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Trabajo Fin de Máster Perforación de la pared de la vena cava por distintos dispositivos de filtro. Estudio comparativo y comprobación laparoscópica en modelo ovino. Autor/es Cristina Bravo Ferrer Director/es Alicia Laborda García Francisco José Vázquez Bringas Miguel Ángel de Gregorio Ariza Facultad de Veterinaria 2014 Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es AGRADECIMIENTOS En primer lugar quiero agradecer a mis directores del trabajo fin de máster Alicia Laborda García, Miguel Á. de Gregorio Ariza y Francisco José Vázquez Bringas por el apoyo y confianza depositada en mí para llevar a cabo este proyecto. A todos los miembros del Grupo de Investigación en Técnicas Mínimamente Invasivas (GITMI), por su trabajo en equipo y ayuda en todo momento. A todos mis compañeros de trabajo del Hospital Veterinario de la Universidad de Zaragoza (HV-UZ) del Área de Grandes Animales por su apoyo incondicional en todo momento, con especial atención a María Marín, José Manuel Ibarra, Laura Barrachina, Arantxa Vitoria, Antonio Romero y a todos los internos que en mayor o menor medida han colaborado con el proyecto. Por último, que no menos importante agradecer a todos mis familiares y amigos que han estado siempre, en todo momento, ahí, apoyándome y dándome ánimos para continuar tanto en los años de la licenciatura como ahora con el trabajo fin de máster. Quiero darle las gracias de un modo especial a mi padre porque sin él no hubiera llegado a conseguir mis propósitos. ÍNDICE 1. RESUMEN ................................................................................................................ 1 2. ABSTRACT .............................................................................................................. 2 3. INTRODUCCIÓN .................................................................................................... 3 3.1. REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA ......................................................................... 8 3.1.1. RECUERDO HISTÓRICO ........................................................................ 8 3.1.2. LOS PRIMEROS FILTROS DE VENA CAVA INFERIOR .................... 9 3.2. INDICACIONES Y CONTRAINDICACIONES ........................................... 10 3.3. COMPLICACIONES ...................................................................................... 12 3.3.1. TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA ................................................... 14 3.3.2. MIGRACIÓN O EMBOLIZACIÓN ........................................................ 15 3.3.3. FRACTURA ............................................................................................. 15 3.3.4. TROMBOSIS O ESTENOSIS DE VENA CAVA .................................. 15 3.3.5. PERFORACIÓN DE LA VCI .................................................................. 15 3.3.6. PROBLEMAS EN LA RETIRADA ........................................................ 17 3.4. JUSTIFICACION DEL ESTUDIO ................................................................. 17 4. OBJETIVOS DEL ESTUDIO ................................................................................. 19 5. MATERIAL Y MÉTODOS .................................................................................... 20 5.1. DESCRIPCIÓN DE LOS FILTROS UTILIZADOS ...................................... 20 5.2. ANIMAL DE EXPERIMENTACIÓN ............................................................ 21 5.2.1. PROCEDENCIA DE LOS ANIMALES .................................................. 21 5.2.2. JUSTIFICACIÓN DEL MODELO EXPERIMENTAL .......................... 22 5.3. APROBACIÓN DEL COMITÉ DE ÉTICA Y CUMPLIMENTACIÓN DE NORMAS ................................................................................................................... 22 5.4 DISEÑO Y CRONOGRAMA. ............................................................................. 23 5.5. LUGAR EXPERIMENTACIÓN ......................................................................... 24 5.6. PROCEDIMIENTO ANESTÉSICO. .................................................................. 25 5.7. PRIMERA INTERVENCIÓN: CAVOGRAFIA E IMPLANTACIÓN DE LOS FILTROS .................................................................................................................... 26 5.8. SEGUNDA INTERVENCIÓN: CAVOGRAFÍA, LAPAROSCOPIA, RECUPERACIÓN DE LOS FILTROS, CAVOGRAFÍA DE CONTROL, EUTANASIA Y EXTRACIÓN DE MUESTRAS A LOS 15 DÍAS ......................... 30 5.9. TERCERA INTERVENCIÓN: CAVOGRAFÍA, LAPAROSCOPIA, EUTANASIA Y EXTRACIÓN DE MUESTRAS A LOS 30 DÍAS ......................... 33 6. RESULTADOS ....................................................................................................... 34 6.1. IMPLANTACIÓN DE LOS FILTROS ........................................................... 34 6.2. CAVOGRAFÍA Y LAPAROSCOPIA A LOS 15 DÍAS ................................ 35 6.3. CAVOGRAFÍA Y LAPAROSCOPIA A LOS 30 DÍAS ................................ 38 6.4. RETIRADA DE LOS FILTROS ..................................................................... 39 7. DISCUSIÓN............................................................................................................ 41 8. CONCLUSIONES .................................................................................................. 45 9. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS .................................................................... 46 10. ANEXO I 11. ANEXO II 1. RESUMEN La tromboembolia pulmonar (TEP) sigue constituyendo una enfermedad grave. La anticoagulación en sus diversas modalidades y la fibrinólisis constituyen el tratamiento de elección. El uso de filtros de vena cava inferior (FVCI) para la profilaxis y el tratamiento de la TEP es controvertido. No obstante, existen circunstancias en las que la anticoagulación falla o no es suficiente. En nuestro estudio se utilizaron 3 tipos de filtros, 3 filtros Günther Tulip (GT), 3 filtros Celect (C) y 6 filtros prototipo (P). Para ello, se utilizaron 6 ovejas, implantando a cada una de ellas dos filtros de forma alterna. El objetivo principal de este estudio es comparar la penetración accidental en la pared de la vena cava de tres tipos diferentes de filtro, similares de la misma compañía, con distintos elementos de anclaje, mediante cavografía y laparoscopia abdominal en un modelo animal ovino a los 15, 30 y 45 días. Los resultados de la implantación de los filtros fueron satisfactorios, con un 100% de éxito. Hubo que recolocar 3 filtros debido a un mal posicionamiento y así evitar problemas en la retirada. En cuanto a la penetración de las patas en el día 0 fue de un 0% para el filtro GT, un 0% para el C y un 0% para el P. En el día 15 la cavografía nos mostró un 50% de penetración para el GT y C (2 patas penetrando de 4 visualizadas), un 50% para el prototipo (4 patas penetrando de 8 visualizadas). La laparoscopia a los 15 días nos reveló un 0% de penetración para el filtro GT Y C (0 patas penetrando de 2 visualizadas) y un 25% para el prototipo (1 pata penetrando de 4 visualizadas). Se observa que la laparoscopia hace infradiagnóstico de penetración de patas por la limitación inherente que tiene, y que no hay una buena correlación entre los hallazgos cavográficos y laparoscópicos. La retirada a los 15 días se realizó sin ninguna complicación. A los 30 días solo se pudo valorar a una de las dos ovejas obteniendo en la cavografía un 50% de penetración para el C (2 patas penetrando de 4 visualizadas) y Un 0% para el P (0 patas penetrando de 4 visualizadas); en la laparoscopia se vieron dos patas del filtro C de las cuales una penetraba y del P solo se visualizó una pata que sobresalía a través de la VCI. La inspección macroscópica de la zona de la implantación de los filtros presentaba una gran reacción inflamatoria. Posteriormente se estudiará la histología de la vena cava inferior. 1 2. ABSTRACT Pulmonary thromboembolism (PTE) remains a serious disease. Anticoagulation in its several forms and fibrinolysis are the first option for the treatment. The use of inferior vena cava filters (IVCF) for the prophylaxis and treatment of PTE is controversial. However, there are circumstances in which anticoagulation fails or it is not enough. In our study we use 3 types of filters: 3 Günther Tulip filters (GT), 3 Celect filter (C) and 6 prototype filters (P). For this, we use six sheep, implemented on each two filters that were used alternately. The main objective of this study is to compare the accidental penetration of the wall of the vena cava of three different types of filter, similar to the same company with different anchoring elements by abdominal laparoscopic and cavography in an ovine animal model in the 15 , 30 and 45 days. The results of the implementation of the filters were satisfactory, with 100% success. We had to rearrange 3 filters due to poor positioning and avoid withdrawal problems. Regarding the penetration of the legs on day 0 was 0% for the GT filter, 0% for C and 0% for P. In the 15th day cavography showed us a 50% penetration for the GT and the C filters(2 feet penetrating of 4 displayed), 50% for the prototype (4 feet penetrating of 8 displayed). Laparoscopy at 15 days showed us a 0% penetration by the filter GT YC (0 legs penetrating of 2 displayed) and 25% for the prototype (one leg penetrating of 4 displayed). It is observed filter legs penetration laparoscopic underdiagnosis because of the inherent limitation and also its seen there is no good correlation between the laparoscopic and cavographic findings .Withdrawal after 15 days was performed without any complications. At 30 days only one of the two sheep could be evaluated obtaining a penetration of 50% by the C filter (2 feet of the 4 legs displayed) and 0% of penetration for P filter ( no feet penetrating of the 4 legs displayed) at cavography; however at the laparoscopic review, two of the legs of the C filter were visualized and one was penetrating and one of the feet of the P filter was protruding through the ICV. Macroscopic inspection of the area of implantation of the filter had a large inflammatory reaction. Subsequently the histology of the inferior vena cava were studied. 2 3. INTRODUCCIÓN La trombosis venosa profunda (TVP) y el tromboembolismo pulmonar (TEP) se consideran dos manifestaciones de la misma enfermedad denominada enfermedad tromboembólica venosa (ETV). Según P.J. Marcos et al1 la incidencia anual en España de ETV es de 124 casos/100.000 habitantes, representando alrededor de 55.000 nuevos casos y 30.000 ingresos anuales. El TEP sigue siendo una enfermedad grave, frecuente y de difícil manejo, a pesar de los avances terapéuticos y de la universalización de las técnicas de profilaxis, de forma que es la tercera causa más frecuente de mortalidad si no se trata adecuadamente. Según Adam Torbicki2, de cada 10 pacientes fallecidos en el hospital, 1 muere a causa de TEP, y 1 de cada 100 pacientes hospitalizados fallece por esta causa. Luis F. Angel et al3 reportan que más de la mitad de casos de ETV ocurren durante la hospitalización por lo que la prevención de dicha enfermedad en pacientes hospitalizados debería ser una prioridad. (Fig. 1) Figura 1. Angiografía de arterias pulmonares realizada desde acceso femoral derecho. Se aprecian trombos intraarteriales y defectos de repleción de la circulación pulmonar, en el pulmón derecho y el lóbulo inferior del pulmón izquierdo. La anticoagulación en sus diversas modalidades y la fibrinólisis en los casos graves, constituyen el tratamiento de elección del TEP. En la actualidad, el uso de filtros de vena cava inferior (FVCI) para profilaxis y tratamiento del TEP es controvertido. En la 3 literatura médica no existen datos definitivos que avalen la eficacia y la necesidad de estos dispositivos para el tratamiento y profilaxis del TEP.4 Sin embargo, en determinadas circunstancias la anticoagulación falla, está contraindicada o no es una medida suficiente. En estos casos, se recurre a la interrupción del flujo en vena cava inferior (VCI), inicialmente por medio de técnicas quirúrgicas y posteriormente mediante dispositivos de filtro introducidos percutáneamente. En general, se trata de dispositivos cónicos, con un vértice cefálico y patas equidistantes entre sí, dejando un espacio en el centro, de tamaño tres veces menor, que el que queda en la base, de forma que debido al flujo laminar sanguíneo llegan al ápex los émbolos mayores de un determinado tamaño, donde quedarán atrapados, siendo posteriormente disueltos por el sistema fibrinolítico endógeno. En el extremo distal de las patas hay unos ganchos que sirven para el anclaje del filtro dentro de la pared de la VCI.5-6(Fig.2) Figura 2. Filtro de vena cava inferior colocado adecuadamente, por debajo de las venas renales. En 1970, Mobin-Uddin7 introdujo el primer dispositivo percutáneo para la interrupción de la vena cava, el filtro Mobin-Uddin sombrilla; desde entonces ha habido un continuo desarrollo y mejora de estos dispositivos que, unido a una tendencia médica proclive a su uso, ha conducido a un aumento desmesurado en la utilización de estos dispositivos para el tratamiento y profilaxis del TEP. Así, en un estudio realizado por Paul D. Stein 4 et al8 desde 1979 a 1984 se implantaron en el National Hospital Discharge Survey, 17.000 filtros en vena cava, mientras que desde 1985 hasta 2006 fueron implantados 803.000. De forma general, los filtros utilizados están constituidos de acero o aleaciones de níquel y titanio. Los filtros de vena cava pueden ser definitivos, temporales y recuperables. Los filtros definitivos se liberan y permanecen de por vida en su lugar de inserción; los temporales están conectados con el exterior a través de un catéter o guía; y los recuperables son como los definitivos pero que se pueden extraer o permanecer como permanentes según la necesidad del paciente. Buscando la idealidad de los filtros, la mayoría de autores aconsejan el desarrollo y uso de filtros recuperables9-10. Éstos disponen de sistemas que permiten ser atrapados por un lazo u otro mecanismo y ser extraídos de forma segura y sencilla. A pesar de su temporalidad, necesitan sistemas de agarre a la pared para impedir la migración que, por lo general, son unos garfios metálicos que penetran en el endotelio, provocando así reacciones celulares tendentes a la fibrosis y englobamiento del sistema de sujeción en la propia pared venosa.11 Desde hace varios años se ha intentado diseñar un filtro recuperable ideal. El filtro temporal Günther-Tulip (Cook Europe)5 fue el primer dispositivo aprobado para su uso clínico opcional en 1992 en Europa mientras que en USA el uso opcional lo aprobó la Food and Drug Administration (FDA) en 2003. En la actualidad12-13 se están utilizando distintos tipos de filtros recuperables aprobados por la FDA como son el Recovery, G2, G2X, G2 Express, Eclipse, and Meridian (Bard Peripheral Vascular, Covington, GA); Günter Tulip, Celect (Cook Medical, Bloomington, IN ); Optease (Cordis Endovascular; Bridgewater, NJ); Option (Argon Medical Devices; Plano, TX); y ALN (ALN International, Bormes-les-Mimosas, France), (Fig. 3). El tiempo de recuperabilidad para cada uno de los filtros no está bien establecido. No obstante, existen publicaciones record para ellos, como los 494 días para Günther-Tulip14 y 466 para Celect14. 5 SIR37-35 recomienda unos criterios que deben ser cumplidos para la retirada del filtro: 1. No existe indicación para dejar el filtro de manera permanente. 2. El riego clínicamente significativo de EP es aceptablemente bajo con un tratamiento primario o ha cambiado el estatus clínico del paciente. 3. El paciente no volverá a tener un alto riesgo de EP en un futuro próximo porque la interrupción de la terapia anticoagulante ha sido positiva (ej. retirada de la anticoagulación por una cirugía programada). 4. La esperanza de vida del paciente es lo suficientemente larga como para que los beneficios de la retirada del filtro se vean realizados. Pacientes que no se espera que vivan > 6 meses es probable que no tengan ningún beneficio por la retirada del filtro. 5. El filtro puede ser retirado de manera segura incluyendo un acceso venoso adecuado. 6. El paciente está de acuerdo en la retirada del filtro. 3.3. COMPLICACIONES Las complicaciones asociadas a los filtros de VCI incluyen complicaciones en el proceso de colocación o retirada y complicaciones asociadas al tiempo de permanencia del filtro en el organismo. Las complicaciones en torno al proceso de colocación o retirada se pueden evitar usando técnicas de imagen que sirvan como guía.35 En la base de datos The Manufacturer and User Facility Devise Experience (MAUDE) se recogen 842 complicaciones asociadas al uso de filtros opcionales de VCI en el transcurso de 10 años (desde el 1 de Junio del 2000 al 31 de Diciembre del 2010). Muchas de estas complicaciones fueron reportadas con tiempos prolongados tras la implantación del filtro (>30 días) y tan solo un 7% (58 de 842) ocurrieron antes de los 30 días tras la colocación, siendo las más comunes la migración en 21 casos y la penetración en la pared de la vena cava en 26 de los pacientes.3 Complicaciones asociadas al proceso de colocación del filtro han sido reportadas entre un 4% y un 15% de pacientes e incluyen problemas relacionados con el sitio de punción, mal posicionamiento, migración, fallo en el despliegue del filtro y perforación de la vena cava. Entre las complicaciones asociadas al tiempo de permanencia de un filtro se citan migración o embolización (3% a 69%), fractura y 12 penetración (9% a 24%), trombosis de VCI (6% A 30%), edema de extremidades inferiores, síndrome post-trombótico (5% a 70%), TVP (0%a 20%) y EP recurrente (3% a 7%).14 Aunque las complicaciones son comunes a todos los filtros, cada técnica y tipo de filtro tiene sus peculiaridades y tasa de complicaciones.3 En una revisión más actualizada del MAUDE desde el año 2005 al 2014 se recogen 772 complicaciones reportadas asociadas al uso de filtros en vena cava. Entre las que destacan las asociadas al filtro Optease del fabricante Cordis en el año 2011 (103 reportaciones de un total de 138) o de la casa Bard Peripheral Vascular referidas al filtro Recovery en el 2005 (72 reportaciones de 147) y al filtro G2 en 2008 (61 reportaciones de 85). (Histogramas 1, 2, 3 y 4). Histograma 1. Número total de reportaciones recogidas en la base de datos MAUDE desde el 2005 al 2014 asociadas al uso de filtros en vena cava. Histograma 2. Numero de reportaciones recogidas en la base de datos MAUDE en el año 2005 relacionadas con el uso de filtros en vena cava. 0 20 40 60 80 100 120 140 160 147 95 68 85 46 69 138 64 45 15 Años Reportaciones de complicaciones en MAUDE, 2005-2014 0 10 20 30 40 50 60 70 80 72 1 15 33 17 4 5 Nº Reportaciones, 2005 13 Histograma 3. Numero de reportaciones recogidas en la base de datos MAUDE en el año 2008 relacionadas con el uso de filtros en vena cava. Histograma 4. Numero de reportaciones recogidas en la base de datos MAUDE en el año 2011 relacionadas con el uso de filtros en vena cava. 3.3.1. TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA En un estudio aleatorizado de filtros de VCI en el manejo de ETV realizado por PREPIC13-35 (Prévention du Risque d’Embolie Pulmonaire par Interruption Cave) en el que todos los pacientes recibieron medicación anticoagulante, se hicieron dos grupos, uno con filtros permanentes en VCI y el otro sin ellos. Se observó que el EP disminuía en pacientes tratados con filtro versus a los que sólo fueron tratados con anticoagulación. Sin embargo, el grupo tratado con filtros desarrollaba una mayor tasa de TVP en comparación con el grupo tratado 0 10 20 30 40 50 60 70 12 61 2 1 1 1 3 1 2 1 Nº Reportaciones, 2008 0 20 40 60 80 100 120 3 3 1 1 4 15 1 103 4 1 2 Nº Reportaciones, 2011 14 solo con terapia anticoagulante, se vio13 que el 65% de pacientes que desarrollaban TVP lo hacían en los dos primeros años de la colocación del filtro. La literatura3 reporta un 5,4% (69 de 1.277) de pacientes que desarrollaron TVP durante su seguimiento, siendo los filtros ALN y Option los que reportaron mayores tasas, en un 14% y 18% de los casos, respectivamente. 3.3.2. MIGRACIÓN O EMBOLIZACIÓN La literatura reporta una migración significativa de un 1,3%3-35 (35 de 2.716 pacientes). Entendiendo como migración significativa y embolización del filtro3 el movimiento del filtro desde la VCI al corazón, pulmones o vena tributaria. Todos los filtros fueron asociados con una incidencia de dicha complicación en <1% de los casos, excepto el filtro G2 con una incidencia del 4,5%. Sin embargo, MAUDE3 reporta 192 casos (22%), añadiendo que el 90% de la migración y embolización ocurre a >30 días post-implantación. Un estudio in vitro38 demostró que una vena cava con un diámetro de 28 mm o superior también denominada megacava va asociada a un mayor riesgo de migración del filtro y a una inadecuada protección frente a la EP. 3.3.3. FRACTURA La fractura del filtro se produce cuando los componentes del filtro experimentan un fallo estructural y se separan.3 En la revisión de la literatura la tasa de fractura no se reporta con frecuencia. En la base de datos de MAUDE la mayoría de fracturas se han observado con el filtro G2. 3-35 3.3.4. TROMBOSIS O ESTENOSIS DE VENA CAVA Según la literatura la tasa de esta complicación ha sido de un 2,8%.3-35 La menor tasa la ha reportado el filtro Celect (0,6%) mientras que con el filtro Option se ha visto una tasa de trombosis o estenosis de la vena cava de un 8%.3 3.3.5. PERFORACIÓN DE LA VCI La perforación de la VCI es una presentación frecuente y varía entre los diferentes tipos de filtro. La incidencia en recientes estudios varía desde un 22% a 78% en el filtro Günther Tulip y desde un 22% a 93% en el filtro Celect, mientras que En el filtro Greenfield de acero inoxidable la mayor tasa de perforación asciende al 41%.39 15 La Sociedad de Radiología Intervencionista (SIR) define la perforación de la VCI por el filtro cuando se visualiza > 3 mm más allá del lumen de la VCI o cuando se haya dentro de alguna estructura adyacente a la vena.3-6-35-39 Sadaf et al.40 define dos tipos de penetración a través de la pared de la vena cava: verdadera penetración, cuando las patas salen a través de la pared de la vena y se ve en la tomografía computarizada (TC), y pseudopenetración, cuando las patas están inmersas en la pared de la vena cava debido a la remodelación de la íntima sin verdadera penetración a través de la pared. Algunos artículos6-40 hacen referencia a pseudopenetraciones por cavografía. La base de datos de MAUDE3-35 ha reportado un 20% de perforaciones (174 de 842 casos). Jung-Kyu Lee et al.38 investigaron las características de los pacientes que presentaban perforación de la VCI y observaron que estos pacientes tenían significativamente un menor índice de masa corporal, un tiempo de permanencia del filtro largo y un diámetro de VCI más pequeño (< 24.2 mm). No encontraron diferencias en comorbilidad, TVP concurrente, y severidad o índice de pronóstico de EP de acuerdo con la severidad de la penetración en la VCI. Y no observaron diferencia significativa en otras complicaciones tales como la inclusión del gancho de recuperación en la pared de la vena, penetración aórtica y erosión en el cuerpo vertebral, de acuerdo con la penetración significativa en vena cava inferior. Sin embargo, debemos tener cuidado cuando la penetración en la VCI es excesiva porque puede causar complicaciones41-42 tales como la penetración aórtica o hemorragia arterial retroperitoneal, perforación intestinal, pancreática, muscular, o de cuerpo vertebral, entre otras. Estudios en modelos animales han demostrado que la inserción del filtro en VCI causa cambios histológicos progresivos en la zona de contacto entre el gancho y las patas con la pared del vaso. El cambio inicial que sigue tras la inserción del filtro es la remodelación de la íntima de la VCI. Con el tiempo, la inflamación progresa, la pared de la VCI es perforada, y la adventicia perforada es reemplazada por una fina capa de fibras colágenas, y cubierta por una cápsula fibrosa.38-43 16 3.3.6. PROBLEMAS EN LA RETIRADA En la revisión realizada por Luis F. Angel et al.3 se cita un rango de retirada de los filtros de un 12-45%, con una media de 34%. El promedio de tiempo en la retirada fue de 72 días. El ratio de fallo en la retirada fue de 5,5% (100 de 1.815). La razón principal por la que no se pudo retirar el filtro fue la inclinación del mismo (43%); adherencia del filtro en la pared de la VCI (39%); y por gran carga de coágulos (18%), coágulos ocupando > 25% del volumen del filtro. La razón más común para la no retirada fue la pérdida de seguimiento del paciente y la presencia de riesgo de EP con o sin capacidad para continuar con la anticoagulación. Además, en los pacientes en los que las evaluaciones radiográficas antes de la retirada sugerían penetración, inclinación, o trombosis, se excluyeron de ser candidatos para la retirada del filtro. MAUDE3 reporta 111 (13%) complicaciones de las 842 durante el proceso de retirada del filtro de la vena cava, de las cuales solo una se produjo antes de los 30 días post-implantación. En el estudio realizado por Jung-Kyu Lee et al.38 intentan la retirada de los filtros en un 53,3% de los casos, con una tasa de fallo de 12.5%. Por otro lado, en el estudio prospectivo de Patrick Mismetti et al.44 se cita una tasa de intento de retirada de 25.3%, siendo en el 23.6% de los casos con > 3 meses tras la colocación. El éxito en el primer intento fue del 92.7% (51 de 55 pacientes) y del 100% tras un segundo intento. El segundo intento se realizó en cuatro pacientes por tener trombosis del filtro. Les resultó difícil la retirada en un 22.2% de los casos, bien por razones anatómicas (n=4) o técnicas (n=8), de entre estas últimas, tres se debieron a inclinación del filtro durante la colocación. 3.4. JUSTIFICACION DEL ESTUDIO El objetivo principal de los FVCI es evitar la embolización pulmonar de trombos procedentes de las EEII (extremidades inferiores). Los FVCI recuperables deben de cumplir con este objetivo y además ser recuperables de una forma sencilla y sin complicaciones. Los filtros de VCI son elementos extraños que interaccionan con la pared de la VCI y se produce una reacción fibrosa que atrapa y fija los garfios del propio filtro a la pared de la VCI. La fijación de estos garfios a la pared condicionan 17 seguridad frente a la migración y movilización del filtro pero a su vez si la adherencia por la fibrosis es excesiva limita y dificulta su recuperación. La reacción fibrosa de la pared está relacionada con el daño endotelial que producen los distintos elementos de sujeción del filtro (garfios,patas...). Éstos tienden a fijarse a la pared pudiéndola atravesar (penetración).El desarrollo técnico de los filtros pretende un diseño equilibrado del dispositivo que cumpla con los objetivos del filtro (proteger, sujeción y recuperación). Este desarrollo no siempre es sencillo. Cook Medical ha desarrollado un dispositivo bastante seguro (Gunther Tulip) que presenta ciertas dificultades en su retirada. Modifica el primer desarrollo (Celect) y mejora la recuperación. Pero sin embargo se produce mayor penetración en la pared de la VCI. Finalmente, presenta un dispositivo que limita la penetración de la pata en la pared de la VCI adicionando un elemento metálico que limita la penetración. Este un claro esfuerzo por mejorar un producto partiendo de un primer prototipo. Nuestro estudio pretende estudiar la penetración y la reacción endotelial comparando los tres desarrollos del mismo dispositivo. 18 4. OBJETIVOS DEL ESTUDIO • Objetivo principal - El objetivo principal de este estudio es comparar la penetración accidental en la pared de la vena cava de tres tipos diferentes de filtro, similares de la misma compañía, con distintos elementos de anclaje, mediante cavografía y laparoscopia abdominal en un modelo animal ovino a los 15, 30 y 45 días. • Objetivos secundarios - Valorar la correlación entre la penetración en la pared observada en cavografía y comprobada en laparoscopia (penetración verdadera). - Estudio del tipo de penetración, la extensión de la misma y el número de elementos que penetran en la pared. - Valoración del daño secundario a la penetración en las estructuras adyacentes. - Se realizará posteriormente estudio histológico de la VCI para ver los cambios producidos en la misma por acción de los filtros. - Se comprobará mediante simulación mecánica de elementos finitos los posibilidades y características de la penetración. 19 5. MATERIAL Y MÉTODOS 5.1. DESCRIPCIÓN DE LOS FILTROS UTILIZADOS Se utilizaron 3 tipos de filtros, todos ellos fabricados por la empresa Cook medical en Bjaeverskov (Dinamarca). Todos ellos están fabricados en una aleación de cromo cobalto, poseen forma cónica con un diámetro máximo de 30 mm y una longitud de 48 mm (C y P) ó 50 mm (GT) una vez abiertos. En la parte superior disponen de un pequeño gancho que facilita su recuperación, cuatro patas primarias que sirven de anclaje y un segundo set de patas secundarias de estabilización y filtración. A partir del filtro Gunther Tulip que dispone de unas patas secundarias o de filtración diseñadas a modo de pétalo formando un bucle alrededor de las patas principales, se diseñó el filtro Celect donde la estructura básica del filtro se mantiene, pero las 8 patas secundarias ahora son libres, sin rodear las patas principales. Siguiendo con el intento de mejora de este dispositivo se ha diseñado el nuevo Celect Prototipo, que difiere del anterior en el gancho final de las patas primarias. (Figs. 8 y 9) Todos comparten el mismo sistema de liberación, mediante un catéter de 7 Fr y 65 cm de longitud. - 3 filtros Günther Tulip (GT) - 3 filtros Celect (C) - 6 filtros prototipo (P), igual al filtro Celect en todas sus características, pero con un aplique metálico a modo de tope en las 4 patas de anclaje, de 1 mm de longitud, situado a 1.5 mm de la parte distal. Figura 8. Tipos de filtros utilizados, de izquierda a derecha, Filtro Gunther Tulip, Filtro Celect y Prototipo. 20 Figura 9. Detalle de los diferentes elementos del filtro Gunther Tulip (arriba) y Celect (abajo). 5.2. ANIMAL DE EXPERIMENTACIÓN Para este estudio experimental se han utilizado ejemplares de oveja adulta (Ovis aries) de raza Rasa Aragonesa, hembras, con un peso medio de 67,3125±13,45 Kg (rango 49-79 Kg). Se utilizaron un total de 7 animales para el estudio “in vivo”. 5.2.1. PROCEDENCIA DE LOS ANIMALES Todos los animales utilizados en todas las fases de realización del experimento proceden del Servicio de Experimentación Animal de la Universidad de Zaragoza; Servicio que figura oficialmente registrado en el Ministerio de Agricultura, Pesca y Alimentación, con el número 50297-17AB, como “establecimiento de cría y usuario de animales de experimentación” de todos los animales de experimentación contemplados en la norma oficial. El Servicio de Experimentación Animal ofrece a la Comunidad Universitaria, así como a otros centros de investigación y a las empresas, una serie de prestaciones (infraestructura, estabulación, cuidados generales, adquisición y salida de animales de experimentación) que permiten realizar pruebas biológicas con animales vivos en condiciones de granja, así como abastecer de animales de experimentación a aquellos Servicios y Departamentos que lo soliciten en virtud de sus actividades docentes e investigadoras. Además el Servicio de Experimentación Animal de la Universidad de Zaragoza, se encuentra anexo a las instalaciones del GITMI, lo que minimiza el estrés por traslado. Los animales se obtuvieron de granjas acreditadas y con las licencias y vacunaciones necesarias y permanecieron una semana o más de cuarentena y 21 A continuación, se introdujo una guía teflonada de 0.035 pulgadas (William Cook Europe. Bjarverskov. Denmark), sobre la cual se deslizó un sistema de dilataciónintroducción de 6 F (Introducer. St Jude Medical. Deveau Place Minnetonka, MN. USA), que nos permite mantener un acceso a la vena permeable, evitando el sangrado por medio de una válvula. (Fig. 15) Figura 15. Sistema de dilatación-introducción de 6 F (Introducer. St Jude Medical. Deveau Place Minnetonka, MN. USA) colocado en la vena yugular externa derecha. Sobre la guía se pasó un catéter diagnóstico centimetrado tipo pigtail de 5 F (Royal Flush, William Cook Europe. Bjarverskov. Denmark) hasta la vena cava inferior donde, tras realizar una medida de presión venosa, realizamos una inyección de contraste iodado no iónico (Optiray®300, loversol 63,6g/100ml, tyco Healthcare Spain S.L.) a nivel de la bifurcación iliaca con el fin de obtener cavografía previa para comprobar la permeabilidad y morfología de la vena cava, y observar la desembocadura de las venas renales. Implantación de los filtros por vía yugular. Acto seguido se intercambió el cáteter centimetrado por una guía teflonada rígida (Amplatz Stiff. William Cook Europe. Bjarverskov. Denmark) para proceder al cambio del introductor por la vaina introductora del filtro. (Fig. 16) 28 Figura 16. Vaina introductora del sistema del filtro dentro de la vena yugular esterna derecha y sistema de liberación del filtro con el filtro en su interior plegado entrando a través de la vaina introductora. Se colocaron dos filtros en cada animal, el más proximal con los garfios de anclaje 1-2 cm por debajo de la desembocadura de las venas renales, y el distal inmediatamente posterior, sin tocar el otro filtro. Si algún filtro mostró a la liberación una inclinación mayor de 15º, se recuperó y recolocó correctamente. Entre la colocación de uno y otro filtro se administraron 3000 UI de heparina sódica IV (Heparina Hospira 5%. Hospira Prod. Farm. Y Hosp, S.L.). Cavografía diagnostica post-implantación. Reintroduciendo el dilatador y la guía rígida en la vaina introductora del filtro, se reposicionó la misma distalmente al filtro más posterior y se realizó la cavografía diagnóstica en proyección laterolateral y ventro-dorsal, para consignar la posición de cada una de las patas de anclaje de ambos filtros. Una vez guardadas estas imágenes, se procedió a la extracción de todo el sistema y se comprimió manualmente el punto de acceso en la vena yugular para evitar el sangrado. Las imágenes fluoroscópicas y laparoscópicas fueron revisadas por dos médicos no presentes durante el procedimiento. Para cada imagen, los revisores rellenaron un formulario (Fig. 17) para informar del número de patas que se veían y de éstas las que estaban dentro de la vena (D), fuera de la misma (F), eran dudosas (?) o hacían tienda de campaña en la pared de la vena (TC), considerando tienda de campaña cuando las patas de los filtros hacían prominencia en la vena pero no llegaban a 29 atravesarla, estando recubiertas por alguna capa de la vena cava.. En caso de desacuerdo una tercera persona actuó como juez. Figura 17. Formulario para valorar la posición de las patas de los filtros. Donde “L-L” es proyección Latero-Lateral y “V-D” proyección Ventro-Dorsal. Tras la intervención todos los animales recibieron una dosis diaria subcútanea de 40 mg de enoxaparina (Clexane 40 mg. Sanoti-aventis, S.A. France). 5.8. SEGUNDA INTERVENCIÓN: CAVOGRAFÍA, LAPAROSCOPIA, RECUPERACIÓN DE LOS FILTROS, CAVOGRAFÍA DE CONTROL, EUTANASIA Y EXTRACIÓN DE MUESTRAS A LOS 15 DÍAS Cavografía diagnóstica. Se realizó la cavografía diagnóstica de la misma manera que en el primer día de procedimiento, en proyección latero-lateral y ventro-dorsal, archivando las imágenes para su examen posterior. Se mantuvo la vaina introductora del filtro en el interior de la vena cava con un lavado continuo de suero salino fisiológico a 1 ml/Kg/h. Laparoscopia exploratoria. Para la laparoscopia se posicionó el primer animal en decúbito lateral izquierdo y el segundo en decúbito esternal. En ambos se utilizó una aguja Veress (Autosuture; Tyco Healthcare, Barcelona) la cual fue introducida a través de la línea alba en la primera oveja, justo delante del ombligo, realizando primero una pequeña incisión en la piel con un bisturí. En la segunda oveja el acceso se realizó a través del abdomen derecho en su parte medio-dorsal, para tener acceso a la zona retroperitoneal perirrenal (retroperitoneoscopia). Mediante la conexión de la aguja de Veress a un un insuflador automático de dióxido de carbono (SCB Electronic Endoflator 264305 20; Karl Storz-Endoscope, Tuttlin-gen, Germany), se provocó un pneumoperitoneo (en la oveja nº 1) hasta alcanzar una presión Filtro en posicio n proximal Filtro en posicio n distal FLUOROSCOPIA LAPAROSCOPIA L-L L-L V-D V-D 30 intraabdominal de 12-15 mm Hg. Esta presión fue mantenida durante toda la intervención laparoscópica, evitando así que la presión interfiriese en la penetración de las patas de los filtros a través de la vena cava inferior por compresión de la misma. Para la oveja que se coloca en decúbito lateral izquierdo, se utilizaron tres portales de acceso laparoscópico mediante la introducción de tres trócares de punta roma (Kii Fios first entry, Applied, USA), uno en cada portal, dos de 12 mm y uno de 5 mm, mientras que en la que se posicionó en decúbito esternal se utilizaron dos portales de acceso con dos trócares de 12 mm (Kii Fios first entry, Applied, USA). Previamente a la introducción de los trócares se realizó una pequeña incisión en la piel con un bisturí. Todos los portales se colocaron en el lado derecho independientemente de la posición del animal. (Figs 18 y 19). En este segundo animal, al conectar la cánula endoscópica al insuflador, el CO2 disecó los planos del espacio perirrenal, creándose un neumoretroperitoneo. A través de los portales se introdujeron la óptica (Hopkins, 62032AP, Karl Storz-Endoscope, Germany), un fórceps laparoscópico (EndoClinch, Autosuture; Tyco, Madrid) y un mango de electrocirugía laparoscópica (Endopath® Probe Plus II, Ethicon Endo-Surgery) conectado a un bisturí eléctrico (ERBE, Modelo ICC 50 INT), todo ello para realizar la disección de la vena cava inferior. Los diferentes instrumentos se alternaron por uno u otro puerto dependiendo de las necesidades del cirujano. Figura 18. Animal en decúbito lateral izquierdo, donde se aprecian los tres portales así como los diferentes instrumentos laparoscópicos necesarios para la disección de la vena cava. 31 Figura 19. Animal en decúbito esternal, donde se aprecian los dos portales colocados en la zona abdominal derecha. Para realizar la disección, el primer paso que realizamos fue localizar la vena cava y más concretamente el segmento que contenía los filtros mediante la ayuda del fluoroscopio. Una vez localizado, con el mango de electrocirugía laparoscópica y el instrumental laparoscópico (fórceps, tijeras, pinzas de disección) se separó el tejido conjuntivo que envolvía a la vena hasta llegar a la capa adventicia de ésta. La disección cuidadosa de esos segmentos se realizó para poder valorar si las patas de los filtros penetraban o no a través de la pared de la vena. Para evitar una mayor manipulación, solo se localizaron las patas que protruían por el lado derecho de la vena. Todo el procedimiento laparoscópico fue grabado con un disco duro gravable (TDT MKV HD Multimedia Recorder, Reproductor-Grabador TV, i-Recorder 3700 MKV, Inves). Recuperación de los filtros y cavografía control. Bajo control fluoroscopico y laparoscópico, los filtros fueron retirados con el set de recuperación de Cook (Gunther Tulip Vena Cava Filter Retrieval Set; William Cook Europe). Tras la retirada se realizó una nueva cavografía para verificar la integridad de la vena y posible extravasación de contraste. Eutanasia y toma de muestras. La eutanasia se realizó siempre sobre el animal anestesiado y monitorizado tras la extracción de los filtros. Se administró una inyección de 1g de pentotal sódico (Tiobarbital 1g Braun. B. Braun Vet Care S.A. Barcelona) junto con 20 ml de cloruro potásico (Cloruro de potasio 149mg/ml. B. Braun Medical S.A. Barcelona), mezclado en la misma inyección por vía parenteral. 32 Tras certificar la muerte del animal se procedió a la laparotomía y extracción de la vena cava inferior desde su fijación hepática hasta la desembocadura de las venas iliacas. Se realizó una inspección macroscópica de la cavidad abdominal: peritoneo y retroperitoneo, prestando especial atención a la zona yuxtarrenal en la proximidad donde estaban implantados los filtros de vena cava inferior. Las muestras así obtenidas (piezas de vena cava, junto con un trozo de aorta y tejido de alrededor de la vena cava) se fijaron en formol al 10% y se incluyeron posteriormente, mediante procesado automático, en parafina. Se cortaron a tres micras y se tiñeron según los métodos de hematoxilina-eosina, tricrómico de Mason, tricrómico de Gomori, elastina-Van Gieson (para estudio de las fibras elásticas y su distribución) y actina anti-músculo liso. 5.9. TERCERA INTERVENCIÓN: CAVOGRAFÍA, LAPAROSCOPIA, EUTANASIA Y EXTRACIÓN DE MUESTRAS A LOS 30 DÍAS La tercera intervención fue como la segunda exceptuando algunas salvedades: • Solo se realizó laparoscopia a una de las ovejas, la cual se posicionó en decúbito lateral izquierdo siguiendo el protocolo descrito anteriormente. • No se extrajeron los filtros tras realizar la laparoscopia. • En la necropsia se extrajeron las muestras de VCI con los filtros en su interior. 33 6. RESULTADOS 6.1. IMPLANTACIÓN DE LOS FILTROS Se implantaron de forma satisfactoria y con el mismo método y vía de abordaje 14 filtros a 7 ovejas. En todos los casos se valoraron los hallazgos cavográficos pre y postimplantación. Sólo hubo que recolocar tres de los filtros 2 Prototipos y un Gunther Tulip. El motivo de esta recolocación fue en dos de ellos fallo en el sistema de liberación, que al soltarse antes de tiempo no quedaban en una posición adecuada, y en el otro ambos filtros se interferían entre sí no dejando que dos patas del filtro que estaba en posición proximal contactaran con la pared de la vena cava. (Tabla 2, Anexo II) (Figs 20 y 21) Figura 20. Implantación de doble filtro. A) Cavografía de la VCI; B) Filtro en posición caudal dentro de su vaina, dispuesto a ser liberado; C) Filtro en posición caudal liberado y filtro en posición cefálica dentro de su vaina para ser liberado; D) Filtros liberados en VCI; E) Cavografía en proyección laterolateral para comprobar la posición de los filtros; F) Cavografía en proyección ventro-dorsal para comprobar la posición de los filtros. 34 Figura 21. Recolocación del filtro prototipo (posición cefálica). A) Se aprecian ambos filtros muy juntos, B) Lazo del sistema de retirada intentando atrapar el filtro; C) Lazo atrapando el gancho de retirada del filtro; D) Filtro estuchado; E) Reliberando el filtro; F) Filtro reliberado. En la cavografía postimplantación se valoró la penetración de las patas de los filtros a través de la vena cava. Para poder valorar las cuatro patas se realizó una cavografía latero-lateral y otra ventro-dorsal. (Tabla 3, Anexo II) La oveja número 44 tuvo que ser sacrificada a los dos días tras haberle implantado los filtros debido a la presencia de síntomas neurológicos. Se realizó una eutanasia humanitaria con inyección de 1g de pentotal sódico (Tiobarbital 1g Braun. B. Braun Vet Care S.A. Barcelona) junto con 20 ml de cloruro potásico (Cloruro de potasio 149mg/ml. B. Braun Medical S.A. Barcelona), mezclado en la misma inyección por vía parenteral. 6.2. CAVOGRAFÍA Y LAPAROSCOPIA A LOS 15 DÍAS Tras 15 días de haber implantado los filtros se realizó cavografía a dos de los animales del experimento. Al igual que anteriormente se realizaron dos proyecciones fluoroscópicas, una en posición latero-lateral y otra ventro-dorsal, pudiendo valorar así las cuatro patas de los filtros. (Tabla 4, Anexo II) (Fig. 22) Posteriormente se realizó laparoscopia para observar cuantas patas veíamos y de las mismas cuantas estaban penetrando y así poder hacer una comparativa entre los dos 35 métodos de imagen. (Tablas 5 y 6, Anexo II) (Figs 23, 24, 25, 26 y 27). Un hallazgo relevante que se observó fue una gran reacción fibrosa alrededor de la zona de los filtros. Figura 22. A) Cavografía de la VCI en proyección latero-lateral a los 15 días tras la implantación de los filtros. Se observa el filtro caudal (Celect), izquierda de la imagen, con la pata del mismo que queda en posición dorsal penetrando y el cefálico (prototipo), derecha de la imagen, donde la pata que queda en posición dorsal penetra y la que queda en posición ventral es dudosa. B) Cavografía de la VCI en proyección ventro-dorsal a los 15 días tras la implantación de los filtros. Se observa el filtro caudal (Celect), izquierda de la imagen, donde la pata que queda en posición dorsal está penetrando y el cefálico (prototipo), derecha de la imagen, donde se observan dos patas haciendo tienda de campaña. Figura 23. Imagen laparoscópica del animal 102. A) Se observa la pata del filtro Prototipo que queda en posición dorsal fuera de la VCI (flecha). B) Se aprecia la pata que queda en posición dorsal del filtro Celect dentro de la VCI (flecha). A B 36 Figura 24. Formulario del animal 102 a los 15 días tras la implantación de los filtros para valorar la posición de las patas de los mismos. Donde “L-L” es proyección Latero-Lateral, “V-D” proyección Ventro-Dorsal; “D” significa pata dentro de la vena, “F” significa pata fuera de la vena, “?” significa dudoso y “TC” significa tienda de campaña. Figura 25. Imagen laparoscópica del animal 89. A) Se observan las patas del filtro Gunther-Tulip que quedan en posición dorsal y ventral dentro de la VCI haciendo tienda de campaña (flechas). B) Se aprecian las patas que quedan en posición dorsal y ventral del filtro Prototipo dentro de la VCI haciendo tienda de campaña (flechas). Filtro Prototipo en posición proximal Filtro Celect en posición distal FLUOROSCOPIA LAPAROSCOPIA L-L L-L V-D V-D F ? TC TC F D F D F TC D D A B 37 las 4 patas penetrando por cavografía, mientras que por laparoscopia no se vio ninguna penetrando de las dos patas que se observaban. El prototipo se observaron 4 de las 8 patas penetrando por cavografía y tan sólo una de las 4 vistas por laparoscopia. Un hallazgo relevante que se observó fue una gran reacción fibrosa alrededor de la zona de los filtros. Por lo que nos cabe la pregunta ¿han penetrado y la reacción fibrótica ha hecho que se vuelvan a recubrir las patas de los filtros? A los 30 días sólo se pudo valorar la penetración en una de las ovejas por la trombosis presente en la zona de los filtros. En la cavografía se observa que del filtro Celect penetran 2 de las 4 patas observadas, mientras que las del prototipo permanecen todas dentro de la vena viéndose también las 4. Por el contrario, en la laparoscopia se observan 2 patas del Celect, penetrando sólo una de ellas y del prototipo se ve una pata únicamente la cual atraviesa la vena cava. 44 8. CONCLUSIONES 1. El nuevo modelo de filtro recuperable de vena cava inferior, modificado del Celect, no ha mejorado con respecto a sus antecesores (Celect y GT) la posibilidad de penetración en la pared de la VCI. Este hallazgo es más evidente en la observación a 15 días . 2. No hay buena relación entre los hallazgos cavográficos (dos proyecciones) y los observados en la laparoscopia. Existen discrepancias positivas y negativas en ambos procedimientos. 3. Obviamente la laparoscopia tiene mayor objetividad por lo que se demuestra que la fluoroscopia aún utilizando dos proyecciones no es fiable para estudiar la penetración de las patas en la VCI. 4. Los resultados son iniciales con extracciones tan solo a 15-30 días .No obstante, las conclusiones definitivas del estudio con los datos histológicos y los obtenidos de la extracción a 45 días es posible que no se modifiquen o se modifiquen poco con respecto a las presentes. 45 9. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. P.J. Marcos, C. 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