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Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es Trabajo Fin de Máster Generación Directa de Segmentos en Técnicas Avanzadas de Radioterapia para Facilitar la Validación Clínica de los Tratamientos Autor/es Javier Sanjuán Almería Director/es Juan Manuel Artacho Terrer Escuela de Ingeniería y Arquitectura. Universidad de Zaragoza 2013 Agradecimientos A todos esos amigos con los que he pasado grandes momentos que jam´as olvidar´e. A toda mi familia, que siempre ha sabido c´omo apoyarme. A Juan Manuel, que sin su inestimable ayuda esto no podr´ıa haber sido posible. Generaci´on Directa de Segmentos en T´ecnicas Avanzadas de Radioterapia para Facilitar la Validaci´on Cl´ınica de los Tratamientos RESUMEN El c´ancer es hoy en d´ıa una de las causas de muerte m´as importantes en todo el mundo, y la principal en nuestro pa´ıs. Por ello, es de vital importancia para la sociedad la mejora de los tratamientos existentes y el desarrollo de otros nuevos de mayor eficacia. La gran mayor´ıa de los pacientes oncol´ogicos recibe tratamientos de radioterapia, ya sea como tratamiento ´unico o formando parte de un tratamiento combinado con otros. La radioterapia es una t´ecnica basada en el suministro de radiaciones ionizantes que destruyen selectivamente las c´elulas cancerosas. Es importante indicar que para no provocar da˜nos colaterales en tejidos sanos adyacentes, la radiaci´on ha de ser cuidadosamente planificada y administrada. Los nuevos tratamientos en radioterapia basados en Radioterapia de Intensidad Modulada (IMRT) proporcionan unas distribuciones de dosis muy precisas en el tejido radiado utilizando un conjunto de haces de intensidad variable. Esto es posible gracias a que permiten modular la secci´on de los haces de radiaci´on al emplear un colimador multil´aminas MLC, desde el cual se generan una serie de aperturas o huecos por donde la radiaci´on puede pasar. Esta t´ecnica permite concentrar la radiaci´on en los tejidos cancerosos y minimizar la dosis que reciben los tejidos sanos colindantes. Para obtener las planificaciones radioter´apicas es necesario resolver un problema matem´atico con el objetivo de obtener la combinaci´on ´optima de tiempos de exposici´on y aperturas del sistema MLC. En general, existen dos estrategias diferentes: t´ecnicas basadas en la determinaci´on previa de las aportaciones de cada haz (Fluence Map Optimization o FMO) y t´ecnicas que obtienen directamente las aperturas y tiempos de exposici´on (Direct Aperture Optimization o DAO). Por lo general, las t´ecnicas FMO proporcionan tratamientos dosim´etricamente ´optimos, pero que no pueden llevarse a la pr´actica cl´ınica debido al gran n´umero de etapas de radioterapia que requieren. Las t´ecnicas DAO permiten encontrar tratamientos con un n´umero controlado de etapas, pero como inconveniente deben garantizar la convergencia en los resultados de la planificaci´on, as´ı como la calidad de los tratamientos, ya que puede verse comprometida debido a la gran cantidad de par´ametros que aparecen en dichos procesos. Este trabajo se basa en el estudio de las t´ecnicas DAO, prestando especial inter´es en la elecci´on de par´ametros, ya que se ha visto que los tratamientos que permite calcular tienen una muy alta influencia de los par´ametros iniciales de los que parte. El objetivo principal del presente trabajo ha sido la comprensi´on de dicha dependencia, para poder desarrollar un algoritmo basado en t´ecnicas DAO m´as robusto, con una menor dependencia y una mayor capacidad de adaptaci´on a cualquier caso cl´ınico. Para ello, se ha desarrollado un sistema de monitorizaci´on que incluye el control en tiempo real de diversos par´ametros y que facilita la comprensi´on del proceso. Tras un an´alisis detallado de la problem´atica existente se han propuesto nuevas mejoras para hacer m´as robustos, eficientes y universales a los algoritmos de tipo DAO. ´ Indice general 1. Introducci´on 1 1.1. El c´ancer y su tratamiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1.2. Radioterapia de Intensidad Modulada (IMRT) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 1.3. Motivaci´on y objetivos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 1.4. Estado del arte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 1.5. Estructura de esta memoria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 2. Proceso IMRT. FMO vs DAO 9 2.1. Planteamiento del Problema IMRT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 2.2. Objetivos del Problema . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 2.3. M´etodos de Optimizaci´on . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 2.3.1. Planificaci´on con t´ecnicas FMO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12 2.3.2. Planificaci´on con t´ecnicas DAO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12 3. Optimizaci´on en IMRT con DAO 15 3.1. T´ecnicas de Optimizaci´on con DAO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 3.2. Par´ametros Iniciales de configuraci´on de Simulated Annealing ........... 16 3.2.1. Par´ametros del Caso Cl´ınico. Funci´on Objetivo. . . . . . . . . . . . . . . . 16 3.2.2. Par´ametros del Algoritmo del Optimizaci´on: Simulated Annealing. . . . . 17 3.2.3. Par´ametros de Control de las Etapas de Radioterapia. . . . . . . . . . . . 18 3.3. Monitorizaci´on y Control del Algoritmo de Optimizaci´on . . . . . . . . . . . . . . 19 3.3.1. Evoluci´on de las etapas de radioterapia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 3.3.2. Evoluci´on del HDV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 3.3.3. Interfaz de control en tiempo real . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 3.4. Problemas Encontrados y Propuesta de Soluciones . . . . . . . . . . . . . . . . . 25 3.4.1. Control de la Regularidad dentro de la Funci´on Objetivo . . . . . . . . . 25 3.4.2. Simulated Annealing en Tiempos de Exposici´on . . . . . . . . . . . . . . . 28 3.4.3. Equilibrado de Tipos de Cambios Propuestos . . . . . . . . . . . . . . . . 28 4. Resultados 31 4.1. Presentaci´on del Caso Cl´ınico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 4.2. Optimizaci´on con Compacidad y Simulated Annealing en los Tiempos de Exposici´on 34 4.3. Propuesta de Cambios en L´aminas Inteligente . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 5. Pr´acticas en Centro M´edico 41 5.1. Planificaci´on de un Tratamiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41 5.2. Verificaci´on de la Planificaci´on . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42 v vi ´ INDICE GENERAL 5.3. Administraci´on del Tratamiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 6. Conclusiones y L´ıneas Futuras 47 6.1. Conclusiones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47 6.2. L´ıneas Futuras . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 Bibliograf´ıa 51 Lista de Figuras 1.1. Estructura de un cromosoma. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1.2. Divisi´on de c´elulas sanas (arriba) y c´elulas cancerosas (abajo). . . . . . . . . . . 2 1.3. Da˜nos estructurales en mol´eculas de ADN. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 1.4. Acelerador lineal empleado en radioterapia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 1.5. Sistema colimador multil´aminas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 2.1. Modelado del haz en celdas, de los ´organos en v´oxeles y de la distribuci´on de la dosis seg´un el modelo de Pencil Beam......................... 9 2.2. Obtenci´on de etapas administrables. Ejemplo pr´ostata con 6 haces. . . . . . . . . 11 2.3. Codificaci´on de la posici´on de las l´aminas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 3.1. L´ımites seg´un componente conexa extendida y seg´un segmento extendido. . . . . 20 3.2. V´ıdeo evoluci´on de las etapas de radioterapia. Planificaci´on 1. Cambio sobre peso propuesto en etapa 4 del haz 2. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 3.3. V´ıdeo evoluci´on del HDV. Planificaci´on 1. Cambio sobre peso propuesto en etapa 4delhaz2. ....................................... 23 3.4. Captura de la interfaz de control de DAO. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 3.5. Haz a 180 grados. Pr´ostata en amarillo, vejiga en azul y recto en marr´on. . . . . 26 3.6. Inicializaci´on de la apertura con la silueta del BEV del CTV. . . . . . . . . . . . 27 3.7. Inicializaci´on con dos aperturas esquivando al recto. . . . . . . . . . . . . . . . . 27 3.8. Propuesta de cambio en tiempo de exposici´on elevado. . . . . . . . . . . . . . . . 28 3.9. Propuesta de cambio en l´amina elevado. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 3.10. Diagrama de flujo de la propuesta de tipo de cambio. . . . . . . . . . . . . . . . . 30 4.1. Proyecci´on de los ´organos sobre el plano de isocentro de todos los haces. Puede verse la pr´ostata en rojo, la vejiga en azul y el recto en marr´on. . . . . . . . . . . 32 4.2. Aperturas y tiempos de exposici´on iniciales de los 5 haces de la planificaci´on. . . 33 4.3. Etapas de radioterapia ´optimas obtenidas con el algoritmo DAO. El control de la regularidad ha sido interno a la funci´on objetivo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34 4.4. Evoluci´on de la funci´on objetivo y de la ´optima en cada momento. . . . . . . . . 35 4.5. Evoluci´on de los t´erminos de la funci´on objetivo expresados como ´areas. . . . . . 36 4.6. Evoluci´on del t´ermino de la funci´on objetivo referente a la regularidad de las aperturas......................................... 36 4.7. Aperturas de una planificaci´on intermedia del algoritmo DAO. Las aperturas son pocoregulares. ..................................... 37 4.8. Histograma Dosis-Volumen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38 vii 2CAP´ ITULO 1. INTRODUCCI´ ON se enmara˜nen y adhieran unos con otros. Consisten en una secuencia de bases nitrogenadas repetida miles de veces. Cuando se produce la duplicaci´on del ADN se produce un acortamiento del tel´omero, debido a la estructura molecular del cromosoma y a c´omo trabajan las enzimas. Cuando una c´elula ha pasado por muchos procesos de duplicaci´on, el tel´omero desaparece y con ello la protecci´on de la mol´ecula de ADN, provocando que la c´elula defectuosa ya no sea capaz de seguir duplic´andose. Gracias a estos mecanismos naturales de autodestrucci´on controlada de la c´elula o apopt´osis (ver Figura 1.2 superior), se evita que una c´elula vieja defectuosa siga replic´andose y propagando material gen´etico da˜nado a c´elulas descendientes. Figura 1.2: Divisi´on de c´elulas sanas (arriba) y c´elulas cancerosas (abajo). La presencia o efecto de algunos agentes (tabaco, dieta, radiaci´on ionizante, virus, etc.) o ciertas mutaciones gen´eticas hereditarias son capaces de alterar la estructura gen´etica del ADN y afectar al funcionamiento normal de las c´elulas. Cuando el da˜no afecta a genes responsables de la divisi´on celular, a genes encargados de la reparaci´on del ADN en la duplicaci´on, a genes que codifican la informaci´on para la autodestrucci´on celular controlada, o a genes supresores de 1.2 Radioterapia de Intensidad Modulada (IMRT) 3 tumores se combinan varios elementos que favorecen la inmortalizaci´on de la c´elula. La presencia de la telomerasa (enzima capaz de alargar los tel´omeros), la supresi´on de un gen inhibidor de tumores y la de genes reparadores del ADN provocan que la c´elula sea capaz de seguir replic´andose indefinidamente y que propague el material gen´etico defectuoso a c´elulas descendientes (ver Figura 1.2 inferior). La mutaci´on sufrida es mayor cuantas m´as generaciones celulares hay. Cuando el da˜no es considerable y abarca un conjunto de c´elulas se ha generado un tumor. Y si adem´as las c´elulas del tumor son capaces de extenderse a otros tejidos sanos y propagar su material gen´etico da˜nado entonces estaremos hablando de un c´ancer. Seg´un un informe de Sociedad Espa˜nola de Oncolog´ıa M´edica (SEOM) [1], en el a˜no 2007 en Espa˜na el c´ancer es la principal causa de muerte en hombres (31 %) y la segunda en mujeres (20 %). La incidencia global de c´ancer est´a aumentando, pero gracias a los avances en detecci´on y a la evoluci´on de las t´ecnicas empleadas en los tratamientos, en la ´ultima d´ecada la tasa de mortalidad por c´ancer ha ido descendiendo a una media del 1,3 % anual en hombres, y del 1 % anual en mujeres. Por ello, resulta de gran inter´es social la investigaci´on y desarrollo de m´etodos y t´ecnicas para la mejora de los tratamientos. Entre los tratamientos m´as comunes se encuentran la cirug´ıa, la quimioterapia y la radioterapia. Com´unmente suelen emplearse de forma conjunta: 1. La cirug´ıa se aplica en casos de tumores muy localizados y poco extendidos para realizar su extirpaci´on, pudiendo en ocasiones significar una eliminaci´on de tejido sano adyacente. Tambi´en es empleada como ayuda en el diagn´ostico y estudio de la extensi´on de la enfermedad. 2. La quimioterapia consiste en la administraci´on de f´armacos para la destrucci´on de las c´elulas que componen el tumor. Su empleo se limita a casos en los que las c´elulas defectuosas se diferencian mucho de las de los tejidos u ´organos sanos cercanos, ya que el f´armaco podr´ıa da˜narlas. El tratamiento dura varios d´ıas y provoca ciertos efectos secundarios que dependen del tipo de tumor y f´armaco empleado, y pueden llegar a ser importantes. 3. La radioterapia se basa en la administraci´on de radiaci´on empleando rayos X, rayos gamma, electrones, protones o n´ucleos at´omicos a las c´elulas cancerosas para provocar da˜nos estructurales en sus cadenas de ADN que impidan la propagaci´on del material gen´etico da˜nado (ver Figura 1.3). Este proyecto se centra en los tratamientos de radioterapia. Los fundamentos de la radioterapia determinan que todas las c´elulas que reciben radiaci´on sufren da˜nos, pero las c´elulas sanas tienen una capacidad de reparaci´on m´as eficiente que las cancerosas al replicarse m´as lentamente y tener activos los mecanismos de control que evitan la duplicaci´on incontrolada. Esto se cumple s´olo cuando la radiaci´on que reciben las c´elulas sanas no sobrepasa determinado nivel. Los da˜nos estructurales en las c´elulas les impiden seguir dividi´endose con normalidad, lo cual conlleva a una reducci´on total o parcial del tumor. Siempre se buscar´a un tratamiento efectivo que minimice el da˜no a ´organos o tejidos sanos. 1.2. Radioterapia de Intensidad Modulada (IMRT) La radiaci´on como medio para combatir el c´ancer se ha estado empleando desde mediados del siglo XX, aunque las t´ecnicas han ido evolucionando. Inicialmente, la detecci´on del tumor se 4CAP´ ITULO 1. INTRODUCCI´ ON Figura 1.3: Da˜nos estructurales en mol´eculas de ADN. realizaba mediante im´agenes utilizando radiograf´ıas simples 2D, y la administraci´on de la dosis se hac´ıa a trav´es de un ´unico haz plano que no permit´ıa diferenciar entre tejido sano y tumor. Con la aparici´on de los aceleradores lineales de part´ıculas la detecci´on del tumor se empieza a efectuar mediante im´agenes 3D de tipo TAC (Tomograf´ıa Axial Computarizada). A finales del siglo XX surge la t´ecnica de Radioterapia de Intensidad Modulada (IMRT). Esta t´ecnica permite ajustar la dosis a la forma tridimensional del tumor a la vez que se minimiza en los tejidos u ´organos sanos adyacentes. La radiaci´on recibida por las c´elulas es siempre aditiva, permitiendo que los tratamientos se administren de forma secuencial en varias sesiones. En la radioterapia se utiliza un acelerador lineal como el de la Figura 1.4, que posee un brazo emisor m´ovil capaz de radiar al paciente con haces de potencia controlada desde varios ´angulos. Figura 1.4: Acelerador lineal empleado en radioterapia. El resultado final es similar al que se hubiera obtenido si se radiase de forma simult´anea. Adem´as, en la salida del emisor de radiaci´on hay un colimador multil´aminas MLC (ver Figura 1.5, 1.2 Radioterapia de Intensidad Modulada (IMRT) 5 cuyas l´aminas m´oviles de tungsteno permiten dar forma al haz de radiaci´on, quedando atenuado en un factor 100 aproximadamente en aquellos puntos con l´aminas cerradas. Figura 1.5: Sistema colimador multil´aminas. Con este sistema se puede modular la secci´on del haz y ajustarlo a la forma del tumor a la vez que se esquivan los ´organos sanos adyacentes. La planificaci´on de radioterapia es personalizada para cada paciente, e incluye las siguientes fases: 1. Delimitaci´on tanto de los ´organos a tratar como de los ´organos de riesgo. Esto exige la adquisici´on y tratamiento de im´agenes m´edicas (TAC). 2. Establecimiento de especificaciones de dosis y elecci´on de los distintos par´ametros de la planificaci´on, n´umero de haces y posici´on de los mismos, todo ello en funci´on del tipo de c´ancer y de sus caracter´ısticas. 3. Planificaci´on propiamente dicha, con el objetivo de obtener el conjunto de aperturas por haz y los tiempos de exposici´on de cada una de ellas. 4. Verificaci´on experimental o proceso de validaci´on cl´ınica. Conviene destacar la importancia que tiene el proceso de planificaci´on y verificaci´on del tratamiento, ya que es fundamental el cumplimiento de las especificaciones de dosis para que el tratamiento sea efectivo. Tambi´en debe ser viable de llevarlo a la pr´actica cl´ınica, de tal modo que los tiempos de administraci´on del tratamiento sean asumibles. Y adem´as hay que asegurarse de que el tratamiento es v´alido y seguro. Existen dos planteamientos distintos al problema de planificaci´on del tratamiento: 1. T´ecnicas FMO (Fluence Map Optimization), basadas en la obtenci´on previa de los mapas de intensidad que debe aportar cada haz, lo que exige el planteamiento y resoluci´on de un complejo problema inverso matem´atico. Como la intensidad de radiaci´on que emite el acelerador es constante y uniforme es necesario descomponer posteriormente las matrices 6CAP´ ITULO 1. INTRODUCCI´ ON de fluencia o aportaciones del haz en una combinaci´on lineal de etapas administrables por el sistema: aperturas de las l´aminas del MLC y tiempos de exposici´on asociados a cada apertura. 2. T´ecnicas DAO (Direct Aperture Optimization), cuyo objetivo es obtener directamente las aperturas o segmentos del tratamiento, as´ı como los tiempos de exposici´on asociados. Su planteamiento exige la selecci´on previa de un conjunto de par´ametros, de modo que su correcta elecci´on resulta fundamental para obtener resultados satisfactorios. Cada una de las etapas obtenidas por cualquiera de los dos planteamientos se traducir´a en una sesi´on de radioterapia que recibir´a el paciente, y deber´a minimizarse, tanto para reducir las listas de espera en el uso del acelerador, como para conseguir unos tratamientos finales que se adapten bien al modelo utilizado y que no perjudiquen al paciente. 1.3. Motivaci´on y objetivos El planteamiento del problema de planificaci´on de radioterapia IMRT exige el establecimiento previo de modelos de radiaci´on. Estos modelos traducen adecuadamente las relaciones entre las aportaciones de los haces y la dosis que llega al paciente, pero no pueden incluir aspectos dosim´etricos intr´ınsecos a la administraci´on del tratamiento tales como: 1. Emisi´on de neutrones: Aceleradores lineales de mucha potencia generan neutrones que son recibidos por el paciente y ocasionan da˜nos celulares. No se tienen en cuenta en el modelo de radiaci´on, por lo que para evitarlos, no se usan aceleradores de m´as de 6MW. 2. Radiaci´on de fuga no focalizada: Aunque se tienen en cuenta unos modelos de radiaci´on bastante realistas, no toda la dosis que reciben las c´elulas es considerada. La radiaci´on aplicada tiene un efecto “abanico”, y no entra totalmente en el modelo de radiaci´on. Esta dosis extra que reciben las c´elulas puede provocar c´anceres secundarios. Para minimizar esta radiaci´on indeseada, es necesario que los tratamientos sean de pocas etapas y de poca duraci´on por etapa. Adem´as, tratamientos de poca duraci´on tambi´en ayudan a reducir las listas de espera en el uso del acelerador. 3. El paciente se mueve y su fisiolog´ıa cambia cada d´ıa: La planificaci´on con IMRT se hace sobre unas im´agenes TAC del paciente obtenidas en un momento concreto. Cuando el paciente recibe el tratamiento, sus ´organos no tienen por qu´e encontrarse exactamente en el mismo lugar, y durante la administraci´on de la radiaci´on, el paciente puede moverse. Esto conlleva a que la distribuci´on tridimensional de la dosis final no sea la planificada. Para minimizar este efecto, tambi´en se exigen tratamientos de pocas etapas de poca duraci´on por etapa, y tambi´en aperturas no muy grandes que provocan mucha dispersi´on. No se aconsejan tampoco aperturas muy peque˜nas, pues provocan mucha incertidumbre en la dosis. 4. Efecto tongue & groove:Las l´aminas del MLC est´an machihembradas y se desplazan unas sobre otras como si estuvieran en ra´ıles. El modelo de radiaci´on considera a las l´aminas con un grosor constante, lo cual provoca una atenuaci´on tambi´en constante en 1.4 Estado del arte 7 las zonas bloqueadas por la l´amina. Pero en las zonas machihembradas el modelo s´olo es correcto en aquellas l´aminas que encajan. Cuando una apertura es poco regular (tiene l´aminas en posiciones muy lejanas a las inmediatamente cercanas) hay mucha ´area con atenuaci´on distinta a la considerada en el modelo. Para reducir este efecto indeseado se exigen aperturas regulares, donde la distancia de las l´aminas con sus vecinas debe estar limitada. Dada la complejidad de las distribuciones de dosis requeridas para eliminar el tumor, los tiempos de exposici´on y el n´umero de aperturas resultantes suelen ser elevados, lo que impide llevar a la pr´actica cl´ınica muchos tratamientos. El radioterapeuta se ve obligado a modificar el tratamiento final, provocando una p´erdida en la calidad del mismo. Las t´ecnicas DAO, al poder elegir desde un principio el n´umero de etapas que se desean por haz, pueden proporcionar planificaciones cl´ınicamente administrables. Pero como inconveniente, puede ser m´as complicado hacer cumplir las especificaciones dosim´etricas debido a la gran cantidad de par´ametros involucrados. En trabajos previos [2] [3] se ha visto que la eficacia de los resultados con t´ecnicas DAO est´a muy influenciada por los valores de la inicializaci´on y configuraci´on de par´ametros de control. Pero, aunque esto es vital, no es suficiente para conseguir resultados ´optimos. Implementar un algoritmo DAO robusto, eficiente, y con alta capacidad de adaptaci´on a cualquier caso cl´ınico, requiere prestar especial atenci´on a la forma en que dichos par´ametros influyen en DAO, incluyendo aquellos que imponen restricciones sobre las planificaciones y los asociados al propio algoritmo de optimizaci´on. El principal objetivo del presente trabajo es el estudio y comprensi´on de la dependencia de DAO con el conjunto de par´ametros de planificaci´on al objeto de desarrollar un algoritmo robusto, eficiente y universal, con menor dependencia y capaz de proporcionar planificaciones de radioterapia que cumplan las especificaciones dosim´etricas y sean viables de llevar a la pr´actica cl´ınica. Se ha realizado un estudio completo para comprender de qu´e forma influyen los distintos par´ametros de la planificaci´on y fruto de este estudio se han planteado y desarrollado una serie de estrategias que permiten encontrar eficientemente planificaciones de mejor calidad. 1.4. Estado del arte El desarrollo del proyecto se ha realizado en lenguaje Matlab. El Hospital Cl´ınico Universitario Lozano-Blesa de Zaragoza, lugar donde se han realizado las pr´acticas cl´ınicas del presente TFM, emplea para la planificaci´on de tratamientos el software PCRT (Planificaci´on Computada para Radioterapia), desarrollado por T´ecnicas Radiof´ısicas S.L., con quien el grupo de trabajo mantiene una estrecha colaboraci´on. Este software se ha empleado para trabajar con datos de pacientes reales del propio Hospital Cl´ınico. Este proyecto se enmarca dentro de la l´ınea de investigaci´on de aplicaci´on de Radioterapia de Intensidad Modulada (IMRT) para el tratamiento de c´ancer llevada a cabo dentro del grupo GTC del I3A. 8CAP´ ITULO 1. INTRODUCCI´ ON 1.5. Estructura de esta memoria El resto de la presente memoria se compone de los siguientes apartados: 1. CAP´ ITULO 2. Proceso IMRT. FMO vs DAO: Breve introducci´on a la teor´ıa del proceso de Radioterapia de Intensidad Modulada (IMRT) y a los dos tipos de planteamientos: FMO y DAO. 2. CAP´ ITULO 3. Optimizaci´on en IMRT con DAO: Explicaci´on del proceso de optimizaci´on con DAO y de los distintos tipos de par´ametros asociados. Presentaci´on de las t´ecnicas de monitorizaci´on del algoritmo y de las t´ecnicas implementadas para mejorarlo. 3. CAP´ ITULO 4. Resultados: Muestra de los resultados obtenidos incorporando las t´ecnicas propuestas y desarrolladas en este trabajo. 4. CAP´ ITULO 5. Pr´acticas en Centro M´edico: Exposici´on de los conceptos experimentales que se han adquirido en el Hospital Cl´ınico Universitario Lozano-Blesa de Zaragoza. 5. CAP´ ITULO 6. Conclusiones y L´ıneas Futuras: Discusi´on sobre los objetivos del proyecto, los resultados obtenidos y el trabajo a realizar en futuras l´ıneas de investigaci´on. Para facilitar la comprensi´on de la memoria, se incluyen los siguientes anexos: 1. ANEXO A. Modelo de Radiaci´on de pencil beam: Explicaci´on del modelo f´ısico utilizado para calcular las distribuciones de dosis. 2. ANEXO B. Histogramas Dosis-Volumen: Descripci´on de los gr´aficos empleados por los radioterapeutas para comparar las distintas planificaciones. 3. ANEXO C. Funci´on Objetivo: Muestra en detalle de la funci´on que se minimiza en DAO y que permite encontrar las mejores planificaciones radioter´apicas. 4. ANEXO D. Algoritmo Simulated Annealing: Explicaci´on del algoritmo de optimizaci´on basado en simulated annealing empleado en el m´etodo DAO. 5. ANEXO E. Interfaz de Control de DAO: Capturas de las distintas fases de la interfaz de control de DAO. 6. ANEXO F. Capturas de los V´ıdeos de Monitorizaci´on: Capturas de los v´ıdeos de monitorizaci´on que no se han incluido en la memoria. Cap´ıtulo 2 Proceso IMRT. FMO vs DAO 2.1. Planteamiento del Problema IMRT El objetivo principal de una planificaci´on de Radioterapia de Intensidad Modulada IMRT es conseguir suministrar la dosis de radiaci´on prescrita por el especialista m´edico (radioterapeuta) para el tumor evitando radiar a los ´organos sanos por encima de los l´ımites fijados. Al tumor se le conoce como CTV (Clinical Target Volume), y a los ´organos de riesgo como OAR (Organ At Risk). Los modelos aplicados para trabajar con los ´organos y los haces de radiaci´on se muestran en la Figura 2.1. Figura 2.1: Modelado del haz en celdas, de los ´organos en v´oxeles y de la distribuci´on de la dosis seg´un el modelo de Pencil Beam. El c´alculo de la dosis que recibe un v´oxel viene determinado por el modelo de radiaci´on de Pencil Beam, (ver Anexo ??). Mediante este modelo de radiaci´on, puede obtenerse una expresi´on matricial que relaciona la dosis con las aportaciones de los haces (F´ormula 2.1). 9 10 CAP´ ITULO 2. PROCESO IMRT. FMO VS DAO      d1 d2 . . . dN      =      p1,1·k1p1,2·k1. . . p1,M ·k1 p2,1·k2p2,2·k2. . . p2,M ·k2 . . .. . ..... . . pN,1·kNpN,2·kN. . . pN,M ·kN     ×      w1 w2 . . . wM     ⇒D0(w) = F×w(2.1) dison las dosis que reciben los Nv´oxeles de los ´organos. pij es la evaluaci´on de la funci´on de Pencil Beam de la celda jen el punto de la proyecci´on, el cual cae dentro de la celda cuyo rayo tiene visi´on directa con el v´oxel i. Los t´erminos kiengloban todo lo referente a la atenuaci´on que tiene un rayo cualquiera al llegar al v´oxel i, en funci´on de la distancia lidel foco al v´oxel, del coeficiente medio de atenuaci´on del medio µy de la profundidad zidel v´oxel desde la piel, es decir: ki=1 l2 i·e−µzi(2.2) wjes el peso de la celda j, que indica la aportaci´on del haz en una determinada direcci´on espacial. D0(w) es de dimensi´on [N×1], siendo Nel n´umero total de v´oxeles, y recoge las dosis recibidas en cada uno de los v´oxeles. Fes una matriz de dimensi´on [N×M], con Mel n´umero total de pesos, que contiene las atenuaciones y las evaluaciones de la funci´on macropencil. wtiene dimensi´on [M×1] y es el vector de pesos. Con estos modelos explicados, estamos en disposici´on de poder plantear los objetivos del problema. 2.2. Objetivos del Problema En toda planificaci´on IMRT se plantean dos tipos de objetivos: 1. OBJETIVO CL´ INICO: Conseguir suministrar la dosis de radiaci´on prescrita por el radioterapeuta para el tumor, evitando radiar a los ´organos sanos por encima de los l´ımites fijados. 2. OBJETIVO MATEM´ ATICO: Obtener las etapas administrables del tratamiento, es decir, la combinaci´on de m´ascaras binarias o aperturas y tiempos de exposici´on asociados a cada apertura. Para el primero de los objetivos, el algoritmo de optimizaci´on que se plantee deber´a obtener la combinaci´on de aportaciones de todos los haces que hagan cumplir de forma lo m´as estricta posible las restricciones prescritas por el radioterapeuta. Cada caso cl´ınico tendr´a unas restricciones de dosis distintas, y una disposici´on de ´organos de riesgo y ´organos tumorales completamente 2.3 M´etodos de Optimizaci´on 11 ´unica, por lo que el algoritmo de optimizaci´on deber´a ser capaz de resolver el problema lo m´as acertadamente para todos los casos cl´ınicos posibles. Para cumplir el objetivo matem´atico es necesario traducir las aportaciones de dosis de los haces en etapas administrables por el sistema IMRT, es decir, en una combinaci´on de aperturas del sistema MLC y tiempos de exposici´on asociados a cada apertura. Los datos de entrada del problema son las dosis, los cuales son datos conocidos dados por el radioterapeuta en forma de puntos de control del histograma dosis-volumen (ver Anexo ??), que relacionan dosis con porcentajes de volumen en un ´organo. La matriz de atenuaciones se calcula con las distancias y t´erminos de atenuaci´on, as´ı como con los valores de la evaluaci´on del Pencil Beam, datos que tambi´en son conocidos. Por lo tanto, las inc´ognitas del problema son las aportaciones de los haces (tiempos de exposici´on y aperturas), o equivalentemente del vector de pesos que permite obtener las dosis prescritas. 2.3. M´etodos de Optimizaci´on Las dos t´ecnicas que se suelen emplear para la obtenci´on de las inc´ognitas indicadas son: algoritmos FMO (Fluence Map Optimization) basados en la obtenci´on previa de matrices de fluencia de cada haz, mediante una planificaci´on inversa y su posterior descomposici´on en segmentos (combinaci´on de tiempos de exposici´on y aperturas); y algoritmos DAO (Direct Aperture Optimization), cuya finalidad es la obtenci´on directa de las m´ascaras de apertura del MLC y los tiempos de exposici´on asociados. En la Figura 2.2 puede entenderse la diferencia entre estas t´ecnicas. Figura 2.2: Obtenci´on de etapas administrables. Ejemplo pr´ostata con 6 haces. 18 CAP´ ITULO 3. OPTIMIZACI´ ON EN IMRT CON DAO configuraci´on en ese momento es muy peque˜na, el algoritmo ya no escapa de dicho m´ınimo global. Para una explicaci´on m´as detallada, consultar el Anexo ??. Por lo tanto, asociados al algoritmo de optimizaci´on aparecen los siguientes par´ametros que hay que elegir: La probabilidad inicial Pde aceptaci´on a peores configuraciones, y la temperatura de enfriamiento T. 3.2.3. Par´ametros de Control de las Etapas de Radioterapia. Para obtener una planificaci´on cl´ınicamente administrable, es necesario hacer cumplir una serie de restricciones a las etapas del tratamiento: Node etapas o segmentos por haz. Esta restricci´on constituye una de las principales ventajas de las t´ecnicas DAO, ya que permite limitar las etapas de radioterapia del tratamiento. Tiempos de exposici´on iniciales. Toda etapa tendr´a un tiempo de exposici´on inicial que hay que elegir y que despu´es se optimizar´a. Toda etapa tendr´a un tiempo de exposici´on m´ınimo determinado por la m´ınima dosis que puede aportar el acelerador empleado, y un tiempo de exposici´on m´aximo para evitar sobredosis. Aperturas iniciales. Las aperturas de las etapas a optimizar deben partir de una forma concreta que tambi´en hay que seleccionar. Despu´es, simulated annealing se encargar´a de ir modificando la forma de las aperturas. Distribuci´on equitativa de la dosis. Todo tratamiento de radioterapia se administra desde varios haces. Desde cada haz se aplican varias etapas de radioterapia. Para evitar que un haz se apodere de la mayor parte de la dosis y pueda provocar sobredosis en el tejido externo del paciente, en este trabajo se ha decidido incorporar (como aportaci´on original) un nuevo par´ametro de control que limita la diferencia de porcentaje de dosis media entre los haces. Con este par´ametro, se conseguir´a repartir la dosis media entre los distintos haces. Dosis m´axima por haz. Tambi´en resulta posible limitar la dosis en una celda que puede aportar un haz como suma del valor de dosis en esa celda de sus etapas de radioterapia. El valor inicial de los tiempos de exposici´on y la forma de las aperturas ya se estudi´o exhaustivamente en el PFC [3], con una inicializaci´on basada en un estudio de proyecciones de los CTV y los OAR. Como continuidad de dicho trabajo, se han incorporado otros par´ametros, tales como el node segmentos por haz, el tiempo de exposici´on m´ınimo y m´aximo de las etapas de radiaci´on, el porcentaje de desviaci´on entre dosis media de los haces y la dosis m´axima en cada celda de los haces. Asimismo, se observ´o que en muchas ocasiones existen graves problemas de convergencia en las soluciones. Por ello, resulta de gran inter´es un estudio exhaustivo 3.3 Monitorizaci´on y Control del Algoritmo de Optimizaci´on 19 del conjunto de par´ametros mencionados para comprender c´omo afectan al mismo y cu´ales son m´as o menos determinantes. Por esta raz´on, se decidi´o desarrollar un nuevo software que permitiera la monitorizaci´on del algoritmo, el cual se presenta en el siguiente apartado. 3.3. Monitorizaci´on y Control del Algoritmo de Optimizaci´on En el Apartado 3.2 se han mostrado los par´ametros iniciales m´as importantes en la configuraci´on de DAO. Tambi´en se ha comentado previamente que los resultados que proporciona DAO dependen mucho de la elecci´on de dichos par´ametros. Para poder encontrar una configuraci´on ´optima de DAO se exige adquirir una comprensi´on profunda de cu´al es esa dependencia, qu´e par´ametros son los m´as determinantes y cu´al es exactamente su efecto en los resultados. Una vez conocido todo esto, nos encontraremos en disposici´on de poder elegir correctamente el valor de los par´ametros iniciales, o de poder generar un algoritmo DAO m´as robusto y con menor dependencia. El funcionamiento de DAO parte de la configuraci´on de los par´ametros iniciales. Despu´es, de forma iterativa comienza a proponer cambios en las l´aminas y los tiempos de exposici´on de las etapas de radioterapia y a calcular el valor de la funci´on objetivo. Los cambios que propone son pseudo-aleatorios, y en principio no se tiene control sobre ellos. En ocasiones el algoritmo se queda estancado, y se intuye que puede ser debido a que los cambios en l´aminas y tiempos de exposici´on no evolucionan adecuadamente, incluso en contradicci´on. En otras ocasiones, el resultado final tiene una disposici´on de l´aminas nada adecuada para la pr´actica cl´ınica. Debido a estos problemas, es necesario entender qu´e es lo que est´a pasando exactamente en el algoritmo y ver qu´e par´ametro es el responsable. Para ello, se plantean varias estrategias de estudio del algoritmo: 1. Monitorizaci´on de la evoluci´on de las etapas de radioterapia: Almacenamiento de planificaciones intermedias y generaci´on de un v´ıdeo con la evoluci´on de las posiciones de las l´aminas de las aperturas. 2. Monitorizaci´on de la evoluci´on del histograma dosis-volumen: Almacenamiento de planificaciones intermedias y generaci´on de un v´ıdeo con la evoluci´on de las dosis recibidas por los ´organos y su cumplimiento o no de las restricciones dadas por el radioterapeuta. 3. Interfaz que permita controlar los par´ametros de DAO en tiempo real: Mediante una serie de controles intuitivos y unos visores de resultados, con esta interfaz se plantea poder alterar los distintos par´ametros de DAO incluso cuando est´a en ejecuci´on, y poder ver c´omo reacciona cuando un par´ametro concreto es modificado. 3.3.1. Evoluci´on de las etapas de radioterapia Para entender el funcionamiento interno de DAO hay un especial inter´es en ver c´omo evolucionan las posiciones de las l´aminas desde las aperturas iniciales hasta la planificaci´on ´optima final. Como ya se explic´o en el Apartado 1.3, no interesa que las aperturas sean demasiado grandes (mucha dispersi´on de la dosis), ni demasiado peque˜nas (mucha incertidumbre en la medida 20 CAP´ ITULO 3. OPTIMIZACI´ ON EN IMRT CON DAO de la dosis). Asimismo, para reducir los errores debidos al efecto tongue & groove interesan aperturas regulares, es decir, la distancia de las l´aminas con sus inmediatamente superior e inferior no debe ser muy grande. Con esta finalidad, se han incorporado en este trabajo los siguiente t´erminos: ´ Area m´axima: En la Figura 3.1 se ven las dos opciones implementadas para controlar el ´area m´axima. En la Figura 3.1 superior izquierda muestra un mapa de colores con las intersecciones de los ´organos. Un m´etodo de inicializaci´on de aperturas empleado en [3] toma ´estas intersecciones como aperturas iniciales. Cogiendo como ejemplo la regi´on de intersecci´on naranja (CTV + OAR2), y que se ve en la Figura 3.1 superior derecha, DAO propondr´a cambios en las posiciones de las l´aminas con esa apertura, pero nunca podr´ıa sobrepasar el l´ımite m´aximo pintado en azul en las figuras inferiores de la Figura 3.1. Hay dos tipos de l´ımites: - Silueta del Beam Eye of View (BEV) del CTV, es decir, la silueta de la proyecci´on del CTV en el plano perpendicular al haz, recrecido una l´ınea de celdas alrededor (Figura 3.1 inferior izquierda). - Apertura inicial recrecida una l´ınea de celdas alrededor (Figura 3.1 inferior derecha). Figura 3.1: L´ımites seg´un componente conexa extendida y seg´un segmento extendido. ´ Area m´ınima: Se impone que no existan aperturas con ´area inferior a un valor prefijado (medida en unidades de celdas abiertas). Cualquier cambio en l´amina que cause una apertura de ´area menor, ser´a directamente rechazado. Regularidad: Cada vez que DAO propone un salto sobre una l´amina, la distancia de salto est´a controlada por simulated annealing tal y como se explica en el Anexo ??. Pero adem´as, existe una limitaci´on extra para controlar la regularidad y es que una l´amina no podr´a 3.3 Monitorizaci´on y Control del Algoritmo de Optimizaci´on 21 saltar m´as all´a de una distancia l´ımite fijada con respecto a sus l´aminas inmediatamente superior e inferior. De esta forma, la apertura final tendr´a una regularidad controlada. Una vez explicado todo ello, a continuaci´on veremos c´omo evolucionan las aperturas durante la ejecuci´on de DAO. Adem´as, tambi´en interesa ir viendo c´omo evolucionan los tiempos de exposici´on asociados a dichas aperturas. Para ello, se ha propuesto e implementado la monitorizaci´on de las etapas de radioterapia y la generaci´on de un v´ıdeo que muestra su evoluci´on. En la Figura 3.2 (m´as detalle en los fotogramas de las Figuras ??,??,??,??,??,?? y?? del Anexo ??), se puede ver en cada fila la combinaci´on de las cinco etapas de radioterapia como producto de su tiempo de exposici´on y la apertura (binaria, en azul l´aminas cerradas y en rojo l´aminas abiertas). Como resultado se obtiene la matriz de fluencia de dicho haz, cuyos niveles de radiaci´on vienen determinados seg´un los colores de la barra que los relaciona con niveles de radiaci´on. En el t´ıtulo de las figuras se puede leer el n´umero de planificaci´on que se est´a probando y el estatus del cambio propuesto: Mejora: El cambio reduce el valor de la funci´on objetivo. Se acepta. Empeora: El cambio aumenta el valor de la funci´on objetivo, pero simulated annealing decide aceptarlo para no estancarse en m´ınimos locales. Se acepta. Rechazado: El cambio aumenta el valor de la funci´on objetivo, y simulated annealing lo rechaza. Se rechaza. Incumple: El cambio propuesto incumple alguna restricci´on externa a la funci´on objetivo, como el ´area m´ınima o m´axima, la regularidad, el tiempo de exposici´on m´ınimo o m´aximo, o el % de desviaci´on entre medias de las dosis de los haces. Se rechaza. Imposible: El cambio propuesto es f´ısicamente imposible, por colisi´on entre l´aminas, dobles aperturas en una sola etapa... Se rechaza. El cambio propuesto en cada planificaci´on aparece resaltado en verde. Si se trata de cambio en un tiempo de exposici´on, se muestra su valor en verde y mayor tama˜no. Si el cambio es sobre una l´amina de una etapa, dicha etapa aparece recuadrada en verde. As´ı, en la el fotograma de la Figura ?? se propone cambiar el tiempo de exposici´on inicial de la etapa 4 del haz 2 de 3,0UM a 3,1UM, y el cambio empeora la funci´on objetivo pero ser´a un cambio aceptado. Esto puede comprobarse en la Figura ??, que es la siguiente planificaci´on probada, donde se ve que el nuevo tiempo de exposici´on de la etapa 4 del haz 2 ahora es 3,1UM. Por otro lado, en la misma Figura ?? el cambio propuesto es sobre una l´amina de la etapa 4 del haz 1. Concretamente, una l´amina del lado izquierdo se abre una celda, y puede verse en la matriz de fluencia del haz 1 donde aparece un recuadro azul por el que pasa la radiaci´on a trav´es de la nueva l´amina, ahora m´as abierta. El cambio empeora la funci´on objetivo, pero tambi´en es aceptado y puede verse en la Figura ??. De forma iterativa, DAO va realizando este trabajo, y en el v´ıdeo puede verse la evoluci´on de las etapas. En la Figura ?? se ve una planificaci´on probada del final del algoritmo DAO, y puede comprobarse c´omo han llegado a cambiar todas las etapas con respecto a las iniciales. Adem´as, como curiosidad, se ve que las aperturas resultantes son poco regulares, ya que no se ha 22 CAP´ ITULO 3. OPTIMIZACI´ ON EN IMRT CON DAO impuesto una restricci´on estricta sobre el control de la regularidad. Tambi´en se observa que la dosis ha tendido a ser mayor en los haces 2 y 4, como queda reflejado en las matrices de fluencia. Esto es as´ı debido a que dichos haces tienen una visi´on directa del CTV y pueden radiarlo sin da˜nar a los OAR. No obstante, tampoco son aconsejables resultados en los que los niveles de radiaci´on de las fluencias est´en muy desequilibrados, pues existir´ıa riesgo de sobredosis en el tejido externo. Figura 3.2: V´ıdeo evoluci´on de las etapas de radioterapia. Planificaci´on 1. Cambio sobre peso propuesto en etapa 4 del haz 2. Este v´ıdeo de monitorizaci´on de las etapas permite comprender la evoluci´on del algoritmo y detectar si el algoritmo evoluciona correctamente o por el contrario es ca´otico y poco eficiente a la hora de proponer cambios. 3.3.2. Evoluci´on del HDV La calidad de un tratamiento de radioterapia queda reflejada en el cumplimiento de su histograma dosis-volumen (ver Anexo ??). En estos histogramas, se representan los niveles de dosis asociados a cada porcentaje del volumen de un ´organo. Sobre ´el es donde se aplican las restricciones de dosis impuestas por el radioterapeuta. Por ello, es muy interesante poder ver c´omo evoluciona el HDV a medida que el algoritmo DAO va proponiendo cambios, para poder entender qu´e tipo de cambios mejoran el tratamiento. Adem´as se podr´a cuantificar cu´al es el impacto en la dosis de cada tipo de cambio, ya sea en una l´amina o en el tiempo de exposici´on de una etapa. La Figuras 3.3 (m´as detalle en los fotogramas de las Figuras ??,??,??,??,??,?? y?? del Anexo ??). Cada uno de ellos tiene tres partes diferenciadas. En la parte superior se ven las matrices de fluencia de todos los haces, y resaltada con un recuadro verde la fluencia del 3.3 Monitorizaci´on y Control del Algoritmo de Optimizaci´on 23 haz en el que se est´a proponiendo el cambio. La parte intermedia muestra las etapas del haz de la planificaci´on nueva que se propone y tambi´en las etapas del mismo haz pero de la ´ultima planificaci´on aceptada. Por ´ultimo, la parte inferior muestra el HDV de la planificaci´on nueva que se propone en l´ıneas discontinuas y superpuestos en l´ıneas continuas el HDV de la ´ultima planificaci´on aceptada. Por ejemplo, en la Figura ?? vemos que se ha propuesto un cambio en el haz 1, donde una l´amina se ha abierto una celda. Vemos la comparaci´on de las etapas de la planificaci´on 2 en comparaci´on con la ´ultima aceptada, que era la planificaci´on 1. En el HDV se aprecia muy poco cambio, lo cual es l´ogico pensando que s´olo se ha abierto una celda, y el impacto en la dosis de una sola celda es muy peque˜no. En la Figura ?? el cambio propuesto es sobre el tiempo de exposici´on, pasando de 3,0UM a 3,1UM, y en el HDV se ve que el impacto de un cambio en el tiempo de exposici´on provoca un escalado en la dosis del HDV, sin afectar a la forma del mismo, pues todo el volumen del ´organo ve modificada la dosis en la misma medida. Los cambios en l´aminas modifican la forma de HDV, pues s´olo aquellos v´oxeles del ´organo afectados por las celdas modificadas por las l´aminas son las que ven modificada su dosis. Gracias a este v´ıdeo de evoluci´on del HDV se puede llegar a percibir el impacto sobre la dosis de un tipo de cambio u otro, y con ello comprender mejor c´omo se deben equilibrar para hacer conducir al algoritmo DAO eficientemente hacia una planificaci´on ´optima. Figura 3.3: V´ıdeo evoluci´on del HDV. Planificaci´on 1. Cambio sobre peso propuesto en etapa 4 del haz 2. 24 CAP´ ITULO 3. OPTIMIZACI´ ON EN IMRT CON DAO 3.3.3. Interfaz de control en tiempo real Se ha implementado una interfaz que permite controlar el algoritmo DAO en tiempo real a la vez que se van mostrando los resultados de las planificaciones que se proponen en cada iteraci´on. La Figura 3.4 muestra una captura de la interfaz donde pueden apreciarse tres zonas de objetos. Las distintas partes de la interfaz se separan en tres paneles: sepia, azul y verde. Figura 3.4: Captura de la interfaz de control de DAO. La interfaz permite: 1. Selecci´on del fichero de par´ametros que se va a leer para configurar el algoritmo. (Panel sepia). 2. Visualizaci´on de aperturas y tiempos de exposici´on de las etapas tanto iniciales como las que va obteniendo el algoritmo en tiempo real. Para estas visualizaciones se ha incorporado un bot´on que pausa la optimizaci´on para poder estudiar la planificaci´on que en ese momento se est´a planteando. (Panel sepia). 3. Muestra de las medidas de control de la eficiencia del algoritmo y del porcentaje de cada tipo de cambio propuesto. (Panel sepia). 4. Controles que permiten modificar los par´ametros m´as relevantes del algoritmo DAO, los cuales al ser modificados tienen un efecto inmediato sobre el mismo. (Panel azul). 5. Visualizaci´on de la evoluci´on de la funci´on objetivo, y los histogramas dosis-volumen y fluencias de cada planificaci´on probada, tambi´en en tiempo real. (Panel verde). El empleo de esta interfaz ofrece, por ejemplo, la posibilidad de ver el efecto de cambiar las prioridades de los t´erminos de la funci´on objetivo en la misma, y c´omo afectan a las dosis recibidas por los ´organos. Tambi´en ofrece la posibilidad de ver la capacidad que tiene el algoritmo 3.4 Problemas Encontrados y Propuesta de Soluciones 25 de adaptarse a un cambio en un par´ametro externo a la funci´on objetivo que limita las planificaciones que se pueden probar. Por ´ultimo, facilita que personas ajenas al c´odigo implementado puedan realizar pruebas y entender el algoritmo DAO, a la vez que es una gran herramienta did´actica. 3.4. Problemas Encontrados y Propuesta de Soluciones Gracias a los m´etodos de monitorizaci´on y control se han detectado diversos aspectos del algoritmo DAO que imped´ıan la convergencia del mismo. Tras el an´alisis de varias pruebas con DAO se ha conseguido reducir la dependencia con la inicializaci´on y conseguir resultados de forma m´as eficiente, lo cual era el objetivo central del presente proyecto. En los siguientes subapartados se explicar´an cada una de las nuevas propuestas y su desarrollo. 3.4.1. Control de la Regularidad dentro de la Funci´on Objetivo Una de las grandes dependencias del algoritmo DAO era que sus resultados depend´ıan mucho de la forma de las aperturas iniciales. Esto obligaba a que en cada caso cl´ınico hubiera que elegir unas aperturas muy concretas que encaminaran a DAO ya inicialmente a la soluci´on ´optima [3]. Lo que se pretende empleando algoritmos de tipo DAO es que ´el mismo sea capaz de adaptarse autom´aticamente a cualquier caso cl´ınico, independientemente de la inicializaci´on empleada. La monitorizaci´on de las etapas de DAO y su an´alisis permiti´o localizar qui´en era el responsable de impedir su correcta evoluci´on. Supongamos que tenemos un caso de c´ancer de pr´ostata y que estamos utilizando un haz a 180 grados, tal y como se muestra en la Figura 3.5. La forma m´as com´un de inicializar la apertura leyendo la bibliograf´ıa relacionada [4] [5] [6] [7] es con la silueta del BEV del CTV, tal y como se muestra en la Figura 3.6. En trabajos previos [3] se ha visto que en una situaci´on como esta, en la que el recto se sit´ua en medio, una inicializaci´on con la silueta del BEV del CTV proporcionaba malos resultados, pues los saltos propuestos para las l´aminas nunca eran suficientemente grandes como para llegar a esquivar al recto. De esta forma, se quedaba finalmente una etapa de radioterapia con una apertura que radiaba completamente al recto, lo cual obligaba a un reducido tiempo de exposici´on, de manera que se desaprovechaba la etapa. Por ello, se utilizaban inicializaciones como las de la Figura 3.7 y se obten´ıan mejores resultados. Sin embargo, gracias a la monitorizaci´on de la evoluci´on de los segmentos, se consigui´o determinar que el par´ametro responsable de impedir saltos grandes en las l´aminas de entre todos los involucrados era el control de la regularidad. Dado que no se permiten saltos en l´aminas que se separen mucho de las vecinas, se restringe mucho la libertad de DAO. Teniendo en cuenta el problema que generaba esta restricci´on, se propone realizar el control de la regularidad dentro de la propia funci´on objetivo, de manera que ahora simplemente se penalizan saltos en l´aminas que den lugar a una apertura poco regular, pero no se proh´ıben estrictamente. As´ı, DAO puede llegar a aceptar saltos grandes en l´aminas con una alta probabilidad al principio del algoritmo, y con menor probabilidad al final, teniendo libertad al principio para adaptarse al caso cl´ınico concreto, y finalmente dando lugar igualmente a aperturas regulares. Para controlar la regularidad de las aperturas se consider´o el concepto de compacidad discreta de un objeto bidimensional discretizado en p´ıxeles [8]. Relaciona el per´ımetro del objeto 26 CAP´ ITULO 3. OPTIMIZACI´ ON EN IMRT CON DAO con el per´ımetro de contacto (per´ımetro de p´ıxeles en contacto con otros p´ıxeles). Mediante esta propiedad puede implementarse un control de la regularidad de las aperturas independiente del ´area de la apertura. La F´ormula 3.4 expresa este nuevo concepto aplicado: CD=n−P 4 n−√n(3.4) donde 1. nes el n´umero de p´ıxeles. 2. Pes el per´ımetro. Este par´ametro es un valor comprendido entre 0 y 1, donde 1 expresa la mayor compacidad. Al querer controlar la regularidad se buscan aperturas de compacidad maximizada. Como lo que se quiere es introducir el concepto en la funci´on objetivo, la cual se minimiza, el t´ermino se introduce como indica la F´ormula 3.5 F(w)NEW = (1 −CD)ρComp ·F(w) (3.5) donde 1. ρComp es la prioridad que se le da a la compacidad. 2. F(w) es el valor de la funci´on objetivo dada por la F´ormula 3.1, o cualquier otra funci´on objetivo explicada en el Anexo ??. Los resultados obtenidos al incorporar el concepto de compacidad discreta en la funci´on objetivo mejoraron enormemente, de modo que DAO ahora es capaz de encontrar buenos resultados independientemente de la inicializaci´on de las aperturas. Figura 3.5: Haz a 180 grados. Pr´ostata en amarillo, vejiga en azul y recto en marr´on. 3.4 Problemas Encontrados y Propuesta de Soluciones 27 Figura 3.6: Inicializaci´on de la apertura con la silueta del BEV del CTV. Figura 3.7: Inicializaci´on con dos aperturas esquivando al recto. 34 CAP´ ITULO 4. RESULTADOS 4.2. Optimizaci´on con Compacidad y Simulated Annealing en los Tiempos de Exposici´on En este apartado se van a mostrar resultados de una optimizaci´on en la que se ha activado el control de la regularidad en la funci´on objetivo y la propuesta de cambios en tiempos de exposici´on mediante simulated annealing. Con la estrategia del control de la regularidad se pretende demostrar que la problem´atica existente explicada en el Apartado 3.4.1 en la que las aperturas finales no llegaban a esquivar al recto situado en medio, queda solucionada, lo cual genera un algoritmo m´as robusto. En la Figura 4.3 puede comprobarse que en el haz 3, el correspondiente a los 180o, hay aperturas que han esquivado al recto sin ning´un problema, y esas mismas aperturas han adquirido un tiempo de exposici´on m´as elevado pudiendo radiar a la zona del CTV sin afectar al OAR. En la matriz de fluencia de dicho haz puede apreciarse que la dosis recibida es muy peque˜na en la zona en donde se encuentra el recto. Figura 4.3: Etapas de radioterapia ´optimas obtenidas con el algoritmo DAO. El control de la regularidad ha sido interno a la funci´on objetivo. La evoluci´on de la funci´on objetivo es la de la Figura 4.4, donde puede verse c´omo el valor de la funci´on objetivo se va reduciendo a medida que avanza el algoritmo. 4.2 Optimizaci´on con Compacidad y Simulated Annealing en los Tiempos de Exposici´on 35 Figura 4.4: Evoluci´on de la funci´on objetivo y de la ´optima en cada momento. Si se quiere ver detallado los valores de la funci´on objetivo t´ermino a t´ermino, en la Figura 4.5 se muestran como ´areas, de forma que el valor de la funci´on objetivo total es la suma de las ´areas de cada uno de los t´erminos. Se observa claramente que al principio de la optimizaci´on, la mayor penalizaci´on est´a en el t´ermino de restricci´on de dosis por puntos de control de los OAR (naranja), y que adem´as se producen muchas inestabilidades. ´ Estas son provocadas por la filosof´ıa de simulated annealing de aceptar cambios a peor configuraci´on, con mayor probabilidad en la fase inicial del proceso del algoritmo. La penalizaci´on por incumplimiento de dosis en el CTV (azul) es creciente al principio, y decreciente despu´es. Esto es as´ı debido a que se ha realizado con la inicializaci´on de las aperturas con la silueta del BEV del CTV ya es inicialmente ´optima si s´olo se tiene en cuenta el CTV, por lo que cualquier cambio aplicado empeora desde el punto de vista del CTV. A medida que avanza el algoritmo, se optimiza el conjunto de restricciones de dosis y regularidad. Con respecto al t´ermino de la regularidad (marr´on), que puede verse tambi´en en una gr´afica por separado en la Figura 4.6, al principio tambi´en es creciente, pues la inicializaci´on con la silueta del BEV del CTV ya es inicialmente bastante regular, y cualquier cambio al principio del algoritmo para optimizar el conjunto empeora desde el punto de vista de la regularidad. El prop´osito de controlar la regularidad en la funci´on objetivo es que se permita libertad al algoritmo en las primeras etapas del mismo para encaminarse hacia la soluci´on ´optima. Y una vez all´ı, empezar a ser tenida en cuenta para que las aperturas finales fueran regulares. En la Figura 4.7 pueden verse las aperturas de una planificaci´on intermedia, momento en que todav´ıa son poco regulares. Sin embargo, si vemos las aperturas ´optimas de la Figura 4.3, se puede comprobar que la planificaci´on ´optima final tiene aperturas regulares, adem´as de haberse solucionado la problem´atica del haz a 180oantes comentada. 36 CAP´ ITULO 4. RESULTADOS Figura 4.5: Evoluci´on de los t´erminos de la funci´on objetivo expresados como ´areas. Figura 4.6: Evoluci´on del t´ermino de la funci´on objetivo referente a la regularidad de las aperturas. 4.3 Propuesta de Cambios en L´aminas Inteligente 37 Figura 4.7: Aperturas de una planificaci´on intermedia del algoritmo DAO. Las aperturas son poco regulares. La aplicaci´on de simulated annealing en la propuesta de los cambios en tiempos de exposici´on ha permitido reducir la dependencia del algoritmo con el tiempo de exposici´on inicial, y de esta forma se ha conseguido una optimizaci´on de la funci´on objetivo m´as eficiente (grandes saltos al principio la encaminan hacia la soluci´on ´optima, y peque˜nos saltos al final realizan un ajuste fino). Finalmente, el HDV de la planificaci´on ´optima de la Figura 4.8 muestra c´omo se han cumplido las especificaciones de dosis, aunque la dosis en el tumor (CTV) no es muy homog´enea. 4.3. Propuesta de Cambios en L´aminas Inteligente La propuesta de cambios en l´aminas inteligente consistente en que una vez aplicado un salto sobre la l´amina de una apertura en una direcci´on, se proponen saltos en la misma direcci´on para las l´aminas adyacentes hasta que simulated annealing rechazase un cambio, pretende igualar el impacto sobre la dosis de ambos tipos de cambios. Adem´as, esta estrategia hace que el algoritmo sea m´as eficiente, pues las l´aminas se adaptan a los perfiles de los ´organos en muchas menos iteraciones. La Figura 4.9 muestra el impacto sobre la dosis de los 25 cambios consecutivos que se han aplicado sobre las l´aminas de la etapa 5 del haz 3. Adicionalmente, con esta nueva propuesta se favorece el equilibrado del impacto sobre la dosis con respecto a un cambio sobre el tiempo de exposici´on. El impacto sobre la dosis debido a un cambio en un tiempo de exposici´on (HDV de la Figura 4.10) ahora es comparable al cambio 38 CAP´ ITULO 4. RESULTADOS Figura 4.8: Histograma Dosis-Volumen. 4.3 Propuesta de Cambios en L´aminas Inteligente 39 Figura 4.9: Fotograma del v´ıdeo de evoluci´on del HDV. Propuesta de cambio en las l´aminas de la etapa 5 del haz 3. sobre un grupo de l´aminas (el mostrado en el HDV de la Figura 4.9). 40 CAP´ ITULO 4. RESULTADOS Figura 4.10: Fotograma del v´ıdeo de evoluci´on del HDV. Propuesta de cambio en el tiempo de exposici´on de la etapa 2 del haz 3. Cap´ıtulo 5 Pr´acticas en Centro M´edico 5.1. Planificaci´on de un Tratamiento El trabajo experimental ha sido realizado en el servicio de F´ısica y Protecci´on Radiol´ogica del Hospital Cl´ınico Universitario Lozano-Blesa de Zaragoza, donde el equipo de radiof´ısicos del centro es responsable de la obtenci´on y verificaci´on de las planificaciones radioter´apicas que se administran a los pacientes en dicho centro cl´ınico. Durante mi estancia en el centro pude observar en qu´e consiste el trabajo diario de un radiof´ısico y entender cu´ales son los problemas con los que habitualmente se enfrenta. El objetivo final de las pr´acticas all´ı realizadas era comprender toda esa problem´atica y tenerla en cuenta, tanto para mejorar los resultados en mi trabajo, como para pensar en ideas a desarrollar en el futuro que pudieran facilitar el trabajo que all´ı se realiza. El software de apoyo que utilizan en dicho hospital es PCRT. Este software parte de unas im´agenes de tipo TAC del paciente para delimitar los ´organos, y sobre ellas permite dise˜nar la planificaci´on radioter´apica. Despu´es, es capaz de realizar medidas de la dosis 3D recibida por los ´organos. El radiof´ısico comienza su trabajo con un caso cl´ınico concreto decidiendo las dosis m´aximas para los OAR y recomendadas para los CTV. Para ello se basa en los criterios m´edicos impuestos para ese caso cl´ınico concreto. En el Apartado 1.3 se explicaron los problemas de radiaci´on de fuga, emisi´on de neutrones, incertidumbre, dispersi´on de la dosis, y efecto tongue & groove, y se coment´o que es de vital importancia dise˜nar tratamientos de poca duraci´on y cuyas aperturas tengan una cierta regularidad. La primera tarea es determinar los ´angulos ´optimos de los haces, labor que realiza de forma completamente manual seg´un su experiencia y en base al tipo de c´ancer a tratar. Como criterio a seguir busca ´angulos desde los que se vea gran parte del CTV cuya proyecci´on no intersecte con los OAR. A continuaci´on se pasa a la obtenci´on de la planificaci´on, donde se imponen las dosis objetivo y las prioridades de los ´organos seg´un el sea el caso cl´ınico. Mediante t´ecnicas FMO se obtienen las aportaciones de los haces (matrices de fluencia). En este punto es donde mi trabajo difiere del que realizan ellos, pues en mi caso empleo PCRT ´unicamente para exportar los datos cl´ınicos y utilizarlos en Matlab para aplicar una t´ecnica de optimizaci´on con DAO no incluida en PCRT. 41 42 CAP´ ITULO 5. PR´ ACTICAS EN CENTRO M´ EDICO A diferencia de los c´alculos de dosis que se realizan en Matlab, el sistema PCRT considera la dosis que reciben los ´organos debido a la radiaci´on que atraviesa las l´aminas (pues aunque est´en cerradas la atenuaci´on no es total) y la radiaci´on que pasa por los huecos existentes entre las l´aminas. Por ello, ser´ıa recomendable que desde Matlab se tuvieran en cuenta dichas dosis en el modelo de radiaci´on. Una vez obtenidas las fluencias el radiof´ısico las modifica manualmente, eliminando zonas de dosis muy separadas del CTV de poca ´area. Esto es debido a que sobre dichas celdas se aplica radiaci´on que alcanza al CTV s´olo por efecto del modelo de pencil beam, pero que aportan una dosis insignificante al CTV. Por contrapartida, en mi trabajo con DAO se impone directamente un l´ımite de ´area en las aperturas dentro de la propia optimizaci´on. El siguiente paso es el de la descomposici´on de las matrices de fluencia en etapas administrables por el acelerador. Se impone un ´area m´ınima. Un problema habitual de FMO, como ya se ha explicado en el Apartado 2.3, es que origina, y por ello es preferible emplear DAO aunque ello exija un mayor estudio. Con las etapas de radioterapia calculadas, se calculan las dosis 3D en los ´organos y el HDV. La dosis hay que normalizarla, de manera que la dosis media recibida por el CTV sea la prescrita. Si el CTV recibe unos m´aximos de dosis bastante por encima de la dosis recomendada, al normalizar pueden provocar que no se cumplan los l´ımites dosim´etricos en los OAR y la planificaci´on no sea v´alida. En estas situaciones, el radiof´ısico pasa por una tarea de localizar en el volumen del CTV esas regiones de alta dosis, y de ir cerrando manualmente l´aminas que afectan a dichas regiones. Este es un proceso muy largo y tedioso, y cada vez que se cambia una l´amina la planificaci´on queda alterada. 5.2. Verificaci´on de la Planificaci´on Una vez se tiene dise˜nada la planificaci´on mediante PCRT llega el momento de realizar la verificaci´on del tratamiento. Este es un proceso cuyo objetivo es comprobar experimentalmente que las dosis virtuales medidas por PCRT son las reales y detectar posibles desajustes del acelerador o el sistema MLC. El proceso de verificaci´on consta de los siguientes pasos: 1. Verificaci´on virtual con PCRT: Se carga un maniqu´ı virtual cuya densidad es la del agua (muy parecida a la de una persona) y se realizan medidas de dosis en puntos y planos concretos mediante diversos algoritmos. Si hay errores de dosis en planos concretos, habr´a que realinear las aperturas. Si el error de dosis en el mismo para todo el volumen, ser´a preciso corregir el escalado del HDV. 2. Verificaci´on f´ısica con dispositivos EPID (Electronic Portal Imaging Device): Empleando ya el acelerador lineal y maniqu´ıes reales rellenos de agua s´olida (material s´olido con la misma densidad que el agua) como el de la Figura 5.1, se realizan medidas de dosis con un dispositivo EPID (Figura 5.2). Este dispositivo proporciona mapas de dosis, aunque con unos niveles que sufren un escalado (uniforme para todos los puntos). Con esta verificaci´on se pueden detectar problemas f´ısicos asociados al acelerador, como puede ser un desalineamiento de las l´aminas. En tal caso, se proceder´ıa a realizar un reajuste del acelerador por parte de t´ecnicos especialistas. 5.3 Administraci´on del Tratamiento 43 Figura 5.1: Maniqu´ı relleno de bloques de agua s´olida que permiten dejar un hueco en aqu´el punto en el que se quiere a˜nadir una sonda de medici´on. 3. Verificaci´on f´ısica con dispositivos MatriXX: El dispositivo MatriXX empleado en el centro cl´ınico es un sistema detector bidimensional de 1020 c´amaras de ionizaci´on con un ´area activa de 24,4cm ×24,4cm y con una distancia entre ellas de 7,62mm, que proporciona unos perfiles de dosis exactos. Este dispositivo puede verse en la Figura 5.3. Empleando tambi´en un maniqu´ı de agua s´olida (ver Figura 5.4), los mapas de dosis exacta del dispositivo MatriXX permiten detectar errores en la dosis cometida por el acelerador al compararlo con la obtenida en PCRT (que tambi´en ha sido verificada). Para resolverlo, tras una calibraci´on de la medida del error, se reajustan los niveles de exposici´on de la radiaci´on. Todo este proceso de verificaci´on es lo que hace que los tratamientos de radioterapia que se administran sean seguros. Cualquier tratamiento obtenido mediante el algoritmo DAO que se presenta en el presente trabajo deber´ıa pasar por los mismos procesos de verificaci´on dosim´etrica. 5.3. Administraci´on del Tratamiento En el momento de administrar el tratamiento sobre el paciente real, el personal auxiliar colocan al paciente siempre en la misma posici´on. Para asegurarse, realizan una peque˜na captura de dosis con el dispositivo EPID para localizar puntos clave en la fisiolog´ıa del paciente y emplearlos como referencia en el alineamiento. Tal y como pude observar en un tratamiento real, la fisiolog´ıa interna del paciente cambia cada d´ıa, pues los ´organos cambian de posici´on en funci´on del contenido del est´omago, intestino, vejiga, etc. Por eso, la alineaci´on perfecta no es posible, y la dosis que recibe el paciente nunca llega a ser exactamente la planificada. La situaci´on se agrava cuantas m´as sesiones tiene que recibir el paciente. Y por eso, el empleo de 50 CAP´ ITULO 6. CONCLUSIONES Y L´ INEAS FUTURAS 3. Mejora del modelo de c´alculo de la dosis: Implementar un c´alculo de la dosis que tambi´en tenga en cuenta la dosis debida a la radiaci´on que atraviesa las l´aminas cerradas y la debida a la radiaci´on que pasa por los huecos entre las l´aminas. 4. Arcoterapia: Esta t´ecnica se basa en la emisi´on de radiaci´on mientras el brazo del acelerador realiza un giro completo alrededor del paciente, para lo cual utiliza geometr´ıa cil´ındrica. Su desarrollo exige la determinaci´on de la cantidad de radiaci´on que debe emitir el haz, as´ı como las formas de la apertura del colimador en cada posici´on. Los m´etodos DAO desarrollados podr´ıan servir como punto de partida para determinar dichas aportaciones. Bibliograf´ıa [1] A. Cabanes Domenech, B. P´erez-G´omez, N. Aragon´es, M. Poll´an, and G. L´opez-Abente, “La situaci´on del c´ancer en espa˜na, 1975-2006,” tech. rep., Instituto de Salud Carlos III, 2009. [2] D. Garijo Diez, Desarrollo de t´ecnicas basadas en la optimizaci´on directa de aperturas aplicadas a radioterapia IMRT para el tratamiento del c´ancer. PFC de Ingenier´ıa de Telecomunicaci´on dirigido por J. Artacho Terrer. Universidad de Zaragoza, 2010. [3] J. 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