Repositorio Institucional de Documentos

Estudio de la mineralización ósea en pacientes diagnosticados de anorexia nerviosa en la edad pediátrica Master universitario en condicionantes genéticos, nutricionales y ambientales del crecimiento y el desarrollo Departamento de Pediatría, Radiología y Medicina Física Autor: Maria Victoria Bovo Tutora: Dra. Gloria Bueno Lozano Septiembre 2013 1 ÍNDICE TABLA DE ABREVIATURAS RESUMEN INTRODUCCIÓN 1 Trastornos de la Conducta Alimentaria. Anorexia Nerviosa 1.1 Definición 1.2 Epidemiología 1.3 Etiopatogenia de los trastornos de la conducta alimentaria 1.3.1 Población/edades de riesgo-dianas 1.4 Manifestaciones clínicas de la anorexia nerviosa 1.5 Diagnóstico de anorexia nerviosa 1.5.1 Criterios diagnósticos de la anorexia nerviosa según DSM-IV-TR 1.5.2 Criterios diagnósticos de la anorexia nerviosa (F50.0) según la CIE-10 1.6 Tratamiento de la anorexia nerviosa (referencias) 1.7 Valoración antropométrica 1.8 Diagnóstico bioquímico 1.9 Valoración del grado de malnutrición 1.10 Complicaciones médicas de la anorexia nerviosa 1.11 Pronóstico de la anorexia nerviosa JUSTIFICACIÓN Alteraciones de la densidad mineral ósea y anorexia nerviosa OBJETIVOS 2.1 Objetivo general 2.2 Objetivos específicos 2.3 Hipótesis 2 MATERIAL Y MÉTODOS 3.1 Diseño del estudio 3.2 Definición de población de estudio 3.2.1 Población estudiada 3.3 Características clínicas, antropométricas, bioquímicas, hormonales, de la densidad mineral ósea y ecográficas de los pacientes 3.3.1 Características clínicas de los pacientes 3.3.2 Características antropométricas de los pacientes 3.3.3 Estudio de laboratorio de los pacientes 3.3.4 Estudio de la densidad mineral ósea de los pacientes mediante Absorciometría dual de rayos X (DEXA) 3.3.5 Estudio del endometrio mediante ultrasonografía 3.4 Análisis estadístico de los datos 3.4.1 Estadística descriptiva 3.4.2 Estadística analítica RESULTADOS 4.1 Análisis descriptivo y comparativo 4.1.1 Características clínicas de los pacientes 4.1.1.1 Distribución por sexos 4.1.1.2 Edad decimal 4.1.1.3 Duración de la anorexia nerviosa 4.1.1.4 Estadio de Tanner 4.1.1.5 Amenorrea primaria y secundaria 4.1.1.6 Duración de la amenorrea secundaria 4.1.2 Índices de malnutrición 4.1.3 Porcentaje de pérdida de peso ideal 4.1.4 Características antropométricas 4.1.5 Características de los parámetros bioquímicos 4.1.5.1 Parámetros bioquímicos nutricionales 4.1.5.2 Determinaciones hormonales 3 4.1.5.3 Determinaciones hormonales sexuales 4.1.5.4 Metabolismo fosfo-cálcico 4.1.6 Características de la densidad mineral ósea 4.1.6.1 Grosor endometrio de pacientes mediante ecografía abdominal. 4.2 Correlaciones entre las variables estudiadas 4.2.1 Correlación entre la leptina (ng/ml) y las variables antropométricas IMC (Kg/m2 y DT) 4.2.2 Correlación entre IGF-1 (ng/ml) y las variables antropométricas IMC (Kg/m2 y DT) 4.2.3 Correlación entre la densidad mineral ósea (Z-score) y las variables clínicas, antropométricas 4.3 Estudio comparativo de los pacientes con DMO normal y disminuida 4.3.1 Características clínicas 4.3.1.1 Edad decimal 4.3.1.2 Duración de la enfermedad 4.3.1.3 Duración de la amenorrea 4.3.2 Características antropométricas 4.3.2.1 Peso (DT Carrascosa) 4.3.2.2 Talla (DT Carrascosa) 4.3.2.3 Índice de masa corporal (DT Carrascosa) 4.3.2.4 IMC (DT OMS) 4.3.2.5 Pliegues subcutáneos y perímetro braquial (DT EnKid) 4.3.3 Características bioquímicas DISCUSIÓN CONCLUSIONES BIBLIOGRAFÍA 4 TABLA DE ABREVIATURAS AN: Anorexia Nerviosa APA: American Psychiatric Association BN: Bulimia Nerviosa CIE-10: International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems. Cm: centímetros DE: Desviación estándar DEXA: Absorciometría dual de rayos X DHEAS: Dehidroepiandrosterona sulfato DMO: Densidad mineral ósea DSM-IV: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IV DT: Desviación típica Fig: Figura FSH: hormona foliculoestimulante GH: Hormona de crecimiento IGF-1: factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (del inglés: Insulin-like growth factors). IGF-BP3: Insulin-like growth factors bindign protein IMC: índice de masa corporal. IW: Índice de Waterlow Kg: Kilogramos LE: línea endometrial LH: hormona luteinizante 5 m: metro MEP: Malnutrición energético proteica mm: milímetros NCHS: National Center for Health Statistics ND: no detectable OMS: Organización Mundial de la Salud PTH: Parathormona TCA: Trastornos de la Conducta Alimentaria TCANE: Trastornos de la Conducta Alimentaria atípicos o no especificados TSH: Tirotropina VR: Valores de referencia 6 1. INTRODUCCIÓN 1 Trastornos de la Conducta Alimentaria. Anorexia Nerviosa 1.1 Definición Los Trastornos de la Conducta Alimentaria (TCA) constituyen un grupo de trastornos mentales caracterizados por una conducta alterada ante la ingesta alimentaria o la aparición de comportamientos de control de peso. Esta alteración lleva como consecuencia problemas físicos o del funcionamiento psicosocial del individuo. Las actuales clasificaciones de los TCA incluyen la Anorexia Nerviosa (AN), la Bulimia Nerviosa (BN) y otras alteraciones menos específicas denominadas Trastornos de la Conducta Alimentaria atípicos o no especificados (TCANE) (American Psychiatric Association, 2000)1. La anorexia nerviosa es un trastorno de la conducta alimentaria que se manifiesta como un deseo irrefrenable de estar delgado, acompañado de la práctica voluntaria de procedimientos para conseguirlo: dieta restrictiva estricta y conductas purgativas (vómitos autoinducidos, abuso de laxantes, uso de diuréticos, etc.). A pesar de la pérdida de peso progresiva, las personas afectadas presentan un intenso temor a llegar a ser obesas. Presentan una distorsión de la imagen corporal, con preocupación extrema por la dieta, figura y peso, y persisten en conductas de evitación hacia la comida con acciones compensatorias para contrarrestar lo que ingieren (hiperactividad física desmesurada, conductas de purga, etc.). No suelen tener conciencia de enfermedad ni del riesgo que corren por su conducta. Su atención está centrada en la pérdida ponderal, lo que les causa estados nutricionales carenciales que pueden comportar riesgos vitales. Generalmente, hay rasgos de personalidad previos con tendencia al conformismo, necesidad de aprobación, hiperresponsabilidad, perfeccionismo y falta de respuesta a las necesidades internas. La primera descripción fue realizada por Richard Morton en 1689 (Foster et al., 1992)2 aunque se atribuye el término de anorexia nerviosa a Sir Williams Gull en Gran Bretaña y a Charles Lassègue en Francia a finales del siglo XIX (Toro et al., 1987)3 1.2 Epidemiología Es difícil evaluar la tendencia de la epidemiología en los TCA debido a los cambios en los criterios diagnósticos a lo largo del tiempo, y porque su diagnóstico puede no ser fiable en una enfermedad caracterizada por el secreto y la negación. La mayoría de los 7 estudios revelan un aumento de la prevalencia en los últimos 50 años (Lucas et al, 1991)4. Su prevalencia puede oscilar entre el 1 y 4% de las adolescentes y mujeres jóvenes. El 1% de las mujeres entre 15 y 30 años tiene conductas del espectro de la AN. En el mundo occidental las alteraciones del comportamiento alimentario constituyen la tercera causa de enfermedad crónica en niños y adolescentes (en las chicas adolescentes sobre todo). La prevalencia estimada de TCA entre las mujeres adolescentes escolarizadas en los estudios españoles es de un 4-5%, con predominio de los cuadros atípicos (Ruiz et al., 1998)5. Los estudios de prevalencia realizados entre chicas adolescentes y jóvenes adultas revelan un porcentaje del 0,3-1% para los cuadros clínicos que cumplen todos los criterios diagnósticos de la AN. La prevalencia media es de 1/100.000 en población general y de 1 por 200 en adolescentes de raza blanca occidentales. La incidencia para la AN es de 5-10/100.000 de la población mundial (Hoek et al., 2003)6 1.3 Etiopatogenia de los trastornos de la conducta alimentaria Como otros trastornos mentales, los TCA poseen una etiología múltiple y un tanto incierta (poco conocida). En su etiopatogenia, según los estudios, se encuentran involucrados diversos factores biológico-genéticos, de vulnerabilidad, características psicológicas, aspectos socioculturales, y estresores. El peso específico de cada uno de ellos todavía no está bien determinado (Arrufat et al., 2009)91. Los TCA suelen iniciarse en la adolescencia, aunque progresivamente se va observando una mayor frecuencia de inicios en la edad adulta e infantil. Afecta principalmente a la población femenina. Hasta el momento, y a modo de resumen, se han descrito diferentes factores de riesgo para estos trastornos. Los diseños de algunos de los estudios descritos son transversales y no permiten establecer relaciones causales sino de asociación. 1.3.1 Población/edades de riesgo-dianas Grupos especialmente vulnerables, como ciertas atletas, deportistas de disciplinas que ponen especial énfasis en la delgadez para mejorar el rendimiento o la apariencia, bailarinas de ballet, danza, patinadoras y gimnastas, corredores de fondo, modelos, azafatas, etc., poseen un riesgo incrementado para la AN y otros TCA El cuadro clínico clásico de la AN es el de una adolescente entre 12 y 20 años que presenta la tríada sintomática de adelgazamiento, anorexia y amenorrea. Sólo un 3 a 10% de los pacientes con AN son varones. En la AN la relación mujeres-hombres es de 9 a 1 (Arrufat et al., 2009)91. 8 Entre las mujeres, más de la mitad de los casos comienzan antes de los 20 años, y en aproximadamente tres cuartos de los casos antes de los 25 años. Menos del 10% tienen un inicio en la premenarquia. El inicio del cuadro coincide con la adolescencia en un 80% de los casos, y ocurre habitualmente entre los 10 y 30 años. A partir de los 13 años la frecuencia se incrementa rápidamente hasta una máxima frecuencia de comienzo a los 17 ó 18 años. La edad promedio de inicio es a los 16 ó 17 años. La franja cronológica de riesgo se sitúa entre los 10 y 24 años (Arrufat et al., 2009)91. Contrariamente a la opinión popular, que la ha limitado a las clases altas, la AN ocurre a lo largo de un espectro socioeconómico y rural/urbano. En el momento actual no se aceptan diferencias por clases sociales. 1.4 Manifestaciones clínicas de la anorexia nerviosa A nivel psicopatológico, la excesiva preocupación por la imagen y el peso, alcanza extremos irracionales, mientras que a nivel físico destaca el cuadro de malnutrición con sus potenciales complicaciones. - Rechazo al peso normal o al aumento de peso ponderal y distorsión de la imagen corporal: las personas con AN están centradas en su peso corporal, en el temor a engordar y al sobrepeso (temor que se intensifica a medida que la paciente va perdiendo peso), y en el deseo de adelgazar. El trastorno de la vivencia corporal es un factor nuclear en el concepto de TCA. El descontento con la imagen corporal es el principal motivo para la pérdida de peso, sobre todo si se asocia con baja autoestima. Se trata de un temor fóbico a engordar y a perder el control sobre la comida. Como consecuencia de estas ideas aparecen conductas dirigidas a conseguir una pérdida ponderal. - Otras alteraciones psicopatológicas: suelen estar presentes síntomas como humor depresivo, apatía, dificultad para concentrarse, ansiedad, irritabilidad, aislamiento social, pérdida de la libido, rumiaciones y/o rituales obsesivos alrededor de la comida. - Alteraciones fisiológicas: como consecuencia de la pérdida ponderal aparecen alteraciones secundarias a la desnutrición, especialmente hormonales y metabólicas (Krassas et al., 2003)7 - Amenorrea (primaria o secundaria): síntoma característico de la enfermedad y puede aparecer hasta en el 70% de los casos cuando la pérdida ponderal es significativa. Un 20% de pacientes presentan amenorrea sin pérdida de peso previa detectable. La causa es un hipogonadismo hipogonadotrófico originado por una disfunción hipotalámica que se considera primordialmente producida 15 sensible frente a la deprivación proteica pero muy poco específica ya que sus niveles se modifican en múltiples procesos patológicos, lo que unido a las dificultades técnicas en su determinación limitan su uso en la clínica práctica. (Ferrández et al., 2002)17. Uno de los principales inconvenientes de los parámetros bioquímicos radica en que la tasa sérica de un nutriente no refleja necesariamente el estado de los depósitos, ya que en ésta influyen la ingesta diaria y la regulación homeostática. Por lo tanto, podríamos decir que la mayoría de los parámetros son poco sensibles, poco específicos y poco reproducibles, teniendo pues, un valor relativo en el enjuiciamiento del estado nutricional general. A pesar de los esfuerzos realizados en este sentido, tienen una serie de desventajas que no les hacen superiores a los somatométricos en el enjuiciamiento del estado nutricional de la AN fuera de la fase de complicaciones. Respecto a los parámetros endócrinos, la secreción de la hormona de crecimiento (GH) se encuentra paradójicamente elevada a veces y en la mayoría de las ocasiones es al menos normal; tal paradoja hay que interpretarla por la existencia de una insensibilidad parcial a la GH en la AN, ya que presenta así mismo, niveles disminuidos de IGF-1 (Insulin growth factor type 1) (Ferrández et al., 2002)17. De forma secundaria y en relación con el hipoinsulinismo ligado a la malnutrición, los niveles de IGF-BP1 (Insulin growth factorbinding protein type 1) están significativamente elevados, habiendo sido postulados como posible detección precoz del trastorno. El eje IGF, la alteración básica, como en otros hipo crecimientos ligados al padecimiento de enfermedades nutritivas crónicas puede residir en un disminución de la generación de IGF-1 y en la alteración del cortejo de sus proteínas de transporte. Con relación a la GH, existen por lo tanto hechos contradictorios, pero es evidente que el eje hipotálamo-hipófiso-somatomedínico, sufre modificaciones relacionadas con la malnutrición y es probable que la adaptación del mismo sea fundamentalmente protectora, tratando de que se mantengan las funciones metabólicas básicas, aunque sea en detrimento del crecimiento. La recuperación ponderal normaliza de forma más rápida la secreción de GH que los IGFs y sus proteínas de transporte (Ferrández et al., 2002)17. 1.9 Valoración del grado de malnutrición Son muchas las variaciones y controversias que se mantienen acerca del mejor y más útil método de valoración y definición de la malnutrición. En 1956, Gómez introdujo una clasificación basada en la situación del peso por debajo de un porcentaje especificado de la mediana de pesos para la edad (Gomez et al., 1956)18. 16 Seoane y Latham propusieron después calcular el peso para la talla y la talla para la edad, una forma de distinguir entre emaciación y fallo de medro (Seoane et al., 1971)19. La emaciación, en la que está reducido el peso para la talla, es indicativa de alteración aguda del crecimiento debida a malnutrición, mientras que el fallo de medro, en el que está reducida la talla para la edad, sugiere más bien una malnutrición crónica con alteración del crecimiento a largo plazo (Bear et al., 1997)20. En 1977, Waterlow recomendó el uso de la puntuación z y las desviaciones estándar (DE) por debajo de la mediana para definir bajo peso, emaciación y fallo de medro. (Waterlow et al., 1972 y 1977)21, 22 Estas definiciones continúan siendo ampliamente usadas con subsecuentes modificaciones por la OMS. La OMS adoptó la clasificación del NCHS (National Center for Health Statistics) de los EE.UU. en 1983 como referencia internacional para peso y talla en la infancia. Desde entonces se ha clasificado a los niños como: bajo peso, emaciación o fallo de medro basándose en las puntuaciones z (OMS, 1995)23. Los mayores problemas con la utilización de los criterios del NCHS como población de referencia son la extrapolación de una población étnicamente homogénea, que no parece se representativa de los países en desarrollo, la inclusión de lactantes alimentados con leche artificial, y la asunción de que todos los niños de una determinada talla han detener la misma media de peso respecto a la edad. En 2006, fue adoptada por la OMS una nueva población de referencia, basada en un estudio multicéntrico internacional utilizando exclusivamente niños de diversos sustratos étnicos exclusivamente lactados al pecho válidos hasta los 5 años de edad (OMS, 2006)24. Los estudios subsecuentes han resaltado que estas nuevas curvas de referencia de crecimiento de la OMS darán como resultado unas mayores cifras de prevalencia de malnutrición cuando se comparen con los estándares del NCHS. Más recientemente, Cole ha propuesto una nueva definición para la delgadez, tras un metaanálisis de estudios poblacionales realizados en seis países con ingresos en tasas altas y medias, con un total de 192.727 sujetos con rango de edad entre 0 y 25 años. Propuso la utilización del índice de masa corporal para la edad, una forma de clasificar la delgadez referida a la edad, como método para la evaluación de la malnutrición. Esta metodología, no obstante, no ha sido probada en estudios poblacionales, y su validez para predecir la morbilidad es desconocida (Cole et al., 2007)25. 17 1.10 Complicaciones médicas de la anorexia nerviosa La AN es un modelo de malnutrición energético-proteica, de predominio energético, e instauración lenta y progresiva que afecta a prácticamente todos los órganos y sistemas del organismo, durante un período de la vida en el que los cambios son muy importantes y requieren un aporte suplementario de energía y nutrientes. Una de las complicaciones endocrinológicas más importantes de la anorexia nerviosa es la aparición de osteopenia u osteoporosis. Se han descrito complicaciones cardiovasculares atrofia miocárdica, prolapso de la valvula mitral, derrame pericárdico, bradicardia. Se altera el aparato reproductor causando amenorrea hipotalámica funcional, primaria o secundaria. A nivel gastrointestinal gastroparesis y estreñimiento. A su vez pueden ocurrir alteraciones en el crecimiento en adolescentes (Arrufat et al., 2009)91. 1.11 Pronóstico de la anorexia nerviosa Los principales estudios sobre el pronóstico de la AN indican una tasa bruta media de mortalidad del 5% (Steinhausen et al., 2002)26. Siendo en general superiores a las de la población general y aumentan significativamente con la duración de la enfermedad. En contraposición a este dato, parece que el resultado global en los supervivientes mejora con la duración del seguimiento (con las consiguientes implicaciones terapéuticas). El 50% de los casos de AN evoluciona a remisión completa (Zipfel et al., 2000)27. La remisión parcial se observa entre el 20%-30% de los casos de AN. Entre el 10% y 20% de los casos evolucionan a cronicidad (Lowe et al., 2001)28. JUSTIFICACIÓN Alteraciones de la densidad mineral ósea y anorexia nerviosa Múltiples estudios han demostrado que la anorexia nerviosa conlleva una disminución significativa de la densidad mineral ósea (DMO) y un mayor riesgo de fracturas osteoporóticas en la vida adulta. La obtención de un depósito óptimo de contenido mineral óseo durante la infancia, la adolescencia y la vida adulta va a depender de la interacción de factores nutricionales, hormonales y de los diferentes estilos de vida. Se estima que durante los 3 primeros años de vida se adquiere aproximadamente el 35% del contenido mineral óseo. Desde 18 los 4 años al inicio de la pubertad un 20%, durante la adolescencia se adquiere aproximadamente el 45% y pasados 2 años de la menarquia sólo se produce un mínimo incremento (Del Río et al. 1994)29. La mayor prevalencia del diagnóstico, entre los 13 y los 18 años, implica que va a incidir en un momento crítico de crecimiento y desarrollo esquelético, sobre todo en el hueso trabecular, donde se logra antes el pico de masa ósea y luego continúa la mineralización del hueso cortical hasta las etapas más tardías. El pico de masa ósea adquirida por un paciente con AN depende del tiempo de inicio y la duración del trastorno de la alimentación, el grado de desnutrición, y los cambios en la composición corporal. Las principales variables asociadas con la disminución de la DMO son la duración de la enfermedad, la duración de la amenorrea y el índice de masa corporal (IMC) del paciente. (Goebel et al., 1999; Lennkh et al., 1999; Wong et al., 2004; Baker et al., 2000)30,31,32,33. Un índice de masa corporal de 15 kg/m2 y la presencia de amenorrea durante 6 meses puede conducir a la pérdida de la densidad mineral ósea (Mehler et al., 2009)34. Un estudio de 73 mujeres con AN (media edad promedio 17 años) encontró que 20 meses de amenorrea fue el umbral por encima del cual casi todos los pacientes sufrieron una pérdida de la DMO significativa. (Audí et al., 2002)35. La osteoporosis que se observa en los pacientes con AN difiere de la que se encuentra en las mujeres en estado posmenopáusico (Miller et al., 2007)36. En AN, las pacientes tienen niveles séricos disminuídos de estrógeno, andrógenos, IGF-1, y leptina. Además, hay niveles elevados de cortisol (Misra et al., 2004)37 y los niveles de calcio en suero, vitamina D, y hormona paratiroidea se encuentran en rangos normales (Audí et al., 2002)35. Al menos el 30 por ciento de las pacientes con AN tienen osteoporosis, lo que aumenta su riesgo de fracturas (Miller et al., 2005; Grinspoon et al., 2000; Winston et al., 2008)38,39,40. Según otros autores se estima en torno al 50% (Siemens et al., 1996)49. Un estudio realizado en 57 pacientes que cumplían con AN, el 35% de éstas presentaban osteoporosis y el 58% presentaban osteopenia (Gonzalez et al., 2008)41. Otros autores concluyen que el 50% de las jóvenes con AN y 20 meses de amenorrea 19 tenían osteopenia y con 24 meses de amenorrea el 38% presentaba osteoporosis (Jacasinghe et al., 2008, Audí et al., 2002)42,35. Según Miller en las mujeres con AN que no recuperan peso y presentan amenorrea, la media anual de pérdida de masa ósea en la columna del 2,6% y en la cadera del 2,4% (Miller et al., 2006)43. En un estudio longitudinal efectuado en 27 mujeres adultas con AN seguidas durante más de 2 años, se observó que la DMO cortical no se incrementaba significativamente a pesar de que un alto porcentaje de éstas recuperaron el peso y en menor medida las menstruaciones (Rigotti et al., 1984)44. En otro estudio se demuestra que el incremento del peso no es suficiente para modificar la DMO disminuida de estas pacientes, incluso tras 51 meses de seguimiento (Baker et al., 2000)33. Según otros autores, la recuperación del peso es el mejor predictor para detener la resorción del hueso lumbar en las pacientes con AN (Caillot-Augusseau et al., 2000)45. Un estudio retrospectivo de cohorte realizado en 208 pacientes con AN, halló una probabilidad tres veces mayor de sufrir una fractura que la población general (Lucas et al., 1999)45. Otros autores indican que más del 50% de las mujeres, con historia previa de AN, tendrán una fractura ósea aproximadamente a los 40 años de edad (Zipfel et al., 2001)46. Un estudio observacional realizado en 27 mujeres con AN con un tiempo medio de seguimiento de 25 meses describió un riesgo de fractura siete veces mayor que la población general (Rigotti et al., 1991)47. A su vez, la osteoporosis en la AN puede producir alteraciones óseas irreversibles que se acompañan de discapacidad a largo plazo, tales como el dolor, la cifosis y la talla baja (Mehler et al., 2009; Audí et al., 2002)34,35. La osteoporosis en la AN se caracteriza por un aumento de la resorción ósea sin un aumento concomitante de la formación ósea. El sitio más afectado es la columna lumbar (Mehler et al., 2009)34. El hueso trabecular, que se encuentra en la columna vertebral y las caderas, se ve más afectado que el hueso cortical. La pérdida de hueso se produce a una velocidad de un 4 a 10 por ciento por año (Mehler et al., 2003)48. La instauración de la pérdida de la DMO es temprana, a menudo en los primeros 6 meses del comienzo de la enfermedad y no revierte en su totalidad con el aporte exógeno de estrógenos (Klibanski et al., 1995)50. Para la pérdida de la DMO se postula un origen multifactorial; se ha relacionado sobre todo con las alteraciones 20 hormonales y con el estado nutricional. Algunos factores implicados son la duración de la enfermedad y de la amenorrea (déficit estrogénico), el IMC, los valores elevados de cortisol, la actividad física y el período de ciclos ováricos normales antes del inicio de la amenorrea (Audí et al., 2002)35. Se ha postulado que estas pacientes presentan una resistencia adquirida a la hormona de crecimiento (Misra et al., 2003)51, efecto potencialmente reversible tras tratamiento con IGF-1 recombinante (Grinspoon et al., 2003)52. Se investigan también posibles biomarcadores implicados en la pérdida de densidad ósea, como la osteoprotegerina (Misra et al., 2003)53. En estudios comparativos realizados en pacientes jóvenes (premenopáusicas) en situación de amenorrea pero de causa diferente a la AN (hipogonadismo hipogonadotropo, hiperprolactinemia, menopausia precoz) se objetiva también pérdida de la DMO, pero este déficit es menor, y los tratamientos que conllevan la reversión del hipoestrogenismo son eficaces (Grinspoon et al., 1999)54. 21 2. OBJETIVOS 2.1 Objetivo general - Estudiar las características clínicas, antropométricas, bioquímicas y de la densidad mineral ósea en pacientes diagnosticados de anorexia nerviosa restrictiva. 2.2 Objetivos específicos 1. Realizar un estudio de las características clínicas de un grupo de pacientes diagnosticadas de anorexia nerviosa y que han precisado ingreso hospitalario. 2. Analizar el estado nutricional de dicha muestra de pacientes mediante el método antropométrico. 3. Estudiar los principales valores analíticos y bioquímicos asociados a la malnutrición en la muestra de pacientes. 4. Analizar las diferencias en la densidad mineral ósea de los pacientes estudiados buscando correlaciones con la edad, duración de la enfermedad, duración de la amenorrea, índice de masa corporal. 2.3 Hipótesis Nuestra hipótesis, en la que coincidimos con otros autores, es que el estado nutricional desempeña un papel primario en la génesis, el desarrollo y la recuperación de la pérdida de DMO en las pacientes con AN. Por ello, se ha realizado un estudio retrospectivo para analizar la valoración nutricional de las pacientes con AN restrictiva que incluye, indicadores antropométricos y bioquímicos del estado nutricional, hormonales y hemos establecido su influencia en la osteopenia que presentan estas pacientes en el momento del ingreso hospitalario. 22 3. MATERIAL Y MÉTODOS 3.1 Diseño del estudio Se trata de un estudio de diseño transversal, con recogida retrospectiva de datos basales, antes del inicio del tratamiento hospitalario, conforme al protocolo utilizado en pacientes ingresadas por trastornos de la conducta alimentaria. 3.2 Definición de población de estudio 3.2.1 Población estudiada ◦ Criterios de inclusión: - Pacientes, niños y adolescentes, diagnosticados de anorexia nerviosa restrictiva que cumplan criterios diagnósticos (DSM IV). - Que hayan estado en seguimiento en Psiquiatría Infanto-Juvenil o de forma ambulatoria por su pediatra de área. - Que hayan precisado un primer ingreso hospitalario por anorexia nerviosa restrictiva en el Hospital Clínico Universitario de Zaragoza entre julio de 2008 y julio de 2013. - Que se les haya realizado una densitometría ósea (DEXA). ◦ Criterios de exclusión: - Pacientes en tratamiento con medicación hormonal (anticonceptivos). Hemos obtenido una muestra de 88 pacientes que cumplieron todos criterios, excepto la realización de la densitometría ósea, por lo que finalmente fueron seleccionados 54 pacientes que precisaron un primer ingreso hospitalario en el Hospital Clínico Universitario de Zaragoza. Se trata de una muestra de 47 mujeres y 7 varones con una media de edad de 15,01 ± 1,87 y un rango comprendido entre los 9,9 y los 18 años, todos ellos afectos de anorexia nerviosa restrictiva según los criterios diagnósticos DSM IV y con tiempo de evolución media de la enfermedad de 15 meses. 23 3.3 Características clínicas, antropométricas, bioquímicas, hormonales, de la densidad mineral ósea y ecográficas de los pacientes Se han revisado las Historias Clínicas de todos los pacientes con anorexia nerviosa restrictiva incluidos en la muestra de estudio y se han recogido distintas variables referentes al momento del ingreso hospitalario: Antecedentes personales y familiares de osteoporosis, edad, estadio puberal, datos ginecológicos, de la enfermedad actual, antropométricos. Valores de laboratorio obtenido mediante analíticas: bioquímica, hormonal, hormonas sexuales, metabolismo fosfo-cálcico, nutricional. Valores de la densitometría ósea y de la ecografía ginecológica. 3.3.1 Características clínicas de los pacientes o La edad decimal: Las edades de los pacientes se han recogido en forma de edad decimal, tomando como fecha actual la del primer día del primer ingreso hospitalario y empleando tres cifras decimales para realizar los cálculos, aunque en el trabajo se presentarán simplificadas a sólo dos cifras decimales. o El peso máximo obtenido: Esta variable ha sido obtenida mediante anamnesis: ¿Cuál es el peso máximo que la paciente ha tenido en toda su vida?, expresado en kilogramos, por los padres o tutores de los pacientes. Como inconveniente este valor no específica el momento que el paciente presentó ese peso máximo, por lo que esta variable no ha podido ser utilizada en este estudio. o La duración de la enfermedad actual: Es el tiempo que llevaba con la sintomatología antes de ser diagnosticado, expresado en meses por los padres o tutores, ya que algunos pacientes niegan su enfermedad y el tiempo de evolución de la misma. o La pérdida de peso y el tiempo de la misma: Es el valor referido por los padres desde que han obtenido un valor exacto en kilogramos y los meses en los que notaron esa pérdida cuantificada. Debido a la dificultad a la hora de interpretar esos valores debido a la diferencia en el tiempo de evolución de la pérdida de peso, esta variable no ha podido ser utilizada en este estudio. 24 o Estadio puberal (Tanner): La evaluación del desarrollo puberal se ha realizado empleando los estadios de Tanner (Tanner et al., 1976)55. Valores obtenidos de la telarquia, la pubarquia y la axilarquia en las mujeres y los genitales (pene y volumen testicular), la pubarquia y la axilarquia en los varones. - Antecedentes ginecológicos: o Menarquia y edad de menarquia: Mediante la anamnesis las pacientes refiere si han tenido la menarquia y la edad en años de la misma. o Amenorrea secundaria y duración de la misma: En las pacientes que han tenido la menarquia se especifica si han estado en amenorrea y el tiempo de evolución de la misma expresada en meses. 3.3.2 Características antropométricas de los pacientes Todas las mediciones antropométricas se han realizado en la Planta de Escolares del Hospital Clínico Universitario de Zaragoza: o Peso Se ha utilizado una báscula de precisión modelo SECA (rango 0.1 a 150 Kg), realizando la medición por el personal de enfermería, con paciente descalzo, en ropa interior y colocado encima de la báscula sin punto de apoyo. El valor obtenido se ha expresado en kilos (Kg) y con dos cifras decimales. o Talla Se ha utilizado un tallímetro de precisión modelo SECA Quality Control 225 (rango 0,1 a 230 cm). La técnica se ha realizado por el personal de enfermería colocando al paciente de pie, descalzo, con la cabeza de forma que el plano de Frankfurt sea horizontal, con los pies juntos, las rodillas estiradas y los talones, las nalgas y la espalda en contacto con la pieza vertical del aparato medidor. El valor obtenido se ha expresado en centímetros (cm), con una cifra decimal. o Índice de masa corporal Esta variable se ha calculado relacionando el peso y la altura mediante la siguiente expresión matemática: IMC = peso (Kg) / talla (m) 2 31 4. RESULTADOS En el estudio han participado 54 pacientes afectos de anorexia nerviosa restrictiva y se han evaluado en cada uno de ellos una serie de variables que analizaremos a continuación. 4.1 Análisis descriptivo y comparativo 4.1.1 Características clínicas de los pacientes 4.1.1.1 Distribución por sexos: En el estudio han participado 47 mujeres (87%) y 7 varones (13%) Fig. 1. Distribución por sexo (n=54) 4.1.1.2 Edad decimal: La edad media de los pacientes es de 15,01 años con una desviación típica (D.T) de 1,87 años (15,01 ± 1,87), un valor mínimo de 9,88 años y un máximo de 18,84 años. (Fig. 2) Desglosando por sexo: - La edad media de los varones fue de 13,94 ± 2,51 años con un valor mínimo de 9,88 y un máximo de 17,10. - La edad media de las mujeres fue de 15,17 ± 1,73 años con un valor mínimo de 10,93 y un máximo de 18,84. 32 Fig. 2. Edad decimal de los pacientes (años) 4.1.1.3 Duración de la anorexia nerviosa La duración media de la enfermedad de los pacientes es de 14,91 meses con una desviación típica (D.T) de 13,62 meses (14,91 ± 13,62), un valor mínimo de 2 meses y un máximo de 48 meses. (Fig. 3) Fig. 3. Duración de la enfermedad (meses) 33 4.1.1.4 Estadio de Tanner El estadio de Tanner de los pacientes incluidos en el estudio es el siguiente (Fig 4 y 5) - El 5,6% (3 mujeres), presentan el estadio 2. - El 5,6% (2 mujeres y 1 hombre), presentan el estadio 3. - El 88,9% (42 mujeres y 6 hombres), presentan el estadio 4. Fig. 4. Distribución según el estadio de Tanner (n=54) Fig. 5. Distribución según el sexo del estadio de Tanner 34 4.1.1.5 Amenorrea primaria y secundaria De las 47 mujeres, 6 (12,8%) no había tenido la menarquia, mientras que de las restantes 39 (82,9%) presentaba amenorrea secundaria, y 2 (4,3%) tenían ciclos regulares (Fig. 6). Fig. 6. Distribución según menarquia y amenorrea secundaria (n=47) 4.1.1.6 Duración de la amenorrea secundaria En cuanto a la duración de la amenorrea secundaria la media de duración fue de 6,73 meses con una desviación típica de 5,59 meses (6,73 ± 5,59), y un valor mínimo de 3 meses (para cumplir los criterios de DSM-IV) y máximo de 24 meses. La duración de la amenorrea fue mayor a seis meses en el 46% de las pacientes (Fig. 7). Fig. 7. Distribución según duración de amenorrea secundaria 35 4.1.2 Índices de malnutrición En la valoración del estado nutricional podemos observar que los parámetros nutricionales están alterados. El índice de masa corporal (IMC) la media en ambos sexos fue de 15,84 Kg/m2 con una desviación estándar de 1,93 (15,84 ± 1,93). Según el grado de malnutrición de Cole (Fig. 8): - Normonutrición: 11 pacientes (20,4%) - Grado 1 (IMC para la edad Z score OMS < -1): 7 pacientes (13%) - Grado 2 (IMC para la edad Z score OMS < -2): 17 pacientes (31,5%) - Grado 3 (IMC para la edad Z score OMS < -3): 19 pacientes (35,2%) Fig. 8: Porcentaje de pacientes con sus respectivos grados de malnutrición según el índice de Cole. 36 Según el índice de Waterlow para el peso (Fig. 9): - Normonutrición: 6 pacientes (11,1%) - Malnutrición leve: 17 pacientes (31,5%) - Malnutrición moderada: 21 pacientes (38,9%) - Malnutrición grave: 10 pacientes (18,5%) 4.1.3 Porcentaje de pérdida de peso ideal El porcentaje de pérdida de peso ideal, la media fue de 21,88% con una desviación típica de 9,27% (21,88 ± 9,27) y un valor mínimo de 2,24% y máximo de 44,23%. Los valores obtenidos según el porcentaje de pérdida de peso ideal: - <15%: 12 pacientes (22,2%) - 15-25%: 21 pacientes (38,9%) - >25%: 21 pacientes (38,9%) Fig. 9: Porcentaje de pacientes con sus respectivos grados de malnutrición según el índice de Waterlow. 37 4.1.4 Características antropométricas En la valoración del estado nutricional podemos observar que los parámetros nutricionales están alterados. Dado que la muestra está formada por pacientes de distintos sexos y edades, se han expresado los valores obtenidos en forma de desviaciones típicas (DT) para poder establecer comparaciones (Tabla 2). El IMC es <15 Kg/m2 en 20 pacientes (37%), entre 15 y 18,5 Kg/m2 en 28 pacientes (51,9%), y mayor a 18,5 Kg/m2 en 6 pacientes (11,1%). Tabla 2. Características antropométricas de los pacientes según el sexo (n=54) Sexo Mujer Hombre Total Media DT Media DT Media DT Peso ingreso (Kg) 40,77 6,52 36,50 8,80 40,22 6,91 Peso DT Carrascosa -1,41 0,59 -1,58 1,04 -1,44 0,65 Talla ingreso (cm) 159,69 7,65 154,63 14,08 159,03 8,73 Talla DT Carrascosa -0,23 0,99 -,97 1,42 -0,33 1,07 Talla DT OMS -0,11 0,93 -,79 1,47 -0,20 1,02 IMC (Kg/m2) 15,95 1,93 15,10 1,94 15,84 1,93 IMC DT Carrascosa -1,49 0,62 -1,69 ,73 -1,52 0,63 IMC DT OMS -1,70 0,79 -1,88 1,06 -1,73 0,82 IMC: Índice de masa corporal. DT: Desviación típica. OMS: Organización Mundial de la Salud. En los índices antropométricos, cabe destacar la disminución de la desviación típica de los cuatro pliegues y del perímetro braquial (Tabla 3). Sexo Mujer Hombre Total Media DT Media DT Media DT Pliegue tricipital DT EnKid -1,75 1,22 -2,16 0,55 -1,80 1,16 Pliegue subescapular DT EnKid -1,96 0,89 -2,39 0,34 -2,02 0,85 Pliegue bicipital DT EnKid -1,53 0,82 -2,44 0,50 -1,64 0,84 Pliegue suprailíaco DT EnKid -1,03 1,36 -1,46 1,04 -1,08 1,32 Perímetro braquial DT EnKid -1,96 1,21 -2,10 0,95 -1,98 1,17 DT: Desviación típica. Tabla 3. Características de los pliegues subcutáneos y perímetro braquial de los pacientes (n=54). 38 4.1.5 Características de los parámetros bioquímicos 4.1.5.1 Parámetros bioquímicos nutricionales En la valoración del estado nutricional los parámetros bioquímicos están en la mayoría dentro de la normalidad, especialmente la albúmina y la proteína transportadora del retinol. (Tabla 4) Se encuentran alterados, con valores por debajo de la normalidad como se puede observar especialmente en la transferrina, 20 pacientes (37%) debajo del rango de la normalidad y un paciente (1,9%) ligeramente encima del rango normal (Fig. 10). En cuanto a la prealbúmina 4 pacientes (7,4%) se encuentran debajo del rango normal (Fig. 11). Media DT Mínimo Máximo Albúmina (g/dL) 4,79 0,55 3,60 6,82 Transferrina (mg/dL) 216,86 44,39 152,00 388,00 Prealbúmina (mg/dL) 20,77 4,14 11,20 29,70 Proteína transportadora retinol(mg/dL) 3,17 0,74 1,74 4,79 Tabla 4. Características de los parámetros bioquímicos nutricionales Valores de referencia: Albúmina (3.2-4.5 g/dl), Transferrina ( 200-360 mg/dl), Prealbúmina (15-38 mg/dl), Proteína ligadora del retinol ( 3-6 mg/dl). Fig 10. Distribución según rangos de normalidad de transferrina 39 4.1.5.2 Determinaciones hormonales Los resultados de los datos bioquímicos hormonales se muestran a continuación (Tabla 5): Media DT Mínimo Máximo GH (ng/ml) 2,43 2,85 0,20 16,20 IGF1 (ng/ml) 200,75 108,48 50,69 631,00 TSH (µU/ml) 2,07 0,90 0,75 5,08 Cortisol(μg/dL) 16,95 4,36 8,40 27,63 Insulina (µU/ml) 7,92 12,38 1,00 87,11 Leptina (ng/mL) 3,12 3,34 0,15 15,90 Tabla 5 . Características de los parámetros hormonales Valores de referencia: GH (0.06-5 ng/ml), IGF-1 (226-903 ng/ml), TSH (0.34-5.6 (µU/ml), Cortisol (VR:5-25 (μg/dL), Insulina (3-25 (µU/ml). Fig 11. Distribución según normalidad o disminución de prealbúmina 40 La determinación de la GH, demuestra elevación de la misma en 5 pacientes (9,3%) y disminución en 4 pacientes (7,4%) (Fig. 12). En cuanto a la IGF-1, 37 pacientes (68,5%) presentan valores por debajo del rango normal (Fig. 13). Fig 12. Distribución según rangos de normalidad de GH Fig 13. Distribución según rangos de normalidad de IGF-1 47 Tabla 11. Correlaciones entre la DMO y las características clínicas y antropométricas Z-score DMO Correlación de Pearson p Edad decimal -0,29 0,03* Duración de la enfermedad (meses) -0,36 0,01** Duración de la amenorrea (meses) (n=39) -0,30 0,06 Peso DT Carrascosa 0,48 0,01** Talla DT Carrascosa 0,41 0,01** Talla DT OMS 0,41 0,01** Índice de masa corporal DT Carrascosa 0,42 0,01** Índice de masa corporal DT OMS 0,37 0,01** Pliegue tricipital DT ENKID 0,15 0,27 Pliegue subescapular DT ENKID 0,21 0,12 Pliegue bicipital DT ENKID 0,22 0,11 Pliegue suprailíaco DT ENKID 0,10 0,49 Perímetro braquial DT ENKID 0,26 0,06 DMO: Densidad mineral ósea. * La correlación es significante a nivel 0,05 (bilateral) ** La correlación es significativa al nivel 0,01 (bilateral) 48 Tabla 12. Correlaciones entre la DMO y los parámetros analíticos, bioquímicos y hormonales Z-score DMO lumbar (DT) Correlación de Pearson p Bioquímica Hormonal GH (ng/ml) 0,08 0,56 IGF-1 (ng/ml) -0,08 0,57 TSH (µU/ml) 0,02 0,91 Cortisol 0,15 0,28 Insulina (µU/ml) 0,12 0,40 Leptina (ng/mL) 0,16 0,35 Bioquímica Hormonas sexuales LH (mU/ml) -0,41 0,01* FSH (mU/ml) -0,11 0,50 Prolactina (ng/ml) -0,11 0,48 Androstenodiona (ng/ml) 0,07 0,63 DHEAS (ng/ml) 0,03 0,82 17-Beta Estradiol (pg/ml) 0,16 0,34 Progesterona (ng/ml) 0,22 0,22 Metabolismo fosfo-cálcico Calcitonina (pg/mL) -0,17 0,24 PTH (pg/mL) 0,27 0,06 Calcio (mg/dL) 0,07 0,62 Fósforo (mg/dL) -0,03 0,83 Perfil nutricional Albúmina (g/dL) 0,26 0,06 Transferrina (mg/dL) -0,17 0,25 Prealbúmina (mg/dL) -0,21 0,13 Proteína ligadora del retinol (mg/dL) -0,04 0,75 * La correlación es significante a nivel 0,05 (bilateral) Abreviaturas: DMO: Densidad mineral ósea. GH: Hormona de crecimiento. IGF-1: Insulin-like growth factors TSH: Tirotropina. LH: hormona luteinizante. FSH: hormona foliculoestimulante; DHEAS: Dehidroepiandrosterona sulfato. PTH: Parathormona. 4.3 Estudio comparativo de los pacientes con DMO normal y disminuida Con intención de buscar si existen diferencias clínicas, antropométricas y bioquímicas entre los pacientes con densidad mineral ósea normal respecto a los pacientes con densidad mineral ósea disminuida (osteopenia y osteoporosis) se ha realizado un estudio comparativo con cada una de las variables. 49 Para realizar el estudio comparativo planteamos dos hipótesis: 1. Hipótesis nula: Las medias de cada una de las variables de los dos grupos (DMO Z-score > -1 y < -1) son iguales. 2. Hipótesis alternativa: Las medias de cada una de las variables de los dos grupos son distintas. Previo a realizar los test estadísticos, como se ha referido previamente, hemos comprobado la normalidad, (las muestras con las que trabajamos proceden de poblaciones normalmente distribuidas), y la homogeneidad de varianzas (todas esas poblaciones normales poseen la misma varianza). Como se cumplen estas dos condiciones, hemos empleado como test estadístico la T de Student para muestras independientes. (Tabla 13) 4.3.1 Características clínicas En cuanto a las características clínicas edad decimal (años), duración de la enfermedad (meses) y duración de la amenorrea (meses), al realizar el test estadístico la T de Student para muestras independientes se ha obtenido una diferencia de medias, una desviación típica y una significación (p) detallada en la siguiente tabla (Tabla 13). 4.3.1.1 Edad decimal En la variable edad decimal, en el test estadístico T de Student para muestras independientes, se ha obtenido una diferencia de medias de -1,08 con un error típico de 0,51 y una p= 0,04. (Fig. 14). La edad decimal en pacientes con densidad mineral ósea normal es 1,08 años menor que los pacientes con osteoporosis y osteopenia variando entre un valor de 0,6 a 2,1 años menor (IC 95% -2,10 a -0,6). (Fig.15). Con este resultado podemos rechazar Ho, con lo que concluimos que existen diferencias significativas en cuanto a la edad decimal en ambos grupos. Tabla 13. Características clínicas de los pacientes con DMO normal vs. DMO disminuida DMO Z-score > -1 (n=33) DMO Z-score < -1 (n=21) p Media DT Media DT Edad decimal (años) 14,60 1,80 15,67 1,83 0,04* Duración de la enfermedad (meses) 11,06 9,52 20,95 16,84 0,02* Duración de la amenorrea (meses)º 5,62 3,53 8,71 7,85 0,18 DMO: Densidad mineral ósea; DT: Desviación típica º La duración de la amenorrea fue valorada en 25 mujeres con DMO Z-score > -1 y 14 mujeres con Z-score < -1. * t-Student si p < 0,05 50 Fig 14. Edad decimal en pacientes con DMO normal y disminuida. Fig 15. Intervalos de confianza. Edad decimal en pacientes con DMO normal y disminuida. 51 4.3.1.2 Duración de la enfermedad En cuanto a la variable duración de la enfermedad, en el test estadístico T de Student para muestras independientes, se ha obtenido una diferencia de medias de -9,89 con un error típico de 3,59 y una p= 0,021 (Fig.16) La duración de la enfermedad en pacientes con densidad mineral ósea normal es 9,89 meses menor que los pacientes con osteoporosis y osteopenia variando entre un valor de 2,70 a 17,09 meses menos (IC 95% -17,09 a -2,70) (Fig.17). Con este resultado podemos rechazar Ho, con lo que concluimos que existen diferencias significativas en cuanto a la edad decimal en ambos grupos. Fig 16. Duración de la enfermedad (meses) en pacientes con DMO normal y disminuida. 52 4.3.1.3 Duración de la amenorrea En la variable duración de la amenorrea, en el test estadístico T de Student para muestras independientes, se ha obtenido una diferencia de medias de -3,09 con un error típico de 2,21, una p= 0,09 (Intervalo de confianza al 95% - 6,781 a 0,593). (Fig.18 y 19). Con estos resultados p=0,09 y el I.C. al 95% que incluye el 0 (incluye la H0). No podemos rechazar la H0, con lo que concluimos que no existen diferencias significativas en cuanto a la duración de la amenorrea en ambos grupos. Fig 17. Intervalos de confianza. Duración de la enfermedad en pacientes con DMO normal y disminuida. Fig 18. Duración de la amenorrea (meses) en pacientes con DMO normal y disminuida. 53 4.3.2 Características antropométricas Se han recogido distintas variables antropométricas en cada uno de los pacientes que participan en el estudio. Dado que la muestra está formada por pacientes de distintas edades, se han expresado los valores obtenidos en forma de desviaciones típicas (zscore) para poder establecer comparaciones. En cuanto a las características antropométricas peso, talla, índice de masa corporal, pliegues subcutáneos y perímetro braquial, al realizar el test estadístico T de Student para muestras independientes se ha obtenido una diferencia de medias, una desviación típica y una significación (p) detallada en la siguiente tabla (Tabla 14). Fig 19. Intervalos de confianza. Duración de la amenorrea en pacientes con DMO normal y disminuida. 54 Tabla 14. Variables antropométricas de los pacientes con DMO normal y disminuida DMO Z-score > -1 (n=33) DMO Z-score < -1 (n=21) p Media DT Media DT Peso (DT Carrascosa) -1,26 0,51 -1,72 0,77 0,02* Talla (DT Carrascosa) -0,11 0,93 -0,66 1,20 0,06 Talla (DT OMS) 0,02 0,88 -0,53 1,15 0,05 IMC (DT Carrascosa) -1,36 0,58 -1,77 0,63 0,02* IMC (DT OMS) -1,55 0,77 -2,00 0,83 0,05 Pliegue tricipital (DT ENKID) -1,69 1,18 -1,98 1,14 0,37 Pliegue subescapular (DT ENKID) -1,90 0,87 -2,20 0,81 0,21 Pliegue bicipital (DT ENKID) -1,57 0,78 -1,77 0,93 0,41 Pliegue suprailíaco (DT ENKID) -1,04 1,28 -1,15 1,41 0,78 Perímetro braquial (DT ENKID) -1,80 1,03 -2,26 1,34 0,16 DMO: Densidad mineral ósea; IMC: Índice de masa corporal; DT: Desviación típica * t-Student si p < 0,05 4.3.2.1 Peso (DT Carrascosa) En cuanto a la variable peso, en el test estadístico T de Student para muestras independientes, se ha obtenido una diferencia de medias de 0,55 con un error típico de 0,29 y una p=0,02 (Fig.20). El peso en pacientes con DMO normal es 0,46 DT mayor que los pacientes con osteoporosis y osteopenia variando entre un valor de 0,07 a 0,85 DT mayor (IC 95% 0,07 a 0,85) (Fig.21). Fig 20. Peso (DT Carrascosa) en pacientes con DMO normal y disminuida. 55 Con este resultado podemos rechazar H0, con lo que concluimos que existen diferencias significativas en cuanto al peso en ambos grupos. 4.3.2.2 Talla (DT Carrascosa) En cuanto a la variable Talla (DT Carrascosa), en el test estadístico T de Student para muestras independientes, se ha obtenido una diferencia de medias de 0,55 con un error típico de 0,29 una p= 0,06 (Intervalo de confianza al 95% - 0,03 a 1,13) (Fig. 22 y 23). Fig 22. Talla (DT Carrascosa) en pacientes con DMO normal y disminuida. Fig 21. Intervalos de confianza. Peso (DT Carrascosa) en pacientes con DMO normal y disminuida. 56 Con estos resultados p=0,06 y el I.C. al 95% que incluye el 0 (incluye la H0). No podemos rechazar la H0, con lo que concluimos que no existen diferencias significativas en cuanto a la Talla (DT Carrascosa) en ambos grupos. 4.3.2.3 Índice de masa corporal (DT Carrascosa) En cuanto a la variable IMC (DT Carrascosa), en el test estadístico T de Student para muestras independientes, se ha obtenido una diferencia de medias de 0,41 con un error típico de 0,17 y una p=0,02 (Fig.24). El IMC (DT Carrascosa) en pacientes con densidad mineral ósea normal es 0,41 DT mayor que los pacientes con osteoporosis y osteopenia variando entre un valor de 0,07 a 0,74 DT mayor (IC 95% 0,07 a 0,74) (Fig.25). Con este resultado podemos rechazar Ho, con lo que concluimos que existen diferencias significativas en cuanto al IMC (DT Carrascosa) en ambos grupos. Fig 23. Intervalos de confianza. Talla (DT Carrascosa) en pacientes con DMO normal y disminuida. 63 depende de la cantidad de masa adiposa total del organismo y constituye un buen marcador del estado nutricional. En nuestro estudio las pacientes presentan una secreción de LH y FSH con un patrón de inmadurez hipotalámica, de tipo pre púber o de inicio puberal. En las pacientes con AN el organismo va a responder manteniendo la función de los órganos vitales suprimiendo aquellas funciones que no son imprescindibles para la supervivencia, como la reproducción. La síntesis de la LH y de FSH se encuentra disminuida, o incluso abolida, condicionando un cuadro clínico de hipogonadismo hipogonadotropo, cuya intensidad va a depender del grado de malnutrición (Muñoz et al., 1997)71. Valores disminuidos de 17-betaestradiol se hallan en el 31,5% de las pacientes. El hipoestrogenismo en la AN predispone a la osteoporosis y se relaciona directamente con la duración de la amenorrea. El tejido adiposo juega un papel importante en la aromatización de los estrógenos a andrógenos y la pérdida de peso da lugar a una disminución de los niveles de dichas hormonas (Fishmanx et al., 1975)72. Por otra parte, los estados de malnutrición producen alteración del metabolismo del estradiol, que se transforma preferentemente en 2-hidroxiestrona, lo que origina al final una disminución de la actividad estrogénica. El hipoestrogenismo, que se detecta en las pacientes con AN, predispone a la osteoporosis y se relaciona directamente con la duración de la amenorrea. En cuanto a los niveles de calcio y fósforo, han sido normales en el grupo de pacientes estudiado, coincidiendo con resultados obtenidos por otros autores (Soyka et al., 2002; Soyka et al., 1999; Mirsa et al., 2003)65, 51,73 Nuestro estudio demuestra, como previamente lo han hecho otros autores, la disminución de la densidad mineral ósea en las pacientes diagnosticadas de AN. En nuestro grupo, el 39% de los pacientes presentó pérdida patológica de la DMO en la columna lumbar en valores de osteopenia para su grupo de edad y sexo. De los cuales un 6 % presentó osteoporosis. En grupos muestrales de características muy similares a las del nuestro Audí y colaboradores obtuvieron una prevalencia de un 44% y Cortés y colaboradores de un 69% respectivamente (Audí et al., 2002 y Cortés et al., 2005)35,74. 64 El escaso porcentaje de osteopenia registrado en nuestro grupo respecto a otros estudios publicados podría tener relación con la corta duración de la enfermedad antes del contacto con nuestro equipo multidisciplinar. La porción trabecular del hueso es metabólicamente más activa que la cortical, y es la localización más sensible para detectar cambios en la DMO a corto plazo. En las vértebras, el hueso trabecular supone el 50% de su contenido óseo. Por estos motivos, las determinaciones en la columna lumbar son el eje fundamental de los estudios de densidad mineral en las pacientes anoréxicas siendo este el sitio de elección para valorar la DMO en nuestro estudio (Castro et al., 2000; Salisbury et al.,1991; Soka et al. 1999 y Soyka et al. 2002)64,75,65,73 . De acuerdo con la clasificación propuesta por la OMS, nosotros hemos aplicado los Z-scores, que se refieren a la pérdida de DMO en relación con el pico de masa ósea que alcanzan las jóvenes adultas sanas. El pico de masa ósea se define como la máxima densidad ósea alcanzada durante el crecimiento, y recientes investigaciones sugieren que se alcanza entre el final de la adolescencia y el inicio de la edad adulta (Soyka et al., 2000; Del Río et al., 1994)76,29. Los factores nutricionales son determinantes en la DMO de adolescentes y jóvenes. Se ha apuntado a la malnutrición y a la pérdida de peso asociada como el factor predictivo más importante de la presencia de osteoporosis en mujeres diagnosticadas de AN. (Hotta et al., 1998; Bergenstal et al., 1998; Audí et al., 2002; Madhusmita et al., 2004) 77,78,35,79. Según otros estudios publicados el factor con mayor influencia sobre la DMO es la pérdida del componente graso corporal, frente a otros parámetros como el IMC, la edad, la edad de la menarquia y la duración de la enfermedad (Jagielska et al., 2002, Turner et al., 2001; Castro et al., 2000 y Cortés et al. 2005)80,81,74. El grado de osteopenia puede ser variable dependiendo de la interacción de varios factores, uno de ellos, de gran relevancia, es la edad de aparición de la amenorrea y su duración. Se ha señalado que las pacientes con amenorrea primaria tienen una disminución del tejido óseo más severa que las que presentan una amenorrea secundaria (Muñoz et al., 1996)82. Este es un hecho fundamental, porque hasta este momento las pacientes con amenorrea primaria estaban excluidas de los estudios por no cumplir el criterio diagnóstico de amenorrea secundaria mayor a 3 meses referido en el DSM-IV. 65 Probablemente por este motivo en el año 2013 se ha producido un cambio en el DSM5 respecto al DSM-IV. El criterio del DSM-IV que requiere amenorrea o ausencia de al menos tres ciclos menstruales, será eliminado, ya que este criterio no se puede aplicar a los hombres y a las mujeres pre-menárquicas, mujeres que toman anticonceptivos orales y mujeres post-menopáusicas. En algunos casos, los pacientes presentan todos los otros síntomas y signos de la anorexia nerviosa, pero todavía mantienen una actividad menstrual (DSM-IV, 2000; DMS 5,2013)1,12. En nuestro estudio la mayoría de las pacientes con amenorrea primaria fueron excluidas porque no se les realizó la prueba de densitometría ósea (DEXA), por lo que desconocemos el estado de la DMO en estas pacientes. Los niveles de IGF-I en situaciones de malnutrición energético proteica se van a reducir de una manera notable, siendo responsable directo de la detención del crecimiento lineal, y teniendo una gran implicación en el origen de la osteopenia. En las pacientes con AN, las concentraciones bajas de IGF-1 se correlacionan significativamente con el IMC, lo cual según algunos autores podría explicar el efecto directo de la malnutrición en la disminución de la masa ósea (Misra et al., 2003)51. En nuestro estudio la correlación entre IGF-1 y el IMC no fue significativa, pudiendo deberse esto al pequeño número de nuestra muestra. Actualmente existen datos contradictorios sobre las alteraciones de los marcadores bioquímicos de remodelado óseo en la AN, como indicadores precoces de anomalías de la masa ósea. Algunos autores han demostrado en mujeres adultas un aumento de los procesos de resorción ósea junto con valores normales o disminuidos de los parámetros de formación (Calero et al., 1999)83. En nuestro estudio las concentraciones séricas de PTH y calcitonina se hallan dentro de los límites de la normalidad. Coincidiendo nuestros resultados con los obtenidos por otros investigadores, quienes tampoco han detectado cambios en ningún marcador del metabolismo óseo (Abrams et al., 1993)84. La leptina desempeña un papel crucial en el metabolismo óseo. Se sabe que la obesidad es protectora frente a la pérdida ósea. En nuestro estudio no hemos obtenido correlación entre la leptina y la DMO, pudiendo deberse esto a la muestra pequeña de nuestro estudio. No obstante, diferentes estudios han descrito una relación directa entre los valores circulantes de leptina y la masa ósea (Pasco et al., 2001)85. 66 Las pacientes anoréxicas presentan valores significativamente bajos de leptina respecto a controles con peso normal, que se incrementan significativamente con la ganancia de peso y se correlacionan linealmente con la grasa corporal total. (Eckert et al., 1998; Morgan et al., 1999)86,87. Las causas de la reducción de la masa ósea en las pacientes con AN aún no están del todo aclaradas. Factores como la deficiencia de estrógenos e IGF-1, los déficits nutricionales (fundamentalmente de calcio y vitamina D3), y el exceso de glucocorticoides han sido implicados en el origen de la osteopenia. Hemos decidido utilizar las gráficas de peso, talla e IMC de Carrascosa y de la OMS para valorar las diferencias en ellas, al comprobarse lo que presumíamos, que al comparar los estándares preparados por Carrascosa con los de la OMS resultarían estos últimos en una estimación menor de la prevalencia de malnutrición, y tasas más altas de normalidad. Hemos tenido dificultades para establecer la comparación de prevalencias de malnutrición en nuestro estudio. Es llamativa la falta de acuerdo acerca de una definición uniforme de malnutrición y de sus niveles de gravedad en las poblaciones pre púberes y adolescentes (mayores de 6-10años). Una reciente revisión subraya los aspectos de falta de uniformidad en las herramientas de cribado, recogida de datos de deficiencia nutricional , e identificación precoz de situación de riesgo para el desarrollo de malnutrición proteico calórica, como es la AN (Joosten et al., 2008)88. Son muchas las variaciones y controversias que se mantienen acerca del mejor y más útil método de valoración y definición de la malnutrición. Más recientemente, Cole ha propuesto una nueva definición para la delgadez, tras un meta análisis de estudios poblacionales realizados en seis países con ingresos en tasas altas y medias, con un total de 192.727 sujetos c con rango de edad entre 0 y 25 años. Propuso la utilización del índice de masa corporal para la edad, una forma de clasificar la delgadez referida a la edad, como método para la evaluación de la malnutrición. Esta metodología, no obstante, no ha sido probada en estudios poblacionales, y su validez para predecir la morbilidad es desconocida (Cole et al., 2007)25. 67 Limitaciones del estudio Dentro de las limitaciones de este estudio podemos nombrar el hecho de ser retrospectivo, con una muestra pequeña, y carecer de grupo control con las repercusiones que ello puede acarrear. Otra de las limitaciones es que no hemos realizado una encuesta nutricional, ni el estudio de la composición corporal, ambos fundamentales en la valoración global de los pacientes con AN. Debemos incluir también dentro de las limitaciones, al realizar el estudio y comparación de la DMO, la falta de realización de esta medida en otras localizaciones. Aunque existe acuerdo en todos los estudios que el sitio con mayor y precoz afectación es la región lumbar, motivo por el cual lo hemos seleccionado. 68 6. CONCLUSIONES - Las mujeres representan el 87% de la muestra. El 88,9% de los pacientes presentaba un estadio de Tanner 4 y el 82,9% presentaba amenorrea secundaria con una duración mayor a seis meses en el 46% de las pacientes, siendo el grosor del endometrio menor a 4mm en el 72,3%de las mujeres. - El estado de nutrición, según la clasificación de Cole, 66,7% presentaba una malnutrición moderada-grave y, según la clasificación de Waterlow el 57,4%. - El porcentaje de pérdida de peso ideal fue >25% en el 38,9% de los pacientes siendo el IMC menor a 15 Kg/m2 en el 37% de los pacientes. - Los parámetros bioquímicos nutricionales se encontraron en el límite inferior de la normalidad y algunos por debajo de la normalidad en la transferrina y la prealbúmina. Los parámetros hormonales, se encontraron elevados en la GH y el cortisol, y disminuidos en el IGF-1, la insulina y la leptina. Se hallaron valores prepuberales en la LH, FSH; disminución del 17-betaestradiol y progesterona; elevación de prolactina y androstenediona. El metabolismo fosfo-cálcico en rangos normales. - La DMO se halló disminuida en el 38,8% de los pacientes, en rango de osteopenia en el 33,3% y osteoporosis en el 5,5%. - Se ha evidenciado una asociación positiva entre el IMC, la leptina y el IGF-1, de tal manera que a mayor IMC mayores valores de estos parámetros hormonales. - Se ha demostrado una asociación negativa entre la DMO y la edad, la duración de la enfermedad y de la amenorrea. De tal manera que, a mayor edad, duración de la enfermedad y de la amenorrea corresponde una menor DMO. - Entre la DMO y las variables antropométricas peso, talla, e IMC se ha evidenciado una asociación positiva. De modo que a menor DMO, menores valores de las variables antropométricas. 69 7. BIBLIOGRAFÍA 1American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision, American Psychiatric Association, Washington, DC, 2000. 2Foster DW. 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