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2012 86 José Luis Morales Rull Valor pronóstico de NT-proBNP y Cistatina C plasmáticos en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica agudizada Departamento Director/es Medicina, Psiquiatría y Dermatología Pérez Calvo, Juan Ignacio Director/es Tesis Doctoral Autor Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA Departamento Director/es José Luis Morales Rull VALOR PRONÓSTICO DE NT-PROBNP Y CISTATINA C PLASMÁTICOS EN PACIENTES CON INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA AGUDIZADA Director/es Medicina, Psiquiatría y Dermatología Pérez Calvo, Juan Ignacio Tesis Doctoral Autor 2012 Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA Departamento Director/es Director/es Tesis Doctoral Autor Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA FACULTAD DE MEDICINA UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA TESIS DOCTORAL “VALOR PRONÓSTICO DE NT-proBNP y CISTATINA C PLASMÁTICOS EN PACIENTES CON INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA AGUDIZADA” José Luis Morales Rull Abril 2011 Directores: Dr. Juan Ignacio Pérez Calvo Dr. Francisco J. Ruiz Ruiz 2 “ Ser médico es no cansarse nunca de estudiar y tener, todos los días, la humildad de aprender la nueva lección de cada día “ Gregorio Marañón. 3 AGRADECIMIENTOS: A los directores de este trabajo, Dr. Juan Pérez Calvo y Dr. Francisco Ruiz, por su apoyo y confianza en el proyecto, por fomentar mi espíritu crítico, por su paciencia y su incondicional amistad. A todo el personal médico, de enfermería y administrativo del servicio de Medicina Interna del Hospital Clínico Universitario “ Lozano Blesa” de Zaragoza, sin cuya colaboración no habría sido posible la realización este trabajo. . A los pacientes por depositar su confianza en nuestro equipo. A mis compañeros los Dres. Marta Sánchez, Álvaro Flamarique, Beatriz Sierra, Daniel Sáenz, Jorge Navarro, Carla Toyas, Eva Calvo y Ferrán Roche, por su amistad y por haber enriquecido el trabajo con sus aportaciones y sugerencias. A mis tutores y profesores los Dres. Pilar Sampériz, Manuel Amores, Fernando Ruiz, Beatriz Amores, Miguel Ángel Torralba, Trinidad Hermosilla, Santiago Letona, Isabel Sanjoaquín, Amalio Carmona, Emilia Civeira, Sonia Santos; por sus enseñanzas y por guiarme durante el aprendizaje de nuestra profesión. Al Dr. Diego Júdez por su desinteresada e inestimable ayuda con el análisis estadístico. Al Dr. Nuviala del servicio de Bioquímica y Análisis Clínico, y a la Dra. Lasierra del servicio de Inmunología por su colaboración en el proyecto. A mis abuelos Manuel y Montserrat por mostrarme la Medicina desde la perspectiva del enfermo; por enseñarme el significado de palabras como sufrimiento, paciencia, esperanza y valentía. A mi madre María del Carmen por educarme en el esfuerzo y la constancia. Finalmente a mi esposa Pilar, por estar siempre a mi lado en los momentos difíciles, sin su apoyo y cariño no podría haber completado este proyecto. Y a mis hijos Oriol y Marc por brindarme su vitalidad y el deseo de construir un futuro mejor. 4 ÍNDICE TÍTULO ………………………………………………………………………...…1 AGRADECIMIENTOS ……………………………………………………………3 INTRODUCCIÓN ……………………………………………………………….12 1. Conceptos en Insuficiencia cardiaca …………………………………………13 1.1.Concepto, definiciones y clasificaciones. .............................................. 13 1.2.Términos descriptivos. .......................................................................... 17 1.2.1. Insuficiencia cardiaca aguda y crónica. ...................................... 17 1.2.2. Insuficiencia cardiaca retrógrada y anterógrada. ....................... 18 1.2.3. Insuficiencia cardiaca sistólica y diastólica o con fracción de eyección preservada. ........................................................................... 19 2. Epidemiología ................................................................................................ 24 3. Fisiopatología ................................................................................................ 26 3.1.Introducción. ......................................................................................... 26 3.2.Adaptación hemodinámica. ................................................................... 27 3.3.Adaptación y alteraciones neurohormonales ........................................ 27 3.3.1. Sistema adrenérgico. .................................................................. 27 3.3.2. Sistema renina-angiotensina-aldosterona. ................................. 29 3.3.3. Vasopresina. ............................................................................... 31 3.3.4. Endotelinas. ................................................................................ 31 3.3.5. Péptidos natriuréticos. ................................................................ 32 3.3.6. Activación del sistema inflamatorio. ........................................... 35 5 4. Diagnóstico de la Insuficiencia Cardiaca ....................................................... 36 4.1.Diagnóstico sindrómico. ........................................................................ 36 4.2.Ecocardiografía en el diagnóstico de la Insuficiencia Cardiaca. ........... 39 4.2.1. Valoración de la fracción de eyección. ....................................... 40 4.2.2. Fracción de eyección preservada y valoración de la disfunción diastólica ............................................................................ 40 4.3.Péptidos natriuréticos en el diagnóstico de la Insuficiencia Cardiaca. . 42 4.4.Diagnóstico etiológico ........................................................................... 47 5. Pronóstico de la Insuficiencia Cardiaca ........................................................ 48 5.1.Conceptos generales. ........................................................................... 48 5.2.Modelos clínicos predictivos del pronóticos en la Insuficiencia Cardiaca ................................................................................. 50 5.3.Péptidos natriuréticos como marcadores pronósticos en la Insuficiencia Cardiaca. ................................................................................ 52 5.4. Disfunción renal como marcador pronóstico en la Insuficiencia Cardiaca ................................................................................. 56 5.4.1. Cistatina C como nuevo marcador de disfunción renal . ............ 59 5.5. Factor de crecimento hepatocitario (HGF) como potencial marcador pronóstico en la Insuficiencia Cardiaca. ..................................................... 62 HIPOTESIS DE TRABAJO. ............................................................................... 64 A. HIPOTESIS CONCEPTUAL ......................................................................... 64 B. HIPOTESIS OPERATIVA ............................................................................. 65 6 OBJETIVOS ……………………………………………………………………….66 A. PRINCIPALES ………………………………………………………………....66 B.SECUNDARIOS ...……………………………………………………………..66 MATERIAL Y MÉTODOS…………………………………………………………...67 1. Diseño, ámbito, periodo y población a estudio .............................................. 68 2. Criterios de exclusión .................................................................................... 68 3. Fases y metodología ..................................................................................... 69 4. Obtención de las muestras ............................................................................ 70 5. Formulario y variables ................................................................................... 71 6. Base de datos ............................................................................................... 72 7. Analísis estadístico ........................................................................................ 72 8. Confidencialidad y anonimicidad ................................................................... 74 9. Cronograma .................................................................................................. 75 RESULTADOS……………………………………………………………………… 76 1. Población de estudio. Datos demográficos ................................................... 77 2. Etiología y factores precipitantes de descompensación de la Insuficiencia Cardiaca ................................................................................. 81 3. Datos ecocardiográficos ................................................................................ 84 4. Tratamiento farmacológico ............................................................................ 86 5. Insuficiencia Renal e Insuficiencia Cardiaca ................................................. 87 6. Análisis de los biomarcadores ....................................................................... 89 7. Criterios de valoración final ........................................................................... 92 13 1. Conceptos en Insuficiencia cardiaca 1.1. Concepto, definiciones y clasificaciones. La insuficiencia cardiaca (IC) se define como un síndrome clínico complejo resultante de anomalías estructurales o funcionales que disminuyen la capacidad del corazón para llenarse o para eyectar sangre (1,2). Actualmente entendemos la IC como una enfermedad progresiva resultante de distintos procesos cardiovasculares que de forma abrupta o insidiosa producen un daño en la estructura y función cardiaca, poniendo en marcha una serie de mecanismos compensadores que aunque inicialmente ayudan a mantener la homeostasis del sistema, finalmente contribuyen a perpetuar y agravar la enfermedad. El concepto de IC ha sufrido una evolución constante en las últimas décadas gracias a la mejor comprensión de los fenómenos fisiopatológicos implicados en el desarrollo de la enfermedad. Desde los años 50 han ido se han ido planteando diferentes modelos que intentan explicar la fisiopatología de la IC y que se van construyendo uno sobre otro. Progresivamente los modelos cardiorenal, en el que la retención de agua y sal por alteración en el flujo renal se consideraba responsable de la enfermedad; y el hemodinámico, en el que se consideraba el corazón como una bomba que simplemente se encargaba de distribuir sangre a los tejidos para satisfacer sus necesidades metabólicas; dieron paso en los años 80 a un modelo más complejo basado en los receptores alfa y beta, y en la acción de las hormonas implicadas en el que denominamos sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Este modelo denominado neurohormonal, que se ha ido completando y ampliando con la aparición de nuevas moléculas como los péptidos natriuréticos, las endotelinas o la enzima conversora de angiotensina 2, tampoco ha sido capaz de explicar de una forma completa la fisiopatología de la enfermedad. Recientemente se han descrito alteraciones en la estructura y función del cardiomiocito, producidas por citocinas pro-inflamatorias como la interleucina 6 (IL-6) y factor 14 de necrosis tumoral (TNF), además de neurohormonas como la angiotensina II (ATII) o la noradrenalina (NA), que contribuyen al desarrollo y progresión de la IC. Conocemos que la acción de los procesos inflamatorios y neurohormonales conducen a alteraciones moleculares y celulares que pueden traducirse en fenómenos de necrosis y apoptosis que resultan en una reducción en el volumen de los cardiomiocitos además de la alteración funcional y estructural de los mismos. Al mismo tiempo estos procesos provocan cambios en el volumen y la composición de la matriz extracelular. El resultado final es lo que conocemos como remodelado ventricular, un desequilibrio entre cardiomiocitos y matriz extracelular que culmina con defectos en la geometría y en la función ventricular (3,4). En base a lo anteriormente expuesto, una definición actual de la IC puede ser la de enfermedad progresiva que afecta a la función y estructura cardiaca; que representa la suma de alteraciones anatómicas, funcionales y biológicas que interaccionan de forma conjunta y sostenida en el tiempo, sobre distintas bases genéticas y en respuesta a diferentes estímulos ambientales; y que en un momento dado de su evolución se traduce en un síndrome clínico bien definido. Esta definición, aparentemente compleja, queda reflejada en la nueva clasificación de la IC propuesta por la American Heart Association (AHA) ya que incluye a pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de la enfermedad con o sin alteración estructural cardiaca en los estadios iniciales (Figura 1.) (2). 15 ESTADÍO A Alto riesgo para insuficiencia cardiaca, sin alteración estructural cardiaca ni síntomas de insuficiencia cardiaca ESTADIO B Alteración estructural cardiaca sin signos ni síntomas de insuficiencia cardiaca ESTADIO C Alteración estructural cardiaca con síntomas previos o actuales de insuficiencia cardiaca ESTADIO D Insuficiencia cardiaca refractaria que requiere de intervenciones especializadas Figura 1. Estadios de IC. AHA 2005 Aunque desde el punto de vista conceptual la definición que hemos planteado previamente es muy completa, es poco operativa desde el punto de vista clínico. Con una orientación a la práctica diaria, la European Society of Cardiology (ESC) define la IC como un síndrome en el que los pacientes presentan síntomas y signos típicos de insuficiencia cardiaca, objetivándose una anomalía estructural o funcional en el corazón durante el reposo (Figura 2). En la misma guía se incide en que la IC no debe ser un diagnóstico aislado sino que debe siempre buscarse una causa desencadenante (5) 16 Insuficiencia cardiaca es el síndrome clínico en el cual los pacientes presentan las siguientes características: • Síntomas típicos de insuficiencia cardiaca ( disnea de reposo o de esfuerzo, fatiga, cansancio, edema de extremidades) y • Signos típicos de insuficiencia cardiaca ( taquicardia, taquipnea, crepitantes pulmonares, derrame pleural, ingurgitación yugular, edemas periféricos, hepatomegalia ) y • Evidencia objetiva de anormalidades estructurales o funcionales cardiacas en reposo ( cardiomegalia, tercer ruido cardiaco, soplos cardiacos, alteraciones ecocardiográficas, elevación de la concentración de péptidos natriuréticos) Figura 2. Definición de IC. ESC 2008 17 1.2 Términos descriptivos Tradicionalmente encontramos en la literatura numerosos términos descriptivos que hacen referencia a distintas situaciones clínicas o aspectos fisiopatológicos de la IC. Estos términos inicialmente creados para facilitar la clasificación de los pacientes con IC pueden resultar confusos en base a la información clínico-epidemiológica y fisiopatológica de la que disponemos actualmente. 1.2.1 Insuficiencia cardiaca aguda y crónica Se entiende por IC aguda aquella circunstancia en la que el fracaso cardiaco se deriva de una sobrecarga rápida, de presión o volumen, que sobrepasa su capacidad para generar mecanismos de compensación. El termino IC crónica se refiere al síndrome que se desarrolla de forma progresiva independientemente de su etiología y que permite la aparición de los mecanismos compensadores que contribuyen a que la enfermedad siga su evolución natural, tal y como se ha descrito en el apartado anterior. El uso de estos dos términos ha caído en desuso puesto que en la practica clínica observamos que ambas formas coexisten; los pacientes con IC crónica presentan episodios más o menos recurrentes de agudización que son responsables del 80% de las hospitalizaciones por IC. Por este motivo se considera más apropiado la utilización de los términos IC crónica estable o descompensada. Se prefiere el termino IC de nueva aparición para describir los casos de IC en pacientes no diagnosticados previamente. El termino IC transitoria es útil para describir casos en los que la IC se presenta asociada a una entidad clínica concreta y que desaparece tras la resolución de la misma como sucede por ejemplo en la IC asociada al infarto agudo de miocardio y que se resuelve tras revascularización coronaria sin precisar necesariamente de tratamiento crónico (5) 18 1.2.2. Insuficiencia cardiaca retrograda y anterógrada Conceptualmente en la IC pueden existir dos anomalías hemodinámicas principales; el vaciado inadecuado del reservorio venoso al que hace referencia el termino IC retrograda, y el fracaso en la eyección de la sangre a suficiente presión hacia el territorio arterial al que se refiere el termino IC anterógrada. En el fallo retrogrado se acumula la sangre en el ventrículo debido a la incapacidad para eyectarla adecuadamente, como consecuencia se produce un aumento en la presión y volumen telediastólicos, un aumento de presión y volumen auriculares, y aumento de la presión en las venas pulmonares y capilares proximales al ventrículo insuficiente. El resultado de esta secuencia es el trasudado de liquido hacia el intersticio con el conocido acumulo de fluidos en los diferentes órganos. A la larga el aumento de presiones venosas pulmonares conduce a una hipertensión pulmonar compensadora que conduce al fracaso del ventrículo derecho en ultima instancia (6). En el fallo cardiaco anterógrado, la incapacidad para eyectar suficiente sangre a la presión necesaria para mantener la perfusión tisular conduce al fracaso de las funciones cerebral, del músculo esquelético y renal (7). El estado de conocimiento actual sobre la IC desaconseja la utilización de estos dos términos puesto que lejos de ser discriminatorios ambos mecanismos coexisten sin que puedan establecerse unos limites bien definidos, además situaciones como la sobrecarga de volumen o la elevación de la resistencias periféricas pueden producir fallo anterógrado o retrogrado independientemente de la contractilidad (8). 19 1.2.3 Insuficiencia cardiaca sistólica y diastólica o con fracción de eyección preservada. Antiguamente la IC se contemplaba casi exclusivamente como la consecuencia de la disfunción ventricular en la sístole utilizándose como parámetro de función ventricular la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI). Dicha medida es el resultado del volumen sistólico dividido entre el volumen telediastólico del ventrículo izquierdo (VI) expresado como porcentaje. Se ha considerado de manera arbitraria que una FEVI inferior al 40-50% se encuentra deprimida (9). En los últimos 20 años la IC diastólica ha surgido como una nueva entidad clínica que pretende catalogar a los pacientes con síntomas y signos de insuficiencia cardiaca con una FEVI superior al 50% (10). Su alteración fisiopatológica fundamental es el aumento de la rigidez ventricular que provoca una dificultad para albergar el llenado del ventrículo izquierdo durante el esfuerzo; esto hace que el ventrículo izquierdo sea incapaz de aumentar su volumen sin incrementar de forma de marcada su presión durante la diástole lo que se traduce en un aumento de la presión pulmonar. Aunque aparentemente bien definida al principio, sus criterios diagnósticos y nomenclatura siguen siendo motivo de controversia. En 1998 la sociedad europea de cardiología propuso unos criterios bien definidos para el diagnóstico de insuficiencia cardiaca diastólica que debían cumplirse simultáneamente: presencia de signos o síntomas de insuficiencia cardiaca; presencia de FEVI normal o mínimamente deprimida (considerándose deprimida por debajo de 45%) y evidencia de alteraciones en la relajación, llenado, distensibilidad o rigidez del ventrículo izquierdo detectadas mediante ecocardiografía o métodos invasivos (11). Estos criterios, aunque inicialmente aceptados, tenían el inconveniente de su difícil aplicabilidad en la practica clínica diaria fundamentalmente en lo relativo al tercer criterio, la valoración de las alteraciones en la función diastólica. La valoración de la disfunción 20 diastólica no se encuentra integrada todavía en la rutina de todos los laboratorios de ecocardiografía; la interpretación de los índices no invasivos de disfunción diastólica es compleja, sujeta a interferencias y asociada a imprecisión derivada del observador lo que le resta fiabilidad (11-13); la presencia de taquicardia o fibrilación auricular pueden dificultar la valoración de dichos parámetros y enmascarar la disfunción diastólica (14). En base a estas consideraciones y con una perspectiva más próxima a la clínica, Vasan y Levy propusieron unos nuevos criterios (Figura 3) que clasifican la IC en posible, probable o definitiva en función de si cumplen uno, dos o los tres (12). De esta forma es suficiente para el diagnóstico de IC diastólica probable la presencia de síndrome de IC con FEVI superior al 50% medida dentro de las 72 horas posteriores a la presentación clínica, que es la situación más frecuente en la práctica clínica habitual. Criterios para el diagnóstico de IC diastólica según Vasan y Levy: - IC diastólica posible Clínica de IC + FEVI >50% transcurridas más de 72 horas desde la aparición de la clínica, sin información concluyente en ecocardiograma de disfunción diastólica. - IC diastólica probable Clínica de IC + FEVI >50% en las primeras 72 horas desde la aparición de la clínica, sin información concluyente en ecocardiograma de disfunción diastólica. - IC diastólica definida Clínica de IC + FEVI >50% en las primeras 72 horas desde la aparición de la clínica + parámetros ecocardiográficos de disfunción diastólica Figura 3. Criterios de IC diastólica según Vasan y Levy. 21 Estudios han demostrado que no existen diferencias significativas entre la FEVI determinada en urgencias y la medida a las 72 h, tras estabilización clínica, en pacientes con IC e hipertensión arterial no controlada (15); lo que otorga mayor flexibilidad a los criterios diagnósticos expuestos. Apoyando esta aproximación más clínica a la IC diastólica, Zile et al han demostrado que la mayoría de los pacientes que con IC clínica según criterios de Framingham y FEVI superior al 50% tienen alteración en uno o más índices de disfunción diastólica determinados mediante cateterismo cardiaco y ecocardiograma, independientemente de la presencia o no de hipertrofia ventricular izquierda (HVI). Concluyen que la IC diastólica puede ser diagnosticada clínicamente siendo el estudio de la función diastólica de utilidad solo para la confirmación del diagnóstico (16). Debido a la controversia suscitada respecto a si es necesario realizar estudios de función diastólica de forma sistemática para el diagnóstico de IC diastólica, se ha introducido el termino de IC con FEVI preservada. Mientras que el termino de IC diastólica hace referencia al mecanismo fisiopatológico, el segundo es puramente descriptivo. El conocimiento de que la disfunción diastólica esta presente con frecuencia en pacientes ancianos e hipertensos pero que no necesariamente implica la aparición de insuficiencia cardiaca (17, 18), su mala correlación con la disnea de esfuerzo (19) y la aparición de conceptos como la rigidez ventricular sistólica o rigidez vascular arterial (20) han llevado a cuestionar que la fisiopatología inicialmente atribuida a la enfermedad sea la correcta (21, 22). Consecuentemente parece más correcto referirse a IC con FEVI preservada que a IC diastólica, aunque en la practica clínica y en algunos textos se sigan utilizando como sinónimos. El debate actualmente se centra en si realmente las alteraciones de la función diastólica, tanto en su fase activa como pasiva, son las responsables de la enfermedad (23) o si forman parte de un conjunto de alteraciones 22 pertenecientes a una enfermedad más compleja y que afecta a diferentes partes del sistema cardiocirculatorio (24). Recientemente se ha constatado que la FEVI superior al 50% no implica necesariamente una adecuada función sistólica (25,26). Se ha detectado mayor rigidez a nivel arterial y también en el ventrículo izquierdo durante la sístole en los pacientes con IC preservada (27,28). La incorporación del doppler tisular a las técnicas de ecocardiografía para el estudio de la disfunción diastólica del ventrículo izquierdo (29), también ha permitido evidenciar la existencia de alteraciones en la función sistólica en este grupo de pacientes (30). La emergencia de estos nuevos conceptos ha permitido plantear una nueva explicación fisiopatológica para la IC con FEVI preservada; cuando un corazón con rigidez del ventrículo izquierdo durante la sístole eyecta sangre a un sistema arterial rígido, la transferencia de volumen se produce con una presión sistólica mayor, esto incrementa la carga del corazón al final de la sístole retrasando la relajación y contribuyendo a la elevación de la presión diastólica. El volumen sanguíneo se distribuye hacia el compartimento con mayor capacidad que es la circulación pulmonar. La producción de edema pulmonar dependerá de la complianza o capacidad para manejar el volumen del ventrículo izquierdo y de la aurícula izquierda durante la diástole (24). El último documento de consenso de la Sociedad Europea de Cardiología respecto al diagnóstico de la IC diastólica o IC con FEVI preservada utiliza ambos términos como sinónimos y sigue insistiendo en la necesidad de cumplir simultáneamente los 3 criterios establecidos en 1998 aunque incorpora algunas modificaciones en lo que respecta al tercer criterio: “ evidencia de disfunción diastólica del ventrículo izquierdo”. Se asumen las criticas realizadas al anterior documento en cuanto a la dificultad en la valoración de la disfunción diastólica mediante ecocardiograma y basa el estudio de la función diastólica en la superioridad de doppler tisular respecto a otros índices. Integra de forma implícita algunas de las consideraciones 29 3.3.2 Sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) En este sistema se basa fundamentalmente el sistema neurohormonal, y aunque no es capaz de explicar de forma aislada todas las alteraciones que se producen en la IC constituye la principal diana terapéutica junto con el sistema adrenérgico con el que esta íntimamente relacionada pues se potencian mutuamente. Su acción se basa principalmente en los efectos producidos por la angiotensina II (AT II). Los estímulos que activan a este sistema se localizan a nivel renal donde la disminución de la presión de filtrado, la reducción del aporte de sodio a la mácula densa y la actividad simpática estimulan la secreción de renina por el aparato yuxtaglomerular. La renina tiene actividad proteasa y cataliza el paso del angiotensinógeno sintetizado en el hígado a angiotensina I. Esta será catalizada a AT II por la acción de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) existente en el pulmón. La ECA además activa la degradación de las bradicininas que tienen efecto vasodilatador, lo que potencia el efecto vasoconstrictor mediado por la AT II. Las acciones de la AT II son las que tienen mayor importancia en la producción de efectos negativos a largo plazo: - favorece la absorción de sodio y agua en los segmentos proximales de la nefrona. - estimula la secreción de aldosterona en la corteza suprarrenal potenciando la absorción de sodio y agua en el túbulo contorneado distal. - produce vasoconstricción arteriolar tanto a nivel glomerular como en el resto de la circulación. 30 - estimula la secreción de catecolaminas. - estimula la secreción de vasopresina y endotelinas cuyos efectos detallaremos más adelante. A nivel tisular existen receptores para AT II, siendo los principales los denominados AT1 y AT2, y que ejercen acciones opuestas. Mientras los receptores AT1 producen vasoconstricción y proliferación tisular, los AT2 producen vasodilatación y tienen efecto antiproliferativo. Ambos receptores se encuentran presentes en el miocardio predominando los AT1 en el corazón adulto. Se ha demostrado que la AT II no solo se sintetiza a nivel sistémico sino que también existe una producción tisular a partir de la ECA existente en los tejidos. Existe elevación de la ECA miocárdica cuando se produce algún daño sobre el mismo, isquemia o aumento del estrés en su pared. La AT II formada localmente actúa sobre receptores de la propia célula y de las células vecinas activando señales que inducen expresión génica e inducen proliferación. Concretamente la activación del factor de crecimiento tisular beta ( TGF-beta) favorece la aparición del fenotipo fetal de hipertrofia provocando una hipertrofia miocitaria patológica, fibrosis miocárdica y apoptosis celular (54,55). La aldosterona también ha demostrado efectos mitogénicos que favorecen la hipertrofia y la fibrosis (56). Actualmente el bloqueo del SRAA constituye el pilar fundamental en el que se basa el tratamiento de la IC crónica. Con la introducción de los IECA se ha evidenciado que al disminuir la actividad del sistema se produce una reducción muy significativa de la mortalidad (57-59). Sin embargo parece que le efecto beneficioso inicial sobre la mortalidad se reduce con el tiempo. Esto se ha atribuido a un fenómeno de escape que puede ser explicado por un efecto menos potente de los IECA a nivel tisular que sistémico; y a una tercera vía de 31 formación de AT II en los tejidos, independiente de la ECA, produciéndose a partir de angiotensinógeno catalizado por calicreína o a partir de angiotensina I catalizado por las cimasas (60-62). También se ha descrito un fenómeno de escape de la aldosterona de forma que con el tiempo sus niveles se incrementan a pesar del tratamiento con IECA. Este hecho refuerza la hipótesis de que la AT II no se encuentra totalmente inhibida o que existen otras vías para la formación de aldosterona. La adición de fármacos antialdosterónicos a los pacientes con insuficiencia cardiaca avanzada o tras haber sufrido un IAM ha demostrado una reducción de la mortalidad y de arritmias (63-65). Recientemente se ha observado que estos efectos beneficiosos de los antialdosterónicos son extensibles a aquellos pacientes con disfunción sistólica e IC con síntomas leves (66). 3.3.3 Vasopresina La vasopresina (AVP), conocida como hormona antidiurética,. es una hormona sintetizada en la neurohipófisis con un potente efecto vasoconstrictor y responsable de la reabsorción de agua fundamentalmente en el túbulo colector. En condiciones fisiológicas la AVP se libera en respuesta a hiperosmolaridad sanguínea mientras que en la IC lo hace en respuesta a la acción de la NA y AT II, a pesar de que existe una sobrecarga de volumen y consecuente reducción en la osmolaridad plasmática (67). 3.3.4 Endotelinas Las endotelinas (ET) son una familia de péptidos que se sintetizan en el endotelio en respuesta a diferentes estímulos entre los que se encuentran la hipoxia, el aumento de la presión venosa, las catecolaminas, la AT II, la AVP, la trombina, algunas citocinas y algunos factores de crecimiento. Se conocen actualmente 4 isoformas (ET1, ET2, ET3, ET4) de las cuales la mayoritaria es la ET1. Existen dos tipos de receptores denominados A y B. La unión de ET1 a 32 los receptores A, presentes en la fibra muscular lisa vascular y en el miocardio, produce vasoconstricción e induce la hipertrofia de los miocitos. Su unión a los receptores B presentes en el endotelio y en menor cuantía en la fibra muscular lisa vascular, produce vasodilatación mediada por liberación de oxido nítrico (NO) y prostaglandinas (PG) (68-70). En la IC predominan los receptores A sobre los B, hecho que favorece la vasoconstricción y los fenómenos trombóticos. La disfunción endotelial también es patente a nivel de la circulación pulmonar siendo uno de los mecanismos implicados en el broncoespasmo y en el desarrollo de hipertensión pulmonar (71). 3.3.5 Péptidos natriuréticos La capacidad del corazón para secretar hormonas es conocida desde principios de la década de 1980 cuando fruto de los trabajos realizados por De Bold se consigue aislar y clonar el péptido natriurético auricular (ANP) (72). Es a partir de este momento cuando se comienza a considerar la posibilidad de un sistema neuroendocrino a nivel cardiaco. Actualmente conocemos que el ANP forma parte de una familia de péptidos, en la que se incluyen el péptido natriurético cerebral (BNP) y el péptido natriurético tipo C (CNP). ANP y BNP poseen una potente acción natriurética, diurética y vasodilatadora por lo que ejercen una función fundamental en el balance hidrosalino y la homeostasis cardiovascular (73,74). Estos péptidos comparten una estructura común consistente en un anillo central de 17 aminoácidos con un tamaño variable en los segmentos terminales. El ANP es una hormona polipeptídica compuesta por 28 aminoácidos sintetizada principalmente en las aurículas; se almacena en forma de gránulos como pro-hormona (proANP). Una vez secretada es escindida por una proteasa en un fragmento terminal (NT-proANP) y la molécula de ANP 33 biológicamente activa (74). El ANP desaparece de la circulación rápidamente al unirse a sus receptores (75) y mediante hidrólisis por un endopeptidasa neutra (76). El BNP se aisló inicialmente en el cerebro porcino (77) y posteriormente en el corazón humano (78). Consta de 32 aminoácidos; es sintetizado en el tejido auricular y ventricular, principalmente en el ventrículo izquierdo (79). Del mismo modo que ocurre con el ANP la pro-hormona (proBNP) es escindida, en este caso por una enzima proteolítica denominada furina, en su la molécula con actividad biológica (BNP) y su fragmento terminal (NT-proBNP) (80). El BNP prácticamente no se almacena en gránulos sino que se sintetiza directamente en respuesta al estrés sobre la pared auricular y ventricular (81). Es extraído de la circulación mediante la unión a receptores específicos y también por proteólisis a cargo de la endopeptidasa neutra. Se ha identificado una resistencia relativa a su acción respecto al ANP lo que confiere al BNP una vida media mas prolongada (82). El CNP contiene 22 aminoácidos; es producido por el endotelio vascular y por el miocardio, con efectos vasodilatadores y antiproliferativos sobre el músculo liso vascular (83). El principal estimulo que controla la síntesis y liberación de ANP y BNP es el estrés a la que es sometida la pared de aurículas y ventrículos en situaciones de sobrecarga de presión y principalmente de volumen (84). Debido a que el ANP sintetizado se almacena en gránulos, este constituye una hormona de repuesta rápida a dichos estímulos. El BNP al no ser almacenado requiere un estimulo mantenido que induzca su síntesis precedida de un incremento en los niveles de ácido ribonucleico mensajero (ARNm), por este motivo sus concentraciones reflejaran mejor la sobrecarga cardiaca crónica. 34 Sus acciones se consideran contrareguladoras pues contrarrestan la acciones negativas secundarias a la estimulación de los otros sistemas. Tiene un efecto vasodilatador a nivel de la circulación general que se traduce en un incremento de la permeabilidad vascular y reducción de la pre y postcarga. A nivel renal produce vasodilatación de la arteriola aferente y vasoconstricción de la eferente que se traduce en un aumento de la tasa de filtrado glomerular, antagoniza la acción de AVP en el túbulo colector favoreciendo la excreción de agua y sodio, la mejoría del flujo sanguíneo en la región medular de la neurona inhibe la liberación de renina y por tanto la formación de AT II y aldosterona. Entre sus efectos a nivel del sistema nervioso central se encuentra la inhibición del tono simpático con la consecuente disminución de catecolaminas y la inhibición de la secreción de AVP (74). Debido a sus características: síntesis principalmente ventricular, vida media larga e incremento de la síntesis en relación a sobrecarga crónica de volumen; se ha preferido tanto al BNP como a su fragmento terminal NTproBNP, como herramienta para establecer el diagnóstico y pronóstico de la insuficiencia cardiaca. Mientras que el BNP se elimina de la circulación mediante unión a receptores y por acción de una endopeptidasa neutra, la eliminación de su fragmento terminal NT-proBNP depende del aclaramiento renal, este hecho le proporciona una mayor vida media. Debido a esta importante correlación con el filtrado glomerular inicialmente se planteó que el NT-proBNP podría ser menos apto para el diagnóstico de la insuficiencia cardiaca en pacientes con distintos grados de insuficiencia renal. En este contexto, estudios recientes han demostrado la utilidad del NT-proBNP tanto para fines diagnósticos como pronósticos, si se modifican adecuadamente los puntos de corte (85). 35 3.3.6 Activación del sistema inflamatorio Los mecanismos de la inflamación han cobrado una importancia progresivamente mayor en los últimos años al haberse demostrado su influencia en la fisiopatología de la IC. Se han observado niveles elevados de distintas citocinas proinflamatorias en la IC como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF alfa), proteína C reactiva, e interleucinas 1b, 2 (IL 2) y 6 (IL6). El origen de esta reacción inflamatoria no es bien conocido todavía y probablemente intervienen diferentes factores en su activación (86). La citosina más estudiada ha sido el TNF alfa, en los años 90 se planteó la relación del TNF alfa con la IC al observarse en los pacientes con enfermedad avanzada características clínicas comunes con los pacientes oncológicos o con enfermedades inflamatorias crónicas como la caquexia y la fatiga muscular. Se encontró una relación entre los niveles de TNF y una mayor activación neurohormonal, menores concentraciones de hemoglobina, y mayor caquexia (87). Posteriormente diferentes estudios han comprobado esta asociación así como la relación con un peor estado funcional de la IC (88,89). 36 4. Diagnóstico de la insuficiencia cardiaca El diagnóstico de la IC comprende de 2 apartados fundamentales: el sindrómico en el cual se establece con seguridad el diagnóstico del paciente bajo sospecha de padecer IC y se determina una hipótesis fisiopatológica en función de si la FEVI se encuentra deprimida o preservada; y el etiológico en el que a partir de los datos obtenidos con anterioridad se intenta establecer cual ha sido la causa desencadenante del fallo cardiaco y lo que es más importante, si es potencialmente reversible o que estrategias terapéuticas se deben instaurar para detener su progresión (2,5). 4.1 Diagnóstico sindrómico. El diagnóstico de la IC sigue siendo fundamentalmente clínico basado en los antecedentes patológicos e historia clínica del paciente y en una detallada exploración física. Lamentablemente los síntomas y signos carecen de una sensibilidad y especificidad adecuadas, especialmente en los casos de IC leve, en los que el acuerdo entre observadores puede ser escaso, y solo llega a confirmarse la presencia de anomalías funcionales o estructurales cardiacas en menos de la mitad de los casos. La edad avanzada, el sexo femenino, la obesidad y la depresión asociada son algunos de los factores que contribuyen a elevar la tasa de falsos positivos (90,91). En base a estas dificultades para el diagnóstico se desarrollaron distintos sistemas de puntuación (denominados “scores” en la literatura anglosajona) basados en síntomas, signos y hallazgos radiológicos con la finalidad de mejorar el diagnóstico clínico de la IC. Los más conocidos y utilizados son los criterios de Framingham (92), y Boston (93) que se encuentran validados para pacientes con IC y FEVI menor de 40% (Figuras 4 y 5). Se han estimado una sensibilidad y especificidad del 0,69 para los criterios de Framingham; para los criterios de Boston la sensibilidad y especificidad son del 0,50 y 0,78 respectivamente (94). No existen estudios que hayan validado el uso de estos criterios para los pacientes con IC con FEVI preservada aunque 37 se asume su utilidad en este grupo al haberse observado que los mismos síntomas y signos aparecen con frecuencia similares que en la IC con FEVI deprimida. Por lo tanto no son útiles para diferenciar entre una u otra circunstancia (95,96). Ambos sistemas de puntuación han demostrado una buena correlación entre observadores cuando se comparan con otros similares, diseñados para la misma finalidad (97). En general se considera que todos los sistemas de puntuación diseñados para el diagnóstico de IC tienen una eficacia similar, con una sensibilidad muy limitada (98) y un leve valor predictivo negativo por lo que se recomienda complementar el diagnóstico una valoración estructural y funcional mediante ecocardiografía (2,5). CRITERIOS MAYORES Disnea Paroxística Nocturna Distensión venosa yugular Crepitantes Edema Agudo de Pulmón Ritmo de galope por 3 tono Aumento de la presión venosa (> 16 cm. de H2O) Reflujo Hepatoyugular positivo CRITERIOS MENORES Edema en miembros Tos nocturna Hepatomegalia Derrame Pleural Capacidad Vital disminuida en un tercio Taquicardia (> 120 lpm) MAYORES O MENORES Adelgazamiento de 4,5 Kg. a más después de 5 días de tratamiento Para el diagnóstico se necesitan dos criterios mayores o un criterio mayor y dos menores. Figura 4. Criterios de Framingham para el diagnóstico de IC. 38 CRITERIO PUNTOS Categoría I: HISTORIA CLINICA Disnea de reposo 4 Ortopnea 4 Disnea paroxística nocturna 3 Disnea de esfuerzo sobre terreno llano 2 Disnea de esfuerzo al subir cuestas o escaleras 1 Categoría II: EXPLORACIÓN FÍSICA Frecuencia cardiaca: • · 91-110 lpm 1 • · + 110 lpm 2 Presión venosa yugular: • · + 6 cm 2 • · + 6 cm más edema o hepatomegalia 3 Crepitantes: • · en bases 1 • · por encima de las bases 2 Sibilantes 3 Tercer ruido 3 Categoría III: HALLAZGOS RADIOLOGICOS Edema alveolar 4 Patrón intersticial 3 Derrame pleural bilateral 3 Cardiomegalia 3 Redistribución venosa 2 El diagnóstico de IC se considera definitivo si se obtienen entre 8 y 12 puntos Figura 5. Criterios de Boston para el diagnóstico de IC. Tradicionalmente se le ha atribuido al electrocardiograma (ECG) un elevado valor predictivo negativo próximo al 90%, de manera que un ECG normal obligaba a replantearse el diagnóstico de IC. Sin embargo esta afirmación se basa en estudios que analizan el valor del ECG para la detección de disfunción sistólica (99,100). Cuando analiza globalmente la población de pacientes con IC independientemente de su FEVI se objetiva que el valor predictivo negativo del ECG disminuye a un 75% por lo que un 15% podrían 45 el Breathing Not Properly Study (113). Recientemente han aparecido evidencias de que tanto el BNP como el NT-proBNP son eliminados por aclaramiento renal en la misma proporción (125), por lo que la leve diferencia a favor del BNP como marcador no es tan clara. A pesar de lo expuesto sigue existiendo un 28% de pacientes con descenso del filtrado glomerular sin insuficiencia cardiaca cuyos niveles de NT-proBNP superan el punto de corte diagnóstico de 1200 pg/ml ajustado para insuficiencia renal, por lo que podrían ser mal clasificados (126). Se concluye que la interacción entre filtrado glomerular y péptidos natriuréticos es compleja y asocia dificultades en la interpretación de los niveles de BNP y NT-proBNP en pacientes con insuficiencia renal. A pesar de las controversias suscitadas, su utilidad ha quedado demostrada aunque los puntos de corte óptimos para el diagnóstico de insuficiencia cardiaca en este subgrupo de pacientes no están todavía bien establecidos. Actualmente la ESC (5) y la AHA (127) reconocen el valor de los péptidos natriuréticos como herramienta diagnostica en sus respectivas guías de practica clínica. La ESC es la que más se posiciona al respecto incluyendo al BNP y NT-proBNP en el algoritmo diagnóstico (Figura 6 ). Ambas sociedades recuerdan que los puntos de corte establecidos y basados en los estudios anteriormente comentados no son definitivos y que deben tenerse en cuenta las entidades susceptibles de causar falsos positivos en el proceso diagnóstico. 46 Figura 6. Recomendaciones ESC para el diagnóstico de IC con péptidos natriuréticos. En relación a la IC con FEVI preservada la ESC hace referencia a que los valores de ambos péptidos pueden ser menores (5). Se ha demostrado que los niveles de NT-proBNP se correlacionan bien con los índices de disfunción diastólica tanto invasivos como no invasivos (128,129). En el consenso para el diagnóstico de IC con FEVI preservada propuesto por la misma sociedad se asume que tanto BNP como NT-proBNP pueden ser de utilidad para el diagnóstico, en combinación con otros parámetros no invasivos, aún utilizando puntos de corte inferiores que para pacientes con FEVI deprimida. El valor predictivo positivo es del 83% para cifras de BNP superiores a 200 pg/ml, y del 80% para cifras de NT-proBNP superiores a 220 pg/ml. El valor predictivo negativo es de 96% para cifras de BNP inferiores a 100 pg/ml, y de 93% para cifras de NT-proBNP inferiores a 120 pg/ml. Se insiste en que siempre deben utilizarse en combinación con otros parámetros ecocardiográficos, y que debido a su elevado valor predictivo negativo, su principal utilidad es la exclusión de IC con FEVI preservada (31). Historia clínica y exploración, ECG, Rx de tórax, ecocardiograma Péptidos natriuréticos BNP < 100 pg/ml NT-proBNP > 400 pg/ml BNP 100-400 pg/ml NT-proBNP 400-2000 pg/ml BNP > 400 pg/ml NT-proBNP > 2000 pg/ml IC poco probable Diagnóstico incierto IC probable 47 4.4. Diagnóstico etiológico En nuestro medio la causa más frecuente de IC es con diferencia la isquemia miocárdica aguda o crónica, se estima que puede ser la causa inicial en el 70% de los casos. La enfermedad valvular y las miocardiopatías primarias aportan un 10% cada una. La HTA se encuentra asociada con frecuencia a los factores de riesgo cardiovascular implicados en el origen de la isquemia miocárdica (5). En los casos de IC con FEVI preservada la miocardiopatía hipertensiva puede ser la causa inicial en ausencia de cardiopatía isquémica (130,131). También deben considerarse en el diagnóstico etiológico entidades menos frecuentes aunque no menos importantes como las tóxicas, endocrinometabólicas o enfermedades infiltrativas. 48 5. Pronóstico de la insuficiencia cardiaca 5.1. Conceptos generales La insuficiencia cardiaca cuenta con un pronóstico adverso a pesar de la introducción de progresivas mejoras en el tratamiento. De hecho el pronóstico es equiparable al de muchas de las neoplasias mas frecuentes en nuestro medio (132). Hasta hace relativamente poco tiempo la información respecto a la epidemiologia y el pronóstico de la insuficiencia cardiaca procedía de ensayos clínicos con fármacos, que incluían a pacientes preseleccionados, de forma que resultaba sesgada y poco aplicable a la práctica clínica (133-137). Actualmente contamos con datos obtenidos de estudios poblacionales que reflejan una información más próxima al paciente con insuficiencia cardiaca que es atendido habitualmente en nuestras consultas o durante la hospitalización. Así se pone de manifiesto que entre el 75-90% de los pacientes con IC que acuden a los servicios de urgencias requieren un ingreso hospitalario (138). La mortalidad de los pacientes con insuficiencia cardiaca es especialmente elevada en los 3 meses que siguen al diagnóstico del síndrome, produciéndose mas de un tercio de los fallecimientos al año del diagnóstico (139,132). En lo que refiere a los casos prevalentes (ya diagnosticados) se estima que la supervivencia anual supera el 80%, estimándose una supervivencia a los 5 años cercana al 60% (140,141) cuando nos referimos a la población general; sin embargo estas cifras son menores cuando nos referimos a pacientes que han precisado ser hospitalizados por insuficiencia cardiaca registrándose una mortalidad anual superior al 34% (142). Una vez conocido el pronóstico de la insuficiencia cardiaca los esfuerzos se han dirigido a identificar a los pacientes con mayor riesgo de fallecer para 49 poder plantear con posterioridad estrategias de seguimiento y tratamiento que se traduzcan en una mayor supervivencia. La asociación de la enfermedad a edades cada vez más avanzadas es uno de los factores que ensombrece el pronóstico, se estima que por cada 10 años desde el diagnóstico de la insuficiencia cardiaca la mortalidad se incrementa en un 26% (139). Dicha asociación condiciona una elevada comorbilidad en los pacientes con insuficiencia cardiaca de manera que otras enfermedades, ya sean o no factores de riesgo para insuficiencia cardiaca afectan negativamente a la evolución (143). Casi dos terceras partes de los pacientes padecen enfermedades como la insuficiencia renal, arteriopatía periférica, enfermedad cerebrovascular, neoplasias malignas y enfermedades neurodegenerativas (144) La diabetes mellitus (DM) y la insuficiencia renal son algunas de las patologías que se asocian a un peor pronóstico para la IC (140,145). Se estima, en diferentes series, que más de una cuarta parte de los pacientes con IC son diabéticos. La diabetes produce cambios estructurales en el corazón que conducen a una progresiva disfunción, acelera la formación de la placa de ateroma y de la enfermedad coronaria, y produce de forma progresiva alteraciones en el glomérulo renal condicionando la aparición de nefropatía diabética que puede progresar a insuficiencia renal (146,147). La insuficiencia renal ejerce una influencia negativa sobre la IC con disfunción ventricular independientemente de la fase en que se encuentre (148). La incapacidad del corazón para mantener unas adecuadas cifras de tensión arterial también se ha identificado como predictor de mayor mortalidad (140). La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) coexiste con la IC en un 20-30% especialmente en los pacientes ancianos (143). El solapamiento de síntomas entre la IC y la EPOC puede dificultar el diagnóstico y la correcta 50 clasificación de cualquiera de las dos entidades, por este motivo es difícil de establecer la contribución de la EPOC en el pronóstico de la IC (149). 5.2 Modelos clínicos predictivos del pronóstico en la IC Una vez establecido el diagnóstico de IC es difícil establecer que pacientes tienen mayor riesgo de sufrir eventos adversos relacionados con la enfermedad. Aunque factores como la edad, diabetes mellitus, insuficiencia renal, clase funcional según la clasificación de la NYHA, FEVI , hipotensión, hiponatremia o índice de masa corporal bajo, se asocian a peor pronóstico, ninguno de ellos ha podido ser utilizado como predictor independiente por su escasa potencia. Por este motivo, a partir de los factores de riesgo identificados en los estudios mencionados y de datos obtenidos, tanto de la historia clínica como de la exploración física, se han establecido modelos predictivos para estratificar el riesgo de muerte a corto y medio plazo en los pacientes con IC. (150-152,154). De esta forma Bouvy et al, a partir de una muestra de pacientes ingresados por insuficiencia cardiaca, desarrollan un sistema de puntuación basado en datos clínicos fáciles de obtener en la practica clínica habitual como la edad, sexo, historia de DM o insuficiencia renal, peso corporal, presencia de edemas maleolares y cifras de tensión arterial. Este sistema de puntuación permite predecir la mortalidad de los pacientes en función del resultado con una adecuada exactitud que se incrementa cuando se considera el uso o no de betabloqueantes obteniéndose una área bajo la curva (AUC) de 0,80 utilizando las curvas ROC (150). En esta misma línea, Douglas et al diseñan otro modelo predictivo a partir de una muestra más amplia con cohortes de derivación y validación. Se trata de una muestra obtenida del estudio EFFECT y que es muy representativa de los pacientes con IC que se atienden en los servicios de Medicina Interna, con una edad media que se aproxima a los 76 años. Valora la mortalidad a los 30 días y al año. En este estudio se incluyen en el sistema de puntuación diferentes comorbilidades como la demencia, enfermedad 51 cerebrovascular, cáncer, EPOC y cirrosis hepática; datos analíticos como la urea, concentración de sodio y hemoglobina; y datos de la exploración como la TA y la frecuencia respiratoria. La edad también se identifica como factor de mal pronóstico aunque la existencia de DM no se identifica como marcador de mal pronóstico independiente; tampoco la insuficiencia renal entendida como creatinina superior a 2 mg/dl. Según este modelo se estima una mortalidad anual del 7,8% en los pacientes de bajo riesgo y de hasta un 78% en los de muy alto riesgo. La cohorte de validación cuenta con una AUC de 0,79 para la mortalidad a los 30 días y de 0,76 para la mortalidad anual. Si añadimos la presencia de disfunción diastólica al modelo, la exactitud se incrementa a 0,84 y 0,78 respectivamente. Sin embargo el diseño del sistema de puntuación se realizó de manera independiente a la valoración de la fracción de eyección ya que es un dato que no estaba presente en la totalidad de los pacientes incluidos en el estudio (151 Gregg et al generaron un nuevo modelo a partir de los pacientes incluidos en el estudio ADHERE (152). Valora el riesgo de mortalidad intrahospitalaria y está basado en un árbol de decisión que permite estratificar a los pacientes con IC en 3 grupos de riesgo ( bajo, intermedio y alto ) a partir de las variables urea, TA al ingreso y creatinina superior o inferior a 2.75 mg/dl. La exactitud de este modelo es levemente inferior a los anteriores con una AUC de 0.66 pero es el método más sencillo de los propuestos para evaluar la mortalidad a corto plazo (153). El modelo predictivo de Seattle (154) parece ser más preciso que los anteriores. Se basa en datos recogidos en ensayos clínicos e incluye en el sistema de puntuación los diferentes fármacos utilizados en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca. Tras aplicar el sistema de puntuación se obtiene la mortalidad esperada al año, a los 2 y a los 5 años, así como la esperanza de vida media, con una AUC de 0,75 para la mortalidad anual. Sus autores critican la validez externa de los modelos derivados de los estudios EFFECT y 52 ADHERE atribuyéndoles una exactitud menor a la descrita inicialmente (AUC de 0.68 y 0.59 respectivamente) al aplicarlos a su muestra. Sin embargo la población seleccionada para la creación de este sistema de puntuación procede de ensayos clínicos donde los pacientes incluidos son relativamente jóvenes con una función renal poco deteriorada y la fracción de eyección deprimida. Se trata de un sistema complejo que exige la necesidad de una herramienta especifica para realizar los cálculos sin la cual no es aplicable. El modelo de Seattle ha sido validado con posterioridad en una cohorte de pacientes no participantes en ensayos clínicos sino reclutados en un registro de pacientes referidos para realización de cateterismo cardiaco por presentar IC, definida como FEVI menor del 40% o clínica compatible valorada por su médico de referencia. A pesar de todo, sigue tratándose de población muy seleccionada. Se valora la combinación de muerte, trasplante cardiaco o implantación de asistencia mecánica para ventrículo izquierdo. La edad media es ligeramente superior a otros modelos y sólo existe un pequeño porcentaje de pacientes con FEVI preservada; dada su poca representación, cuando se valora el modelo en este subgrupo su exactitud desciende (AUC inferior a 0.68 para mortalidad anual),mientras que para el resto de la muestra cuenta con una AUC de 0.70 para el evento combinado anual (155). 5.3 Péptidos natriuréticos como marcadores pronósticos en la IC La utilidad que los péptidos natriuréticos han demostrado en el diagnóstico de la IC y la falta de un modelo pronóstico estandarizado y aplicable a toda la población, han conducido a buscar en dichos péptidos la respuesta al dilema de cómo estratificar el riesgo de mala evolución en los pacientes con IC. Actualmente existen estudios que evalúan la capacidad pronostica del BNP y NT-proBNP en todas las fases de la IC, tanto en la descompensación como en la IC crónica estable. 53 En el contexto de la insuficiencia cardiaca aguda Mueller et al ya atribuyeron cierta implicación pronostica a la determinación de BNP ,al objetivarse una relación entre sus niveles y la mayor o menor estancia en el servicio de urgencias (156). Sobre esta base el estudio REDHOT relaciona los niveles de BNP de los pacientes que acuden a urgencias por disnea secundaria a IC y su pronóstico a los 30 y 90 días de la determinación. Niveles de BNP superiores al punto de corte establecido (200 pg/ml) se asocian con mayor tasa de mortalidad o reingreso (9% vs 29%) con una AUC de 0,67 utilizando las curvas ROC. Estudios previos de menor tamaño muestral ya definían el valor del BNP como marcador pronóstico independiente en los pacientes con IC utilizando diferentes puntos de corte (157-159). Por lo tanto, la importancia de este estudio, no solo radica en el conocido valor pronóstico del péptido, sino que pone de manifiesto la discrepancia que existe entre la gravedad del paciente con IC percibida por el clínico y la información ofrecida por los niveles de BNP. Proporcionalmente los pacientes dados de alta del servicio de urgencias tuvieron niveles de BNP más elevados y presentaron mas eventos adversos a los 90 días que los pacientes hospitalizados (42,2 % vs 25,9%). A un 66% de los pacientes hospitalizados se les asignó una clase funcional III-IV de la NYHA, un 11% de los mismos tuvieron niveles de BNP por debajo del punto de corte lo que correspondía a un mejor pronóstico (160). Cuando el BNP se utiliza como variable continua, se estima que existe un 35% de mortalidad añadido por cada incremento de 100 pg/ml en los 2 años siguientes a su determinación, en pacientes con FEVI inferior al 45% con una edad media de 60 años aproximadamente. Sin embargo cuando se utiliza como variable dicotómica existe una importante variabilidad en los puntos de corte establecidos en función del tamaño muestral, las características epidemiológicas de la muestra y de si el riesgo relativo se ha ajustado para otros factores de riesgo implicados. Aunque dicha variabilidad es responsable de diferencias en los resultados todos los estudios coinciden en la relación entre niveles elevados de BNP y mal pronóstico (161). 54 Del mismo modo que el BNP, los niveles de NT-proBNP han demostrado ser un potente predictor independiente de mortalidad (162-164). En el Internacional Collaborative Study se observa que la elevación de NT-proBNP por encima de 5180 pg/ml es el predictor independiente más potente de mortalidad a los 76 días, con una AUC de 0,76 utilizando las curvas ROC (165). Se insiste en la capacidad predictora de la determinación del NT-proBNP en el momento de la descompensación a pesar de que estudios previos ponen de manifiesto la superioridad del NT-proBNP previo al alta como mejor predictor de mortalidad y reingresos (166). Podemos concluir que aunque los niveles de péptidos natriuréticos se encuentran universalmente elevados en la IC aguda, la elevación marcada por encima de la media es un potente predictor de mortalidad. En pacientes sintomáticos con IC estable moderada o severa, FEVI deprimida y con tratamiento óptimo, el BNP es capaz de predecir mortalidad o reingreso incluso con niveles por debajo del punto de corte utilizado para el diagnóstico (167). En base a los resultados obtenidos en los descritos con anterioridad,, se ha evaluado también si la variación de los niveles de péptidos que sufre un individuo es mejor predictor de futuros eventos adversos que una determinación puntual y por tanto puede ser una guía para optimizar el abordaje terapéutico. El descenso de los niveles de BNP y NT-proBNP por debajo de la media se asocia con un mejor pronóstico que en aquellos pacientes en los que sus niveles se mantienen elevados o se incrementan (168, 169). Durante el seguimiento de pacientes con IC estable y FEVI deprimida también se ha objetivado un mejor pronóstico asociado al descenso de los niveles de ambos péptidos en relación al tratamiento con betabloqueantes e 61 estar aportando una información independiente y complementaria a los otros (205). Por este motivo la estratificación del riesgo con múltiples biomarcadores se perfila como una estrategia útil que puede implantarse en un futuro de forma sencilla. Cistatina C se posiciona pues como un potente predictor del pronóstico, que combinado con el NT-proBNP puede ayudar a estratificar mejor a los pacientes dando lugar a un espectro mas amplio de categorías de riesgo. Aunque el valor pronóstico que proporciona la Cistatina C se atribuye fundamentalmente a su mayor sensibilidad para detectar alteraciones del filtrado glomerular, no se puede descartar que este valor pronóstico dependa de otros mecanismos no relacionados con la función renal. Cistatina C es un potente inhibidor de algunas de las proteasas, conocidas como catepepsinas, que se encuentran implicadas en el proceso de aterogénesis (206) por lo que su incremento podría responder al intento de contrarrestar el remodelado que ocurre sobre la pared arterial. Recientemente se ha descrito la relación entre la presencia de rigidez arterial y los niveles de Cistatina C (207). Desde este punto de vista la Cistatina C se podría estar comportando como un marcador de la lesión sobre los órganos diana resultante del complejo proceso de remodelado vascular. Aunque no se ha constatado que los niveles elevados de Cistatina C se correlacionen con elevación de los marcadores bioquímicos de remodelado ventricular , sí se ha observado una relación entre Cistatina C y algunos de los parámetros ecocardiográficos indicadores de dicho remodelado, como son la hipertrofia ventricular izquierda y la disfunción diastólica (208,203). En pacientes sin IC establecida niveles muy elevados de Cistatina C pueden predecir el desarrollo de IC con FEVI preservada en ausencia de disfunción renal (209). 62 5.5. Factor de crecimiento hepatocitario ( HGF) como potencial marcador pronóstico en la IC El HGF es un factor de crecimiento pleiotrópico derivado del mesénquima, originalmente identificado como un potente mitógeno de los hepatocitos (210), posteriormente se le han atribuido implicaciones en el crecimiento, motilidad y morfogénesis de varios tipos celulares (211). Actúa uniéndose a su receptor c-met que se expresa en todas las células epiteliales del organismo de manera que puede ejercer una acción local o sistémica. Gracias a estas propiedades el HGF promueve la regeneración tisular de los tejidos dañados protegiendo y preservando su función (212). En los últimos años se ha ido acumulando suficiente evidencia para atribuirle un rol como hormona implicada en la patogénesis de la enfermedad cardiovascular. En este contexto la importancia del HGF está relacionada con dos procesos fundamentales y relacionados entre sí , la disfunción endotelial y el remodelado ventricular. Se ha demostrado la presencia de HGF en el endotelio y se le reconoce como un potente inductor de la angiogénesis en situaciones de isquemia (212,213). En modelos animales se observa una reducción de HGF local en tejido cardiovascular secundaria a una activación del SRAA. Se postula que el HGF actúa como factor protector y reparador del endotelio en procesos relacionados con la arteriosclerosis como la HTA, donde se detectan niveles plasmáticos más elevados que en condiciones normales (214,215). El HGF ejercería un efecto contraregulador sobre la ATII por lo que su elevación traduciría daño endotelial generado por la HTA (216). La importancia del HGF en el remodelado ventricular y por consiguiente en la IC radica en sus propiedades antifibróticas y antiapoptóticas. El HGF no solo ejerce un efecto contraregulador sobre la ATII, sino que también sobre el TGF-beta; de este modo, al suprimir su actividad disminuye la producción de colágeno tipo I. Al mismo tiempo el HGF incrementa la producción de 63 metaloproteinasa-1 favoreciendo la degradación de colágeno (217 -219). Experimentos con animales ponen de manifiesto la reducción de la apoptosis de los miocitos, células endoteliales y miofibroblastos mediada por HGF tras el infarto de miocardio, lo que ayuda a preservar la geometría y función cardiaca (220). En el campo de la investigación clínica se han observado niveles elevados de HGF en pacientes con IC crónica descompensada hecho que refuerza la hipótesis generada mediante los estudios experimentales de que el HGF se comporta como hormona contrareguladora intentando preservar una adecuada función cardiaca (221). Es interesante destacar que aunque aparentemente el bloqueo del SRAA con IECAs parece restaurar la capacidad de producción de HGF (222), los niveles plasmáticos en el contexto de la IC crónica descompensada no difieren entre pacientes que recibían o no tratamiento con IECAs previamente (223). Esto plantea que el SRAA no sea el único inductor de la producción de HGF en la IC o que el hallazgo sea la traducción del conocido “ fenómeno de escape” de los IECAs (224). Por último se ha establecido una relación entre los niveles de HGF y el pronóstico de los pacientes con IC y FEVI deprimida independientemente de la etiología. Los pacientes con niveles más elevados de HGF tienen una mayor mortalidad por causas cardiovasculares y mayor necesidad de trasplante cardiaco. La elevación de los niveles plasmáticos de HGF también se asoció con la presencia de otros marcadores de mal pronóstico en la IC como son la existencia de DM, el incremento de los niveles de BNP, la severidad de la IC según la NYHA o cifras de creatinina elevadas (225). 64 HIPOTESIS DE TRABAJO A. HIPOTESIS CONCEPTUAL - La Cistatina C es un marcador precoz de disfunción renal y endotelial. Ambas situaciones son consideradas como parámetros de mal pronóstico en la IC por lo que una mayor elevación de Cistatina C debería corresponderse con una peor evolución en los pacientes con IC agudizada. - El HGF es una hormona que se eleva con la finalidad de contrarrestar la fibrosis, apoptosis y disfunción endotelial; mecanismos implicados en el remodelado vascular, ventricular y por lo tanto en la progresión de la IC. Mayores niveles de HGF significarán mayor agresión y remodelado cardiaco y por lo tanto se asociará a una peor evolución en los pacientes con IC agudizada. - El NT-proBNP es un marcador bioquímico implicado en el pronóstico de la IC habiéndose demostrado que la elevación de sus niveles se correlaciona con una peor evolución. Es esperable que la elevación de niveles de Cistatina C y de HGF se correlacione positivamente con la elevación de los niveles de NT-proBNP que consideraremos como “patrón oro” bioquímico con finalidad pronostica. - Dado que tanto Cistatina C como HGF son indicadores de disfunción endotelial y remodelado vascular es esperable que exista una correlación positiva entre ambos biomarcadores. - La elevación de NT-proBNP responde a la sobrecarga de presión y/o de volumen en las cámaras cardiacas. La elevación de Cistatina C y HGF se produce en respuesta a la agresión vascular, además el HGF se eleva en respuesta a procesos de apoptosis y fibrosis. Es esperable que Cistatina C y HGF aporten una información pronóstica complementaria al NT-proBNP. 65 B. HIPOTESIS OPERATIVA 1. Los pacientes con mayores concentraciones de Cistatina C y HGF presentarán peor pronóstico entendido como mayor mortalidad por causas cardiovasculares. 2. Las concentraciones de Cistatina C y HGF se correlacionaran positivamente con las de NT-proBNP y aportarán información pronóstica adicional. 3. Las concentraciones de Cistatina C y HGF mostrarán una correlación positiva. 66 OBJETIVOS A. PRINCIPALES 1. Establecer la utilidad pronóstica de Cistatina C y HGF, entendida como mortalidad y reingreso por causas cardiovasculares, en pacientes que ingresan por IC descompensada. 2. Determinar si Cistatina C y HGF añaden información pronóstica a la determinación de NT-proBNP y a otros factores de mal pronóstico ya descritos previamente. 3. Establecer puntos de corte para las concentraciones plasmáticas de Cistatina C y HGF que permitan su utilización como marcadores pronósticos en la IC descompensada. B. SECUNDARIOS 1. Valorar si existen diferencias en las concentraciones de Cistatina C y HGF en función de las características epidemiológicas de la población estudiada, la etiología de la IC y de si la FEVI se encuentra preservada o deprimida. 2. Valorar la correlación entre Cistatina C y HGF como potenciales marcadores de disfunción endotelial. . 3. Examinar la relación que existe entre los niveles de HGF y la presencia de disfunción renal. 67 MATERIAL Y MÉTODOS 68 1. Diseño, ámbito, periodo y población a estudio Estudio descriptivo, prospectivo y sin intervención farmacológica llevado a cabo en la sección “B” del servicio de Medicina Interna del Hospital Clínico Universitario (HCU) “Lozano Blesa” de Zaragoza, en el periodo comprendido entre 23 de mayo de 2005 y 3 de octubre de 2006. Se seleccionaron de forma consecutiva a todos los pacientes entre 45 y 85 años de edad ingresados en el servicio de Medicina Interna con el diagnóstico de agudización de insuficiencia cardiaca. Se incluyeron aquellos en los que se constató agudización de insuficiencia cardiaca diagnosticada de acuerdo con los criterios establecidos por la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) (5). (ANEXO 1.) 2. Criterios de exclusión Fueron excluidos del estudio aquellos pacientes que presentaran alguno de los siguientes criterios: - Síndrome coronario agudo. - Tromboembolismo pulmonar. - Cor pulmonale crónico. - Cirrosis hepática. - Insuficiencia renal crónica con creatinina superior a 3 mg/dl en el mes previo al ingreso, o al ingreso en caso de no contar con determinaciones de creatinina previas. - Síndrome nefrótico. - Hipertiroidismo o hipotiroidismo no controlados. - Embarazo. - Neoplasia. - Enfermedad grave con expectativa de vida inferior a 6 meses. - Dependencia física o mental que impidiera seguimiento ambulatorio 69 en consulta convencional. - Haber participado en otros estudios y/o ensayos clínicos durante los 3 meses previos. - Imposibilidad para procesar la muestra de sangre dentro del periodo de tiempo estipulado. - No aceptar la participación en el estudio 3. Fases y metodología Según el protocolo establecido se realizaba una revisión diaria de los pacientes ingresados en el Servicio de Medicina Interna, valorando en cada paciente si era susceptible o no de inclusión de acuerdo a los criterios establecidos previamente. Se consideraron casos prevalentes a todos aquellos pacientes previamente diagnosticados de IC, mientras que se consideraron casos incidentes aquellos diagnosticados por primera vez. Si la inclusión era factible, se informaba al paciente y se le ofrecía la participación en el estudio. En caso de aceptar se cumplimentaba un documento específico de consentimiento. (ANEXO 2 y ANEXO 3) Se solicitaron electrocardiograma (ECG) y radiografía simple de tórax si no se había realizado previamente en el servicio de Urgencias. En las primeras 72 horas del ingreso, se extrajo una muestra de sangre para determinación de biomarcadores conservando una alícuota congelada a - 80ºC. Si el paciente no contaba con un ecocardiograma en los 6 meses anteriores o la situación clínica lo aconsejaba se procedía a su realización. 70 El criterio de valoración final fue la muerte por causa cardiovascular. Se realizó un seguimiento de todos los pacientes incluidos revisando diariamente las admisiones en los servicios de Medicina Interna y de Urgencias del hospital. En caso de detectarse un reingreso el médico investigador constataba la presencia o ausencia de criterios de valoración final. Si por el contrario, no se detectaba reingreso en el centro, se contactaba con el paciente y/o los familiares telefónicamente al cabo de un año de la inclusión , para la obtención de dicha información. Para aquellos pacientes con los que no se pudo contactar, se utilizó el Índice Nacional de Defunciones del Ministerio Español de Sanidad y Consumo, previa solicitud y autorización de utilización por parte del citado ministerio. Se consideró concluido el estudio cuando el último de los pacientes incluidos en el mismo alcanzó un seguimiento de 12 meses. 4. Obtención de las muestras Tanto NT-proBNP como Cistatina C y HGF son moléculas estables (hasta 7 días conservada a -22ºC) por ello permiten que la obtención de la muestra pueda entrar dentro de la rutina clínica. La obtención de la muestra se realizó dentro de las primeras 72 horas del ingreso, a primera hora de la mañana, con el paciente en ayunas y en posición de decúbito supino. La extracción se realizó en un tubo de suero, mínimo de 5mL, sin ningún aditivo, indiferentemente de plástico o vidrio. El tubo de extracción se centrifugó, antes de 2 h. a temperatura ambiente durante 10 minutos a 3000 rpm. Si el sobrenadante presentaba 77 1. Población de estudio. Datos demográficos Durante el periodo de estudio del 23 de mayo de 2005 al 3 de octubre de 2006 ingresaron en la sección “B” del Servicio de Medicina Interna con el diagnóstico de insuficiencia cardiaca 212 pacientes, de los cuales fueron excluidos por no cumplir criterios de inclusión 106 personas. De estos 106 ingresos incluidos fueron controlados y analizados 106 (100 %). La mediana de edad de los pacientes fue 79 ± 9 años, con un valor mínimo de 58 años y con un valor máximo de 85 años. (Figura 8) Figura 8. Distribución por edades. Por sexo, las mujeres constituyeron el 64.15% (68 sujetos) de la muestra frente al 35.84% (38 sujetos) de varones. No hubo diferencias significativas en la mediana de edad entre ambos sexos. En cuanto a los factores de riesgo vascular relacionados con la enfermedad cardiaca la HTA fue el más frecuente registrándose en el 79.2% de los pacientes, seguido de la DM y la obesidad registradas ambas en el 45.3%. El índice de masa corporal (IMC) medio de la muestra fue de 30.18±6.03 kg/m2. El 32.1% de los pacientes tenía antecedentes de tabaquismo de los cuales el 2.8% eran fumadores activos. Un 78.9% (30 sujetos) de los 78 fumadores fueron varones y un 5.9% (4 sujetos) mujeres (p<0.001). La dislipemia estaba presente en el 34.9% de los pacientes. Exceptuando el tabaquismo no hubo diferencias en función del sexo. (Figura 9). Figura 9. Factores de riesgo vascular En lo que respecta a las enfermedades asociadas a los factores de riesgo mencionados, la insuficiencia renal fue la de más frecuente, observándose en el 63.2% de los pacientes. El 23.6% de los pacientes presentaban cardiopatía isquémica mientras que el accidente cerebrovascular (ACV) y la enfermedad vascular periférica se registraron en el 16% y 5.7% de los pacientes respectivamente (Figura 10). El 36.8% (14 sujetos) de los pacientes con cardiopatía isquémica fueron varones y el 16.2% (11 sujetos) fueron mujeres (p=0.016). No se observaron otras diferencias en función del sexo. El 17% de los pacientes presentó EPOC como comorbilidad asociada a la insuficiencia cardiaca. 79,2% 45,3% 32,1% 34,9% 45,3% 0% 20% 40% 60% 80% 100% HTA Diabetes Tabaquismo Dislipemia Obesidad 79 Figura 10. Enfermedad vascular establecida. Respecto a la propia insuficiencia cardiaca el 46.5% de los pacientes (49 sujetos) habían sido diagnosticados previamente (insuficiencia cardiaca prevalente) mientras que en el 53.8% de los casos (57 sujetos) se trataba del primer episodio (insuficiencia cardiaca incidente). No hubo diferencias en lo que respecta a la edad de presentación o el sexo entre los pacientes que presentaban IC previa y los presentaban el debut de la enfermedad. Ninguno de los factores de riesgo vascular fue más frecuente en los que presentaban IC previa. La proporción de insuficiencia renal fue significativamente superior, 73.5% en el grupo de IC previa frente al 54.4% de los que presentaban IC de debut (p=0.042). Dicha diferencia no se observó para el resto de enfermedades de origen cardiovascular. (Tabla 2) 63,2% 23,6% 5,7% 16,0% 46,2% 0% 20% 40% 60% 80% 100% Insuficiencia renal Cardiopatía isquémica Isquemia EEII ACV Insuficiencia cardiaca 80 Tabla 2. Factores de riesgo y enfermedad vascular en relación a IC previa. Factores de riesgo vascular/ Enfermedad vascular IC debut IC previa significación estadística HTA 84.2% 73.5% p=0.17 DM 43.9% 46.9% p=0.75 Tabaquismo 36.8% 26.5% p=0.25 Dislipemia 38.6% 30.6% p=0.39 Obesidad 47.4% 42.9% p=0.64 Insuficiencia Renal 54.4% 73.5% p=0.04 Cardiopatía isquémica 24.6% 22.5% p=0.79 Enfermedad arterial periférica 5.3% 6.1% p=0.84 AVC 17.5% 14.3% p=0.64 En el momento del ingreso el 89.7 % de los pacientes se encontraba en una clase funcional III-IV de la NYHA. No hubo diferencias en la clase funcional al ingreso entre el grupo IC previa y el de IC de debut (p=0.689). 81 2. Etiología y factores precipitantes de descompensación de la IC Respecto a la etiología de la IC, la cardiopatía isquémica fue la causa más frecuente, el 32.1% del total, seguida por la valvular y la hipertensiva con un 28.3% y un 24.5% respectivamente. La etiología no fue filiada en un 10.4% de los pacientes (Figura 11) Figura 11. Etiología de la IC. Globalmente, se observaron diferencias estadísticamente significativas entre las diversas causas de IC y sexo (p=0.005). En los varones, la cardiopatía isquémica fue la etiología más frecuente hallándose en el 52.6% de los casos. Por otro lado, la distribución de etiologías en la mujer fue más homogénea. De los 16 casos con etiología no filiada, el 87.5% fueron en mujeres (Figura 12.) Otros; 16; 15% Isquémica; 34; 32% Valvular; 30; 28% Hipertensiva; 26; 25% 82 Figura 12. Etiología de la IC según sexo. En cuanto a los factores de riesgo vascular, el tabaquismo se asoció de forma significativa a la etiología isquémica presentándose en el 58.8% de los que contaban con este antecedente (p=0.001). En un 47.2% de los casos la causa precipitante de la IC no pudo ser identificada con exactitud. La fibrilación auricular y la infección respiratoria fueron las causas más frecuentes de descompensación. La totalidad factores precipitantes y sus porcentajes se resumen en la Figura 13. Figura 13. Factores precipitantes de IC 5,3% 52,6% 21,1% 21,1% 32,4% 20,6% 20,6% 26,5% 0% 20% 40% 60% 80% 100% Otros Isquémica Valvular Hipertensiva Hombre Mujer p=0.005 5,3% 52,6% 21,1% 21,1% 32,4% 20,6% 20,6% 26,5% 0% 20% 40% 60% 80% 100% Otros Isquémica Valvular Hipertensiva Hombre Mujer p=0.005 20,8% 2,8% 4,7% 2,8% 19,8% 1,9% 47,2% 0% 20% 40% 60% 80% 100% ACFA Dolor HTA mal controlada Incumplimiento Infección respiratoria Trombosis valvular No clarificado 83 Del total de la muestra, el 56.6% de los pacientes padecían fibrilación auricular. Dicha entidad se asoció de forma significativa a la IC de etiología valvular (p=0.029) Todos los pacientes incumplidores del tratamiento eran hipertensos. La edad o el sexo no influyeron de forma alguna sobre las causas de descompensación. 84 3. Datos ecocardiográficos. Del total de la muestra el 91.5% de los pacientes (97 sujetos) contaba con un ecocardiograma realizado durante el ingreso. En el 71.1% de los pacientes (69 sujetos) se observó una FEVI preservada mientras que en el restante 28.9% (28 sujetos) se observó deprimida. La FEVI media de la muestra fue de 53.19±13.53. Las mujeres presentaron con mayor frecuencia una FEVI preservada (80.3% vs 55.6%) mientras que en los varones predominó la FEVI deprimida (44.4% vs 19,7%). La diferencia fue estadísticamente significativa (p=0.009). La edad no influyó de manera significativa sobre la FEVI. Existió influencia de las principales etiologías de IC sobre la FEVI observada. La etiología isquémica se asoció a una FEVI deprimida de forma significativa (p<0.001) con una media de 40±21 %, mientras que la valvular y la hipertensiva se asociaron a una FEVI preservada con medias de 55.17±10.28% y 62.48±7.89 % respectivamente. La totalidad de los pacientes con etiología no filiada tenían una FEVI preservada. (Tabla 3) Tabla 3. Influencia de la etiología de la IC sobre la FEVI. Etiología IC FEVI<45 Porcentaje ( número ) FEVI>45 Porcentaje ( número ) significación estadística Isquémica 60.6% (20) 39.4% (13) p<0.001 Valvular 13.8% ( 4) 86.2% (25) p=0.032 Hipertensiva 0% ( 0) 100% (25) p<0.001 85 Los datos referentes a otros parámetros ecocardiográficos se resumen en la Tabla 4. La aurícula izquierda se encontró dilatada en la mitad de los casos (media de 46.56±8.9 mm) y el ventrículo izquierdo en más de un tercio de los pacientes. Más de la mitad de los pacientes tenían algún grado de hipertensión pulmonar. El 30.9% de los pacientes mostraba signos ecográficos de hipertrofia ventricular izquierda (HVI), sin embargo solo en el 2.8% de los casos se hallaron signos de HVI en el electrocardiograma según los criterios de Sokoloff y/o Lewis. Se objetivaron alteraciones segmentarias de la contractilidad sugestivas de isquemia en el 37.1% de los pacientes. Un 28.3% mostró algún signo de isquemia en el registro electrocardiográfico. En un 13.2% de los casos se registró bloqueo completo de rama izquierda. La presencia de alteraciones de la relajación no fue informada de forma sistemática encontrándose ausente este dato en el 67% (65 sujetos) de los pacientes. Lo mismo ocurrió con la valoración de las cavidades derechas que no se registró en el 16.7% de los casos (16 sujetos). Tabla 4. Otros parámetros ecocardiográficos. Porcentaje ( número pacientes ) Dilatación Aurícula Izquierda 50.9% ( 54) Dilatación Ventrículo Izquierdo 35.1% ( 34) Hipertensión Pulmonar 61.8% ( 60) Dilatación Cavidades Derechas 29.9% ( 22) Hipertrofia Ventricular Izquierda 30.9% ( 30) Alteraciones Segmentarias Contractilidad 37.1% ( 36) Alteraciones de la Relajación Ventricular 29.9% ( 29) 86 4. Tratamiento farmacológico. En la siguiente tabla se describe el grado de utilización de los fármacos implicados en el tratamiento de la IC previo al ingreso, en aquellos pacientes con IC prevalente (49 pacientes -46.2%-). Tabla 5. Tabla 5. Fármacos utilizados en el tratamiento de la IC prevalente previo al ingreso. Fármaco n % IECA o ARA 32 68.1% B bloqueantes 17 37% Espironolactona 7 15.9% Diuréticos de asa 30 68.2% Digoxina 21 43.8% En la Figura 14, se describen las modificaciones realizadas en el tratamiento de la IC prevalente tras la hospitalización por agudización. Figura 14. Tratamientos a la admisión y al alta de los pacientes con IC prevalente.. 65,3% 34,7% 14,3% 61,2% 42,9% 89,8% 46,9% 36,7% 83,7% 42,9% 0% 20% 40% 60% 80% 100% IECA y ARA Bbloqueantes Espironolactona Diureticos ASA Digoxina Admisión Alta 93 Tabla 11. Mortalidad cardiovascular en función de FEVI, FG y antecedente de IC. Mortalidad Cardiovascular n (%) Valor p n % FEVI <45% 7 53.8% 0.033 >45% 6 46.2% FG <60 ml/min 15 88.2% 0.02 > 60 ml/min 2 11.8% IC Previa 12 70.6% 0.028 Debut 5 29.6% Las medianas de los biomarcadores en los pacientes fallecidos por causa cardiovascular fueron 3136±14172 pg/ml para NT-proBNP; 1,6±0,83 mg/L para Cistatina C; y 4494.53±2123.96 pg/ml para HGF. Tras el análisis de las curvas ROC tanto NT-proBNP, Cistatina C y HGF, demostraron valor pronóstico para mortalidad cardiovascular con una AUC de 0.68 para NT-proBNP (IC 95%: 0.54 – 0.83; p=0.0014), AUC de 0.70 para Cistatina C (IC 95%: 0.58 – 0.83; p=0.007), AUC de 0.71 para HGF (IC 95%: 0.58 – 0.84; p=0.033). (Figura 17) Figura 17. Curvas ROC de NT-proBNP, Cistatina C y HGF. proBNPproBNP Cystatina CCystatina C HGFHGF 94 En la siguiente tabla se resumen los puntos de corte óptimos para cada biomarcador. (Tabla 12). Tabla 12. Puntos de corte óptimos para cada biomarcador. Valor Sensibilidad Especificidad NT-proBNP 2112 pg/ml 76% 56% Cistatina c 1.38 mg/L 76% 61% HGF 1608 pg/ml 88% 54% Los tres biomarcadores fueron capaces de predecir la mortalidad cardiovascular anual de forma significativa cuando sus valores se situaban por encima de sus respectivos puntos de corte como se muestra en las siguientes curvas de supervivencia. (Figuras 18, 19 y 20) - NT-proBNP: Al año de seguimiento habían fallecido 13 pacientes con concentraciones de NT-proBNP por encima de 2112 pg/ml (p=0.011), lo que suponía un riesgo 5.51 veces mayor de fallecer por causa cardiovascular (OR 5.51 IC 95%: 1.24-11.76; p=0.019) que el de aquellos con concentraciones inferiores al punto dicho punto de corte. (Figura 18). 95 Figura 18. Kaplan-Meier de NT-proBNP. (Valor de p= 0.011) - Cistatina C: Al año de seguimiento habían fallecido 13 pacientes con concentraciones de Cistatina c por encima de 1.38 mg/L (p=0.003), lo que suponía un riesgo 7,3 veces mayor de fallecer por causa cardiovascular (OR 7.3 IC 95%: 1,53-14,41; p=0.007) que el de aquellos con concentraciones inferiores al punto dicho punto de corte. (Figura 19). Figura 19. Kaplan-Meier de Cistatina C. (Valor de p=0,003) 96 - HGF: Al año de seguimiento habían fallecido 8 pacientes con concentraciones de HGF por encima de 1608 pg/ml (p=0.011), lo que suponía un riesgo 4.37 veces mayor de fallecer por causa cardiovascular (OR 4.37; IC 95%: 1.1473.49; p=0.037) que el de aquellos con concentraciones inferiores al punto dicho punto de corte. (Figura 20). Figura 20. Kaplan-Meier de HGF. (Valor de p=0,011) 7.2. Relación entre biomarcadores, FEVI e insuficiencia renal: Teniendo en cuenta que la FEVI deprimida y la presencia de insuficiencia renal definida como FG<60 ml/min conferían una mayor mortalidad cardiovascular, se analizó si los distintos biomarcadores aportaban una información adicional al pronóstico. 97 7.2.1. NT-proBNP 7.2.1.1. NT-proBNP y FEVI. Se realizó un análisis de las curvas de supervivencia mediante el método Kaplan-Meier. En el grupo de pacientes con FEVI preservada no se observaron diferencias significativas en la mortalidad CV entre aquellos con niveles NTproBNP por encima de 2112 pg/ml respecto a los que estaban por debajo de este punto de corte. (log rank p=0.438). (Figura 21.) En el grupo de pacientes con FEVI deprimida, se observó una tendencia no significativa a una mayor mortalidad en los pacientes que superaban los 2112 pg/ml de NT-proBNP, sin observarse eventos en aquellos con niveles de NT-proBNP inferiores (log rank p=0.097). (Figura 21). Se observó una correlación negativa y estadísticamente significativa entre la FEVI y los valores de NT-proBNP (r: -0.372, p<0.001). Figura 21. NT-proBNP. Curvas de supervivencia en función de FEVI. 98 7.2.1.2. NT-proBNP e Insuficiencia Renal. Respecto a la insuficiencia renal; en el grupo de pacientes con FG> 60 ml/min no se registraron eventos en aquellos sujetos con niveles de NTproBNP superiores a 2112 pg/ml; sin embargo se produjeron 2 muertes en pacientes con niveles de NT-proBNP inferiores al punto de corte. Las diferencias no fueron significativas. (log rank p=0.431). (Figura 22). Los pacientes con FG<60 ml/min y niveles de NT-proBNP superiores a 2112 ng/ml mostraron un aumento significativo de la mortalidad CV (log rank p=0.038) con una tendencia a triplicar el riesgo de fallecer que aquellos con niveles inferiores al punto de corte (HR 3,61 p=0,057). (Figura 22). Figura 22. NT-proBNP. Curvas de supervivencia en función de FG. No se observó una correlación significativa entre el FG estimado mediante la formula de Cocroft-Gault y los niveles plasmáticos de NT-proBNP. 99 7.2.2. Cistatina C 7.2.2.1. Cistatina C y FEVI. En los pacientes con FEVI deprimida no se observaron diferencias significativas (log Rank 0.224) en la mortalidad CV en función de los niveles de Cistatina C. El grupo de pacientes con FEVI preservada mostraba una tendencia no significativa a mayor mortalidad CV en aquellos que superaban los 1.38 mg/L de Cistatina C (log Rank 0.089). (Figura 23). Figura 23. Cistatina C. Curvas de supervivencia en función de FEVI No se observó una correlación significativa entre la FEVI y los niveles de Cistatina C. 100 7.2.2.2. Cistatina C e Insuficiencia Renal. En el grupo de pacientes con FG >60 ml/min no se observaron eventos en los pacientes con niveles de Cistatina C superiores a 1.38 mg/L registrándose 2 muertes en aquellos con niveles inferiores al punto de corte. Las diferencias no fueron significativas (log rank p=0.561). La mortalidad CV en el grupo de pacientes con FG <60 ml/min fue significativamente mayor en aquellos pacientes con valores de Cistatina C superiores a 1.38 mg/L (log rank 0.025), siendo el riesgo de fallecer por causas cardiovasculares 4 veces mayor que aquellos con niveles inferiores al punto de corte ( HR 4,1 p =0,042). (Figura 24). Figura 24. Cistatina C. Curvas de supervivencia en función de FG. 101 Se objetivó una relación inversa significativa entre cifras de FG calculadas según la formula de Cocroft-Gault y niveles de Cistatina C (r: -0.503, p<0.001). (Figura 25) Figura 25. Correlación lineal entre FG y concentraciones de Cistatina C. 7.2.2.3. Cistatina C y DM. Teniendo en cuenta que la DM se asocia a un peor pronóstico en los pacientes con IC y a un deterioro progresivo de la función renal se analizó si la Cistatina C discriminaba mejor el pronóstico de los pacientes con DM. Se observó una tendencia no significativa a una mayor mortalidad CV en los pacientes diabéticos con FG <60 ml/min (log rank p=0.066). (Figura 26). 102 Figura 26. DM. Curvas de supervivencia en función de FG. La mortalidad CV en los pacientes diabéticos fue significativamente mayor en aquellos pacientes con valores de Cistatina C superiores a 1.38 mg/L (log rank 0.003), siendo el riesgo de fallecer por causas cardiovasculares 7 veces mayor que aquellos con niveles superiores al punto de corte ( HR 7.16 IC 95% 0.70-43.13; p=0.012. (Figura 27). Figura 27. DM. Curvas de supervivencia en función de Cistatina c. 109 DISCUSIÓN 110 1. Características de la muestra Las características basales de la población a estudio, son similares a las de estudios epidemiológicos previos en los que se observa que los pacientes ingresados en los Servicios de MI son ancianos, en su mayoría mujeres y con una elevada proporción de casos de IC con FEVI preservada. Llama la atención respecto al análisis epidemiológico realizado en 2002 por el Grupo de Trabajo en Insuficiencia Cardiaca de la Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI), que en nuestra muestra los pacientes son ligeramente más ancianos, habiendo aumentado también la proporción de mujeres. Consideramos que estos datos reflejan el progresivo envejecimiento de nuestra población asociado a una también conocida mayor supervivencia del sexo femenino en la población general. También es destacable una mayor proporción de pacientes con IC de etiología isquémica, en detrimento de la hipertensiva, con respecto a los principales registros de IC, a pesar de que el porcentaje de pacientes hipertensos es superior (226,227) Este hecho podría estar en relación con la intensificación en control de HTA que se ha realizado de manera global en los últimos años, de manera que la progresión a la IC y los ingresos hospitalarios a consecuencia de la enfermedad hayan disminuido (228,229) . En relación al registro SEMI, en nuestro estudio, constatamos una mayor proporción de individuos con ecocardiograma realizado. Este incremento podría atribuirse a que nuestra serie está sesgada para aquellos pacientes con grados elevados de dependencia física o mental que fueron excluidos del estudio, es en este tipo de pacientes (que sí fueron incluidos en el registro SEMI) donde se suele obviar la realización de un ecocardiograma de forma reglada. Respecto a la función ventricular, en nuestra serie el porcentaje de pacientes con FEVI preservada es superior al de otros estudios, probablemente porque comprende a pacientes de edad más avanzada y mayor proporción de mujeres. 111 A grandes rasgos, en nuestra serie, podríamos distinguir dos grandes grupos desde el punto de vista epidemiológico, el de pacientes varones con IC de etiología isquémica y FEVI deprimida, y otro formado por mujeres con IC de etiología hipertensiva o valvular y FEVI preservada. Es pertinente resaltar que el tabaquismo fue el único factor de riesgo que se asoció significativamente a la IC de etiología isquémica, siendo varones un 80% de los fumadores o exfumadores. De este modo la relación entre la cardiopatía isquémica y el sexo masculino puede resultar influida por el hábito tabáquico. Es también destacable el hecho de que en nuestra población, la práctica totalidad de los pacientes en los que no se pudo determinar la etiología de la IC, fueran mujeres con FEVI preservada. Esta observación puede sugerir un sobrediagnóstico de IC en este reducido número de pacientes siendo los síntomas atribuibles a otras patologías. No obstante la estricta aplicación de los criterios de IC utilizados (5) y la detección de concentraciones elevadas de NTproBNP, son argumentos suficientes para descartar esta posibilidad. Consideramos probable, en este subgrupo, la existencia de una miocardiopatía subclínica relacionada con la presencia de HTA o DM insuficientemente controladas . En más de la mitad de las valoraciones ecocardiográficas efectuadas no se comunicó la presencia de alteraciones de la relajación, como el índice E/E´, de forma sistemática. Una mala “ventana” ecocardiográfica en pacientes con sobrepeso o ancianos, y la ausencia de un claro consenso para el diagnóstico de IC con FEVI preservada durante la fase de inclusión del estudio, pueden explicar el hallazgo. Este dato evidencia la discordancia existente entre la valoración clínica y la valoración ecocardiográfica, a pesar de la aprobación, por parte de la ESC en el año 2007, de un documento de consenso específico para el diagnóstico de la IC con FEVI preservada (31). Actualmente las dificultades en el diagnóstico de IC con FEVI preservada todavía persisten y los criterios diagnósticos propuestos por la ESC han sido considerados poco prácticos por algunos autores (16). 112 Tanto la mortalidad anual como la mortalidad intrahospitalaria fueron ligeramente inferiores a las referenciadas en otros estudios (226,227,139). Esta diferencia es atribuible a la exclusión de pacientes que precisaron ingreso en la unidad de cuidados intensivos, de aquellos con síndrome coronario agudo y de los pacientes con insuficiencia renal severa. La exclusión de pacientes con mayor grado de dependencia y por lo tanto más frágiles también puede haber contribuido. La estancia media fue similar a la encontrada en el análisis epidemiológico del registro SEMI 2002. Respecto a los motivos de descompensación observamos que, de forma similar a los resultados del registro SEMI 2002, las dos causas más frecuentes fueron la infección respiratoria y las arritmias. En nuestro análisis el porcentaje de pacientes con un motivo de descompensación no filiado fue mucho mayor, este resultado lo atribuimos a una valoración clínica más estricta para determinar la causa de la agudización y en concreto para efectuar el diagnóstico de infección respiratoria. La insuficiencia renal es uno de los marcadores de riesgo mas potentes de mortalidad tanto en pacientes hospitalizados como no hospitalizados con insuficiencia cardiaca (239). De forma similar a otros estudios (227) un 67% de los pacientes de nuestra serie presentaba insuficiencia renal entendida como FG inferior a 60 ml/min, asociándose esta situación a una mayor mortalidad. Aunque la prevalencia de insuficiencia renal era mayor en aquellos pacientes más ancianos, ningún otro factor se asoció a mayor prevalencia de la misma. Es interesante observar que en el grupo de pacientes con FG inferior a 60 ml/min no hubo mayor prevalencia de DM ni de HTA, entidades reconocidas como principales factores de riesgo para el desarrollo de insuficiencia renal. Sin 113 embargo se detectó insuficiencia renal en el 73.5% de los pacientes con IC prevalente. Cabe considerar por lo tanto la existencia de una relación directa entre insuficiencia cardiaca e insuficiencia renal, siendo esta última consecuencia de la primera; esta relación que quedaría incluida en la nueva definición de SCR propuesta por la Acute Dialysis Quality Initiative. Su definición que fue aceptada de forma unánime en el año 2009, en una conferencia de consenso realizada con el propósito de unificar los criterios diagnósticos y la clasificación del SCR (231). El SCR se contempla como aquella situación en la que el corazón o el riñón producen un daño recíproco sobre el otro órgano, ya sea de forma aguda o crónica. En su clasificación se distinguen 5 subgrupos. El SCR agudo o tipo 1, es aquel que cursa con un empeoramiento agudo de la función cardiaca que produce una alteración sobre la función renal también de forma aguda. El SCR crónico o tipo 2, aquel en que alteraciones crónicas de la función cardiaca producen empeoramiento de la función renal progresivo. El renocardiaco agudo o tipo 3, es aquel en el que un empeoramiento brusco de la función renal conduce a un fallo cardiaco. El renocardiaco crónico o tipo 4, aquel en el que el deterioro progresivo de la función renal conduce a un fallo cardiaco progresivo. Por último se distingue el SCR secundario o tipo 5, en el cual, una entidad concreta puede afectar a ambos sistemas de forma simultanea como podría ser el caso de la DM. Los autores de dicha clasificación reconocen que los pacientes pueden figurar en distintas categorías ya que estas no constituyen compartimentos estancos (231). 114 2. Comportamiento de los biomarcadores y análisis de su poder predictivo De forma global observamos, de acuerdo con la literatura existente, que de los tres biomarcadores analizados en nuestro trabajo, el NT-proBNP es el que muestra mayor variabilidad en sus concentraciones plasmáticas puesta de manifiesto por el amplio rango de valores detectados en la población estudiada. Así mismo, las concentraciones plasmáticas de NT-proBNP se ven influenciadas, de modo importante, por distintas variables epidemiológicas como la edad y el sexo; y por variables clínicas como la insuficiencia renal, la FEVI deprimida o la etiología isquémica. En todas estas circunstancias, del mismo modo que en pacientes más ancianos o de sexo masculino, los niveles del péptido detectables en sangre fueron superiores. Igualmente acorde con estudios previos, las concentraciones de NTproBNP tendieron a ser inferiores en pacientes con mayor IMC, aunque de forma no significativa en nuestra serie. Ello es atribuible a que la mayor parte de los sujetos de la muestra se encontraban en el rango de sobrepeso u obesidad, hecho que daría lugar a diferencias más sutiles (118). Tanto Cistatina C como HGF muestran menor variabilidad en sus concentraciones plasmáticas. Se aprecia un rango de valores estrecho y similar al objetivado en estudios previos realizados sobre un mayor tamaño muestral. La influencia que ejercen otras variables clínico-epidemiológicas sobre Cistatina C y HGF, también es menor que ejercen sobre NT-proBNP (202, 232, 222). En el caso de la Cistatina C era predecible observar concentraciones plasmáticas superiores en pacientes con insuficiencia renal puesto que, como se ha comentado con anterioridad, Cistatina C es un marcador más sensible de disfunción renal (233,234). En nuestra serie, las concentraciones plasmáticas de HGF solo se modifican con el sexo, siendo las mujeres las que presentan niveles superiores, de forma contraria a lo que ocurre con NT-proBNP. 115 Los tres biomarcadores demostraron ser buenos predictores de mortalidad cardiovascular con una sensibilidad y especificidad similar a la de otros estudios donde concretamente el NT-proBNP ha demostrado valor pronóstico añadido a otras variables clínicas (112) En el análisis descriptivo, además del hecho de haber manifestado clínica de IC previamente, tanto tener una FEVI deprimida como un FG inferior a 60 ml/min al ingreso, demostraron asociarse a mayor mortalidad cardiovascular. Dado que ambas son variables fáciles de obtener en la practica clínica, se valoró si cada uno de los biomarcadores analizados podría añadir información pronostica en estos dos escenarios. 2.1 Biomarcadores y FEVI. 2.1.1 NTproBNP y FEVI: El grupo de pacientes con FEVI preservada y cifras de NTproBNP superiores al punto de corte no registró mayor mortalidad CV en nuestro estudio. Del mismo modo, el NTproBNP se comportó de forma neutra en términos de mortalidad CV en los pacientes con IC y FEVI deprimida. Solamente se observo una tendencia no significativa a mayor mortalidad CV en aquellos con concentraciones del péptido superiores al punto de corte establecido en 2112 pg/ml. Por lo tanto NTproBNP parece añadir escasa información pronostica a la determinación ecocardiográfica de la FEVI.. Estos hallazgos contrastan con los obtenidos en otros estudios donde se le confiere a NTproBNP un valor pronóstico independiente de la FEVI, e incluso superior, tanto en pacientes con IC y disfunción sistólica como en aquellos con FEVI preservada (112,235). 116 Existen diversas explicaciones para esta discrepancia. En primer lugar, conviene recordar que existe una importante variabilidad en el punto de corte de NTproBNP utilizado para predecir pronóstico en los diferentes estudios. Si tomamos como referencia el estudio ICON ( estudio multicéntrico que analizó una población de 1256 pacientes) observamos que la mayor mortalidad global a los 76 días posteriores al ingreso se registra en aquellos pacientes con cifras de NTproBNP por encima de 5180 pg/ml (112), un punto de corte muy superior al establecido para nuestra población. En segundo lugar, debemos considerar que el pequeño tamaño muestral de nuestra serie puede haber influido en este resultado. Por último, es probable que se haya perdido potencia al analizar solamente la mortalidad CV y no la global en una muestra de características como la nuestra. 2.1.2 Cistatina C y FEVI En nuestra serie, Cistatina C no añade información al mal pronóstico ya detectado para los pacientes con FEVI deprimida. Sin embargo es en el grupo de pacientes con FEVI preservada donde se observa una tendencia no significativa a mayor mortalidad CV, cuando las concentraciones de Cistatina C superan el punto de corte de 1.38 mg/L. Naruse et al. demostraron en su muestra, que Cistatina C puede ser un marcador pronóstico más potente que la FEVI. A pesar de no haber analizado de forma independiente al grupo con FEVI preservada, plantean como posibilidad que la presencia de casi un 40% de pacientes con FEVI preservada haya podido aumentar la potencia de la Cistatina C como factor pronóstico frente al deterioro función sistólica (236). Tampoco otros autores, que han estudiado el valor pronóstico de Cistatina C en poblaciones con una elevada proporción de pacientes con FEVI preservada han analizado su capacidad predictiva en este subgrupo de forma específica (202). 117 Se ha demostrado en estudios previos que Cistatina C posee capacidad para predecir el desarrollo de IC tanto sistólica como diastólica en pacientes con factores de riesgo (209). Precisamente son los parámetros ecocardiográficos relacionados con el diagnóstico de IC con FEVI preservada los que se han relacionado con concentraciones plasmáticas de Cistatina C más elevadas (237) en estadios preclínicos de la enfermedad. Hasta el momento solo el estudio de Carrasco et al., ha analizado el valor pronóstico de Cistatina C exclusivamente en pacientes con FEVI preservada demostrando una mayor mortalidad global y reingresos por IC en aquellos pacientes con concentraciones de Cistatina C más elevadas (232). En nuestra población existen algunas diferencias, respecto al estudio de Carrasco, que podrían explicar porque la mayor mortalidad CV en pacientes con FEVI preservada no alcanza significación estadística. A pesar de que las características epidemiológicas son muy similares, nuestra muestra es de menor tamaño y con una mortalidad global también inferior aunque acorde con otros trabajos (202, 204). Mientras Carrasco et al realizaron el análisis de los cuartiles de Cistatina C, valorando la capacidad de la misma para predecir la combinación de mortalidad global y reingresos por IC; nosotros utilizamos un solo punto de corte y planteamos un objetivo más estricto como es la mortalidad cardiovascular. De hecho el punto de corte definido para nuestra serie quedaría comprendido en el segundo cuartil del estudio de Carrasco et al, habiéndose observado en su serie una mayor mortalidad en los cuartiles tercero y cuarto (232). Considerando que en nuestro estudio, los pacientes con FEVI preservada presentaban un FG medio superior al de aquellos con disfunción sistólica, es difícil atribuir exclusivamente a una disfunción renal preclínica, detectada por concentraciones elevadas de Cistatina C, la mayor tendencia a la mortalidad de aquellos pacientes con niveles elevados del biomarcador y FEVI preservada. La ausencia de correlación entre FEVI y Cistatina C, cuando sí se observa una correlación positiva entre FEVI y FG, apoya esta teoría. Por 118 este motivo podemos especular, del mismo modo que Carrasco et al, que el valor pronóstico de Cistatina C puede deberse a mecanismos no relacionados con el deterioro de la función renal. Según la exposición anterior, se ha considerado que Cistatina C puede ser superior a la FEVI como herramienta para predecir el pronóstico de la IC, en nuestra serie, esta observación no se confirma en los pacientes con FEVI deprimida. Mientras otros autores han realizado un análisis por cuartiles de Cistatina C para valorar su capacidad predictiva (236), nosotros hemos utilizado un punto de corte concreto en una muestra de pequeño tamaño. Es posible que por tratarse de un subgrupo poblacional con enfermedad mucho más avanzada, la determinación de Cistatina C en pacientes con FEVI deprimida no ayude a discriminar un mayor riesgo. Desconocemos si utilizando un punto de corte superior a 1,38 mg/L y/o incrementando el tamaño muestral sería posible detectar diferencias significativas. 2.1.3 HGF y FEVI En nuestro análisis se ha registrado mayor mortalidad en el grupo de pacientes con FEVI deprimida y concentraciones de HGF superiores al punto de corte, dato que no se observa en los pacientes con FEVI preservada. Como ya se ha desarrollado en la introducción el HGF actúa como molécula contrareguladora del remodelado ventricular actuando como antiapóptico, antifibrótico y antiinflamatorio además de participar en la angiogénesis (238). Recientemente Lamblin et al han demostrado una correlación positiva entre distintos marcadores ecocardiográficos de remodelado ventricular y concentraciones plasmáticas de HGF hasta un año después de haber sufrido un infarto de miocardio. Los niveles elevados de HGF también se asocian a mayor mortalidad CV y rehospitalización por IC (239). 125 de mortalidad a su mayor precisión para detectar grados leves de insuficiencia renal (236). El estudio de Carrasco et al pone de manifiesto hallazgos similares de manera que incluso aquellos pacientes con FG superior a 60 ml/min tienen mayor probabilidad de morir o reingresar si las concentraciones de Cistatina C superan los 1,23 mg/L. Dicho autores contemplan la posibilidad de que el valor pronóstico de Cistatina C dependa de mecanismos no relacionados con la función renal (232). El pequeño tamaño muestral de nuestra serie y el hecho de que solamente el 36.8% de los individuos posea un FG superior a 60 ml/min (el 53,5% de la muestra posee un FG entre 30 y 59 ml/min), pueden explicar porque no encontramos relación entre mortalidad y niveles elevados de Cistatina C en este subgrupo. Debemos considerar que el haber utilizado un único punto de corte en lugar de dividir la muestra en cuartiles puede haber restado potencia para detectar esta relación. No obstante, el hecho que dentro del subgrupo de pacientes con alteración de la función renal, a los que ya se les atribuye un peor pronóstico (259,260), Cistatina C sea capaz de detectar a aquellos con mayor mortalidad cardiovascular, permite especular que la capacidad de Cistatina C para predecir el pronóstico de los pacientes con IC depende de mecanismos ajenos al deterioro de la función renal, lo que estaría de acuerdo con nuestra hipótesis. Aquellos pacientes con enfermedad vascular más avanzada, los que han desarrollado insuficiencia renal e insuficiencia cardiaca, serían los más vulnerables. 2.2.2.1 Cistatina C y FG en población diabética. La sola presencia de DM se asocia de forma independiente a un peor pronóstico en los pacientes con IC al igual que el desarrollo de insuficiencia renal es capaz de ensombrecer la evolución de la enfermedad. (140,145,255,176,256). Un tercio de los pacientes con DM tipo 2 desarrollan algún grado de nefropatía, constituyendo la DM la causa más importante de 126 enfermedad renal terminal en occidente (257,258). En nuestra muestra se constata nuevamente que la coexistencia de ambas comorbilidades confiere mayor mortalidad CV a los pacientes con IC. Cuando analizamos la relación existente entre concentraciones plasmáticas de Cistatina C y la existencia o no de DM observamos que el riesgo de fallecer por causas cardiovasculares es hasta 7 veces superior en aquellos pacientes diabéticos con niveles de Cistatina C superiores a 1,38 mg/L. Dicho de otro modo, los niveles plasmáticos de Cistatina C permiten categorizar mejor el riesgo en el grupo de pacientes diabéticos, al que ya se le atribuye mayor mortalidad. Actualmente se acepta la detección de microalbuminuria en los pacientes diabéticos como predictora del desarrollo de proteinuria y de morbimortalidad cardiovascular (259,260). La excreción urinaria de albumina puede verse modificada por numerosos factores (261) y se trata de un parámetro dinámico, mientras que el deterioro del FG es progresivo. Estos condicionantes confieren complejidad a la interpretación de su determinación en la clínica (262). Aunque normalmente el desarrollo de microalbuminuria precede al deterioro del FG, algunos pacientes expresan un patrón de disfunción renal que no se asocia a microalbuminuria (262). Por estos motivos se ha despertado un creciente interés en la búsqueda de nuevos biomarcadores que permitan identificar el desarrollo de disfunción renal en estadios precoces , Cistatina C emerge como uno de los posibles candidatos. Estudios recientes muestran que en población diabética, la determinación de Cistatina C se correlaciona bien con el desarrollo de microalbuminuria en todos los estadios de la nefropatía diabética (263,264), y que incluso puede detectar deterioro de la función renal en aquellos pacientes sin microalbuminuria (265,266). Nuevamente, si Cistatina C es informativa exclusivamente de daño túbulo-glomerular, orienta a una mayor agresión sobre el endotelio vascular o integra ambas opciones, sigue siendo motivo de controversia. La detección de 127 mayor disfunción endotelial en diabéticos con IC que en aquellos sin DM invita a aceptar una hipótesis integradora (267-269). 2.2.3 HGF y FG En los pacientes con FG superior a 60 ml/min y concentraciones plasmáticas de HGF por encima del punto de corte, solamente se observó una tendencia no significativa a mayor mortalidad. En el grupo de pacientes con FG inferior a 60 ml/min y concentraciones plasmáticas de HGF superiores a 1608 ng/ml, la mortalidad cardiovascular se triplicó respecto a los que no superaron esta cifra. Es importante resaltar que, en nuestro estudio, las concentraciones plasmáticas de HGF no se elevaron de forma significativa en presencia de IR, y tampoco se apreció correlación inversa alguna entre FG y HGF. Su vida media corta y su catabolismo fundamentalmente hepático impiden que el deterioro del aclaramiento renal condicione un incremento de HGF en sangre periférica (270,271). Concluimos, por lo tanto, que sus concentraciones plasmáticas no se influyen por la presencia de insuficiencia renal. Estudios clínico-experimentales ponen de manifiesto que la presencia de concentraciones elevadas de HGF en pacientes con insuficiencia renal aguda severa y crónica avanzada, no se deben a un acumulo de sus metabolitos por disminución del filtrado renal sino a un incremento en su producción. La función del HGF en este contexto, sería contrarrestar la agresión sobre las células epiteliales renales, producida por nefrotoxinas o isquemia. Su actividad mitógena acelera la regeneración tisular no solo en la IR aguda sino en repuesta al deterioro progresivo de la función renal. (272-274). El HGF no solo ejerce una acción antiapoptótica sobre el cardiomiocito sino también sobre las células endoteliales, además de favorecer su regeneración. Como ya se ha comentado con anterioridad las concentraciones plasmáticas de HGF se elevan para contrarrestar el daño endotelial producido por enfermedades cardiovasculares en las que se encuentra activado el 128 sistema renina-angiotensina-aldosterona, como la HTA (215,217). Esta es una respuesta al descenso de HGF local que se encuentra inhibido por ATII y TNFBeta (275). Por este motivos se considera que la elevación de los niveles plasmáticos de HGF puede considerarse un nuevo índice de disfunción endotelial que indica la presencia de cambios arterioscleróticos en el territorio vascular (215,217,238). Podemos especular que el HGF, en el subgrupo de pacientes donde la insuficiencia renal refleja grados más avanzados de arteriosclerosis, permite detectar a aquellos individuos con mayor disfunción endotelial y por lo tanto con mayor riesgo de mortalidad CV. El hecho de no haber hallado mayor mortalidad en aquellos pacientes con concentraciones plasmáticas elevadas de HGF sin deterioro de la función renal no cuestionaría, en principio, el valor pronóstico de HGF en esta población. Un nuevo análisis con mayor tamaño muestral permitiría confirmar la tendencia no significativa a mayor mortalidad en los pacientes con HGF elevado y FG superior a 60 ml/min. 2.3 Combinaciones de biomarcadores. Recientemente se ha propuesto la combinación de diferentes biomarcadores como estrategia para mejorar la estratificación del riesgo en los pacientes con IC . Se ha demostrado que la mortalidad se incrementa cuando se produce la elevación simultanea de las concentraciones plasmáticas de diferentes biomarcadores que, a través de diferentes mecanismos patogénicos, se encuentran implicados en la progresión de la IC ( 205,202). En el presente estudio se ha analizado la capacidad para predecir el pronóstico de los pacientes con IC establecida, de tres moléculas que son representativas de mecanismos fisiopatológicos distintos y por lo tanto presumiblemente complementarias. 129 Se ha examinado la relación entre los biomarcadores estudiados para constatar, si efectivamente, su combinación incrementa la capacidad de anticipar un peor curso evolutivo; y para poder especular sobre las hipótesis fisiopatológicas que sustentan esta complementariedad. 2.3.1 NT-proBNP Y Cistatina C. El análisis puso de manifiesto que aquellos pacientes con concentraciones plasmáticas de NTproBNP y Cistatina C superiores al punto de corte de forma simultanea, presentaban una mortalidad CV hasta siete veces superior que el resto de individuos. Este dato respalda la idea de que Cistatina C complementa la información pronostica proporcionada por NTproBNP. Interesa analizar la razón de la correlación positiva entre los niveles de ambos biomarcadores. Conjeturar acerca del porque existe una correlación positiva entre NTproBNP y Cistatina C resulta complejo. Se ha argumentado que en nuestra serie, la elevación de NTproBNP es indicativa de un mayor deterioro de las propiedades contráctiles del miocardio lo que ocasiona una mala adaptación hemodinámica durante la agudización. Por otra parte, se ha asumido que Cistatina C ofrece una información relacionada con el deterioro de la función renal pero también con la inflamación sobre el endotelio vascular y se ha reflexionado acerca de lo difícil que es en la práctica clínica separar ambas circunstancias. Puede considerarse que aunque no exista una correlación lineal entre el FG y las concentraciones plasmáticas de NTproBNP, el FG calculado mediante la fórmula de Cocroft-Gault carezca de suficiente sensibilidad para detectar un empeoramiento de la función renal que en cambio Cistatina C permitiría constatar. Este razonamiento podría explicar esta correlación positiva entre ambos biomarcadores. 130 Otra explicación se relacionaría con un nuevo e innovador enfoque acerca del SCR. En contra de la teoría clásica, que atribuye el deterioro de la función renal a hipoperfusión por bajo gasto cardiaco, se postula que la congestión venosa a nivel renal adquiere un papel fundamental en la patogenia de este síndrome. Mullens et al, tras analizar una selección de 145 pacientes con insuficiencia cardiaca avanzada y FEVI inferior al 30%, que ingresaron por agudización de su insuficiencia cardiaca y se monitorizaron de forma invasiva, observaron que la presión venosa central (PVC) era un excelente predictor de empeoramiento de la función renal durante el ingreso. Sin existir diferencias en el índice cardiaco o la tensión arterial, aquellos pacientes con una PVC superior a 8 mmHg presentaron mayor empeoramiento de la función renal durante el ingreso. Se propone el término ”insuficiencia renal congestiva” para definir el empeoramiento de la función renal secundario a la retención de volumen. (276,277). Aunque en nuestra serie no se ha medido la PVC se ha registrado la presencia de ingurgitación yugular y/o reflujo hepatoyugular en todos los pacientes estudiados. Concentraciones elevadas de NTproBNP serían indicativas de mayor grado de congestión; la Cistatina C se elevaría paralelamente señalando mayor “congestión renal”. No obstante, existe mayor mortalidad CV en pacientes con concentraciones plasmáticas elevadas de Cistatina C y con insuficiencia renal perfectamente identificada mediante la fórmula de Cocroft-Gault para el cálculo del aclaramiento renal. En este caso ya existiría una insuficiencia renal clínica condicionando el pronóstico. Por ello se puede especular que Cistatina C esté aportando información adicional al deterioro de la función renal implicando algún otro mecanismo patogénico relacionado con el daño sobre el endotelio vascular. Si el valor complementario, acerca del pronóstico, que aporta Cistatina C a NTproBNP se debe su capacidad para detectar el deterioro renal de forma más sensible que otros parámetros, o se debe a la detección de mayor daño endotelial en sujetos con disfunción miocárdica, es una pregunta que carece de 131 respuesta en el momento actual (278). Es razonable considerar que ofrezca una doble información. Al margen de la especulación, la combinación de NTproBNP y Cistatina C permite identificar a un subgrupo de pacientes más vulnerable y con mayor mortalidad CV. Por este motivo es razonable asumir que en la práctica clínica, la determinación simultanea de Cistatina C y NT-proBNP puede ser una opción adecuada para mejorar la estratificación del riesgo en pacientes con IC agudizada. 2.3.2 NTproBNP y HGF Los resultados del estudio sugieren que HGF no añade información complementaria, en lo referente al pronóstico, a la que confiere NTproBNP. Por lo que añadir esta determinación a la anterior, a priori, no permitiría estratificar mejor el riesgo de mortalidad CV de los pacientes con IC. Sin embargo ambos son adecuados predictores de mortalidad por separado. Una posible explicación es que ambos biomarcadores estén aportando información referente a un mismo mecanismo patogénico. No obstante la ausencia de una correlación entre ambos, y los conocimientos acerca de la fisiopatología de cada uno de ellos, hacen poco plausible esta hipótesis. Como se ha comentado, la elevación de las concentraciones plasmáticas de NTproBNP es indicativa de un mayor o menor grado de estrés sobre la pared ventricular, mientras que el incremento de HGF se produce en respuesta a la apoptosis, isquemia y fibrosis miocárdicas, así como a la agresión sobre el endotelio vascular (238). Es probable que en nuestra muestra NTproBNP y HGF estén identificando al mismo subgrupo, al que distintos mecanismos patogénicos han conducido a un mismo punto. Se trataría de una población con un miocardio de menor capacidad contráctil y con mayor grado de remodelado, también presente en la pared vascular. Como se ha hecho referencia con anterioridad, el pequeño tamaño muestral ha podido sesgar los 132 resultados y sería necesario ampliar el número de pacientes del estudio para poder establecer conclusiones más precisas. 2.3.3 Cistatina C y HGF Es interesante observar que los pacientes con concentraciones plasmáticas de HGF por encima del punto de corte escogido, independientemente de los valores de Cistatina C, tienen una tendencia a mayor mortalidad CV que además se registra de forma más precoz. Destaca la correlación positiva entre ambos biomarcadores que nos permite generar una interesante hipótesis; considerando que el incremento de los niveles de HGF es independiente del deterioro de la función renal, la elevación de los niveles de Cistatina C de forma paralela a los de HGF, podría señalar a un mismo mecanismo patogénico, como es la inflamación y el daño sobre el endotelio, en el que se ha sugerido la implicación de ambos biomarcadores (278-281,222,239). Serían necesarios estudios más amplios para comprobar si esta tendencia adquiere significación; de confirmarse, la presencia de concentraciones elevadas de ambos biomarcadores permitirían estratificar mejor a los pacientes con IC y mayor riesgo de mortalidad CV. 3. Principales predictores de mortalidad ( análisis multivariable ) Según los resultados del análisis multivariable, en nuestra serie, se identifican como predictores independientes de mortalidad CV: la TAM (con una relación inversa entre cifras de TAM y mortalidad CV), la existencia o no de DM, y las concentraciones plasmáticas de Cistatina C. Las concentraciones plasmáticas de NTpro-BNP o HGF, y otras variables clínicas clásicas como la FEVI deprimida o el filtrado glomerular pierden poder predictivo al incluirlos en el análisis de regresión. 133 Estos hallazgos refuerzan las consideraciones realizadas por otros autores acerca de la denominada paradoja de la hipertensión en los pacientes con IC. Es importante el hecho de que la TAM sea inversamente proporcional a la mortalidad cardiovascular en el análisis multivariable. Independientemente de las cifras de TA ambulatorias, cifras bajas de TA en la fase de descompensación de la insuficiencia cardiaca pueden estar indicando una menor capacidad del sistema cardiovascular para adaptarse y mantener la estabilidad hemodinámica, por lo tanto es un dato orientativo de un grado más avanzado de insuficiencia cardiaca estructural o funcional. En los últimos años, algunos trabajos hacen referencia a la importancia de la relación entre TA y mortalidad en el ámbito de la insuficiencia cardiaca. Recientemente Pérez-Calvo et al (282) han descrito peor pronóstico en pacientes incapaces de mantener cifras de TA elevadas durante la descompensación de la enfermedad, en una población con características clínicas superponibles a la nuestra.. La relación entre TA e IC se reconoce como de difícil interpretación. Actualmente la idea predominante es que aunque la HTA constituye un importante factor de riesgo para el desarrollo de IC, una vez establecida la enfermedad, cifras elevadas de TA se asocian con un mejor pronóstico en la fase de descompensación, como pone de manifiesto la curva en U comunicada por algunos autores (283). La evidencia actual invita a pensar que la relación entre TA e IC es mucho más compleja, especialmente en la fase aguda de la descompensación cardiaca. Es probable que la relación entre IC y TA deba analizarse diferenciando el momento de la agudización de la fase crónica estable (284,285). En nuestra muestra, la ausencia de correlación positiva entre TA y Cistatina C, a diferencia de la observada por Peralta et al en pacientes con cardiopatía isquémica estable, también apoya a la posibilidad de que los mecanismos fisiopatológicos no se comporten del mismo modo en la fase de descompensación que durante los periodos de estabilidad (87). 134 En lo que respecta a la DM, es lógico que su presencia constituya un marcador independiente de mortalidad cardiovascular puesto que en una muestra constituida por una población mayoritariamente anciana, podemos asumir que la DM es de larga evolución y por tanto asociada irremediablemente a mayor daño vascular. Conviene resaltar que en aquellos pacientes diabéticos con concentraciones de Cistatina C superiores al punto de corte la mortalidad cardiovascular fue siete veces mayor. Aunque la comprensión de la fisiopatología de las proteínas de degradación de la matriz extracelular en la DM y la aterosclerosis todavía está estadios muy precoces, se han detectado concentraciones plasmáticas muy superiores de Cistatina C (inhibidor de dichas proteínas de degradación) en pacientes diabéticos o aquellos con aterosclerosis (269). La mayor mortalidad CV asociada a la DM fue independiente tanto de los marcadores de insuficiencia renal clásicos como de las concentraciones de Cistatina C, por lo que podemos deducir que DM y Cistatina C ofrecen información complementaria. La capacidad predictiva derivada de la presencia de DM podría relacionarse con mayor grado de aterosclerosis, y la derivada del incremento de la concentraciones plasmáticas de Cistatina C sería atribuible a un mayor grado de agresión vascular, con la consiguiente activación de proteasas y antiproteasas; en definitiva con remodelado vascular más activo. Finalmente, respecto a Cistatina C, podríamos especular que se comporta como un marcador subrogado de daño vascular global y que su relación con la insuficiencia renal reside en su capacidad para identificar daño glomerular asociado al deterioro del endotelio vascular además del atribuible a mecanismos hemodinámicos. Debemos hacer hincapié en que nuestro estudio comprende solamente a pacientes con IC agudizada, por lo tanto, la información que obtenemos del 141 Standards Committee; Task Force on Chamber Quantification; American College of Cardiology Echocardiography Committee; American Heart Association; European Association of Echocardiography, European Society of Cardiology. Recommendations for chamber quantification. Eur J Echocardiography 2006; 7: 79-108. 10. Vasan RS, Benjamin EJ, Levy D. Prevalence, clinical features and prgnosis of DHF: an epidemiologic perspecive. J Am Coll Cardiol. 1995; 26: 1565-1574. 11. European Study Group on Diastolic Heart Failure. 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