Repositorio Institucional de Documentos

Máster en Condicionantes genéticos, nutricionales y ambientales del crecimiento y el desarrollo Curso 2013 / 2014 DEPARTAMENTO DE PEDIATRÍA, RADIOLOGÍA Y MEDICINA FÍSICA. UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA TUTORES: FELICIANO RAMOS FUENTES. Catedrático de Pediatría JOSE IGNACIO LABARTA AIZPUN. Profesor Asociado de Pediatría Tratamiento con rhGH en niños nacidos pequeños para la edad gestacional Factores relacionados con la respuesta a largo plazo CRISTINA FUERTES RODRIGO Tratamiento con rhGH en niños nacidos pequeños para la edad gestacional. Factores relacionados con la respuesta a largo plazo. 2 ÍNDICE Tratamiento con rhGH en niños nacidos pequeños para la edad gestacional. Factores relacionados con la respuesta a largo plazo. 3 ÍNDICE  RESUMEN ................................................................................................ 4  ABSTRACT ............................................................................................... 6  ANTECEDENTES Y JUSTIFICACIÓN ...................................................... 8  OBJETIVOS .............................................................................................. 21  MATERIAL Y MÉTODOS .......................................................................... 23  RESULTADOS .......................................................................................... 31  Descripción de la muestra .................................................................. 32  Evolución longitudinal de los parámetros antropométricos ................. 35  Valoración de la respuesta al tratamiento con GH a largo plazo ........ 49  Estadística analítica ........................................................................... 51  DISCUSIÓN .............................................................................................. 61  CONCLUSIONES ..................................................................................... 67  BIBLIOGRAFÍA ......................................................................................... 69 Tratamiento con rhGH en niños nacidos pequeños para la edad gestacional. Factores relacionados con la respuesta a largo plazo. 4 RESUMEN Tratamiento con rhGH en niños nacidos pequeños para la edad gestacional. Factores relacionados con la respuesta a largo plazo. 5 RESUMEN OBJETIVO: El objetivo de este estudio es estudiar los factores predictores de buena respuesta en niños pequeños para la edad gestacional (PEG) tratados con hormona de crecimiento recombinante humana (rhGH). MATERIAL Y MÉTODOS: Estudio retrospectivo de 38 pacientes PEG (varones n=13, mujeres n=25). Edad gestacional 38.3±2.1, peso RN: -2.07±0.8 SDS y longitud RN -2.4±0.8 SDS. Edad cronológica (EC) media al inicio (I) del tratamiento: 11.2±2.25 años, duración: 3.7±1.8 años. Tratamiento con análogos LHRH (aLHRH): n=14. Talla adulta (TA) n=26 y casi TA n=12. Se analizó la muestra global y por subgrupos según sexo y tratamiento combinado con aLHRH: TA, ganancia de talla (TA SDS – TI SDS); TA SDS – T genética (TH) SDS; TA SDS – Pronóstico de Crecimiento (PC) al inicio SDS. Estudio de correlaciones de TI, ECI, dosis rhGH, duración de tratamiento y velocidad de crecimiento (VC) el primer año con la TA y la ganancia de talla. Estudio estadístico descriptivo y analítico (p<0.05). RESULTADOS: La TI fue de: -2.5±0.69 SDS con PCI: -2.2±0.7 SDS y TH de - 1.5±0.75. Velocidad de crecimiento (VC) previa al tratamiento de -0.55±1.75 SDS y el primer año 2.03±2.21 SDS. TA: -1.7±0.8 SDS, TA SDS – TH SDS: -0.15±0.8, TA SDS – PCI SDS 0.64±0.73 y TA SDS – TI SDS 0.82±0.83. Se observó una ganancia significativa de T respecto al PCI en la muestra global y en todos los subgrupos analizados. Las mujeres alcanzaron su TH (TA SDS -TH SDS = - 0.06 SDS), no así los varones (TH SDS = - 0.31 SDS), y presentaron mayor ganancia respecto al PCI (TA SDS – PCI SDS 0.79 SDS y 0.41 SDS respectivamente). La respuesta en términos de ganancia de talla fue similar entre los pacientes tratados con rhGH aisladamente y los tratados con rhGH y aLHRH. CONCLUSIONES: El tratamiento con rhGH en niños PEG permite alcanzar la TH y superar el PC. En nuestra experiencia las mujeres presentan una mayor ganancia de talla que los varones. Los principales factores de buena respuesta a largo plazo fueron la duración del tratamiento y la VC en el primer año de tratamiento. Tratamiento con rhGH en niños nacidos pequeños para la edad gestacional. Factores relacionados con la respuesta a largo plazo. 6 ABSTRACT Tratamiento con rhGH en niños nacidos pequeños para la edad gestacional. Factores relacionados con la respuesta a largo plazo. 7 ABSTRACT OBJECTIVE: This study‟s objective is study the factors predictors of good response in children born small for gestational age (SGA) treated with rhGH. MATERIAL AND METHODS: Retrospective study of 38 patients SGA (males n=13, women n=25). Gestational age 38.3 ± 2.1SDS, weight RN: -2.07 ± 0.8SDS and length RN -2.4 ± 0.8SDS. Mean chronological age (CE) at the beginning (B) of treatment : 11.2 ± 2.25 years, duration: 3.7 ± 1.8 years. Treatment with analogues LHRH (aLHRH): n 14. Adult height (AH) n=26 and almost AH n=12. Global sample and by subgroups according sex and combined treatment with aLHRH was analyzed: AH, height gain (AH SDS - BH SDS); AH SDS - H genetic (HH) SDS; AH SDS - Growth Forecast (GF) at the beginning SDS. Study of correlations BH, CEB, dose rhGH, duration of treatment and speed of growth (VC) the first year with the AH and the height gain. Descriptive and analytical statistical study (p < 0.05). RESULTS: BH was: -2.5 ± 0.69SDS with BGF: -2.2 ± 0.7SDS and HH of -1.5 ± 0.75SDS. Growth rate (VC) previously to treatment was -0.55 ± 1.75SDS and the first year after treatment 2.03 ± 2.21SDS. AH: -1.7 ± 0.8SDS, AH SDS - HH SDS: -0.15 ± 0.8, AH SDS - BGF SDS 0.64 ± 0.73 and AH SDS - BH SDS 0.82 ± 0.83. There was a significant gain in height compared to beginning forecast growth in the overall sample and in all subgroups analyzed. Women reached their HH (AH SDS -HH SDS = - 0.06SDS), not so the males (HH SDS = - 0.31 DS), and filed greater gain respect to BFG (AH SDS - BFG SDS 0.79SDS and 0.41SDS respectively). The response in terms of height gain was similar among patients treated with rhGH alone and those treated with rhGH and aLHRH. CONCLUSIONS: Treatment with rhGH in children SGA allows reach the HH and overcome the FG. In our experience women present greater height gain than boys. The main factors of good long-term response were duration of treatment and the VC in the first year of treatment. Tratamiento con rhGH en niños nacidos pequeños para la edad gestacional. Factores relacionados con la respuesta a largo plazo. 8 ANTECEDENTES Y JUSTIFICACIÓN Tratamiento con rhGH en niños nacidos pequeños para la edad gestacional. Factores relacionados con la respuesta a largo plazo. 9 1. DEFINICIÓN Los miembros del consejo asesor internacional de PEG concluyeron, en una reunión del consejo asesor en el año 2001, que los niños que nacen con un peso o longitud de 2 desviaciones estándar (SDS) son adecuados para la edad gestacional1. Por lo tanto, el término PEG (pequeño para la edad gestacional) debe reservarse para aquellos recién nacidos con un peso y/o longitud menor o igual a -2SDS por debajo de la media de su población de referencia teniendo en cuenta la edad gestacional y el sexo1-10. Se estima que entre un 3 y un 5% de todos los recién nacidos son PEG2,5,7. Es preciso conocer con exactitud la duración de la gestación, bien sea por la fecha de la última menstruación o, preferiblemente, por ecografía fetal. Ésta dará una estimación correcta de la edad gestacional salvo que ya desde el primer trimestre exista algún trastorno del crecimiento. Es importante la antropometría al nacimiento (peso, talla y perímetro cefálico) y la elección de un punto de corte frente a datos de referencia de una población relevante 3,4. Si bien el término PEG comprende tanto a los recién nacidos de peso bajo como de longitud reducida, puede ser de utilidad diferenciar tres subgrupos: de peso reducido (índice ponderal bajo), de longitud reducida o de peso y longitud disminuidos2-4. Los niños con un peso menor de -2SDS tienen mayor probabilidad de realizar el catch-up a partir del segundo año de vida, mientras que aquellos niños con peso y talla por debajo de -2SDS quedan más frecuentemente más bajos en la edad adulta2. El término PEG se utiliza a menudo de manera errónea al intercambiarlo por la expresión retraso del crecimiento intrauterino (CIR). CIR se refiere a un crecimiento fetal insuficiente, identificado ya sea intraútero por la disminución de marcadores de tamaño (medido por ecografía o rayos X) o al nacimiento por la longitud y el peso en comparación con los referentes de normalidad para la edad gestacional. En la práctica diaria, CIR describe una condición patológica de crecimiento fetal inhibido en el útero, mientras que PEG se refiere a una condición estadísticamente definida al nacimiento, independientemente de la causa. Además, todos los recién nacidos CIR son PEG, pero no todos los PEG son CIR5. Para distinguir entre el PEG con CIR y el constitucionalmente pequeño se han propuesto diferentes enfoques perinatales, como tener en cuenta factores que modifican el crecimiento en un modelo de valoración de crecimiento individual personalizado de aplicación en el neonato4. Tratamiento con rhGH en niños nacidos pequeños para la edad gestacional. Factores relacionados con la respuesta a largo plazo. 16 En base a los datos disponibles hasta el año 2001, el consejo asesor internacional de PEG recomienda el inicio de tratamiento con rhGH a 0,48 mg/kg/semana, una dosis que equivale a 66 mcg/kg/día, dosis aprobada por la Food and Drug Administration (julio 2001)1. En la reunión de consenso 2006 de las sociedades internacionales de Endocrinología Pediátrica y la Sociedad de Investigación de la GH se concluyó que una dosis de 35 a 70 mcg/kg/día es adecuada17. 4.5. Inicio de tratamiento La edad en que se inicia la terapia tiene una influencia importante en el resultado del tratamiento. Varios estudios han demostrado los beneficios de comenzar el tratamiento con GH de manera temprana, por lo que es importante que los niños nacidos PEG que no han experimentado el ‘catch up’ durante los primeros 2 años de vida se identifiquen tan pronto como sea posible5. El análisis de los datos de la base de datos KIGS (Estudio de Crecimiento Internacional-Kabi Pharmacia), que incluyó datos de 613 niños nacidos PEG que no realizaron ‘catch-up’ espontáneo, reveló que la edad en que se inició la terapia con GH fue sólo superada por la dosis como el predictor más importante de respuesta al tratamiento. Durante el primer año de tratamiento, la respuesta a la GH se correlacionó negativamente con la edad al inicio del tratamiento. La respuesta al tratamiento durante el segundo año fue mejor predicha por un modelo en el que se incluían tres parámetros: VC durante el primer año de tratamiento, la edad al inicio de tratamiento, y la dosis de rhGH. El estudio confirmó la mayor eficacia de comenzar la terapia antes y con dosis más altas, en comparación con retrasar el tratamiento o el uso de dosis más bajas6. 4.6. Terapia continua Vs discontinua Además de la dosis y la edad a la que se inicia el tratamiento, la respuesta también varía de acuerdo con el esquema de tratamiento. Aún hoy no hay un consenso claro sobre las ventajas relativas de la terapia continua versus discontinua, aunque estudios recientes indican que la terapia continua puede ser más efectiva que la terapia discontinua en el tratamiento con GH a largo plazo, ya Tratamiento con rhGH en niños nacidos pequeños para la edad gestacional. Factores relacionados con la respuesta a largo plazo. 17 que la interrupción se asocia con una reducción general de VC. Un estudio de 4 años compararon los 2 años de tratamiento (T) seguido de 2 años de observación (O) (TTOO) con otro régimen en el que se alternan 1 año de tratamiento y 1 año de observación (TOTO). En general, para ambos regímenes, la VC y VC SDS aumentaron durante el tratamiento, pero se redujeron durante las fases de observación. No hubo diferencias en la seguridad y tolerabilidad, y no hubo problemas de seguridad significativos asociados con la terapia continua18. 4.7. Seguridad La terapia continua con GH para lograr una altura normal en niños con talla baja nacidos SGA ha sido utilizada sin evidenciarse eventos adversos graves. Diversos estudios de la terapia con GH en los pacientes con talla baja nacidos PEG han documentado la seguridad de GH en este grupo de pacientes. Por otra parte, no se observa que la dosis de GH influya en la prevalencia o la gravedad de los eventos adversos. A partir de los datos disponibles hasta la fecha, la tolerabilidad de GH en pacientes con talla baja nacidos PEG parece ser tan buena como en otras indicaciones aprobadas5. 4.8. Controles Debido a la mayor prevalencia de síndrome metabólico en adultos nacidos SGA hay que prestar una atención especial a la homeostasis de la glucosa y el peso para la talla en pacientes con talla baja nacidos PEG tratados con GH19. Esto debería ser obligatorio, si la historia familiar es positiva para la diabetes tipo 2, la obesidad, o ambos ya que estas dos condiciones se asocian con resistencia a la insulina. Sin embargo, el tratamiento con GH tiende a normalizar la composición corporal, aumentar la masa muscular con una disminución simultánea de la masa grasa, los típicos efectos bien conocidos de la GH20. Antes de iniciar el tratamiento con GH se deben medir la presión arterial, IGF1, IGFBP-3, lípidos, insulina y glucosa en ayunas. Durante los años posteriores de seguimiento se deben monitorizar tanto la presión arterial como el IGF-11. Hay un debate en curso sobre el nivel aceptable de IGF-I en pacientes tratados con GH. Por un lado, un alto nivel de IGF-I se asocia con aumento de la Tratamiento con rhGH en niños nacidos pequeños para la edad gestacional. Factores relacionados con la respuesta a largo plazo. 18 prevalencia de algunos tumores malignos en adultos. Por otro lado, los altos niveles de IGF-proteína de unión-3 están asociados con una disminución de la prevalencia de los mismos tumores malignos en adultos. Desde la experiencia en todo el mundo del tratamiento con GH basada en el análisis de datos de en bases de datos de resultados de investigación, el tratamiento con GH no parece estar asociada con un mayor riesgo de malignidad. Sin embargo, parece conveniente proceder al seguimiento de IGF-I en los individuos con un tratamiento a largo plazo, sobre todo en aquellos que reciben dosis altas de GH. No hay consenso en cuanto a un límite superior aceptable para IGF-I, se han sugerido niveles como 2,5-3,0SDS en base a la edad, pero no hay datos a largo plazo para estos niveles, y un límite más conservadora y probablemente igual de eficaz sería 1,5 a 2,0SDS5. En niños no hay evidencia directa de que el tratamiento con GH aumente el riesgo de padecer cáncer. 4.9. Otros efectos del tratamiento con GH Además de las ventajas descritas hasta ahora del tratamiento con GH en niños PEG, éste también puede tener otros efectos4: - Composición corporal: El tratamiento disminuye la grasa subcutánea sin afectarse la grasa abdominal. La masa muscular aumenta significativamente y se normaliza la densidad mineral ósea. - Riesgo cardiovascular: Después de suspender el tratamiento, la sensibilidad a la insulina, el índice de disposición de glucosa, la glucemia y la insulina, el índice de masa corporal, la circunferencia de cintura y los niveles de IGF-I y IGFBP-3 son equivalentes en los adultos que fueron tratados con GH versus los adultos jóvenes no tratados. El colesterol sérico y la presión arterial sistólica y diastólica son menores en los tratados. - Adipoquinas y tratamiento con GH en los niños PEG: Aumenta la follistatina (recientemente descrita y que influye sobre la adipogénesis) y disminuyen la leptina y la adiponectina de alto peso molecular. - Pubertad, funciones gonadal y reproductiva: En ningún caso se ha observado mayor incidencia de pubertad precoz o de adelantos puberales. - También se ha relacionado el tratamiento con GH con la calidad de vida. Tratamiento con rhGH en niños nacidos pequeños para la edad gestacional. Factores relacionados con la respuesta a largo plazo. 19 5. PREDICTORES DE LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO Los objetivos del tratamiento con GH son normalizar la talla lo antes posible y alcanzar una talla adulta dentro de la normalidad, todo ello minimizando los riesgos del tratamiento y empleando el menor coste posible. Existe una gran variabilidad en la respuesta al tratamiento con GH. La etiología tiene un gran impacto pero incluso entre individuos con el mismo diagnóstico, la respuesta puede ser variable. Con la finalidad de poder identificar a los pacientes respondedores y los no respondedores, se han desarrollado los llamados modelos predictivos de crecimiento. Se trata de algoritmos matemáticos construidos sobre el análisis de regresión múltiple que pretenden predecir la respuesta longitudinal de un paciente al tratamiento con GH. Para ser válidos, los modelos predictivos deben ser realizados sobre una población representativa (amplia y heterogénea), posteriormente validados en cohortes independientes, ser capaces de explicar las variaciones en las modalidades terapéuticas, de justificar la mayor variabilidad posible de la respuesta al tratamiento, estar fundamentados en variables simples de analizar y de recoger (edad, talla, peso, dosis, etc.) para que sean fáciles de utilizar en la clínica diaria y, por último, deben ser capaces de explicar los cambios que aparezcan en las condiciones evolutivas del paciente. Estos modelos deben describir retrospectivamente el crecimiento de una cohorte de pacientes usando sólo las variables identificadas y pueden, teóricamente, usarse para predecir la respuesta de crecimiento en pacientes individuales Existen modelos predictivos basados en variables pre-tratamiento que pueden ayudar a tomar la decisión de iniciar o no la terapia con GH y, por otra parte, los basados en la respuesta inicial inmediata que ayudarían a decidir la continuación o interrupción de la misma. Las variables utilizadas hasta el momento en los modelos predictivos incluyen datos al nacimiento, potencial genético, variables auxológicas, marcadores bioquímicos, datos relativos al tratamiento y datos tras iniciar el tratamiento. Numerosos modelos matemáticos han sido publicados por distintos grupos de investigadores tratando de encontrar factores predictores del éxito terapéutico 6,9,21. En cuanto a las limitaciones de los modelos predictivos, el crecimiento es un proceso complejo multifactorial por lo que ningún modelo puede explicar el 100% de la Tratamiento con rhGH en niños nacidos pequeños para la edad gestacional. Factores relacionados con la respuesta a largo plazo. 20 variabilidad de una respuesta terapéutica. Además, aunque los sistemas predictivos basados en datos de grandes cohortes pueden proporcionar información importante sobre la variabilidad en estas poblaciones de referencia, su aplicabilidad a pacientes individuales puede ser limitada. Por estas limitaciones, es importante recalcar que los sistemas predictivos deben ser usados por expertos con experiencia en el tratamiento con GH. Los médicos deben utilizar su conocimiento y juicio clínico cuando evalúen la respuesta de sus pacientes antes de realizar ajustes en el tratamiento. Actualmente, KIGS (Kabi International Growth Study, de la Compañía Pfizer) es la mayor base de datos mundial de niños tratados con GH que contiene los datos de más de 60000 niños recogidos durante más de 20 años. Ha sido desarrollada para ayudar a los médicos a evaluar las respuestas de crecimiento en niños con talla baja para poder tomar decisiones terapéuticas basadas en la evidencia. Puede ser útil para transmitir información a las familias sobre la predicción de la talla (expectativas realistas) pero tiene las limitaciones propias de los modelos de predicción. En definitiva, los estudios actuales van dirigidos a adaptar el tratamiento con GH al potencial de crecimiento y respuesta de cada paciente, con el fin de lograr un uso racional, individualizado y óptimo en términos de eficacia, seguridad y coste. En este contexto, se desarrolla el presente estudio, con el fin de evaluar la asociación de una serie de variables planteadas como predictoras y la respuesta al tratamiento con GH. Tratamiento con rhGH en niños nacidos pequeños para la edad gestacional. Factores relacionados con la respuesta a largo plazo. 21 OBJETIVOS Tratamiento con rhGH en niños nacidos pequeños para la edad gestacional. Factores relacionados con la respuesta a largo plazo. 22 OBJETIVOS Se llevó a cabo un estudio descriptivo y un estudio analítico observacional retrospectivo, a partir de una muestra de pacientes nacidos PEG en tratamiento con rhGH. Los objetivos del estudio son los siguientes: Objetivos principales. 1. Evaluación de la respuesta a largo plazo en relación a la talla adulta, del tratamiento con rhGH en niños nacidos PEG. Objetivos secundarios. 1. Identificación de los factores predictores de esta respuesta a largo plazo. 2. Realización de un estudio descriptivo, tanto auxológico como analítico, de los pacientes nacidos PEG tratados con GH y seguidos hasta talla adulta. 3. Comparación de las características entre los grupos clasificados según el sexo y evaluación de su asociación con la respuesta al tratamiento a largo plazo. 4. Analizar el efecto de la asociación de análogos de LHRH (aLHRH) al tratamiento con rhGH sobre la talla adulta. Tratamiento con rhGH en niños nacidos pequeños para la edad gestacional. Factores relacionados con la respuesta a largo plazo. 23 MATERIAL Y MÉTODOS Tratamiento con rhGH en niños nacidos pequeños para la edad gestacional. Factores relacionados con la respuesta a largo plazo. 24 1. PACIENTES Se trata de un estudio retrospectivo de 38 pacientes nacidos PEG, que han recibido tratamiento con hormona de crecimiento recombinante humana y han sido controlados en la Unidad de Endocrinología Pediátrica del Hospital Infantil Miguel Servet de Zaragoza hasta alcanzar la talla adulta. Se analizó la muestra total y por subgrupos según el sexo y si habían recibido tratamiento combinado con aLHRH. Para la selección de casos se revisó la base de datos de la Unidad de Endocrinología Pediátrica de los pacientes nacidos PEG que han recibido tratamiento con rhGH. 1.1. Criterios para definir PEG: Recién nacidos cuyo peso y/o talla es inferior a dos o más SDS de la media de su población de referencia, teniendo en cuenta la edad gestacional y el sexo 1.2. Criterios de inclusión: - Pacientes nacidos PEG (PRN y/o LRN <-2SDS) que cumplían criterios para tratamiento con rhGH (pacientes que a los 4 años no hayan tenido un „catch-up‟ adecuado y con talla inferior a -2.5SDS y/o menor de -1SDS ajustada a la talla diana) - Seguimiento de los pacientes hasta alcanzar la talla adulta durante el periodo de observación. Se define como talla adulta la que alcanzan los pacientes cuando presentan una velocidad de crecimiento inferior a 2 cm/año, con edad ósea superior a 14 años en niñas y 16 años en niños, que corresponde con el cierre de la placa de crecimiento epifisaria (98% de la talla adulta)22. 1.3. Criterios de exclusión: - Pacientes nacidos PEG que asocien algún síndrome. - Existencia de comorbilidad que condicione el crecimiento. Tratamiento con rhGH en niños nacidos pequeños para la edad gestacional. Factores relacionados con la respuesta a largo plazo. 25 2. MÉTODOS Los parámetros a analizar de los diferentes pacientes, recogidos mediante el registro de datos de las Historias Clínicas, fueron los que a continuación se detallan: 2.1. Datos de registro, comorbilidad y antecedentes perinatales: - Fecha de nacimiento, expresada en fecha decimal. - Sexo. - Comorbilidad. - Edad gestacional, expresada en semanas de edad gestacional (SEG) y clasificada en término (37-40 SEG), pretérmino (<37 SEG) o postérmino (>40 SEG). - Peso de recién nacido en gramos y en SDS. - Longitud de recién nacido en cm y en SDS. - Perímetro cefálico de recién nacido en cm y en SDS. - Índice de masa corporal de recién nacido en Kg/m2. 2.2. Parámetros familiares (potencial genético): - Talla genética o diana (en cm y SDS): calculada como la media entre la talla paterna y la materna, más 6,5 en el varón o menos 6,5 en la mujer. 2.3. Parámetros antropométricos: - Talla (cm y SDS): Medida con tallímetro del modelo Holtain, del sistema Harpendem, en decúbito supino hasta los 2 años y posteriormente en bipedestación. Para incrementar la fiabilidad, se ha utilizado la media de dos o más mediciones consecutivas, recolocando al paciente después de cada una de ellas23. Tratamiento con rhGH en niños nacidos pequeños para la edad gestacional. Factores relacionados con la respuesta a largo plazo. 32 1. DESCRIPCIÓN DE LA MUESTRA 1.1. SEXO El estudio se realizó sobre un total de 38 pacientes, de los cuáles el 65.8% fueron mujeres y el 34.2% varones. 1.2. ANTECEDENTES PERSONALES Si analizamos las características relativas al nacimiento observamos que la gran mayoría (84.2%) fueron recién nacidos a término, considerando como tales aquellos que nacieron entre las 37 y 40 semanas de edad gestacional (SEG), ambas incluidas. La edad gestacional media de la muestra fue de 38.4  2.18 SEG. El peso medio al nacimiento (PRN) fue de 2414.34  511gr (-2.07  0.81 SDS) y la longitud media (LRN) 45.1  1.74cm (-2.42  0.81 SDS). Tratamiento con rhGH en niños nacidos pequeños para la edad gestacional. Factores relacionados con la respuesta a largo plazo. 33 El estudio se ha centrado en niños nacidos PEG, en esta muestra el 13.2% de los pacientes cumplían el criterio de peso, el 42.1% el de talla y el 44.7% se consideraban PEG tanto por peso como por talla. 1.3. ANTECEDENTES FAMILIARES La talla genética media de nuestros pacientes fue de 158.31  7.86cm (-1.56  0.75 SDS). En un 73.7% de los casos se asociaban antecedentes de talla baja en alguno de los progenitores (34.2% de los padres y 52.6% de las madres???). La talla media de los padres fue 166.81  5.73cm (-1.43  0.82 SDS), mientras que la de las madres 154.31  5.67cm (-1.56  1.05 SDS). Tratamiento con rhGH en niños nacidos pequeños para la edad gestacional. Factores relacionados con la respuesta a largo plazo. 34 1.4. ESTADIO PUBERAL El 53% de los pacientes estudiados habían iniciado la pubertad cuando comenzaron con el tratamiento con rhGH. De todos ellos, el 60% eran mujeres. 1.5. TRATAMIENTO CON aLHRH Un 36.8% de los pacientes recibieron tratamiento combinado con análogos de LHRH por pubertad de inicio adelantada y de evolución rápida con empeoramiento del pronóstico de crecimiento, siendo la mayoría niñas (85.7%). Sólo 2 de los niños (15.4%) recibieron tratamiento combinado, mientras que en las niñas lo recibieron casi la mitad (48%). Tratamiento con rhGH en niños nacidos pequeños para la edad gestacional. Factores relacionados con la respuesta a largo plazo. 35 1.6. TRATAMIENTO La dosis media de tratamiento fue de 0.031  0.012 mg/kg/día, con un rango entre 0.021 y 0.067 mg/kg/día. El tiempo de tratamiento medio de la muestra analizada fue de 3.68  1.86 años con un rango que abarca desde un año de tratamiento hasta casi 11 años. 2. EVOLUCIÓN LONGITUDINAL DE LOS PARÁMETROS ANTROPOMÉTRICOS 2.1. PARÁMETROS ANTROPOMÉTRICOS AL INICIO DEL TRATAMIENTO CON GH (PUNTO INICIAL) En la siguiente tabla (tabla 10.1) podemos observar las características al inicio del tratamiento con GH (punto inicial). La edad media de la muestra fue de 11.23 años  2.25SDS (rango 4.35 – 14.66), con una talla media previa al tratamiento inferior a -2SDS respecto a la población de referencia (-2.52SDS), una velocidad de crecimiento media de -0.55SDS y un pronóstico de crecimiento de -2.26SDS (154cm). La edad ósea media fue de 10.58 años. Los niveles de IGF-1 e IGFBP-3 medios fueron 314.36 ng/ml y 4.44 mcg/ml, respectivamente. La dosis media de GH al inicio del tratamiento fue 0.031 mg/kg/día. Tratamiento con rhGH en niños nacidos pequeños para la edad gestacional. Factores relacionados con la respuesta a largo plazo. 36 GLOBAL N Media Desv. Típica Mediana Rango Mínimo Máximo EC 38 11.23 2.25 11.61 10.31 4.35 14.66 Peso (kg) 38 31.97 9.59 31.80 45.60 10.80 56.40 Peso (SDS) 38 -1.29 0.96 -1.38 4.32 -3.60 0.72 Talla (cm) 38 131.43 11.71 134.30 55.30 90.40 145.70 Talla (SDS) 38 -2.52 0.69 -2.53 2.94 -3.91 -0.97 IMC (kg/m2) 38 18.10 3.55 17.28 14.44 13.22 27.66 IMC (SDS) 38 -0.32 1.16 -0.53 4.69 -2.32 2.37 VC (cm/año) 38 5.15 1.52 4.87 6.09 2.61 8.70 VC (SCS) 38 -0.55 1.75 -0.65 6.52 -3.44 3.08 EO 36 10.58 2.92 11.50 14.20 2.30 16.50 PC (cm) 32 154.00 7.18 151.20 24.80 145.20 170.00 PC (SDS) 32 -2.26 0.70 -2.34 3.21 -3.23 -0.02 IGF-1 (ng/ml) 35 314.36 194.99 264.00 890.30 4.70 895.00 IGFBP-3 (mcg/ml) 32 4.44 1.12 4.12 4.59 1.98 6.57 Dosis GH (mcg/kg/día) 38 0.031 0.011 0.027 0.046 0.021 0.067 Separando por subgrupos según sexo (tabla 10.2) observamos unos resultados similares. La edad media de las niñas antes del tratamiento era de 11.08 años  2.09SDS y la de los niños 11.51 años  2.59SDS. En ambos casos la talla previa al inicio de tratamiento era menor de -2SDS (-2.51 en niñas y -2.55 en niños). La velocidad de crecimiento era de -0.43SDS en niñas y -0.77SDS en niños y el pronóstico de crecimiento -2.37 (149.11cm) en niñas y -2.09 (162.15cm) en niños. Tabla 10.1. Parámetros antropométricos al inicio de tratamiento. Muestra global Tratamiento con rhGH en niños nacidos pequeños para la edad gestacional. Factores relacionados con la respuesta a largo plazo. 37 NIÑAS NIÑOS N Media Desv. Típica N Media Desv. Típica EC 25 11.08 2.09 13 11.51 2.59 Peso (kg) 25 32.49 10.15 13 30.96 8.73 Peso (SDS) 25 -1.13 0.95 13 -1.59 0.95 Talla (cm) 25 132.00 11.03 13 130.31 13.31 Talla (SDS) 25 -2.51 0.66 13 -2.55 0.77 IMC (kg/m2) 25 18.25 3.82 13 17.81 3.09 IMC (SDS) 25 -0.25 1.21 13 -0.45 1.10 VC (cm/año) 25 5.35 1.68 13 4.75 1.11 VC (SCS) 25 -0.43 1.91 13 -0.77 1.44 EO 23 10.70 2.98 13 10.38 2.92 PC (cm) 20 149.11 2.71 12 162.15 4.08 PC (SDS) 19 -2.37 0.76 12 -2.09 0.57 IGF-1 (ng/ml) 24 330.45 200.60 11 279.24 186.38 IGFBP-3 (mcg/ml) 22 4.55 1.24 10 4.19 2.92 Dosis GH (mcg/kg/día) 25 0.030 0.011 13 0.032 0.013 Cuando se analiza la muestra según subgrupos de tratamiento (tabla 10.3) no se aprecian grandes diferencias. La edad media de comienzo de tratamiento fue de 11.06 años  2.44SDS en el grupo tratado únicamente con GH y de 11.52 años  1.92SDS en el grupo de tratamiento combinado (GH + LHRH). La talla previa al inicio era de -2.68SDS en los tratados sólo con GH y -2.25 en los tratados con GH + LHRH. La velocidad de crecimiento y el pronóstico de crecimiento fueron de -0.66SDS y -2.26SDS (156.07cm) respectivamente en los tratados con GH y de -0.37SDS y -2.27SDS (150.96cm) respectivamente en los tratados con GH + LHRH. Tabla 10.2. Parámetros antropométricos al inicio del tratamiento según sexo Tratamiento con rhGH en niños nacidos pequeños para la edad gestacional. Factores relacionados con la respuesta a largo plazo. 38 GH GH + LHRH N Media Desv. Típica N Media Desv. Típica EC 24 11.06 2.44 14 11.52 1.92 Peso (kg) 24 30.94 10.41 14 33.73 8.06 Peso (SDS) 24 -1.14 1.01 14 -1.10 0.87 Talla (cm) 24 129.17 12.26 14 135.29 9.92 Talla (SDS) 24 -2.68 0.60 14 -2.25 0.77 IMC (kg/m2) 24 18.02 3.79 14 18.25 3.23 IMC (SDS) 24 -0.33 1.22 14 -0.29 1.10 VC (cm/año) 24 5.14 1.56 14 5.16 1.51 VC (SCS) 24 -0.66 1.7 14 -0.37 1.89 EO 22 10.05 3.26 14 11.41 2.15 PC (cm) 19 156.07 6.95 13 150.96 6.62 PC (SDS) 19 -2.26 0.51 12 -2.27 0.95 IGF-1 (ng/ml) 23 290.76 187.87 12 359.57 208.64 IGFBP-3 (mcg/ml) 22 4.17 1.14 10 5.03 0.88 Dosis GH (mcg/kg/día) 24 0.032 0.014 14 0.028 0.004 2.2. PARÁMETROS ANTROPOMÉTRICOS AL 4º MES DE TRATAMIENTO La talla media fue de -2.34SDS y la velocidad de crecimiento media aumentó notablemente hasta 2.51SDS. Los valores medios de IGF-1 registrados fueron de 697.63 ng/ml y los de IGFBP-3 de 5.45 mcg/ml En las niñas (tabla 11.2) la talla media fue -2.34SDS y la velocidad de crecimiento 1.90SDS. En los niños la talla fue -2.34SDS y la velocidad de crecimiento 3.63SDS. Los pacientes tratados únicamente con GH (tabla 11.3) presentaron una talla de -2.41SDS y una velocidad de crecimiento de 3.14SDS a los 4 meses de iniciar el tratamiento. Aquellos que recibieron tratamiento combinado con GH + LHRH tenían una talla de -2.20SDS y una velocidad de crecimiento de 1.33SDS. Tabla 10.3. Parámetros antropométricos al inicio del tratamiento según tratamiento Tratamiento con rhGH en niños nacidos pequeños para la edad gestacional. Factores relacionados con la respuesta a largo plazo. 39 NIÑAS NIÑOS N Media Desv. Típica N Media Desv. Típica Peso (SDS) 25 -1.09 0.97 13 -1.50 0.90 Talla (cm) 25 129.30 29.27 13 133.47 12.88 Talla (SDS) 24 -2.34 0.65 13 -2.34 0.73 IMC (SDS) 24 -0.27 1.24 13 -0.47 1.01 VC (cm/año) 24 7.31 3.05 13 8.92 2.91 VC (SDS) 24 1.90 3.26 13 3.63 3.45 IGF-1 (ng/ml) 13 732.69 234.35 6 622.00 268.32 IGFBP-3 (mcg/ml) 14 5.77 0.64 6 4.69 0.60 GLOBAL N Media Desv. Típica Mediana Rango Mínimo Máximo Peso (SDS) 37 -1.24 0.95 -1.31 4.33 -3.23 1.10 Talla (cm) 37 134.30 11.44 138.60 52.20 95.50 147.70 Talla (SDS) 37 -2.34 0.67 -2.31 2.94 -3.75 -0.81 IMC (SDS) 37 -0.34 1.15 -0.61 4.92 -2.35 2.57 VC (cm/año) 37 7.88 3.06 7.25 13.02 1.12 14.14 VC (SCS) 37 2.51 3.38 1.56 15.82 -4.96 10.86 IGF-1 (ng/ml) 19 697.73 243.74 755.00 986.00 285.00 1271.00 IGFBP-3 (mcg/ml) 20 5.45 0.80 5.50 3.05 3.91 6.69 Tabla 11.1. Parámetros antropométricos a los 4 meses de inicio de tratamiento. Muestra global Tabla 11.2. Parámetros antropométricos a los 4 meses de inicio de tratamiento según sexo Tratamiento con rhGH en niños nacidos pequeños para la edad gestacional. Factores relacionados con la respuesta a largo plazo. 40 GH GH + LHRH N Media Desv. Típica N Media Desv. Típica Peso (SDS) 24 -1.35 0.95 13 -1.03 0.96 Talla (cm) 24 132.14 11.97 14 128.30 38.51 Talla (SDS) 24 -2.41 0.65 14 -2.20 0.71 IMC (SDS) 24 -0.38 1.13 13 -0.27 1.22 VC (cm/año) 24 8.59 2.85 13 6.56 3.10 VC (SDS) 24 3.14 3.37 13 1.33 3.20 IGF-1 (ng/ml) 13 657.76 281.24 6 784.33 104.32 IGFBP-3 (mcg/ml) 13 5.36 0.79 7 5.61 0.85 2.3. PARÁMETROS ANTROPOMÉTRICOS AL AÑO DE TRATAMIENTO La talla media fue de -2,18SDS (-2.17 en niñas, -2.19 en niños, -2.26 en tratados con GH y -2.03 en tratados con GH + LHRH). La velocidad de crecimiento continuó aumentando, aunque en menor medida que en los 4 primeros meses, con una media de 2.03SDS (1.90 en niñas, 2.29 en niños, 2.51 en tratados con GH y 1.23 en tratados con GH + LHRH). También se objetivó una mejoría del pronóstico de crecimiento: se produjo una ganancia de 2.64cm (de 154cm a 156.64cm) (ganancia de 3.14cm en niñas, 3.27 en niños, 1.62 en tratados con GH y 3.81 en tratados con GH + LHRH). La edad ósea fue de 11.48 años (11.50 en niñas, 11.44 en niños, 11.13 en tratados con GH y 12.07 en tratados con GH + LHRH). Los valores medios de IGF-1 e IGFBP-3 obtenidos también fueron mayores que los previos al tratamiento, 663.89 ng/ml y 5.25 mcg/ml respectivamente (692.70 y 5.42 en niñas, 591.87 y 4.88 en niños, 653.72 y 5.16 en tratados con GH y 682.20 y 5.42 en tratados con GH + LHRH). La dosis media de GH era de 0.029 mcg/kg/día, siendo similar en todos los subgrupos. Tabla 11.3. Parámetros antropométricos a los 4 meses de inicio de tratamiento según tratamiento Tratamiento con rhGH en niños nacidos pequeños para la edad gestacional. Factores relacionados con la respuesta a largo plazo. 41 GLOBAL N Media Desv. Típica Mediana Rango Mínimo Máximo Peso (SDS) 38 -1.16 0.94 -1.21 4.17 -3.42 0.75 Talla (cm) 38 138.67 10.95 142.25 50.10 100.20 150.30 Talla (SDS) 38 -2.18 0.68 -2.11 2.81 -3.55 -0.74 IMC (SDS) 38 -0.38 1.18 -0.46 4.90 -2.53 2.37 EO 38 11.48 2.36 12.00 11.25 3.75 15.00 PC (cm) 36 156.64 7.35 153.55 27.70 146.20 173.90 VC (cm/año) 38 7.16 1.95 6.74 8.28 3.40 11.68 VC (SCS) 38 2.03 2.21 1.90 11.17 -1.92 9.25 IGF-1 (ng/ml) 28 663.89 221.34 588.50 932.00 350.00 1282.00 IGFBP-3 (mcg/ml) 28 5.25 0.90 5.14 3.73 3.42 7.15 Dosis GH (mcg/kg/día) 38 0.029 0.010 0.027 0.053 0.012 0.065 NIÑAS NIÑOS N Media Desv. Típica N Media Desv. Típica Peso (SDS) 25 -0.99 0.89 13 -1.49 0.97 Talla (cm) 25 138.98 10.22 13 138.09 12.67 Talla (SDS) 25 -2.17 0.68 13 -2.19 0.71 IMC (SDS) 25 -0.29 1.22 13 -0.54 1.11 EO 25 11.50 2.24 13 11.44 2.68 PC (cm) 24 152.25 3.65 13 165.42 4.23 VC (cm/año) 25 6.86 2.00 12 7.73 1.78 VC (SCS) 25 1.90 2.24 13 2.29 2.21 IGF-1 (ng/ml) 20 692.70 224.28 8 591.87 210.08 IGFBP-3 (mcg/ml) 19 5.42 0.83 9 4.88 0.98 Dosis GH (mcg/kg/día) 25 0.028 0.009 13 0.032 0.012 Tabla 11.1. Parámetros antropométricos al año de inicio de tratamiento. Muestra global Tabla 11.2. Parámetros antropométricos al año de inicio de tratamiento según sexo Tratamiento con rhGH en niños nacidos pequeños para la edad gestacional. Factores relacionados con la respuesta a largo plazo. 48 Gráfico 14. Evolución longitudinal VC media (SDS). Niños Gráfico 15. Evolución longitudinal VC media (SDS). Tratamiento con GH Gráfico 15. Evolución longitudinal VC media (SDS). Tratamiento con GH + LHRH Tratamiento con rhGH en niños nacidos pequeños para la edad gestacional. Factores relacionados con la respuesta a largo plazo. 49 3. VALORACIÓN DE LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO CON GH A LARGO PLAZO Para la evaluación de la respuesta al tratamiento con GH a largo plazo (hasta alcanzar talla adulta), se utilizó la ganancia de talla respecto a la talla al inicio de tratamiento, respecto al pronóstico de crecimiento inicial y respecto a la talla genética. Cabe destacar que se produjo una ganancia media de talla final con respecto a la inicial de 0.81  0.83SDS (24.78  13.20cm), con un mínimo de -0.67SDS (4.20cm) y un máximo de hasta 2.48SDS (74.6cm). Los pacientes ganaron una media de 0.64  0.73SDS (2.86  4.07cm) respecto al pronóstico de crecimiento antes de iniciar el tratamiento. Sin embargo, la media de los pacientes no alcanzó su talla genética quedando a 0.15SDS (2.09cm) de media de ella. N Media Desv. Típica Mediana Rango Mínimo Máximo Ganancia TA – TI (cm) 38 24.78 13.20 24.15 70.40 4.20 74.60 Ganancia TA – TI (SDS) 38 0.81 0.83 0.72 3.15 -0.67 2.48 Ganancia TA – PC (cm) 32 2.86 4.07 3.35 19.90 -6.30 13.60 Ganancia TA – PC (SDS) 32 0.64 0.73 0.73 4.06 -1.51 2.55 Ganancia TA – TH (cm) 38 -2.09 4.89 -1.85 21.47 -11.04 10.43 Ganancia TA – TH (SDS) 38 -0.15 0.81 -0.23 3.68 -1.72 1.96 Si analizamos según el sexo, se objetiva una ganancia de talla de 0.78  0.84SDS (21.03  10.67cm) en las niñas y 0.88  0.82SDS (32.00  14.96cm) en los niños respecto a la talla inicial. Respecto al pronóstico de crecimiento inicial la ganancia es de 0.79  0.81SDS (4.61  3.19cm) en las niñas y 0.41  0.54SDS (-0.06  3.76cm) en los niños. Además se observa que las niñas consiguen alcanzar la talla genética, quedando tan sólo a -0.06  0.93SDS (-0.56  4.84cm) de ella; cosa que no ocurre en los varones que se quedan a -0.31  0.49SDS (-5.04  3.55cm). Tabla 14.1. Respuesta a largo plazo. Muestra global Tratamiento con rhGH en niños nacidos pequeños para la edad gestacional. Factores relacionados con la respuesta a largo plazo. 50 NIÑAS NIÑOS N Media Desv. Típica N Media Desv. Típica Ganancia TA – TI (cm) 25 21.03 10.67 13 32.00 14.96 Ganancia TA – TI (SDS) 25 0.78 0.84 13 0.88 0.82 Ganancia TA – PC (cm) 20 4.61 3.19 12 -0.06 3.76 Ganancia TA – PC (SDS) 20 0.79 0.81 12 0.41 0.54 Ganancia TA – TH (cm) 25 -0.56 4.84 13 -5.04 3.55 Ganancia TA – TH (SDS) 25 -0.06 0.93 13 -0.31 0.49 Analizando según el tipo de tratamiento recibido vemos que los pacientes tratados únicamente con GH tienen una ganancia de talla de 0.97  0.76SDS (28.15  14.12cm) respecto a la talla inicial y de 0.59  0.54SDS (2.05  3.70cm) respecto al pronóstico de crecimiento; sin embargo, no consiguen alcanzar la talla genética quedando a -0.16  0.63SDS (-2.32  3.99cm). En los pacientes que recibieron los el tratamiento combinado con LHRH la ganancia de talla fue de 0.54  0.89SDS (19.00  9.27cm) respecto a la talla inicial y 0.73  0.98SDS (4.03  4.44cm) respecto al pronóstico de crecimiento inicial; tampoco consiguen alcanzar la talla genética quedando a -0.13  1.08SDS (-1.70  6.30cm). GH GH + LHRH N Media Desv. Típica N Media Desv. Típica Ganancia TA – TI (cm) 24 28.15 14.12 14 19.00 9.27 Ganancia TA – TI (SDS) 24 0.97 0.76 14 0.54 0.89 Ganancia TA – PC (cm) 19 2.05 3.70 13 4.03 4.44 Ganancia TA – PC (SDS) 19 0.59 0.54 13 0.73 0.98 Ganancia TA – TH (cm) 24 -2.32 3.99 14 -1.70 6.30 Ganancia TA – TH (SDS) 24 -0.16 0.63 14 -0.13 1.08 Tabla 14.2. Respuesta a largo plazo según sexo Tabla 14.3. Respuesta a largo plazo según tratamiento Tratamiento con rhGH en niños nacidos pequeños para la edad gestacional. Factores relacionados con la respuesta a largo plazo. 51 4. ESTADÍSTICA ANALÍTICA 4.1. COMPARACIÓN DE MEDIAS El primer paso en el análisis estadístico fue determinar si el tratamiento combinado con análogos de LHRH podría haber influenciado en alcanzar una talla estadísticamente significativa respecto a los pacientes únicamente tratados con GH, para ello en primer lugar se analizó si los dos subgrupos de tratamiento eran comparables entre ellos. Se utilizó el test T-Student para muestras independientes y se utilizó como punto de corte para la significación estadística una p<0.05. En la siguiente tabla se muestra que ambos grupos son comparables en las principales variables analizadas incluyendo la talla adulta alcanzada, con lo cual podemos establecer que el combinar análogos de LHRH no influye en la talla alcanzada. Media GH Media GH + LHRH Diferencia de medias IC 95% p EC inicio GH 11.06 11.53 0.46 -1.08 – 2.01 0.544 Duración tratamiento 3.89 3.31 -0.58 -1.91 – 0.74 0.378 TA SDS -1.7 -1.7 -0.00 -0.55 – 0.55 1.000 TI SDS -2.68 -2.25 0.43 -0.02 – 0.89 0.061 PC SDS -2.26 -2.27 -0.01 -0.54 – 0.52 0.965 TH SDS -1.54 -1.57 -0.02 -0.54 – 0.49 0.912 TA – TI SDS 0.98 0.54 -0.43 -0.99 – 0.12 0.121 TA – PC SDS 0.59 0.73 0.14 -0.42 – 0.70 0.610 TA – TH SDS -0.16 -0.13 0.02 -0.53 – 0.59 0.919 Posteriormente se analizó si los pacientes habían alcanzado tanto el pronóstico de crecimiento inicial como la talla genética. Para ello se utilizó el test T-Student para datos apareados, ya que todas las variables analizadas seguían la distribución normal, y entendiendo como estadísticamente significativa una p<0.05. Tabla 15. Comparación grupos según tratamiento Tratamiento con rhGH en niños nacidos pequeños para la edad gestacional. Factores relacionados con la respuesta a largo plazo. 52 Se realizó una comparación entre la talla adulta alcanzada y el pronóstico de crecimiento inicial por un lado, y la talla adulta y la talla genética por otro, siendo la hipótesis nula que ambas medias (talla adulta – talla genética y talla adulta – pronóstico de crecimiento) eran similares. En la muestra global se observa que se alcanza la talla genética en SDS (p=0.263) y que se supera el pronóstico de crecimiento (p=0.000). Sin embargo, analizando por sexos vemos como ambos grupos superan el pronóstico de crecimiento (p<0.05) y las niñas alcanzan la talla genética (p=0.734), mientras que los niños no llegan a alcanzarla (p=0.040). Analizando la muestra según el tipo de tratamiento recibido se objetiva que en ambos grupos se alcanza la talla genética SDS (p>0.05) y se supera el pronóstico de crecimiento (p<0.05) GLOBAL Media IC 95% p TA TH -2.09 -3.70 – -0.48 0.012 TA SDS TH SDS -0.15 -0.41 – 0.11 0.263 TA PC 2.86 1.39 – 4.33 0.000 TA SDS PC SDS 0.64 0.37 – 0.91 0.000 NIÑAS NIÑOS Media IC 95% p Media IC 95% p TA TH -0.56 -2.56 – 1.43 0.566 -5.04 -7.19 – -2.89 0.000 TA SDS TH SDS -0.06 -0.45 – 0.32 0.734 -0.31 -0.61 – -0.01 0.040 TA PC 4.61 3.12 – 6.11 0.000 -0.06 -2.45 – 2.32 0.955 TA SDS PC SDS 0.79 0.40 – 1.18 0.000 0.41 0.06 – 0.75 0.024 Tabla 16.1. Comparación de medias (T-student; p<0.05). Muestra global Tabla 16.2. Comparación de medias (T-student; p<0.05). Según sexos Tratamiento con rhGH en niños nacidos pequeños para la edad gestacional. Factores relacionados con la respuesta a largo plazo. 53 GH GH + LHRH Media IC 95% p Media IC 95% p TA TH -2.32 -4.01 – -0.64 0.009 -1.70 -5.34 – 1.93 0.331 TA SDS TH SDS -0.16 -0.42 – 0.11 0.227 -0.13 -0.75 – 0.49 0.656 TA PC 2.05 0.27 – 3.84 0.026 4.03 1.35 – 6.72 0.007 TA SDS PC SDS 0.59 0.32 – 0.85 0.000 0.73 0.10 – 1.35 0.026 4.2. EVALUACIÓN DE LOS FACTORES PREDICTORES DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO A LARGO PLAZO. Se llevaron a cabo una serie de correlaciones mediante los Tests de Correlación de Pearson o Spearmann (según las variables siguieran o no la distribución normal) y, en caso de encontrarse relación, se aplicó también el Test de regresión lineal. Como variables de respuesta (dependientes) se utilizaron: talla adulta, ganancia de talla respecto al pronóstico de crecimiento inicial, ganancia de talla respecto a la talla genética y ganancia de talla respecto a la talla inicial. Como posibles factores predictores (variable independiente) se utilizaron: talla y edad cronológica al inicio de tratamiento, duración y dosis del tratamiento, velocidad de crecimiento durante el primer año y talla al inicio de la pubertad. En la siguiente tabla se resumen los resultados obtenidos, resaltando aquellos cuya p es <0.05 y que, por tanto, podrían emplearse como factores predictores de la respuesta al tratamiento con GH. Tabla 16.3. Comparación de medias (T-student; p<0.05). Según tratamiento Tratamiento con rhGH en niños nacidos pequeños para la edad gestacional. Factores relacionados con la respuesta a largo plazo. 54 Tratamiento con rhGH en niños nacidos pequeños para la edad gestacional. Factores relacionados con la respuesta a largo plazo. 55 Tratamiento con rhGH en niños nacidos pequeños para la edad gestacional. Factores relacionados con la respuesta a largo plazo. 56 Tabla 17. TA: Talla adulta; EC: Edad cronológica; tto: Tratamiento; VC 1d: Velocidad de crecimiento primer año; SDS: Desviación estándar; TI: Talla al inicio del tratamiento; TA-TH: Ganancia de talla respecto a talla genética; TA-PC: Ganancia de talla respecto a pronóstico de crecimiento inicial; TA-TI: Diferencia talla adulta respecto a talla al inicio del tratamiento; rhGH: Tratamiento único con hormona de crecimiento; rhGH + aLHRH: Tratamiento con hormona de crecimiento y análogos de LHRH. Tratamiento con rhGH en niños nacidos pequeños para la edad gestacional. Factores relacionados con la respuesta a largo plazo. 57 4.3. GRÁFICOS DE REGRESIÓN LINEAL. A continuación se muestran los principales gráficos de regresión lineal en los que se ha encontrado una correlación estadísticamente significativa entre las variables dependientes y las independientes. a) Muestra global Se ha encontrado correlación de la ganancia de talla respecto a la talla inicial en SDS con los años de tratamiento y la velocidad de crecimiento durante el primer año, de manera que cuanta mayor velocidad de crecimiento el primer año, mayor ganancia de talla se observa. Lo mismo ocurre con los años de tratamiento, a más años de tratamiento mayor ganancia de talla. La talla adulta en SDS tiene correlación positiva con la talla al inicio de la pubertad. Gráfico 16.1. Correlación entre la ganancia de TA – TI SDS y la VC el primer año Gráfico 16.2. Correlación entre la ganancia de TA – TI SDS y los años de tratamiento Gráfico 16.3. Correlación entre la TA SDS y la talla al inicio de la pubertad. Tratamiento con rhGH en niños nacidos pequeños para la edad gestacional. Factores relacionados con la respuesta a largo plazo. 64 1.3. Tratamiento combinado con aLHRH Otro de los objetivos de nuestro estudio era evaluar si el asociar análogos de LHRH podría influenciar en la talla adulta final, para ello se analizó la muestra por subgrupos y se compararon las medias de ambos grupos. Vemos que los pacientes que recibieron tratamiento con aLHRH presentaron una ganancia de talla similar a los tratados únicamente con GH (p>0.005). Probablemente no hemos encontrado diferencias significativas en este grupo ya que los pacientes que llevan el tratamiento combinado con aLHRH son pacientes diagnosticados de pubertad precoz, por lo que tienen una talla adulta de base disminuida por esta condición. En los pacientes que recibieron los el tratamiento combinado con LHRH la ganancia de talla fue de 0.54  0.89SDS (19.00  9.27cm) respecto a la talla inicial y 0.73  0.98SDS (4.03  4.44cm) respecto al pronóstico de crecimiento inicial (p0.026); tampoco consiguen alcanzar la talla genética quedando a -0.13  1.08SDS (-1.70  6.30cm) (p=0.656). En el estudio realizado por Annemieke et al32 encontramos resultados muy similares a los nuestros. Los pacientes iniciaron tratamiento a una edad de 11.2 años, cuando el 46% ya había iniciado la pubertad y se observó una ganancia de talla de -2.9SDS al inicio a -1.7SDS a la edad adulta. En este estudio también se evaluó la asociación de análogos en niños cuyo pronóstico de crecimiento era muy malo al inicio de la pubertad. En este caso se obtuvieron mejores resultados, pudiendo beneficiarse del tratamiento combinado y, por tanto, retrasando la pubertad y alcanzando mayor talla adulta, en aquellos niños con un pronóstico malo. 1.4. Modelos predictores de la respuesta a largo plazo Son varios los estudios diseñados para valorar los predictores de respuesta a largo plazo en el tratamiento con GH en niños PEG y con ello desarrollar diferentes modelos predictores6,9,21,33,34. Se observa que en el primer año de tratamiento con GH la respuesta de crecimiento se relaciona de manera positiva con la dosis de GH, el peso al inicio de tratamiento y la SDS de la talla media parental y de forma negativa con la edad al comienzo de tratamiento. Usando este modelo se puede explicar el 52% de la variabilidad de la respuesta de crecimiento. La dosis de GH Tratamiento con rhGH en niños nacidos pequeños para la edad gestacional. Factores relacionados con la respuesta a largo plazo. 65 es el factor más determinante explicando un 35% de la variabilidad, seguido por la edad al comienzo del tratamiento. El segundo año de tratamiento se predice de mejor forma por un modelo triparamétrico (VC el primer año de tratamiento, edad de inicio de tratamiento y dosis de GH), lo que consigue explicar un 34% de la variabilidad con un error estándar de 1.1cm. La respuesta al primer año es el predictor más importante explicando el 29% de la variabilidad6. En nuestro estudio analizamos la influencia que podrían tener la talla, la edad cronológica y la dosis al inicio de tratamietno, la duración del tratamiento, la talla en la pubertad y la VC durante el primer año en diferentes variables (talla adulta, ganancia de talla respecto a la talla inicial, respecto al pronóstico de crecimiento al inicio y respecto a la talla genética). Estos datos se analizaron tanto en la muestra global como por subgrupos. En la muestra global encontramos relación positiva entre la TA SDS y la talla al inicio del tratamiento y al inicio de la pubertad (R2=0.154 y 0.258 respectivamente) y entre la ganancia de talla respecto a la inicial SDS con los años de tratamiento (R2=0.141) y con la VC el primer año (R2=0.286). En las niñas se encontró la misma asociación de la TA SDS con la talla al inicio y en la pubertad (R2=0.154 y 0.240 respectivamente). También se relacionó la ganancia de talla respecto al pronóstico inicial SDS con la duración del tratamiento (R2=0.239) y la ganancia de talla respecto a la talla inicial con la VC el primer año (R2=0.301). Mientras que en los varones únicamente se halló relación de la ganancia de talla respecto a la inicial SDS con la talla y edad cronológica al inicio del tratamiento (R2=0.482 y 0.314 respectivamente) y con la duración del tratamietno (R2=0.626), siendo esta última la mayor relación encontrada entre todas las comparadas. En el subgrupo tratado únicamente con GH se encontró relación de la TA SDS con la talla al inicio de tratamiento y en la pubertad (R2=0.182 y 0.433 respectivamente), de la ganancia de talla respecto al pronóstico SDS con la edad cronológica al inicio de tratamiento (R2=0.358) y con la VC el primer año (R2=0.261) y de la ganancia de talla respecto a la talla inicial SDS con la duración del tratamiento (R2=0.316) y con la VC el primer año (R2=0.209). Mientras que en el grupo que recibió tratamiento combinado con aLHRH solo se encontró relación de la ganancia de talla respecto a la inicial SDS con la VC durante el primer año de tratamiento (R2=0.336). Tratamiento con rhGH en niños nacidos pequeños para la edad gestacional. Factores relacionados con la respuesta a largo plazo. 66 De manera que podemos ver cómo en nuestro caso también la VC durante el primer año, la duración del tratamiento y la edad de inicio, entre otros, son los factores más importantes de respuesta a largo plazo. 2. LIMITACIONES La principal limitación del presente estudio es la pequeña muestra de pacientes empleada (n=38) y su homogeneidad. Esto permitió evitar en gran medida los factores de confusión pero no reflejó, en varios casos, la realidad de la práctica clínica en los pacientes nacidos PEG tratados con GH ya que se limitó, entre otras cosas, la presencia de comorbilidad, hecho que no es infrecuente en estos pacientes. Otro dato a tener en cuenta es la gran cantidad de pacientes con antecedentes de baja talla familiar que podría hacer que nuestros resultados estén falsamente infraestimados. Quizá se podría haber limitado el estudio según esta variable pero, en ese caso, la muestra habría quedado muy reducida y tampoco representaría a la sociedad de los niños nacidos PEG. Lo mismo ocurre con los pacientes que habían iniciado la pubertad cuando se comenzó el tratamiento, este dato también podría enmascarar resultados mejores, ya que el inicio de tratamiento antes de la pubertad favorece la ganancia de talla. 3. PERSPECTIVAS DE FUTURO A raíz de todo este estudio se pretende continuar para conseguir una muestra más heterogénea en la que se puedan tener en cuenta diferentes variables que no se han tenido hasta ahora, como podrían ser: analizar la influencia de la baja talla familiar, valorar los casos en los que se asocia un déficit de GH parcial o completo, ver si se mantienen los mismos resultados con un mayor número de pacientes prepuberales… Además se deberían añadir futuros predictores de la respuesta al tratamiento como podrían ser los niveles de IGF-1 e IGFBP-3, la edad ósea, la edad de comienzo de la pubertad, etc. El último paso de este estudio sería crear un modelo de regresión lineal para poder explicar la mayor parte de la variabilidad de la respuesta al tratamiento y aplicarlo a otras poblaciones. Tratamiento con rhGH en niños nacidos pequeños para la edad gestacional. Factores relacionados con la respuesta a largo plazo. 67 CONCLUSIONES Tratamiento con rhGH en niños nacidos pequeños para la edad gestacional. Factores relacionados con la respuesta a largo plazo. 68  El estudio realizado en la muestra de niños nacidos PEG que recibieron tratamiento con rhGH demuestra que existe una buena respuesta al tratamiento a largo plazo tras el tratamiento con rhGH en niños nacidos PEG medida en términos de ganancia de talla adulta respecto a la talla inicial, respecto al pronóstico de crecimiento al inicio y respecto a la talla genética.  Tras analizar los datos obtenidos de esta muestra podemos afirmar que el tratamiento con rhGH en niños nacidos PEG permite alcanzar una talla adulta superior a -2SDS en más de un 65% de los pacientes.  En nuestra experiencia, las niñas presentan una mayor ganancia de talla respecto a la talla inicial que los niños (0.79 Vs. 0.41SDS respectivamente)  Los principales factores de buena respuesta a largo plazo fueron la duración del tratamiento y la velocidad de crecimiento durante el primer año de tratamiento.  En esta muestra de pacientes, la asociación con análogos de LHRH no modifica la ganancia de talla ni afecta a la talla final.  La escasa ganancia de talla en nuestra serie puede ser debida a la tardía edad de inicio de tratamiento (media de 11.23 años), al alto porcentaje de niños en pubertad cuando se inició el tratamiento (53%), a la corta duración media del tratamiento (3.68 años) y, sobre todo, a la alta incidencia de antecedentes de baja talla familiar (73.7%). Tratamiento con rhGH en niños nacidos pequeños para la edad gestacional. Factores relacionados con la respuesta a largo plazo. 69 BIBLIOGRAFÍA Tratamiento con rhGH en niños nacidos pequeños para la edad gestacional. Factores relacionados con la respuesta a largo plazo. 70 1. Lee PA, Chernausek SD, Hokken-Koleaga AC, et al. International Small for Gestational Age Advisory Board consensus development conference statement: management of short children born small for gestational age. April 24 – October 1, 2001. Pediatrics. 2003; 111: 1253 – 1261. 2. Jancevska A, Tasic V, Damcevski N, Danilovski D, Jovanovska V, Gucev Z. Children born small for gestational age (SGA). Prilozi. 2012; 33(2): 47 – 58. 3. Diez López I, et al. Pautas para el seguimiento clínico del niño pequeño para la edad gestacional. An Pediatr. 2012; 76: 104.e1 – 104.e7. 4. Rev Esp Endocrinol Pediatr. 2012; 3. En: http://www.endocrinologiapediatrica.org/revistas/P1-E5/P1-E5-ES.pdf 5. 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