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2012 34 María Teresa Sobrevía Elfau Estudio de la medición de la fracción exhalada de óxido nítrico en población pediátrica de la ciudad de Zaragoza Departamento Director/es Medicina, Psiquiatría y Dermatología Sebastián Ariño, Antonio Francisco Colás Sanz, Carlos Director/es Tesis Doctoral Autor Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA Departamento Director/es María Teresa Sobrevía Elfau ESTUDIO DE LA MEDICIÓN DE LA FRACCIÓN EXHALADA DE ÓXIDO NÍTRICO EN POBLACIÓN PEDIÁTRICA DE LA CIUDAD DE ZARAGOZA Director/es Medicina, Psiquiatría y Dermatología Sebastián Ariño, Antonio Francisco Colás Sanz, Carlos Tesis Doctoral Autor 2012 Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA Departamento Director/es Director/es Tesis Doctoral Autor Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA F F FA A AC C CU U UL L LT T TA A AD D D D D DE E E M M ME E ED D DI IIC C CI IIN N NA A A U U UN N NI IIV V VE E ER R RS S SI IID D DA A AD D D D D DE E E Z Z ZA A AR R RA A AG G GO O OZ Z ZA A A E E ES S ST T TU U UD D DI I IO O O D D DE E E L L LA A A M M ME E ED D DI I IC C CI I IÓ Ó ÓN N N D D DE E E L L LA A A F F FR R RA A AC C CC C CI I IÓ Ó ÓN N N E E EX X XH H HA A AL L LA A AD D DA A A D D DE E E Ó Ó ÓX X XI I ID D DO O O N N NÍ Í ÍT T TR R RI I IC C CO O O E E EN N N P P PO O OB B BL L LA A AC C CI I IÓ Ó ÓN N N P P PE E ED D DI I IÁ Á ÁT T TR R RI I IC C CA A A D D DE E E L L LA A A C C CI I IU U UD D DA A AD D D D D DE E E Z Z ZA A AR R RA A AG G GO O OZ Z ZA A A MARIA TERESA SOBREVIA ELFAU TESIS DOCTORAL DIRECTORES: DR. D. CARLOS COLÁS SANZ DR. D. ANTONIO FRANCISCO SEBASTIÁN ARIÑO ZARAGOZA, 2012 2 DR. D. CARLOS COLÁS SANZ, JEFE DE SERVICIO DE ALERGOLOGÍA DEL HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO LOZANO BLESA DE ZARAGOZA, HAGO CONSTAR: Que Dª. María Teresa Sobrevia Elfau ha realizado bajo mi dirección el trabajo de investigación titulado “Estudio de la medición de la fracción exhalada de óxido nítrico en población pediátrica de la ciudad de Zaragoza”, para optar al grado de Doctor en Medicina. Dicho trabajo reúne a mi juicio las condiciones de originalidad, rigor científico y metodológico adecuado para ser sometido a lectura y discusión ante el Tribunal designado para el caso. Y para que conste a los efectos oportunos, firmo el presente certificado en Zaragoza, a 21 de Mayo de 2012. Fdo.: Dr. D. Carlos Colás Sanz 3 DR. D. ANTONIO FRANCISCO SEBASTIÁN ARIÑO, PROFESOR ASOCIADO DE NEUMOLOGÍA DE LA FACULTAD DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA, HAGO CONSTAR: Que Dª. María Teresa Sobrevia Elfau ha realizado bajo mi dirección el trabajo de investigación titulado “Estudio de la medición de la fracción exhalada de óxido nítrico en población pediátrica de la ciudad de Zaragoza”, para optar al grado de Doctor en Medicina. Dicho trabajo reúne a mi juicio las condiciones de originalidad, rigor científico y metodológico adecuado para ser sometido a lectura y discusión ante el Tribunal designado para el caso. Y para que conste a los efectos oportunos, firmo el presente certificado en Zaragoza, a 21 de Mayo de 2012. Fdo.: Dr. D. Antonio Francisco Sebastián Ariño 4 A mis padres A mi hermano A Javi 5 Desearía destacar que esta tesis no podría haber sido confeccionada sin la colaboración de distintas personas: El Dr. Carlos Colás por el impulso inicial, sus consejos y su constante colaboración a lo largo del estudio. El Dr. Antonio Sebastián por su trabajo y críticas que han permitido desarrollar completamente la memoria presentada. La Dra. Nieves Segura por liderar el proyecto LAPIZ desde el inicio. La Dra. Dolores Yécora por su experiencia clínica y su colaboración con los niños de la consulta de alergología. La Dra. Ferrer, el Dr. Lezaun, el Dr. Cubero, el Dr. Sierra y la Dra. Goienetxe por su ayuda desinteresada en el trabajo de campo en las escuelas. El personal de enfermería del Servicio de Alergología del Hospital Clínico Universitario “Lozano Blesa”. 6 ÍNDICE 13 diagnosticadas y hasta un 26% de ellas no seguían ningún tratamiento a pesar de padecer síntomas frecuentes 5,6 . 1.1.3. DIAGNÓSTICO Como en toda enfermedad, el instrumento más importante para alcanzar un diagnóstico es realizar una correcta anamnesis. Los pacientes asmáticos presentan episodios recurrentes de: - Sibilancias, tos, dificultad respiratoria de predominio espiratorio y opresión torácica. - Tos que puede acompañarse de sibilancias, aunque en algunos casos puede ser la única manifestación clínica. - Síntomas de predominio nocturno o de madrugada. - Síntomas desencadenados por factores directos como infecciones virales, exposición alergénica, humo del tabaco, frío y humedad o contaminantes atmosféricos; y factores indirectos como el ejercicio físico, alérgenos y aditivos alimentarios, embarazo, tormentas e inversión térmica, fármacos, menstruación o reflujo gastroesofágico. - Mejoría sintomática con el uso de inhaladores agonistas β 2 adrenérgicos. El asma es ante todo un cuadro clínico cuya expresión puede variar de unos pacientes a otros y en el tiempo en cada paciente, dependiendo del estado individual y también del ambiente que le rodea. En cada paciente se debe tener muy en cuenta la gravedad y frecuencia de las crisis, la necesidad de medicación intercrisis, los despertares nocturnos, el predominio horario y estacional, la influencia de factores desencadenantes y la afectación de la calidad de vida. Las variaciones estacionales y los antecedentes familiares y personales de atopia son aspectos importantes que siempre debemos considerar 7, 8 . La presencia de familiares de primer grado asmáticos incrementa el riesgo de esta enfermedad, así como la existencia de atopia nos hará sospechar que el asma pueda tener una etiología alérgica. 14 Tras una correcta anamnesis es esencial la exploración física, que en muchas ocasiones puede ser normal, siendo las sibilancias el signo más característico, si bien, no son específicas de asma e incluso pueden estar ausentes en las crisis más graves. Es importante también observar si existen signos asociados como eczema, valorar la mucosa nasal para ver si el paciente presenta hipertrofia de cornetes o poliposis nasal entre otros. Ninguno de los síntomas y signos comentados anteriormente son específicos de asma, por eso la necesidad de incorporar en nuestro diagnóstico pruebas objetivas. En los adultos y niños mayores de 6 años, la espirometría con prueba broncodilatadora es la prueba diagnóstica de primera elección, tal y como recoge el algoritmo del proceso diagnóstico que propone la guía GEMA 1 . Otra prueba importante es la medición de la fracción de óxido nítrico exhalado (FeNO), que mide de forma no invasiva la inflamación de las vías aéreas. En el apartado 4 se realiza una exposición más detallada de estas pruebas diagnósticas. Figura 1. Algoritmo de la guía GEMA para el diagnóstico de asma 1 . * En niños, un incremento del 12% es suficiente para considerarla positiva aunque éste sea menor de 200ml. **En los casos en los que la prueba de broncoconstricción sea negativa debe considerarse el diagnóstico de bronquitis eosinofílica. ***Como alternativa pueden utilizarse glucocorticoides inhalados a dosis muy altas, 1500-2000µg de fluticasona, en tres o cuatro tomas diarias, durante 2-8 semanas. 15 El diagnóstico funcional del asma en el niño colaborador (mayor de 6 años) es similar al del adulto, ya que la espirometría forzada con prueba broncodilatadora es la prueba más útil para el diagnóstico y seguimiento del asma. En niños preescolares también pueden ser útiles otras pruebas como la oscilometría forzada de impulsos, la medida de las resistencias por oclusión, el análisis de la curva flujo volumen a volumen corriente o la medida de resistencias por pletismografía, aunque suelen utilizarse en laboratorios especializados. En el lactante la técnica más utilizada es la compresión rápida toracoabdominal. Lo más útil es demostrar una respuesta broncodilatadora o broncoconstrictora mediante alguna de estas técnicas 1 . Aunque los síntomas de asma son similares en cualquier edad, existen en la infancia rasgos que la distinguen de la forma del adulto. Las diferencias son más relevantes en el lactante y el preescolar y afectan al diagnóstico, a la valoración de la gravedad, al grado de control, la evolución y el tratamiento. En el niño hay que hacer siempre un cuidadoso diagnóstico diferencial, excluyendo antes de diagnosticar asma, otras enfermedades que pueden expresarse en forma de sibilancias como fibrosis quística, reflujo gastroesofágico, bronquiolitis obliterante, anomalías congénitas, etc.… Estudios epidemiológicos en niños han demostrado que existen diferentes modelos evolutivos de obstrucción bronquial recurrente en forma de tos y sibilancias a lo largo de la infancia, también llamados “fenotipos”, esta clasificación es muy útil para establecer el tratamiento y pronóstico de la enfermedad 9 . Tabla 3. Fenotipos o modelos evolutivos del niño con sibilancias 1 SIBILANCIAS PRECOCES TRANSITORIAS Comienzan antes del primer año y ceden hacia los 3 años. IgE y/o pruebas cutáneas negativas, sin rasgos ni antecedentes atópicos. Función pulmonar disminuida al nacimiento, con valores bajos hasta los 16 años. Estudios de hiperrespuesta bronquial y variabilidad del flujo espiratorio máximo (PEF) negativos a los 11 años. Factores de riesgo: tabaquismo materno durante la gestación, varón, prematuridad, convivencia con hermanos mayores y/o asistencia a guardería. 16 SIBILANCIAS PERSISTENTES NO ATÓPICAS Comienzan generalmente antes del primer año y persisten a los 6 años. IgE y pruebas cutáneas negativas, sin rasgos ni antecedentes atópicos. Afectan por igual a ambos sexos. Función pulmonar normal al nacimiento y disminuida a los 6 y 11 años. Hiperreactividad bronquial que disminuye con la edad. Suelen desaparecer en la adolescencia SIBILANCIAS ATÓPICAS El primer episodio aparece después del año y predominan en varones. IgE elevada y/o pruebas cutáneas positivas, rasgos y antecedentes familiares atópicos. Función pulmonar normal al nacimiento, con descenso hasta los 6 años y posterior estabilización por debajo de la normalidad. Existe hiperrespuesta bronquial. Suelen persistir en la adolescencia. Existe un Índice Predictivo de Asma (IPA); con una sensibilidad del 16% y una especificidad del 97%; valor predictivo positivo del 77% y valor predictivo negativo del 68%; para definir el riesgo de asma en la edad escolar (6-13 años) en lactantes con más de tres episodios de sibilancias al año durante los primeros tres años de vida que cumplen un criterio mayor o dos criterios menores: 10,11, 12 Criterios mayores • Diagnóstico médico de eccema atópico. • Diagnóstico médico de asma en alguno de los padres. • Sensibilización a algún aeroalergeno. Criterios menores • Diagnóstico médico de rinitis alérgica (a los 2-3 años). • Eosinofilia en sangre periférica igual o mayor al 4%. • Sibilantes no coincidiendo con resfriados. • Sensibilización a huevo, leche o cacahuete. 17 1.1.4. CLASIFICACIÓN El asma se ha clasificado habitualmente en función de la gravedad, aunque esta característica es muy difícil de valorar ya que está sujeta a diferentes variables como la toma de medicación. Hay que tener en cuenta que la gravedad del asma implica no solo la intensidad de la clínica, sino también la respuesta que el paciente presenta tras la administración de un tratamiento correcto. Tradicionalmente, en los adultos se ha dividido en cuatro categorías: Intermitente, Persistente Leve, Persistente Moderada y Persistente Grave 1 . Pero las clasificaciones tradicionales basadas en el asma del adulto son difíciles de aplicar en niños, sobretodo en los más pequeños. El asma del niño es fundamentalmente episódica, en ocasiones con crisis graves pero suele presentar pocos síntomas entre reagudizaciones. El nivel de gravedad va a depender de los síntomas, la necesidad de medicación de rescate y los valores en las pruebas funcionales respiratorias. Según la guía GEMA 1 se divide en cuatro categorías: Episódica Ocasional, Episódica Frecuente, Persistente Moderada y Persistente Grave, como podemos ver en la Tabla 4. Tabla 4. Clasificación de la gravedad del asma en niños de la guía GEMA 1 18 Esta clasificación se realiza cuando el niño está sin tratamiento ya que una vez que se consiga el control del asma, la medicación que necesita para conseguirlo, nos indicará más que los síntomas el nivel de gravedad y de control de la enfermedad. Una diferencia muy importante que podemos observar entre la clasificación del niño y del adulto es que en el niño no existe el asma leve persistente, ya que presentar síntomas persistentes en un niño va en contra de que esta enfermedad sea leve. El asma infantil es una enfermedad muy variable en el tiempo, incluso puede variar a lo largo del año, lo que dificulta mucho su clasificación. La mayoría de los niños pequeños sólo presentan síntomas durante las infecciones respiratorias y por lo tanto pueden presentar un asma moderada o grave durante el invierno y permanecer asintomáticos el resto del año. En cambio otros niños presentan síntomas únicamente en los meses en los que contactan con alérgenos concretos como ocurre con el polen. Otra clasificación importante que nos propone la guía GINA 13 se basa en el control de la enfermedad, es decir, las características de los síntomas diarios, limitación de las actividades cotidianas, síntomas nocturnos, necesidad de tratamiento de rescate y función pulmonar. Clasifica de este modo el asma en tres categorías: Asma Controlada, Asma Parcialmente Controlada y Asma No Controlada. Tabla 5. Clasificación de la guía GINA del nivel de control de asma 13 CARACTERÍSTICAS CONTROLADA (todas las siguientes) PARCIALMENTE CONTROLADA (alguna de las siguientes en alguna semana) NO CONTROLADA Síntomas diarios Ninguna (dos o menos por semana) Más de dos veces por semana Tres o más características Limitación de las actividades Ninguna Alguna de la columna Síntomas nocturnos Ninguna Alguna de asma Necesidad de tratamiento de rescate Ninguna (dos o menos por semana) Más de dos veces por semana parcialmente controlada en Función pulmonar (PEF o FEV1) Normal <80% teórico o del mejor personal alguna semana En el niño existen diversos cuestionarios que valoran el grado de control del asma, pero el único que está validad en español es el cuestionario CAN 19 (Control del Asma en Niños: tabla 6). Dispone de una versión para niños de 9 a 14 años y otra para padres (niños de 2 a 8 años), que evalúa nueve preguntas sobre la clínica en las últimas cuatro semanas y se puntúa entre 0, que sería un óptimo control y 36 que sería el peor control. Se considera que un paciente está mal controlado cuando tiene una puntuación igual o mayor a 8 14 . Tabla 6. Cuestionario del control del asma en niños (versión niños/adolescentes) 14 1. Durante las últimas cuatro semanas, ¿cuántas veces has tosido durante el día sin estar resfriado/constipado? 4. Más de una vez al día. 3. Una vez al día. 2. De 3 a 6 veces por semana. 1. Una o 2 veces por semana. 0. Nunca 5. Durante las últimas cuatro semanas, ¿cuántas veces te ha costado respirar (no por la nariz) durante la noche? 4. Más de una vez por noche. 3. Una vez por noche. 2. De 3 a 6 veces por semana. 1. Una o 2 veces por semana. 0. Nunca 2. Durante las últimas cuatro semanas, ¿cuántas veces has tosido durante la noche sin estar resfriado/constipado? 4. Más de una vez por noche. 3. Una vez por noche. 2. De 3 a 6 veces por semana. 1. Una o 2 veces por semana. 0. Nunca 7. Cuando haces ejercicio (juegas, corres…) o ríes a carcajadas, ¿tienes tos o pitos/silbidos? 4. Siempre. 3. Casi siempre. 2. A veces. 1. Casi nunca. 0. Nunca 3. Durante las últimas cuatro semanas, ¿cuántas veces has tenido pitidos o silbidos durante el día? 4. Más de una vez al día. 3. Una vez al día. 2. De 3 a 6 veces por semana. 1. Una o 2 veces por semana. 0. Nunca 8. Durante las últimas cuatro semanas, ¿cuántas veces has ido a visitas de urgencias por el asma? 4. Más de 3 veces. 3. Tres veces. 2. Dos veces. 1. Una vez. 0. Ninguna. 4. Durante las últimas cuatro semanas, ¿cuántas veces has tenido pitidos o silbidos durante la noche? 4. Más de una vez por noche. 3. Una vez por noche. 2. De 3 a 6 veces por semana. 1. Una o 2 veces por semana. 0. Nunca 9. Durante las últimas cuatro semanas, ¿cuántas veces te han ingresado en el hospital (asistencia médica en el hospital de más de 12 horas a causa de una crisis asmática) por el asma? 4. Más de 3 veces. 3. Tres veces. 2. Dos veces. 1. Una vez. 0. Ninguna. 5. Durante las últimas cuatro semanas, ¿cuántas veces te ha costado respirar (no por la nariz) durante el día? 4. Más de una vez al día. 3. Una vez al día. 2. De 3 a 6 veces por semana. 1. Una o dos veces por semana. 0. Nunca 20 1.2. RINITIS 1.2.1. CONCEPTO La rinitis alérgica es la causa más frecuente de rinitis crónica en todos los grupos de edad. Es un problema global de salud que está en aumento, afectando en Europa Occidental entre el 17 y el 29% de la población aunque con frecuencia los pacientes no tienen diagnosticada la enfermedad 15 , siendo el proceso alérgico respiratorio más frecuente. Según datos del estudio ISAAC (International Study of Asthma and Allergy in Childhood) la prevalencia actual de síntomas de rinitis alérgica en los niños españoles de 6-7 años varía mucho según el área geográfica, un 9,3% en Barcelona, un 19,5% en Asturias y un 21,8% en Madrid 16 . Durante años, ha sido infravalorada al ser considerada tradicionalmente una enfermedad leve, pero conlleva importantes costes para el que la padece. La rinitis alérgica es una enfermedad que no sólo presenta síntomas locales, sino que altera la calidad de vida de los pacientes que la padecen. Además de los trastornos del sueño y la actividad física, también altera la vida social, laboral y afecta al rendimiento escolar. En los niños puede originar una dificultad en la capacidad de aprendizaje, disminuyendo de forma importante su calidad de vida. La rinitis alérgica es una enfermedad inflamatoria de la mucosa nasal mediada por IgE y causada por la exposición a una gran variedad de alérgenos 17 . Entre las células involucradas en la inflamación de la rinitis alérgica destacan los linfocitos, los mastocitos y los eosinófilos. Los alérgenos durante la fase de sensibilización son procesados por las células presentadoras de antígenos (CPA) e inducen a los linfocitos T a producir una serie de citocinas que estimulan la síntesis de IgE específica, la cual se fija a los receptores específicos de los mastocitos (figura 2). Cuando el paciente se vuelve a poner en contacto con el alérgeno, se produce el puenteo antigénico de moléculas contiguas de IgE fijadas en la superficie de los mastocitos, la 21 degranulación de los mismos, y la liberación de mediadores responsables de las fases inmediata y tardía de la respuesta alérgica (figura 2) 18 . Figura 2. Fases de sensibilización y re-exposición en la rinitis alérgica 18 . Los mastocitos son las células más importantes en la patogenia de la rinitis alérgica ya que, además de ser las principales células efectoras, pueden contribuir a la cronicidad de la inflamación, inducen la síntesis de IgE y su participación parece ser también muy importante en la fase de sensibilización, ya que proporcionan la IL-4 necesaria para que los linfocitos se diferencien en CD4+Th2 y para que, en los linfocitos B, productores de inmunoglobulinas, se produzca el cambio al isotipo de IgE 17 . Los eosinófilos infiltran la submucosa y el epitelio de los sujetos con rinitis alérgica. La presencia de eosinófilos en la secreción nasal y su relación con la actividad de la enfermedad es conocida desde antiguo. Estos eosinófilos se encuentran activados, liberando el contenido de sus gránulos que contienen proteínas citotóxicas. Estas células desempeñan también un papel importante en la respuesta tardía y en la inflamación crónica 17 . Los mediadores de la inflamación son sintetizados por diferentes células y sus acciones sobre los vasos sanguíneos, terminaciones nerviosas y glándulas de la mucosa nasal van a dar lugar a las manifestaciones clínicas: estornudos, prurito, rinorrea y obstrucción nasal. 22 Un mediador puede ocasionar todos los síntomas, como ocurre con la histamina. Y un síntoma puede estar provocado por diferentes mediadores y por distintos mecanismos, por ejemplo, la obstrucción nasal que es la consecuencia de la vasodilatación, la exudación de plasma y el edema. La vasodilatación puede producirse por la acción directa de los mediadores sobre los vasos sanguíneos a través de receptores específicos. O bien, estos mediadores pueden estimular la liberación de neuropéptidos por las fibras nerviosas sensitivas, que actuarán directamente sobre los vasos, o por un reflejo axónico estimularán el parasimpático o inhibirán el tono simpático 17 . La estimulación de las terminaciones nerviosas sensitivas por la histamina, cininas, serotonina, etc…produce la sensación de prurito y provoca, por vía refleja, los estornudos. La estimulación directa o refleja de las células caliciformes, la estimulación de las glándulas seromucosas y la extravasación de proteínas plasmáticas debidas a la vasodilatación, son las responsables de la rinorrea que también caracteriza la rinitis alérgica. La vasodilatación es consecuencia de la acción de los mediadores inflamatorios y por vía refleja, la extravasación de proteínas plasmáticas que provoca edema y aumento de la secreción, produciendo la obstrucción nasal con mayor o menor severidad. La hiperreactividad nasal no específica, es una característica importante de la rinitis alérgica. Se define como respuesta nasal incrementada a estímulos habituales que provoca estornudos, congestión nasal y/o secreción 17 . Múltiples estudios epidemiológicos, fisiopatológicos y terapéuticos han demostrado la asociación entre rinitis y asma 1 . De hecho, se ha establecido el concepto de una única enfermedad de la vía respiratoria 19,20 . El asma y la rinitis no deben ser consideradas como dos entidades independientes, sino como manifestaciones clínicas que se localizan en diferentes órganos de un mismo proceso, la enfermedad alérgica. En los cuadros de rinitis es frecuente la aparición de sintomatología derivada de la afectación de las vías respiratorias inferiores como el asma. La frecuencia con la que aparecen estas manifestaciones varía dependiendo de la zona geográfica y del alérgeno responsable 21 . 29 contribuido a un mejor conocimiento del papel de la inflamación en el asma. En todos los grados de asma existen cambios inflamatorios en la vía aérea; es por ello que la supresión de la inflamación es el objetivo principal de todos los tratamientos modernos de asma. Los métodos capaces de valorar el estado inflamatorio de los pacientes serían muy útiles para el diagnóstico y tratamiento del asma. Desde el punto de vista anatomopatológico, el hallazgo principal lo constituye la presencia de tapones de moco y el aumento de los eosinófilos en la vía aérea. Además existe una lesión epitelial intensa con descamación e hipertrofia de células caliciformes, edema y aparición de miofibroblastos en la mucosa y un engrosamiento de la capa de músculo liso 37 . En estadios más avanzados existen signos de cicatrización con un engrosamiento de la membrana basal y signos de fibrosis. También existe un infiltrado celular, fundamentalmente de eosinófilos y linfocitos T, la mayoría de los cuales muestran signos de activación evidenciada por la expresión de los marcadores de superficie 38 . En estudios en los que se ha buscado contrastar la intensidad de la respuesta celular con otros marcadores de gravedad, como el grado de eosinofilia y de linfocitos T o la respuesta broncoconstrictora a la histamina, se ha objetivado que todos estos marcadores se relacionan estrechamente con la gravedad de la enfermedad 39, 40 . Las biopsias de los sujetos con asma extrínseca tienen características histológicas similares a aquéllos que presentan asma intrínseca 41 , asma ocupacional secundaria a elementos químicos de bajo peso molecular 42, 43 y asma inducido por irritantes 44 . Todo ello sugiere que la inflamación representa en el asma una respuesta final común a un número amplio de agentes inductores. Se ha observado un incremento de los eosinófilos en la sangre periférica y en el esputo (reflejado en un aumento de los mediadores activos de eosinófilos) y de los linfocitos T en sangre periférica en los cuadros de reagudización asmática 45, 46 . Desde un punto de vista diagnóstico, el componente inflamatorio del asma puede evidenciarse mediante los siguientes estudios: 30 • Biopsia pulmonar. • Lavado bronco-alveolar (LBA). • Marcadores biológicos de la inflamación. • Marcadores fisiológicos de la inflamación. El desarrollo de técnicas como el lavado broncoalveolar y la biopsia bronquial en pacientes con asma ha aportado gran información acerca del proceso inflamatorio en las vías aéreas. No solamente ha ayudado a determinar las poblaciones celulares implicadas, sino también aquellos mediadores de la inflamación y citocinas presentes en el proceso. Estas técnicas, aunque nos aportan una importante información para la realización de estudios, no son aplicables en estudios epidemiológicos por razones materiales y económicas y por supuesto por motivos éticos. Esto ha hecho que se busquen métodos no invasivos que permitan diagnosticar y monitorizar el asma como la medición de la fracción exhalada de óxido nítrico. 31 1.4. MEDICIÓN DE LA FRACCIÓN EXHALADA DE ÓXIDO NÍTRICO Durante los últimos años se han realizado importantes esfuerzos para identificar marcadores de inflamación bronquial mediante métodos no invasivos 47 . En este sentido, la determinación de estos marcadores en aire exhalado o en el condensado del aire exhalado ha resultado muy atractiva. El aire exhalado contiene mediadores volátiles como el óxido nítrico (NO), monóxido de carbono, etano y pentano 48,49,50,51,52 y sustancias no volátiles como el peróxido de hidrogeno 53, 54 . La aplicación de métodos no invasivos, como el estudio de marcadores en aire exhalado, ha aumentado el conocimiento de los mecanismos del estrés oxidativo y del papel de los antioxidantes en el asma. Los estímulos alergénicos inducen la generación de citocinas (IL5) y la activación eosinofílica y otros como las endotoxinas, las infecciones y los productos de la contaminación ambiental inducen citocinas (IL8) y activación neutrofílica. A partir de cualquiera de estas vías, lo que sucede es que se generan productos reactivos de oxígeno, de manera que la célula asmática libera altas concentraciones de aniones superóxido (O 2- ), radicales hidroxilo, ácido hipocloroso, ácido hipobromoso y peróxido de hidrógeno, que a su vez pueden generar una gran cantidad de radicales libres en la vía aérea. Existe también un exceso de productos reactivos de nitrógeno que conducen a la formación de NO. Este NO reacciona con O 2para formar el anión peroxinitrito (ONOO - ), que genera los efectos nocivos de la peroxidación lipídica: • Daño de las células epiteliales. • Contracción del músculo liso. • Aumento de la reactividad bronquial. • Aumento de la producción de moco. • Activación de las células epiteliales. • Incremento de la permeabilidad vascular. 32 Entre los marcadores de inflamación estudiados, la determinación de óxido nítrico exhalado ha recibido mayor atención que cualquiera de los otros mediadores enumerados anteriormente. El óxido nítrico es un gas lipofílico y de vida media muy corta, que está relacionado con la regulación vascular y del tono del músculo bronquial, con la inflamación y la neurotransmisión. Interviene en el proceso inflamatorio de diferentes enfermedades respiratorias, además de participar como inmunomodulador, inhibidor plaquetario y potente vasodilatador 55 . La síntesis de óxido nítrico (Figura 4) se realiza mediante la enzima óxido nítrico sintetasa (ONS) que convierte la L-arginina en L-citrulina y óxido nítrico 56 . Existen al menos tres isoformas de ONS. Las dos primeras (neuronal o tipo I y endotelial o tipo III), denominadas isoformas constitutivas (ONSc), se localizan en el epitelio de la vía respiratoria y producen cantidades fisiológicas de óxido nítrico. La tercera isoforma es la isoforma inducible o independiente del calcio (ONSi o tipo II), se expresa in vivo en células epiteliales bronquiales y macrófagos durante ciertos procesos inflamatorios, e in vitro tras estimulación con citocinas, endotoxinas y exotoxinas. Esta isoforma, además, participa en las enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias, produciendo grandes cantidades de óxido nítrico y es bloqueada por los glucocorticoides orales e inhalados 57, 58 , aspecto que no sucede con las isoformas constitutivas 59 . Figura 4. Síntesis de óxido nítrico en la vía aérea 60 33 El óxido nítrico puede generarse también a través de mecanismos independientes de la ONS. En una importante proporción, el óxido nítrico se libera a partir de los s-nitrosotioles y también a partir de la protonación del nitrito para formar nitroso, que libera NO a pH acido. Se ha demostrado que esta vía de generación de NO pH-dependiente es importante durante los episodios agudos de asma, en los que ocurre un descenso del pH en las vías aereas 61 . La concentración de óxido nítrico exhalado depende de varios factores: • Capacidad celular de generación • Grado de difusión desde la pared a la luz bronquial • Flujo de aire bronquial • Ventilación alveolar La producción de NO en las vías aéreas y los efectos de los diferentes factores que pueden influir sobre su determinación en el aire exhalado, puede explicarse utilizando un modelo bicompartimental 62 (Figura 5). El primer compartimento es el alveolar y el segundo el bronquial. Durante la espiración, el aire del alveolo es transportado a través de las vías aéreas y es enriquecido por el NO que difunde desde la pared de las mismas. De acuerdo con la ley de Fick, la liberación de NO hacia la luz bronquial es proporcional a la diferencia de concentraciones entre la pared bronquial y la luz. Por tanto, en cada punto de la luz bronquial existen dos factores que determinan la concentración de NO en el aire en tránsito. El primero es el flujo de aire desde la parte distal de la luz bronquial hasta el punto en cuestión. El segundo factor es la capacidad de difusión del NO desde la pared bronquial hacia la luz. De acuerdo con esto, la concentración al final del tubo bronquial, es decir, el nivel de óxido nítrico exhalado, es el resultado acumulativo del transporte longitudinal mas la difusión lateral de NO a lo largo del tubo bronquial completo. El valor inicial para este proceso viene determinado por la concentración de NO en el aire alveolar. La difusión de NO hacia la luz bronquial viene determinada por la concentración de NO en la pared bronquial (Cw). Esta concentración es el resultado de un equilibrio entre su producción y su eliminación, que incluye la perdida por difusión hacia la luz bronquial. Además, el flujo espiratorio es un factor que 34 tiene una influencia decisiva sobre la concentración de NO en el aire exhalado (al final del tubo). A flujos altos, el tiempo para que el NO difunda hacia la columna de aire disminuye. Finalmente, la capacidad de difusión de NO (DNO) debe disminuir cuando la pared bronquial este engrosada y debe aumentar cuando la superficie de difusión se incremente. Parece razonable esperar que la superficie de difusión disminuya durante la broncoconstricción, lo que estaría en concordancia con las reducciones de la concentración de NO exhalado que se han observado tras la broncoconstricción con histamina o con agonistas indirectos 63, 64 . Por otra parte, la superficie del área implicada en la producción de NO pudiera estar incrementada en los pacientes con asma, comparado con los individuos sanos, como consecuencia de que el proceso inflamatorio (generador de NO) se extiende hasta las vías aéreas más pequeñas. Figura 5. Modelo bicompartimental (Jörres RA 62 . ) Calv = Concentración alveolar de óxido nítrico V’ = Flujo Cw = Concentración de óxido nítrico en la pared de las vías aéreas CE = Concentración de óxido nítrico en aire exhalado DNO = Capacidad de difusión de óxido nítrico Se ha observado que los pacientes asmáticos presentan un incremento de la concentración del óxido nítrico exhalado 65 , esto se debe a una expresión incrementada de la ONSi en las células epiteliales bronquiales de estos individuos. Todos estos hallazgos sugieren que el óxido nítrico exhalado puede reflejar el estado inflamatorio de la vía respiratoria y proporciona un medio no invasivo para monitorizar la respuesta al tratamiento antiinflamatorio. 35 Un aspecto muy importante a tener en cuenta es la necesidad de evitar que el aire procedente de las vías aéreas bajas se contamine por aire de vías aéreas superiores. Las concentraciones de óxido nítrico en el aire exhalado nasal son mucho más altas que las encontradas en el aire exhalado oral 66, 67, 68 . Por tanto, es importante evitar que el aire procedente de cada uno de estos compartimentos se mezcle y esto se consigue exhalando frente a una resistencia en la boca. De esta manera, se consigue una presión en la boca entre 5 y 20 cm de H 2 O, que condiciona una elevación del velo del paladar, con lo que se cierra la comunicación con la nasofaringe. Así pues, se consigue eliminar la contaminación del aire exhalado con NO nasal 69 , de forma que las concentraciones detectadas reflejan con bastante exactitud las concentraciones de NO en el aire que procede de las vías aéreas inferiores 70, 71, 72 . Habitualmente se emplean incentivos visuales mientras se realiza la espiración para ayudar a mantener el flujo en un nivel constante. Para facilitar el uso del FeNO como prueba complementaria, las técnicas de medición han sido estandarizadas 73 y el medidor de FeNO NIOX® ha obtenido la aprobación de U.S. Food and Drug Administration para su utilización en el control de pacientes con asma 74 . La medición de la fracción de óxido nítrico exhalado no se ha estudiado sólo el asma sino que hay estudios en otras enfermedades, como nos resume la revisión del Dr. Prieto 60 . Se ha observado una reducción de los valores de FeNO en la tos crónica sin hiperreactividad bronquial, en fibrosis quística, esclerosis sistémica con hipertensión pulmonar, discinesia ciliar primaria, hipertensión arterial pumonar primaria y en el distrés respiratorio del adulto. Por el contrario, se ha observado un incremento en los valores de FeNO en pacientes con asma, rinitis alérgica, infecciones respiratorias víricas, bronquiectasias, tos crónica con hiperreactividad bronquial, bronquiolitis obliterante, esclerosis sistémica sin enfermedad pulmonar intersticial, tuberculosis pulmonar y cáncer pulmonar 60 . 36 Factores que pueden influir en el óxido nítrico exhalado La edad no parece tener influencia en los valores del óxido nítrico en adultos ni en edades pediátricas entre 6 y 17 años, no obstante Franklin y cols. 75 , en un estudio realizado en niños entre 7 y 13 años encuentra valores más elevados al aumentar la edad. Tampoco tienen influencia el peso, el índice corporal, la talla, el sexo, el ciclo menstrual y el embarazo 76, 77, 78 . Se ha especulado, aunque en algunos estudios no se ha demostrado, con la posibilidad de que alimentos ricos en nitratos/nitritos como la lechuga o la espinaca pudieran aumentar los valores de óxido nítrico exhalado 77, 79 . La ingesta de agua y alcohol puede reducir de forma transitoria los valores, afectando el alcohol sólo en pacientes asmáticos y no en población normal. El ritmo circadiano no parece influir, aunque se aconseja la realización de las mediciones seriadas a la misma hora del día 80 . Se ha constatado el descenso del NO exhalado en asmáticos y sujetos normales al minuto de la realización de una maniobra de espirometría forzada 81 . El grado de obstrucción bronquial también podría disminuir los resultados obtenidos, y otros estudios han verificado un aumento tras la broncodilatación en pacientes asmáticos 80 . El hábito tabáquico reduce los valores de óxido nítrico exhalado, mientras que fumar antes de la medición los aumenta 82, 83 . Se ha demostrado un descenso del óxido nítrico tras el ejercicio 84 , por lo que no se recomienda la realización de ejercicios bruscos antes de la medición. Por eso cuando estén previstas otras exploraciones funcionales respiratorias, se aconseja que la medición de óxido nítrico se determine previamente. La atopia es un factor determinante en el aumento de los valores del óxido nítrico exhalado. Se han encontrado valores más elevados 75 en población sana, dependiendo de si las pruebas cutáneas eran positivas o negativas, con una elevada significación estadística (p<0,0001). En pacientes atópicos, aun asintomáticos, se han encontrado valores superiores a los controles sanos 85 , y también valores más elevados en asmáticos y riníticos atópicos que en no atópicos 86 . Diversos estudios demuestran también que en los pacientes con asma alérgica, la exposición a los alérgenos se asociaba con un aumento de la concentración de FeNO 87, 88 . No obstante, de estos estudios se extrae que más 37 que un índice de la existencia de asma, el aumento de la concentración de FeNO es la consecuencia de la presencia de alergia. Procesos infecciosos de las vías respiratorias aumentan los niveles de óxido nítrico exhalado, tanto en sujetos normales como en asmáticos, por lo que se recomienda no realizar la medición en el caso de una infección respiratoria presente o reciente 89 . La evidencia de que el óxido nítrico exhalado puede ser un marcador de inflamación en sujetos asmáticos, y que a través de su medición se pueda monitorizar el tratamiento antiinflamatorio, ha hecho que se estudie la relación entre diferentes fármacos y los valores de óxido nítrico. Como hemos comentado anteriormente, el tratamiento con corticoides orales o inhalados reduce los valores de FeNO de una forma dosis-dependiente en pacientes asmáticos, mientras no lo modifica en sujetos normales. Esta reducción podría estar mediada por la inhibición directa de la ONSi, la inhibición de citocinas inflamatorias, o bien la inhibición del reclutamiento de células inflamatorias que expresan ONSi 90, 91 . Los antileucotrienos también disminuyen el óxido nítrico 92 pero en menor medida que los corticoides. Los β 2 agonistas no parecen tener efecto directo, salvo el efecto indirecto que puedan tener al mejorar el grado de obstrucción bronquial 93, 94 . También hay estudios realizados con omalizumab, anticuerpo monoclonal anti-inmunoglobulina E en niños, en los que se ha observado una disminución de óxido nítrico 95 y también en adultos, con disminución de la inflamación eosinofílica en esputo inducido y en biopsias bronquiales 96 . 38 1.5. CUESTIONARIO: PROYECTO ISAAC Para poder llegar a un diagnóstico clínico es necesario realizar una buena historia clínica y unas pruebas complementarias. Realizar una correcta historia clínica es complicado en los estudios epidemiológicos, por eso es esencial utilizar herramientas validadas como el cuestionario que hemos usado en nuestro proyecto donde hay preguntas encaminadas a constatar los signos y síntomas de asma, las características de las crisis, la valoración de la gravedad de los episodios así como de los períodos de intercrisis y de los factores agravantes o precipitantes. No debemos tampoco obviar la encuesta ambiental y pediátrica general, insistiendo en los antecedentes familiares y personales. Hemos empleado el cuestionario del estudio ISAAC validado a nivel mundial para obtener datos clínicos de los niños 97 . La población estudiada tiene entre 10 y 13 años de edad. Los niños de la muestra escolar han cumplimentado en las aulas el cuestionario siempre en presencia de un médico para resolver cualquier duda que se les pudiera plantear. Los datos recogidos en estos cuestionarios forman parte del estudio LAPIZ, que evalúa la prevalencia de rinitis y asma en escolares de la ciudad de Zaragoza, ya publicado en la tesis doctoral de la Dra. Segura 98 . Los niños de la muestra consulta han rellenado el cuestionario con sus padres y un médico ha resuelto posteriormente, todas las dudas que les pudieran surgir. Las cifras que reflejan los diferentes estudios epidemiológicos son, en ocasiones, difícilmente comparables debido a la falta de una metodología común. Por este motivo en la década de los 90, como confluencia de varios proyectos multinacionales de Nueva Zelanda (Auckland, Wellington), Inglaterra (London) y Alemania (Bochum), se diseñó el estudio ISAAC 99 . El Estudio Internacional de Asma y Alergia en la Infancia (ISAAC) es un proyecto mundial de investigación sobre la prevalencia y factores de riesgo asociados a asma y enfermedades alérgicas en la infancia. Actualmente es la mayor fuente de información epidemiológica sobre dichas enfermedades en la 45 en entrevista para utilizar en estudios de enfermedades alérgicas o cutáneas en niños. La justificación de cada una de ellas es la siguiente: - ECC1. Esta pregunta se valoró en un estudio británico que tenía por objeto averiguar qué factores discriminaban la dermatitis atópica leve-moderada del eczema no atópico y de otras dermatosis inflamatorias que se presentaban por primera vez en una consulta. Se obtuvo una respuesta positiva a esta pregunta en la totalidad de los 36 casos de dermatitis atópica de presentación en edades de 5 a 19 años y en el 91% de 120 casos de todas las edades. Por sí misma, sin embargo, tuvo una especificidad de sólo el 44% en las edades de 5 a 19 años y del 48% en todas las edades. - ECC2. Siguiendo el formato de los bloques anteriores, esta pregunta se centra sólo en los niños con lesiones recientes, con el fin de minimizar problemas de una detección incompleta y selectiva. - ECC3 y ECC4. En el estudio británico, la especificidad mejoró sustancialmente cuando se tenían en cuenta dos parámetros: la afectación de las flexuras y la edad de comienzo. En el grupo de edad de 5 a 19 años la sensibilidad fue del 94% y la especificidad del 81% si había afectación de la flexura exclusivamente, y una sensibilidad del 92% con una especificidad del 92% si la definición de casos incluía también el comienzo antes de los 5 años. - ECC5 y ECC6. Estas dos preguntas se incluyeron como medidas de gravedad de la dermatitis, valorando la cronicidad y la morbilidad respectivamente. Se han aceptado modificaciones ligeras del texto para adaptarlo al uso común de los diferentes países. Nosotros, como permite el estudio ISAAC, añadimos un cuarto bloque con las siguientes preguntas sobre distintas características demográficas de la población 98, 120 . -AMB1. Antecedentes familiares de asma. Dentro de la respuesta positiva hemos codificado si era la madre, el padre, hermanos u otros. - AMB2. Tabaquismo pasivo. - AMB3. Contacto con animales domésticos. - AMB4. Presencia de calefacción en el hogar. - AMB5. Presencia de humedad en el hogar. - AMB6. Hospitalizaciones por reagudizaciones bronquiales. - AMB7. Prematuridad al nacimiento. 46 1.6. ASPECTOS ÉTICOS De acuerdo con las recomendaciones de la Sociedad Española de Epidemiología (SEE) sobre la revisión de los aspectos éticos de la investigación, los proyectos de estudios epidemiológicos deben ser sometidos a revisión por un comité independiente. Por ello el presente proyecto antes de comenzar su primera etapa (tesis doctoral “Epidemiología y estudio del asma y la atopia infantil en la ciudad de Zaragoza” realizado por la Dra. Nieves Segura 98 ), fue aprobado por un comité ético de investigación clínica legalmente constituido (anexo 2). Entregamos una hoja de información a los padres (anexo 3) de los niños donde se explican los objetivos del estudio y las pruebas que se realizan, las molestias y riesgos de participación y la confidencialidad de los datos. Además debían firmar un consentimiento informado (anexo 4). A los niños de la segunda fase o fase consulta se les realizó las pruebas complementarias que el alergólogo precisó para llegar a un diagnóstico, la información de las pruebas se realizó de forma oral durante la visita. Todos los padres firmaron el mismo consentimiento informado de la fase escolar. La información referente a la identidad de los pacientes es considerada confidencial a todos los efectos. La identidad de los pacientes no podrá ser divulgada ni desvelada. En lo referente a los datos del estudio se ha seguido lo establecido en la Ley Orgánica 15/1999 de 13 de diciembre de “Protección de Datos de Carácter Personal”. La base de datos que ha generado el estudio no contiene ninguna identificación del paciente más que un código alfanumérico por el que no es posible desvelar su identidad. 47 2. HIPÓTESIS 48 En los distintos estudios realizados acerca de la medición de la fracción exhalada de óxido nítrico, se han visto diferencias significativas en la metodología y pocos son, los que realizan una visión más global realizando las pruebas complementarias de uso cotidiano en nuestra especialidad con un número elevado de participantes. Por este motivo, aprovechando la infraestructura del estudio LAPIZ, nos planteamos la realización de un estudio de la medición de óxido nítrico en población infantil de Zaragoza, teniendo en cuenta síntomas clínicos, factores ambientales y exploraciones complementarias. Probablemente, encontraremos valores más elevados de óxido nítrico en niños con asma y rinitis que en niños sanos por lo que pensamos que la medición de óxido nítrico es capaz de aportar información importante para el diagnóstico de ambas patologías. Creemos que variables como el tabaco, la atopia, los antecedentes familiares y la presencia de animales domésticos podrían ser capaces de modificar los valores, por lo que vamos a estudiar si hay diferencias estadísticamente significativas que obliguen a tener en cuenta estos factores cuando obtenemos la cifra de óxido nítrico de un paciente. Pensamos que la espirometría y el óxido nítrico son pruebas complementarias que pueden utilizarse en el diagnóstico del asma bronquial pero que nos dan información diferente (obstrucción versus inflamación), estudiaremos si hay correlación entre ambas. Esperamos que los resultados obtenidos nos proporcionen conclusiones importantes acerca de la realización e interpretación de esta técnica, que puede llegar a ser muy relevante para el diagnóstico y seguimiento de niños con patología alérgica respiratoria, pudiendo ayudar a instaurar medidas terapéuticas que modifiquen el curso habitual de estas patologías. 49 3. OBJETIVOS 50 1. Valorar si la medición de la fracción exhalada de óxido nítrico es una prueba complementaria de fácil utilización en pediatría. 2. Describir los valores de tendencia central de óxido nítrico en población pediátrica de 10 a 13 años en diferentes estados: sana, con sospecha de rinitis alérgica (diagnóstico mediante cuestionario), con sospecha de asma bronquial alérgica (diagnóstico mediante cuestionario), con diagnóstico médico de rinitis alérgica y con diagnóstico médico de asma bronquial alérgica. 3. Estudiar mediante análisis estadístico la relación entre la medición de óxido nítrico y las distintas variables presentes en el cuestionario ISAAC y el apartado de variables medioambientales. 4. Valorar si existe relación entre la medición de óxido nítrico exhalado y la presencia de eccema atópico. 5. Estudiar mediante análisis estadístico la relación entre la medición de óxido nítrico y la sensibilización a aeroalergenos comunes en la ciudad de Zaragoza. 6. Estudiar mediante análisis estadístico la relación entre la medición de óxido nítrico y la medición de la función pulmonar mediante espirometría forzada. 7. Estudiar mediante análisis estadístico los factores relacionados con asma y atopia que pueden contribuir a presentar valores de óxido nítrico más elevados para poderlos tener en cuenta como factores de riesgo. 8. Evaluar la calidad diagnóstica la medición fracción exhalada de óxido nítrico. 51 4. MATERIAL Y MÉTODOS 52 4.1. POBLACIÓN A ESTUDIO Hemos realizado el estudio en dos fases bien diferenciadas, la primera consta de un estudio transversal y observacional sobre una población escolar y la segunda es un estudio observacional sobre una población enferma estudiada en el Servicio de Alergología del Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Ambas muestras están constituidas por niños de 10 a 13 años de la ciudad de Zaragoza, elegido así por su capacidad de comprensión, no otorgable a edades menores, con vistas a la autocumplimentación del cuestionario y una facilidad de seguimiento satisfactoria, dado que es una etapa de la vida donde se permanece ligado a la familia. En la primera fase (perteneciente al estudio LAPIZ 98 ), se ha realizado el muestreo en los colegios de la ciudad de Zaragoza por considerarse la forma más accesible de estudiar ese grupo de edad que obligatoriamente está escolarizado. Hemos escogido el año escolar que incluye la mayor proporción de niños de esa edad (sexto de primaria). Se ha realizado un muestreo incluyendo colegios públicos, concertados y uno privado. El diseño y ámbito del estudio otorgan una muestra representativa, realizando una fragmentación de la ciudad según las áreas educacionales. En la ciudad de Zaragoza en el curso 2007-2008 había un total de siete áreas escolares. Las áreas escolares no son homogéneas en cuanto al número de centros escolares que engloban. De cada área asignamos un número muestral a cada uno de los colegios; mediante un muestreo aleatorio simple obtuvimos los colegios en los que se realizó el estudio. Como las áreas no son homogéneas ni en número de colegios ni en extensión, se incluyó mayor número de colegios en el área 5, ya que incluye muchos más colegios que el resto de áreas (comprende 39 centros escolares). Hemos comprobado que estén representadas las distintas zonas de la ciudad, a ambos lados del río Ebro, e incluso hemos incluido centros semiurbanos por la tendencia actual a la vivienda unifamiliar en zonas residenciales como Utebo o Garrapinillos. Queríamos notificar que en el momento del estudio no eran concluyentes las diferencias que se pudieran objetivar entre las distintas áreas escolares dado 53 que la extensión de las mismas era muy variable y objetivamos que son muchos los centros que disponían de autobuses que trasladaban niños desde el barrio del Actur (margen izquierda del río Ebro) hasta el barrio de la Romareda, por ejemplo, en el otro extremo de la ciudad, donde los niños estaban escolarizados. La segunda fase del estudio se ha realizado con niños enfermos, diagnosticados de rinoconjuntivitis y/o asma bronquial alérgica en el servicio de Alergología del Hospital Clínico Universitario “Lozano Blesa”. Son niños de la misma edad que en la fase escolar, que acudieron como primera visita o revisión a partir de Diciembre de 2007. Para diagnosticar la rinoconjuntivitis alérgica se basó en los síntomas y exploración física que realizó el alergólogo junto con la positividad en pruebas de sensibilización a aeroalergenos y su relevancia clínica. El diagnóstico de asma bronquial se basó en una clínica y exploración física compatible junto con sensibilización a algún aeroalergeno con relevancia. Además fue condición indispensable tener al menos una espirometría con prueba broncodilatadora positiva (incremento del FEV1 mayor o igual al 12% tras la administración de 4 inhalaciones sucesivas de 100 microgramos de salbutamol). Los criterios de exclusión del estudio en la fase consulta fueron los siguientes: 1. El niño hubiera recibido tratamiento corticoideo en el último mes por vía oral, parenteral o inhalada. 2. El niño presentara un proceso infeccioso concomitante en el momento de la realización de las pruebas complementarias. 3. Los padres no firmaran el consentimiento informado. 4. No residir en la provincia de Zaragoza. 54 4.2. CÁLCULO TAMAÑO MUESTRAL 4.2.1. FASE ESCOLAR El asma es una enfermedad con una prevalencia estimada en la población infantil de entre el 5 y el 10 %. El tamaño poblacional lo obtenemos del padrón del año 2005, del que escogemos el estrato de edad entre 10 y 14 años. Esta cifra hace un total de 28047 niños. Consideraremos que 2/5 de esta cifra sería una estimación aproximada del grupo poblacional de 11 a 12 años (11219). El nivel de confianza o grado de seguridad exigido para que la muestra contenga el parámetro será del 95% con una precisión del 2%. Teniendo en cuenta estas condiciones el cálculo del tamaño muestral "N" sería: N = Z 2 · p · q / E 2 p= prevalencia del asma del 5% (0.05) q= 1 - p = 95% (0.95) E=precisión deseada que es del 2% (0.02) Z del 95% = 1,96 Obtenemos realizados los cálculos un tamaño muestral de 457 personas. Nosotros hemos realizado el trabajo de campo con 468 niños. 4.2.2. FASE CONSULTA Hemos realizado el trabajo con población infantil diagnosticada de rinitis alérgica y de asma bronquial alérgica, con o sin rinitis asociada, en nuestro Servicio de Alergología. Se seleccionaron por muestreo de casos consecutivos, pudiendo ser pacientes de primera visita o revisión, seleccionando a los primeros 60 niños que cumplieran todos los criterios de inclusión y ninguno de exclusión y los padres estuvieran de acuerdo, firmando el consentimiento informado. Se seleccionó un total de 30 niños de cada patología, por tratarse de una cifra lo suficientemente elevada para ser una muestra representativa. 61 4.6. MEDICIÓN DE LA FRACCIÓN DE ÓXIDO NÍTRICO EXHALADO (FeNO) Para la medición del óxido nítrico exhalado se utilizó un mismo equipo NIOXMINO ® Aerocrine, Solna, Suecia (Figura 6). Es un aparato portátil de pequeñas dimensiones y ligero (24 x 13 x 10 cm; peso: 800 g), constituido por un sensor que analiza el óxido nítrico a partir de una reacción electroquímica (a diferencia de otros equipos que lo hacen mediante quimioluminiscencia). Figura 6. Equipo portátil NIOX MINO® La técnica de medición consiste en que el niño realiza una inspiración profunda desde el interior del equipo a través de un filtro y hasta capacidad pulmonar total. A continuación se realiza una espiración al interior del equipo (por un filtro antiviral y antibacteriano) a un flujo mantenido de 50 ml/s durante 6 segundos, controlado por un sensor lumínico y acústico para facilitar y asegurar el flujo espiratorio. El resultado aparece de forma digital en la pantalla apenas 2 minutos después de finalizar la exhalación. Se realizan tantos intentos como sea necesario hasta conseguir una determinación válida. 62 Las mediciones se efectuaron con el niño sentado y sin pinza nasal, según las recomendaciones de la ATS/ERS 124 . Decidimos colocar un espejo frente al niño, de este modo le explicamos que debía soplar para poder mantener en pantalla un icono visual que aparece (“a modo de videojuego interactivo”) y así poder mantener el flujo requerido. Este procedimiento sigue las recomendaciones del fabricante, requiere una única determinación y el resultado se expresa en la pantalla digital del equipo, con la posibilidad de guardar en una tarjeta digital los resultados de las diferentes determinaciones de cada paciente, facilitando así el seguimiento de los valores de FeNO. El equipo tiene una precisión inferior al 3% en determinaciones de menos de 30 ppb e inferior al 10% en valores mayores de 30 ppb, y un margen de lectura entre 5 y 300 ppb. No necesita calibración. La concentración de FeNO con un flujo de 50 ml/s en individuos sanos es menor de 50 ppb, en los niños este parámetro se ha establecido en 35 ppb. Por debajo del margen mínimo de lectura, la pantalla indica «< 5 ppb». En estos casos, se optó por asignar de forma arbitraria el valor de 0 ppb. 63 4.7. ESPIROMETRÍA BASAL Las espirometrías se han realizado con dos espirómetros Fukuda Spiro Analyzer ST-90 iguales y con un único tamaño de boquilla. La calibración de volumen, mediante jeringa de 3 litros, se hace en condiciones habituales de presión, temperatura y humedad relativa. Se realizaba inmediatamente antes de iniciar el estudio cada día. La maniobra de espiración forzada se ha realizado con el niño sentado erecto con oclusión nasal mediante pinzas pediátricas. Se han realizado mediciones seriadas, con un mínimo de tres, hasta obtener una variación inferior al 5% o 100 ml en relación al FEV 1 (volumen espirado máximo en el primer segundo de la espiración forzada). Se selecciona el trazado con la mayor suma de valores de FVC (capacidad vital forzada) y FEV 1 . La metodología utilizada 125 y los valores de referencia son los recomendados por SEPAR 126 . Se ha considerado el cociente FEV 1 /FVC menor de 0.75 como criterio de obstrucción bronquial 13 . Se midió y pesó a los niños antes de la realización de la espirometría. 64 4.8. PRUEBAS CUTÁNEAS A todos los niños se les realizó un estudio de pruebas intraepidérmicas con aquellos alérgenos que son más relevantes en nuestra zona: polen de gramíneas, olivo, Salsola, Parietaria, plátano de sombra y ciprés, Dermatophagoides pteronyssinus (ácaro), Alternaria (hongo), epitelio de gato y perro. Diseñamos una batería con los alérgenos descritos con extractos comerciales distribuidos por el laboratorio Bial-Aristegui. La batería se realizó a todos los niños con los mismos extractos y colocados en el mismo orden. A los 15 minutos se realizaba la lectura de las mismas, anotando el diámetro menor y el mayor de cada pápula. Hemos considerado como prueba cutánea positiva con corte aquélla cuya área (producto del diámetro mayor por el diámetro menor) era igual o superior a 3mm 121,122 . Anotábamos los resultados de cada niño en el cuaderno de recogida de datos (Anexo 7). 4.9. CONSIDERACIONES FINALES Los resultados obtenidos nos deben permitir realizar comparaciones sobre los niveles de óxido nítrico y los síntomas de asma, rinitis y eczema según el cuestionario ISAAC en los escolares y según el diagnóstico de un alergólogo en los niños de la consulta, así como la posible correlación entre las pruebas cutáneas, los datos espirométricos y los datos socio-ambientales que añadimos al cuestionario. 65 4.10. ANÁLISIS ESTADÍSTICO Las muestras de población que se utilizaron en el análisis estadístico incluyeron a los niños que cumplieron todos los criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión. Se realizó una estadística descriptiva de todos los parámetros, que incluyó mediciones de la tendencia central y de dispersión, con su intervalo de confianza del 95% a dos colas para las variables cuantitativas, así como frecuencias absolutas y relativas para las variables cualitativas. Para la comparación de variables cuantitativas, se ha estudiado la distribución de las variables y se evaluó su ajuste a la distribución de Gauss a partir del test de Kolmogorov-Smirnov con la corrección de Lilliefors en la muestra escolar (n=468) y Shapiro-Wilks en los subgrupos de la muestra consulta (rinitis: n=30 y asma: n=30) ya que si los datos no cumplían las suposiciones de normalidad para el análisis, se usaron métodos estadísticos no paramétricos. Verificación de igualdad de variancias entre los resultados de cada categoría a través del test de Levene. Para la comparación de las medidas de tendencia central de variables cuantitativas se empleó la prueba de la t de Student en variables cuantitativas normales y el test de la U de MannWhitney cuando se vulnera el supuesto de normalidad. Para realizar comparación entre una variable dependiente con otra independiente con varias categorías: - análisis de la varianza (ANOVA); cálculo de la intensidad de la relación dependiente mediante el coeficiente X2, cuando no se vulnera el supuesto de normalidad, ni el de homogeneidad de las varianzas en los datos de las variables. - test de Kruskal Wallis, cuando se vulnera, en cualquier categoría, el supuesto de normalidad o el de homogeneidad de las varianzas. Para las relaciones por pares de variables cualitativas se analizaron mediante tablas de contingencia y contrastes X2 de Pearson. Para estudiar las 66 relaciones entre pares de variables cuantitativas utilizamos el coeficiente de correlación de Pearson, si estaban normalmente distribuidas y el de Spearman cuando los datos no estaban normalmente distribuidos. Las representaciones gráficas utilizadas fueron el diagrama sectorial en el caso de variables cualitativas; histograma y el diagrama de caja -bloxploten el caso de variables cuantitativas. También se han empleado diagramas de dispersión para analizar correlación entre variables cuantitativas. Para hallar los factores predictores asociados con la medición de la fracción exhalada de óxido nítrico se utilizó un modelo de regresión lineal múltiple. El valor diagnóstico de la medición de óxido nítrico fue estimado mediante el cálculo de la sensibilidad, especificidad, se construyó una curva de rendimiento diagnóstico (ROC) y se calculó el área bajo la curva. Para realizar todos los análisis estadísticos se utilizó el paquete estadístico SPSS versión 15.0 para Windows. Todas las pruebas estadísticas se realizaron con un nivel de significación del 5% (p<0,05). 67 5. RESULTADOS 68 5.1. PARTICIPACIÓN En los colegios entregamos hojas informativas y consentimientos informados para un total de 848 niños (Anexos 3 y 4) de 14 centros escolares de la ciudad de Zaragoza. Del total de la muestra, 468 niños entregaron el consentimiento para participar en nuestro estudio. Obtuvimos un 55% de participación. En la muestra de la consulta, se incluyeron en el estudio 60 niños diagnosticados de patología alérgica respiratoria en nuestro servicio de alergología, 30 niños con asma alérgica y 30 niños con rinitis alérgica. La firma del consentimiento informado de los padres fue requisito imprescindible para poder incluir a los niños en el estudio. La participación fue del 100%, ya que ningún niño que cumplía criterios de inclusión y se le invitó a participar se negó. Tampoco los padres/tutores al explicar el estudio y tras leer la hoja informativa presentaron disconformidad a firmar el consentimiento. 5.2. CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LAS MUESTRAS 5.2.1. MUESTRA ESCOLAR Los niños estudiados tenían entre 10 y 13 años. El estudio se realizó en una muestra de 468 niños (Tabla 7). La distribución por sexo de los niños está reflejada en la tabla 8. Podemos apreciar que existe un ligero predominio del sexo masculino. 69 Tabla 7. Edad de los niños Edad del niño Frecuencia Porcentaje Fase escolar 13 1 0,2 12 46 9,8 11 393 84,0 10 28 6,0 Total 30 100,0 Tabla 8. Sexo de los niños Frecuencia Porcentaje Fase escolar Masculino 246 52,6 Femenino 222 47,4 Total 468 100,0 5.2.2. MUESTRA CONSULTA Los niños estudiados tenían entre 10 y 13 años. El estudio se realizó en una muestra de 60 niños (Tabla 9), 30 con diagnóstico de rinitis y 30 con diagnóstico de asma. Tabla 9. Edad de los niños Frecuencia Porcentaje Fase consulta rinitis 13 8 26,7 12 11 10 7 10 5 23,3 33,3 16,7 Total 30 100,0 Fase consulta asma 13 8 26,7 12 8 26,7 11 6 20,0 10 8 26,7 Total 30 100,0 La distribución por sexo de los niños está reflejada en la tabla 10. Entre los diagnosticados de rinitis hay un claro predominio de niños (86,7%) y lo mismo sucede en los diagnosticados de asma (60%) pero la diferencia es menor. 70 Tabla 10. Sexo de los niños Frecuencia Porcentaje Fase consulta rinitis Masculino 26 86,7 Femenino 4 13,3 Total 30 100,0 Fase consulta asma Masculino 18 60,0 Femenino 12 40,0 Total 30 100,0 5.3. MEDICIÓN DE LA FRACCIÓN EXHALADA DE ÓXIDO NÍTRICO (FeNO) 5.3.1 ESTUDIO DESCRIPTIVO DE LOS VALORES DE FeNO En total se obtuvieron 526 mediciones de óxido nítrico válidas, solamente hay dos valores perdidos, por lo que concluimos que el 99,62 % de los niños supieron realizar la maniobra correctamente. 5.3.1.1. FASE ESCOLAR Se realizaron 466 mediciones de óxido nítrico en la fase escolar. Como podemos observar en la tabla 11, solamente dos niñas no supieron realizar la maniobra a pesar de múltiples intentos por lo que no tenemos datos (perdidos =2). 77 Figura 10. Diagrama de cajas. FeNO según la clase muestral. Fase escolar “SANO” = Niños que contestan de forma negativa a las preguntas del cuestionario ISAAC referentes a rinitis y/o asma. Fase escolar “ENFERMO” = Niños que contestan de forma afirmativa a alguna de las preguntas del cuestionario ISAAC referentes a rinitis y/o asma. La figura 10 muestra un diagrama de cajas y bigote o boxplot donde observamos la distribución del FeNO por categorías, según la división de los niños en escolares sanos o enfermos por cuestionario y rinitis o asma por diagnóstico médico. Consulta AsmaConsulta RinitisFase escolar “ENFERMO” Fase escolar “SANO” 200 150 100 50 0 294 233 436 332 440 287 296 425 325 448 354 240 329 386 100 156 170 210 81 171 50 95 202 356 374 231 451 398 261 265 47 10 52 35 40 45 185 527 516 486 FeNO (ppb) Clase de muestra 78 Figura 11. Diagrama de cajas. FeNO según la clase muestral. Fase escolar “ENFERMO SIN ASMA” = Niños que contestan de forma afirmativa a alguna de las preguntas del cuestionario ISAAC referentes a rinitis pero de forma negativa a las preguntas de asma. Fase escolar “ENFERMO ASMA” = Niños que contestan de forma afirmativa a alguna de las preguntas del cuestionario ISAAC referentes a asma. (También podrían contestar de forma afirmativa a las preguntas de rinitis). Fase escolar “ENFERMO-SIN ASMA” = Niños que contestan de forma afirmativa a alguna de las preguntas del cuestionario ISAAC referentes a rinitis pero responden de forma negativa a las relacionadas con asma. Fase escolar “ENFERMO-ASMA” = Niños que contestan de forma afirmativa a alguna de las preguntas del cuestionario ISAAC referentes a rinitis y/o asma. La figura 11 muestra un diagrama de cajas y bigote o boxplot donde observamos la distribución del FeNO por categorías, según la división de los niños en escolares sanos, enfermos de rinitis sin asma o enfermos de asma con/sin rinitis por cuestionario y enfermos con rinitis alérgica o asma alérgica por diagnóstico médico. Consulta AsmaConsulta Rinitis 1 "Fase escolar ENFERMO - ASMA" Fase escolar ENFERMO - SIN ASMA Fase escolarSANO 200 150 100 50 0 233 422 376 100 156 170 210 171 50 95 202 294 436 332 440 374 451 265 413 47 35 40 45 185 527 516 486 296 404 369 425 354 240 329 386 Clase de muestra FeNO (ppb) 79 5.3.2. CUESTIONARIO DE SIBILANCIAS (Q1) Y MEDICIÓN DE FeNO 5.3.2.1. FASE ESCOLAR El 21,4% de los niños estudiados refería haber tenido sibilancias alguna vez en su vida. Este porcentaje era menor si la pregunta hacía referencia a haberlos tenido en el último año. Esta segunda pregunta se diseñó para evitar sesgos de recuerdo. La prevalencia de asma estimada según las respuestas a esta pregunta sería del 15,8% en la muestra estudiada. La pregunta sobre la frecuencia de presentación de los síntomas nos aproxima a la gravedad del asma. La observación más frecuente era que los niños que habían padecido clínica de pitos y sibilantes, los últimos 12 meses, la habían presentado de forma esporádica, teniendo entre uno y tres episodios al año (52 niños). Solamente 3 niños del total de la muestra referían la clínica descrita con elevada frecuencia, más de 12 episodios en el último año (un episodio al mes o más). Los 21 niños restantes presentaban entre 4 y 12 episodios al año. Al preguntarles sobre la intensidad de la clínica, solamente el 2% de los niños de la muestra escolar se despertaba una o más noches por semana. Un 5% de los niños refería que la intensidad de sus síntomas había sido tan importante como para que cada dos palabras seguidas se tuvieran que parar a respirar. Las dos siguientes preguntas hacen referencia a posibles formas de presentación del asma. Cuando relacionábamos los sibilantes o pitos con la realización de ejercicio físico, una cuarta parte de la población escolar contestaba afirmativamente. La proporción de niños que habían presentado tos seca por la noche, distinta a la tos de un resfriado, como se les explicó en los colegios, fue todavía mayor del 31%. Como ya expuso la Dra. Segura en su tesis doctoral 98 , de los 466 niños del total, fueron 118 los que se clasificaron como “asmáticos” según el cuestionario ISAAC, aunque el término correcto sería sospecha clínica de asma. Estos 118 niños representan el 25,3%, como se observa en la tabla 17, 80 son los niños que contestaron afirmativamente a una de las dos preguntas o a las dos: ¿Has tenido silbidos o pitos en el pecho en los últimos 12 meses? y ¿Alguna vez has tenido asma? Tabla 17. Prevalencia de asma en la muestra escolar 98 Frecuencia Porcentaje Porcentaje válido “NO ASMA” “ASMA” Total Perdidos Sistema Total 348 118 466 2 468 74,4 25,2 99,6 ,4 100,0 74,7 25,3 100,0 Estudiamos la relación existente entre la medición de óxido nítrico en el grupo de asmáticos y no asmáticos (según el cuestionario) comparando las medias en ambos grupos mediante la prueba de la U de Mann Whitney. La media obtenida del valor del óxido nítrico en aire espirado en asmáticos es significativamente mayor que en los no asmáticos (p=0,029). Tabla 18. Muestra escolar. Valores de FeNO en asmáticos y no asmáticos (según cuestionario) Asma N Media Mediana Desviación típica FeNO No Si 347 117 11,39 17,37 8 10 12,424 20,204 p=0,029 (Prueba de la U de Mann Whitney) 81 Figura 12. Muestra escolar. FeNO en asmáticos y no asmáticos (según cuestionario) Si valoramos como asmáticos a los niños que refieren haber presentado exclusivamente sibilantes o pitos los últimos 12 meses (Tabla 19), resultan de nuevo significativas las diferencias en la medición de FeNO. Tabla 19. Valores de FeNO en escolares con sibilantes o pitos en los últimos 12 meses ¿Has tenido silbidos o pitos en el pecho en los últimos 12 meses? N Media Mediana Desviación típica Fracción de óxido No *nítrico exhalado Sí 393 73 11,55 19,78 8 11 13,134 21,223 p=0,002 (Prueba de la U de Mann Whitney) ASMÁTICOS NO ASMATICOS 120 100 80 60 40 20 0 146 422 226 429 43 205 340 367 393 447 172 103 292 425 129 150 353 279 400 216 256 56 222 311 99 445 271 26 95 89 96 370 392 FeNO (ppb) Sospecha de asma 82 5.3.2.2. FASE CONSULTA Realizamos la descripción del cuestionario de síntomas de asma en los niños de la consulta. Un 46,7% de los niños con rinitis habían presentado sibilancias alguna vez en su vida. Todos los niños asmáticos las habían tenido en alguna ocasión. Tabla 20. ¿Alguna vez en tu vida has tenido silbidos o pitos en el pecho en el pasado? Frecuencia Porcentaje Fase escolar No 368 78,6 Si 100 21,4 Total 468 100,0 Fase consulta rinitis No 16 53,3 Si 14 46,7 Total 30 100,0 Fase consulta asma Si 30 100,0 Tabla 21. ¿Has tenido silbidos o pitos en el pecho en los últimos 12 meses? Frecuencia Porcentaje Fase escolar No 394 84,2 Si 74 15,8 Total 468 100,0 Fase consulta rinitis No 30 100,0 Fase consulta asma No 1 3,3 Si 29 96,7 Total 30 100,0 La pregunta acerca del número de “ataques de silbidos” nos hace referencia a la frecuencia del asma. Como podemos observar en la tabla 22, el 50% de los niños con asma de la consulta presentaron entre 1 y 3 ataques en el último año, el 23,3% presentaron entre 4 y 12; y el mismo porcentaje más de 12 episodios. 83 Tabla 22. ¿Cuántos ataques de silbidos o pitos en el pecho has tenido en los últimos 12 meses? Frecuencia Porcentaje Fase escolar Ninguno 392 83,8 Entre 1 y 3 52 11,1 Entre 4 y 12 21 4,5 Más 12 3 ,6 Total 468 100,0 Fase consulta rinitis Ninguno 30 100,0 Fase consulta asma Ninguno 1 3,3 Entre 1 y 3 15 50,0 Entre 4 y 12 7 23,3 Más 12 7 23,3 Total 30 100,0 Al preguntarles sobre la intensidad de la clínica, observamos que el 20% de los niños con asma de la consulta se despertaba una o más noches por semana. Un 13,3% de los niños del total refería que la intensidad de sus síntomas había sido tan importante como para que cada dos palabras seguidas se tuvieran que parar a respirar. Tabla 23. ¿Cuántas veces te has despertado por la noche a causa de los silbidos o pitos en los últimos 12 meses? Frecuencia Porcentaje Fase escolar Nunca 429 91,7 Menos de una noche por semana 30 6,4 Una o más noches por semana 9 1,9 Total 468 100,0 Fase consulta rinitis Nunca 30 100,0 Fase consulta asma Nunca 8 26,7 Menos de una noche por semana 16 53,3 Una o más noches por semana 6 20,0 Total 30 100,0 84 Tabla 24. Durante los últimos 12 meses, los pitidos que has tenido en el pecho, ¿han sido tan importantes como para que cada dos palabras seguidas te hayas tenido que parar a respirar? Frecuencia Porcentaje Fase escolar No 443 94,7 Si 23 4,9 Perdidos 2 ,4 Total 468 100,0 Fase consulta rinitis No 30 100,0 Fase consulta asma No 26 86,7 Si 4 13,3 Total 30 100,0 La proporción de niños con asma de la consulta que habían presentado pitos tras realizar ejercicio físico fue de un 70% (Tabla 25). La pregunta que hace referencia a tos seca por la noche, distinta a la tos de un resfriado, como se les explicó, fue también muy elevada, del 73,3% (Tabla 26). Tabla 25. En los últimos 12 meses, ¿has notado pitos al respirar, durante o después de hacer ejercicio? Frecuencia Porcentaje Fase escolar No 353 75,4 Si 115 24,6 Total 468 100,0 Fase consulta rinitis No 29 96,7 Si 1 3,3 Total 30 100,0 Fase consulta asma No 9 30,0 Si 21 70,0 Total 30 100,0 Tabla 26. En los últimos 12 meses, ¿has tenido tos seca por la noche, que no haya sido la tos de un resfriado o infección de pecho? Frecuencia Porcentaje Fase escolar No 321 68,6 Si 147 31,4 Total 468 100,0 Fase consulta rinitis No 14 46,7 Si 16 53,3 Total 30 100,0 Fase consulta asma No 8 26,7 Si 22 73,3 Total 30 100,0 85 En la muestra consulta no utilizamos la positividad en preguntas del cuestionario para hacer el diagnóstico de asma porque son niños que ya están diagnosticados. Al realizar el estudio descriptivo observamos que las medidas de tendencia central de la fracción exhalada de óxido nítrico son mucho más elevadas en los niños de la consulta que en los escolares con asma según el cuestionario con diferencias estadísticamente significativas como podemos observar en la tabla 27. Tabla 27. Valores de FeNO en niños con síntomas de asma Fracción de óxido nítrico exhalado N Media Mediana Desviación típ. Rango promedio Suma de rangos Consulta asma 30 52,37 43 37,658 116,73 3502,00 Escolar asma 118 14,28 9,50 16,608 63,76 7524,00 p<0,0001 (Test de la U de Mann Whitney) 86 5.3.3. CUESTIONARIO DE RINITIS (Q2) Y VALORES DE FeNO 5.3.3.1. FASE ESCOLAR Más de la mitad de los niños (52,4%) contestó que sí al preguntarles sobre si alguna vez había tenido clínica de rinitis sin que coincidiera con un proceso catarral. Al especificarles si habían presentado clínica de rinitis en el último año, el número de niños que respondían afirmativamente descendía al 39,7%, lo que nos induce a pensar que es una respuesta más fiable, ya que evita el sesgo de recuerdo. Más de un 15% de los niños refería que presentaban clínica de conjuntivitis acompañante. En la pregunta que hace referencia a la calidad de vida (¿cuánto interfirieron estos problemas con tu vida diaria en clase, juegos, deporte, dormir…?), de los 189 niños que presentaban síntomas de rinitis, solamente en 5 niños la rinitis interfería mucho en su vida diaria. A un 40,2% de los niños les interfería algo, un 9,5% moderadamente y el 47,6% contestaron que no les molestaba mucho. Un total de 279 niños no contestaron a esta pregunta, porque no presentaban sintomatología nasal. La pregunta ¿Has tenido alguna vez fiebre del heno? Es la que sin duda explicamos en mayor número de ocasiones porque nos parecía más difícil de comprender. La prevalencia de rinitis alérgica obtenida a partir de las respuestas a esta pregunta fue del 17,8%. De los 466 niños del total, fueron 222 los que se clasificaron como niños con sospecha de rinitis (47,6%). Son los niños que contestaron afirmativamente a una de las dos preguntas o a las dos: ¿Has tenido problemas de estornudos, supuración (moquita) o nariz bloqueada, sin haber estado resfriado o con gripe, en los últimos 12 meses? y ¿Has tenido alguna vez fiebre del heno? Estudiamos la relación existente entre la medición de óxido nítrico en el grupo escolar con sospecha de rinitis y no rinitis (según el cuestionario). Las medidas de tendencia central de FeNO no son significativamente mayores en los niños con sospecha de rinitis que en los niños sin sospecha de rinitis (Tabla 28). 93 5.3.4. CUESTIONARIO DE ECZEMA (Q3) Y VALORES DE FeNO 5.3.4.1. FASE ESCOLAR De esta muestra fueron 119 los clasificados como niños con eccema atópico. Fueron los escolares que contestaron afirmativamente a una de las dos preguntas o a las dos: ¿Has tenido ese sarpullido pruriginoso en los últimos 12 meses? y ¿Alguna vez has tenido eccema? Al estudiar los niños que tienen eccema en el grupo de asmáticos y no asmáticos 98 , se observó que las diferencias eran estadísticamente significativas y que el eccema está presente con mayor frecuencia en los niños con asma como vemos en la tabla 41. Tabla 41. Tabla de contingencia (Eccema-Asma) 98 NO ASMATICOS ASMÁTICOS TOTAL SIN ECCEMA Recuento 253 62 315 % de eccema 80,3% 19,7% 100% % asma 73,1% 53% 68% CON ECCEMA Recuento 93 55 148 % de eccema 62,8% 37,2% 100% % de asma 26,9% 47% 32% TOTAL Recuento 346 117 463 % de eccema 74,7% 25,3% 100% % de asma 100% 100% 100% p<0,0001 (Prueba de Chi cuadrado) Estudiamos la relación existente entre la medición de óxido nítrico en el grupo de eccema y no eccema (según el cuestionario). Las medidas de tendencia central obtenidas del valor del óxido nítrico en aire espirado en niños con eccema son ligeramente mayores que en los niños sin eccema pero los resultados no son estadísticamente significativos (p=0,142). Tabla 42. Valores de FeNO en niños con sospecha de eccema atópico Eccema atópico N Media Mediana Desviación típica Fracción de óxido No nítrico exhalado Sí 314 149 12,10 14,40 8,50 9 14,397 16,103 p=0,142 (Test de la U de Mann Whitney) 94 5.3.4.2. FASE CONSULTA En esta muestra también estudiamos la relación existente entre la medición de óxido nítrico en el grupo de eccema y no eccema (según respondieron las preguntas de eccema del cuestionario). La medidas de tendencia central obtenidas del valor del óxido nítrico en aire espirado en niños con eccema tanto en la muestra de niños con rinitis como en la de asma no presenta diferencias estadísticamente significativas (tablas 43 y 44). Tabla 43. Valores de FeNO en niños con rinitis y sospecha de eccema atópico Eccema atópico N Media Mediana Desviación típica Fracción de óxido No nítrico exhalado Sí 24 6 29,50 23,50 26,50 21,50 17,263 11,095 p=0,406 (Test de la U de Mann Whitney) Tabla 44. Valores de FeNO en niños con asma y sospecha de eccema atópico Eccema atópico N Media Mediana Desviación típica Fracción de óxido No nítrico exhalado Sí 16 14 52,56 52,14 46 37,50 33,315 43,391 p=0,370 (Test de la U de Mann Whitney) Lo que nos parece más interesante de este apartado, es la diferencia en el porcentaje de niños con sospecha de eccema atópico en los diagnosticados de asma en la consulta, (46% de la muestra: 14 de 30) al compararlos con los diagnosticados de rinitis (20% de la muestra: 6 de 30). El porcentaje de eccema en asmáticos en la consulta (46%) es muy similar al que tenemos en la muestra escolar (47%). 95 5.3.5. CUESTIONARIO AMBIENTAL (Q4) Y VALORES DE FeNO 5.3.5.1. FASE ESCOLAR La primera pregunta del segundo cuestionario hace referencia a la historia familiar de asma (¿Tienes antecedentes de asma en la familia más cercana?). Hemos estudiado la relación entre el óxido nítrico y los citados antecedentes sin hallar diferencias significativas. Tabla 45. Valores de FeNO en niños con historia familiar de asma Historia familiar de asma N Media Mediana Desviación típica Fracción de óxido nítrico exhalado No 365 12,29 9 13,487 Si 101 14,82 9 19,367 p=0,684 (Prueba de la U de Mann Whitney) La segunda pregunta hace referencia al tabaquismo pasivo con la pregunta ¿Fuma alguien de tu casa?. La medición de óxido nítrico es algo menor en los niños que padecen tabaquismo pasivo (12,64) pero la diferencia no es significativa (p=0,391). Tabla 46. Valores de FeNO en niños con tabaquismo pasivo Tabaquismo pasivo N Media Mediana Desviación típica Fracción de óxido nítrico exhalado No 192 13,12 9 14,267 Si 274 12,64 8 15,468 p=0,391 (Prueba de la U de Mann Whitney) La tercera pregunta hace referencia al contacto con animales, presentando los niños que contactan con animales valores ligeramente más elevados, sin ser diferencias estadísticamente significativas. Tabla 47. Valores de FeNO en niños con animales domésticos Contacto con animales N Media Mediana Desviación típica Fracción de óxido nítrico exhalado No 223 12,66 8 16,290 Si 243 13,00 9 13,682 p=0,100 (Prueba de la U de Mann Whitney) 96 La pregunta que hace referencia a la presencia de humedad en el domicilio con la pregunta ¿En tu casa hay humedad, manchas en la pared de moho?, no ha presentado diferencias significativas en la medición de FeNO. Tabla 48. Valores de FeNO en niños con humedad en el domicilio Humedad en domicilio N Media Mediana Desviación típica Fracción de óxido nítrico exhalado No 438 12,81 9 15,122 Si 28 13,25 11 12,589 p=0,500 (Prueba de la U de Mann Whitney) 5.3.5.2. FASE CONSULTA La primera pregunta del cuestionario ambiental es acerca de la historia familiar de asma (¿Tienes antecedentes de asma en la familia más cercana?). Al igual que en la muestra escolar, las diferencias no son significativas en la muestra de rinitis y tampoco en la muestra de asma (tablas 49 y 50). Tabla 49. Valores de FeNO en niños con historia familiar de asma en la fase consulta: Niños diagnosticados de rinitis Historia familiar de asma N Media Mediana Desviación típ. Fracción de óxido nítrico exhalado No 21 27,14 27 12,167 Si 9 31,00 22 23,948 p = 0,821 (test U de Mann-Whitney) Tabla 50. Valores de FeNO en niños con historia familiar de asma en la fase consulta: Niños diagnosticados de asma Historia familiar de asma N Media Mediana Desviación típ. Fracción de óxido nítrico exhalado No 15 51,80 37 42,513 Si 15 52,93 55 33,608 p=0,648 (test U de Mann-Whitney) 97 La segunda pregunta del cuestionario ambiental es sobre el tabaquismo pasivo que pueden padecer los niños (¿Fuma alguien de tu casa?). Las diferencias no son significativas en la muestra de rinitis y tampoco en la muestra de asma (tablas 51 y 52). Tabla 51. Valores de FeNO en niños con tabaquismo pasivo en la fase consulta: Niños diagnosticados de rinitis Tabaquismo pasivo N Media Mediana Desviación típ. Fracción de óxido nítrico exhalado No 13 26,69 26 11,672 Si 17 29,53 22 19,281 p=0,933 (test U de Mann-Whitney) Tabla 52. Valores de FeNO en niños con tabaquismo pasivo en la fase consulta: Niños diagnosticados de asma Tabaquismo pasivo N Media Mediana Desviación típ. Fracción de óxido nítrico exhalado No 12 49,17 40 36,341 Si 18 54,50 46 39,402 p=0,816 (test U de Mann-Whitney) La tercera pregunta del cuestionario ambiental es sobre el contacto con animales en el domicilio. Las diferencias no son significativas en la muestra de rinitis y tampoco en la muestra de asma (tablas 53 y 54). Tabla 53. Valores de FeNO en niños con animales domésticos en la fase consulta: Niños diagnosticados de rinitis Contacto con animales N Media Mediana Desviación típ. Fracción de óxido nítrico exhalado No 22 29,05 25 17,654 Si 8 26,25 26,50 12,256 p=0,963 (test U de Mann-Whitney) Tabla 54. Valores de FeNO en niños con animales domésticos en la fase consulta: Niños diagnosticados de asma Contacto con animales N Media Mediana Desviación típ. Fracción de óxido nítrico exhalado No 22 51,73 43 36,340 Si 8 54,13 46 43,685 p=0,981 (test U de Mann-Whitney) 98 La siguiente pregunta del cuestionario ambiental es si el niño tiene humedad en el domicilio. Ningún niño del grupo de rinitis contestó afirmativamente y fueron muy pocos los asmáticos que lo hicieron. Las diferencias no son significativas (tablas 55 y 56). Tabla 55. Valores de FeNO en niños con humedad en el domicilio en la fase consulta: Niños diagnosticados de rinitis Humedad en domicilio N Media Mediana Desviación típ. Fracción de óxido nítrico exhalado No 30 28,30 25,50 16,234 Si 0 Tabla 56. Valores de FeNO en niños con humedad en el domicilio en la fase consulta: Niños diagnosticados de asma Humedad en domicilio N Media Mediana Desviación típ. Fracción de óxido nítrico exhalado No 28 53,07 43 37,910 Si 2 42,50 42,50 45,962 p=0,708 (test U de Mann-Whitney) 99 5.3.6. PRUEBAS CUTÁNEAS Y VALORES DE FeNO 5.3.6.1. FASE ESCOLAR En la tabla 57 exponemos los resultados (presentados por la Dra. Segura 98 ) de las pruebas cutáneas de la muestra escolar. Para realizar las pruebas cutáneas (prick test) se utilizaron los aeroalergenos más relevantes en nuestro entorno, como se ha descrito previamente (pólenes, hongo Alternaria, ácaros y epitelio de gato y de perro). La hipersensibilidad al polen de gramíneas está presente en 111 niños, que constituyen un 23% de la muestra, siendo la sensibilización más frecuente, seguida de la hipersensibilidad al polen de olivo que es del 18%. La prueba cutánea positiva a hongo Alternaria, cuya sensibilización es mucho más importante en niños que en adultos, está presente en 71 niños (15%), seguida por el polen de Salsola, positivo en 62 niños (13%). En el 10% de la muestra (48 niños) la prueba cutánea a epitelio de gato fue positiva; también en esa proporción es positiva la prueba para polen de ciprés (47 niños) y para los ácaros (positivos en 46 niños). La prueba cutánea para polen de plátano de sombra es positiva en 37 niños (8%). La prueba cutánea para epitelio de perro es positiva en menos niños que la de gato, en un 7% (32 niños), pese a que en la muestra estudiada el número de niños que tenían perro en casa era claramente superior al que tenía gato. En último lugar, como cabría esperar, la prueba cutánea para el polen de Parietaria es positiva solamente en 28 niños, 6% del total. El 39,1% de los niños tiene al menos una prueba cutánea positiva. Tabla 57. Pruebas cutáneas en la muestra escolar 98 ALERGENO N TOTAL % Prueba cutánea positiva a gramíneas 108 23,2% Prueba cutánea positiva a olivo 83 17,8% Prueba cutánea positiva a Alternaria 69 14,8% Prueba cutánea positiva a Salsola 60 12,9% Prueba cutánea positiva a gato 48 10,3% Prueba cutánea positiva a ciprés 46 9,9% Prueba cutánea positiva a ácaros 46 9,9% Prueba cutánea positiva a Platanus 35 7,5% Prueba cutánea positiva a perro 32 6,9% Prueba cutánea positiva a Parietaria 27 5,8% 100 Relación entre la presencia de asma y las pruebas cutáneas. Las pruebas cutáneas que con más frecuencia resultaron positivas en los asmáticos (niños que responden de forma afirmativa a una o las dos preguntas del cuestionario de sibilancias comentadas anteriormente) fueron las mismas que en la muestra total. En la tabla 58 observamos que en los asmáticos la prueba cutánea positiva más frecuente fue para el polen de gramíneas (34%). El polen de olivo y el hongo Alternaria fueron positivos en el 26% de los asmáticos. Las pruebas cutáneas para los tres alérgenos (el polen de gramíneas, el de olivo y el hongo Alternaria) están presentes en los pacientes asmáticos en una proporción superior a lo observado en los no asmáticos, siendo esta diferencia estadísticamente significativa. Como vemos en la tabla 58, el 16% de asmáticos tiene pruebas positivas para polen de Salsola, para polen de ciprés y ácaros. En el caso de los ácaros y el polen de ciprés la diferencia en asmáticos con respecto a los no asmáticos fue estadísticamente significativa. El 13% de los asmáticos tiene pruebas positivas para epitelio de gato y el 11% para polen de plátano. En el 9% de los asmáticos la prueba cutánea es positiva para polen de Parietaria. En último lugar, la prueba cutánea para epitelio de perro es positiva solamente en un 8% de los asmáticos. Tabla 58: Pruebas cutáneas en asmáticos 98 ALERGENO NO ASMA (350) ASMA (118) TOTAL (468) p-valor Prueba cutánea positiva gramíneas 19,6% 33,9% 23,2% ,001 Prueba cutánea positiva a olivo 15% 26,3% 17,8% ,006 Prueba cutánea positiva Alternaria 11% 26,3% 14,8% ,000 Prueba cutánea positiva a Salsola 11,8% 16,1% 12,9% ,230 Prueba cutánea positiva a gato 9,5% 12,7% 10,3% ,319 Prueba cutánea positiva a ciprés 7,8% 16,1% 9,9% ,009 Prueba cutánea positiva a ácaros 7,8% 16,1% 9,9% ,009 Prueba cutánea positiva a Platanus 6,3% 11% 7,5% ,096 Prueba cutánea positiva a perro 6,6% 7,6% 6,9% ,706 Prueba cutánea positiva Parietaria 4,6% 9,3% 5,8% ,058 101 Como vemos en la tabla 59, en los pacientes asmáticos es más frecuente la presencia de pruebas cutáneas positivas para aeroalergenos, tanto si nos referimos a una sola prueba cutánea positiva como si lo hacemos a dos o más pruebas cutáneas positivas, siendo esta diferencia estadísticamente significativa ( p=0,00082) . Tabla 59: Número de pruebas cutáneas en asmáticos y no asmáticos 98 ASMA NO SI Total Pruebas cutáneas negativas Recuento % 229 66% 54 45,8% 283 60,9% Una prueba cutánea positiva Recuento % 41 11,8% 17 14,4% 58 12,5% Dos pruebas cutáneas positivas Recuento % 19 5,5% 12 10,2% 31 6,7% Más de dos pruebas cutáneas positivas Recuento % 58 16,7% 35 29,7% 93 20% TOTAL Recuento % 347 100% 118 100% 465 100% p=0,00082 (prueba de Chi cuadrado) Relación entre la presencia de rinitis y las pruebas cutáneas. Las pruebas cutáneas que con más frecuencia resultaron positivas en los pacientes con rinitis (niños que responden de forma afirmativa a una o las dos preguntas del cuestionario de rinitis comentadas anteriormente) fueron las mismas que en la muestra total y las mismas que en los asmáticos. En la tabla 60 observamos que en los pacientes con rinitis, la prueba cutánea positiva más frecuente fue para el polen de gramíneas. Las pruebas cutáneas positivas para los tres alergenos (el polen de gramíneas, el de olivo y el hongo Alternaria) están presentes con la misma frecuencia en los pacientes asmáticos y en los pacientes con rinitis. 102 Tabla 60: Pruebas cutáneas en rinitis 98 ALERGENO RINITIS (222) TOTAL (468) p-valor Prueba cutánea positiva gramíneas 27,5% 23,2% 0,0036 Prueba cutánea positiva a olivo 20,7% 17,8% > 0,05 Prueba cutánea positiva Alternaria 17,1% 14,8% > 0,05 Prueba cutánea positiva a Salsola 13,5% 12,9% > 0,05 Prueba cutánea positiva a gato 12,2% 10,3% > 0,05 Prueba cutánea positiva a ciprés 11,7% 9,9% > 0,05 Prueba cutánea positiva a ácaros 11,3% 9,9% > 0,05 Prueba cutánea positiva a Platanus 9,5% 7,5% > 0,05 Prueba cutánea positiva a perro 7,2% 6,9% > 0,05 Prueba cutánea positiva Parietaria 5% 5,8% > 0,05 p=diferencia estadística entre niños con rinitis y los que no la presentan Como podemos observar en la tabla 61, al estudiar la medición de la fracción de óxido nítrico exhalado y la positividad de las pruebas cutáneas observamos que existe una diferencia estadísticamente significativa (p=0,0001) entre los niños que presentan una o más pruebas cutáneas positivas (mediana FeNO de 12) y los que tienen todas las pruebas cutáneas negativas (mediana FeNO de 7). Tabla 61: Pruebas cutáneas y FeNO Pruebas cutáneas N Media Mediana Desviación típ. Error típ. de la media Fracción de óxido nítrico exhalado Pricks negativos 281 8,40 7 8,448 ,504 Uno o más pricks positivos 185 19,59 12 19,568 1,443 p=0,0001 (test U de Mann-Whitney) Cuando desglosamos la batería de pruebas cutáneas y analizamos una por una las pruebas con la fracción exhalada de óxido nítrico también obtenemos unos datos muy interesantes. La mediana de FeNO es significativamente mayor cuando la prueba cutánea es positiva al estudiar cada una de las pruebas cutáneas por separado, como podemos observar en las tablas 62 a 71. 109 Si sólo seleccionamos a los niños que entregaron el cuestionario con respuestas afirmativas a preguntas de rinitis y/o asma (“niños enfermos”) y analizamos las diferencias en los valores de FeNO según el número de pruebas cutáneas positivas, encontramos de nuevo que cuantas más pruebas cutáneas tienen positivas, la medición de FeNO es más elevada (Tablas 76-77 y Figura 15). Tabla 76. Valores de FeNO y número de pruebas cutáneas positivas en los “niños enfermos” Fracción de óxido nítrico exhalado Intervalo de confianza para la media al 95% Nº de pruebas cutáneas positivas N Media Mediana Desviación típica Error típico Límite inferior Límite superior Ninguna 137 8,93 8 8,881 ,759 7,43 10,43 Una positiva 33 16,00 10 20,471 3,564 8,74 23,26 Más de una 82 22,49 14,50 20,970 2,316 17,88 27,10 Tabla 77. Prueba de Kruskal-Wallis Clase de muestra PRUEBAS CUTÁNEAS N Rango promedio Niños ENFERMOS de la Fase Escolar FeNO Ninguna 137 105,42 Una prueba positiva 33 132,55 Más de una prueba positiva 82 159,29 Total 252 FeNO Chi-cuadrado 28,525 gl 2 Niños ENFERMOS de la Fase Escolar Sig. asintót. ,000 110 Figura 15. FeNO y nº de pruebas cutáneas positivas en los niños “ENFERMOS” (muestra escolar) Más de una prueba positivaUna prueba positivaNinguna 120 100 80 60 40 20 0 366 373 278 289 375 385 340 242 317 277 314 391 461 FeNO (ppb) Pruebas cutáneas 111 5.3.6.2. FASE CONSULTA En la fase consulta todos los niños son atópicos. La tabla 78 muestra los resultados de las pruebas cutáneas con diagnóstico de rinitis. Hemos utilizado la misma batería de aeroalergenos que en los niños de la muestra escolar. La hipersensibilidad al polen de gramíneas está presente en 27 de los 30 niños, que constituye un 90% de la muestra, siendo la sensibilización más frecuente, al igual que en la muestra escolar (Tabla 60) pero con un porcentaje mucho mayor, seguida de la hipersensibilidad al polen de Salsola que es del 56,6%. El resto de las frecuencias las encontramos en la tabla. Tabla 78. Pruebas cutáneas en la muestra de rinitis ALERGENO N TOTAL % Prueba cutánea positiva a gramíneas 27 90% Prueba cutánea positiva a olivo 15 50% Prueba cutánea positiva a Alternaria 11 36,6% Prueba cutánea positiva a Salsola 17 56,6% Prueba cutánea positiva a gato 8 26,6% Prueba cutánea positiva a ciprés 12 40% Prueba cutánea positiva a ácaros 9 30% Prueba cutánea positiva a Platanus 10 33,3% Prueba cutánea positiva a perro 9 30% Prueba cutánea positiva a Parietaria 6 20% N= número de niños con prueba cutánea positiva Las sensibilizaciones más frecuentes en la muestra de niños diagnosticados de asma son al hongo Alternaria y al polen de olivo, que están presentes en 16 de los 30 niños, y constituyen un 53,3% de la muestra. Valores muy superiores a los presentados en la muestra escolar (Tabla 58). Tabla 79. Pruebas cutáneas en la muestra de asma ALERGENO N TOTAL % Prueba cutánea positiva a gramíneas 15 50% Prueba cutánea positiva a olivo 16 53,3% Prueba cutánea positiva a Alternaria 16 53,3% Prueba cutánea positiva a Salsola 10 33,3% Prueba cutánea positiva a gato 10 33,3% Prueba cutánea positiva a ciprés 8 26,6% Prueba cutánea positiva a ácaros 7 23,3% Prueba cutánea positiva a Platanus 9 30% Prueba cutánea positiva a perro 9 30% Prueba cutánea positiva a Parietaria 5 16,6% N= número de niños con prueba cutánea positiva 112 Uno de los criterios de inclusión en el estudio es que los niños de la muestra de la consulta, como hemos explicado en material y métodos, debían estar diagnosticados de rinitis o asma alérgica, por lo tanto los 60 niños tienen al menos una prueba cutánea positiva. En las tablas 80 y 81 se muestran los estadísticos descriptivos según el valor de FeNO y las pruebas cutáneas positivas (una o más de una). No encontramos diferencias significativas en los valores de FeNO tengan los niños una o más pruebas cutáneas positivas. Tabla 80. Valores de FeNO y número de pruebas cutáneas positivas en los niños con rinitis Fracción de óxido nítrico exhalado Intervalo de confianza para la media al 95% Nº de pruebas cutáneas positivas N Media Mediana Desviación típica Error típico Límite inferior Límite superior Ninguna 0 Una positiva 6 28,17 25 14,317 5,845 13,14 43,19 Más de una 24 28,33 25,50 16,962 3,462 21,17 35,50 p=0,959 (prueba de Kruskal-Wallis) Tabla 81. Valores de FeNO y número de pruebas cutáneas positivas en los niños asmáticos Fracción de óxido nítrico exhalado Intervalo de confianza para la media al 95% Nº de pruebas cutáneas positivas N Media Mediana Desviación típica Error típico Límite inferior Límite superior Ninguna 0 Una positiva 8 45,25 46 25,212 8,914 24,17 66,33 Más de una 22 54,95 43 41,475 8,842 36,57 73,34 p=0,944 (prueba de Kruskal-Wallis) 113 En las figuras 16 a 18 podemos observar los valores de FeNO según el resultado de las pruebas cutáneas en todos los subgrupos a estudio de nuestro proyecto: escolares sanos, escolares enfermos, niños con rinitis y niños con asma. Figura 16. Medición de FeNO en todos los niños que presentan pruebas cutáneas negativas Fase escolar “SANO” = Niños que contestan de forma negativa a las preguntas del cuestionario ISAAC referentes a rinitis y/o asma. Fase escolar “ENFERMO” = Niños que contestan de forma afirmativa a alguna de las preguntas del cuestionario ISAAC referentes a rinitis y/o asma. Fase escolar “SANO” = Niños que contestan de forma negativa a las preguntas del cuestionario ISAAC referentes a rinitis y/o asma. Fase escolar “ENFERMO” = Niños que contestan de forma afirmativa a alguna de las preguntas del cuestionario ISAAC referentes a rinitis y/o asma. Fase escolar” ENFERMO” Fase escolar “SANO” 80 60 40 20 0 135 151 266 55 213 133 210 65 252 71 232 TODAS LAS PRUEBAS CUTÁNEAS NEGATIVAS FeNO (ppb) 114 Figura 17. Medición de FeNO en todos los niños que presentan una prueba cutánea positiva Fase escolar “SANO” = Niños que contestan de forma negativa a las preguntas del cuestionario ISAAC referentes a rinitis y/o asma. Fase escolar “ENFERMO” = Niños que contestan de forma afirmativa a alguna de las preguntas del cuestionario ISAAC referentes a rinitis y/o asma. Consulta Rinitis = Niños diagnosticados de rinitis en consulta. Consulta Asma = Niños diagnosticados de asma en la consulta. Consulta Asma Consulta RinitisFase escolar ENFERMO Fase escolar SANO 120 100 80 60 40 20 0 304 318 312 332 311 322 341 298 UNA PRUEBA CUTÁNEA POSITIVA FeNO (ppb) 115 Figura 18. Medición de FeNO en todos los niños que presentan MÁS de una prueba cutánea positiva Fase escolar “SANO” = Niños que contestan de forma negativa a las preguntas del cuestionario ISAAC referentes a rinitis y/o asma. Fase escolar “ENFERMO” = Niños que contestan de forma afirmativa a alguna de las preguntas del cuestionario ISAAC referentes a rinitis y/o asma. Consulta Rinitis = Niños diagnosticados de rinitis en consulta. Consulta Asma = Niños diagnosticados de asma en la consulta. Consulta Asma Consulta RinitisFase escolar ENFERMO Fase escolar SANO 200 150 100 50 0 363 472 453 478 403 527 519 496 MÁS DE UNA PRUEBA CUT ÁNEA POSITIVA FeNO (ppb) 116 Mediante la prueba de Kruskal-Wallis comparamos si existen diferencias en los resultados de la medición de óxido nítrico entre los grupos establecidos: fase escolar “sano”, fase escolar “enfermo”, fase consulta rinitis y fase consulta asma cuando presentan pruebas cutáneas negativas y cuando las pruebas son positivas (una o más pruebas positivas). Con este test concluimos que hay diferencias estadísticamente significativas en la medición de FeNO entre los grupos con pruebas cutáneas positivas (Tabla 82). Tabla 82. Prueba de Kruskal-Wallis PRUEBAS CUTÁNEAS N Rango promedio NEGATIVAS Fracción de óxido nítrico exhalado Fase escolar SANO 144 134,58 Fase escolar ENFERMO 137 147,75 Total 281 POSITIVAS Fracción de óxido nítrico exhalado Fase escolar SANO 68 102,31 Fase escolar ENFERMO 115 108,38 Total 243 Consulta Rinitis 30 152,05 Consulta Asma 30 188,80 PRUEBAS CUTÁNEAS Fracción de óxido nítrico exhalado NEGATIVAS Chi-cuadrado 1,885 gl 1 Sig. asintót. ,170 POSITIVAS Chi-cuadrado 42,298 gl 3 Sig. asintót. ,000 117 Vista la importancia de la atopia en la medición de óxido nítrico, hemos decidido estudiar a todos los niños atópicos de la muestra global (tienen al menos una prueba cutánea positiva) para ver si existen diferencias en los resultados de la medición de FeNO en los que tienen asma y no la tienen. Como observamos en la Tabla 83, existen diferencias estadísticamente significativas con valores más elevados de FeNO en los niños con asma y atopia. Tabla 83. Rangos. Prueba de Kruskal-Wallis. NIÑOS ATOPICOS Clasif. asma sib2-6 N Rango promedio Mediana Fracción de óxido nítrico exhalado No seleccionado 139 108,94 14 Seleccionado 105 140,45 24 Total 244 Fracción de óxido nítrico exhalado Chi-cuadrado 11,937 gl 1 Sig. asintót. ,001 Al realizar la misma comparación pero en los niños sin atopia (pruebas cutáneas negativas), observamos (Tabla 84) que no existen diferencias estadísticamente significativas en los valores de FeNO en los niños con asma y sin atopia. Tabla 84. Rangos. Prueba de Kruskal-Wallis. NIÑOS NO ATOPICOS Clasif. asma sib2-6 N Rango promedio Mediana Fracción de óxido nítrico exhalado No seleccionado 228 139,26 7 Seleccionado 53 148,50 8 Total 281 Fracción de óxido nítrico exhalado Chi-cuadrado ,568 gl 1 Sig. asintót. ,451 118 5.3.7. ESPIROMETRÍA Y VALORES DE FeNO 5.3.7.1. FASE ESCOLAR La espirometría es una prueba complementaria con la que podemos evaluar la situación funcional del aparato respiratorio. Los datos que estudiamos fueron los siguientes: • CAPACIDAD VITAL FORZADA (FVC o CVF): Es el máximo volumen de aire espirado, con el máximo esfuerzo posible, partiendo de una inspiración máxima. Se expresa como volumen (en ml) y se considera normal cuando es mayor del 80% de su valor teórico. La media de FVC en la muestra escolar es de 2558 ± 428 ml (87,68% ± 11,36%). La mediana de FVC es 2515 ml (88%). Un total de 112 niños presentaron un FVC menor a 80%. • VOLUMEN ESPIRADO MÁXIMO EN EL PRIMER SEGUNDO DE LA ESPIRACIÓN FORZADA (FEV1 o VEMS): Es el volumen de aire que se expulsa durante el primer segundo de la espiración forzada. Aunque se expresa como volumen (en ml), dado que se relaciona con el tiempo supone en la práctica una medida de flujo. Se considera normal si es mayor del 80% de su valor teórico. La media del FEV1 en los niños de la muestra escolar es de 2234 ± 371 ml (90,59% ± 12,20%).La mediana del FEV1 es 2200 ml (90%). Un total de 78 niños presentaron un FEV1 menor a 80%. • RELACIÓN FEV1/FVC: Expresada como porcentaje, indica la proporción de la FVC que se expulsa durante el primer segundo de la maniobra de espiración forzada. Es el parámetro más importante para valorar si existe una obstrucción, y en condiciones normales ha de ser mayor del 75% como hemos comentado en material y métodos. La media del cociente FEV1 /FVC en la muestra es del 87% (0,87 ± 0,054). El valor de la mediana del cociente FEV1 /FVC es del 88%.En esta muestra escolar 17 niños presentaron una espirometría con el cociente FEV1 /FVC menor o igual a 0,75. • FLUJO ESPIRATORIO FORZADO ENTRE EL 25% Y EL 75% DE LA CAPACIDAD VITAL FORZADA (FEF25%-75%): Se ha propuesto que este valor podría ser útil para detectar de forma precoz enfermedad de las 125 Estudiamos si existe correlación entre los valores espirométricos y la medición de óxido nítrico en los subgrupos de la muestra escolar: niños sanos y niños enfermos, según las respuestas de los mismos al cuestionario ISAAC. En los escolares sanos observamos correlación entre las cifras espirométricas entre sí, pero no observamos correlación entre éstas y la medición de óxido nítrico, a excepción del cociente FEV1/FVC que presenta una correlación negativa estadísticamente significativa (Tabla 88). Tabla 88. Correlaciones Rho de Spearman entre los valores espirométricos y el óxido nítrico en escolares sanos (según cuestionario) FEV1/FVC Fracción de óxido nítrico exhalado FEF 25-75 Espiración forzada en el primer segundo (FEV1 %) Capacidad vital forzada (FVC %) FEV1/FVC Coeficiente de correlación 1,000 -,156(*) ,683(**) ,265(**) -,082 Sig. (bilateral) . ,022 ,000 ,000 ,232 N 214 214 214 214 214 Fracción de óxido nítrico exhalado Coeficiente de correlación -,156(*) 1,000 -,068 -,122 -,060 Sig. (bilateral) ,022 . ,321 ,075 ,383 N 214 214 214 214 214 FEF 25-75 Coeficiente de correlación ,683(**) -,068 1,000 ,554(**) ,312(**) Sig. (bilateral) ,000 ,321 . ,000 ,000 N 214 214 214 214 214 Espiración forzada en el primer segundo (FEV1 %) Coeficiente de correlación ,265(**) -,122 ,554(**) 1,000 ,916(**) Sig. (bilateral) ,000 ,075 ,000 . ,000 N 214 214 214 214 214 Capacidad vital forzada (FVC %) Coeficiente de correlación -,082 -,060 ,312(**) ,916(**) 1,000 Sig. (bilateral) ,232 ,383 ,000 ,000 . N 214 214 214 214 214 * La correlación es significativa al nivel 0,05 (bilateral). ** La correlación es significativa al nivel 0,01 (bilateral). 126 Podemos observar estos datos en el gráfico de dispersión (Figura 23) donde se pone de manifiesto que no hay ninguna correlación entre los valores espirométricos del FEV1 y las cifras de óxido nítrico exhalado en los escolares sin patología respiratoria. Figura 23. Diagrama de dispersión. Muestra escolar de niños “sanos” (contestan de forma negativa a las preguntas de rinitis y asma de la encuesta ISAAC) Fase codificado: Fase escolar SANO Fracción de óxido nítrico exhalado 60 40 20 0 140 120 100 80 60 40 FEV1 (%) 127 En los escolares con enfermedad respiratoria (rinitis y/o asma) según el cuestionario, existe correlación entre las cifras espirométricas entre sí y sólo observamos correlación entre FEV1% y la medición de óxido nítrico, presentando una correlación inversa estadísticamente significativa (Tabla 89). En la figura 24 observamos el gráfico de dispersión. Tabla 89. Correlaciones Rho de Spearman entre los valores espirométricos y el óxido nítrico en escolares enfermos (según cuestionario) FEV1/FVC Fracción de óxido nítrico exhalado FEF 25-75 Espiración forzada en el primer segundo (FEV1 %) Capacidad vital forzada (FVC %) FEV1/FVC Coeficiente de correlación 1,000 -,042 ,726(**) ,245(**) -,233(**) Sig. (bilateral) . ,510 ,000 ,000 ,000 N 254 252 254 254 254 Fracción de óxido nítrico exhalado Coeficiente de correlación -,042 1,000 -,073 -,153(*) -,118 Sig. (bilateral) ,510 . ,251 ,015 ,062 N 252 252 252 252 252 FEF 25-75 Coeficiente de correlación ,726(**) -,073 1,000 ,482(**) ,110 Sig. (bilateral) ,000 ,251 . ,000 ,081 N 254 252 254 254 254 Espiración forzada en el primer segundo (FEV1 %) Coeficiente de correlación ,245(**) -,153(*) ,482(**) 1,000 ,849(**) Sig. (bilateral) ,000 ,015 ,000 . ,000 N 254 252 254 254 254 Capacidad vital forzada (FVC %) Coeficiente de correlación -,233(**) -,118 ,110 ,849(**) 1,000 Sig. (bilateral) ,000 ,062 ,081 ,000 . N 254 252 254 254 254 ** La correlación es significativa al nivel 0,01 (bilateral). * La correlación es significativa al nivel 0,05 (bilateral). 128 Figura 24. Diagrama de dispersión. Muestra escolar de niños “enfermos” (contestan de forma afirmativa a preguntas de rinitis y/o asma de la encuesta ISAAC) Fracción de óxido nítrico exhalado 120 100 8060 40 20 0 120 100 80 60 FEV1 (%) 129 5.3.7.2. FASE CONSULTA Los datos espirométricos estudiados fueron los siguientes: • CAPACIDAD VITAL FORZADA (FVC o CVF): La media de FVC en la muestra de niños con rinitis (n=30) es de 3105 ± 843 ml (100,47% ± 14,03%), y la mediana de FVC es 2880 ml (100,00%). Sólo un niño presentó un valor de FVC menor a 80%. La media de FVC en la muestra de niños con asma (n=30) es de 2859 ± 667 ml (96,23% ± 12,09%), y la mediana de FVC es 2745 ml (98%). Dos niños presentaron un valor de FVC menor a 80%. • VOLUMEN ESPIRADO MÁXIMO EN EL PRIMER SEGUNDO DE LA ESPIRACIÓN FORZADA (FEV1 o VEMS): La media de FEV1 en la muestra de niños con rinitis es de 2731 ± 720 ml (105,47% ± 12,61%), y la mediana de FEV1 es 2545 ml (104%). Ningún niño presentó un FEV1 menor a 80%. La media de FEV1 en la muestra de niños con asma es de 2409 ± 527 ml (96,83% ± 11,57%), y la mediana de FEV1 es 2445 ml (99%). Dos niños presentaron valores inferiores a 80% (66% y 77%). • RELACIÓN FEV1/FVC: La media del cociente FEV1 /FVC en la muestra de niños con rinitis es del 84% (0,84 ± 0,083). El valor de la mediana del cociente FEV1 /FVC es del 87%. La media del cociente FEV1 /FVC en la muestra de niños con asma es del 88% (0,88 ± 0,071). El valor de la mediana del cociente FEV1 /FVC es del 84%. Solamente 3 niños de la muestra consulta asma presentaron cociente igual o menor a 0,75. • FLUJO ESPIRATORIO FORZADO ENTRE EL 25% Y EL 75% DE LA CAPACIDAD VITAL FORZADA (FEF25%-75%): La media del FEF 25%- 75% en los niños de la muestra con rinitis es de 3,025 ± 1,008 l/s (95,97% ± 22,98%), siendo la mediana de 2,965 l/s (89%). La media del FEF 25%-75% en los niños de la muestra con asma es de 2,497 ± 0,837 l/s (81,27% ± 22,52%), siendo la mediana de 2,395 l/s (75,50%). Al igual que en la muestra escolar, en los niños de la muestra consulta valoramos si existía correlación entre los valores espirométricos y la medición de óxido nítrico en los subgrupos de la muestra consulta: niños enfermos de asma alérgica y niños enfermos de rinitis alérgica. Realizamos correlaciones 130 bivariadas de Spearman para las cifras espirométricas y los valores de óxido nítrico, hallando correlación entre algunas de las mediciones espirométricas pero no entre ellas y los valores de óxido nítrico (Tablas 90 y 91). Tabla 90. Correlaciones Rho de Spearman entre los valores espirométricos y el óxido nítrico en los niños enfermos de asma alérgica (muestra consulta) FEV1/FVC Fracción de óxido nítrico exhalado FEF 25-75 Espiración forzada en el primer segundo (FEV1 %) Capacidad vital forzada (FVC %) FEV1/FVC Coeficiente de correlación 1,000 -,102 ,561(**) ,238 -,442(*) Sig. (bilateral) . ,591 ,001 ,206 ,014 N 30 30 30 30 30 Fracción de óxido nítrico exhalado Coeficiente de correlación -,102 1,000 ,198 -,075 -,028 Sig. (bilateral) ,591 . ,295 ,694 ,882 N 30 30 30 30 30 FEF 25-75 Coeficiente de correlación ,561(**) ,198 1,000 ,409(*) -,038 Sig. (bilateral) ,001 ,295 . ,025 ,843 N 30 30 30 30 30 Espiración forzada en el primer segundo (FEV1%) Coeficiente de correlación ,238 -,075 ,409(*) 1,000 ,702(**) Sig. (bilateral) ,206 ,694 ,025 . ,000 N 30 30 30 30 30 Capacidad vital forzada (FVC %) Coeficiente de correlación -,442(*) -,028 -,038 ,702(**) 1,000 Sig. (bilateral) ,014 ,882 ,843 ,000 . N 30 30 30 30 30 ** La correlación es significativa al nivel 0,01 (bilateral). * La correlación es significativa al nivel 0,05 (bilateral). 131 Tabla 91. Correlaciones Rho de Spearman entre los valores espirométricos y el óxido nítrico en los niños enfermos de rinitis alérgica (muestra consulta) FEV1/FVC Fracción de óxido nítrico exhalado FEF 25-75 Espiración forzada en el primer segundo (FEV1%) Capacidad vital forzada (FVC %) FEV1/FVC Coeficiente de correlación 1,000 ,223 ,468(**) ,102 -,516(**) Sig. (bilateral) . ,235 ,009 ,591 ,003 N 30 30 30 30 30 Fracción de óxido nítrico exhalado Coeficiente de correlación ,223 1,000 ,042 -,027 -,179 Sig. (bilateral) ,235 . ,826 ,887 ,344 N 30 30 30 30 30 FEF 25-75 Coeficiente de correlación ,468(**) ,042 1,000 ,517(**) ,109 Sig. (bilateral) ,009 ,826 . ,003 ,565 N 30 30 30 30 30 Espiración forzada en el primer segundo (FEV1%) Coeficiente de correlación ,102 -,027 ,517(**) 1,000 ,778(**) Sig. (bilateral) ,591 ,887 ,003 . ,000 N 30 30 30 30 30 Capacidad vital forzada (FVC %) Coeficiente de correlación -,516(**) -,179 ,109 ,778(**) 1,000 Sig. (bilateral) ,003 ,344 ,565 ,000 . N 30 30 30 30 30 ** La correlación es significativa al nivel 0,01 (bilateral). 132 Vemos estos datos en los siguientes gráficos de dispersión (Figuras 25 y 26) donde se pone de manifiesto que no hay ninguna correlación entre los valores espirométricos del FEV1 y las cifras de óxido nítrico exhalado en los niños con las mencionadas patologías alérgicas respiratorias. Figura 25. Diagrama de dispersión. Muestra de niños de la consulta diagnosticados de asma alérgica Fracción de óxido nítrico exhalado 200 150 100 500 120 110 100 90 80 70 60 FEV1 (%) 133 Figura 26. Diagrama de dispersión. Muestra de niños de la consulta diagnosticados de rinitis alérgica Fracción de óxido nítrico exhalado 80 60 40 200 140 120 100 80 FEV1 (%) 134 5.3.8. REGRESIÓN MÚLTIPLE El análisis de regresión múltiple nos permite establecer la relación que se produce entre una variable dependiente “Y”, que en nuestro caso es la medición de óxido nítrico, y un conjunto de variables independientes “X 1 ”, “X 2 ”,… que son las que han presentado relación estadísticamente significativa con la medición de FeNO. Hemos realizado este análisis contando únicamente con los niños de la muestra escolar para que no haya sesgos de selección. Tabla 95. ANOVA Modelo Suma de cuadrados gl Media cuadrática F Sig. Regresión 16143,538 3 5381,179 28,249 ,000 (a) Residual 87815,654 461 190,489 1 Total 103959,191 464 a Variables predictoras: (Constante), atopia, FEV1%, asma sib2-6 Observamos en el resultado del análisis de la varianza que el modelo resulta significativo, por tanto rechazamos la hipótesis nula que la variabilidad observada en la variable respuesta sea explicada por el azar, y admitimos que hay algún tipo de asociación entre la variable dependiente (FeNO) y las variables independientes siguientes: 1. atopia: variable dicotómica, valor 1 cuando los niños presentan al menos una prueba cutánea positiva a los aeroalergenos comunes testados. En caso contrario tendrá valor 0. 2. FEV1%: es la variable espirométrica espiración forzada en el primer segundo medido en %. 3. asma sib2-6: variable dicotómica, valor 1 cuando los niños son clasificados como asmáticos por responder de forma afirmativa a las preguntas 2 y 6 del cuestionario ISAAC referentes a asma. En caso contrario tendrá valor 0. 141 6. DISCUSIÓN 142 6.1. CONSIDERACIONES PRELIMINARES Durante las últimas décadas estamos asistiendo a una proliferación de estudios epidemiológicos de diversas enfermedades especialmente prevalentes. En la década de los 90 se realizaron en España importantes estudios epidemiológicos sobre enfermedades alérgicas en la infancia, precisamente debido a la preocupación socio-sanitaria por estas enfermedades 127 . Entre las diversas ciudades donde se realizaron estos estudios no se encontró Zaragoza y este fue uno de los motivos que impulsaron a la elaboración del proyecto LAPIZ. El hecho de introducir en el estudio la medición de la fracción exhalada de óxido nítrico, fue una de las ideas principales que tuvimos desde el inicio, ya que se trataba de una técnica novedosa, de fácil realización para los niños, sin estudios previos en nuestra comunidad y que nos ofrecía una interesante línea de investigación. La participación en las escuelas fue del 55%. En la fase I del estudio ISAAC los datos muestran que la participación fue de más del 80% mientras en la fase II, con la introducción de pruebas cutáneas de alergia, la participación descendió de forma considerable 114 . Aunque nuestros datos revelan una participación inferior, debemos tener en cuenta que se trataba de una metodología mucho más exigente, ya que en el ISAAC solamente se rellenaba un cuestionario escrito mientras que nuestro protocolo implicaba la realización de una serie de pruebas que podrían resultar molestas y desde luego, consumir mucho tiempo de los investigadores y de los niños. La muestra de los niños de la consulta presentó una elevadísima participación tanto en los diagnosticados de rinitis como en los asmáticos, ya que una vez que se comprobaba que el niño cumplía criterios para participar en el estudio, solamente tenían que rellenar el cuestionario y ningún padre se negó a que su hijo lo cumplimentara. Solamente en algún caso, hubo que hacer las pruebas cutáneas de nuevo porque hacía más de dos años que no se habían repetido 143 desde su diagnóstico, pero ningún padre encontró inconveniente ya que además de la información que nos proporcionaba para el estudio, también es un dato importante a tener en cuenta en la labor asistencial para el control y seguimiento del niño. Los cuestionarios son una herramienta útil para conocer la prevalencia de asma. Son sencillos, fácilmente administrables, no requieren equipamiento especial, independientes de circunstancias como la estacionalidad, infecciones respiratorias o tratamientos 128 . Las limitaciones que tienen todos los cuestionarios, incluido el del estudio ISAAC aunque este validado a nivel mundial, son obvias: son una herramienta que recoge información desde la propia perspectiva del niño. Por esto plantean problemas, por la variabilidad de la percepción de síntomas, por un inevitable sesgo de autoselección y del recuerdo de la sintomatología del niño, así como por diferencias en la práctica diagnóstica 129 . Así mismo, su sensibilidad y especificidad no son elevadas, de forma que para hablar de diagnóstico de enfermedad se requieren otros estudios complementarios. Por eso hablamos de sospecha de enfermedad en la muestra escolar y únicamente de diagnóstico en los niños de la muestra consulta. 144 6.2. ASMA En la fase I del estudio ISAAC en España se objetivó una prevalencia de sibilancias del 6,2% que se elevaba al 9,5% en la fase III cuando nos referimos a niños de 6-7 años. Cuando se estudiaron los niños de 13-14 años las prevalencias fueron del 9,3% y 9,6% en las fases I y III respectivamente 115 . En nuestra muestra escolar, encontramos cifras más elevadas ya que el 15,8% de los niños refirió sibilancias en los 12 últimos meses. En la muestra consulta, el 96,7% de los niños diagnosticados de asma han presentado sibilantes en los últimos 12 meses. Con estos datos tenemos que destacar que las sibilancias constituyen un síntoma frecuente en el niño asmático que él mismo es capaz de reconocer. Las cifras de sibilancias que hemos obtenido en la fase escolar son superiores a lo que cabría esperar inicialmente si nos fijamos en el ISAAC, pero la cifra parece similar al porcentaje de sibilancias encontrado si los niños son diagnosticados de asma por un médico (en vez de un cuestionario) 98 . No hemos incluido a los niños que habían contestado afirmativamente a la pregunta sobre si “alguna vez” habían tenido sibilancias o pitos en el pecho en el pasado, porque consideramos que era una pregunta más ambigua para estimar la prevalencia de asma. El término “alguna vez”, incluido en la primera pregunta de todos los tres primeros bloques del cuestionario (sibilancias Q1, rinitis Q2 y eczema Q3) es muy inespecífico; siempre es mayor el porcentaje de niños que alguna vez han presentado algún síntoma que los que lo han presentado en los últimos 12 meses. De hecho, en la muestra consulta encontramos que el 46,7% de los niños diagnosticados de rinitis (a los cuales su médico les ha descartado asma) han presentado sibilancias alguna vez en su vida, dato que nos hace plantear la posibilidad de una hiperreactividad bronquial en la primera infancia producida quizá por cuadros infecciosos o episodios de broncoespasmo por algún alérgeno al que ahora no está expuesto o ha adquirido cierta tolerancia. 145 Nos ha llamado la atención el elevado porcentaje de niños diagnosticados en la consulta de asma, que presentan sibilancias tras realizar ejercicio físico (70%) y que presentan tos seca por la noche distinta a la tos de un resfriado (73,3%). En la muestra escolar estas cifras son mucho menores, 25% y 31% respectivamente, con un porcentaje similar a las que presentan los escolares de A Coruña 130 . En cuanto a la distribución por sexo, en la muestra escolar no hay diferencias entre los grupos de asmáticos y no asmáticos. La distribución por sexo en los diagnosticados de asma en la muestra consulta tiene un predominio de niños (60%) sobre niñas (40%). En la literatura podemos encontrar que en la infancia es mayor el número de niños asmáticos que de niñas, aunque posteriormente esta tendencia da un giro, aumentando la prevalencia del asma en mujer en edades superiores de la vida 10 . Actualmente se debate sobre la influencia de las condiciones ambientales en el comienzo de la vida sobre el desarrollo posterior de enfermedades alérgicas y asma. Se ha postulado que los niños sometidos a condiciones poco higiénicas en los primeros años de la vida se encuentran más “protegidos” frente a este tipo de enfermedades 131 . En ambas muestras hemos observado una gran homogeneidad en este aspecto, ya que no hemos objetivado importantes diferencias en cuanto a la presencia o ausencia de calefacción en los domicilios o humedad en las viviendas, casi la totalidad de los niños que han participado en el estudio presentan viviendas en buen estado. Esto representa el buen nivel de vida en nuestra ciudad, por lo que no podemos sacar conclusiones al respecto ya que la muestra de niños que viven en condiciones menos higiénicas es muy baja. Como cabría esperar, el antecedente de asma en familiares es un dato muy relevante en los pacientes asmáticos, de ahí la importancia de recogerlos siempre en la anamnesis, como se viene haciendo en la práctica clínica habitual. Así lo reflejan nuestros resultados, en los que se aprecia una elevada cifra de niños con clínica de asma y antecedentes familiares de asma, en la muestra escolar (33,1%) y sobretodo en la muestra de la consulta (50%). Por lo 146 tanto, de nuestros datos podemos concluir que la presencia de familiares cercanos con asma es un factor de riesgo muy importante para esta enfermedad y los pediatras de atención primaria deberían de tenerlo muy en cuenta para poder realizar un diagnóstico precoz. En la actualidad, el tabaquismo o adicción al tabaco constituye una epidemia. Según la OMS existen en el mundo más de 1.100 millones de fumadores (2002), lo que representa aproximadamente un tercio de la población mayor de 15 años. Sabemos que es la principal causa de enfermedad prevenible en el mundo desarrollado y desde hace muchos años conocemos que tanto el tabaquismo activo como pasivo son capaces de exacerbar el asma y otras enfermedades respiratorias. En nuestro estudio hemos encontrado unas cifras alarmantes de consumo, ya que el 74,8% del total de los niños de la muestra escolar (366) sufre tabaquismo pasivo y el 60% de los niños diagnosticados de asma en la consulta lo padecen, con la repercusión que ello conlleva. En la tesis de la Dra. Segura se objetivó que el tabaquismo pasivo materno, pero no el paterno, se asociaba significativamente a la prevalencia de niños con sospecha de asma. El hecho de que ocurra de forma significativamente mayor la prevalencia de asma cuando es la madre se atribuyó a que la madre permanece más horas junto al niño 98 . El tabaco es un factor de riesgo muy relevante porque es completamente evitable, por ello nos parece muy importante continuar fomentando las campañas de ayuda para abandonar el tabaquismo. Las citadas campañas deberían incluir datos como los expuestos en este proyecto. 147 6.3. RINITIS La fase III del estudio ISAAC presentaba cifras de 31,2% con respecto a la sospecha de clínica de rinitis 111 . En nuestra muestra escolar, un 39,7% de niños refería haber presentado síntomas de rinitis durante los últimos 12 meses. Si tenemos en cuenta la pregunta que hace referencia a la asociación de la sintomatología ocular el porcentaje desciende a un 15%. En la muestra consulta el 100% de los niños diagnosticados de rinitis responden afirmativamente a la presencia de síntomas en el último año y un 86,7% lo asocian con conjuntivitis. Estos datos entrarían dentro de lo que esperábamos, pero al realizar estas preguntas a los niños diagnosticados de asma en consulta obtenemos unas cifras muy elevadas de clínica compatible con rinitis ya que el 80% de los niños dice haber tenido síntomas en el último año y un 66,7% acompañados de conjuntivitis. Estos porcentajes nos hacen recordar el importante concepto de una única vía aérea 19 . En la guía GINA 13 se menciona que la mayoría de los pacientes con asma tienen historia o evidencia de rinitis y que más del 30% de pacientes con rinitis persistente presentan o desarrollarán asma, siendo un factor de riesgo independiente. Este concepto de vía aérea única ya mencionado en la introducción, debemos tenerlo muy en cuenta, no sólo en adultos, puesto que en los niños, vemos claramente la asociación en nuestra muestra. Será imprescindible pues, tener siempre en cuenta que debemos realizar una correcta anamnesis en los niños con patología respiratoria, preguntándoles por los síntomas naso-oculares en los asmáticos y por clínica bronquial a los riníticos, sin olvidar realizar una exploración nasal adecuada y administrar tratamiento en caso necesario. La afectación de la calidad de vida en los niños es una de las preguntas que nos interesaba mucho desde el diseño inicial del proyecto. En nuestra muestra escolar, los niños con rinitis no refieren prácticamente afectada su calidad de vida, ya que el 87% responden que les molesta “algo” o “no mucho”. En los niños de la muestra consulta encontramos que esta percepción subjetiva de la enfermedad cambia y los niños responden principalmente que les molesta 148 de forma moderada/bastante. Pensamos que este hecho es probablemente lo que hace que el niño sea visitado en nuestra consulta. Creemos que si los síntomas no son muy importantes o no molestan en las actividades de la vida diaria, no será derivado por su pediatra a una consulta especializada. En los niños de la muestra consulta, a diferencia de la muestra escolar, al ser un médico quién realizó el diagnóstico pudimos clasificar la rinitis según criterios ARIA 19 , presentando en ambos grupos, rinitis y asma una gran mayoría de rinitis persistente-moderada/grave. La última pregunta del cuestionario de rinitis decidimos añadirla, ya que en el cuestionario ISAAC no se menciona la hipersensibilidad a alimentos y en el proyecto LAPIZ era una cuestión que deseábamos investigar. Estos datos fueron expuestos en la tesis de la Dra. Segura 98 . Comprobamos que un 20% de los niños de la muestra escolar refería presentar un síndrome de alergia oral tras la ingesta de algún alimento. En esta fase del proyecto, esta pregunta no tenía especial importancia, ya que no se pueden sacar conclusiones de la medición de la fracción exhalada de óxido nítrico con los pocos niños que contestaron tener síntomas de alergia oral diagnosticados en la consulta de rinitis o asma. 149 6.4. ECCEMA La dermatitis atópica es en la actualidad la enfermedad dermatológica infantil más importante en España, tanto por su prevalencia como por el deterioro de la calidad de vida que ocasiona a los niños y a sus familiares. Suele comenzar en la infancia y en un 90% aparece antes de los cinco años, son pocos los adultos con la enfermedad y menos aún los que debutan de forma tardía. En torno al 50% de los niños ya no presentan lesiones al cumplir los 2 años de edad y el 80% ya no presenta lesiones tras la pubertad 132 . Las últimas recomendaciones aconsejan no equiparar la prevalencia de eczema obtenida con el cuestionario del estudio ISAAC con dermatitis atópica, sino solamente con eczema que puede o no ser atópico 133 . En la muestra escolar, el 19% habían tenido lesiones compatibles con eczema y un 11% las habían presentado en el último año. Un 47% de los niños con sospecha de asma presentaba o había presentado lesiones de eczema, mientras que solamente el 27% de los no asmáticos presentaban estas lesiones y el 22% de los que no tenían rinitis, siendo estas diferencias significativas. Como hemos comentado en el apartado de resultados, nos parece muy interesante la coincidencia en el porcentaje de niños con sospecha de asma en la muestra escolar y los niños asmáticos diagnosticados en consulta con eccema (46%). El asma es un factor de riesgo para presentar dermatitis atópica, este hecho es conocido desde hace tiempo, de tal forma que la presencia de enfermedad respiratoria es uno de los criterios mayores para el diagnóstico de dermatitis atópica propuestos por Hanifin y Rajka en 1980 y que se afianza posteriormente en los criterios simplificados de 1990, que ofrecen una mayor capacidad discriminatoria 134 . 150 6.5. MEDICIÓN DE FeNO En la fase II del proyecto ISAAC se añade la realización de pruebas complementarias como provocación bronquial y pruebas cutáneas de alergia, pero no se realiza la medición de FeNO. La posibilidad de obtener datos interesantes al respecto, hizo que en el proyecto LAPIZ decidiéramos introducir esta variable para poder obtener más información de esta técnica, que cada vez está siendo más utilizada en las consultas de nuestra especialidad. En total, efectuamos la medición de la fracción de óxido nítrico a 528 niños, de los cuales sólo 2, ambos de la muestra escolar, no supieron realizar la maniobra, lo que supone que obtuvimos una medición exitosa en el 99,62% de los niños. Con este dato, defendemos que la determinación de FeNO es muy útil en la edad pediátrica por ser un método rápido, sencillo y factible, donde la realización de espirometría o pruebas de provocación bronquial son posibles pero presentan mayor dificultad técnica y la necesidad de personal muy experimentado en la realización de estas pruebas en población escolar. Los valores promedio de FeNO obtenidos en los niños de la muestra escolar con sospecha de asma (mediana 12ppb), son más elevados que los niños que responden de forma negativa a las preguntas del cuestionario (mediana 10ppb), pero si los comparamos con los valores de los asmáticos de la muestra consulta (mediana 43ppb), vemos una importante diferencia que es estadísticamente significativa. Estos resultados eran los esperados a priori, que los niños con sospecha presentaran cifras más elevadas y los que llegan al especialista tuvieran cifras mayores aún, que justifican la inflamación existente en la vía aérea del niño con asma. En la bibliografía encontramos cifras similares, como en el estudio publicado por A. Cano-Garcinuño et al 135 , en el que los niños asmáticos sin tratamiento con corticoides inhalados, al igual que sucede en nuestra muestra, presentan una mediana de 41,8ppb. En este estudio, además, se realizó una valoración de FeNO en niños tratados con estos fármacos presentando, como era de esperar, valores menores con una mediana de 27,5ppb. En el estudio publicado recientemente por S Pérez-