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MODIFICACIONES EN LA COMPOSICIÓN CORPORAL EN UN GRUPO DE NIÑOS PEQUEÑOS PARA LA EDAD GESTACIONAL (PEG) BAJO TRATAMIENTO CON HORMONA DE CRECIMIENTO Trabajo de Fin de Máster Máster en Condicionantes Genéticos, Nutricionales y Ambientales del Crecimiento y el Desarrollo Autor: Esther Aurensanz Clemente Tutor: Gloria Bueno Lozano Septiembre 2013 Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 2 Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 3 RESUMEN TÍTULO: MODIFICACIONES EN LA COMPOSICIÓN CORPORAL EN UN GRUPO DE NIÑOS PEQUEÑOS PARA LA EDAD GESTACIONAL (PEG) BAJO TRATAMIENTO CON HORMONA DE CRECIMIENTO Introducción: Los niños pequeños para la edad gestacional (PEG) son un grupo especial de niños en los que actualmente puede estar indicado el tratamiento con hormona de crecimiento sino tienen un crecimiento recuperador. Los niños PEG constituyen un grupo de mayor riesgo de alteraciones en la composición corporal, metabólicas, puberales, así como el desarrollo de un síndrome metabólico entre otros. Objetivo: Evaluar las modificaciones en la composición corporal y en las variables analíticas de riesgo metabólico en una muestra de niños PEG en tratamiento con GH Material y Métodos: Se trata de un estudio preexperimental retrospectivo longitudinal, con una cohorte de 25 niños nacidos en el Hospital Clínico Universitario de Zaragoza entre los años 1995 y 2006 con diagnóstico de pequeño para la edad gestacional (PEG) en tratamiento con hormona de crecimiento en la actualidad. Se han analizado diversas variables: antropométricas al nacimiento; variables clínicas, metabólicas y de composición corporal de forma anual a lo largo de tres años desde el inicio del tratamiento hormona de crecimiento. Resultados: El tratamiento con GH ha determinado un incremento en la talla, peso y velocidad de crecimiento. Al inicio había un aumento en las cifras de insulinemia en el sexo femenino, pero no se han confirmado en la evolución a lo largo del tiempo. Durante los tres años se han observado un aumento significativo de las cifras de hemoglobina glicosilada, IGF1 y de IGFBP3, sin otras alteraciones en el metabolismo hidrocarbonado ni en el perfil lipídico. Con respecto a la composición corporal, se ha observado una mejora de las cifras de densidad mineral ósea. Además ha aparecido un aumento en las cifras de masa magra Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 4 total, así como de masa magra en las diferentes localizaciones analizadas (brazo, pierna, tronco y región abdominal). No se han observado diferencias significativas en la masa grasa abdominal. Conclusiones: El tratamiento con hormona de crecimiento en este grupo de pacientes ha producido mejorías en las variables antropométricas con mejoras en la talla y peso. No ha producido alteraciones metabólicas relevantes. Los cambios producidos en la composición corporal han sido a favor del depósito de masa magra a expensas del depósito de grasa, sin observarse aumentos significativos de la masa grasa en zona abdominal. Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 5 ÍNDICE 1. Introducción: 1.1. Justificación del estudio 1.2. Los niños pequeños para la edad gestacional (PEG) 1.2.1. Definiciones 1.2.2. Etiología 1.2.3. PEG prenatal 1.2.4. PEG en el periodo neonatal 1.2.5. Consecuencias de nacer PEG 1.2.6. Composición corporal 1.3. Mediciones de la composición corporal con absorciometría de rayos X de energía dual (DXA) 1.3.1. Tecnología 1.3.2. Preparación 1.3.3. Densitometría ósea axial 1.3.4. Estimación de la composición corporal total con imagen de cuerpo entero 2. Objetivos 3. Material y método 3.1. Diseño del estudio 3.2. Participantes a estudio 3.2.1. Criterios de inclusión 3.2.2. Criterios de exclusión 3.2.3. Características más relevantes de los participantes en el estudio 3.3. Procedimiento 3.3.1. Variables clínicas y antropométricas 3.3.2. Variables analíticas o metabólicas 3.3.3. Variables de composición corporal 3.4. Análisis estadístico 3.4.1.Estadística descriptiva Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 6 3.4.2. Estadística analítica o inferencial 4. Resultados 4.1. Variables antropométricas al momento del nacimiento 4.2. Variables clínicas, antropométricas, analíticas y de composición corporal al inicio del tratamiento 4.2.1. Variables clínicas y antropométricas al inicio del tratamiento 4.2.2. Variables analíticas o metabólicas al inicio del tratamiento 4.2.3. Variables de composición corporal al inicio del tratamiento 4.3. Evolución de las variables clínicas, antropométricas, analíticas y de composición corporal a lo largo de los tres años de tratamiento 4.3.1. Evolución de las variables clínicas y antropométricas 4.3.2. Evolución de las variables analíticas 4.3.3. Evolución de las variables de composición corporal 4.4. Correlaciones entre variables de composición corporal y metabólicas 4.4.1. Correlaciones entre variables de composición corporal y metabólicas al inicio del tratamiento 4.4.2. Correlaciones entre variables de composición corporal y metabólicas al primer año del tratamiento 4.4.3. Correlaciones entre variables de composición corporal y metabólicas al segundo año del tratamiento 4.4.4.Correlaciones entre variables de composición corporal y metabólicas al tercer año del tratamiento 4.5. Correlaciones entre variables metabólicas y estadio de Tanner 4.5.1. Correlaciones entre variables metabólicas y estadio de Tanner al inicio del tratamiento Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 7 4.5.2. Correlaciones entre variables metabólicas y estadio de Tanner al tercer año del tratamiento 5. Discusión 5.1. Limitaciones del estudio 6. Conclusiones 7. Referencias bibliográficas 8. Anexo I ABREVIATURAS PEG = recién nacido pequeño para la edad gestacional DE = desviación estándar AEG = recién nacido con peso adecuado a su edad gestacional GH = hormona de crecimiento DXA = absorciometría de rayos x de energía dual DMO = densidad mineral ósea Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 8 1. INTRODUCCIÓN: 1.1. Justificación del estudio Se estima que entre un 3 y un 5 % de los recién nacidos son pequeños para la edad gestacional (PEG). Las causas de un crecimiento fetal insuficiente son atribuidas a factores fetales, maternas, placentarios y en un 40% de los casos idiopáticas. Determinados estímulos producidos durante un periodo crítico de desarrollo como puede ser la vida fetal y neonatal, pueden implicar consecuencias a largo plazo para la salud de un individuo. En este sentido, se ha observado en numerosos estudios asociaciones entre los niños PEG y muchas enfermedades del adulto, entre las que destaca el síndrome metabólico. Es decir, que existe una relación entre el ambiente nutricional temprano, los patrones de crecimiento postnatal y la cantidad y distribución del tejido adiposo en la vida adulta. El nacer PEG se asocia a aumento en el riesgo de enfermedades cardiovasculares, todo esto explicado por la hipótesis de la “programación temprana fetal” y el “modelo ahorrador de los niños PEG”, que señala cambios en la composición del cuerpo afectando a la distribución de la grasa con depósito en las zonas tronculares. Un 80-90 % de los niños PEG efectuarán un crecimiento recuperador normalizando su altura hacia los 2 años de edad. No obstante, un 10-20 % de estos niños no lo realizarán, desconociéndose la causa. El tratamiento de los niños PEG sin crecimiento recuperador es actualmente una indicación de empleo de la hormona de crecimiento (GH). Los estudios muestran que un 85% de ellos alcanzan una talla adulta normal superior a -2 desviaciones estándar (DE), y un 98% una talla dentro del rango de su talla diana. Además del efecto del tratamiento sobre el crecimiento lineal, la GH es una hormona anabólica que modifica el metabolismo de las grasas y de los hidratos de carbono, produciendo cambios en la composición corporal de los individuos. Por lo tanto, en este trabajo se analizan las modificaciones en las variables antropométricas, clínicas, analíticas y de la composición corporal de los niños PEG tras el tratamiento con GH, diagnosticados y tratados en el Servicio de Endocrinología del Hospital Clínico de Zaragoza durante los años de 2008 a 2012. Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 9 1.2. Pequeño para la edad gestacional 1.2.1. Definiciones En general se recomienda utilizar el término crecimiento intrauterino restringido o reducido (CIR) para referirnos a la etapa fetal, mientras que pequeño para la edad gestacional (PEG) una vez se ha producido el nacimiento. En 2001 se definió el PEG por el International SGA (Small for Gestational Age) Advisory Board Consensus Development Conferente como aquel recién nacido cuyo peso y/o longitud se hallen en dos o más desviaciones estándar (DE) por debajo de la media establecida para la edad gestacional, ya sea a término o pretérmino, según datos de su población de referencia. Es importante conocer con exactitud la duración de la gestación, preferiblemente por ecografía fetal; ya que ésta permitirá hacer una estimación correcta de la edad gestacional. También es necesario que las medidas de peso y longitud del recién nacido se hagan con precisión para evitar errores en el diagnóstico. Para realizar una adecuada clasificación y seguimiento posterior es necesario utilizar estándares o patrones de referencia adecuados. Los estudios transversales resultan más útiles en general para la evaluación de un grupo de niños en un momento determinado (al nacimiento). Mientras, que para el seguimiento del crecimiento de un niño de forma individualizada son preferibles los estudios longitudinales. Se dispone de las tablas y gráficas de recién nacidos del Estudio Transversal Español de Crecimiento, basadas en una muestra amplia y representativa de la población actual de nuestro país, que abarca desde las 26 a las 42 semanas de edad gestacional, para cada sexo por separado1. Para el seguimiento posterior durante la infancia, disponemos del Estudio Longitudinal Español de Crecimiento 1978-2000, contando con curvas de talla y de velocidad de crecimiento adecuadas, diferenciadas según los tres grupos de maduradores más frecuentes para niños españoles caucásicos2. Ambas están disponibles en: http://www.seep.es/privado/download.asp?url=Publicaciones/Estudios_Españoles_de_Creci miento_2010.pdf). Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 16 padecer enfermedades en el futuro28. Una nutrición fetal inadecuada, ya sea por un suplemento inadecuado de nutrientes o por un aumento de las necesidades fetales, produce cambios fisiológicos adaptativos en el feto. La teoría del origen fetal de enfermedades del adulto sugiere que estos cambios persisten postnatalmente produciendo alteraciones permanentes en la composición corporal y fisiología del organismo29. Es decir, que un individuo que ha precisado adaptarse en la vida fetal para convertirse en un “ahorrador”, puede ser incapaz de mantener una homeostasis en situación de sobrenutrición en la vida postfetal, denominado como “mecanismo de adaptacióndesadaptación”30. Esta situación de sobrenutrición, se refiere al crecimiento recuperador, una respuesta adaptativa para alcanzar el potencial genético completo respecto a su peso y talla31. Sin embargo, este catch-up produce un excesivo depósito de grasa que favorece la resistencia a la insulina selectiva31, sobre todo si se produce de forma rápida en los primeros años de vida. Los niveles de insulina basal y los marcadores de insulinorresitencia en los niños PEG con crecimiento recuperador son superiores a los PEG que no han hecho crecimiento recuperador y a los recién nacidos adecuados a la edad gestacional32,33,34. El incremento ponderal que tiene lugar durante los dos primeros años de vida parece proteger del riesgo de eventos cardiovasculares, aumentando el riesgo en los que realizan el rebote adiposo precoz entre los 2 y los 6 años. La composición corporal de un adulto PEG se caracteriza por tener una disminución de la masa magra, con un aumento de la masa grasa central (alto índice cintura/cadera) sobretodo, en los PEG con crecimiento recuperador rápido35. El factor de riesgo más determinante para la aparición de síndrome metabólico es la rápida ganancia de peso durante los 2-3 primeros años de vida, sin ser obesos en esta época. Las medidas para prevenir la insulinorresistencia, deben ir dirigidas no solo a la población obesa, sino a los PEG que aumentan su índice de masa corporal y su masa grasa cruzando hacia los percentiles superiores36.37 Adrenarquia y pubarquia La restricción del crecimiento fetal puede “reprogramar” los ejes hormonales en la vida prenatal y modificar la secuencia y progresión de la pubertad en la vida postnatal38,39. Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 17 Previamente a la maduración gonadal se produce la adrenarquia o maduración fisiológica de la zona reticular de la corteza suprarrenal. El marcador por excelencia del proceso de la adrenarquia es el sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAs), y se encuentra elevado en los pacientes PEG con crecimiento recuperador y sin él. En los varones, el inicio y progresión de la pubertad son en general normales. Se ha evidenciado que hay más riesgo de presentar hipospadias y criptorquidia. Incluso, algunos estudios apuntan hacia la posibilidad de un incremento en el riesgo futuro de desarrollar cáncer de testículo en la edad adulta40,41. En las niñas, aunque suelen iniciar la pubertad a una edad en los límites normales, la mayoría de ellas lo hacen en los márgenes tempranos, con una talla inapropiadamente baja y una maduración ósea no concordante. En las niñas PEG que realizan un catch up exagerado y rápido, presentan con mayor frecuencia una adrenarquia precoz marcada que condiciona una pubarquia precoz. Los niveles de DHEAs también son más elevados que en la población general. La pubertad puede iniciarse entre los 8 y los 9 años, con una menarquía que se adelanta alrededor de 5 a 10 meses, lo que puede condicionar una talla final por debajo de la talla genética. Con respecto a los genitales internos femeninos, pueden ser de un tamaño inferior al que presentan pacientes nacidas con peso adecuado a su edad gestacional (AEG), y presentar una menor frecuencia ovulatoria42. En las pacientes PEG con hiperandrogenismo ovárico se tiene una mayor tendencia al depósito de grasa de predominio central y visceral. Éste hecho se acompaña de alteraciones del perfil de adipoquinas y marcadores de inflamación que son determinadas por una resistencia a la insulina, la cual a su vez, tiene un papel importante en el desencadenamiento de la pubarquia precoz y de la adelantada, especialmente cuando se asocia a una rápida ganancia de talla y peso postnatal43. En la adolescencia estas alteraciones pueden producir un mayor riesgo de desencadenar un síndrome de ovario poliquístico, con respecto a las AEG. Existen estudios recientes en los que se está demostrando la modulación en la resistencia de la insulina durante el periodo peripuberal gracias a la administración de metformina. Así se consigue retrasar la edad de la menarquía, mejorar el perfil endocrinometabólico y la composición corporal44. Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 18 Hay que tener en cuenta que la maduración ósea es un pobre marcador de inicio de pubertad en las niñas PEG, por lo tanto no es útil para hacer un pronóstico de talla final7,45. 1.2.6. Composición corporal La composición corporal de los niños PEG es diferente a la de los adecuados para la edad gestacional (AEG). Las diferencias que se observan son las siguientes: - Una disminución de la grasa corporal total - Una disminución de la masa magra - Una disminución del contenido mineral óseo La menor masa muscular se traduce en un menor contenido proteico y de nitrógeno. El contenido de glucógeno en el músculo esquelético y el hígado es menor debido a menores concentraciones plasmáticas fetales de glucosa e insulina. Durante los últimos años, se ha comprobado que el bajo peso al nacer se asocia a una determinada composición corporal en la que predomina el acúmulo de grasa a nivel troncular y visceral 46,47. 1.3. Mediciones de la composición corporal con absorciometría de rayos X de energía dual (DXA) La medición de la composición corporal puede incluir medidas directas o indirectas de la grasa corporal, la masa magra y la masa ósea, incluso en ocasiones de la distribución de la grasa en los distintos compartimentos del organismo. Uno de los métodos utilizados actualmente para evaluar la composición corporal basado en el modelo de los tres compartimentos es la absorciometría de rayos X de energía dual (DXA). Se ha medido la composición corporal de niños desde el nacimiento hasta los 16 años para así proporcionar unos valores de referencia para los niños sanos y unos índices comparativos útiles para evaluar los déficits nutricionales 48,49 Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 19 La medición de la composición corporal, especialmente la grasa corporal, puede ser una parte importante de la evaluación nutricional ya que es la principal fuente de energía almacenada en el cuerpo y un buen indicador del estado nutricional. Además la masa corporal magra índica el contenido de agua y proteínas, y la densidad ósea indica el calcio y minerales50. La modalidad más habitual en la práctica clínica es la densitometría ósea axial, centrada sobre columna lumbar y cadera. Esta técnica permite cuantificar la densidad mineral ósea (DMO). Por otra parte existe otra modalidad, la imagen de cuerpo entero que permite analizar la composición corporal total. 1.3.1 Tecnología El sistema consta de una mesa de acolchado en la que se encuentra el paciente, un C-brazo móvil con un tubo de rayos X por debajo y un detector por encima de la paciente. El tubo de rayos x genera haces de fotones de dos niveles de energía diferentes, de ahí el término de energía dual. Un colimador debajo de la mesa limita la dispersión de los fotones y los dirige hacia el área de interés. La diferencia en la atenuación, o reducción en la intensidad, de los dos haces de fotones a medida que pasan a través del tejido del cuerpo de composición variable, distingue las diversos tejidos, al verse alterada por el espesor, densidad y la composición química de un objeto en su trayectoria. El tejido más denso y grueso contiene más electrones, y permite que un menor número de fotones pasen a través del detector. Una computadora con software diseñado completa el sistema. La exploración dura unos 10 minutos. La dosis de radiación media, es de 0,04-0,86 mRem, menor que la exposición media de una radiografía de tórax. Se considera que la mayoría de los equipos no precisan plomado de la sala ni medidas especiales de protección para el operador. 1.3.2 Preparación Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 20 Para planificar adecuadamente el estudio es necesario disponer de información detallada del paciente, se debe precisar la indicación, para así determinar las áreas a estudiar. Es importante descartar enfermedades óseas, fracturas previas o prótesis articulares que pueden alterar la densidad del hueso. Se deben excluir situaciones que contraindican la prueba como embarazo o administración de contraste o isótopos en los días previos. El paciente no requiere ninguna preparación específica, salvo despojarse de lo metálico. 1.3.3. Densitometría ósea axial Áreas de estudio En adultos se recomienda estudiar la columna lumbar y el fémur proximal, y puede añadirse el antebrazo si alguna de estas áreas no es evaluable. En niños y jóvenes sería suficiente con realizar la determinación en columna lumbar 51,. El resultado final debe ser el valor más bajo en las dos regiones estudiadas. El estudio de la columna lumbar en proyección posteroanterior (PA) comprende los cuerpos vertebrales de L1 a L4, en los que se hace una estimación de la densidad mineral ósea (DMO) media de las 4 vértebras. El estudio del fémur puede realizarse indistintamente en la cadera derecha o izquierda, si bien es útil acostumbrarse a estudiar siempre la misma. El estudio se realiza sobre el fémur total y sobre el cuello femoral. El valor determinante es el más bajo de los dos. Generalmente se utilizan proyecciones PA de columna lumbar y de fémur proximal. La columna lateral no se emplea en el estudio estándar. Colocación La posición incorrecta es una de las causas más importantes de error en la estimación de la DMO. En el estudio de columna lumbar PA, el paciente se sitúa en decúbito supino con las rodillas flexionadas y acerca la columna a la mesa de exploración. En el estudio de cadera, el paciente se coloca en decúbito supino con la pierna ligeramente en abducción para mantiene recto el eje femoral, y en rotación interna (15-30 grados). Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 21 Análisis Una vez adquirida la imagen se realiza el análisis seleccionando diversas regiones de interés (ROI). En el estudio de la columna lumbar, se sitúan las ROIs sobre los cuerpos vertebrales de L1 a L4. Para ello deberá recordarse que D12 suele ser la última vértebra con costilla, y que la apófisis transversa más larga suele corresponder a L3 (Figura 1)52 Figura 1: Imagen de absorciometría con rayos X de doble energía de columna lumbar PA. En el estudio de la cadera, la ROI se debe situar en el cuello femoral, evitando la superposición de la rama isquiopubiana y el trocánter mayor. El equipo calcula de forma automática la inclinación del eje femoral y el resto de las ROI (Figura 2)53 Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 22 Figura 2 Imagen de absorciometría con rayos X de doble energía en la cadera izquierda Parámetros evaluados Tras la adquisición y análisis, el equipo calcula varios parámetros: El CMO es la cantidad de calcio determinada mediante la energía absorbida por él en una región concreta. La DMO, mucho más relevante, es la cantidad media de mineral por unidad de área. Se calcula dividiendo el contenido mineral óseo por unidad de superficie (g/cm2). Comparando con la base de datos de referencia se obtienen los valores empleados para diagnóstico, es decir, la T-score y la Z-score. Se define la T-score como el número de desviaciones estándar de diferencia entre el valor de DMO del paciente y la media de una población de referencia adulta joven del mismo sexo. La T-score es el valor empleado para diagnosticas la osteoporosis en mujeres y varones con edad igual o superior a 50 años. Se considera normal una T-score > -1,0, osteopenia cuando la T-score está entre -1 y -2,5 y osteoporosis con una T-score < -2,5. La Z-score se utiliza en mujeres premenopáusicas, en varones con edad inferior a 50 años y en la edad pediátrica. Se define la Z-score como el número de desviaciones estándar de diferencia entre el valor de DMO del paciente y la media de una población de referencia de la misma raza, sexo y edad. Con Z-score menor o igual a -2 desviaciones Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 23 estándar, se considera “densidad ósea baja para la edad”54. No sería apropiado comparar con T-score, ya que no sería comparar la DMO con la de alguien que aún no ha alcanzado la masa ósea máxima que un adulto tiene. 1.3.4. Estimación de la composición corporal total con imagen de cuerpo entero La DXA de cuerpo entero permite realizar una estimación sencilla y rápida de la composición corporal. Estima la grasa corporal, pero también determina la densidad mineral ósea de todo el organismo. La precisión de la DXA es alta, con un margen de error del 26% para la composición corporal55. Respecto a los métodos antropométricos, tiene la ventaja de que aporta medidas de la composición corporal total y regional. Colocación El paciente se coloca en decúbito supino, centrado en la mesa con los brazos estirados a los lados del cuerpo, las manos mirando a las piernas sin tocarlas y los pulgares hacia arriba. Análisis Igual que en el estudio de DMO debemos evaluar la posición correcta del paciente y la ausencia de artefactos por movimiento. Tras la adquisición, la imagen de cuerpo entero aparece de forma doble, una representación de hueso y otra de tejidos blandos (Figura 3). El equipo sitúa las ROIs de forma automática. El técnico las revisa y, si es necesario, las puede modificar. Las ROIs corresponden a las regiones anatómicas: cabeza por debajo de la barbilla, brazos separados del cuerpo y pasando por las axilas, antebrazos separándolos del cuerpo, piernas separando cada una de los brazos, y con el corte de centro de las piernas entre ellas, columna adyacentes a ella a ambos lados, pelvis: corte superior inmediatamente por encima y cortes de la pelvis que pasan a través de los cuellos femorales sin tocar la pelvis. Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 24 Figura 3: Estudio de absorciometría dual de rayos x de cuerpo entero56 Parámetros evaluados La distribución de tejidos del organismo se expresa como porcentajes: porcentaje de grasa (masa grasa), partes blandas y músculo (masa magra) y hueso (DMO) en todo el organismo y en las distintas regiones. Se han realizado estudios para determinar curvas de referencia en diversas poblaciones57-60. Además de la composición por regiones anatómicas, se puede calcular la distribución de grasa en el área pélvica. Se ha observado que el exceso de grasa androide o central se asocia con factores de riesgo cardiovascular 61. Los valores de DMO en cuerpo entero sirven para hacer una estimación de la mineralización, pero es necesario el estudio en columna y cadera para poder compara los resultados con curvas de diferencia y hacer el diagnostico de osteoporosis o densidad ósea baja para la edad si se trata de pacientes pediátricos. Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 25 2. OBJETIVOS Principal 1. Evaluar las modificaciones en la composición corporal y en las variables analíticas de riesgo metabólico en una muestra de niños PEG en tratamiento con GH Específicos Para conseguir tal objetivo general se plantean los siguientes objetivos específicos: 2. Analizar las variables antropométricas en el momento del nacimiento 3. Valorar las características clínicas, antropométricas, metabólicas y de composición corporal de los pacientes al inicio del tratamiento 4. Describir las modificaciones en las variables clínicas y antropométricas durante el tratamiento con hormona de crecimiento. 5. Describir las modificaciones en la composición corporal estudiada por DXA durante el tratamiento con hormona de crecimiento 6. Describir las modificaciones en las variables metabólicas durante el tratamiento con hormona de crecimiento. 7. Establecer si las modificaciones en la antropometría y composición corporal se asocian a variables metabólicas. Hipótesis: H0: no existen modificaciones en la composición corporal tras el tratamiento con hormona de crecimiento en los niños PEG H1: existen modificaciones en la composición corporal tras el tratamiento con hormona de crecimiento en los niños PEG. Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 32 4. RESULTADOS En cada uno de los niños con el diagnóstico de “pequeños para la edad gestacional” (PEG) se han evaluado las características antropométricas en el momento del nacimiento; características clínicas, antropométricas, analíticas y de composición corporal al inicio del tratamiento, así como las modificaciones experimentadas por estas variables a lo largo del seguimiento durante un periodo de tres años. Como ya se ha indicado, los contrastes se han realizado utilizando técnicas no paramétricas, dado el tamaño de la muestra y el que numerosas variables no cumplen los supuestos paramétricos. 4.1. Análisis de las características antropométricas en el momento del nacimiento Se realiza un estudio descriptivo de las siguientes variables (Tabla 3): La edad gestacional media ha sido de 37,83 semanas con una desviación típica (DT) de 2,588 (37,83 ± 2,588). La media de la edad gestacional es ligeramente menor en los varones con respecto a las mujeres, ya que el valor mínimo se encuentra en el sexo varón con una edad gestacional de 29 semanas. El peso medio del recién nacido fue de 2472 ± 412,096 gramos, con un valor mínimo de 1530 y un máximo de 3040 gramos. La media del peso es menor en varones que en mujeres, observándose un peso mínimo en ellos de 1530. Esto puede estar en relación con la menor edad gestacional observada. Al tratarse de niños de distinta edad, se ha considerado conveniente tener en cuenta, no sólo su peso y talla en términos absolutos, sino también su desviación estándar (DE) con respecto a la media de los niños de su edad. El peso medio del recién nacido medido en DE fue de -1,23 ± 1,107 DE, con un valor mínimo de -3,46 y un máximo de 1,79 DE. Existe una desviación negativa del peso con respecto a la población de referencia, mas acusado en el sexo masculino, como se ha apreciado anteriormente. Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 33 La longitud media del recién nacido fue de 45,54 ± 1,549 cm, con un valor mínimo de 43 y un valor máximo de 48 cm. Los valores de longitud son bastante similares en ambos sexos, observando en ambos sexos un valor mínimo de 43 cm. La longitud media del recién nacido medido en DE fue de -1,62 ± 2,084 DE, con un valor mínimo de -4,15 y un máximo de 6,97. En ambos sexos se observa una desviación negativa de la talla con respecto a la población de referencia. Las medidas antropométricas de peso y talla son inferiores a las esperables para una población de referencia, teniendo en cuenta que la edad gestacional media es de 37, sin apreciarse un número importante de niños pretérmino. Estos datos confirman la selección de participantes efectuada para el estudio, ya que los niños PEG para ser subsidiarios de tratamiento con hormona de crecimiento deben cumplir unos valores antropométricos al nacimiento inferiores a la población de referencia. Tabla 3. Estudio descriptivo de variables antropométricas al nacimiento. Varón Mujer Total n=11 n= 14 n= 25 M DT Máx Mín M DT Máx Mín M DT Máx Mín Edad gestacio nal (sem) 37,30 3,12 40 29 38,23 2,12 40 32 37,83 2,588 40 29 Peso RN (gr) 2322, 70 433,17 3000 1530 2589, 20 368,1 2 3040 1890 2472 412,0 9 3040 1530 Peso RN (DE) -1,45 1,41 -3,46 1,79 -1,05 0,79 0,78 -2,16 -1,23 1,11 1,79 -3,46 Long RN (cm) 45,41 1,68 48 43 45,65 1,48 47 43 45,54 1,55 48 43 Long RN (DE) -1,56 2,96 6,97 -4,15 -1,67 1,12 1,60 -3,41 - 1,63 2,08 6,97 -4,15 Realizando un estudio de contraste de hipótesis no paramétrico para analizar dos muestras independientes con la variable de agrupación sexo, se puede observar que no hay diferencias significativas en ninguna de las variables antropométricas al nacimiento según el sexo (Tabla 4) Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 34 Tabla 4. Contraste de medias de variables antropométricas al nacimiento según sexo Peso RN (g) Peso RN(DE) Edad gestacional(se m) Longitud RN(cm) Longitud RN (DE) U de Mann-Whitney 38,500 48,000 48,500 57,000 44,000 W de Wilcoxon 93,500 103,000 103,500 112,000 99,000 Z -1,644 -1,054 -1,048 -,501 -1,304 Sig. asintót. (bilateral) ,100 ,292 ,295 ,616 ,192 Sig. exacta [2*(Sig. unilateral)] ,101b ,313b ,313b ,648b ,208b a. Variable de agrupación: SEXO: 1H, 2M b. No corregidos para los empates. 4.2. Análisis de las características antropométricas, clínicas, analíticas y de composición corporal al inicio del tratamiento. 4.2.1. Características clínicas y antropométricas al inicio del tratamiento con hormona de crecimiento. Al hacer referencia a las características clínicas y antropométricas, se han tenido en cuenta sus valores absolutos y sus desviaciones estándar (DE) en relación a la población de procedencia, dada la disparidad de edades de los participantes en el estudio La edad cronológica (EC 0) media de inicio de tratamiento fue de 9,42 ± 2,86 años, observándose que en varones la edad media fue inferior con respecto a las mujeres, y que es en los varones donde se encuentra el valor máximo con 14 años. Cabe destacar que es una edad media bastante elevada, respecto a la que hoy se considera más adecuada, como consecuencia de las edades de los sujetos que cumplían los criterios cuando comenzó a llevarse a cabo este tratamiento. Los nuevos pacientes incluidos tienen una edad menor a la observada en la media. El peso medio en kilos al inicio del tratamiento (PKG 0) fue de 24,49 ± 9,300 kg. El peso medio observado fue mayor en el grupo de mujeres, quizás relacionado con la mayor edad cronológica al inicio del tratamiento. Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 35 El peso medio en DE al inicio del tratamiento (PDE 0) fue de -1,48 ± 0,487 DE. Se observa como en ambos sexos el peso es inferior al que cabe esperar para la población de referencia. La talla media en cm al inicio del tratamiento (TCM 0) fue de 120,49 ± 15,086 cm En este caso, también es menor en el caso de los varones con respecto a las mujeres, puesto en relación probablemente con la menor edad cronológica al inicio del tratamiento. La talla media en DE al inicio del tratamiento (TDE 0) fue de -2,78 ± 0,609 DE, en ambos casos tienen una desviación negativa con respecto a la población de referencia. Dato esperable, por ser uno de los requisitos para tratamiento con hormona de crecimiento. El IMC en kg/m2 al inicio del tratamiento (IMC K/M2 0) fue de 16,41± 2,583 kg/m2. En ambos sexos se aprecian IMC bajos, destacando el caso máximo en los varones de 24,29. El IMC medio en DE al inicio del tratamiento (IMCDE 0) fue de -0,64 ± 0,60 DE, en ambos sexos tienen desviación negativa con respecto a la población de referencia. La velocidad de crecimiento media en cm/año al inicio del tratamiento (VCCM 0) fue de 4,67 ± 1,434 cm/año. En los varones es ligeramente superior con respecto a las mujeres, pero en este mismo grupo se puede observar un caso mínimo de 1,3 cm/año. La velocidad de crecimiento media en DE al inicio del tratamiento (VC DE 0) fue de - 1,46 ± 1,929 DE. En ambos sexos, tienen una desviación negativa con respecto a la población de referencia, más acusado en el caso de las mujeres. La tensión arterial sistólica media en DE al inicio del tratamiento (TASDE 0) fue de 0,37 ± 1,102 DE. Hay una diferencia notable con respecto al sexo, la tensión sistólica es mayor en mujeres, por encima de lo esperable para la población general. Mientras que en varones, está por debajo de lo esperable de la población general. La tensión arterial diastólica media en DE al inicio del tratamiento (TADDE 0) fue de 0,86 ± 0,817 DE. En este caso no se observa una diferencia tan importante como en el caso de la sistólica. Es ligeramente mayor en varones con respecto a las mujeres. El estadio puberal o Tanner al inicio del tratamiento muestra que el 64% de la muestra se encuentra en estadíos prepuberales, un 32 % en estadio II y un 4% en estadio III (Figura 4). Por lo tanto, la mayor parte de la muestra se encuentra en estadíos prepuberales como cabe esperar para la edad media de inicio del tratamiento. Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 36 Figura 4 Al cabo de tres años de tratamiento, en estadios I y II se encuentra el 53,84 % de la muestra, en estadios III y IV está el 38,46 %, mientras que en estadio V o desarrollo adulto está el 7,69%. Figura 5. Las variables antropométricas de peso, talla e IMC, como era de esperar, son menores a la población de referencia, por ser estos niños incluidos en la muestra más pequeños de lo normal. La velocidad de crecimiento al inicio del tratamiento también está desviada de forma negativa, con lo que, además, tampoco tienen un adecuado crecimiento recuperador. La tensión diastólica está prácticamente normal, pero en la tensión sistólica se puede ver cómo las mujeres tienen cifras por encima de lo esperable, a diferencia de lo que ocurre en los varones. Un resumen de los datos descriptivos, teniendo en cuenta el total de la muestra y su diferenciación por sexo, se puede observar en la siguiente tabla (Tabla 5) Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 37 Tabla 5. Estudio descriptivo de variables antropométricas y clínicas al inicio tratamiento Varon es Mujeres Total n= 11 n= 14 n= 25 M DT Máx Mín M DT Máx Mín M DT Máx Mín Edad Cronológi ca 8,76 3,07 14,07 5 9,94 2,65 12,93 4,62 9,42 2,84 14,07 4,62 Peso (kg) 22,94 9,43 44,80 13,90 25,70 9,36 38,80 11,1 24,49 9,30 44,80 11,10 Peso (DE) -1,53 0,46 -0,83 -2,32 -1,44 0,51 -0,83 -2,68 -1,48 0,478 -0,83 -2,68 Talla (cm) 116,60 13,76 139,90 99,60 123,50 15,87 141,10 93,20 120,40 15,08 141,10 93,20 Talla (DE) -2,75 0,50 -2,32 -3,95 -2,80 0,69 -2,03 -4,90 -2,78 0,61 -2,03 -4,90 IMC (kg/m2) 16,19 3,10 24,29 13,68 16,58 2,20 20,17 12,67 16,41 2,58 24,29 12,67 IMC (DE) -0,64 0,67 0,91 -1,31 -0,64 0,57 0,05 -1,89 -0,64 0,61 0,91 -1,89 VC (cm/a) 4,88 1,68 6,70 1,30 4,51 1,25 6,80 2,30 4,67 1,43 6,8 1,3 VC (DE) -1,27 2,53 2,26 -5,72 -1,60 1,38 0,25 -4,60 -1,46 1,93 2,26 -5,72 TAS (DE) -0,21 0,92 1,05 -1,55 0,83 1,03 3,16 -0,55 0,37 1,10 3,16 -1,55 TAD (DE) 0,08 0,92 2,14 -1,50 0,03 0,76 2,06 -0,95 0,05 0,82 2,14 -1,50 Se han utilizado pruebas no paramétricas para estudiar si existe diferencia significativa respecto al sexo en las variables citadas anteriormente (Tabla 6). Únicamente se ha visto que existe diferencia con respecto al sexo en la tensión arterial sistólica medida en DE, siendo mayor en las mujeres con respecto a los varones. Tabla 6. Estudio de contraste según sexo de las características clínicas y antropométricas al inicio del tratamiento EC(0) PKG (0) PDE (0) TCM (0) TDE (0) IMC K/M2(0) IMCDE (0) VCCM (0) VC DE(0) TASD E(0) TADD E(0) U de MannWhitney 57,00 0 62,00 0 64,50 0 57,00 0 76,50 0 59,000 66,000 61,50 0 59,000 36,500 69,000 W de Wilcoxon 123,0 00 128,0 00 130,5 00 123,0 00 181,5 00 125,000 132,00 0 166,5 00 164,00 0 102,50 0 174,00 0 Z -1,095 -,821 -,685 -1,095 -,027 -,985 -,602 -,849 -,985 -2,218 -,438 Sig. asintót. (bilateral) ,274 ,412 ,494 ,274 ,978 ,324 ,547 ,396 ,324 ,027 ,661 Sig. exacta [2*(Sig. unilateral)] ,291b ,434b ,501b ,291b ,979b ,344b ,572b ,403b ,344b ,025b ,687b a. Variable de agrupación: SEXO: 1H, 2M b. No corregidos para los empates. Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 38 En el siguiente diagrama de caja (Figura 6) se observa que la mediana de las mujeres es algo mayor que la de los varones, situándose la mediana de los varones por debajo del primer cuartil de las mujeres. Tanto en un caso como en otro está algo desplazada hacia abajo (de forma más marcada en los varones), indicando la presencia de asimetría muestral. La altura de las cajas o amplitud intercuartílica en ambos casos es bastante similar: la dispersión del 50% de los casos centrales es parecida. No se observan valores extremos ni atípicos, pero sí que se puede apreciar en el grupo de las mujeres que existe una dispersión de los valores más alejados del centro hacia la parte alta de la distribución. Fig. 6. Diagrama de caja de la distribución de la Tensión arterial sistólica en varones y mujeres, al comienzo del tratamiento 4.2.2. Variables analíticas o metabólicas al inicio del tratamiento con hormona de crecimiento Las variables analíticas incluyen determinaciones de glucemia basal, hemoglobina glicosilada, insulinemia y el índice HOMA para estudiar las alteraciones en el metabolismo de la glucosa, y determinar si existe un aumento de riesgo metabólico al desarrollar resistencia insulínica. Se han incluido la variable CL/HCL y LDL /HDL para determinar si varón mujer Tensión arterial sistólica en DE al inicio p = 0,027 Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 39 aparecen cambios significativos en el perfil lipídico. Las variables IGF1, IGFBP3 y el cociente de IGF1/IGFBP3 se han utilizado por la respuesta conocida dosis-dependiente que tiene la GH sobre estos niveles. Además últimamente está suscitando preocupación los posibles efectos de dosis elevadas de IGF1 a lo largo del tiempo. Se realiza un estudio descriptivo de las diversas variables analíticas globalmente y según el sexo. (Tabla 7) La glucemia (GLUC(0)) al inicio del tratamiento fue de 86,40 ± 7,638 mg/dl. Los valores en promedio de la glucemia se encuentran dentro de los límites de la normalidad, sin apreciarse diferencias en lo que respecta a los sexos. La hemoglobina glicosilada (HBA1C(0)) fue de 4,95 ± 0,399 %. Tanto en varones como en mujeres, se puede observar que la media se encuentra dentro de valores normales. Las mujeres tienen una media ligeramente superior a los varones, teniendo el valor mínimo de esta variable. El cociente colesterol total entre HDL (CL/HDL(0)) fue de 2,65 ± 0,612. La media se encuentra dentro de la normalidad. Se puede observar que el cociente es inferior en los varones con respecto a las mujeres. El cociente entre LDL y HDL (LDL/HDL(0)) fue de 1,53 ± 0,555. En este caso también se puede apreciar que en el sexo femenino los valores son superiores con respecto al masculino, siempre dentro de la normalidad para la población general. La insulinemia (INS(0)) media es de 9,69 ± 10,394 mU/ml. En esta variable hay que destacar que la media se encuentra en niveles dentro del rango de la normalidad. Pero hay que destacar la discrepancia con respecto al sexo: los varones tienen unas cifras bajas, pero las mujeres tienen una media muy elevada, aproximándose peligrosamente aunque sin llegar a alcanzar los niveles a partir de los cuales se considera resistencia insulínica (Figura 7) La IGF1 (IGF1(0)) media es de 236,74 ± 159,316 ng/ml. Los valores se encuentran en todo momento dentro de la normalidad. Son ligeramente superiores en el sexo femenino, aunque el valor máximo se encuentra en los varones. El IGFBP3 (IGFBP3(0)) medio es de 4,67 ± 1,302 microgr/ml. También se encuentran dentro de la normalidad en todo momento. Se puede observar que los valores son ligeramente superiores en las mujeres con respecto a los varones. Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 40 El cociente entre IGF1 e IGFBP3 (IGF1/IGFBP3(0)) es de 50,42 ± 37,856. En este caso el cociente se encuentra ligeramente aumentado en los varones, por lo tanto los valores de IGF1 con respecto a IGFBP3 están aumentados ligeramente en este sexo. El índice HOMA (HOMA(0)) medio es de 3,80 ± 4,089. En los varones el índice HOMA se encuentra dentro de la normalidad, encontrándose una sensibilidad a la insulina adecuada. Pero hay que destacar que en el sexo femenino, el índice HOMA es superior a 3, por lo tanto está habiendo afectación de la resistencia a insulina, seguramente a expensas de los altos niveles encontrados de insulinemia basal (Figura 7) Tabla 7. Estudio descriptivo de variables analíticas al inicio tratamiento Varon es Mujere s Total n= 11 n= 14 n=25 M DT Máx Mín M DT Máx Mín M DT Máx Mín Glucemi a 86,36 6,64 100 77 86,43 8,59 94 65 86,40 7,64 100 65 HbA1c 4,82 0,52 5,5 4,00 5,04 0,26 5,50 4,70 4,94 0,39 5,50 4 CL/HDL 2,46 0,61 3,2 1,50 2,81 0,59 4,30 1,70 2,65 0,61 4,30 1,5 LDL/HDL 1,47 0,56 2,3 0,60 1,58 0,55 3 0,60 1,53 0,54 3 0,6 Insulina 5,02 3,67 13,5 0 2,00 13,37 12,50 40,07 2 9,69 10,3 9 40,07 2 IGF1 203,33 168, 09 601 25 263 153,09 542 104 236,74 159, 32 601 25 IGF1BP3 4,13 1,10 6,18 2,55 5,10 1,32 7,13 2,79 4,67 1,30 7,13 2,55 IGF1/IGF 1BP3 51,18 53,3 7 200, 3 9,96 49,82 21,29 93,13 14,73 50,41 37,8 5 200,30 9,96 HOMA 1,98 1,62 6,00 0,68 5,23 4,89 15,99 0,58 3,80 4,09 15,99 0,58 Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 41 Figura 7. Variable insulinemia e índice HOMA según sexo al inicio del tratamiento. Se han utilizado pruebas no paramétricas para estudiar si existe diferencia significativa respecto al sexo en las variables analíticas al inicio del tratamiento (Tabla 8). Se ha encontrado únicamente casi diferencia estadísticamente significativa con respecto al sexo con una p = 0,05 en la variable insulinemia, donde los valores observados en mujeres fueron superiores a los encontrados en los varones. Tabla 8. Estadísticos de contraste de variables analíticas según sexo al inicio del tratamiento (pruebas no paramétricas)a GLUC (0) HBA1C (0) CL/ HDL(0) LDL/ HDL(0) INS(0) IGF1 (0) IGFBP3(0 ) IGF1/ IGFBP3 (0) HOMA(0) U de MannWhitney 63,00 0 60,000 57,500 75,500 41,500 56,50 44,000 59,000 43,500 W de Wilcoxon 129,0 0 126,00 123,50 141,50 107,50 122,5 110,00 125,00 109,50 Z -,769 -,937 -1,068 -,082 -1,957 -1,122 -1,807 -,985 -1,834 Sig. asintót. (bilateral) ,442 ,349 ,286 ,935 ,050 ,262 ,071 ,324 ,067 Sig. exacta [2*(Sig. unilateral)] ,467b ,373b ,291b ,936b ,051b ,267b ,075b ,344b ,066b a. Variable de agrupación: SEXO: 1H, 2M b. No corregidos para los empates. varón mujer Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 48 Se realiza un estudio de U de Mann-Whitney para ver si existen diferencias significativas en lo que respecta al sexo en la variable peso medida en desviaciones estándar (Tabla 15). Se pueden observar que en el tercer año el peso sí que muestra diferencias significativas con una p = 0,031. En los varones el peso está más desviado de forma negativa con respecto a la población general que lo que está el de las mujeres. Tabla 15. Estudio de contraste de la evolución del peso en DE según sexo a lo largo del tratamiento Inicio 1er año 2º año 3ºaño U de Mann-Whitney 12,000 10,000 13,000 4,000 W de Wilcoxon 57,000 55,000 58,000 49,000 Z -,928 -1,234 -,772 -2,163 Sig. asintót. (bilateral) ,353 ,217 ,440 ,031 Sig. exacta [2*(Sig. unilateral)] ,414b ,260b ,503b ,034b a. Variable de agrupación: SEXO: 1varón, 2 mujer b. No corregidos para los empates. Talla en DE (TDE) La variable talla medida en DE muestra una media al inicio del tratamiento de -2,78 ± 0,609 DE, y a los tres años del tratamiento con hormona de crecimiento de -1,588 ± 0,584 DE (Tabla 15). La desviación de la talla al inicio es similar en ambos sexos, observándose una mejoría de la desviación con respecto a la normalidad a lo largo del tiempo en ambos sexos. Se puede ver que en el sexo femenino la mejoría es más evidente. Tabla 15. Evolución de talla DE durante el tratamiento SEXO: 1varón, 2 mujer Inicio 1er año 2º año 3º año 1 Media -2,7555 -1,9760 -1,984 -1,7656 N 11 10 10 9 Desv. típ. ,50344 1,57082 ,5977 ,50944 Mínimo -3,95 -3,71 -3,0 -2,62 Máximo -2,32 2,09 -1,2 -1,18 2 Media -2,8007 -2,2300 -1,822 -1,1900 N 14 13 11 4 Desv. típ. ,69907 ,60180 ,7065 ,60514 Mínimo -4,90 -3,77 -3,3 -2,05 Máximo -2,03 -1,41 -,8 -,64 Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 49 Total Media -2,7808 -2,1196 -1,899 -1,5885 N 25 23 21 13 Desv. típ. ,60897 1,10614 ,6459 ,58396 Mínimo -4,90 -3,77 -3,3 -2,62 Máximo -2,03 2,09 -,8 -,64 La prueba de Friedman ha demostrado que existen diferencias significativas en la evolución de la talla medida en DE a lo largo de los tres años, con una p= 0,000 (Tabla 16,17) Tabla 16. Rangos de talla en DE Rango promedio TDE(0) 1,08 TDE(1) 2,23 TDE(2) 3,12 TDE(3) 3,58 Se ha realizado la prueba de Wilcoxon para ver en qué momentos se encuentran las diferencias significativas de la talla. Se puede observar que hay diferencias significativas en todos los periodos de tiempo (Tabla 18). Tabla 18. Wilcoxon. Estadísticos de contraste de la talla en DE a lo largo de los 3 años de tratamientoa TDE(1) - TDE(0) TDE(2) - TDE(1) TDE(3) - TDE(2) TDE(2) - TDE(0) TDE(3) - TDE(0) TDE(3) - TDE(1) Z -4,137b -3,164b -1,961b -4,015b -3,180b -2,062b Sig. asintót. (bilateral) ,000 ,002 ,050 ,000 ,001 ,039 Se va a analizar a través de diagramas de cajas la evolución de la desviación de la talla a lo largo del tiempo. Se puede ver de forma global, cómo se produce un aumento de la mediana a lo largo de los tres años, tendiendo a un aumento de la asimetría negativa. En el primer año de tratamiento hay un aumento del bigote inferior y sobretodo del superior. En Tabla 17.Friedman. Estadísticos de contraste de talla en DE a lo largo del tratamiento N 13 Chi-cuadrado 28,581 gl 3 Sig. asintót. ,000 Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 50 el segundo año disminuye la amplitud de la caja, aumentando en el tercer año. Se puede apreciar un caso atípico de un varón al inicio del tratamiento (alejado más de 1,5 longitudes de caja del percentil 25); dos casos de varones al primer año, uno atípico (alejado más de 1,5 longitudes de caja del percentil 25) y el otro extremo (por encima de 3 longitudes de caja del percentil 75); y dos casos atípicos al segundo año, uno de un varón (1,5 longitudes de caja por debajo del percentil 25) y el otro de una mujer (1,5 longitudes de caja por encima del percentil 75) (Figura 10) Figura 10. Evolución de la talla en DE a lo largo de los tres años de tratamiento. Se realiza la prueba de U de Mann-Witney para comprobar si existen diferencias en la variable talla medida en DE con respecto al sexo. No aparecen diferencias significativas en ningún momento del tratamiento con GH. (Tabla 19) Tabla 19. Estadísticos de contraste de talla en DE según sexo a lo largo del tiempo TDE(0) TDE(1) TDE(2) TDE(3) U de Mann-Whitney 14,000 18,000 13,500 6,000 W de Wilcoxon 24,000 28,000 58,500 51,000 Z -,617 ,000 -,695 -1,852 Sig. asintót. (bilateral) ,537 1,000 ,487 ,064 Talla (DE) inicio 1er año 2ºaño 3ºaño p= 0,000 p= 0,002 p= 0,050 Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 51 Sig. exacta [2*(Sig. unilateral)] ,604b 1,000b ,503b ,076b a. Variable de agrupación: SEXO: 1varón, 2 mujer b. No corregidos para los empates. Índice de masa corporal en DE (IMCDE) La variable IMC medido en DE tiene una media de - 0,64 ± 0,604 DE al inicio del tratamiento, siendo de -0,82 ± 0,433 DE cuando han pasado tres años de tratamiento. Al inicio del tratamiento no se puede apreciar prácticamente diferencias entre los sexos, estando en ambos grupos por debajo de lo esperable para la población general. A los tres años de tratamiento, en los dos sexos sigue por debajo de lo esperable, pero siendo mayor la diferencia en los varones. (Tabla 20) Tabla 20. Evolución de IMC en DE a lo largo del tiempo SEXO: 1varón. 2 mujer Inicio 1er año 2º año 3ºaño 1 Media -,6445 -,8210 -,8600 -,926 N 11 10 10 9 Desv. típ. ,67338 ,47238 ,54500 ,4380 Mínimo -1,31 -1,57 -1,54 -1,5 Máximo ,91 -,02 ,21 -,1 2 Media -,6379 -,6554 -,7164 -,583 N 14 13 11 4 Desv. típ. ,57097 ,48725 ,61296 ,3618 Mínimo -1,89 -1,31 -1,58 -1,0 Máximo ,05 ,06 ,37 -,2 Total Media -,6408 -,7274 -,7848 -,820 N 25 23 21 13 Desv. típ. ,60459 ,47731 ,57177 ,4333 Mínimo -1,89 -1,57 -1,58 -1,5 Máximo ,91 ,06 ,37 -,1 Se realiza el contraste de Friedman para ver si existe significación estadística de la variación del IMC medido en DE a lo largo de los tres años del tratamiento. No se observan diferencias significativas en esta variable. (Tabla 21-22) Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 52 Tabla 21. Rangos de IMC en DE Rango promedio IMCDE (0) 3,15 IMCDE (1) 2,38 IMCDE (2) 2,31 IMCDE (3) 2,15 Se realiza la prueba de U de Mann-Whitney para ver si existen diferencias en la variable IMC en lo que respecta a los sexos. No se observan diferencias significativas a lo largo de los tres años de seguimiento (Tabla 23) Tabla 23. Estadísticos de contraste de IMC en DE con respecto al sexo a lo largo de los 3 años de seguimiento IMCDE(0) IMCDE(1) IMCDE(2) IMCDE(3) U de Mann-Whitney 12,000 9,500 11,000 10,000 W de Wilcoxon 57,000 54,500 56,000 55,000 Z -,926 -1,313 -1,080 -1,234 Sig. asintót. (bilateral) ,355 ,189 ,280 ,217 Sig. exacta [2*(Sig. unilateral)] ,414b ,199b ,330b ,260b a. Variable de agrupación: SEXO: 1 varón, 2 mujer b. No corregidos para los empates. Velocidad de crecimiento en DE (VCDE) La variable velocidad de crecimiento medida en DE tiene una media al inicio del tratamiento de -1,46 ± 1,929 DE; y a lo largo de los tres años de tratamiento con hormona de crecimiento se encuentra en 1,71 ± 4,135 DE. Podemos observar que, al inicio del tratamiento, la velocidad de crecimiento estaba desviada de forma negativa en ambos sexos, alcanzando desde el primer año de tratamiento valores positivos. En una primera Tabla 22. Estadísticos de contraste de Friedman de IMC en DE a lo largo del tratamientoa N 13 Chi-cuadrado 4,662 gl 3 Sig. asintót. ,198 Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 53 aproximación parece que los valores alcanzados al tercer año son mayores en mujeres con respecto a los varones (Tabla 24) Tabla 24. Evolución de Velocidad de crecimiento en DE a lo largo del tiempo SEXO: 1H, 2M Inicio 1er año 2ºaño 3ºaño 1 Media -1,2782 2,575 2,9530 ,3889 N 11 10 10 9 Desv. típ. 2,52784 1,2969 3,75159 3,80205 Mínimo -5,72 ,1 -,59 -2,36 Máximo 2,26 4,1 12,21 10,25 2 Media -1,6093 2,928 2,5036 4,6800 N 14 13 11 4 Desv. típ. 1,38095 1,6743 2,57365 3,58672 Mínimo -4,60 1,2 -,80 ,94 Máximo ,25 6,2 7,23 9,46 Total Media -1,4636 2,775 2,7176 1,7092 N 25 23 21 13 Desv. típ. 1,92966 1,4997 3,11420 4,13552 Mínimo -5,72 ,1 -,80 -2,36 Máximo 2,26 6,2 12,21 10,25 Se realiza un contraste de Friedman para ver si existen diferencias significativas de la evolución de la velocidad de crecimiento medida en DE a lo largo del tiempo. Se puede ver que existen diferencias significativas con una p = 0,004. (Tabla 25-26). Tabla 25. Rangos de la velocidad de crecimiento en DE Rango promedio VC DE(0) 1,62 VC DE(1) 3,31 VC DE (2) 2,92 VC DE(3) 2,15 Tabla 26. Estadísticos de contraste de Friedman para VC en DEa N 13 Chi-cuadrado 13,523 gl 3 Sig. asintót. ,004 Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 54 Se analizan los datos con la prueba de rangos de Wilcoxon para ver en qué momentos del tratamiento existen diferencias. Aparecen valores de p> 0,05 desde el inicio al primer año y desde el inicio al segundo año. Por lo que parece que la diferencia en la velocidad de crecimiento se encuentra en el primer año de tratamiento, al no darse diferencias significativas entre el primer año y el segundo (Tabla 27). Tabla 27. Estudio de contraste de rangos de Wilcoxon de la velocidad de crecimiento en DE a lo largo del tiempo VC DE(1) - VC DE(0) VC DE (2) - VC DE(1) VC DE(3) - VC DE (2) VC DE (2) - VC DE(0) VC DE(3) - VC DE(0) VC DE(3) - VC DE(1) Z -3,110b -,874c -1,538c -2,691b -1,433b -1,363c Sig. asintót. (bilateral) ,002 ,382 ,124 ,007 ,152 ,173 a. Prueba de los rangos con signo de Wilcoxon b. Basado en los rangos negativos. c. Basado en los rangos positivos. Realizamos un gráfico de diagrama de caja para ver cómo ha sido la evolución de la desviación en el crecimiento (Figura 10). A primera vista podemos apreciar que existen bastantes datos atípicos y extremos con una amplitud de las cajas bastante reducida, ya que la variable no cumplía criterios de normalidad. Podemos ver cómo la mediana aumenta de forma importante a lo largo del primer año de tratamiento, teniendo a partir de ese momento una disminución de la misma. Los valores que al inicio se encontraban en un percentil 75, a lo largo de los tres años se encuentran cerca de la mediana, con un aumento importante de los valores más grandes. a. Prueba de Friedman Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 55 Figura 10. Evolución de la velocidad de crecimiento en DE a lo largo de los tres años de tratamiento Para ver si existen diferencias significativas en la velocidad de crecimiento con respecto al sexo a lo largo de los tres años de tratamiento se realiza la prueba de U de Mann Whitney para varias muestras independientes (Tabla 28). Podemos observar que únicamente existen diferencias significativas con respecto al sexo en el tercer año de tratamiento (p =0,031), donde la desviación de la velocidad de crecimiento es mayor en la mujeres con respecto a los varones. Tabla 28. Estadísticos de contraste de velocidad de crecimiento en DE según sexo a lo largo de los 3 años de seguimientoa VC DE(0) VC DE(1) VC DE (2) VC DE(3) U de Mann-Whitney 59,000 64,500 53,000 4,000 W de Wilcoxon 164,000 155,500 119,000 49,000 Z -,985 -,031 -,141 -2,163 Sig. asintót. (bilateral) ,324 ,975 ,888 ,031 Sig. exacta [2*(Sig. unilateral)] ,344b ,976b ,918b ,034b a. Variable de agrupación: SEXO: 1 varón, 2 mujer b. No corregidos para los empates. inicio 1er año 2ºaño 3ºaño Velocidad de crecimiento en DE p= 0,002 Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 56 Cociente entre Edad ósea y edad cronológica (EO/EC) La variable que se corresponde con el cociente entre la Edad ósea y la Edad cronológica (EO/EC) fue de media 0,70 ± 0,552 al inicio del tratamiento, y de 0,96 ± 0,113 al tercer año del tratamiento. El cociente tiende a ser superior en el grupo de los varones, alcanzando la mayor diferencia entre los sexos al tercer año del tratamiento. En los dos sexos se ve una tendencia progresiva de aumento a lo largo del tiempo en lo que respecta al cociente. (Tabla 29) Tabla 29. Evolución de cociente entre edad ósea y cronológica (EO/EC) a lo largo del tiempo SEXO: 1 varón. 2 mujer Inicio 1er año 2º año 3º año 1 Media ,7400 ,8980 ,9370 ,9900 N 11 10 10 9 Desv. típ. ,19152 ,12300 ,13392 ,12379 Mínimo ,39 ,68 ,71 ,81 Máximo ,94 1,08 1,17 1,25 2 Media ,6738 ,9123 ,9082 ,9075 N 13 13 11 4 Desv. típ. ,74288 ,11875 ,12400 ,06602 Mínimo -1,77 ,56 ,67 ,82 Máximo 1,02 1,04 1,18 ,98 Total Media ,7042 ,9061 ,9219 ,9646 N 24 23 21 13 Desv. típ. ,55228 ,11804 ,12640 ,11348 Mínimo -1,77 ,56 ,67 ,81 Máximo 1,02 1,08 1,18 1,25 Se realiza la prueba de Friedman para ver si existen diferencias significativas del cociente de edad ósea entre edad cronológica a lo largo del tiempo. Se observa que hay diferencias significativas con una p = 0,009. (Tabla 30-31) Tabla 30 . Rangos de EO/EC Rango promedio EO/EC(0) 1,50 EO/EC(1) 2,62 EO/EC(2) 2,77 EO/EC(3) 3,12 Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 57 Se aplica la prueba de Wilcoxon para ver en que momentos se observan las diferencias significativas. Se puede ver en la tabla 32 que las diferencias significativas aparecen entre el momento inicial y el primer año; entre el momento inicial y el segundo año; y entre el momento inicial y el tercer año. Tabla 32. Estadísticos de contraste de Wilcoxon de EO/EC a lo largo de los 3 años de seguimientoa EO/EC(1) - EO/EC(0) EO/EC(2) - EO/EC(1) EO/EC(3) - EO/EC(2) EO/EC(2) - EO/EC(0) EO/EC(3) - EO/EC(0) EO/EC(3) - EO/EC(1) Z -2,512b -,550b -,943b -2,657b -2,765b -,735b Sig. asintót. (bilateral) ,012 ,583 ,346 ,008 ,006 ,462 a. Prueba de los rangos con signo de Wilcoxon b. Basado en los rangos negativos. Se realiza un gráfico de diagrama de cajas para estudiar más a fondo la evolución del cociente EO/EC. (Figura 11). Podemos ver que aparece un aumento de la mediana desde el inicio del tratamiento hasta el primer año, manteniéndose a partir de ese momento estabilizada. Los valores que se corresponden al percentil 75 en el momento del inicio del tratamiento, cuando llega el primer año se corresponden con un percentil 25; sin apenas existir valores más pequeños. En el segundo año la amplitud de la caja aumenta y aparece un aumento de la dispersión en lo que se refiere a valores más grandes y más pequeños. Al tercer año del tratamiento podemos observar como la mediana se encuentra desplazada hacia arriba (asimetría negativa). Disminuyen los valores de dispersión mayores, aunque aparece un caso atípico de un varón alejado más de 1,5 longitudes de caja del percentil 75. Tabla 31. Estadísticos de contraste de EO/EC a N 13 Chicuadrado 11,6 93 gl 3 Sig. asintót. ,009 a. Prueba de Friedman Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 64 Se realiza prueba de U de Mann-Whitney para ver si existen diferencias significativas en el sexo a lo largo de los tres años de seguimiento. Tampoco se observan diferencias en este nivel (Tabla 45) Tabla 45. Estadísticos de contraste de dosis de GH según sexo a lo largo del tiempoa DOSIS GH(0) mg/kg/sem DOSIS GH(1) DOSIS GH(2) DOSIS GH(3) U de Mann-Whitney 13,000 15,000 14,000 13,000 W de Wilcoxon 58,000 25,000 24,000 23,000 Z -,798 -,472 -,622 -,778 Sig. asintót. (bilateral) ,425 ,637 ,534 ,437 Sig. exacta [2*(Sig. unilateral)] ,503b ,710b ,604b ,503b a. Variable de agrupación: SEXO: 1varón, 2 mujer b. No corregidos para los empates. 4.3.2. Evolución de las variables analíticas a lo largo del tratamiento Glucosa basal (GLUC) La variable glucosa basal al inicio del tratamiento se encuentra en 86,40 ± 7,638 mg/dl; mientras que a los tres años del seguimiento se encuentra en 86,46 ± 5,592 mg/dl. Aparentemente no parece que haya grandes diferencias con respecto al sexo ni a lo largo del tiempo (Tabla 46) Tabla 46. Evolución de la glucemia a lo largo del tiempo SEXO: 1varón, 2 mujer Inicio 1er año 2º año 3º año 1 Media 86,36 89,60 89,30 86,56 N 11 10 10 9 Desv. típ. 6,637 6,931 5,716 6,085 Mínimo 77 80 80 79 Máximo 100 104 100 95 2 Media 86,43 86,92 88,18 86,25 N 14 13 11 4 Desv. típ. 8,591 6,714 9,877 5,123 Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 65 Mínimo 65 76 68 81 Máximo 94 97 102 92 Total Media 86,40 88,09 88,71 86,46 N 25 23 21 13 Desv. típ. 7,638 6,788 7,988 5,592 Mínimo 65 76 68 79 Máximo 100 104 102 95 Se realiza Friedman y no se evidencian diferencias significativas a lo largo del tiempo (Tabla 47-48). Tabla 47. Rangos de glucemia Rango promedio GLUC(0) 2,38 GLUC(1) 3,04 GLUC(2) 2,73 GLUC(3) 1,85 Se realiza U de Mann-Whitney sin observarse que existan diferencias significativas en el sexo a lo largo de los tres años de seguimiento (Tabla 49) Tabla 49. Estadísticos de contraste de glucemia según sexo a lo largo del tiempoa GLUC(0) GLUC(1) GLUC(2) GLUC(3) U de Mann-Whitney 15,500 14,500 16,500 17,000 W de Wilcoxon 60,500 59,500 26,500 27,000 Z -,388 -,544 -,232 -,155 Tabla 48. Estadísticos de contraste de glucemiaa N 13 Chi-cuadrado 6,411 gl 3 Sig. asintót. ,093 a. Prueba de Friedman Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 66 Sig. asintót. (bilateral) ,698 ,587 ,816 ,877 Sig. exacta [2*(Sig. unilateral)] ,710b ,604b ,825b ,940b a. Variable de agrupación: SEXO: 1varón, 2 mujer b. No corregidos para los empates. Hemoglobina glicosilada (HBA1C) La variable Hemoglobina glicosilada al inicio del tratamiento estaba en 4,94 ± 0,399 %, mientras que al tercer año se encuentra en 5,33 ± 0,253 %. Al inicio del tratamiento los valores son ligeramente superiores en mujeres, pero a partir del primer año se igualan (Tabla 50) Tabla 50. Evolución de Hbglicosilada a lo largo del tiempo SEXO: 1varón, 2 mujer Inicio 1er año 2ºaño 3ºaño 1 Media 4,818 5,210 5,250 5,344 N 11 10 10 9 Desv. típ. ,5154 ,5021 ,2677 ,3087 Mínimo 4,0 4,0 4,8 4,8 Máximo 5,5 5,9 5,7 5,9 2 Media 5,043 5,200 5,209 5,325 N 14 13 11 4 Desv. típ. ,2563 ,2121 ,2023 ,0500 Mínimo 4,7 4,9 4,9 5,3 Máximo 5,5 5,6 5,6 5,4 Total Media 4,944 5,204 5,229 5,338 N 25 23 21 13 Desv. típ. ,3990 ,3574 ,2305 ,2534 Mínimo 4,0 4,0 4,8 4,8 Máximo 5,5 5,9 5,7 5,9 Se aplica la prueba de Friedman y se comprueba que existen diferencias significativas a lo largo de los tres años de seguimiento en los valores de hemoglobina glicosilada (Tabla 51-52) Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 67 Se realiza prueba de rangos de Wilcoxon, encontrándose que existen diferencias significativas entre el inicio del tratamiento y el primer año; entre el inicio y el segundo año; y entre el inicio y el tercer año. Por lo tanto, las diferencias encontradas se corresponden a los cambios en el primer año de tratamiento (Tabla 53) Tabla 53. Estadísticos de contraste de hemoglobina glicosilada a lo largo del tiempoa HBA1C(1) - HBA1C(0) HBA1C(2) - HBA1C(1) HBA1C(3) - HBA1C(2) HBA1C(2) - HBA1C(0) HBA1C(3) - HBA1C(0) HBA1C(3) - HBA1C(1) Z -2,812b -,051c -,998b -3,187b -3,066b -,543b Sig. asintót. (bilateral) ,005 ,959 ,318 ,001 ,002 ,587 a. Prueba de los rangos con signo de Wilcoxon b. Basado en los rangos negativos. c. Basado en los rangos positivos. Realizamos un diagrama de cajas para ver la evolución de la variable a lo largo del tiempo. En el primer año se evidencia un aumento notable de la mediana, con una tendencia asimétrica positiva. La amplitud de la caja va disminuyendo con el paso del tiempo; existiendo en el tercer año, pocos valores grandes, con escasa dispersión. (Figura 12) Tabla 51. Rangos de hb glicosilada Rango promedio HBA1C(0) 1,19 HBA1C(1) 2,81 HBA1C(2) 2,77 HBA1C(3) 3,23 Tabla 52. Estadísticos de contrastea N 13 Chi-cuadrado 20,720 gl 3 Sig. asintót. ,000 a. Prueba de Friedman Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 68 Figura12. Evolución de la hemoglobina glicosilada a lo largo de los tres años de tratamiento Se realiza la prueba de U de Mann-Whitney, y no se observan diferencias significativas en lo que se refiere al sexo a lo largo del seguimiento de la variable de hemoglobina glicosilada (Tabla 54) Tabla 54. Estadísticos de contraste según sexo a lo largo del tiempoa HBA1C(0) HBA1C(1) HBA1C(2) HBA1C(3) U de Mann-Whitney 12,500 17,500 16,000 16,000 W de Wilcoxon 57,500 62,500 61,000 26,000 Z -,853 -,078 -,312 -,317 Sig. asintót. (bilateral) ,393 ,937 ,755 ,751 Sig. exacta [2*(Sig. unilateral)] ,414b ,940b ,825b ,825b a. Variable de agrupación: SEXO: 1varón, 2 mujer b. No corregidos para los empates. inicio 1er año 2º año 3º año Hemoglobina glicosilada (%) p=0,005 Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 69 Insulinemia (INS) La variable insulinemia al inicio del tratamiento es de 9,69 ± 10,399 microU/ml ; mientras que al final es de 10,60 ± 7,497 microU/ml. Los valores son superiores en el sexo femenino, manteniéndose a lo largo del tiempo estabilizados. Los valores en los varones son inferiores a los obtenidos en las mujeres, pero se observa que a lo largo del tiempo se produce un aumento de éstos, sin llegar a alcanzar los valores del grupo femenino (Tabla 55) Tabla 55. Evolución de la insulina (Ins) a lo largo del tiempo SEXO: 1varón, 2 mujer Inicio 1er año 2ºaño 3ºaño 1 Media 5,0255 7,0720 6,4170 9,39 N 11 10 10 9 Desv. típ. 3,66625 4,41847 4,95828 7,492 Mínimo 2,00 2,00 2,00 4 Máximo 13,50 14,30 18,90 27 2 Media 13,3671 12,3862 13,9073 13,31 N 14 13 11 4 Desv. típ. 12,50388 7,09751 6,78445 7,807 Mínimo 2,00 2,00 7,27 3 Máximo 40,07 23,24 23,72 20 Total Media 9,6968 10,0757 10,3405 10,60 N 25 23 21 13 Desv. típ. 10,39944 6,53598 6,98365 7,497 Mínimo 2,00 2,00 2,00 3 Máximo 40,07 23,24 23,72 27 Se aplica la técnica no paramétrica de Friedman, sin observarse diferencias significativas a lo largo del seguimiento de estos pacientes (Tabla 56-57) Tabla 56. Rangos de insulina Rango promedio INS(0) 2,00 INS(1) 2,23 INS(2) 2,69 INS(3) 3,08 Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 70 Mediante la prueba U de Mann-Whitney no se observan diferencias significativas según el sexo. (Tabla 58) Tabla 58. Estadísticos de contraste de insulina a lo largo del tiempoa INS(0) INS(1) INS(2) INS(3) U de Mann-Whitney 6,000 11,000 6,000 14,000 W de Wilcoxon 51,000 56,000 51,000 59,000 Z -1,852 -1,080 -1,854 -,618 Sig. asintót. (bilateral) ,064 ,280 ,064 ,537 Sig. exacta [2*(Sig. unilateral)] ,076b ,330b ,076b ,604b a. Variable de agrupación: SEXO: 1varón, 2 mujer b. No corregidos para los empates. Índice HOMA (HOMA) La variable del índice HOMA al inicio del tratamiento es de 3,80 ± 4,089; mientras que en el tercer año es de 4,11 ± 3,064. Los valores en mujeres son mayores que los observados en los varones. En los varones tiende a aumentar a lo largo del tiempo, sin llegar a alcanzar las cifras que se dan en las mujeres (Tabla 59) Tabla 59. Evolución del índice HOMA a lo largo del tiempo SEXO: 1varón, 2 mujer Inicio 1er año 2ºaño 3ºaño 1 Media 1,9855 2,9050 2,5980 3,7133 N 11 10 10 9 Desv. típ. 1,62672 2,01973 2,21674 3,21406 Mínimo ,68 ,80 ,76 1,40 Tabla 57. Estadísticos de contraste de insulinaa N 13 Chi-cuadrado 5,661 gl 3 Sig. asintót. ,129 a. Prueba de Friedman Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 71 Máximo 6,00 6,60 8,40 11,26 2 Media 5,2314 4,4500 5,6000 5,0200 N 14 13 11 4 Desv. típ. 4,88332 3,05032 3,07947 2,90457 Mínimo ,58 ,50 2,58 1,22 Máximo 15,99 10,01 10,12 7,38 Total Media 3,8032 3,7783 4,1705 4,1154 N 25 23 21 13 Desv. típ. 4,08949 2,71242 3,05174 3,06430 Mínimo ,58 ,50 ,76 1,22 Máximo 15,99 10,01 10,12 11,26 Se aplica la prueba de Friedman y se observa que no aparece significación estadística en la variable HOMA a lo largo de los tres años de seguimiento (Tabla 60-61) Tabla 60. Rangos de HOMA Rango promedio HOMA(0) 1,85 HOMA(1) 2,38 HOMA(2) 2,73 HOMA(3) 3,04 Mediante la prueba de Mann-Whitney se comprueba que no existen diferencias significativas del sexo a lo largo de la evolución (Tabla 62) Tabla 62. Estadísticos de contraste de HOMA según sexo a lo largo del tiempoa HOMA(0) HOMA(1) HOMA(2) HOMA(3) U de Mann-Whitney 7,000 11,000 8,000 14,000 W de Wilcoxon 52,000 56,000 53,000 59,000 Z -1,697 -1,080 -1,543 -,617 Sig. asintót. (bilateral) ,090 ,280 ,123 ,537 Tabla 61. Estadísticos de contraste de HOMA a lo largo del tiempoa N 13 Chi-cuadrado 6,211 gl 3 Sig. asintót. ,102 a. Prueba de Friedman Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 72 Sig. exacta [2*(Sig. unilateral)] ,106b ,330b ,148b ,604b a. Variable de agrupación: SEXO: 1varón, 2 mujer b. No corregidos para los empates. El cociente entre colesterol total y HDL (CL/HDL) La variable lipídica que pone en relación el colesterol total con el HDL al inicio del tratamiento era de 2,65 ± 0,612; mientras que al tercer año era de 2,62 ± 0,503. Los valores son similares en ambos sexos y a lo largo del tiempo (Tabla 63) Tabla 63. Evolución del cociente colesterol total entre HDL (CL/HDL) a lo largo del tiempo SEXO: 1varón, 2 mujer Inicio 1er año 2ºaño 3ºaño 1 Media 2,460 2,810 2,602 2,6411 N 11 10 10 9 Desv. típ. ,6113 ,7253 ,5353 ,55269 Mínimo 1,5 2,1 2,0 2,11 Máximo 3,2 4,4 3,4 3,54 2 Media 2,810 2,595 2,887 2,5925 N 14 13 11 4 Desv. típ. ,5889 ,2859 ,5114 ,44403 Mínimo 1,7 2,3 2,3 2,02 Máximo 4,3 3,1 3,8 3,10 Total Media 2,656 2,689 2,751 2,6262 N 25 23 21 13 Desv. típ. ,6124 ,5211 ,5301 ,50346 Mínimo 1,5 2,1 2,0 2,02 Máximo 4,3 4,4 3,8 3,54 Se realiza Friedman, y se comprueba que no existen diferencias significativas a lo largo del seguimiento con respecto a esta variable (Tabla 64-65) Tabla 64.Rangos de CL/HDL Rango promedio CL/HDL(0) 2,23 CL/HDL(1) 3,04 CL/HDL(2) 2,19 CL/HDL(3) 2,54 Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 73 Aplicando la prueba de U de Mann-Whitney tampoco se observan diferencias significativas en lo referente al sexo a lo largo del seguimiento (Tabla 66) Tabla 66. Estudio de contraste de CL/HDL según sexo a lo largo del tiempo CL/HDL(0) CL/HDL(1) CL/HDL(2) CL/HDL(3) U de Mann-Whitney 17,000 15,500 17,000 18,000 W de Wilcoxon 27,000 25,500 62,000 28,000 Z -,154 -,386 -,155 ,000 Sig. asintót. (bilateral) ,877 ,699 ,877 1,000 Sig. exacta [2*(Sig. unilateral)] ,940b ,710b ,940b 1,000b a. Variable de agrupación: SEXO: 1varón, 2 mujer b. No corregidos para los empates. Cociente entre LDL y HDL (LDL/HDL) La variable que analiza el cociente entre el LDL y el HDL al inicio del tratamiento era de 1,53 ± 0,544; mientras que al final de los tres años era de 1,34 ± 0,451. No se observan diferencias en los distintos sexos, pero si que aparece una ligera disminución a lo largo de los años de seguimiento (Tabla 67) Tabla 67. Evolución del cociente entre LDL y HDL (LDL/HDL) a lo largo del tiempo SEXO: 1varón, 2 mujer Inicio 1er año 2ºaño 3ºaño 1 Media 1,472 1,5700 1,4087 1,353 Tabla 65. Estadísticos de contraste de CL/HDLa N 13 Chi-cuadrado 3,605 gl 3 Sig. asintót. ,307 a. Prueba de Friedman Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 80 Figura 14. Evolución de las cifras de IGF1BP3 a lo largo de los tres años de tratamiento Se aplica la técnica de U de Mann-Whitney y no se observan diferencias significativas con respecto al sexo a lo largo del seguimiento (Tabla 80) Tabla 80. Estadísticos de contraste según sexo de IGF1BP·3 a lo largo del tiempo IGFBP3(0) IGFBP3(1) IGFBP3(2) IGFBP3(3) U de Mann-Whitney 12,000 9,000 14,000 10,000 W de Wilcoxon 57,000 54,000 59,000 55,000 Z -,926 -1,391 -,617 -1,234 Sig. asintót. (bilateral) ,355 ,164 ,537 ,217 Sig. exacta [2*(Sig. unilateral)] ,414b ,199b ,604b ,260b a. Variable de agrupación: SEXO: 1varón, 2 mujer b. No corregidos para los empates. inicio 1er año 2º año 3º año IGF 1BP3 p=0,028 p=0,033 Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 81 El cociente entre IGF1 y IGF1BP3 (IGF1/ IGF1BP3) La variable que se corresponde entre el cociente IGF1 y IGFBP3 tiene un promedio al inicio del tratamiento de 50,41 ± 37,855 mientras que al tercer año de seguimiento es de 84,46 ± 29,865. En ambos grupos se observa un aumento del cociente a lo largo del tiempo. Las cifras en mujeres al inicio del tratamiento eran inferiores que las de los varones, pero a medida que pasa el tiempo esto se invierte (Tabla 81) Tabla 81. Evolución del cociente entre IGF1 y IGF1BP3 (IGF1/IGF1BP3) durante el tratamiento SEXO: 1varón, 2 mujer Inicio 1er año 2º año 3º año 1 Media 51,1809 65,76 77,8990 76,9833 N 11 10 10 9 Desv. típ. 53,37534 28,632 29,53055 26,79573 Máximo 200,30 125 147,45 137,36 Mínimo 9,96 35 42,70 56,03 2 Media 49,8214 67,57 80,5400 101,2750 N 14 13 11 4 Desv. típ. 21,29077 22,967 27,23578 33,29240 Máximo 93,13 109 119,28 148,87 Mínimo 14,73 35 50,27 75,66 Total Media 50,4196 66,79 79,2824 84,4577 N 25 23 21 13 Desv. típ. 37,85582 24,978 27,66125 29,86542 Máximo 200,30 125 147,45 148,87 Mínimo 9,96 35 42,70 56,03 Se aplica la prueba de Friedman y se comprueba que existen diferencias significativas a lo largo del tiempo de estudio (p = 0,002) (Tabla 82-83) Tabla 82. Rangos de IGF1/IGF1BP3 Rango promedio IGF1/IGFBP3(0) 1,54 IGF1/IGFBP3(1) 2,15 IGF1/IGFBP3(2) 3,31 IGF1/IGFBP3(3) 3,00 Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 82 Mediante la prueba de los rangos de Wilcoxon se encuentran diferencias significativas entre el primer año y el segundo; entre el inicio y el segundo año; y entre el inicio y el tercer año (Tabla 84) Tabla 84. Estadísticos de contraste de IGF1/IGF1BP3 a lo largo del tiempoa IGF1/IGFBP3 (1) - IGF1/IGFBP3 (0) IGF1/IGFBP3 (2) - IGF1/IGFBP3 (1) IGF1/IGFBP3 (3) - IGF1/IGFBP3 (2) IGF1/IGFBP3 (2) - IGF1/IGFBP3 (0) IGF1/IGFBP3 (3) - IGF1/IGFBP3 (0) IGF1/IGFBP3 (3) - IGF1/IGFBP3 (1) Z -1,642b -2,341b -,245c -2,411b -2,132b -1,013b Sig. asintót. (bilateral) ,101 ,019 ,807 ,016 ,033 ,311 a. Prueba de los rangos con signo de Wilcoxon b. Basado en los rangos negativos. c. Basado en los rangos positivos. Se realiza un diagrama de caja para ver la evolución de la variable a lo largo del tiempo. Al inicio del tratamiento la mediana se encontraba con una asimetría positiva, y aparece un caso extremo alejado más de 3 longitudes de caja del percentil 75. En el primer año de tratamiento, hay un aumento de la mediana, y sus valores se corresponden con el percentil 75 del inicio del tratamiento. Hay un aumento en la dispersión de los datos más grandes. En el segundo año, aumenta la mediana y se vuelve a situar cercana a los valores del percentil 75 del primer año. En el tercer año, hay una ligera disminución de la mediana, con una disminución de los valores más pequeños (Figura 15) Tabla 83. Estadísticos de contraste de IGF1/IGF1BP3 a lo largo del tiempoa N 13 Chi-cuadrado 15,185 Gl 3 Sig. asintót. ,002 a. Prueba de Friedman Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 83 Figura 15. Evolución de IGF1/IGF1BP3 a lo largo de los tres años de tratamiento Las diferencias significativas que aparecen son debidas a los cambios producidos entre el inicio y los dos primeros años de tratamiento. Se realiza la prueba de U de Mann-Whitney y se observan diferencias significativas en el sexo en el segundo año de tratamiento, siendo mayor las cifras en mujeres con respecto a los varones. (Tabla 85). Tabla 85. Estadísticos de contraste según sexo de IGF1/IGF1BP3 a lo largo del tiempo IGF1/IGFBP3(0 ) IGF1/IGFBP3(1 ) IGF1/IGFBP3(2 ) IGF1/IGFBP3(3 ) U de Mann-Whitney 16,000 14,000 5,000 7,000 W de Wilcoxon 61,000 59,000 50,000 52,000 Z -,309 -,617 -2,006 -1,697 Sig. asintót. (bilateral) ,758 ,537 ,045 ,090 Sig. exacta [2*(Sig. unilateral)] ,825b ,604b ,050b ,106b a. Variable de agrupación: SEXO: 1varón, 2 mujer b. No corregidos para los empates. inicio 1er año 2º año 3º año IGF 1/ IGFBP3 p=0,019 Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 84 4.3.3. Evolución de la composición corporal a lo largo de los 3 años de seguimiento Densidad mineral ósea en Z-score en cuerpo completo (TOTAL Z-S) La variable densidad mineral ósea medida en Z-score en cuerpo completo tiene una media al inicio del tratamiento de -1,27 ± 0,805 Zs, y a los tres años de seguimiento de - 0,683 ± 0,775 Zs. La desviación es mayor en el sexo femenino, pero en ambos grupos a lo largo del tiempo va disminuyendo, acercándose los valores a la población de referencia (Tabla 86) Tabla 86. Evolución de densidad mineral ósea (DMO) en z-score de cuerpo completo a lo largo del tiempo SEXO: 1 varón, 2 mujer Inicio 1er año 2º año 3º año 1 Media -,922 -,879 -,689 -,363 N 9 10 10 8 Desv. típ. ,3801 ,4563 ,6866 ,6346 Mínimo -1,5 -1,5 -1,9 -1,6 Máximo -,4 ,0 ,4 ,3 2 Media -1,515 -1,538 -1,500 -1,325 N 13 13 7 4 Desv. típ. ,9397 ,5516 ,6880 ,6652 Mínimo -3,3 -2,4 -2,2 -1,9 Máximo ,3 -,6 -,4 -,4 Total Media -1,273 -1,252 -1,023 -,683 N 22 23 17 12 Desv. típ. ,8054 ,6024 ,7823 ,7756 Mínimo -3,3 -2,4 -2,2 -1,9 Máximo ,3 ,0 ,4 ,3 Se realiza Friedman y no se observan diferencias significativas a lo largo del tiempo de seguimiento (Tabla 87-88) Tabla 87. Rangos de DMO en cuerpo completo Rango promedio TOTAL_Z-S1 2,09 TOTAL_Z-S2 1,95 TOTAL_Z-S3 2,68 TOTAL_Z-S4 3,27 Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 85 Se realiza un estudio contraste de hipótesis para ver si existen diferencias en los sexos y podemos observar que existen diferencias al inicio, al primer año y al segundo año. El Zscore está más desviado en el caso de las mujeres en todos los momentos con respecto a los varones. (Tabla 89) Tabla 89. Estadísticos de contraste de DMO a lo largo del tiempo en cuerpo completoa TOTAL_Z-S1 TOTAL_Z-S2 TOTAL_Z-S3 TOTAL_Z-S4 U de Mann-Whitney ,500 ,500 1,000 5,000 W de Wilcoxon 6,500 6,500 7,000 11,000 Z -2,380 -2,358 -2,256 -1,432 Sig. asintót. (bilateral) ,017 ,018 ,024 ,152 Sig. exacta [2*(Sig. unilateral)] ,012b ,012b ,024b ,194b a. Variable de agrupación: SEXO b. No corregidos para los empates. Densidad mineral ósea medida en Z-score en columna lumbar(z-sc lumbar) La variable densidad mineral ósea medida en Z-score en la columna lumbar tiene una media de -1,68 ± 0,533 Zs en el primer año; mientras que a los 3 años del tratamiento es de 0,76 ± 0,117 Zs. Está más desviado en el caso de las mujeres, pero se puede observar que en los dos sexos a lo largo que pasa el tiempo va disminuyendo (Tabla 90) Tabla 88. Estadísticos de contraste de DMO en cuerpo completoa N 11 Chicuadrado 7,718 Gl 3 Sig. asintót. ,052 a. Prueba de Friedman Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 86 Tabla 90. Evolución de Densidad mineral ósea (DMO) en Z-score de columna lumbar durante el tratamiento SEXO: 1 varón, 2 mujer Inicio 1er año 2º año 3º año 1 Media -1,400 -,510 -,3090 ,7551 N 2 10 10 9 Desv. típ. ,2828 ,6773 ,65109 ,13276 Mínimo -1,6 -1,3 -1,30 ,58 Máximo -1,2 ,9 ,80 ,93 2 Media -1,736 -1,592 -1,6250 ,7938 N 11 12 8 4 Desv. típ. ,5608 ,6501 ,60651 ,08050 Mínimo -2,8 -2,5 -2,50 ,70 Máximo -1,1 -,8 -1,00 ,88 Total Media -1,685 -1,100 -,8939 ,7670 N 13 22 18 13 Desv. típ. ,5336 ,8496 ,91031 ,11711 Mínimo -2,8 -2,5 -2,50 ,58 Máximo -1,1 ,9 ,80 ,93 Se realiza Friedman y se encuentran diferencias significativas de la variable a lo largo del tiempo (Tabla 91) Tabla 91.Estadísticos de contraste de DMO lumbara N 5 Chi-cuadrado 8,265 gl 3 Sig. asintót. ,041 a. Prueba de Friedman Se realiza prueba de Wilcoxon para ver en qué momento se observan las diferencias significativas, y se puede ver que se da desde el inicio hasta el tercer año del tratamiento (Tabla 92) Tabla 92. Estadísticos de contraste de DMO lumbar a lo largo del tiempoa zsc_lumbar2 - zsc_lumbar1 zsc_lumbar3 - zsc_lumbar2 zsc_lumbar4 - zsc_lumbar3 zsc_lumbar4 - zsc_lumbar1 zsc_lumbar3 - zsc_lumbar1 zsc_lumbar4 - zsc_lumbar2 Z -,674b -1,786b -1,633b -2,032b -1,761b -1,890b Sig. asintót. (bilateral) ,500 ,074 ,102 ,042 ,078 ,059 a. Prueba de los rangos con signo de Wilcoxon b. Basado en los rangos negativos. Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 87 En la figura 15, podemos observar la evolución de la variable densidad mineral ósea en columna lumbar. Hay que tener en cuenta, que solamente tenemos una muestra de 5 pacientes, ya que son estos el número que iniciaron el estudio y se han mantenido a lo largo de los tres años. Se puede apreciar un ascenso de la mediana a lo largo de los años, con una tendencia a una asimetría negativa en el primer y segundo año, y una asimetría positiva en el tercer año. Desde el inicio, aumenta la amplitud de las cajas manteniéndose hasta el tercer año. Desde el inicio podemos apreciar que los valores que se correspondían con el percentil 75, al tercer año son la mediana. Figura 15 Evolución de Z-score lumbar a lo largo de los tres años de tratamiento Las diferencias encontradas entre el inicio y el tercer año, parece que se corresponden con los cambios producidos en el primer año del tratamiento. Se realiza la prueba de U-Mann-Whitney y no se observan diferencias con respecto al sexo en la variable (Tabla 93) Tabla 93. Estadísticos de contraste de la variable Z-score de DMO lumbar según sexo a lo largo del tiempoa zsc_lumbar1 zsc_lumbar2 zsc_lumbar3 zsc_lumbar4 U de Mann-Whitney ,000 ,000 ,000 ,000 W de Wilcoxon 6,000 6,000 6,000 6,000 Z -1,732 -1,732 -1,732 -1,732 Sig. asintót. (bilateral) ,083 ,083 ,083 ,083 inicio 1er año 2º año 3º año Densidad mineral ósea en Zscore lumbar p=0,042 Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 88 Sig. exacta [2*(Sig. unilateral)] ,200b ,200b ,200b ,200b a. Variable de agrupación: SEXO 1 varón, 2 mujer b. No corregidos para los empates. Densidad mineral ósea en cadera (Z-sc_Cadera) La densidad mineral ósea al inicio del tratamiento es de -1,09 ± 1,112 Zs y de -1,066 ± 1,291 Zs a los tres años del tratamiento. Los valores de Z-score en mujeres son inferiores a los observados en los varones, y van aumento paulatinamente a lo largo del tiempo. Se puede observar que la media en los varones al primer año de vida es la mayor observada a lo largo del tiempo y también con respecto a las mujeres. (Tabla 94). Tabla 94. Evolución de Densidad mineral ósea (DMO) en z-score de cadera durante el tratamiento SEXO: 1 varón, 2 mujer Inicio 1er año 2º año 3º año 1 Media -,600 -1,470 -,770 -,874 N 2 10 10 8 Desv. típ. ,8485 1,2833 1,3030 1,4934 Mínimo -1,2 -3,7 -2,4 -4,2 Máximo ,0 ,6 2,0 ,5 2 Media -1,189 -1,127 -1,217 -1,450 N 10 11 6 4 Desv. típ. 1,1697 ,9067 ,5845 ,7853 Mínimo -3,2 -2,2 -2,0 -2,1 Máximo ,7 ,4 -,4 -,4 Total Media -1,091 -1,290 -,937 -1,066 N 12 21 16 12 Desv. típ. 1,1124 1,0876 1,0874 1,2915 Mínimo -3,2 -3,7 -2,4 -4,2 Máximo ,7 ,6 2,0 ,5 Realizamos Friedman y podemos observar que no existen diferencias significativas a lo largo del tiempo en la variable densidad minera ósea en la cadera. (Tabla 95-96) Tabla 95. Rangos del Z-score en cadera Rango promedio z-sc_Cadera1 2,33 z-sc_Cadera2 2,17 z-sc_Cadera3 2,83 z-sc_Cadera4 2,67 Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 89 Tabla 96. Estadísticos de contraste del Z-score en cadera a lo largo del tiempoa N 3 Chi-cuadrado ,517 gl 3 Sig. asintót. ,915 a. Prueba de Friedman Se realiza la prueba de U-Mann-Whitney y no se observan diferencias significativas con respecto al sexo a lo largo del tiempo. (Tabla 97) Tabla 97. Estadísticos de contraste de Z-score de DMO en cadera a lo largo del tiempo según sexo. a z-sc_Cadera1 z-sc_Cadera2 z-sc_Cadera3 z-sc_Cadera4 U de Mann-Whitney ,000 1,000 1,000 ,000 W de Wilcoxon 1,000 2,000 2,000 1,000 Z -1,225 ,000 ,000 -1,225 Sig. asintót. (bilateral) ,221 1,000 1,000 ,221 Sig. exacta [2*(Sig. unilateral)] ,667b 1,000b 1,000b ,667b a. Variable de agrupación: SEXO: 1 varón, 2 mujer b. No corregidos para los empates. Porcentaje de grasa (Total_%grasa) El porcentaje de grasa al inicio del tratamiento era de 26,62 ± 6,237 %, mientras que a los tres años fue de 21,39 ± 5,192 %. Las cifras en mujeres fueron superiores que en los varones, pero en ambos grupos se ha podido observar una diferencia paulatina de sus valores. (Tabla 98) Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 96 Se realiza la prueba de rangos de Wilcoxon, se puede apreciar que en todos los rangos del tratamiento existen diferencias significativas (Tabla 111) Tabla 111. Wilcoxon del total de masa magra a lo largo del tratamiento TOTAL_M MAGRA2 - TOTAL_M MAGRA1 TOTAL_M MAGRA3 - TOTAL_M MAGRA2 TOTAL_M MAGRA4 - TOTAL_M MAGRA3 TOTAL_M MAGRA3 - TOTAL_M MAGRA1 TOTAL_M MAGRA4 - TOTAL_M MAGRA1 TOTAL_M MAGRA4 - TOTAL_M MAGRA2 Z -3,110b -3,180b -3,180b -3,180b -3,180b -3,180b Sig. asintót. (bilateral) ,002 ,001 ,001 ,001 ,001 ,001 a. Prueba de los rangos con signo de Wilcoxon b. Basado en los rangos negativos. Realizamos un diagrama de caja para observar la evolución de la variable masa magra total a lo largo de los tres años de tratamiento (Figura 17). Se puede apreciar un aumento considerable de la mediana, con una tendencia a la asimetría positiva. La amplitud de las cajas es menor al inicio y al segundo año, siendo el tercer año el periodo de mayor amplitud. La mediana al inicio del tratamiento se corresponde con los valores del percentil 25 del primer año del tratamiento. La mediana al segundo año del tratamiento se corresponde con los valores del percentil 75 del primer año. La mediana al tercer año del tratamiento se corresponde con los valores del percentil 75. En el tercer año aumentan los valores mayores y más pequeños de dispersión. Aparecen tres casos atípicos de varones, al inicio del tratamiento uno de ellos, y dos de ellos en el segundo año, con valores alejados más de 1,5 longitudes de caja del percentil 75. Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 97 Figura 17. Evolución de la masa magra en gramos a lo largo de los tres años de tratamiento Se aplica la prueba de U de Mann-Whitney, sin observarse diferencias con respecto al sexo a lo largo de los tres años de tratamiento. (Tabla 112) Tabla 112. Estadísticos de contraste del total de masa magra según sexo a lo largo de los tres años de tratamientoa TOTAL_MMAG RA1 TOTAL_MMAG RA2 TOTAL_MMAG RA3 TOTAL_MMAG RA4 U de Mann-Whitney 10,000 10,000 11,000 10,000 W de Wilcoxon 55,000 55,000 56,000 55,000 Z -1,234 -1,234 -1,080 -1,234 Sig. asintót. (bilateral) ,217 ,217 ,280 ,217 Sig. exacta [2*(Sig. unilateral)] ,260b ,260b ,330b ,260b a. Variable de agrupación: SEXO 1 varón, 2 mujer b. No corregidos para los empates. Diferencia entre masa magra y masa grasa en gramos ( magra_grasa) La media al inicio del tratamiento fue de 10316,18 ± 2972,001 gramos, mientras que al finalizar el tratamiento fue de 21696,31 ± 7192,403 gramos. Las cifras iniciales son ligeramente superiores en el sexo femenino con respecto al masculino, observándose un aumento en las mismas en ambos grupos a lo largo del tiempo, siendo mayor la media en el tercer año del sexo masculino. (Tabla 113) 3º año 2º año 1º año inicio Masa magra en gramos p=0,002 p=0,001 p=0,001 Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 98 Tabla 113. Evolución a lo largo de los tres años de tratamiento de la variable diferencia masa magra entre masa grasa. SEXO: 1 varón, 2 mujer Inicio 1er año 2º año 3º año 1 Media 10132,6091 12732,9091 17456,3300 22041,0333 N 11 11 10 9 Desv. típ. 3201,05412 4416,00731 7387,52223 8640,15257 Máximo 17692,10 23350,70 30312,50 35980,90 Mínimo 6532,90 8227,60 8691,90 12195,80 2 Media 10460,4214 13230,0538 17002,8750 20920,7000 N 14 13 8 4 Desv. típ. 2893,72830 4842,85495 2936,07012 2586,77947 Máximo 16949,20 20007,60 20623,80 23261,30 Mínimo 6088,90 1318,50 11773,70 18058,60 Total Media 10316,1840 13002,1958 17254,7944 21696,3154 N 25 24 18 13 Desv. típ. 2972,00170 4558,42628 5700,55100 7192,40320 Máximo 17692,10 23350,70 30312,50 35980,90 Mínimo 6088,90 1318,50 8691,90 12195,80 Realizamos la prueba de Friedman, encontrando diferencias significativas de la variable a lo largo del tiempo. (Tabla 114-115) Tabla 114. Rangos de masa magramasa grasa a lo largo del tiempo Rango promedio magra_grasa1 1,08 magra_grasa2 1,92 magra_grasa3 3,00 masa_magra4 4,00 Tabla 115. Estadísticos de contraste de masa magra menos masa grasa a lo largo del tiempoa N 13 Chi-cuadrado 37,892 gl 3 Sig. asintót. ,000 a. Prueba de Friedman Realizamos la prueba de rangos de Wilcoxon, hallándose diferencias significativas a lo largo de todo el tratamiento con respecto a la variable analizada. (Tabla 116) Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 99 Tabla 116. Estadísticos de contraste de masa magra - masa grasa a lo largo del tiempoa magra_gras a2 - magra_grasa 1 magra_gras a3 - magra_grasa 2 masa_magra 4 - magra_grasa 3 magra_gras a3 - magra_grasa 1 masa_magra 4 - magra_grasa 1 masa_magra 4 - magra_grasa 2 Z -3,040b -3,180b -3,180b -3,180b -3,180b -3,180b Sig. asintót. (bilateral) ,002 ,001 ,001 ,001 ,001 ,001 a. Prueba de los rangos con signo de Wilcoxon b. Basado en los rangos negativos. Figura 17. Evolución de la diferencia de masa magra menos grasa a lo largo del tiempo En la Figura 17 podemos observar como a lo largo del tiempo se produce un aumento de la mediana. Al inicio del tratamiento la amplitud de la caja es muy pequeña, con escasa longitud de los bigotes y varios casos atípicos y extremos. En el primer año del tratamiento, ha aumentado la amplitud de la caja, con una predominancia del bigote inferior con respecto al superior. En el segundo año, la muestra tiene una asimetría positiva, con valores de la mediana que se corresponden con los valores del percentil 75 del año anterior. Al tercer año del tratamiento, disminuyen los valores del bigote superior, aumentando la amplitud de la caja y la dispersión en los valores inferiores. Se puede apreciar que al estudiar la prueba U de Mann-Whitney, no se observan diferencias significativas con respecto al sexo a lo largo del tratamiento. (Tabla 117). 3º año 2º año 1º año inicio p=0,001 p=0,001 p=0,002 Diferencia entre masa magra y masa grasa Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 100 Tabla 117. Estudio de la variable masa magra – masa grasa a lo largo del tiempo con respecto al sexo magra_grasa1 magra_grasa2 magra_grasa3 masa_magra4 U de Mann-Whitney 18,000 10,000 14,000 17,000 W de Wilcoxon 28,000 55,000 59,000 62,000 Z ,000 -1,234 -,617 -,154 Sig. asintót. (bilateral) 1,000 ,217 ,537 ,877 Sig. exacta [2*(Sig. unilateral)] 1,000b ,260b ,604b ,940b a. Variable de agrupación: SEXO: 1 varón, 2 mujer b. No corregidos para los empates. Masa magra en brazo izquierdo (Brazo-mmagra) La media de la masa magra medida en el brazo izquierdo fue de 755,64 ± 314,758 gramos, mientras que a los tres años de tratamiento fue de 1417,56 ± 440,301 gramos. En ambos grupos se observa un aumento de sus cifras, sin encontrarse prácticamente diferencias entre ambos. (Tabla 118) Tabla 118. Evolución de la masa magra en brazo a lo largo del tiempo. SEXO: 1 varón, 2 mujer Inicio 1 er año 2º año 3º año 1 Media 769,309 904,355 1185,850 1395,878 N 11 11 10 9 Desv. típ. 289,8887 388,9270 418,0564 520,8342 Mínimo 426,5 447,2 747,1 825,2 Máximo 1290,1 1560,7 2003,7 2343,4 2 Media 744,900 998,762 1220,725 1466,350 N 14 13 8 4 Desv. típ. 343,4807 309,6877 304,7044 217,9287 Mínimo 90,1 539,5 844,3 1216,8 Máximo 1306,5 1752,4 1637,1 1687,3 Total Media 755,640 955,492 1201,350 1417,562 N 25 24 18 13 Desv. típ. 314,7586 343,6773 362,0416 440,3008 Mínimo 90,1 447,2 747,1 825,2 Máximo 1306,5 1752,4 2003,7 2343,4 Se realiza la prueba de Friedman, encontrándose diferencias significativas a lo largo del tiempo de la variable masa magra medida en brazo izquierdo. (Tabla 119-120) Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 101 Tabla 119. Rangos de masa magra en brazo Rango promedio BRAZO_MMAGRA1 1,15 BRAZO_MMAGRA2 2,00 BRAZO_MMAGRA3 3,00 BRAZO_MMAGRA4 3,85 Tabla 120. Estadísticos de contraste, masa magra en brazo a lo largo del tiempoa N 13 Chi-cuadrado 32,169 gl 3 Sig. asintót. ,000 a. Prueba de Friedman Al realizar la prueba de Wilcoxon, se puede apreciar que existen diferencias estadísticamente significativas en todo momento a lo largo de los tres años de tratamiento. (Tabla 121) Tabla 121. Estadísticos de contraste de masa magra en brazo a lo largo del tiempo BRAZO_MMA GRA2 - BRAZO_MMA GRA1 BRAZO_MMA GRA3 - BRAZO_MMA GRA2 BRAZO_MMA GRA4 - BRAZO_MMA GRA3 BRAZO_MMA GRA3 - BRAZO_MMA GRA1 BRAZO_MMA GRA4 - BRAZO_MMA GRA1 BRAZO_GRA SA4 - BRAZO_MMA GRA2 Z -2,900b -2,691b -3,040b -3,180b -3,180b -3,180c Sig. asintót. (bilateral) ,004 ,007 ,002 ,001 ,001 ,001 a. Prueba de los rangos con signo de Wilcoxon b. Basado en los rangos negativos. c. Basado en los rangos positivos. En la Figura 18 podemos observar un diagrama de cajas que marca la evolución de la masa magra a lo largo del tiempo. Se puede ver que hay un aumento de la mediana a lo Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 102 largo del tiempo y las cajas van desplazándose hacia arriba. Al inicio del tratamiento existe poca amplitud de la caja, con la aparición de dos casos atípicos y de tres casos extremos. Los bigotes van aumentando a medida que pasa el tiempo. A los tres años podemos observar que existe una asimetría positiva de la muestra, con valores de la mediana que se corresponden con el percentil 75 del primer año de tratamiento. Figura 18 Evolución de la masa magra medida en brazo a lo largo de los tres años de tratamiento Se realiza un análisis con la prueba de U de Mann-Whitney y no se observan diferencias significativas a lo largo del tiempo de la variable estudiada según el sexo. (Tabla 122) Tabla 122. Estadísticos de contraste de masa magra en brazo según sexo a lo largo del tiempoa BRAZO_MMA GRA1 BRAZO_MMA GRA2 BRAZO_MMA GRA3 BRAZO_MMA GRA4 U de Mann-Whitney 15,000 13,000 10,000 14,000 W de Wilcoxon 25,000 58,000 55,000 59,000 Z -,463 -,772 -1,234 -,617 Sig. asintót. (bilateral) ,643 ,440 ,217 ,537 Sig. exacta [2*(Sig. unilateral)] ,710b ,503b ,260b ,604b a. Variable de agrupación: SEXO: 1 varón, 2 mujer b. No corregidos para los empates. 3º año 2º año 1º año inicio p=0,002 p=0,007 p=0,004 Masa magra en brazo Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 103 Masa magra en pierna izquierda (pierna_mmagra) La media de la masa magra en pierna izquierda al inicio del tratamiento fue de 2781,85 ± 1293,581 gramos, mientras que a los tres años de tratamiento fue de 5017,577 ± 1452,078 gramos. Las cifras observadas son ligeramente superiores en el sexo femenino, encontrándose en ambos grupos un aumento de los valores a lo largo del tiempo. (Tabla 123-124) Tabla 123. Evolución de la masa magra medida en pierna izq a lo largo del tiempo SEXO: 1 varón, 2 mujer Inicio 1er año 2º año 3º año 1 Media 2653,591 2630,118 4037,530 4911,800 N 11 11 10 9 Desv. típ. 1638,1082 1439,9595 1514,5536 1688,3388 Máximo 6775,9 5162,8 6791,0 7503,6 Mínimo 1303,4 852,4 2516,0 3070,8 2 Media 2882,636 3203,085 4156,300 5255,575 N 14 13 8 4 Desv. típ. 1000,1267 1223,2601 525,9769 850,7272 Máximo 4500,0 5132,2 5229,7 6165,6 Mínimo 1140,5 366,7 3549,1 4472,0 Total Media 2781,856 2940,475 4090,317 5017,577 N 25 24 18 13 Desv. típ. 1293,5810 1329,3882 1154,1259 1452,0786 Máximo 6775,9 5162,8 6791,0 7503,6 Mínimo 1140,5 366,7 2516,0 3070,8 Se realiza la prueba de Friedman, se pueden observar diferencias significativas de la variable a estudio a lo largo de los tres años de tratamiento. (Tabla 124-125) Tabla 124. Rangos de masa magra en pierna izq Rango promedio PIERNA_MMAGRA 1 1,23 PIERNA_MMAGRA 2 1,77 PIERNA_MMAGRA 3 3,00 PIERNA_MMAGRA 4 4,00 Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 104 Tabla 125. Estadísticos de contraste de masa magra en pierna a N 13 Chi-cuadrado 36,231 gl 3 Sig. asintót. ,000 a. Prueba de Friedman Se aplica la prueba de Wilcoxon, encontrándose diferencias significativas a lo largo de todo el tratamiento, excepto en el primer año del mismo. (Tabla 126) Tabla 126. Estadísticos de contraste de masa magra en pierna a lo largo del tratamientoa PIERNA_M MAGRA2 - PIERNA_MM AGRA1 PIERNA_M MAGRA3 - PIERNA_MM AGRA2 PIERNA_M MAGRA4 - PIERNA_MM AGRA3 PIERNA_M MAGRA3 - PIERNA_MM AGRA1 PIERNA_M MAGRA4 - PIERNA_MM AGRA1 PIERNA_M MAGRA4 - PIERNA_MM AGRA2 Z -1,223b -3,180b -3,180b -3,180b -3,180b -3,180b Sig. asintót. (bilateral) ,221 ,001 ,001 ,001 ,001 ,001 a. Prueba de los rangos con signo de Wilcoxon b. Basado en los rangos negativos. En el diagrama de cajas que aparece representado en la Figura 19, podemos observar un aumento de la mediana a lo largo del tiempo. Al inicio del tratamiento, la mediana está centrada en la caja, con un caso extremo alejado más de 3 longitudes de caja del percentil 75. Al primer año, hay un aumento de la amplitud de la caja, con una tendencia a la asimetría negativa. El valor de la mediana al primer año se corresponde con los valores del percentil 75 al inicio del tratamiento. Al según año, la amplitud de la caja ha disminuido, pero aparecen dos casos atípico alejados más de 1,5 longitudes de caja del percentil 75. Los valores del percentil 75 en el primer y segundo año son muy similares. En el tercer año del tratamiento, hay una asimetría positiva de la muestra, con un aumento de la amplitud de la caja y amplios bigotes superior e inferior, indicando una amplia dispersión de los resultados. El valor de la mediana al tercer año se corresponde con los valores del percentil 75 del segundo año Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 105 Figura 19. Evolución de la variable masa magra en pierna a lo largo del tratamiento. En el estudio de la prueba de U de Mann-Whitney, no se observan diferencias significativas con respecto al sexo a lo largo de los tres años de tratamiento. (Tabla 127) Tabla 127. Estadísticos de contraste de masa magra en pierna según sexoa PIERNA_MMA GRA1 PIERNA_MMA GRA2 PIERNA_MMA GRA3 PIERNA_MMA GRA4 U de Mann-Whitney 11,000 11,000 12,000 13,000 W de Wilcoxon 56,000 56,000 57,000 58,000 Z -1,080 -1,080 -,926 -,772 Sig. asintót. (bilateral) ,280 ,280 ,355 ,440 Sig. exacta [2*(Sig. unilateral)] ,330b ,330b ,414b ,503b a. Variable de agrupación: SEXO: 1 varón, 2 mujer b. No corregidos para los empates. Masa magra en tronco (Tronco_mmagra) La media de la masa magra medida en tronco al inicio del tratamiento fue de 7484,644 ± 2451,192 gramos, mientras que al finalizar fue de 13562,33 ± 3380,930 gramos. Los valores son superiores en el sexo femenino, pero en ambos grupos se puede ver que a lo largo del tiempo sus cifras van aumentando. (Tabla 128) 3º año 2º año 1º año inicio p=0,001 p=0,001 Masa magra en pierna Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 112 4.4. Correlaciones entre variables de composición corporal y metabólicas Dado que no todas las variables cumplen los criterios de normalidad, se van a utilizar pruebas de correlación no paramétricas o estudio de Spearman. 4.4.1. Correlaciones entre variables de composición corporal y metabólicas al inicio del tratamiento Las variables analíticas ( insulinemia, IGF1 e índice HOMA) no siguen una distribución normal y se han comparado con las variables de composición corporal ( masas magra en R1, total de masa magra y total de masa grasa) en una muestra de 25 pacientes aplicando el test de Spearman. Los resultados obtenidos han sido los siguientes: (Tabla 141) - Una correlación directa significativa entre la insulinemia y las variables IGF1, HOMA, masa magra en R1, Masa magra total y masa grasa total, con una r = 1; 0,777; 0,986; 0,443; 0,460 y 0,601 respectivamente. - Una correlación directa significativa entre IGF1 y las variables insulinemia y HOMA, con una r= 0,777 y 0,757 respectivamente. - Una correlación directa significativa entre HOMA y las variables insulinemia, IGF1, R1 masa magra, masa magra total y masa grasa total, con una r = 0,986; 0,757; 1; 0,464; 0,489 y 0,627 respectivamente. - Una correlación directa significativa entre R1 masa magra y las variables insulinemia, HOMA, masa magra total y masa grasa total, con una r = 0,443; 0,307; 0,464; 1; 0,835 y 0,805 respectivamente. - Una correlación directa significativa entre el total de masa magra y las variables insulinemia, HOMA, masa magra en R1 y masa grasa total, con una r = 0,460; 0,252; 0,489; 0,835; 1 y 0,879 respectivamente. - Una correlación directa significativa entre el total de masa grasa y las variables insulinemia, HOMA, masa magra en R1 y masa magra total; con una r = 0,601; 0,627; 0,805; 0,879 y 1 respectivamente. Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 113 Tabla 141. Correlaciones entre variables metabólicas y de composición corporal al inicio del tratamiento INS(0) IGF1( 0) HOMA (0) R1_MMA GRA1 TOTAL_ MMAGR A1 TOTAL_ GRASA1 Rho de Spearman INS(0) Coeficiente de correlación 1,000 ,777** ,986** ,443* ,460* ,601** Sig. (bilateral) . ,000 ,000 ,027 ,021 ,001 IGF1(0) Coeficiente de correlación ,777** 1,000 ,757** ,307 ,252 ,305 Sig. (bilateral) ,000 . ,000 ,135 ,224 ,138 HOMA(0) Coeficiente de correlación ,986** ,757** 1,000 ,464* ,489* ,627** Sig. (bilateral) ,000 ,000 . ,020 ,013 ,001 R1_MMAG RA1 Coeficiente de correlación ,443* ,307 ,464* 1,000 ,835** ,805** Sig. (bilateral) ,027 ,135 ,020 . ,000 ,000 TOTAL_MM AGRA1 Coeficiente de correlación ,460* ,252 ,489* ,835** 1,000 ,879** Sig. (bilateral) ,021 ,224 ,013 ,000 . ,000 TOTAL_GR ASA1 Coeficiente de correlación ,601** ,305 ,627** ,805** ,879** 1,000 Sig. (bilateral) ,001 ,138 ,001 ,000 ,000 . **. La correlación es significativa al nivel 0,01 (bilateral). *. La correlación es significativa al nivel 0,05 (bilateral). 4.4.2. Correlaciones entre las variables metabólicas y de composición corporal al primer año del tratamiento. Las variables analíticas ( insulinemia, IGF1 e índice HOMA) no siguen una distribución normal y se han comparado con las variables de composición corporal ( masas grasa en R1, total de masa magra y total de masa grasa) en una muestra de 23-24 pacientes aplicando el test de Spearman. Los resultados obtenidos han sido los siguientes: (Tabla 142) - Una correlación directa significativa entre la insulinemia y las variables IGF1, HOMA, masa grasa en R1, Masa magra total y masa grasa total. - Una correlación directa significativa entre IGF1 y las variables insulinemia y HOMA, masa grasa en R1, masa magra total y masa grasa. Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 114 - Una correlación directa significativa entre HOMA y las variables insulinemia, IGF1, R1 masa grasa y masa magra total - Una correlación directa significativa entre R1 masa grasa y las variables insulinemia, HOMA, masa grasa en R1, masa magra total y masa grasa total. - Una correlación directa significativa entre masa grasa total y las variables insulinemia, IGF1, HOMA, masa grasa en R1 y masa magra total. - Una correlación directa significativa entre el total de masa magra y las variables insulinemia, IGF1, masa grasa en R1 y masa grasa total. Tabla 142. Correlaciones entre variables metabólicas y de composición corporal al primer año de tratamiento INS(1) IGF1( 1) HOMA (1) R1_GRA SA2 TOTAL_G RASA2 TOTAL_ MMAGRA 2 Rho de Spearman INS(1) Coeficiente de correlación 1,000 ,650** ,879** ,656** ,755** ,439* Sig. (bilateral) . ,001 ,000 ,001 ,000 ,036 N 23 23 23 23 23 23 IGF1(1) Coeficiente de correlación ,650** 1,000 ,529** ,760** ,711** ,420* Sig. (bilateral) ,001 . ,010 ,000 ,000 ,046 N 23 23 23 23 23 23 HOMA(1) Coeficiente de correlación ,879** ,529** 1,000 ,542** ,630** ,384 Sig. (bilateral) ,000 ,010 . ,007 ,001 ,070 N 23 23 23 23 23 23 R1_GRASA 2 Coeficiente de correlación ,656** ,760** ,542** 1,000 ,925** ,578** Sig. (bilateral) ,001 ,000 ,007 . ,000 ,003 N 23 23 23 24 24 24 TOTAL_GR ASA2 Coeficiente de correlación ,755** ,711** ,630** ,925** 1,000 ,677** Sig. (bilateral) ,000 ,000 ,001 ,000 . ,000 N 23 23 23 24 24 24 TOTAL_MM AGRA2 Coeficiente de correlación ,439* ,420* ,384 ,578** ,677** 1,000 Sig. (bilateral) ,036 ,046 ,070 ,003 ,000 . N 23 23 23 24 24 24 **. La correlación es significativa al nivel 0,01 (bilateral). *. La correlación es significativa al nivel 0,05 (bilateral). Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 115 4.4.3. Correlaciones entre las variables metabólicas y de composición corporal al segundo año del tratamiento. Las variables analíticas ( insulinemia, IGF1 e índice HOMA) no siguen una distribución normal y se han comparado con las variables de composición corporal ( masas magra en R1, total de masa magra y total de masa grasa) en una muestra de 18-21 pacientes aplicando el test de Spearman. Los resultados obtenidos han sido los siguientes: (Tabla 143) - Una correlación directa significativa entre la insulinemia y las variables HOMA y total de masa grasa. - Una correlación directa significativa entre IGF1 y las variables masa magra total y masa grasa total. - Una correlación directa significativa entre HOMA y las variables insulinemia y masa magra total - No existe una correlación directa significativa entre R1 masa magra y las variables analizadas. - Una correlación directa significativa entre masa grasa total y las variables insulinemia, IGF1, HOMA y masa magra total. - Una correlación directa significativa entre el total de masa magra y las variables IGF1 y masa grasa total. Tabla 143. Correlaciones entre las variables metabólicas y de composición corporal al segundo año INS(2) IGF1(2) HOMA( 2) R1_MMAG RA3 TOTAL_G RASA3 TOTAL_M MAGRA3 Rho de Spearman INS(2) Coeficiente de correlación 1,000 ,111 ,950** ,130 ,699** ,284 Sig. (bilateral) . ,632 ,000 ,607 ,001 ,254 N 21 21 21 18 18 18 IGF1(2) Coeficiente de correlación ,111 1,000 ,118 ,463 ,480* ,676** Sig. (bilateral) ,632 . ,610 ,053 ,044 ,002 N 21 21 21 18 18 18 HOMA(2) Coeficiente de correlación ,950** ,118 1,000 ,129 ,622** ,187 Sig. (bilateral) ,000 ,610 . ,610 ,006 ,458 Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 116 N 21 21 21 18 18 18 R1_MMAGRA 3 Coeficiente de correlación ,130 ,463 ,129 1,000 ,174 ,387 Sig. (bilateral) ,607 ,053 ,610 . ,489 ,113 N 18 18 18 18 18 18 TOTAL_GRA SA3 Coeficiente de correlación ,699** ,480* ,622** ,174 1,000 ,519* Sig. (bilateral) ,001 ,044 ,006 ,489 . ,027 N 18 18 18 18 18 18 TOTAL_MMA GRA3 Coeficiente de correlación ,284 ,676** ,187 ,387 ,519* 1,000 Sig. (bilateral) ,254 ,002 ,458 ,113 ,027 . N 18 18 18 18 18 18 **. La correlación es significativa al nivel 0,01 (bilateral). *. La correlación es significativa al nivel 0,05 (bilateral). 4.4.4. Correlaciones entre las variables metabólicas y de composición corporal al tercer año del tratamiento. Las variables analíticas (insulinemia, IGF1 e índice HOMA) no siguen una distribución normal y se han comparado con las variables de composición corporal ( masa grasa en R1, total de masa magra y total de masa grasa) en una muestra de 11-13 pacientes aplicando el test de Spearman. Los resultados obtenidos han sido los siguientes: (Tabla 144) - Una correlación directa significativa entre la insulinemia y la variables HOMA. - Una correlación directa significativa entre IGF1 y las variables masa grasa en R1 y masa grasa total. - Una correlación directa significativa entre HOMA y la variable insulinemia. - Una correlación directa significativa entre R1 masa grasa y las variables IGF1 y masa grasa total. - Una correlación directa significativa entre masa grasa total y las variables IGF1y masa grasa en R1. - No existes correlación directa significativa entre el total de masa magra y las variables analizadas. Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 117 Tabla 144. Correlaciones entre las variables metabólicas y analíticas al tercer año de tratamiento INS(3) IGF1(3 ) HOMA( 3) R1_GRA SA4 TOTAL_G RASA4 TOTAL_M MAGRA4 Rho de Spearman INS(3) Coeficiente de correlación 1,000 ,476 ,993** ,442 ,560 ,109 Sig. (bilateral) . ,100 ,000 ,174 ,073 ,749 N 13 13 13 11 11 11 IGF1(3) Coeficiente de correlación ,476 1,000 ,478 ,764** ,827** ,509 Sig. (bilateral) ,100 . ,098 ,006 ,002 ,110 N 13 13 13 11 11 11 HOMA(3) Coeficiente de correlación ,993** ,478 1,000 ,464 ,555 ,091 Sig. (bilateral) ,000 ,098 . ,151 ,077 ,790 N 13 13 13 11 11 11 R1_GRASA4 Coeficiente de correlación ,442 ,764** ,464 1,000 ,901** ,181 Sig. (bilateral) ,174 ,006 ,151 . ,000 ,553 N 11 11 11 13 13 13 TOTAL_GRA SA4 Coeficiente de correlación ,560 ,827** ,555 ,901** 1,000 ,071 Sig. (bilateral) ,073 ,002 ,077 ,000 . ,817 N 11 11 11 13 13 13 TOTAL_MMA GRA4 Coeficiente de correlación ,109 ,509 ,091 ,181 ,071 1,000 Sig. (bilateral) ,749 ,110 ,790 ,553 ,817 . N 11 11 11 13 13 13 **. La correlación es significativa al nivel 0,01 (bilateral). 4.5. Correlaciones entre variables metabólicas y estadio de Tanner 4.5.1. Correlaciones entre variables metabólicas y estadio de Tanner al inicio del tratamiento Las variables analíticas (insulinemia, e índice HOMA) no siguen una distribución normal y se han comparado con el estadio de Tanner en una muestra de 25 pacientes aplicando el test de Spearman. Los resultados obtenidos han sido los siguientes: (Tabla 145) Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 118 Tabla 145. Correlaciones de tanner con variables metabólicas al inicio del tratamiento TANNER(0) INS(0) HOMA(0) Rho de Spearman TANNER(0) Coeficiente de correlación 1,000 ,520** ,468* Sig. (bilateral) . ,008 ,018 N 25 25 25 INS(0) Coeficiente de correlación ,520** 1,000 ,986** Sig. (bilateral) ,008 . ,000 N 25 25 25 HOMA(0) Coeficiente de correlación ,468* ,986** 1,000 Sig. (bilateral) ,018 ,000 . N 25 25 25 **. La correlación es significativa al nivel 0,01 (bilateral). *. La correlación es significativa al nivel 0,05 (bilateral). - Una correlación directa significativa entre Tanner y las variables insulinemia y HOMA con una r = 0,520 y r = 0,486 respectivamente. - Una correlación directa significativa entre insulinemia y las variables de Tanner y HOMA con una r = 0,520 y r = 986 respectivamente. - Una correlación directa significativa entre HOMA y las variables de Tanner e insulinemia con una r = 0,468 y r = 0,986 respectivamente. 4.5.2. Correlaciones entre variables metabólicas y estadio de Tanner al tercer año del tratamiento Las variables analíticas (insulinemia, e índice HOMA) no siguen una distribución normal y se han comparado con el estadio de Tanner en una muestra de 25 pacientes aplicando el test de Spearman. Los resultados obtenidos han sido los siguientes: (Tabla 146). - Una correlación directa entre insulinemia y HOMA con una r = 0,993. Tabla 146. Correlaciones entre Tanner y variables metabólicas al tercer año del tratamiento TANNER(3) INS(3) HOMA(3) Rho de Spearman TANNER(3) Coeficiente de correlación 1,000 ,310 ,285 Sig. (bilateral) . ,303 ,345 N 13 13 13 INS(3) Coeficiente de correlación ,310 1,000 ,993** Sig. (bilateral) ,303 . ,000 N 13 13 13 HOMA(3) Coeficiente de correlación ,285 ,993** 1,000 Sig. (bilateral) ,345 ,000 . N 13 13 13 **. La correlación es significativa al nivel 0,01 (bilateral). Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 119 5. DISCUSIÓN Se presentan los resultados del estudio sobre los efectos en 36 meses del tratamiento con hormona de crecimiento en niños pequeños para la edad gestacional. Los datos antropométricos al momento del nacimiento de la población a estudio son inferiores a los esperables para la población general. Por lo tanto, se observa que son niños de menor peso y longitud que lo que correspondería para su edad gestacional. Las variables antropométricas de peso, talla e índice de masa corporal al inicio del tratamiento, son menores a la población de referencia, por ser estos niños más pequeños de lo normal. La velocidad de crecimiento al inicio del tratamiento también está desviada de forma negativa, con lo que, además, tampoco tienen un adecuado crecimiento recuperador. La tensión diastólica está prácticamente normal, pero en la tensión sistólica se puede ver cómo las mujeres tienen cifras por encima de lo esperable, a diferencia de lo que ocurre en los varones. En las variables metabólicas de los pacientes al inicio del tratamiento se puede observar como las cifras medias se encuentran dentro de los valores normales. Hay que destacar que el sexo femenino tiene valores mayores en estas variables con respecto al sexo masculino. Aunque, únicamente se ha podido constatar que existe una diferencia estadísticamente significativa con respecto al sexo en la variable insulinemia. Las cifras de insulinemia basal en varones están dentro de la normalidad, pero en el sexo femenino se encuentran aproximándose peligrosamente aunque sin llegar a alcanzar los niveles a partir de los cuales se considera resistencia insulínica. Pero hay que destacar que la variable HOMA en el sexo femenino es superior a 3, por lo tanto está habiendo afectación de la resistencia a la insulina. Esto hechos pueden ser relevantes en el sexo femenino dado el riesgo inherente de la población PEG per se de enfermedad cardiovascular. Existen numerosos estudios en los que se ha comprobado una significativa asociación de la patología cardiovascular y metabólica del adulto con el bajo peso al nacer en ambos sexos64. Los factores de riesgo establecidos para la patología cardiovascular, se pueden identificar en adultos jóvenes con una incidencia 6 veces mayor de síndrome metabólico en el grupo de bajo peso frente a los de peso elevado al nacer65. Durante la infancia la prevalencia de factores de riesgo es muy baja, aunque si que se ha podido comprobar que Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 120 existe una resistencia aumentada a la insulina desde el primer año de vida, siendo más acusada cuando existe una rápida recuperación de peso66. Los datos de composición corporal en nuestro estudio al inicio del tratamiento muestran unos valores de densidad mineral ósea (DMO) menor de lo esperado en la población general. Las cifras de masa magra son mayores que las de masa grasa, sin observarse diferencias significativas con respecto al sexo. Estudios previos había demostrado que los niños PEG tenían un riesgo aumentado de fracturas en su vida posterior67. Pero en el estudio realizado por Leunissen et al describen como el peso al nacimiento no está relacionado con la influencia de tener unas cifras de DMO menores en la juventud, observando que el sexo y la ganancia rápida de peso son los principales determinantes68. También observa como los niños PEG que tienen un crecimiento recuperador en la adolescencia tienen más masa grasa y menos masa magra con respecto a pacientes adecuados a su edad gestacional (AEG) y a PEG sin crecimiento recuperado69. En el estudio de Biosca et al ponen en relación al grupo de PEG con AEG observando que en los PEG hay menos masa magra y ósea, más grasa abdominal sin observar diferencia en la masa grasa total70. Mediante estudios con resonancia magnética par estimar la masa muscular y la grasa subcutánea se ha visto que ambos componentes en niños PEG eran inferiores a los de otros grupos de pacientes con talla baja71 Al analizar la evolución de las variables clínicas y antropométricas a lo largo de los tres años, podemos observar como se observan diferencias significativas en la talla a lo largo de los tres años, sin encontrarse diferencias con respecto al sexo. Esto concuerda con la evidencia publicada sobre estos pacientes72. En las variables peso y velocidad de crecimiento se encuentran diferencias estadísticamente significativas únicamente en el primer año de tratamiento. Es de esperar un crecimiento de mantenimiento tras haber efectuado el correspondiente crecimiento recuperador con el tratamiento con GH, sin experimentar un incremento tan pronunciado de talla como el que se produjo durante el primer año de tratamiento73,74. Los resultados muestran una aceleración significativa, en la edad ósea a lo largo del estudio siendo significativo este aumento en el primer año de tratamiento, pero no patológica, ya que se ha mantenido una relación EO/EC media menor de 1. Ello concuerda con los resultados expuestos por otros autores75. No se han observado cambios significativos en el índice de masa corporal ni en las cifras tensionales. Algunos estudios con tratamientos más prolongados en el tiempo muestran beneficio al descender la tensión arterial, refiriendo que este beneficio persiste durante y tras la discontinuación del tratamiento con GH76. Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 121 El estudio de la evolución de las variables analíticas muestra que la aceleración del crecimiento se acompañó de un aumento progresivo, no patológico, de la hemoglobina glicosilada al año de tratamiento. Otros estudios muestran también de forma predominante en el primer año, un incremento de la insulinemia y del índice HOMA indicando resistencia insulínica77. Además varios estudio muestran como la insulinemia y la glucemia se normalizan tras suspender el tratamiento77,78. En nuestro estudio los niveles de IGF1 y los de IGFBP3 aumentaron de forma significativa a lo largo de los dos primeros años de tratamiento, manteniéndose la media en rango normal. Asimismo, el resto de estudios constatan el referido aumento de las cifras de IGF1 e IGFBP3, siendo mayor el incremento de IGF1, y consiguientemente, también elevando la relación entre IGF1/IGFBP3 de forma significativa entre el primer año y el segundo. No hemos observado diferencias en el resto de las variables metabólicas, por lo que la acción anabolizante de la hormona no ha modificado de forma significativa el perfil lipídico ni del resto del metabolismo de los carbohidratos. Ningún estudio ha identificado un aumento en la tasa de diabetes tipo 2 o alteraciones de la tolerancia en la glucosa en niños tratados con GH, aunque se ha constatado la existencia de insulinemia en ayunas elevada y aumentos moderados de glucosa, que indica cierto grado de insulinorresistencia por la acción antiinsulínica de la rh-GH, que normalmente son reversibles al suspender el tratamiento. Después de suspender el tratamiento, la sensibilidad a la insulina, el índice de disposición de glucosa, la glucemia, insulina, índice de masa corporal, la circunferencia de la cintura, los niveles de IGF1 e IGFBP3 son equivalentes en los pacientes tratados con GH que en los adultos jóvenes no tratados. Se ha observado mejoras en la presión arterial y en el colesterol total y de c-LDL en los pacientes tratados79. Además se ha observado que en los niños PEG tratados con GH hay un aumento de la folistatina, una glicoproteína reciemente descrita que influye sobre la adipogénesis. La leptina y la diponectina de alto peso molecular disminuyen con el tratamiento80. El tratamiento con GH produce modificaciones sobre la composición corporal, disminuyendo la grasa subcutánea sin afectar a la grasa abdominal. La masa muscular aumenta significativamente81 y se normaliza la densidad mineral ósea. En lo referente al análisis de las variables de composición corporal se podido observar que la zona en la que se han encontrado diferencias significativas con respecto a la densidad mineral ósea ha sido la zona lumbar. Se aprecia una mejoría significativa en el primer año del tratamiento. En el análisis de DMO en cuerpo, se han encontrado diferencias Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 128 27. Meas T, Deghmoun S, Alberti C, Carreira E, Armoogum P, Chevenne D, Lévy Marchal C. 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Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 133 ANEXO I CLASIFICACIÓN DE LAS VARIABLES EN FUNCIÓN DE LA NORMALIDAD Y DE NO NORMALIDAD NORMALIDAD NO NORMALIDAD Peso RN (gr) Longitud RN (DE) Peso RN (DE) Edad gestacional Longitud RN (cm) Edad cronológica inicio IMC inicio tratamiento (kg/m2) Peso inicio (Kg) Talla inicio tratamiento (DE) Peso inicio (DE) Talla inicio (cm) IMC inicio (DE) Velocidad crecimiento inicio (cm/a) VC inicio (DE) Tensión arterial sistólica (DE) Tensión arterial diastólica (DE) Glucemia inicio Insulinemia inicio Hb glicosilada inicio IGF1/IGF1BP3 inicio CL/HDL inicio HOMA inicio LDL/HDL inicio IGF1 inicio IGFBP3 inicio Z-score cuerpo completo Z-score cadera Z-score lumbar % grasa total Grasa total (gr) Masa magra total (gr) Modificaciones en la composición corporal en un grupo de niños pequeños para la edad gestacional (PEG) bajo tratamiento con hormona de crecimiento 134 Magra-Grasa (gr) Peso evolución (DE) Talla evolución (DE) IMC evolución (DE) Veloc. crecimiento evolución (DE) EO/EC evolución Dosis GH evolución TAS evolución (DE) TAD evolución (DE) Glucemia evolución Hb glicosilada evolución LDL/HDL evolución Insulinemia evolución IGF1 evolución HOMA evolución IGF1BP3 evolución CL/HDL evolución IGF1/IGF1BP3 evolución DMO cuerpo completo Masa magra-masa grasa DMO lumbar DMO cadera Total grasa (%) Total grasa (gr) Total masa magra (gr) Brazo masa magra (gr) Pierna masa magra (gr) Tronco masa magra (gr) R1 masa magra (gr)