior y temporal inferior anterior, a través del sistema de proyección occipitotemporal (por fascículo longitudinal inferior, fibras largas y cortas, que además se le suman fibras de la amígdala y otras partes del sistema límbico) y que divergen a diferentes centros y a la corteza prefrontal, a través del fascículo uncinado hasta las A.Pre-F. 11 y 47/12. Desde el área auditiva primaria y la corteza de asociación auditiva a través de la corriente auditivofrontal anterior hasta las A.Pre-F. 10, 46 (porción anterior) 47/12 y 45 (rcp). Sin embargo, esta segregación funcional no es absoluta. En ambos dominios, se han hallado unidades que procesan la identidad y la localización de los objetos, como en STP y en la porción posterior de la corteza inferotemporal, que están conectadas recíprocamente con ambos dominios. 50 Vía dorsal: parietal o magnocelular, detecta el movimiento y la profundidad (estereopsia). 51 Vía ventral: temporal o parvocelular, detecta forma, color y textura; y, rostros. 52 Sistema de proyección occipitotemporal de serie (cascada) de fibras en U (por fascículo longitudinal inferior). 69 y F7) a la corteza motora primaria (M1 o F1)53 motivación . A.Pre-F. 9, 10, 46 (rcp) También participan las superficies medial (24, 32, 25) y orbitofrontal (11, 12 y 13)54 Hipocampo, giro dentado y subículo (formación hipocámpica), área entorrinal (BA 28) y corteza temporal medial (BA 35 y 36, TH y TF) Superficie medial A.Pre-F. 24 y 32 Núcleo basal de Meynert (sustancia innominada)55 Sistema de la memoria: Vías directas prefrontohipocampales de asociación Fibras de asociación prefrontocorticales (extraprefrontales) Fibras de asociación prefrontales intersuperficie (prefrontoprefrontales) Cierran el circuito Pre-F. de la memoria. Memoria explicita (declarativa): Semántica Episódica De largo plazo De corto plazo De trabajo o funcional Fases: Registro Almacenamiento Recuperación Registro: Hipocampo y demás regiones temporales Recuperación y de trabajo: L.Pre-F Codificación y recuperación de la memoria a largo plazo A.Pre-F. 9, 10, 46 (rcp) Hipocampo, formación hipocámpica, área entorrinal (BA 28) y corteza temporal medial Lóbulo límbico Sistema límbico57-58 Fibras de asociación extraprefrontales (prefrontocorticales) 2 sistemas: Control sobre el sistema límbico. Valor emocional a la información sensitiva. 53 M1 o F1: área motora primaria (BA 4) Área Premotora (BA 6) Superficie lateral: premotora dorsal caudal F2, premotora dorsal rostral F7, premotora ventral caudal F4, premotora ventral rostral F5. Superficie medial: área motora suplementaria caudal (SMA), F3 o M2. Área motora presuplementaria rostral (preSMA) F6. M1 recibe además aferentes desde áreas motoras no primarias: áreas premotoras ventral y dorsal, área motora suplementaria y el área motora cingular. 54 Ver Superficies medial y orbitofrontal. 55 Aferentes colinérgicas y GABAérgicas del núcleo basal de Meynert a áreas Pre-F. y corteza cerebral en general. 70 Corteza cingular 56 rostral y caudal (BA 24 y 23) Corteza retroesplenial (BA 30) Corteza parahipocampal posterior, principalmente área TF  Vía límbica dorsal: Fibras prefrontocingulares Haces cingulares  Vía límbica ventral Cápsula extrema A.Pre-F. 9 y 46 (Pp) superficie lateral dorsal Superficie lateral ventral (proyecciones menos sustanciales) Áreas motoras cingulares rostral y caudal (CMAr– CMAc, M3 y M4) de la superficie medial59 Fibras de asociación prefrontales: (prefrontoprefrontales) intersuperficie A.Pre-F. 46, 45 (rcp) Ínsula60 Fibras de asociación extraprefrontales (prefrontocorticales) Asociación de orden superior Superficie lateral (rcp) Tálamo61: Fibras subcorticales Relevo talámico de orden 57 El sistema límbico presenta 2 sistemas generales de conexiones recíprocas: Vías intrínsecas Vías extrínsecas 58 Fibras aferentes al L.Pre-F, a través de vías límbicoprefrontales e hipocampoprefrontales. 56 La corteza cingular puede ser activada por estímulos relacionados con emociones simples, como felicidad, tristeza, enojo y miedo. Participa en la modulación de las respuestas autonómicas y emocionales, pero tiene también un papel muy importante en tareas de supervisión atencional, responde principalmente a tareas nuevas. 59 Ver Superficie medial: Áreas motoras cingulares. Nota 79. 60 Ínsula. La corteza insular ha sido implicada en funciones olfatorias, gustatorias, viscerosensitivas, visceromotoras, somatosensitivas y vestibulares. Presenta las siguientes conexiones recíprocas: Asociación de orden superior: superficie lateral (BA 46, 45) y superficie orbitofrontal anterior (BA 11) Límbicas: corteza cingular (BA 23, 24) y superficie orbitofrontal posterior (BA 12, 13), esta última para el análisis y la integración de la información relacionada con alimentos. 61 Tálamo Agrupación funcional de sus núcleos: 71 (Pp) A.Pre-F. 9 y 46 Núcleo dorsomedial (DM), región parvocelular lateral (rcp)62 extraprefrontales (prefrontosubcorticales, prefrontotalámicas) superior o asociativo. Potencialmente importante en la comunicación corticocortical. Superficie lateral (Pp) A.Pre-F. 9 y 46 Núcleo caudado Asa asociativa o cognitiva del circuito estriatal directo prefrontal lateral dorsal63 Sistema extrapiramidal Fibras prefrontoestriatales (extraprefrontales) Funciones cognitivas64 Control motor De relevo sensitivo: ventral posterior (VPL y VPM), cuerpo geniculado lateral y cuerpo geniculado medial De relevo motor: ventral anterior, ventral lateral (VLA y VLP) Límbicos: anterior y lateral dorsal De asociación: dorsomedial, pulvinar y posterior Inespecíficos: intralaminares, de la línea media y reticulares N. dorsomedial: conexiones con L.Pre-F (Pp), cortezas cingular, insular y parietal y áreas premotora y motora accesoria. N. pulvinar: conexiones con corteza parietotemporooccipital (Pp), campo oculógiro frontal y cortezas cingular anterior y posterior, retroesplenial, insular y parahipocampal. 62 Fibras aferentes a la superficie lateral del L.Pre-F, a través de fibras subcorticales originadas en el tálamo (tálamocorticales, subcorticoprefrontales, extraprefrontales): (1) Núcleo dorsomedial (DM), región parvocelular lateral (rcp) (2) Núcleos ventral anterior (VA) y ventral lateral, porción anterior (VLa) (no rcp), que forman el asa asociativa o cognitiva del circuito estriatal directo prefrontal lateral dorsal, que está compuesta por: a. fibras prefrontoestriatales (corticoestriatales) que proyectan al núcleo caudado b. Estriadopalidales hacia el globo pálido interno, estriadonigrales hacia la sustancia negra (reticular) c. Palidotalámicas hacia los núcleos ventral anterior (VA) y ventral lateral, porción anterior (VLa) del tálamo, la sustancia negra a través del núcleo dorsomedial (DM). d. Tálamocorticales (subcorticoprefrontales) Este sistema participa en el control motor, pero también en funciones cognitivas: memoria y aprendizaje de procedimientos, memoria de trabajo, planificación y ejecución de tareas construccionales, cambio de una estrategia conductual a otra y planificación del orden y la oportunidad del comportamiento futuro. (3) Núcleo ventral lateral porción posterior (VLp), desde el cerebelo (no rcp). 63 Ver nota 62. 64 Ver nota 62. 72 Superficie lateral Cerebelo: Corteza cerebelosa contralateral65 Fibras prefrontocerebelosas (corticocerebelosas) Brazo anterógrado: fibras corticopónticas y pontocerebelosas Ejecución hábil de operaciones cognitivas de rutina Superficie lateral (rcp)66 Centros del tronco del encéfalo67:  Área tegmental ventral y sustancia negra  Núcleos del rafe  Locus coeruleus Fibras prefrontosubcorticales (subcorticales, extraprefrontales) Igual que toda la neocorteza Las proyecciones son moderas o ligeras 65 El sistema de información y aferencias proveniente del cerebelo hacia la superficie lateral del L.Pre-F, se realiza a través de proyecciones cerebelosoprefrontales (cerebelosocorticales), a través del brazo retrógrado, que se origina en el núcleo dentado y hacen relevo en el tálamo (núcleo ventral lateral porción posterior VLp) (ver nota 65), participa en el control motor y en funciones y procesamiento cognitivos. 66 Las fibras aferentes al L.Pre-F provenientes de los centros del tronco del encéfalo (subcorticoprefrontales), al igual que a toda la neocorteza, se originan en: Área tegmental ventral y sustancia negra, sistema mesolímbicoprefrontal (cortical), fibras dopaminérgicas, también, al estriado ventral. Parte del circuito límbico. Participa en la expectativa y la evaluación de la recompensa, en la selección guida por recompensa de conductas orientadas a objetivos, papel clave en el reconocimiento y la predicción de recompensas. Implicada en trastornos mentales graves: esquizofrenia, depresión, adicción a drogas. Núcleos del rafe, fibras serotoninérgicas (hasta capas III, IV y VI Pp) y, Locus coeruleus (fibras noradrenérgicas) Muchos de estos sistemas tienen sinapsis de volumen, hacen parte del S.A.R.A (Sistema activador reticular ascendente), modulan la excitabilidad de las neuronas corticales y participan en los estímulos sensitivos nuevos y motivacionales. 67 Además, núcleo pedúnculopontino y núcleos parabraquiales, casi todos estos centros forman parte del sistema límbico mayor. Estos sistemas descendentes actúan como un polo motor. 73 SUPERFICIE MEDIAL VÍAS EFERENTES ORIGEN TERMINACIÓN SISTEMA FUNCIÓN Superficie medial (rcp) Superficie lateral Superficie medial Superficie orbitofrontal Fibras comisurales prefrontales: (prefrontoprefrontales)  heterotópicas  homotópicas  heterotópicas Superficie medial (rcp) A.Pre-F. 24 y 32 (rcp) Superficie lateral A.Pre-F. 9, 10, 46 Superficie medial Superficie orbitofrontal (13a, 47/12l, lai)68 Fibras de asociación prefrontales: (prefrontoprefrontales)  intersuperficie  intrasuperficie  intersuperficie Cierran el circuito Pre-F.de la memoria69. Superficie medial Precuneus, parietal inferior y lóbulo temporal medial, a través del tracto Red del modo por defecto (default mode network). Estado de reposo70 La red del modo por defecto se ha relacionado con el proceso central de la función 68 Ver Superficie orbitofrontal. 69 Ver Sistema de la memoria de la Superficie lateral y más abajo. 70 Durante el estado de reposo la neocorteza en general y el L.Pre-F. en particular no están en un estado silente, en este estado ocurre un procesamiento constante de información a través de redes cerebrales establecidas por su conectividad estructural (neuroanatómica) y funcional (neurofisiológica) y corroboradas por estudios de neuroimagen y neurofisiológicos [Van den Heuvel y Hulshoff, 2010a]. La red del modo por defecto se ha relacionado con el proceso central de la función cognitiva de los Homo Sapiens, incluida la integración del procesado cognitivo y emocional, la vigilancia del mundo que nos rodea y los pensamientos independientes de estímulos. Las funciones sugeridas para la red del modo por defecto incluyen el soporte del procesado mental interno desconectado del mundo exterior, la relación de experiencias personales almacenadas con el pensamiento sobre eventos futuros y la evaluación de perspectivas alternativas respecto al presente. 80 A.Pre-F. 13a, 47/12l, lai Superficie lateral Superficie medial Superficie orbitofrontal (prefrontoprefrontales)  intersuperficie  intersuperficie  intrasuperficie La información sensitiva evaluada para características de relevancia emocional y motivacional, es transferida a la superficie medial Superficie orbitofrontal A.Pre-F. 11, 12 y 13 caudal (rcp) También participan las superficies lateral (9, 10, 46) y medial (24, 32, 25)91 A.Pre-F. 11, 12 y 13 caudal92* (Aferencias del Sistema de la memoria) A.Pre-F.10, 11 y 47 (rcp) Hipocampo, giro dentado y subículo (formación hipocámpica), área entorrinal (BA 28) y corteza temporal medial (BA 35 y 36, TH y TF) Cuerpos mamilares Sistema de la memoria: Vías directas prefrontohipocampales de asociación. Prefrontocorticales (extraprefrontales) Vía frontomamilar directa Memoria explicita (declarativa)93 A.PreF. lapm, lam, lai, lal, 14, 13a, 13b, 11m (Principalmente con porciones medial y caudal) A.Pre-F. 11, 47/12, 13 y 14 Fibras directas (rcp)94-95 Subículo Área entorrinal 28 Áreas perirrinales 35 y 36 Superficie medial A.Pre-F. 25 Sistema límbico Fibras de asociación extraprefrontales (prefrontocorticales) Conexiones intrínsecas del sistema límbico96 Control sobre el sistema límbico. Valor emocional a la información sensitiva. 91 Ver Superficies lateral y medial. 92 * Aferencias del Sistema de la memoria: fibras aferentes al L.Pre-F, desde el subículo a través del fórnix precomisural. 93 Ver Superficies lateral y medial. 94 Fibras aferentes directas al L.Pre-F, a través de vías límbicoprefrontales e hipocampoprefrontales. 95 También hay fibras de proyección indirectas. Ver Superficie medial. Nota 76. 96 Ver Superficie medial. Nota 78. 81 Superficie orbitofrontal (proyecciones menos sustanciales) Áreas motoras cingulares rostral y caudal (CMAr– CMAc, M3 y M4)97 fibras de asociación prefrontales intersuperficie (prefrontoprefrontales) A.Pre-F 11 orbitofrontal anterior (rcp) A.Pre-F 12, 13 Ínsula98 Fibras de asociación extraprefrontales (prefrontocorticales) Asociación de orden superior. Límbicas. Análisis e integración de la información relacionada con alimentos Superficie orbitofrontal A.Pre-F. 11, 13, 14 y 47/12 Núcleos basales Estriado ventral: núcleo accumbens y sectores adyacentes del núcleo caudado y el putamen Asa límbica99 Fibras prefrontoestriatales (extraprefrontales) A.Pre-F. lapm, lam, lai, lal, 47712l (zona de entrada caudolateral) (rcp) A.Pre-F. 14, 13b, 11m (zona medial) (rcp) Amígdala100 Núcleo basal (Pp) Núcleos lateral y basal accesorio (menores) Fibras prefrontoamigdalinas (corticoamigdalinas) extraprefrontales subcorticales(rcp)101 Información relacionada con alimentos Forma una interfase orbitofrontalmedial A.Pre-F. 13a, 47/12l, lai Hipotálamo102 Fibras prefrontohipotalámicas Control autónomo 97 Ver Superficie medial. Nota 79. 98 Ver Superficie lateral. Nota 60. 99 Ver Superficie medial. Nota 81. 100 Ver Superficie medial. Nota 82. 101 Fibras aferentes al L.Pre-F, a través de fibras amigdaloprefrontales (amigdalocorticales) subcorticales (subcorticoprefrontales, extraprefrontales). 102 Ver Superficie medial. Nota 84. 82 Hipotálamo lateral (porción posterior) Superficie medial ( extraprefrontales , subcorticales)103 Fibras de asociación prefrontales intersuperficie (prefrontoprefrontales) La información sensitiva, evaluada para características de relevancia emocional y motivacional, es transferida a la superficie medial A.Pre-F. 13a, 47/12l, Iai Sustancia gris periacueductal del mesencéfalo104 Columnas ventrolaterales Fibras prefrontosubcorticales (extraprefrontales subcorticales) Influencia en las respuestas conductuales y autónomas Superficie orbitofrontal105 Centros del tronco del encéfalo106:  Área tegmental ventral y sustancia negra  Núcleos del rafe  Locus coeruleus Fibras prefrontosubcorticales (subcorticales, extraprefrontales) Igual que toda la neocorteza Las proyecciones son moderas o ligeras 103 Fibras aferentes al L.Pre-F, a través de fibras hipotálamoprefrontales (hipotálamocorticales) subcorticales (subcorticoprefrontales, extraprefrontales). Fibras histaminérgicas, orexigénicas y con contenido en hormona concentradora de melanina 104 Ver Superficie medial. Nota 87. 105 Fibras aferentes al L.Pre-F: ver Superficie lateral. Nota 66. 106 Ver Superficie lateral. Nota 67. 83 IV. SÍNDROMES DE DESFRONTALIZACIÓN Como se ha visto anteriormente, el L.Pre-F se divide en tres superficies: superficie lateral, superficie medial y superficie orbitofrontal, que están fuertemente conectadas a través de fibras prefrontoprefrontales comisurales –callosas– y de asociación. El estado mental y las funciones cognitivas superiores de los Homo Sapiens son energía electro-química, con patrones, conexiones y secuencias de sucesos espaciotemporales que se transmiten por redes neuronales cerebrales para formar un connectome estructural y funcional. El cuerpo calloso interconecta el lóbulo prefrontal a través de la rodilla y el rostro. La callosotomía da como resultado un cerebro escindido. El compromiso de la rodilla se presenta como un síndrome de desconexión callosal frontal, pero este no han sido estudiado sistemáticamente, por la dificultad para realizar evaluaciones apropiadas de las funciones prefrontales [Berlucchi, 2012]. El L.Pre-F como scaffold cognitivo jerárquico, es un continuum a través de magnitudes y de tiempo ontogenético; magnitudes que explican las funciones prefrontales y dan la posibilidad de entender y resolver los síndromes de desfrontalización, las enfermedades neuro-psiquiátricas y los trastornos del cerebro en general. Esta aproximación trata de entender este continuum desde una neurona, como las neuronas estrelladas, de 4-8 µm, que es una magnitud de 10-6, hasta el lóbulo prefrontal, las funciones prefrontales y la fenomenología de los síndromes de desfrontalización, que están en la escala del metro, una magnitud de 101. El L.Pre-F como scaffold jerárquico también presentó una evolución progresiva, que explica igualmente el nivel jerárquico de sus funciones; siendo la superficie lateral la de más reciente evolución filogenética y, por lo tanto, la que soporta el mayor nivel jerárquico de las funciones prefrontales con respecto a las superficies. Igualmente, mayor jerarquía funcional y más reciente evolución filogenética de la corteza frontopolar (CFP) con respecto a las áreas funcionales y del área BA 10 con respecto a las otras áreas de Brodmann. 84 La comprensión detallada y precisa de la neuroanatomía y el funcionamiento neuronal (neurofisiología) del L.Pre-F son los sustratos neurobiológicos que explican el estado mental y las funciones cognitivas superiores de los Homo Sapiens y muchas de las Enfermedades Neuro-Psiquiátricas (ENP) que los afectan, como enfermedad de Alzheimer (demencia), enfermedad cerebro vascular (ECV) o traumas prefrontales, esquizofrenia y autismo; entre otras, que conforman los diferentes Síndromes de Desfrontalización (S.Des-F). Este scaffold cognitivo jerárquico se comienza a formar el día 17 de la gestación con la fase de inducción del desarrollo del Sistema Nervioso Central (SNC) y es un proceso dinámico y cambiante, constructivo o deconstructivo, de posibilidades o imposibilidades (incertidumbre), que se prolonga a través de toda la ontogenia y que por la experiencia otorga la posibilidad de crear nuevos engramas, que son cambios neuroanatómicos – estructurales– hechos espinas dendríticas, y neurofisiológicos –funcionales– hechos eficacia sináptica y eficacia del potencial de acción. Se impone pensar y preguntar entonces qué peso puede tener cualquier alteración durante el neurodesarrollo sobre la presentación de un trastorno del cerebro o enfermedad neuro-psiquiátrica; cuya prevalencia es muy alta: alrededor de una de cada cinco personas (20%) sufrirán de uno de estos trastornos en el curso de su vida [Insel, 2013107; ICM, 2013108]. Cómo podría explicar una alteración en esta etapa del desarrollo que personas que nacen y se desarrollan de forma aparentemente normal, presenten trastornos neuro-psiquiátricos a través del tiempo; como el autismo, que se diagnóstica aproximadamente a los 3 años, sin tener en cuenta la fase premórbida de la enfermedad plenamente establecida; la esquizofrenia cuyo primer evento psicótico (brote) se presenta aproximadamente entre los 15 y los 25 años, sin tener en cuenta la fase premórbida y la fase prodrómica de la enfermedad; y la enfermedad de Alzheimer (demencia), cuya edad de presentación es a partir de los 65 años para la enfermedad de 107 Thomas Insel: Toward a new understanding of mental illness - TED http://www.ted.com/talks/thomas_insel_toward_a_new_understanding_of_mental_illness.html (Consultado el 9 de julio de 2013) 108 L’Institut du Cerveau et de la Moelle épinière (ICM) http://icm-institute.org/menu/aidez/pourquoiaiderlicm (Consultado el 9 de julio de 2013) 85 Alzheimer esporádica y antes de los 40 años para la variedad familiar, sin tener en cuenta la fase preclínica de la enfermedad [Kaplan, 2009; Adams 2009]. Igualmente, se impone pensar y preguntar qué marcadores biológicos –genéticos, estructurales o funcionales– pueden hacer un diagnóstico o pronóstico antes de la presentación clínica o fenomenología plenamente establecida de estos síndromes [Jack et al., 2009109]. En cualquier caso, hay que señalar que es posible que en la evaluación clínica del estado mental y las funciones cognitivas superiores por parte de lo(a)s médico(a)s generales, neurólogo(a)s y psiquiatras, no se tenga aún la precisión, ni la anticipación, ni las escalas (cuestionarios) o umbrales adecuados para evaluar ciertas 109 PIB-PET e IRM seriales en sujetos cognitivamente normales, con deterioro cognitivo leve y pacientes con enfermedad de Alzheimer. Estudio en Homo Sapiens, In vivo, longitudinal. Tomografía por emisión de positrones (PET, positron emission tomography) con componente B de Pittsburgh con C11 (PIB-PET), para medir los cambios cuantitativos del depósito de β–amiloide. IRM estructural para medir la progresión de la neurodegeneración. Secuencia de eventos patológicos y asociación de características clínicas a través del tiempo ontogenético, analizado a través de neuroimágenes y análisis cuantitativo de estructuras de interés, como neuronas y biomarcadores neuropatológicos como placas de β–amiloide en la enfermedad de Alzheimer. Depósito significativo de β–amiloide antes del deterioro (declinar) cognitivo, pero este depósito no es suficiente para producirlo, se ha reportado depósito de β–amiloide en más de 1/3 de sujetos mayores cognitivamente normales. En este estudio todos los sujetos mostraron retención PIB, siendo PIB positivos 6/21 (29%) de los sujetos cognitivamente normales. Se busca correlación entre la tasa de cambio en las neuroimágenes y cambios en las medidas de las pruebas cognitivas. La carga de β–amiloide se acumula antes de los síntomas clínicos, pero no aumenta en paralelo con la progresión clínica de la enfermedad. Se tomarían 23.8 años para cambiar desde un PIB negativo hasta el nivel promedio medido en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Dado que estos pacientes tiene entre 60 y 80 años, esto significa que si el acúmulo de β–amiloide procede de forma lineal, entonces podría haber comenzado a los 40 años de edad. También hay un modelo no lineal. Con acúmulo rápido de β–amiloide hasta alcanzar un umbral y el comienzo de la enfermedad. El curso de tiempo del depósito de β–amiloide temprano en la vida está representado por dos posibles trayectorias teóricas, reflejando incertidumbre sobre el curso de tiempo de depósito temprano. Todo eso suponiendo que la teoría amiloidea sea válida. También se han buscado otros biomarcadores como proteína Tau y β–amiloide(1–42) en líquido cefalorraquídeo. 86 funciones prefrontales, para percibir matices tan finos de estas, que pueden marcar la diferencia entre lo normal y lo patológico. Los cuadros clínicos o fenomenologías plenamente establecidos, la presentación del así llamado primer evento, puede resultar un acto diagnóstico fácil o difícil para un(a) médico(a); que puede haber una espera de observación para confirmarlo, pero ciertamente no sólo es poco y tardío para el individuo; ahora paciente, para su estado afectivo e intelectual, para su prefrontalización, sino muchas veces para su posibilidad de ser, de continuar siendo la unidad del «a sí-mismo»; para aliviar su dolor, su angustia. Las neurociencias buscan marcadores biológicos que tengan alta sensibilidad y especificidad, que permitan hacer diagnósticos de certeza a priori de la presentación clínica de los síndromes de desfrontalización o trastornos del cerebro en general [Jack et al., 2009], esta es una aproximación (neuro)científica adecuada, que permite construir un marco teórico basado en el método científico y que da la posibilidad de entender y resolver las enfermedades neuro-psiquiátricas. Una aproximación que trata de entender y explicar cómo una neurona se forma, se sitúa, funciona e influye en el scaffold del L.Pre-F y a partir de esta magnitud de la microescala de las neuronas y las sinapsis, entender la mesoescala de grupos neuronales y sus proyecciones y la macroescala de regiones cerebrales y vías nerviosas, para finalmente explicar las funciones prefrontales (EM–FCS) o las enfermedades neuro-psiquiátricas (S.Des-F) es adecuada y valiosa científicamente; sitúa, observa y analiza a los Homo Sapiens y sus funciones prefrontales como un continuum a través de magnitudes y de tiempo ontogenético. Igualmente es adecuado y valioso el enfoque psiquiátrico bio-psicosocial y de diátesis-estrés; en todo caso lo psicológico y social, el estrés, los tratamientos farmacológicos y/o de psicoterapia y la terapia cognitiva, en particular, tienen que tener una representación neurobiológica, cuyo sustrato son los engramas, la eficacia sináptica y la energía electro-química. Se revisarán primero en este capítulo los síndromes de desfrontalización que se presentan por el daño de las superficies y posteriormente se plantearán y sustentarán algunas 87 enfermedades neuro-psiquiátricas, como la enfermedad de Alzheimer (demencia), la esquizofrenia y el autismo, como síndromes de desfrontalización. El daño del L.Pre-F en general o de sus superficies en particular, no se presenta como una entidad única o patognomónica, debido a su gran tamaño y las diferentes funciones que soporta; también influyen el tipo de patología, el tamaño de la lesión, el daño cortical y/o subcortical, el tiempo de desarrollo de la lesión y el impacto de la desconexión funcional con otros centros nerviosos corticales y encefálicos. La fenomenología de los síndromes de desfrontalización es muy variada y a medida que se descubran herramientas de mayor resolución espacial y temporal –realizables y replicables en los Homo Sapiens, in vivo y no invasivas o (nano)mínimamente invasivas–, se determinarán con mayor precisión los centros nerviosos (áreas, nodos, módulos y hubs), las vías neuroanatómicas y la función (neurofisiología), que expliquen tanto las funciones prefrontales como esta fenomenología. Como ha sido señalado anteriormente, para entender y resolver los síndromes de desfrontalización, es necesaria una ardua labor futura por parte de las neurociencias y la neuroanatomía; que entienda esta complejidad y que encuentre una conjunción, una cohesión de la enorme cantidad de datos citoarquitectónicos, mieloarquitectónicos, hodológicos o conexionales, histoquímicos, neuroquímicos, de neuroimágenes, quimioarquitectónicos, receptoarquitectónicos, de neurotransmisores, de biomarcadores neuropatológicos, neuroelectrofisiológicos, mielogenéticos, neurocomputacionales y funcionales, entre otros; que permitan construir redes cerebrales y un connectome – estructural y funcional– comprensivos, que los expliquen. Se destaca la terapia cognitiva, como capacidad o posibilidad de cambio de pensamiento y comportamental y, como tratamiento psiquiátrico para trastornos indicados y en combinación con el tratamiento farmacológico adecuado [Beck, 2008; Furukawa et al., 2006 ; Otte, 2011; Kaplan, 2009]. 88 SUPERFICIE LATERAL Síndrome de desfrontalización tipo disejecutivo o pseudodepresivo Las lesiones más frontopolares producirán alteraciones en las capacidades de metacognición, mentalización, introspección y cognición social.  Cambios en la personalidad  Cambios en la conducta social  Alteración del juicio  Disminución de las ideas Compromiso de la superficie lateral y específicamente de la corteza prefrontal lateral dorsal (CPFLD) (síndrome lateral dorsal). Se caracteriza por:  Alteración de la flexibilidad cognitiva y conductual expresada como conductas de perseveración.  Escasa planificación  Escasa toma de decisiones  Deterioro de la atención y la concentración  Deterioro de la memoria de trabajo  Deterioro de la memoria de contexto  Deterioro de la organización temporal de acontecimientos recientes  Conductas de utilización  Conductas centradas en el estímulo  Ecopraxia y ecolalia  Incapacidad para planificar, organizar y ejecutar una conducta compleja  Deterioro de la organización temporal de las acciones dirigidas hacia una meta dentro del campo de la conducta, la cognición y el lenguaje.  Cambios depresivos, humor triste, indiferencia afectiva, hipoespontaneidad verbal, acinesia, apatía e inercia motriz, falta de iniciativa para la acción; desinterés por el mundo exterior, por el pasado y el futuro.  Afecto plano, neutro, que muestra una sensación de indiferencia general (en la depresión el afecto es triste).  Comportamiento estereotipado, que afecta los actos motores o los verbales. 89 SUPERFICIE MEDIAL Síndrome de desfrontalización tipo apático o hipocinético Por compromiso de la superficie medial y específicamente de la corteza mesiofrontal (frontomedial) y cingular anterior (síndrome mesiofrontal o cingular), se caracteriza por:  Alteraciones de la mentalización  Cambios en la personalidad  Cambios en la conducta social  Apatía  Abulia  Reducción grave de la espontaneidad, la motivación y la movilidad general  Afecto aplanado  Interés reducido en su medio ambiente  Alteraciones de la memoria, de las tareas de supervisión atencional y de la toma de decisiones.  Alteraciones del procesamiento emocional  Falta de iniciativa  Mutismo acinético (lesiones bilaterales graves) SUPERFICIE ORBITOFRONTAL Síndrome de desfrontalización tipo desinhibido, pseudomaníaco o pseudopsicopático Síndrome orbitofrontal, se caracteriza por:  Cambios en la personalidad  Cambios en la conducta social  Anomalías pronunciadas del razonamiento y la toma de decisiones  Alteraciones en la regulación afectiva y conductual  Desinhibición 96  Déficit de de las funciones ejecutivas  Alteración de la interacción social  Alteración de las habilidades comunicativa y del lenguaje  Patrones de conducta o intereses restringidos, repetitivos o estereotipados  Alteración de la abstracción Pruebas de laboratorio específicas: No Tratamiento curativo específico: No Pronóstico: Baja funcionalidad Etiología: múltiples estudios que involucran al lóbulo prefrontal; además de otros lóbulos y todo el continuum de magnitudes y tiempo ontogenético, desde la microescala de las neuronas y las sinapsis, pasando por la mesoescala de grupos neuronales y sus proyecciones, hasta la macroescala de regiones cerebrales y vías nerviosas y desde el neurodesarrollo [Hagmann et al., 2010; Fuster, 2008; Sporns, 2011; Adams 2009; Kaplan, 2009]: Factores genéticos Infección viral Factores perinatales e inmunitarios Factores biológicos: pérdida o alteraciones de neuronas (sustancia gris), defectos de la migración, alteración de neurotransmisores (neuroquímicas), síndrome de desconexión (sustancia blanca), alteraciones neurofisiológicas (electroencefalográficas), pérdida de engramas, alteraciones en las redes cerebrales por análisis de grafos: organización y redes de «mundo pequeño» (small-world networks) alteradas y alteración de hubs. 97 V. HIPÓTESIS (1) El Lóbulo Prefrontal de la especie Homo Sapiens es complejidad: la Neuroanatomía del L.Pre-F no está esclarecida completamente, ni su relación con las funciones prefrontales o los síndromes de desfrontalización. Las funciones prefrontales de mayor nivel jerárquico, de más reciente evolución filogenética y exclusivas de la especie Homo Sapiens, como metacognición, mentalización, introspección y cognición social, localizadas en áreas de la corteza frontopolar; al igual que las demás funciones prefrontales, localizadas en diferentes áreas de este lóbulo, están conectadas a través de fibras prefrontoprefrontales comisurales callosas homotópicas, con una alta trasferencia interhemisférica de información, que es energía electro-química a través del tiempo. Es prioritario el mapeamiento in vivo, más detallado y a través del tiempo ontogenético de los módulos o hubs que soportan estas funciones, al igual que el establecimiento de redes cerebrales y la determinación de la organización jerárquica y la eficiencia, la homeostasis funcional y la degeneración, los engramas y la eficacia sináptica a este nivel. Todo esto permitirá construir un connectome prefrontal estructural y funcional comprensivo que pueda explicar las funciones prefrontales y ayudar a resolver los diferentes síndromes de desfrontalización. (2) La Terapia Cognitiva debe producir, a través del tiempo, cambios neuroanatómicos (estructurales) y neurofisiológicos (funcionales): la terapia cognitiva como capacidad o posibilidad de cambio de pensamiento y comportamental y como tratamiento psiquiátrico para trastornos indicados y en combinación con el tratamiento farmacológico adecuado; debe producir cambios con una representación neurobiológica, cuyo sustrato son los engramas, la plasticidad, la eficacia sináptica y la eficiencia de la energía electro-química en el Lóbulo Prefrontal. La terapia cognitiva tiene un correlato en la Neuroanatomía de la especie Homo Sapiens. 98 «Mira ahora. Ahí todo el tiempo sin ti: y siempre estará,… »110 110 Joyce J. 1999 [1922]: 44. Ulises. Madrid: Cátedra. 99 BIBLIOGRAFÍA Afifi A, Bergman R. 2005. Functional Neuroanatomy: Text and Atlas. New York: Mc GrawHill. Alivisatos A, Chun M, Church G, Greenspan R, Roukes M, Yuste R. 2012. 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