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1 EVALUACION DE LA EFICACIA DE MEMANTINA EN EL TRATAMIENTO DE LA FIBROMIALGIA: ENSAYO CLÍNICO ALEATORIZADO DOBLE CIEGO Resumen Introducción: La fibromialgia (FM) es una enfermedad reumática crónica prevalente de gran importancia clínica. Estudios recientes han encontrado elevados niveles de glutamato en la ínsula, el hipocampo y el cortex cingulado posterior del cerebro en personas con FM. El objetivo general de este estudio es evaluar la eficacia de memantina en el tratamiento del dolor. Los objetivos específicos son evaluar la eficacia de memantina en el tratamiento de otros síntomas clínicos de FM, y evaluar la eficacia de memantina en la reducción de los niveles cerebrales de glutamato. Método: Ensayo controlado aleatorizado doble ciego. La muestra la componen sesenta y tres pacientes diagnosticados de fibromialgia, reclutados en distintos centros de atención primaria de Zaragoza. Intervención. Los sujetos fueron asignados al azar en dos grupos: A) un grupo de tratamiento (n = 31), que recibirá 20 mg de memantina al día; B) Un grupo de control (n = 32), a los que se administró un placebo. Resultados: Se encontraron diferencias significativas entre ambos grupos en el FIQ, CGI, Dolor, HADS-Depresión y MEC. Las diferencias de mayor magnitud se encontraron en la Escala de Impresión Clínica Global (d=0.7), en el funcionamiento cognitivo (d=0.74) y en la variable depresión (d=0.74). Discusión: El punto fuerte de este estudio es que se trata del primer ensayo aleatorizado y controlado de memantina para el tratamiento de la fibromialgia. Los resultados preliminares parecen apuntar a que la memantina es un fármaco eficaz para el tratamiento de la fibromialgia, aunque son necesarios un mayor número de ensayos controlados que confirmen estos resultados. UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA 2013 Trabajo Fin de Máster Máster de Iniciación a la Investigación en Medicina Director: Javier García Campayo P A O L A H E R R E R A M E R C A D A L 2 ÍNDICE Resumen Pág. 3 Introducción Pág. 4 Método Pág. 8 Diseño del estudio Pág. 8 Reclutamiento y muestra Pág. 8 Intervención Pág. 10 Variables estudiadas e instrumentos de medición Pág. 11 Análisis estadístico Pág. 13 Seguridad y vigilancia Pág. 15 Ética Pág. 15 Resultados Pág. 16 Discusión Pág. 20 Bibliografía Pág. 23 Anexos Pág. 26 3 EVALUACIÓN DE LA EFICACIA DE MEMANTINA EN EL TRATAMIENTO DE LA FIBROMIALGIA: ENSAYO CLÍNICO ALEATORIZADO DOBLE CIEGO Resumen Introducción: La fibromialgia (FM) es una enfermedad reumática crónica prevalente de gran importancia clínica. Estudios recientes han encontrado elevados niveles de glutamato en la ínsula, el hipocampo y el córtex cingulado posterior del cerebro en personas con FM. El objetivo general de este estudio es evaluar la eficacia de memantina en el tratamiento del dolor (percepción del dolor). Los objetivos específicos son evaluar la eficacia de memantina en el tratamiento de otros síntomas clínicos de la FM, y evaluar la eficacia de memantina en la reducción de los niveles cerebrales de glutamato. Método: Ensayo controlado aleatorio doble ciego. La muestra la componen sesenta y tres pacientes diagnosticados de fibromialgia, reclutados en distintos centros de atención primaria de Zaragoza. Intervención. Los sujetos fueron asignados al azar en dos grupos: A) un grupo de tratamiento (n = 31), que recibió 20 mg de memantina al día; B) Un grupo de control (n = 32), a los que se administró un placebo. Resultados: Se encontraron diferencias significativas entre ambos grupos en el estado de salud (FIQ), la impresión de mejoría clínica (CGI), dolor (esfingomanómetro), depresión (HADS-Depresión) y estado cognitivo (MEC). Las diferencias de mayor magnitud se encontraron en la Escala de Impresión Clínica Global (d=0.7), en el funcionamiento cognitivo (d=0.74) y en la variable depresión (d=0.74). Discusión: El punto fuerte de este estudio es que se trata del primer estudio aleatorizado y controlado de memantina para el tratamiento de la fibromialgia. Los resultados preliminares parecen apuntar a que la memantina es un fármaco eficaz para el tratamiento de la fibromialgia, aunque son necesarios un mayor número de ensayos controlados para obtener la evidencia científica. Palabras clave: fibromialgia, memantina, dolor crónico, espectroscopia por resonancia magnética, ensayo controlado aleatorizado. 4 Introducción La fibromialgia (FM) es una enfermedad reumatológica crónica, de elevada prevalencia, enorme impacto clínico y sin embargo su tratamiento posee una eficacia limitada. Estudios recientes han encontrado elevados niveles de glutamato en la ínsula, el hipocampo y el córtex cingulado posterior del cerebro en personas con FM. Esta es la razón por la que algunos autores sugieren la utilidad de emplear fármacos inhibidores del glutamato como tratamiento de la FM. La memantina, se utiliza en el tratamiento de pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderada a grave, ya que este fármaco pertenece al grupo de medicamentos llamados antagonistas de los receptores NMDA. La memantina actúa sobre estos receptores mejorando la transmisión de las señales nerviosas y la memoria. Los antagonistas de los receptores del N-metil-D-aspartato (NMDAR) poseen efectos importantes para reducir el dolor, propiedades neuroprotectoras, y son utilizados ampliamente en la práctica clínica. El dextrometorfano y la ketamina han mostrado su eficacia en el tratamiento del dolor en la fibromialgia [1,2], aunque su uso como tratamiento a largo plazo muestra importantes limitaciones. El antagonista de los receptores NMDAR memantina es un derivado de la amantadina, que se ha utilizado para tratar la enfermedad de Parkinson, espasticidad, convulsiones, demencia vascular y la enfermedad de Alzheimer con un excelente registro de seguridad clínica desde hace más de 20 años. Es un bloqueador no competitivo de canal abierto que se disocia de manera relativamente rápida del canal, lo que le permite limitar la actividad patológica del receptor de NMDA, sin afectar la actividad sináptica normal [3]. Memantina ha mostrado una incidencia muy baja de efectos secundarios en ensayos clínicos en humanos [4,5], y una reciente extensión de los ensayos ha demostrado la tolerabilidad clínica de la droga, incluso con el uso prolongado [6]. La dosis clínicamente aprobada en humanos de memantina comienza con 5 mg por día y aumenta progresivamente, durante varias semanas, hasta los 20 mg/día. Esta titulación 5 progresiva puede contribuir a la falta de de efectos secundarios clínicos del fármaco [3]. Mientras disminuye la afinidad por NMDAR, contribuye a la seguridad y la eficacia de memantina como agente neuroprotector pero, por otro lado, también lo hace menos efectivo que los antagonistas de alta afinidad (por ejemplo, la ketamina) en el tratamiento del dolor crónico [7,8]. Sin embargo, recientes investigaciones han puesto de relieve la eficacia de memantina en el tratamiento del síndrome de dolor regional complejo [9] y el dolor del miembro fantasma [10], lo que sugiere que la calidad de la reducción del dolor depende del tipo de dolor del que se trate. La fibromialgia es una enfermedad reumatológica crónica, de etiología actualmente desconocida, que se caracteriza por la presencia de dolor musculoesquelético difuso y sensibilidad dolorosa a la palpación en al menos 11 de 18 puntos sensibles definidos (“puntos gatillo”) [11]. Además del dolor generalizado se acompaña de otros síntomas como sueño no reparador, parestesias, problemas de concentración, memoria, rigidez muscular, depresión y ansiedad [12]. Se calcula que la prevalencia de este síndrome se sitúa en torno al 2–3%, lo que hace que en España se estime que el número de afectados este entre los 800.000 y el 1.200.000 [12]. En nuestro país se ha encontrado que la prevalencia de la fibromialgia en las consultas de reumatología es del 12% (2,2% en hombres y 15,5% en mujeres) [13]. Debido a la elevada prevalencia, el enorme impacto clínico que la enfermedad produce sobre el paciente a nivel de discapacidad y pérdida de calidad de vida y el elevado gasto sanitario que genera, la fibromialgia es uno de los principales problemas sanitarios de los países occidentales en la actualidad. En el año 2007, la FDA norteamericana aprobó la pregabalina como el primer fármaco con indicación en el tratamiento de la FM. Unos 18 meses después, la agencia también aprobó la duloxetina y el milnacipran para la misma indicación. Sin embargo, pese a que estos fármacos han sido comercializados en Europa para otras indicaciones, las autoridades regulatorias europeas han rechazado la aprobación de estos tres fármacos en el tratamiento de la FM [14]. Actualmente, se acepta que los tratamientos utilizados para el tratamiento de la FM poseen una eficacia limitada, con una magnitud del efecto en torno a 0,5 [15]. El dolor es el síntoma más frecuente e incapacitante en FM. El origen de la hiperalgesia en la FM es poco conocido. Se sospecha que existe una alteración en el 6 funcionamiento de las estructuras neurobiológicas centrales. La neurofisiología del proceso doloroso ha presentando los últimos años un incremento de interés y diferentes métodos de neuroimagen, como la tomografía por emisión de positrones (PET) [16], la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT ) [17], la resonancia magnética funcional (fMRI) [16] y más recientemente la espectroscopia, difusión y tensor-difusión por resonancia magnética, identificando estructuras cerebrales que son activadas durante condiciones de dolor en pacientes y controles [18]. Estas estructuras incluyen la corteza primaria y secundaria sensitivo-motora, la ínsula, el cíngulo anterior, tálamo, corteza prefrontal dorso-lateral y los ganglios basales. Estas regiones han sido denominadas “la matriz del dolor”, siendo activadas en respuesta a un estimulo doloroso. Recientemente existe un creciente cuerpo de evidencia que sugiere que el glutamato, un neurotransmisor excitatorio existente en el sistema nervioso central, puede jugar un papel en la fisiopatología de la FM, ya que presenta elevados niveles en la ínsula [19], el hipocampo [20] y el córtex cingulado posterior [21]. Esta es la razón por la que algunos autores sugieren la utilidad de emplear fármacos inhibidores del glutamato como tratamiento de la FM [22]. Hay estudios que sugieren que la memantina podría disminuir los efectos nocivos de los niveles de glutamato cerebrales excesivamente elevados que se encuentran en algunas patologías como la fibromialgia [23]. En un estudio exploratorio llevado a cabo en la Unidad de Salud Mental (C.S Arrabal de Zaragoza) en el año 2011 y titulado “Evaluación de la eficacia de memantina en el tratamiento de la fibromialgia: un estudio exploratorio abierto, no controlado, de tres meses de seguimiento” (Número EudraCT: 2011-000802-23), reclutaron 10 pacientes diagnosticados con fibromialgia. Cada paciente realizó pruebas de valoración usando cuestionarios de percepción del dolor, ansiedad, depresión, función global, calidad de vida y función cognitiva. Se realizó una espectroscopia por resonancia magnética de la ínsula derecha anterior y posterior tanto del hipocampo como del cortex cingulado posterior del cerebro para medir los niveles cerebrales de metabolitos. Todas las pruebas se realizaron en una primera visita basal y en otra visita a los 3 meses de tratamiento con memantina. 7 En este estudio preliminar se produjo una tendencia hacia la mejoría en el dolor, pero no fue significativa, probablemente debido al pequeño tamaño de la muestra. Los niveles de glutamato no mostraron modificaciones desde el inicio, en general es necesario un período de seguimiento más largo. Después de tres meses, los pacientes tratados con memantina mejoraron comparando la visita basal con la visita de seguimiento a los 3 meses en el estado cognitivo valorado con el Mini-Examen Cognoscitivo 31.50, SD=2.95 vs 34,40, SD=0.6; p=0.005), estado de depresión medido con el HADS-Depresión (10.0, SD:3.94 vs 7.70, SD: 4.19; p=0.042) y la Impresión Clínica Global (4.90, SD:0.73 vs 3.50, SD:1.50; p=0.007). Se puede concluir por tanto que el tratamiento con memantina mostró mejora en el estado de depresión, los síntomas clínicos y la función cognitiva. Tras la positividad de un estudio abierto se planteó realizar con la misma hipótesis un estudio controlado, randomizado con una muestra adecuada para este diseño. El objetivo general del presente estudio es evaluar la eficacia de la memantina en el tratamiento del dolor en personas con fibromialgia. Los objetivos específicos de este estudio son: - Evaluar la eficacia de la memantina en el tratamiento de síntomas de la fibromialgia, como el umbral del dolor, la función cognitiva, el estado de salud, la ansiedad, la depresión, la calidad de vida y la mejora percibida de los síntomas. - Evaluar la eficacia de memantina en la reducción de los niveles cerebrales de glutamato en pacientes con fibromialgia mediante espectrometría. 8 Método Diseño del estudio Se trata de un ensayo clínico, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego de 6 meses de duración en el que se incluyeron finalmente 63 pacientes, que fueron asignados a uno de estos dos grupos de tratamiento: A) Tratamiento con 20 mg/día de memantina B) Tratamiento con placebo A su vez dentro de cada grupo también se asignaron de forma aleatoria el subgrupo de pacientes a los que se les realizó las pruebas de imagen (n=15 grupo control y n=15 grupo tratamiento). *El diagrama de flujo de este estudio se muestra en el ANEXO 1. Reclutamiento y muestra La muestra la componen pacientes diagnosticados de fibromialgia, reclutados en distintos centros de atención primaria de Zaragoza y que cumplen los siguientes criterios de inclusión: 1.- Hombre o mujer con edad entre 18 y 65 años. 2.- Capacidad para comprender el español. 3.- Diagnóstico de fibromialgia según los criterios diagnósticos del“American College of Rheumatology” [24] realizado por reumatólogo. 4.- Capacidad para leer y entender la Hoja de Información al Paciente. 5.- Firma del Formulario de Consentimiento Informado. 9 6.- En el caso de mujeres en edad fértil, compromiso de no quedarse embarazada durante todo el periodo de duración del estudio. Los pacientes no debían cumplir ninguno de los siguientes criterios en el momento de la inclusión y durante toda la duración del estudio (criterios de exclusión): 1.- Estar en tratamiento farmacológico para fibromialgia. Sin embargo podían incluirse los pacientes que estando en tratamiento para la fibromialgia realizaran un periodo de lavado de una semana y suspendieran el tratamiento previo. Durante esa semana los pacientes podían tomar, en caso de que fuera necesario, analgésicos como paracetamol, ibuprofeno y otros AINEs para minimizar la influencia de la medicación en el estudio de neuroimagen cerebral. 2.- Estar tomando actualmente memantina o haber tomado memantina en los 6 meses previos a la selección. 3.- Otra enfermedad psiquiátrica del eje I utilizando SCID-I que pueda dificultar el seguimiento del protocolo (eje: demencia, abuso/dependencia de alcohol y/o sustancias, trastorno esquizofrénico, trastorno delirante crónico, depresión grave). 4.- Embarazo o lactancia materna. 5.- Hipersensibilidad al principio activo memantina o a los excipientes. 6.- Enfermedades que requieren precauciones especiales cuando se administra memantina según ficha técnica: 1.- Epilepsia. 2.- Circunstancias que puedan producir elevación del PH urinario (ej.: infecciones urinarias por Proteus, acidosis tubular renal, dieta vegetariana), infarto de miocardio reciente, enfermedad cardiaca congestiva e hipertensión arterial no controlada. 7.- Evidencia clínicamente significativa y activa de enfermedad hepática o renal, enfermedad hematológica, respiratoria, endocrina o cardiovascular (pacientes con diabetes controlada, o pacientes con hipertensión controlada, o bloqueo de rama derecha, completo o parcial, pueden ser incluidos en el estudio). 8.- Ingesta de fármacos que puedan producir interacciones relevantes con memantina según ficha técnica: agonistas del NMDA (amantadina, ketamina, dextrometorfano), LDopa, agonistas dopaminérgicos y agonistas colinérgicos). 16 Resultados Los resultados preliminares se comentan a continuación: En la Tabla 1 se muestran las características sociodemográficas y clínicas de la muestra. La muestra estaba formada por 63 pacientes con una edad media (desviación estándar) de 47.86 (8.38) años, y el 93.8% de ellos eran mujeres. Entre las características clínicas cabe destacar la prevalencia de trastornos de depresión en el 57.1% de los casos, así como trastornos de ansiedad en el 60.3% de los sujetos. Tabla 1. Características sociodemográficas y clínicas de la muestra (n=63) Variables Sociodemográficas Género: Mujer 61 (93.8%) Edad (años) Media: 47.86; DE: 8.38 (Intervalo:23-66) Estado Civil Casado 45 (71.4%) Soltero 9 (14.3%) Divorciado/separado 7 (11.1%) Viudo 2 (3.2%) Educación Sin estudios 0 (0%) Primarios incompletos 2 (3.2%) Primarios completos 30 (47.6%) Estudios secundarios 15 (23.8%) Universitarios 16 (25.4%) Situación Laboral Ama de casa 6 (9.5%) Desempleado 15 (21.8%) Empleado 21 (33.3%) Baja por enfermedad 9 (14.3%) Jubilado 2 (3.2%) Discapacitado 10 (15.9%) Variables clínicas Comorbilidad médica/psiquiátrica Abuso de tabaco 19 (30.2%) Abuso de alcohol 1 (1.6%) Artrosis 29 (46%) Asma 5 (7.9%) Diabetes 3 (4.8%) Hipertensión 7 (11.1%) Trastornos de ansiedad 38 (60.3%) Trastornos depresivos 36 (57.1%) CGI Media: 4.65; DE: 0.90 (Intervalo: 2-7) Dolor (esfingomanómetro) Media: 131.11; DE: 48.38 (Intervalo: 40-240) HADS-Ansiedad Media: 11.92; DE: 4.39 (Intervalo: 4-20) 17 HADS-Depresión Media: 9.03; DE: 4.27 (Intervalo: 2-21) MEC Media: 33.43; DE: 1.99 (Intervalo: 26-35) FIQ Media: 64.83; DE: 15.55 (Intervalo: 19-90) EQ5D Media: 41.56; DE: 20.82 (Intervalo: 5-95) La Tabla 2 muestra las diferencias entre el grupo memantina y el grupo control respecto a sus características sociodemográficas y clínicas tras la aleatorización. Las características sociodemográficas de ambos grupos fueron similares en edad, género, estado civil, nivel educativo y situación laboral. Respecto a las variables clínicas tampoco se encontraron diferencias significativas entre ambos grupos. Tabla 2. Comparación de características sociodemográficas y clínicas de la muestra entre grupos (Baseline) Grupo Memantina Grupo Placebo Significación N=31 N=32 Variables Sociodemográficas Género: Mujer 30 (96.77%) 31 (96.87%) X2=0.001; df=2; p=0.98 Edad (años) 48.10 (8.70) 47.62 (8.18) t=-0.22; df=61; p=0.82 Estado Civil X2=1.58; df=3; p=0.66 Casado 24/31(77.41%) 21/32 (65.62%) Soltero 4/31 (12.9%) 5/32 (15.62%) Divorciado/soltero 2/31 (6.45%) 5/32 (15.62%) Viudo 1/31 (3.22%) 1/32 (3.12%) Nivel Educativo X2=4.035; df=4; p=0.40 Sin estudios 0 (0%) 0 (0%) Primarios incompletos 0 (0%) 1/32 (3.12%) Primarios completos 17/31 (54.83%) 14/32 (43.75%) Estudios secundarios 5/31 (16.12%) 10/32 (31.25%) Universidad 9/31 (29.03%) 7/32 (21.87%) Situación Laboral X2=7.692; df=7; p=0.36 Ama de casa 5/31 (16.12%) 1/32 (3.12%) Desempleado 6/31 (19.35%) 9/32 (28.12%) Empleado 9/31 (29.03%) 12/32 (37.5%) Baja por enfermedad 5/31 (16.12%) 4/32 (12.5%) Jubilado 1/31 (3.22%) 1/32 (3.12%) Discapacitado 5/31 (16.12%) 5/32 (15.62%) Variables clínicas Años de enfermedad 11.90 (11.16) 13.06 (9.40) t=0.446; df=61; p=0.65 CGI 4.58 (0.88) 4.72 (0.92) t=0.605; df=61; p=0.54 Dolor (esfingo) 120.97 (44.18) 140.94 (50.88) t=1.66; df=61; p=0.10 HADS-Ansiedad 12.29 (4.59) 11.56 (4.22) t=-0.65; df=61; p=0.51 HADS-Depresión 9.13 (4.12) 8.94 (4.48) t=-0.176; df=61; p=0.86 MEC 33.45(1.80) 33.41 (2.18) t=-0.90; df=61; p=0.92 FIQ 66.18 (15.18) 63.53 (16.03) t=-0674; df=61; p=0.50 EQ5D 39.52 (21.03) 43.53 (20.77) t=0.762; df=61; p=0.44 18 Tras los seis meses de intervención como puede observarse en la Tabla 3, se han producido diferencias significativas entre ambos grupos en el FIQ, CGI, Dolor, HADSDepresión y MEC. Las diferencias de mayor magnitud se encontraron en la escala de Impresión Clínica Global (d=0.7), en el funcionamiento cognitivo (d=0.74) y en la variable depresión (d=0.74) En la escala HADS-Ansiedad y el cuestionario EQ5D no se han encontrado diferencias significativas entre los grupos. Estos datos se han obtenido de una muestra de 52 pacientes, ya que 11 de ellos abandonaron en el transcurso del estudio. Tabla 3. Variables de resultado a los 6 meses de seguimiento entre memantina y placebo Grupo Memantina Grupo Placebo Significación Magnitud N=26 N=26 del efecto* FIQ 50.52 (11.16) 60.23 (19.17) t=2.23; df=50; p=0.030 d=0.60 CGI 3.92 (0.65) 4.36 (0.7) t=2.28; df=50; p=0.027 d=0.7 Dolor (esfingo) 105.80 (52.43) 81.25 (21.12) t=2.13; df=50; p=0.038; d=0.66 HADS-Ansiedad 10.96 (5.22) 11.48 (3.79) t=0.40; df=50; p=0.690 NS HADS-Depresión 7.75 (3.31) 10.20 (3.32) t=2-58; df=50; p=0.013 d= 0.74 MEC 34.54 (0.58) 33.68 (1.52) t=-2.59; df=50; p=0.013 d=0.74 EQ5D 48.96 (18.05) 52.60 (20.67) t=0.65; df=50; p=0.510 NS d 0.2=pequeño; 0.5=moderado; 0.8=grande *Cohen’s d Respecto a los acontecimientos adversos (AAs) ocurridos durante el estudio, ninguno de ellos fue considerado como grave. Se recogieron 58 AAs que ocurrieron en un total de 31 sujetos. En la tabla 4 se recogen los 58 AAs ocurridos durante el estudio. El evento más numeroso registrado fue Mareo con un total de 12 casos. El segundo evento más reportado fue el de Cefalea, sufrido en un total de 11 pacientes. Estos pacientes aquejaron haber sufrido dolores de cabeza frecuentes tras el inicio del tratamiento. En este estudio no se identificaron riesgos nuevos o potencialmente importantes que puedan hacer cambiar el perfil de seguridad ya conocido de memantina. Ningún acontecimiento adverso aconteció con una frecuencia que sugiera un riesgo añadido para la población tratada. 19 Tabla 4. Resumen de acontecimientos adversos ocurridos durante el estudio Nº DE CASOS Grupo Memantina Grupo Placebo Total INFECCIONES E INFESTACIONES Infección del tracto urinario 2 0 2 TRASTORNOS DE LA PIEL Y DEL TEJIDO SUBCUTANEO Hiperhidrosis 0 1 1 TRASTORNOS DEL SISTEMA NERVIOSO Alteración del equilibrio 2 0 2 Cefalea 4 5 9 Mareo 8 4 12 Somnolencia 0 2 2 TRASTORNOS GASTROINTESTINALES Dolor en abdomen 1 0 1 Estreñimiento 1 0 1 Náuseas 0 4 4 Trastorno gastrointestinal 0 1 1 Vómitos 1 2 3 TRASTORNOS GENERALES Dolor 1 1 2 Fatiga 0 2 2 Hinchazón 0 1 1 TRASTORNOS MUSCULOESQUELÉTICOS Y DEL TEJIDO CONJUNTIVO Artralgia 2 0 2 Pérdida de fuerza muscular 1 0 1 Tendinitis 1 0 1 TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS Insomnio 3 3 6 Nerviosismo 2 1 3 Terror durante el sueño 0 1 1 Trastorno de angustia 1 0 1 TOTAL 58 Respecto a los resultados de la espectrometría parecen apuntar una ausencia de cambios significativos en los niveles de glutamato tras los seis meses de tratamiento. Análisis más completos se están llevando a cabo actualmente. 20 Discusión Es bien sabido la necesidad de desarrollo de tratamientos innovadores y más eficaces para la fibromialgia, por eso el punto fuerte de este estudio es que se trata del primer ensayo aleatorizado y controlado de memantina para el tratamiento de la fibromialgia. Se ofreció participar en el estudio a 70 pacientes. Siete de ellos fueron descartados: uno de ellos no cumplía criterios de inclusión y el resto se negaron a participar por diversos motivos. La muestra incluida en el estudio mostró las características esperadas en pacientes con fibromialgia, predominio de mujeres (93.8%), de mediana edad (47.86), y casadas (71.4%). La muestra de este estudio tras la aleatorización dio lugar a dos grupos con características tanto sociodemográficas como clínicas similares. No se encontraron diferencias significativas en ninguna variable, por lo tanto ambos grupos eran homogéneos y comparables entre sí. Los resultados preliminares de este estudio demuestran que la memantina es útil para el tratamiento de la fibromialgia. Los resultados arrojados en este estudio son acordes con los encontrados en el estudio exploratorio (Número EudraCT: 2011000802-23) realizado anteriormente. En el estudio actual, al igual que en el exploratorio se encontraron mejoras en el estado cognitivo (evaluado por la escala MEC) la depresión (evaluada por la escala HADS) y en la mejoría clínica percibida (evaluado por la escala de Impresión Clínica Global), siendo significativas las diferencias encontradas entre el grupo memantina y el grupo placebo. La cognición es uno de los síntomas más incapacitantes en la fibromialgia [30] y está fuertemente correlacionada con la depresión [31]. Ambos mejoraron tras el tratamiento de 6 meses con memantina. 21 A diferencia del estudio exploratorio donde no se encontraron diferencias significativas en estado de salud, en este estudio sí se encontraron diferencias significativas en el estado de salud (medido por el cuestionario FIQ) entre ambos grupos. Los sujetos del grupo memantina manifestaron un mejor estado de salud que los del grupo placebo. Además comparando los valores del FIQ del grupo memantina en la visita basal con los valores del mismo grupo tras los seis meses de intervención el estado de salud ha mejorado considerablemente. Respecto al dolor decir que tras los seis meses de tratamiento hubo diferencias significativas entre los dos grupos, el grupo memantina reporto mayor umbral de dolor que el grupo placebo. Sin embargo si comparamos los valores basales de dolor con los valores tras los seis meses de intervención, ambos grupos reportaron menor umbral de dolor tras los seis meses de intervención. Esto puede ser debido a la propia evolución de la enfermedad. Sería conveniente analizar no solo el umbral de dolor, sino también el dolor percibido mediante una escala visual analógica (EVA) ya que es probable que aunque el umbral de dolor se reduzca los pacientes reporten una mejoría en la puntuación de dolor percibido. La utilidad psicométrica de las EVA ha sido ampliamente demostrada [32]. No se encontraron diferencias significativas en ansiedad (evaluado por la escala HADS) ni en calidad de vida (medido por el cuestionario EuroQol 5D), esto último puede ser debido a que está demostrado que este cuestionario es poco sensible al cambio en fibromialgia. Respecto a la resonancia magnética por espectroscopia los resultados parecen apuntar que no se han producido cambios en los niveles de glutamato, dichos niveles parecen no haber disminuido en ninguna de las áreas cerebrales estudiadas. Esto puede ser debido a que seis meses de seguimiento no sean suficientes para producir una disminución de los niveles de glutamato, o bien a que el mecanismo de acción de la memantina no sea mediante la reducción de los niveles de glutamato o mediante la prevención de su lanzamiento, sino que sea por la reducción del efecto neurotóxico del glutamato mediante el bloqueo del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), evitando de este modo la entrada del exceso de calcio [33]. 22 Como limitaciones del estudio destacar las limitaciones específicas para el estudio de espectrometría, por un lado la proporción de la materia gris / sustancia blanca y LCR dentro del voxel correspondiente no se puede calcular, por lo que las señales de 1H-MRS, que son producidos por tanto gris y sustancia blanca , representaron una amalgama de varios tipos de células. Por otro lado, los metabolitos no se cuantifican mediante la segmentación y CSF-corrección, por lo que los niveles medidos de glutamato a menudo se contaminan en parte por glutamina. Además, el glutamato existe en la piscina neurotransmisor, así como en la piscina metabólica. Otra limitación a destacar es el bajo número de hombres incluidos en este estudio, sería interesante incluir más hombres con FM en próximos estudios. Investigaciones futuras deben ir dirigidas a establecer nuevas hipótesis sobre la etiología de la fibromialgia, y de los orígenes de los síntomas de la enfermedad. Es necesario un mayor número de ensayos controlados que aporten evidencia científica acerca del uso de la memantina en pacientes con fibromialgia. 23 Bibliografía 1.-Staud R, Vierck CJ, Robinson ME, Price DD. Effects of the N-Methyl-D-Aspartate Receptor Antagonist Dextromethorphan on Temporal Summation of Pain Are Similar in Fibromyalgia Patients and Normal Control Subjects. 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