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2013 11 Nuria Ester García Batista Estudio de reacciones en tándem con catalizadores heterogéneos Departamento Director/es Química Orgánica Fraile Dolado, José María Herrerías Larripa, Clara Isabel Director/es Tesis Doctoral Autor Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA Departamento Director/es Nuria Ester García Batista ESTUDIO DE REACCIONES EN TÁNDEM CON CATALIZADORES HETEROGÉNEOS Director/es Química Orgánica Fraile Dolado, José María Herrerías Larripa, Clara Isabel Tesis Doctoral Autor 2013 Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA Departamento Director/es Director/es Tesis Doctoral Autor Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA “ESTUDIO DE REACCIONES EN TÁNDEM CON CATALIZADORES HETEROGÉNEOS” Memoria presentada por Nuria Ester García Batista para optar al grado de doctor Departamento de Química Orgánica Instituto de Síntesis Química y Catálisis Homogénea (ISQCH) JOSÉ MARÍA FRAILE DOLADO, Investigador Científico del CSIC en el Instituto de Síntesis Química y Catálisis Homogénea (ISQCH), centro mixto CSIC-Universidad de Zaragoza, y CLARA ISABEL HERRERÍAS LARRIPA, Profesora Titular del Departamento de Química Orgánica de la Universidad de Zaragoza, CERTIFICAN Que la Memoria “Estudio de reacciones en tándem con catalizadores heterogéneos” ha sido realizada en el Departamento de Química Orgánica de la Facultad de Ciencias de la Universidad de Zaragoza bajo su inmediata dirección y que, hallándose concluida, reúne las condiciones necesarias para su defensa, por lo que autorizamos su presentación. Zaragoza, 25 de enero de 2013. Fdo. Dr. J. M. Fraile Dolado Fdo. C. I. Herrerías Larripa Abreviaturas, acrónimos y símbolos AzaBox 2,2´-Dimetiliminobis(4,5-dihidrooxazol) BEMP 2-terc-Butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2diazafosforina Box 2,2’-Isopropilidenbis(4,5-dihidrooxazol) BIM 2,2’-Biimidazolato BINOL 1,1′-Binaftaleno-2,2′-diol t Bu terc-Butilo c Cuadruplete CG Cromatografía de gases CHP Hidroperóxido de 1-metil-1-feniletilo COD 1,5-Ciclooctadieno COSY Espectroscopía de correlación Cp Ciclopendadienil CP-MAS Polarización cruzada Cy Ciclohexil d Doblete δ Desplazamiento químico dd Doblete de dobletes DBU 1,8-Diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno DCE 1,2-Dicloroetano DCM Diclorometano DMAP 4-Dimetilaminopiridina DMF N,N-Dimetilformamida DMG Dimetilglioxima DPPM Bis(difenilfosfino)metano DRX Difracción de rayos X ee Exceso enantiomérico ESI Ionización con electrospray Et Etilo HAp Hidroxiapatito HFIP 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-propanol HFMIP 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-metil-2-propanol HKR Resolución cinética hidrolítica HMDS Hexametildisilazano HMQC Espectroscopía de correlación heteronuclear HPLC Cromatografía líquida de alta resolución ICP Plasma de acoplamiento inductivo Ind indano IR Infrarrojo Lap Laponita m Multiplete Me Metilo MTO Metiltrioxorrenio m/z Relación entre la masa y el número de cargas NBD Norbornadieno (biciclo[2.2.1]hepta-2,5-dieno) NBS N-bromosuccinimida Nu Nucleófilo OAc Acetato OTf Triflato OTMS Trimetilsililoxi PEO Poli(óxido de polietileno) PET Tereftalato de polietileno P.f. Punto de fusión Ph Fenilo PN Fosfato natural PPO Poli(óxido de propileno) i Pr isopropilo PS Poliestireno Py Piridina PyBox 2,6-Bis(4,5-dihidrooxazol-2-il)piridina Rdto Rendimiento RMN Resonancia magnética nuclear s singlete SEM Microscopía electrónica de barrido t triplete Introducción y objetivos 3 Uno de los mayores retos del siglo XXI es la creación de un futuro sostenible en términos de integridad medioambiental y viabilidad económica, tanto para las presentes como para las futuras generaciones, donde el papel de la química es fundamental. Uno de los conceptos más atractivos en química para la sostenibilidad, es el concepto de Química Sostenible o Química Verde, cuyo principio fundamental es “el diseño, el desarrollo y la implementación de productos químicos o procesos para reducir o eliminar el uso y la generación de sustancias peligrosas” (P. Anastas, 1991). En este sentido, el desarrollo de una química sostenible moderna puede ser un factor importante para el descubrimiento de nuevas tecnologías y procesos más eficientes capaces de resolver muchos de los problemas medioambientales a los que nos enfrentamos. Minimizar el uso de los recursos agotables en favor del uso de materias primas renovables, la reducción de residuos y el uso de reactivos más respetuosos con el medio ambiente son algunas de las cuestiones que los químicos debemos abordar actualmente.1 Dentro de la industria química, los productos farmacéuticos y agroquímicos rara vez son preparados mediante un proceso simple. Al contrario, para conseguir la molécula deseada, generalmente se llevan a cabo una serie de etapas y cuando estos procesos son llevados a escala industrial suelen ser dañinos para el medio ambiente, no sólo por el uso de materias primas y energía a gran escala, sino por las grandes cantidades de residuos, en ocasiones tóxicos, que se generan. Además, cada uno de estos pasos requiere, habitualmente, la separación del catalizador y de los productos secundarios, lo que implica procesos de purificación. Sin embargo, los organismos vivos son capaces de llevar a cabo transformaciones químicas complejas gracias a la combinación de catalizadores altamente específicos (enzimas) y a la compartimentación de procesos en diferentes regiones de la célula. Por lo tanto, para conseguir procesos industriales más limpios y eficaces, la química debería tender hacia la misma estrategia y así poder llevar a cabo varios procesos en un solo paso. Esta metodología podría constituir una herramienta muy eficaz en la química aplicada permitiendo transformaciones químicas complejas en el mismo matraz de reacción, denominadas 1 a) P. T. Anastas, M. M. Kirchhoff, Acc. Chem. Res., 2002, 35, 686–694. b) I. T. Horvath, P. T. Anastas, Chem. Rev., 2007, 107, 2167–2168; c) I. T. Horvath, P. T. Anastas, Chem. Rev., 2007, 107, 2169–2173. Introducción y objetivos 4 reacciones en “one-pot”. Estas reacciones presentarían varias ventajas, no sólo en el método de operación, la cantidad de energía consumida y las pérdidas de rendimiento asociadas con el aislamiento y purificación de intermedios en las secuencias de reacciones de muchos pasos, sino también en aspectos económicos y medioambientales, teniendo en cuenta los costes y la toxicidad de los disolventes y materiales de purificación, que se verían reducidos. La mayoría de los residuos generados en la industria química, particularmente en la llamada química fina, provienen de sales inorgánicas generadas por el uso de reactivos inorgánicos en cantidades estequiométricas. Desde el punto de vista de la química sostenible, expresado en su noveno principio, los procesos catalíticos se consideran más apropiados que los métodos estequiométricos convencionales, ya que permiten la eliminación, o al menos la reducción, de los residuos generados en los procesos químicos.2 Además, las reacciones catalíticas también pueden mejorar la sostenibilidad de los procesos químicos en otros aspectos como la disminución del consumo de energía, el aumento de la selectividad de la reacción y mediante la intensificación de procesos. La posibilidad de llevar a cabo procesos con varias etapas catalíticas en un mismo reactor permitiría sintetizar moléculas estructuralmente complejas a partir de materiales de partida relativamente simples mediante procesos más eficientes que combinan las ventajas de la catálisis y de las reacciones en “one-pot”. Por este motivo, no es de extrañar que estas transformaciones, conocidas como reacciones en tándem, dominó o en cascada,3,4 hayan constituido una importante área de investigación en química orgánica en los últimos años puesto que presentan ventajas tanto operacionales como económicas.5 Asimismo, la naturaleza lleva a cabo muchos procesos bioquímicos catalíticos en los organismos vivos utilizando el concepto de reacciones acopladas mediante el uso de dos herramientas fundamentales: el aislamiento de centros activos y la selectividad 2 P. T. Anastas, J. C. Warner, Green Chemistry Theory and Practice; Oxford University Press, New York, 1998. 3 G. Poli, G. Giambastiani, J. Org. Chem., 2002, 67, 9456–9459. 4 D. E. Fogg, E. N. dos Santos, Coord. Chem. Rev., 2004, 248, 2365–2379. 5 a) M. Malacria, Chem. Rev., 1996, 96, 289–306; c) P. J. Parsons, C. S. Penkett, A. J. Shell, Chem. Rev., 1996, 96, 195–206; b) L. F. Tietze, Chem. Rev., 1996, 96, 115–136; c) J. M. Lee, Y. Na, H. Han, S. Chang, Chem. Soc. Rev., 2004, 33, 302–312; d) J. C. Wasilke, S. J. Obrey, R. T. Baker, G. C. Bazan, Chem. Rev., 2005, 105, 1001–1020. Introducción y objetivos 5 hacia el sustrato. Por este motivo, el estudio de las transformaciones en “one-pot” debe centrarse en el diseño de catalizadores que reúnan esas dos características. Las reacciones en “one-pot” y los sistemas catalíticos asociados a ellas han recibido diferentes denominaciones y se han clasificado de diferentes formas. En 2004, Fogg y dos Santos4 describieron una clasificación basada en aspectos tales como la presencia de todos los catalizadores al inicio del proceso, el transcurso de reacciones por uno o varios mecanismos, el uso de uno o varios catalizadores y la posible necesidad de transformación del catalizador (esquema I.1). Esquema I.1. Clasificación de reacciones llevadas a cabo en el mismo reactor realizada por Fogg y dos Santos. Una clasificación más general y sencilla fue descrita por Felpin y Fouquet,6 donde la combinación de varias reacciones se denomina reacciones en tándem y pueden dividirse en dos grupos según el número de catalizadores implicados en el proceso: - Reacciones tándem catalizadas por un solo catalizador (esquema I.2). Por utilizar un solo catalizador este tipo de reacciones en tándem suelen estar limitadas a reacciones 4 D. E. Fogg, E. N. dos Santos, Coord. Chem. Rev., 2004, 248, 2365–2379. repetida 6 F. X. Felpin, E. Fouquet, ChemSusChem, 2008, 1, 718–724. ¿Están todos los catalizadores presentes desde el principio? ¿Las reacciones se llevan a cabo utilizando > 1 mecanismo? ¿Es necesario un solo catalizador /precatalizador? ¿Es necesario algún compuesto para inducir la transformación del catalizador o mecanismo? REACCIONES TÁNDEM Catálisis ortogonal No No No No Si Si Si Si Reacción en one-pot (multicatalítica) Reacciones dominó (cascada) Auto-catálisis tándem Catálisis en tándem asisitida Introducción y objetivos 6 que tengan mecanismos similares,7 como por ejemplo, reacciones de acoplamiento cruzado sucesivas. Sin embargo, existen algunos ejemplos donde el proceso tándem involucra dos o más reacciones con mecanismos diferentes.8 Esquema I.2. Reacciones en tándem catalizadas por un solo catalizador. - Reacciones en tándem catalizadas por dos o más catalizadores (esquema I.3). La combinación en tándem de dos o más catalizadores es mucho más atractiva y flexible para la realización de dos o más transformaciones diferentes ya que permite utilizar un catalizador específico para cada reacción.9 Sin embargo, existen pocos ejemplos de este tipo, probablemente debido a una incompatibilidad entre los catalizadores. Esquema I.3. Reacciones en tándem catalizadas por dos catalizadores diferentes. Posteriormente, Patil y colaboradores10 describieron otro tipo de clasificación para las reacciones en “one-pot”, esta vez prestando atención al tipo de catálisis utilizada (esquema I.4): - Catálisis cooperativa: se trata de combinaciones en las que dos o más catalizadores están presentes desde el principio del proceso y participan en el mismo ciclo catalítico,11 ya que el uso de un solo catalizador no da el producto deseado. 7 a) R. Grigg, V. Sridharan, J. Organomet. Chem., 1999, 576, 65–87; b) A. De Meijere, S. Bräse, J. Organomet. Chem., 1999, 576, 88–110; c) G. Poli, G. Giambastiani, A. Heumann, Tetrahedron, 2000, 56, 5959–5989; d) G. Balme, E. Bossharth, N. Monteiro, Eur. J. Org. Chem., 2003, 4101–4111; e) A. De Meijere, P. Von Zezschwitz, S. Bräse, Acc. Chem. Res., 2005, 38, 413–422. 8 a) A. Ajamian, J. L. Gleason, Angew. Chem. Int. Ed.Engl., 2004, 43, 3754–3760; b) J.-P. Leclerc, M. André, K. Fagnou, J. Org. Chem., 2006, 71, 1711–1714; c) T. O. Vieira, H. Alper, Org. Lett., 2008, 10, 485–487. 9 a) S. U. Son, K. H. Park, Y. K. Chung, J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 6838–6839; b) H. Lebel, C. Ladjel, L. Bréthous, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 13321–13326; c) E. Fillion, S. Carret, L. G. Mercier, V. É. Trépanier, Org. Lett., 2008, 10, 437–440; d) C. Kammerer, G. Prestat, T. Gaillard, D. Madec, G. Poli, Org. Lett., 2008, 10, 405–408. 10 N. T. Patil, V. S. Shinde, B. Gajula, Org. Biomol. Chem., 2012, 10, 211–224. Reactivos Intermedio Producto Cat.1Cat.1 Reactivos Intermedio Producto Cat.1Cat.2 Introducción y objetivos 7 - Catálisis secuencial: es el caso de reacciones catalizadas por catalizadores diferentes que no participan en el mismo ciclo catalítico, y el segundo catalizador se añade al término de la primera reacción para evitar problemas de compatibilidad.12 - Catálisis “relay” o por relevos: se trata de combinaciones donde uno (“self-relay”)13 o varios catalizadores (“orthogonal-relay”)14 son añadidos al principio de la combinación de reacciones. Estos catalizadores no están presentes en el mismo ciclo catalítico y las reacciones son catalizadas de manera independiente y consecutiva. Esquema I.4. Clasificación de las reacciones en “one-pot” según Patil y colaboradores. Ninguno de estos sistemas de clasificación de las reacciones “one-pot” propuestos por los diferentes autores es universalmente aceptado. El sistema de clasificación propuesto por Fogg y dos Santos4 (esquema I.1) se basa en una secuencia lógica que mezcla conceptos relativos al tipo de reacciones (tipo de mecanismo), con otros que hacen referencia al número de catalizadores o al momento de su inclusión en la reacción. Atendiendo a la clasificación del tipo de reacciones, como nuestro objetivo es combinar reacciones que transcurren por mecanismos diferentes, se podrían clasificar 11 a) Y. Shi, E. Roth, S. D. Ramgren, S. A. Blum, J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 18022–18023; b) M. Jeganmohan, S. Bhuvaneswari, C.-H. Cheng, Angew. Chem., Int. Ed., 2009, 48, 391–394; c) X.-Y. Guan, L.-P. Yang, W. Hu, Angew. Chem., Int. Ed., 2010, 49, 2190–2192. 12 a) L. Ackermann, L. T. Kaspar, C. J. Gschrei, Chem. Commun., 2004, 2824–2825; b) F. Giacomina, D. Riat, A. Alexakis, Org. Lett., 2010, 12, 1156–1159. 13 a) N. T. Patil, V. Singh, A. Konala, A. K. Mutyala, Tetrahedron Lett., 2010, 51, 1493–1496; b) N. T. Patil, A. K. Mutyala, P. G. V. V. Lakshmi, B. Gajula, B. Sridhar, G. R. Pottireddygari, T. P. Rao, J. Org. Chem., 2010, 75, 5963–5975. 14 a) X. Yu, X. Yang, J. Wu, Org. Biomol. Chem., 2009, 7, 4526–4530; b) A. S. Demir, M. Emrullahoǧlu, K. Buran, Chem. Commun., 2010, 46, 8032–8034. 4 D. E. Fogg, E. N. dos Santos, Coord. Chem. Rev., 2004, 248, 2365–2379. repetida Si Cat. 1 = Cat. 2 Catálisis “self-relay” Si Cat. 1 ≠ Cat. 2 Catálisis “orthogonal-relay” Introducción y objetivos 8 como reacciones en tándem, por contraposición a las reacciones en cascada (o dominó). Así pues, se ha decidido adoptar el término tándem, que es el que se empleará a lo largo de esta memoria. Respecto a la clasificación de la catálisis, Fogg y dos Santos introducen restricciones basadas en la aplicación de catalizadores homogéneos, por lo que no permiten englobar nuestros sistemas en una u otra categoría. Según la clasificación general de Felpin,6 todos los procesos estudiados se englobarían dentro de los procesos tándem con dos o más catalizadores (esquema I.5) ya que no especifica el orden de adición de éstos. Esquema I.5. Reacción en tándem de dos reacciones catalizada por dos catalizadores diferentes: a) el segundo catalizador es añadido al final de la primera reacción; b) los catalizadores son añadidos desde el principio. Por otra parte, según el sistema de clasificación de Patil,10 el tipo de catálisis llevada a cabo en nuestro trabajo, es el de catálisis secuencial para las combinaciones de reacciones donde el segundo catalizador es añadido al término de la primera reacción (esquema I.5a), y el de catálisis “orthogonal-relay” para las combinaciones de reacciones donde los catalizadores son añadidos desde el principio (esquema I.5b). En ninguna de las clasificaciones propuestas se hace referencia a la adición de algún reactivo de la segunda reacción, una cuestión fundamental para evitar incompatibilidades con reactivos/catalizador de la primera reacción, como se verá a lo largo de la memoria. 6 F. X. Felpin, E. Fouquet, ChemSusChem, 2008, 1, 718–724. repetida 10 N. T. Patil, V. S. Shinde, B. Gajula, Org. Biomol. Chem., 2012, 10, 211–224. repetida Reactivos Intermedio Producto Cat.1Cat.2 Reactivos Intermedio Producto Cat.1Cat.2 a) b) Introducción y objetivos 9 A este respecto, la catálisis heterogénea se presenta como una herramienta muy eficaz,15 particularmente cuando son necesarios dos catalizadores con sitios activos diferentes e incompatibles, puesto que los catalizadores solubles en procesos catalíticos en “one-pot”,16 dependiendo de su naturaleza, pueden interactuar con destrucción mutua (reacciones “wolf and lamb”),17 como es el caso de la combinación de catalizadores ácidos y básicos en disolución. Así pues, catalizadores heterogéneos o catalizadores homogéneos heterogeneizados,18 gracias al aislamiento de los centros catalíticos, pueden evitar la interacción destructiva19 además de favorecer su separación del medio de reacción para su reutilización en posteriores ciclos de reacción. La utilización de dos catalizadores para la combinación de dos reacciones en tándem requiere también la compatibilidad entre otros componentes de la reacción como disolventes, reactivos o aditivos. Esta dificultad puede verse reflejada en el número de trabajos de este tipo publicados, el cual es muy limitado. Se comentarán estos ejemplos a continuación. La posibilidad de llevar a cabo reacciones “wolf and lamb” con especies mutuamente destructivas fue demostrada mediante el uso de dos materiales preparados por la técnica de sol-gel y se aplicaron en la combinación de las reacciones de deshidrohalogenación – hidrogenación gracias al aislamiento de los sitios activos.20 En este caso, tanto el catalizador de hidrogenación, preparado mediante atrapado del catalizador de Wilkinson (RhCl(PPh3)3) en una matriz de SiO2, así como el sólido básico, preparado por copolimerización de la base H2N(CH2)2NH(CH2)3Si(OCH3)3 con Si(OCH3)4 (SG-base) en cantidades estequiométricas, permitieron obtener etilbenceno a partir de β-yodoetilbenceno (esquema I.6). 15 a) C. U. Pittman Jr., L. R. Smith, J. Am. Chem. Soc., 1975, 97, 1749–1754; b) B. J. Cohen, M. A. Kraus, A. Patchornik, J. Am. Chem. Soc., 1977, 99, 4165–4167; c) A. Corma, Catal. Rev., 2004, 46, 369– 417; d) M. J. Climent, A. Corma, S. Iborra, ChemSusChem, 2009, 2, 500–506. 16 a) H. Lebel, V. Paquet, J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 11152–11153; b) H. Lebel, C. Ladjel, L. Bréthous, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 13321–13326. 17 B. J. Cohen, M. A. Kraus, A. Patchornik, J. Am. Chem. Soc., 1981, 103, 7620–7629. 18 Heterogenized Homogeneous Catalysts for Fine Chemicals Production, Vol. 33, P. Barbaro, F. Liguori, Eds.; Catalysis by Metal Complexes, Springer: Dordrecht, 2010. 19 a) S. J. Broadwater, S. L. Roth, K. E. Price, M. Kobašlija, D. T. McQuade, Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 2899–2906; b) S. L. Poe, M. Kobašlija, D. T. McQuade, J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 15586–15587; c) M. J. Climent, A. Corma, S. Iborra, Chem. Rev., 2011, 111, 1071–1133. 20 F. Gelman, J. Blum, D. Avnir, J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 11999–12000. Introducción y objetivos 10 Esquema I.6. Tándem deshidrohalogenación – hidrogenación con catalizadores inmovilizados por la técnica de sol-gel. En otro ejemplo descrito en la bibliografía, la combinación de una arcilla ácida (Ti-montmorillonita) y una hidrotalcita básica ha permitido llevar a cabo varios procesos en tándem (esquema I.7), donde además, la mezcla de catalizadores puede recuperarse fácilmente mediante filtración, y reutilizarse posteriormente en, al menos, cinco ciclos de reacción manteniendo la actividad catalítica y la selectividad.21 Esquema I.7. Secuencia de reacciones en tándem: esterificación – desacetalización – condensación aldólica – epoxidación y esterificación – desacetalización – condensación aldólica – hidrogenación – adición de Michael. Por otro lado, la posibilidad de separar ambos catalizadores y reutilizarlos de forma independiente se ha demostrado mediante el uso simultáneo de un catalizador ácido sólido de tipo polimérico y otro básico soportado sobre nanopartículas magnéticas, pudiendo separarlos entre sí mediante sonicación en presencia de un imán externo.22 Para llevar a cabo este sistema de reacciones, desacetalización-condensación de Knoevenagel (esquema I.8), se utilizó un catalizador básico (N-[3- (trimetoxisilil)propil]-etilendiamina) soportado en nanopartículas magnéticas (CoFe2O4), y que, por tanto, podía recuperarse mediante un imán, mientras el catalizador ácido (una resina sulfónica) permanecía en el matraz de reacción y podía recuperarse mediante filtración (figura I.1). Esta combinación de reacciones permite 21 K. Motokura, N. Fujita, K. Mori, T. Mizugaki, K. Ebitani,K. Kaneda, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 9674–9675. 22 N. T. S. Phan, C. S. Gill, J. V. Nguyen, Z. J. Zhang, C. W. Jones, Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 2209–2211. Introducción y objetivos 11 además, acoplar una tercera reacción en la que se lleva a cabo una hidrogenación mediante el uso de Pt/Al2O3 como catalizador introducido en una membrana para favorecer su separación. Así pues, esta metodología permite la separación al final de la reacción de los tres catalizadores de manera individualizada para su posterior utilización en los siguientes ciclos de reacción o en otras reacciones alternativas. Esquema I.8. Tándem desacetalización – condensación de Knoevenagel Figura I.1. Separación de catalizadores. En 2007, se publicó el primer trabajo de reacciones en tándem con catalizadores heterogéneos en el que se introducía una etapa enantioselectiva (esquema I.9).23 En este trabajo, Kudo y colaboradores acoplan una desacetalización catalizada por amberlita, una resina ácida, seguida de una reacción aldólica catalizada por un péptido soportado en una resina tipo polietilenglicol-poliestireno, que actúa como catalizador básico quiral y que aporta, por tanto, enantioselectividad a la reacción. Esquema I.9. Tándem desacetalización – condensación aldólica asimétrica. 23 K. Akagawa, S. Sakamoto, K. Kudo, Tetrahedron Lett., 2007, 48, 985–987. Introducción y objetivos 12 Otro ejemplo de combinación de reacciones con catalizadores de diferente naturaleza es el tándem adición de Michael – ciclación del N-acil imino en tándem, el cual ha sido llevado a cabo utilizando una resina ácida y una base (BEMP: 2-tercbutilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforina) inmovilizada en poliestireno como catalizadores (esquema I.10).24 De este modo, el aislamiento de los sitios permite de nuevo llevar a cabo reacciones que en disolución no tendrían lugar debido a la desactivación mutua de los catalizadores. Esquema I.10.Tándem adición de Michael – ciclación N-acil imino utilizando una resina básica (BEMPPS) y otra ácida (Amberlyst A15) como catalizadores. Otro ejemplo es la combinación de las reacciones de deshidratación – hidrogenación llevada a cabo con alcoholes bencílicos para dar lugar a etilbencenos sustituidos.25 En este caso, la combinación ha sido posible de nuevo gracias a la utilización de dos catalizadores heterogéneos: un ácido sulfónico inmovilizado en poliestireno y un catalizador de paladio inmovilizado en una sílice preparada mediante sol-gel en presencia de nanopartículas magnéticas (esquema I.11). Debido a las propiedades magnéticas del catalizador de paladio, éste puede separarse fácilmente mediante la acción de un imán externo, de manera que puede reutilizarse en otras reacciones como acoplamientos de Heck o Suzuki, o carbonilación de yodoarenos. 24 A. W. Pilling, J. Boehmer, D. J. Dixon, Angew. Chem., Int. Ed., 2007, 46, 5428–5430. 25 R. Abu-Reziq, D. Wang, M. Post, H. Alper, Chem. Mater., 2008, 20, 2544–2550. Índice Capítulo 1 1. Antecedentes 1.1. Reacción de epoxidación 1.1.1. Epoxidación de alquenos sin funcionalizar 1.1.2. Epoxidación de cetonas α,β-insaturadas 1.2. Reacción de apertura de epóxidos 1.2.1.- Reacción de apertura de epóxidos con TMSNu (Nu: CN, N3) 1.2.2.- Resolución cinética de epóxidos terminales racémicos 2. Resultados y discusión A) Estudio de las reacciones de forma individualizada 2.1. Epoxidación de alquenos catalizada por SiO2-Ti(OiPr)2 2.1.1. Preparación del catalizador 2.1.2. Determinación de resultados 2.1.3. Resultados y discusión 2.2. Epoxidación de alquenos catalizada por (salen)MnIIIOAc inmovilizado en laponita 2.2.1. Preparación del yodosilbenceno y del catalizador 2.2.2. Determinación de resultados 2.2.3. Resultados y discusión 2.3. Epoxidación de cetonas α,β-insaturadas con KF/Al2O3 2.3.1. Determinación de resultados 2.3.2. Resultados y discusión 2.4. Reacción de apertura de epóxidos con TMSCN/TMSN3 2.4.1. Preparación de catalizadores 2.4.2. Determinación de resultados 2.4.3. Apertura de óxido de ciclohexeno con TMSNu: optimización de las condiciones de reacción 2.4.4. Reacción de apertura de epóxidos con TMSNu: aplicación a epóxidos procedentes de alquenos sin funcionalizar 2.4.5. Reacción de apertura de epóxidos con TMSNu: aplicación a epóxidos procedentes de cetonas α,β-insaturadas 23 25 26 38 42 42 47 53 55 55 56 57 58 62 62 64 65 67 67 68 69 69 70 72 78 80 2.5. Reacción de apertura de óxido de ciclohexeno con 2-hidroxi-2metilpropanonitrilo 2.5.1. Determinación de resultados 2.5.2. Resultados y discusión 2.6. Reacción cinética hidrolítica de epóxidos terminales 2.6.1. Preparación del catalizador 2.6.2. Determinación de resultados 2.6.3. Resultados y discusión B) Combinación de reacciones 2.7. Epoxidación de alquenos con CHP y apertura con TMSNu 2.7.1. Pruebas de compatibilidad 2.7.2. Reacciones combinadas 2.8. Epoxidación de ciclohexeno con yodosilbenceno y apertura con TMSCN 2.8.1. Pruebas de compatibilidad 2.8.2. Reacciones combinadas 2.9. Epoxidación de cetonas α,β-insaturadas con TBHP y apertura con TMSNu 2.9.1. Pruebas de compatibilidad 2.9.2. Reacciones combinadas 2.10. Epoxidación de ciclohexeno con CHP y apertura con 2-hidroxi-2-metil propanonitrilo 2.10.1. Pruebas de compatibilidad 2.10.2. Reacciones combinadas 2.11. Epoxidación de alquenos con hidroperóxidos y resolución cinética hidrolítica a) Epoxidación de 1-octeno y resolución cinética hidrolítica 2.11.1. Pruebas de compatibilidad 2.11.2. Reacciones combinadas b) Epoxidación de 1-penten-3-ona y resolución cinética hidrolítica 2.11.3. Pruebas de compatibilidad 2.11.4. Reacciones combinadas 3.Conclusiones 82 82 82 84 84 85 85 88 88 88 91 95 95 97 98 98 99 101 101 102 103 103 103 104 105 105 105 107 Capítulo 1 21 A lo largo de este capítulo se estudiará la combinación de dos reacciones: la reacción de epoxidación de alquenos y la reacción de apertura del epóxido formado (esquema 1.1). Antes de estudiar dicha combinación, se hará una revisión de los métodos de epoxidación de diferentes tipos alquenos. También ser hará una revisión de los métodos de apertura de epóxidos que se utilizarán posteriormente como son la apertura con el cianuro o la azida de trimetilsililo o la resolución cinética utilizando agua como nucleófilo. Esquema 1.1. Esquema general de la combinación de reacciones: epoxidación de alquenos – apertura del epóxido con un nucleófilo. 1 1. . A An nt te ec ce ed de en nt te es s Capítulo 1 1. Antecedentes 25 1.1.- Reacción de epoxidación La epoxidación de alquenos ha sido una de las reacciones más utilizadas en síntesis orgánica debido, principalmente, a la facilidad de apertura de los epóxidos formados para dar lugar a compuestos 1,2-difuncionales con un alto grado de regio y estereoselectividad.30 Tradicionalmente, los principales métodos para la obtención de epóxidos en síntesis orgánica han sido la ruta de la clorhidrina (esquema 1.2a), en desuso por cuestiones medioambientales, y la oxidación con perácidos orgánicos (esquema 1.2b). Debido a los problemas derivados del transporte, almacenamiento y manipulación de perácidos, como el ácido peracético, se ha trabajado intensamente en el desarrollo de métodos donde el peróxido de hidrógeno o hidroperóxidos orgánicos, como el hidroperóxido de terc-butilo (TBHP) o de 1-metil-1feniletilo (hidroperóxido de cumeno, CHP) actúen como oxidantes (esquema 1.2c) dada su facilidad de manejo y la obtención de productos concomitantes como agua, en el caso de H2O2, o alcoholes, en el caso de hidroperóxidos orgánicos, en lugar de ácidos carboxílicos. Esquema 1.2. Epoxidación de alquenos con diferentes oxidantes: a) clorhidrina, b) perácido orgánico y c) peróxido de hidrógeno (R’’:H) o hidroperóxido de alquilo. En la combinación de reacciones en tándem se estudiará la epoxidación de alquenos sin funcionalizar, así como la epoxidación de alquenos deficientes en electrones. 30 a) E. G. Lewars, Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 7; A. R. Katritsky, C. W. Rees, Eds.; Pergamon, Oxford, 1984, pp. 95–129; b) A. S. Rao, en Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 7, B. M. Trost, I. Fleming, Eds.; Pergamon, Oxford, 1991, pp. 357–387; b) A. Gansäuer, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1997, 36, 2591–2592. 1. Antecedentes Capítulo 1 26 1.1.1.- Epoxidación de alquenos sin funcionalizar Las reacciones de epoxidación utilizando H2O2 o RO2H como oxidantes requieren del empleo de catalizadores con metales como Ti, Zr, Mo, W, V, Mn, Cr o Fe. Se trata de procesos de transferencia de oxígeno donde el oxidante activo puede ser una especie oxometal o peroxometal (esquema 1.3).31 La mayor diferencia entre las dos rutas radica en que la ruta peroxometal no supone un cambio en el estado de oxidación del centro metálico durante la reacción; el papel fundamental del ión metálico es aumentar el poder oxidante (electrofilia) del resto peroxo mediante la retirada de electrones actuando como un ácido de Lewis. Por lo tanto, la vía peroxometal no está limitada a elementos de valencia variable, al contrario que la vía oxometal donde el centro metálico sufre una oxidación con pérdida de dos electrones y, posteriormente, se vuelve a reducir mediante una transferencia de oxígeno. Esquema 1.3. Vía peroxometal y oxometal en la epoxidación de olefinas. En los años sesenta, Halcon32 y Atlantic Richfield33 (ARCO), independientemente, desarrollaron un proceso de producción de epóxidos a partir de alquenos usando hidroperóxidos de alquilo en presencia de catalizadores homogéneos basados en Mo, W, V y Ti. Posteriormente, y de manera conjunta, explotaron la producción de óxido de propileno (3x106 Tm/año), y determinaron que esta reacción transcurría por la vía peroxometal y con el catalizador en su estado de oxidación mayor. Por lo tanto, resultaron mejores catalizadores aquellos que contenían metales de bajo 31 R. A. Sheldon, Top. Curr. Chem., 1993, 164, 21–43. 32 Halcon (J. Kollar), US patent 3.350.422 y 3.351.635 (1967). 33 a) M. N. Sheng, J. G. Zajacek, ACS Adv. Chem. Ser., 1968, 76, 418–432; b) Atlantic Richfield (M. N. Sheng, J. G. Zajacek), GB patent 1.136.923 (1968). Capítulo 1 1. Antecedentes 27 potencial de oxidación y alta acidez de Lewis en su mayor estado de oxidación, siguiendo el orden de actividad: Mo(VI) > W(VI) > V(V) > Ti(IV).34 La reacción de epoxidación de alquenos sin funcionalizar transcurre, generalmente, en un rango de temperaturas de 80-120ºC, aunque en el caso de sustratos muy reactivos puede tener lugar incluso a temperatura ambiente. Disolventes altamente coordinantes, particularmente alcoholes o agua, dificultan considerablemente la reacción debido a la competición por los sitios de coordinación del catalizador, y resulta más evidente en el siguiente orden: W < Mo < Ti < V. Por lo tanto, los hidrocarburos y especialmente los clorados, son los disolventes más usados ya que no afectan a la actividad del catalizador.35 La epoxidación de alquenos es una reacción estereoespecífica, y además, la velocidad de la reacción aumenta según aumenta el grado de sustitución del doble enlace con grupos alquilo, dadores de electrones. La estructura del hidroperóxido (RO2H), generalmente, tiene un efecto menor en la velocidad de la reacción, excepto con hidroperóxidos impedidos estéricamente como, por ejemplo, el hidroperóxido de pinano, el cual llega a impedir el transcurso de la reacción.36 No fue hasta 1971, cuando Shell desarrolló el primer catalizador heterogéneo para la epoxidación comercial de propileno con hidroperóxido de etilbenceno, el cual consistía en un catalizador de titanio soportado en sílice.37 A pesar de que los compuestos de Ti(IV) solubles no son muy buenos catalizadores para la reacción de epoxidación, el catalizador Ti(IV)/SiO2 presenta una selectividad comparable a los compuestos homogéneos de molibdeno y una gran actividad. La mayor actividad catalítica del Ti(IV)/SiO2 fue atribuida al aumento de la acidez de Lewis del Ti(IV) al inmovilizarlo, así como al aislamiento de los centros de titanio en la superficie de la sílice, previniendo la oligomerización de especies µ-oxo no reactivas que ocurre rápidamente en disolución. Se demostró además, que solo la combinación de este metal con sílice permite obtener un catalizador heterogéneo estable puesto que sólidos preparados por inmovilización de Mo(IV), W(VI) y V(V) sufren rápidamente el 34 a) R. A. Sheldon, J. A. van Doorn, J. Catal., 1973, 31, 427–437; b) R. A. Sheldon, Aspects of Homogenous Catalysis, Vol. 4, R. Ugo Ed.; Reidel, Cordrecht, 1981, pp. 3–70. 35 R. A. Sheldon, J. A. van Doorn, C. W. A. Schram, A. J. de Jong, J. Catal., 1973, 31, 438–443. 36 a) H. E. B. Lempers, R. A. Sheldon, Stud. Surf. Sci. Catal., 1997, 110, 557–566; b) H. E. B. Lempers, A. Ripollès, I. Garcia, R. A. Sheldon, J. Org. Chem., 1998, 63, 1408–1413. 37 R. A. Sheldon, J. Mol. Catal., 1980, 7, 107–126. 1. Antecedentes Capítulo 1 28 lixiviado del metal, por lo que reamente la reacción tiene lugar de manera homogénea en estos casos. El catalizador de titanio Ti(IV)/SiO2 se prepara mediante impregnación en sílice de un precursor de Ti(IV) con posterior tratamiento con vapor y calcinación. La cantidad de TiO2 que puede ser incorporada está limitada por la cantidad de grupos silanoles en la superficie de la sílice y el titanio puede estar unido a la sílice hasta por tres grupos silanoxi.38 El material hidrofílico resultante es un catalizador activo y selectivo para la epoxidación de un amplio rango de olefinas con hidroperóxidos de alquilo como, por ejemplo, TBHP.34b,37 Sin embargo, el catalizador se desactiva rápidamente en agua, lo que lo hace inadecuado para epoxidaciones con peróxido de hidrógeno. El éxito comercial de este catalizador propició una investigación muy intensa en este campo. En este sentido, nuestro grupo de investigación describió un catalizador de Ti(IV)/SiO2 preparado por reacción de Ti(OiPr)4 con la sílice sin necesidad de calcinar. En estas condiciones, el catalizador contiene, al menos, un grupo isopropóxido por átomo de titanio y ha demostrado ser muy eficaz en la epoxidación de diferentes olefinas a temperatura ambiente utilizando TBHP como oxidante (esquema 1.4).39 Su elevada actividad podría explicarse debido a la facilidad de sustitución del grupo isopropóxido por el del alquilhidroperóxido. Esquema 1.4. Reacción de epoxidación de alquenos con el catalizador SiO2-Ti(OiPr). 38 H. C. L. Abbenhuis, S. Krijnen, R. A. van Santen, Chem. Commun., 1997, 331–332. 34b R. A. Sheldon, Aspects of Homogenous Catalysis, Vol. 4, R. Ugo, Ed.; Reidel, Cordrecht, 1981, pp. 3– 70. repetida 37 R. A. Sheldon, J. Mol. Catal., 1980, 7, 107–126. repetida 39 a) J. M. Fraile, J. I. García, J. A. Mayoral, L. C. Ménorval, F. Rachdi, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1995, 539–540; b) C. Cativiela, J. M. Fraile, J. I. García, J. A. Mayoral, J. Mol. Catal. A-Chem., 1996, 112, 259–267; c) J. M. Fraile, J. I. García, J. A. Mayoral, M. G. Proietti, M. C. Sánchez, J. Phys. Chem., 1996, 100, 19484–19488. Capítulo 1 1. Antecedentes 35 o membranas de polisiloxano,67 la inmovilización en polímeros68 o en MCM-4169 son algunos ejemplos de inmovilización que han permitido obtener resultados de moderados a excelentes. Además, la naturaleza catiónica de los complejos (salen)Mn abre la puerta a la heterogeneización en arcillas debido a su capacidad de intercambio catiónico. No obstante, también existe un ejemplo del uso de la caolinita,70 una arcilla sin capacidad de intercambio iónico, como soporte para la inmovilización de un complejo de (salen)Mn. Nuestro grupo de investigación ha inmovilizado complejos de manganeso salen aquirales y quirales en diferentes arcillas (bentonita, montmorillonita K10 o laponita) mediante intercambio iónico obteniéndose en todos los casos un (salen)Mn soportado (figura 1.4) activo en la epoxidación de alquenos con yodosilbenceno como oxidante.71 Aunque el turnover o número de recambio obtenido en todos los casos resultó ser mayor o igual que el obtenido con el catalizador homogéneo, la principal limitación del catalizador de (salen)Mn es su desactivación, achacable a una degradación del ligando. Figura 1.4. Complejo de Mn con ligandos salen con carga positiva inmovilizado mediante intercambio iónico. Una estrategia diferente para inmovilizar complejos de (salen)Mn mediante interacciones electrostáticas es la modificación del ligando con sustituyentes cargados en el anillo aromático.72 Cargas positivas introducidas en forma de sales de amonio cuaternarias en el ligando han permitido la inmovilización de estos ligandos en la arcilla Jacobs, J. Mol. Catal. A-Chem., 1997, 117, 57–70; d) S. B. Ogunwumi, T. Bein, Chem. Commun., 1997, 901–902. 67 I. F. J. Vankelecom, D. Tas, R. F. Parton, V. van de Vyver, P. A. Jacobs, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1996, 35, 1346–1348. 68 a) B. B. De, B. B. Lohray, S. Sivaram, P. K. Dhal, Tetrahedron: Asymmetry, 1995, 6, 2105–2108; b) F. Minutolo, D. Pini, P. Salvadori, Tetrahedron Lett., 1996, 37, 3375–3378; c) F. Minutolo, D. Pini, A. Petri, P. Salvadori, Tetrahedron: Asymmetry, 1996, 7, 2293–2302. 69 P. Sutra, D. Brunel, Chem. Commun., 1996, 2485–2486. 70 P. S. Dixit, K. Srinivasan, Inorg. Chem., 1988, 27, 4507–4509. 71 J. M. Fraile, J. I. García, J. Massam, J. A. Mayoral, J. Mol. Catal. A-Chem., 1998, 136, 47–57. 72 J. M. Fraile, J. I. García, J. A. Mayoral, Chem. Rev., 2009, 109, 360–417. 1. Antecedentes Capítulo 1 36 montmorillonita (figura 1.5).73 Con este catalizador, la epoxidación de alquenos con NaOCl y N-óxido de piridina como aditivo ha permitido obtener mejores valores de exceso enantiomérico que los obtenidos en fase homogénea con el mismo catalizador. Por ejemplo, en el caso del estireno se obtuvo 70% de ee, en contraste con el 52% obtenido en fase homogénea. La posibilidad de reciclado también fue estudiada en este caso, encontrándose que el catalizador permanece activo durante cuatro ciclos de reacción, durante los cuales no se observaba pérdida de enantioselectividad. Los mejores valores de exceso enantiomérico (99% ee) fueron obtenidos en la epoxidación de 2,2-dimetil-6-nitrocromeno. Figura 1.5. Complejos de Mn con ligandos salen con cargas positivas soportados en montmorillonita. Asimismo, la introducción de cargas negativas, como grupos sulfonato, en el anillo aromático del ligando, ha permitido la inmovilización de complejos de manganeso en soportes catiónicos, por ejemplo, hidróxidos mixtos Zn–Al o Mg–Al (figura 1.6).74 Estos catalizadores han sido utilizados en la epoxidación de derivados de estireno y alquenos cíclicos permitiendo obtener rendimientos muy altos y valores de exceso enantiomérico entre moderados y altos dependiendo del sustrato utilizado durante tres ciclos. 73 a) R. I. Kureshy, N. H. Khan, S. H. R. Abdi, I. Ahmad, S. Singh, R. V. Jasra, Catal. Lett., 2003, 91, 207–210; b) R. I. Kureshy, N. H. Khan, S. H. R. Abdi, I. Ahmad, S. Singh, R. V. Jasra, J. Catal., 2004, 221, 234–240. 74 a) S. Bhattacharjee, J. A. Anderson, Chem. Commun., 2004, 554–555; b) S. Bhattacharjee, J. A. Anderson, Catal. Lett., 2004, 95, 119–125; c) S. Bhattacharjee, T. J. Dines, J. A. Anderson, J. Catal., 2004, 225, 398–407; d) S. Bhattacharjee, J. A. Anderson, Adv. Synth. Catal., 2006, 348, 151–158; e) B. M. Choudary, T. Ramani, H. Mahenswaran, L. Prashant, K. V. S. Ranganath, K. V. Kumar, Adv. Synth. Catal., 2006, 348, 493–498. Capítulo 1 1. Antecedentes 37 Figura 1.6. Complejos de (salen)MnIII modificados con grupos sulfonato inmovilizados en hidróxidos mixtos mediante interacciones electrostáticas. 1. Antecedentes Capítulo 1 38 1.1.2.- Epoxidación de cetonas α,β-insaturadas El método más habitual para la epoxidación de alquenos deficientes en electrones, principalmente de cetonas α,β-insaturadas, ha sido la utilización de un hidroperóxido en medio básico. La reacción transcurre mediante un mecanismo en dos etapas en el que tiene lugar primero un ataque del anión hidroperóxido y posterior ciclación del enolato obtenido con eliminación del alcóxido (o hidróxido) (esquema 1.7). El hidroperóxido más utilizado ha sido, sin duda, el peróxido de hidrógeno, en combinación con bases fuertes como el NaOH,75 o con otras más débiles como Na2CO3 en el caso de cetonas menos estables.76 Menos generalizado ha sido el uso de TBHP, ya que se suponía que este hidroperóxido podría tener restricciones estéricas, como parecía apuntar su ineficacia en la epoxidación de la isoforona,77 por lo que su empleo estaba limitado a casos particulares como el de los aldehídos α,β-insaturados dada su especial inestabilidad.78 Esquema 1.7. Epoxidación de compuestos deficientes en electrones con un hidroperóxido. A pesar de que la epoxidación de alquenos es bastante habitual y conocida, no existen muchos ejemplos de sólidos básicos aplicados a este tipo de sustratos. Un motivo puede ser el desarrollo relativamente reciente de los catalizadores básicos sólidos,79 y también la sensibilidad de alguno de ellos a los medios acuosos. En el primer caso descrito, un óxido mixto Mg-Al derivado de hidrotalcita es capaz de promover la epoxidación de cetonas α,β-insaturadas con H2O2, obteniendo buenos rendimientos de epóxido, aunque la actividad depende en gran medida de la 75 a) E. Weitz, A Scheffer, Chem. Ber., 1921, 54, 2327–2344; b) E. P. Kohler, N. K. Richtmeyer, W. F. Hester, J. Am. Chem. Soc., 1931, 53, 205–221; c) H. O. House, R. L. Wasson, J. Am. Chem. Soc., 1957, 79, 1488–1492; d) E. F. Ullman, J. E. Milks, J. Am. Chem. Soc., 1962, 84, 1315–1316. 76 a) L. F. Fieser, J. Biol. Chem., 1940, 133, 391–396; b) L. F. Fieser, M. Tishler, W. L. Sampson, J. Am. Chem. Soc., 1940, 62, 1628–1629. 77 N. C. Yang, R. A. Finnegan, J. Am. Chem. Soc., 1958, 80, 5845–5848. 78 G. B. Payne, J. Org. Chem., 1960, 25, 275–276. 79 H. Hattori, Chem. Rev., 1995, 95, 537–50. Capítulo 1 1. Antecedentes 39 estructura de la enona.80 Así, en el caso de cetonas α,β-insaturadas cíclicas (ciclohexenona) o conjugadas con anillos aromáticos (chalcona) los rendimientos obtenidos son elevados así como la selectividad de la reacción, mientras que en el caso de cetonas acíclicas con grupos alquilo, la formación de 3-hidroxi-1,2-dioxolanos (esquema 1.8) compite con la formación del epóxido, por lo que disminuye la selectividad. Esquema 1.8. Oxidación de cetonas α,β-insaturadas con el sistema óxido mixto – H2O2. Además, la actividad de estos sólidos es sensible al impedimento estérico del alqueno. Así, pueden obtenerse muy buenos rendimientos con enonas cíclicas poco impedidas como la ciclohexenona, mientras que la actividad se ve reducida en el caso de la isoforona (esquema 1.9).81 Esquema 1.9. Efecto del grado de sustitución de la ciclohexenona con el sistema catalítico óxido mixto – H2O2. La incorporación de terc-butóxido en el espacio interlaminar de la hidrotalcita mediante intercambio iónico de aniones carbonato permite obtener un catalizador 740 veces más activo en la epoxidación de la chalcona y 2.160 veces más activo en la 80 C. Cativiela, F. Figueras, J. M. Fraile, J. I. García, J. A. Mayoral, Tetrahedron Lett., 1995, 36, 4125– 4128. 81 J. M. Fraile, J. I. García, J. A. Mayoral, F. Figueras, Tetrahedron Lett., 1996, 37, 5995–5996. 1. Antecedentes Capítulo 1 40 epoxidación de 2-ciclohexenona que con la hidrotalcita sin modificar.82 Generalmente se obtienen rendimientos del 100% en tiempos muy cortos de reacción (de 10 a 45 minutos dependiendo del sustrato utilizado). Sin embargo, su uso se describe únicamente para la chalcona y sus derivados, así como para las cicloalquenonas altamente reactivas. Uno de los catalizadores heterogéneos básicos más conocidos es el sistema KF/Al2O3. Aunque el origen de sus propiedades básicas es objeto de controversia, este sólido se ha usado en diferentes reacciones donde se precisa de un catalizador básico, como por ejemplo, condensaciones de tipo Knoevenagel o aldólica, reacciones de Wittig, reacciones de Darzens y oxidaciones.83 Aunque no es posible utilizarlo en reacciones de epoxidación con H2O2, debido a la solubilidad del KF en medios acuosos, hidroalcohólicos o alcohólicos que lleva a la desactivación del catalizador, sí que permite epoxidar con buenos resultados cetonas ésteres y sulfonas α,β-insaturadas utilizando un hidroperóxido orgánico como agente oxidante, aunque su efectividad en este último caso depende del grado de sustitución del doble enlace a epoxidar.84 En el caso de enonas acíclicas, como la chalcona o dibencilidenacetona, se obtienen rendimientos casi cuantitativos en tiempos muy cortos de reacción.85 Con enonas cíclicas sin sustituir en posición β (2-ciclohexenona o carvona) se obtienen también epóxidos con rendimientos altos (85%) aunque reaccionan con velocidad moderada. Hay que destacar que enonas cíclicas sustituidas en posición β como la α-isoforona o la testosterona no reaccionan completamente, sin embargo, esto puede solucionarse mediante la sustitución del disolvente acetonitrilo por tolueno, lo cual permite que la epoxidación se produzca con buenos rendimientos.81 Este hecho se atribuye a la relativa acidez del disolvente (CH3CN) capaz de envenenar los centros básicos del KF/Al2O3 revelando así la importancia del papel del disolvente en este sistema. Mucho más reciente es la aplicación de fosfatos naturales (PN) como catalizadores sólidos básicos. Estos fosfatos son insolubles en agua y su origen natural los hace accesibles de cara a una aplicación industrial. Han sido aplicados en diversas 82 B. M. Choudary, M. L. Kantam, B. Bharathi, C. V. Reddy, Synlett, 1998, 1203–1204. 83 a) D. Villemin, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1983, 1092–1093; b) J. Yamawaki, T. Kawate, T. Audo, T. Hanafusa, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1983, 56, 1885–1886; c) D. Villemin, Chem. Ind., 1985, 166– 167; d) D. Villemin, A. B. Alloum, F. Thibault-Starzyk, Synth. Commun., 1992, 22, 1359–1366; e) D. Villemin, M. Ricard, React. Kinet. Catal. Lett., 1994, 52, 255–259. 84 V. K. Yadav, K. K. Kapoor, Tetrahedron, 1996, 52, 3659–3668. 85 V. K. Yadav, K. K. Kapoor, Tetrahedron Lett., 1994, 35, 9481–9484. 81 J. M. Fraile, J. I. García, J. A. Mayoral, F. Figueras, Tetrahedron Lett., 1996, 37, 5995–5996. repetida Capítulo 1 1. Antecedentes 41 reacciones orgánicas,86 entre ellas, la epoxidación de alquenos deficientes en electrones con H2O2 diluido.87 Una simple modificación en el fosfato con NaNO3 conduce, tras su calcinación, al catalizador básico activo para esta reacción, compatible con el medio acuoso y reciclable descrito. Se ha postulado la formación de un fosfato sódico superficial como explicación para el aumento de la actividad demostrado por la epoxidación de cetonas altamente impedidas, como la verbenona y la pulegona (esquema 1.10). Esquema 1.10. Epoxidación de cetonas α,β-insaturados con H2O2 catalizada con NaNO3-PN. La aplicación de estos catalizadores en la epoxidación de otros alquenos deficientes en electrones con peróxido de hidrógeno requiere la presencia de benzonitrilo.88 El excelente rendimiento obtenido es atribuido a la transformación de benzonitrilo en ácido peroxicarboximídico, que es el que realmente actúa como oxidante (esquema 1.10). Esquema 1.11. Formación de ácido peroxicarboximídico en la epoxidación de alquenos con H2O2 en presencia de benzonitrilo. 86 a) S. Sebti, A. Saber, A. Rhihil, Tetrahedron Lett., 1994, 35, 9399–9400; b) S. Sebti, A. Rhihil, A. Saber, M. Laghrissi, S. Buolaajaj, Tetrahedron Lett., 1996, 37, 3999–4000; c) S. Sebti, A. Rhihil, A. Saber, R. Nazih, R. Tahir, Appl. Catal., 2000, 197, L187–L190. 87 J. M. Fraile, J. I. García, J. A. Mayoral, S. Sebti, R. Tahir, Green Chem., 2001, 3, 271–274. 88 S. Ueno, K. Yamaguchi, K. Yoshida, K. Ebitani, K. Kaneda, Chem. Commun., 1998, 295–296. 1. Antecedentes Capítulo 1 42 1.2.- Reacción de apertura de epóxidos Como se ha venido comentando, los epóxidos son unos de los intermedios sintéticos más importantes debido a la facilidad de apertura del anillo mediante un ataque nucleofílico, a través de un mecanismo SN2 con inversión de la configuración del carbono en el que reacciona.89 El origen de esta reactividad se debe a la tensión del anillo, que es de aproximadamente 27 kcal/mol, asociada a los heterociclos de tres miembros. De este modo, pueden obtenerse compuestos 1,2-difuncionalizados de manera muy sencilla y en un solo paso. En este sentido, el catalizador adecuado para este tipo de reacciones es generalmente un ácido de Lewis que se coordina con el oxígeno y activa el epóxido para el ataque nucleofílico.90 La revisión de los antecedentes se va a centrar en la apertura de epóxidos con cianuro y azida de trimetilsililo, así como en la resolución cinética de epóxidos terminales utilizando agua como nucleófilo puesto que son las reacciones que se estudiarán más adelante. 1.2.1.- Reacción de apertura de epóxidos con TMSNu (Nu: CN, N3) Los β-hidroxinitrilos son compuestos ampliamente utilizados como intermedios en síntesis orgánica debido a la versatilidad de los grupos hidroxilo y ciano. La reacción de apertura de epóxidos con fuentes de cianuro, como cianuro de hidrógeno,91 cianuro de trimetilsililo92 o cianuros formados mediante el tratamiento de cianohidrina de acetona con bases, son algunos de los métodos directos para la preparación de estos compuestos. Sin embargo, algunos de ellos requieren largos tiempos de reacción. 89 A. Padwa, S. Murphree, Prog. Heterocycl. Chem., 2003, 15, 75–99. 90 I. M. Pastor, M. Yus, Curr. Org. Chem., 2005, 9, 1–29 91 F. Fulop, I. Huber, G. Bernath, H. Honing, P. Seufer-Wasserthal, Synthesis, 1991, 43–45 (y referencias citadas). 92 a) S. E. Schaus, E. N. Jacobsen, Org. Lett., 2000, 2, 1001–1004; b) H. Konno, E. Toshiro, N. Hinoda, Synthesis, 2003, 2161–2164; c) B. Mirmashhori, N. Azizi, M. R. Saidi, J. Mol. Catal. A-Chem., 2006, 247, 159–161; d) Y. N. Belokon, D. Chusov, A. S. Peregudov, L. V. Yashkina, G. I. Timofeeva, V. I. Maleev, M. North, H. B. Kagan, Adv. Synth. Catal., 2009, 351, 3157–3167. Capítulo 1 1. Antecedentes 43 El cianuro de trimetilsililo (Me3SiCN o TMSCN), el cual puede considerarse un cianuro de hidrógeno estabilizado, ha sido muy utilizado en síntesis orgánica,93 en especial en la reacción con epoxialcanos en presencia de diferentes ácidos de Lewis,94 como AlCl3,95 Et2AlCl,96 Al(OiPr)3,96 LnCl397 (La, Ce y Sm) y Ti(OiPr)3 (esquema 1.12).98 Esquema 1.12. Apertura de un epóxido con TMSCN catalizada por un ácido de Lewis. Por otra parte, las β-sililoxiazidas son precursores importantes en la síntesis de β-aminoalcoholes,99 los cuales aparecen en estructuras de fármacos o en intermedios para la síntesis de aminoazúcares. Los agentes clásicos para la síntesis de azidohidrinas a partir de epóxidos son generalmente NaN3100 o TMSN3101 en presencia de catalizadores como ZnCl2,102 complejos de titanio o vanadio (Ti(OiPr)4, VO(OiPr)3 y Cp2VCl2),100a tartrato de zinc103 o Al(OiPr)3.104 Aunque tradicionalmente la apertura de epóxidos con NaN3 requería altas temperaturas, largos tiempos de reacción, o tenían lugar reacciones laterales, se han 93 a) W. C. Groutas, D. Felker, Synthesis, 1980, 861–868; b) W. P. Weber, Silicon Regents for Organic Syntesis, Eds.: Springer-Verlag, Berlin, 1983, p.6. 94 a) M. T. Reetz, I. Chatziiosifidis, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1981, 20, 1017–1018; b) T. Sasaki, A. Nakanishi, M. Ohno, J. Org. Chem., 1981, 46, 5445–5447; c) M. T. Reets, I. Chatziiosifidis, H. Künzer, H. Müller-Starke, Tetrahedron, 1983, 39, 961–965. 95 a) W. Lidy, W. Sundermeyer, Tetrahedron Lett., 1973, 1449–1450; b) J. C. Mullis, W. P. Weber, J. Org. Chem., 1982, 47, 2873–2875. 96 K. Imi, N. Yanagihara, J. Org. Chem., 1987, 52, 1013–1016. 97 A. E. Vougioukas, H. B. Kagan, Tetrahedron Lett., 1987, 28, 5513–5516. 98 a) M. Caron, K. B. Sharpless, J. Org. Chem., 1985, 50, 1557–1560; d) M. Emziane, P. Lhoste, D. Sinou, J. Mol. Catal., 1988, 49, L23–L25. 99 E. J. Corey, R. K. Bakshi, S. Shibata, C. P. Chen, V. K. Singh, J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 7925– 7926. 100 a) C. Blandy, R. Choukroun, D. Gervais, Tetrahedron Lett., 1983, 24, 4189–4192; b) M. Onaka, K. Sugita, Y. Izumi, J. Org. Chem., 1989, 54, 1116–1123; c) K. B. Hansen, J. L. Leighton, E. N. Jacobsen, J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 10924–10925; d) B. Tamami, H. Mahdavi, Tetrahedron Lett., 2001, 42, 8721–8724; e) F. Kazemi, A. R. Kiasat, S. Ebrahimi, Synth.Commun., 2003, 33, 999–1004; f) B. Yadollahi, H. Danafar, Catal. Lett., 2007, 113, 120–123. 101 a) A. Kamal, M. Arifuddin, M. V. Rao, Tetrahedron: Asymmetry, 1999, 10, 4261–4264; b) N. Azizi, B. Mirmashhori, M. R. Saidi, Catal. Commun., 2007, 8, 2198–2203. 102 L. Birkofer, W. Kaiser, Liebigs Ann. Chem., 1975, 266–274. 103 H. Yamashita, Chem. Lett., 1987, 525–528. 104 M. Emziane, P. Lhoste, S. Sindu, Synthesis, 1988, 541–544. 1. Antecedentes Capítulo 1 44 descrito recientemente un buen número de activadores o promotores capaces de llevar a cabo la apertura de epóxidos con azidas bajo condiciones más suaves.105 Debido a la importancia en síntesis orgánica de los compuestos obtenidos en la apertura de epóxidos con TMSCN o TMSN3 y puesto que en la reacción se pueden formar dos centros quirales contiguos, no es de extrañar que la mayoría de esfuerzos en los últimos años hayan ido dirigidos hacia la síntesis de β-cianohidrinas o βazidohidrinas con pleno control de la estereoselectividad. En este sentido, se han utilizado complejos de titanio-bases de Schiff catalizadores quirales en la apertura de epóxidos con TMSCN, permitiendo obtener βcianohidrinas con buenos rendimientos y excesos enantioméricos comprendidos entre 46 y 86%.106 Sin embargo, Jacobsen y colaboradores,92a desarrollaron el catalizador más efectivo descrito hasta la fecha basado en complejos (pyBox)YbCl3. Estos catalizadores han resultado efectivos en la apertura de meso-epóxidos para dar las correspondientes βcianohidrinas sililadas con rendimientos casi cuantitativos y excesos enantioméricos muy altos (83-92%) (esquema 1.13). Esquema 1.13. Apertura de un epóxido meso con TMSCN catalizada complejos (pyBox)YbCl3. Por otra parte, la importancia de la azidólisis asimétrica de epóxidos se debe a la fácil conversión en un solo paso de 1,2-azidoalcoholes en productos de interés como los 1,2-aminoalcoholes enriquecidos enantioméricamente. Después de los primeros 105 a) S. Saito, S. Yamashita, T. Nishikawa, Y. Yokoyama, M. Inaba, T. Moriwake, Tetrahedron Lett., 1989, 30, 4153–4156; b) S. Saito, T. Nishikawa, Y. Yokoyama, T. Mariwake, Tetrahedron Lett., 1990, 31, 221–224; c) P. Crotti, L. A. Flippin, F. Macchia, J. Org. Chem., 1991, 56, 7043–7048; d) P. Crotti, V. D. Bussolo, L. Favero, F. Macchia, M. Pineschi, Tetrahedron Lett., 1996, 37, 1675–1678; e) S.-W. Chen, S. S. Thakur, W. Li, C.-K. Shin, R. B. Kawthekar, G.-J. Kim, J. Mol. Catal. A: Chem., 2006, 259, 116– 120. 106 a) B. M. Cole, K. D. Shimizu, C. A. Krueger, J. P. Harrity, M. L. Snapper, A. H. Hoveyda, Angew. Chem. Int. Ed., 1996, 35, 1668–1672; b) K. D. Shimizu, B. M. Cole, C. A. Krueger, K. W. Kuntz, M. L. Snapper, A. H. Hoveyda, Angew. Chem. Int. Ed, 1997, 36, 1704–1707. 92a S. E. Schaus, E. N. Jacobsen, Org. Lett., 2000, 2, 1001–1004. repetida Capítulo 1 1. Antecedentes 51 mezcla de estiril-salen y divinilbenceno, a la que posteriormente se le añaden sales de Co(II) (esquema 1.15).125 Esquema 1.15. Inmovilización de diferentes complejos (salen)CoII por copolimerización con divinilbenceno. Este catalizador mejora los resultados obtenidos con el catalizador anterior debido a la mayor flexibilidad del espaciador entre el complejo salen y el poliestireno que favorece la interacción con el sustrato además de proporcionar menor impedimento estérico en torno al centro metálico. 125 a) C. S. Gill, K. Venkatasubbaiah, N. T. S. Phan, M. Weck, C. W. Jones, Chem. Eur. J., 2008, 14, 7306–7313; b) K. Venkatasubbaiah, X. J. Zhu, C. W. Jones, Top Catal., 2010, 53, 1063–1065. 2 2. . R Re es su ul lt ta ad do os s y y D Di is sc cu us si ió ón n Capítulo 1 2. Resultados y Discusión 55 A) Estudio de las reacciones de forma individualizada El objetivo final de este trabajo, como ya se ha comentado antes, es la combinación en tándem de dos reacciones en el mismo matraz de reacción utilizando para cada reacción un catalizador heterogéneo diferente. La combinación de reacciones a estudiar en primer lugar es la epoxidación de alquenos y la apertura del epóxido formado con un nucleófilo (esquema 1.16). Antes de llevar a cabo el acoplamiento de dichas reacciones, se procedió a estudiar cada reacción de manera individualizada para así poder optimizar tanto las condiciones de reacción como el método de determinación de los resultados. En este sentido, se estudiaron varios métodos de epoxidación de alquenos así como de apertura de epóxidos, los cuales se comentarán a lo largo de este capítulo. Esquema 1.16. Esquema general de la combinación de las reacciones de epoxidación de alquenos y de apertura del epóxido con un nucleófilo. 2.1.- Epoxidación de alquenos catalizada por SiO2-Ti(OiPr)2 Esquema 1.17. Reacción de epoxidación de alquenos con hidroperóxidos y SiO2-Ti(OiPr)2 como catalizador. Debido a consideraciones medioambientales, tales como la facilidad de manejo y la obtención de productos concomitantes como alcoholes o agua, los hidroperóxidos orgánicos y el peróxido de hidrógeno son los mejores oxidantes para este tipo de 2. Resultados y Discusión Capítulo 1 56 reacciones.126 En este caso, se eligieron los hidroperóxidos orgánicos como oxidantes ya que el uso de H2O2 en disolución acuosa conlleva la posibilidad de reacciones laterales que no están presentes en las reacciones con hidroperóxidos orgánicos como el TBHP o CHP. Algunas de estas reacciones laterales se verían favorecidas por la acidez del catalizador, como la apertura del epóxido, así como previsiblemente, la hidrólisis del cianuro o azida de trimetilsililo, reactivos utilizados en las reacciones de apertura que se combinarán con la epoxidación de alquenos. Nuestro grupo de investigación había descrito la actividad de sólidos preparados por anclaje de Ti(OiPr)4 en sílice para catalizar la epoxidación de alquenos con TBHP.39b Por tanto, fue este sistema de catalizador y oxidante el que se probó inicialmente en la puesta a punto de la reacción de epoxidación (esquema 1.18). Como reactivo de referencia para llevar a cabo el estudio inicial de la reacción se eligió el ciclohexeno y dos hidroperóxidos de alquilo (TBHP y CHP). Esquema 1.18. Epoxidación de ciclohexeno con TBHP y SiO2-Ti(OiPr)2 como catalizador. 2.1.1.- Preparación del catalizador La sílice es un sólido comercial, mecánicamente estable y con silanoles superficiales susceptibles de reaccionar, en este caso, con el precursor de titanio para generar un catalizador sólido con el titanio químicamente anclado en el soporte. Para el anclaje en sílice se pueden usar diferentes tipos de precursores de titanio como son halogenuros, alcóxidos y derivados organometálicos. El catalizador se preparó por modificación de gel de sílice con Ti(OiPr)4, según el método puesto a punto por nuestro grupo de investigación.39a Mediante este método de preparación se obtiene el catalizador denominado SiO2-Ti(OiPr)2, que contiene 1,23 mmol de Ti por gramo de 126 R. A. Sheldon, M. C. A. van Vliet, Fine Chemicals through Heterogeneous Catalysis, R. A. Sheldon, H. van Bekkum, Eds.; Wiley-VCH, Weiheim, 2001, pp. 473–490. 39b C. Cativiela, J. M. Fraile, J. I. García, J. A. Mayoral, J. Mol. Catal. A-Chem, 1996, 112, 259– 267.repetida 39a J. M. Fraile, J. I. García, J. A. Mayoral, L. C. de Mènorval, F. Rachdi, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1995, 539–540. repetida Capítulo 1 2. Resultados y Discusión 57 sílice (esquema 1.19). El catalizador tendrá especies monopodales (SiO2-Ti(OiPr)2) y tripodales (SiO2≡Ti(OiPr)2), además de la bipodal representada en la figura. Esquema 1.19. Preparación del catalizador SiO2-Ti(OiPr)2 preparado por anclaje de titanio en sílice. 2.1.2.- Determinación de resultados La determinación de los resultados se llevó a cabo mediante cromatografía de gases. Para la determinación cuantitativa de los productos de reacción fue preciso introducir en el medio de reacción un patrón interno y realizar una calibración previa. Para el caso del TBHP se utilizó como patrón el propio decano en el que está disuelto el hidroperóxido comercial. Para el CHP no se utilizó decano ya que se comprobó que interfería en el resultado de la reacción, disminuyendo considerablemente el rendimiento, posiblemente por la presencia de algún aditivo o estabilizante que desactivaba el catalizador. Por lo tanto, el patrón elegido para la reacción con CHP fue el benzonitrilo ya que era miscible con el medio de reacción, su tiempo de retención no interfería con el de los componentes de la reacción y, sobre todo, no daba lugar a reacciones laterales ni envenenaba el catalizador. Aunque el CHP se comercializa al 88% donde los componentes restantes se corresponden con cumeno (5%), acetofenona (1,5%) y 2-fenil-2-propanol (6%), se encontró que al inyectar el oxidante se obtenían cuatro picos adicionales en el cromatograma en lugar de las tres que cabría esperar (cromatograma 1.1). Además, se obtenía mayoritariamente el 2-fenil-2-propanol (tR: 8,3 min) debido a la descomposición del oxidante en el inyector, que no se evitaba el reducir la temperatura de inyección. Por este motivo, el CHP tampoco pudo utilizarse como referencia en cromatografía de gases para determinar la conversión de la reacción de epoxidación. 2. Resultados y Discusión Capítulo 1 58 Cromatograma 1.1. Cromatograma correspondiente al CHP comercial. 2.1.3.- Resultados y discusión Basándonos en trabajos anteriores de nuestro grupo de investigación,39 la reacción de epoxidación de ciclohexeno se llevó a cabo inicialmente a temperatura ambiente utilizando CH2Cl2 como disolvente, una relación molar olefina/hidroperóxido de 2/1 y una cantidad de titanio del 7% en moles. Se había descrito la utilización de un TBHP comercial que se suministraba disuelto en isooctano en una concentración 3 M, el cual había conducido a rendimientos superiores al 80% en 24 horas de reacción (tabla 1.1, entrada 1). Sin embargo, actualmente, este oxidante se comercializa disuelto en decano (5,5 M), y cuando se llevó a cabo la reacción de epoxidación en las condiciones mencionadas se obtenían rendimientos muy bajos (tabla 1.1, entrada 2). Este hecho no es debido a cuestiones de solubilidad de los reactivos ya que añadiendo isooctano a la reacción de epoxidación, el rendimiento era similar al obtenido en ausencia de éste (tabla 1.1, entrada 3). Por otro lado, el TBHP también se comercializa disuelto en agua (70% en peso), por lo que se decidió llevar a cabo una extracción del TBHP acuoso con isooctano. Para ello, se utilizó el isooctano necesario para obtener una disolución de TBHP con una concentración similar a la que se comercializaba anteriormente (3 M) para de esta forma poder comparar con los resultados descritos. 39 a) J. M. Fraile, J. I. García, J. A. Mayoral, L. C. de Mènorval, F. Rachdi, J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1995, 539–540; b) C. Cativiela, J. M. Fraile, J. I. García, J. A. Mayoral, J. Mol. Catal. A-Chem, 1996, 112, 259–267; c) J. M. Fraile, J. García, J. A. Mayoral, M. G. Proietti, M. C. Sánchez, J. Phys. Chem., 1996, 100, 19484–19488. repetida 2-fenil-2-propanol CHP Capítulo 1 2. Resultados y Discusión 59 La reacción de epoxidación con el TBHP extraído con isooctano daba un rendimiento alrededor del 60% (tabla 1.1, entrada 4). Aunque el rendimiento aumentó con respecto al obtenido con TBHP en decano, no alcanzaba los valores obtenidos en trabajos anteriores. La diferencia de concentración o la presencia de trazas de agua podrían explicar esta discrepancia. Tabla 1.1. Rendimiento de la epoxidación de ciclohexeno catalizada por SiO2-Ti(OiPr)2 según el hidroperóxido usado.a Entrada Hidroperóxido Rdto. (%) b Recuperación (%) 1 TBHP 3 M en isooctano 83c 77c 2 TBHP 5,5 M en decano 6 - 3 TBHP 5,5 M en decano + isooctano 7 - 4 TBHP en H2O d + extracción con isooctano 59 - 5 TBHP 5,5 M en decano + tamiz molecular (4 Å)e 71 65 6 CHP + decanof 54 - 7 CHP + benzonitrilog 89 87 aCondiciones de reacción: 1 mmol de oxidante, 2 mmol de ciclohexeno (200 µL), 28 mg de SiO2Ti(OiPr)2 (7% mol) activado previamente a vacío y 140ºC durante 12 h, 1,5 mL de diclorometano. Tiempo de reacción: 24 h. bCalculado respecto al máximo posible (50%). cValores descritos en la bibliografía.39b dTBHP 70% en peso en H2O. eTBHP 5,5 M en decano con tamiz molecular. fSe añadió decano como patrón interno (0,39 mmol, 76 µL).gSe añadió benzonitrilo como patrón interno (0,39 mmol, 40 µL). Finalmente, se llevó a cabo la reacción utilizando como oxidante una disolución de TBHP en decano 5,5 M comercializada con tamiz molecular (4 Å). En este caso, aunque se observó un aumento en el rendimiento y el catalizador resultó recuperable (tabla 1.1, entrada 5), de nuevo no se alcanzaron los valores obtenidos con el TBHP en isooctano descritos previamente (tabla 1.1, entrada 1).39b Después de estos ensayos, no se encontró un motivo claro para este efecto en el rendimiento, que podría ser debido a la presencia de algún aditivo del decano que envenena el catalizador. 39b C. Cativiela, J. M. Fraile, J. I. García, J. A. Mayoral, J. Mol. Catal. A-Chem, 1996, 112, 259–267. repetida 2. Resultados y Discusión Capítulo 1 60 Debido a los resultados obtenidos con TBHP, se decidió cambiar de hidroperóxido. Así pues, se escogió CHP (88%)127 (esquema 1.20). Esquema 1.20. Epoxidación de ciclohexeno con CHP y utilizando SiO2-Ti(OiPr)2 como catalizador. Igual que ocurría en el caso del TBHP, cuando se añadió decano como patrón externo en la reacción de epoxidación con CHP, el rendimiento de la misma se vio disminuido (tabla 1.1, entrada 6), hecho que podía solucionarse mediante la adición de benzonitrilo como patrón (tabla 1.1, entrada 7). Además, el catalizador puede reutilizarse obteniéndose valores similares de rendimiento (87% rdto., tabla 1.1, entrada 7). Se puede observar que en estas condiciones se consiguen mejorar los resultados obtenidos por nuestro grupo de investigación con TBHP en isooctano. Dados los buenos resultados obtenidos, el CHP fue el hidroperóxido elegido para llevar a cabo la reacción de epoxidación que posteriormente se acoplaría con la reacción de apertura del epóxido. Además, cabe destacar que con esta metodología no se obtienen subproductos como ni tiene lugar oxidación alílica. Una vez elegido el sistema oxidante, se procedió a aplicar esta metodología a la epoxidación de otro alqueno cíclico, el cicloocteno, y de dos alquenos lineales, el 1octeno y el 1-hexeno (esquema 1.21). Esquema 1.21. Epoxidación de alquenos con CHP y SiO2-Ti(OiPr)2 como catalizador. Todos los alquenos resultaron ser menos reactivos que el ciclohexeno y el rendimiento no supero el 10% en ninguno de los casos cuando las reacciones fueron llevadas a cabo a temperatura ambiente. Sin embargo, cuando la temperatura de 127 Comercializado al 88%. Resto de componentes: 1,5% de acetofenona, 5% de cumeno y 6% de 2-fenil2-propanol. Capítulo 1 2. Resultados y Discusión 67 2.3.- Epoxidación de cetonas α,β-insaturadas catalizada por KF/Al2O3 Esquema 1.25. Epoxidación de cetonas α,β-insaturadas con TBHP catalizada por KF/Al2O3. En el caso de alquenos deficientes en electrones, la epoxidación transcurre por adición conjugada de un anión peroxo, generado por catálisis básica. KF/Al2O3 ha demostrado ser un catalizador muy eficaz para este tipo de reacciones utilizando hidroperóxidos de alquilo como oxidantes (esquema 1.25).81,84 2.3.1.- Determinación de resultados El rendimiento de la reacción fue determinado mediante espectroscopia de 1H-RMN, comparando los espectros de los epóxidos descritos en la bibliografía132 y utilizando mesitileno como patrón externo. Así, por ejemplo, para el cálculo del rendimiento de 1,2-epoxipentan-3ona, se utilizó la señal Ha (figura 1.14) correspondiente a un hidrógeno y la señal del patrón a 6,8 ppm correspondiente a 3 hidrógenos. Figura 1.14. Señal de 1H-RMN de 1,2-Epoxipentan-3-ona utilizada para la determinación del rendimiento. 81 J. M. Fraile, J. I. García, J. A. Mayoral, F. Figueras, Tetrahedron Lett., 1996, 37, 5995–5996. repetida 84 K. V. Yadav, K. K. Kapoor, Tetrahedron, 1996, 52, 3659–3668. repetida antI 132 a) 4,5-Epoxihexan-3-ona en X. Lu, Y. Liu, B. Sun, B. Cindric, L. Deng, J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 8134–8135; b) trans-1,3-Difenil-2,3-epoxipropan-1-ona y trans-3,4-epoxi-4-fenilbutan-2-ona en Y. Demizu, N. Yamagata, S. Nagoya, Y. Sato, M. Doi, M. Tanaka, K. Nagasawa, H. Okuda, M. Kurihara, Tetrahedron, 2011, 67, 6155–6165; c) 1,2-Epoxipentan-3-ona en B. Lo, P. Chiu, Org. Lett, 2011, 13, 864–867. Ha 2. Resultados y Discusión Capítulo 1 68 2.3.2.- Resultados y discusión Se ensayó la epoxidación de diferentes cetonas α,β-insaturadas, tanto con sustituyentes alifáticos como aromáticos, empleando una relación cetona/TBHP de 2/1 y un 10% en moles de catalizador. En todos los casos, los epóxidos de las cetonas α,βinsaturadas se obtuvieron con excelentes rendimientos (tabla 1.4). Además, se probaron disolventes clorados, como diclorometano o 1,2-dicloroetano, obteniéndose valores de rendimiento similares a los obtenidos con tolueno, disolvente descrito para esta reacción. También se llevó a cabo un estudio de la reciclabilidad del catalizador utilizando trans-chalcona (R=R’=Ph) como sustrato de referencia. El sólido fue recuperado después de cada ciclo de reacción y secado a vacío y a 140ºC para eliminar así posibles trazas de humedad. De esta manera, se encontró que el sólido podía reutilizarse durante 3 ciclos de reacción con altos valores de rendimiento disminuyendo notablemente en el cuarto ciclo (tabla 1.4, entradas 3-6). Tabla 1.4. Reacción de epoxidación de varias cetonas α,β-insaturadas con TBHP catalizada por KF/Al2O3 utilizando tolueno como disolvente.a Entrada R R’ Ciclo Rdto. (%)b 1 Et Me 1 93 2 Me Ph 1 100 3 Ph Ph 1 100 4 2 92 5 3 87 6 4 57 7 Et H 1 100 aCondiciones de reacción: 1 mmol of TBHP (178 µL), 2 mmol de alqueno, 0,1 mmol de KF/Al2O3 (27 mg) activado previamente a vacío y 140ºC durante 12 h, 1,5 mL of tolueno. Tiempo de reacción: 24 h. bEl rendimiento de la reacción se determinó mediante espectroscopia de 1H-RMN, comparando los espectros con los descritos en la bibliografía. Capítulo 1 2. Resultados y Discusión 69 2.4.- Reacción de apertura de epóxidos con TMSCN/TMSN3 Debido a la gran importancia de los compuestos 1,2-difuncionalizados, se decidió combinar la reacción de epoxidación con una reacción de apertura del epóxido formado. Para ello se eligieron las reacciones con TMSCN y TMSN3, como ejemplos de nucleófilos de carbono y nitrógeno, respectivamente. Particularmente, el uso de TMSCN es interesante debido a su bajo coste y a la alta versatilidad sintética de las cianohidrinas procedentes de la apertura del anillo. En cuanto al tipo de catalizador, ya estaba descrita la idoneidad del uso de metales de la serie de los lantánidos para catalizar la apertura de epóxidos con TMSCN o TMSN3. El mejor catalizador para este tipo de reacciones resultó ser el cloruro de iterbio,92a y por tanto, se planteó la preparación de un catalizador heterogéneo usando esta sal para facilitar su recuperación y reutilización. Para el estudio y puesta a punto de la reacción, tanto en fase homogénea como heterogénea, se utilizó el óxido de ciclohexeno como sustrato de partida y TMSCN como nucleófilo. Una vez optimizadas las condiciones de reacción se pasaría estudiar la apertura del resto de epóxidos formados a partir de alquenos sin funcionalizar (óxido de cicloocteno, 1,2-epoxioctano y 1,2-epoxihexano) y la apertura de los epóxidos formados a partir de cetonas α,βinsaturadas, tanto con TMSCN como con TMSN3. 2.4.1.- Preparación de catalizadores En primer lugar se llevó a cabo una inmovilización por interacción electrostática utilizando la arcilla laponita como sólido aniónico. Se preparó mediante intercambio catiónico de Yb3+ en metanol a partir de YbCl3 de manera que el sólido contuviera 0,4 mmol de iterbio por gramo. También se utilizaron dos catalizadores de iterbio soportados en sílice; uno preparado depositando YbCl3 sobre sílice Merck (0,4 mmol de Yb/g) y otro, comercial, de bencenosulfonato de iterbio (III) soportado en gel de sílice (0,2 mmol de Yb/g). 92a S. E. Schaus, E. N. Jacobsen, Org. Lett., 2000, 2, 1001–1004. Repetida en antI 2. Resultados y Discusión Capítulo 1 70 2.4.2.- Determinación de resultados Para la puesta a punto de la determinación de los resultados se utilizó como reactivo de referencia el óxido de ciclohexeno monitorizando la reacción de apertura con TMSNu (Nu: CN, N3) mediante cromatografía de gases. En este caso, se utilizó como patrón interno también benzonitrilo ya que en estas condiciones su tiempo de retención no interfería con el de los demás componentes de la reacción y no da lugar a reacciones laterales. Además, resultaba muy conveniente que el mismo patrón interno sirviese para las dos reacciones en tándem. La identificación de los productos de apertura del óxido de ciclohexeno en el cromatograma se realizó mediante el uso de un detector de espectrometría de masas. Para realizar una recta de calibrado de esta reacción se preparó el producto final puro mediante un método alternativo (esquema 1.26).133,134 Esquema 1.26. Síntesis de trans-2-(trimetilsililoxi)-ciclohexanocarbonitrilo. La determinación de resultados del resto de epóxidos procedentes de alquenos sin funcionalizar se llevó a cabo, de nuevo, mediante cromatografía de gases utilizando las mismas condiciones que en la reacción de apertura del óxido de ciclohexeno. La asignación de los diferentes picos del cromatograma se llevó a cabo mediante la inyección de los productos comerciales en el caso de los epóxidos, o mediante cromatografía de gases acoplada con espectrometría de masas para la identificación de los productos de apertura. En el caso de la apertura del 1,2-epoxihexano y 1,2epoxioctano, los productos primario y secundario fueron aislados y purificados, y se identificaron mediante experimentos de resonancia magnética nuclear de protón observando el desplazamiento del dd (doblete de dobletes) correspondiente a los protones del carbono primario. Si el grupo CN/N3 se encontraba en el carbono primario, dicho dd se encuentra a campos más altos que cuando está en el carbono secundario, 133 A. Kamal, G. B. R. Khanna, Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12, 405–410. 134 A. Khazaei, A. Rostami, A. Raiatzadeh, M. Mahboubifar, Can. J. Chem., 2007, 85, 336–340. Capítulo 1 2. Resultados y Discusión 71 hecho que fue comprobado mediante diferentes experimentos de resonancia magnética nuclear como COSY y HSQC. Sin embargo, la determinación del rendimiento, así como el seguimiento de la reacción de apertura de epóxidos procedentes de alquenos deficientes en electrones con TMSNu y la asignación de la posición del nucleófilo (CN, N3), se llevó a cabo mediante diferentes experimentos de resonancia magnética nuclear como COSY y HSQC. Analizando el espectro de protón de ambas moléculas, puede conocerse la disposición de los grupos CN/N3 y trimetilsililoxi (figura 1.15). Mediante el uso de un patrón externo (mesitileno) pudo determinarse el rendimiento de la reacción en cada caso. Figura 1.15. Espectro de 1H-RMN correspondiente a la mezcla de los productos de apertura de transchalcona con TMSCN. 2. Resultados y Discusión Capítulo 1 72 2.4.3.- Apertura de óxido de ciclohexeno con TMSCN/TMSN3: optimización de las condiciones de reacción Esquema 1.27. Epoxidación de óxido de ciclohexeno con TMSNU y un catalizador de Yb. Inicialmente, se procedió a llevar a cabo la reacción en fase homogénea con YbCl3 a temperatura ambiente y cloroformo como disolvente, utilizando una relación epóxido/TMSNu de 1/1,2 y un 10% de catalizador, condiciones descritas en la bibliografía.135 Para la puesta a punto de la reacción se eligió el TMSCN como reactivo de la reacción de apertura. Cuando se llevó a cabo la reacción en las condiciones descritas se observó por cromatografía de gases la formación del producto de apertura del epóxido con cianuro (mayoritario) y un producto minoritario (proporción 80/20), identificado (CG-EM) como el de apertura con cloruro (esquema 1.28 y tabla 1.5). Esta identificación fue confirmada utilizando cloruro de trimetilsililo (TMSCl) como reactivo de apertura del epóxido (tabla 1.5, entrada 6). Esquema 1.28. Productos obtenidos en la apertura homogénea del epóxido con TMSCN y YbCl3. Se postula que la transferencia de CNtiene lugar desde la esfera de coordinación de iterbio. Para ello, el CNtiene que sustituir al Clen el catalizador, y si la sustitución no es completa, el cloruro residual puede también transferirse al epóxido (esquema 1.29).92a Una confirmación de esta hipótesis se obtuvo utilizando hexametildisilazano (HMDS), un agente de sililación, el cual dio lugar a un 30% del producto clorado, de acuerdo con la cantidad de YbCl3 utilizada (tabla 1.5, entrada 7). 135 M. Tilliet, S. Lundgren, C. Moberg, V. Levacher, Adv. Synth. Catal., 2007, 349, 2079–2080. 92a S. E. Schaus, E. N. Jacobsen, Org. Lett., 2000, 2, 1001–1004.repetida Capítulo 1 2. Resultados y Discusión 73 Esquema 1.29. Mecanismo propuesto para la obtención de los productos de apertura del óxido de ciclohexeno con cianuro y cloruro. Aunque en la bibliografía se lleva a cabo esta reacción de apertura del epóxido usando cloroformo como disolvente, se decidió evaluar el uso de otros disolventes como el diclorometano (disolvente de la reacción de epoxidación), THF, tolueno y se realizó una prueba sin disolvente. Los resultados se recogen en la tabla 5 y se puede concluir que apenas hay efecto del disolvente, aunque la selectividad hacia el producto de apertura con cianuro fue ligeramente superior en la reacción sin disolvente (90%) (tabla 1.5, entradas 1-5). Tabla 1.5. Resultados de la apertura del óxido de ciclohexeno catalizada por YbCl3 utilizando diferentes nucleófilos.a Entrada Nucleófilo Catalizador Disolvente Conversión (%) % Producto apertura CN- % Producto apertura Cl1 TMSCN YbCl3 CHCl3 >99 80 20 2 TMSCN YbCl3 CH2Cl2 >99 80 20 3 TMSCN YbCl3 THF 98 78 20 4 TMSCN YbCl3 tolueno >99 81 17 5 TMSCN YbCl3 sin disolvente >97 90 7 6 TMSCl YbCl3 CHCl3 100 0 97 7 HMDS YbCl3 CHCl3 100 0 32b aCondiciones de reacción: 1 mmol de óxido de ciclohexeno (100 µL), 1,2 mmol de nucleófilo, 0,1 mmol de YbCl3 (28 mg), 1,5 mL de disolvente y 0,39 mmol de benzonitrilo (40 µL). Tiempo de reacción: 24 h. bJunto con los productos de apertura se obtuvieron otros que no fueron identificados. Finalmente, se decidió llevar a cabo la reacción en diclorometano, ya que además de ser el disolvente de la reacción de epoxidación, el cloruro de iterbio es insoluble, lo que permitía separarlo del crudo de reacción mediante centrifugación al final de la reacción y reutilizarlo en posteriores ciclos. Como se muestra en la figura 2. Resultados y Discusión Capítulo 1 74 1.16, el catalizador de iterbio fue reutilizado durante cuatro ciclos, en los cuales el catalizador permanecía activo y permitía seguir obteniendo valores elevados de rendimiento (>80%). Además, hay que destacar que después del primer ciclo de reacción ya no se obtiene el producto clorado sino total selectividad hacia la cianohidrina. Una explicación a este hecho es que todos los átomos de cloro lábiles en el catalizador de iterbio hayan sido utilizados en la primera reacción. Además, se producía una pérdida de iterbio después de la primera reacción, lo que podría ser debido al aumento de solubilidad por la formación de especies cianuradas de iterbio. Figura 1.16. Recuperación de YbCl3 en la reacción de apertura de óxido de ciclohexeno con TMSCN. Los símbolos negros simbolizan el rendimiento a cianohidrina y los símbolos blancos, la conversión del epóxido de partida. Aunque se ha visto el carácter heterogéneo del YbCl3 en diclorometano, se prepararon varios catalizadores inmovilizando el iterbio en diferentes soportes con el fin de optimizar la recuperación. Así pues, la reacción de apertura con los diferentes sólidos se llevó a cabo utilizando las mismas condiciones de reacción que las descritas para la reacción con YbCl3, y los resultados obtenidos se recogen en la tabla 6. Se puede observar que los mejores resultados fueron los obtenidos con la laponita con iterbio (0,4 mmol/g) (tabla 1.6, entrada 2). Este sólido permitía no sólo separar el catalizador del crudo de reacción, sino que evitaba la formación del producto de apertura con el cloruro, probablemente porque al menos los dos cloruros lábiles procedentes del YbCl3, habían sido desplazados por la laponita en la formación del catalizador heterogéneo. Sin embargo, la recuperación del catalizador de laponita era mucho menos eficaz que cuando sólo se utilizaba YbCl3 (tabla 1.6, entrada 3). 0 20 40 60 80 100 012345 Rendimiento (%) Ciclo Capítulo 1 2. Resultados y Discusión 75 Debido a los buenos resultados de este sólido se intentó reducir la cantidad de iterbio en la laponita. Para ello se preparó un sólido que contuviese aproximadamente 0,1 mmol de Yb por gramo de sólido. Probablemente, el aumento de sólido añadido a la mezcla de reacción para mantener constante la proporción Yb/sustrato provocaba que los reactivos quedaran adsorbidos sobre la superficie del catalizador disminuyendo considerablemente el rendimiento (tabla 6, entrada 4). Tabla 1.6. Conversión de la reacción de apertura según el catalizador de Yb usado.a Entrada Ciclo Catalizador Conv. (%) Producto de apertura CN- (%) Producto de apertura Cl- (%) 1 1 YbCl3 100 80 20 2 1 Lap-Yb (0,4 mmol/g) 100 98 - 3 2 21 9 3 4 1 Lap-Yb (~0,1 mmol/g) 60 6 - 5 1 YbCl3/SiO2 100 55 45c 6 2 95 44 b 33c 7 1 Yb(O3SPh)3/SiO2 100 54 b - 8 2 96 49 b - aCondiciones de reacción: 1 mmol de óxido de ciclohexeno (100 µL), 1,2 mmol de TMSCN (160 µL), 0,1 mmol del catalizador de Yb, 1,5 mL de CH2Cl2 y 0,39 mmol de benzonitrilo (40 µL). Tiempo de reacción: 24 h. bJunto con los productos de apertura se obtuvieron otros productos que no pudieron ser identificados. cLa cantidad determinada excede la de Cl presente en el medio. Se supone la presencia de otro subproducto con el mismo tiempo de retención. Respecto a los catalizadores depositados en sílice, todos los sólidos se mostraron activos en la reacción de apertura con cianuro de trimetilsililo. Es significativo que en el caso de YbCl3/SiO2 la proporción de producto de apertura con cloruro sea mayor que con YbCl3 en fase homogénea (tabla 1.6, entrada 5). En el caso del bencenosulfonato de iterbio (III) en sílice se obtienen otros productos secundarios que no se han podido identificar, pero la selectividad hacia el producto de apertura con cianuro es similar al del YbCl3/SiO2 (tabla 1.6, entrada 7). Tras su filtración y reactivación a vacío, los catalizadores soportados sobre sílice permiten ser reutilizados en un segundo ciclo (tabla 1.6, entradas 6 y 8). 2. Resultados y Discusión Capítulo 1 76 Posteriormente, se estudió la reacción de apertura de óxido de ciclohexeno con TMSN3, usando YbCl3 y Lap-Yb como catalizadores, y manteniendo las mismas condiciones de reacción. Con tricloruro de iterbio se observó la formación del producto de apertura del epóxido con azida (mayoritario) y el producto de apertura con cloruro (minoritario) en proporción 65/35 (esquema 1.30), análogamente a lo que ocurría para el caso de la apertura con cianuro. Esquema 1.30. Reacción de apertura del óxido de ciclohexeno con TMSN3 con YbCl3 como catalizador. Tras la reacción, el crudo fue separado por centrifugación y el sólido se reutilizó en cuatro ciclos, manteniéndose activo y permitiendo obtener el producto deseado con rendimientos superiores al 65%. Además, en este caso también se obtiene una selectividad total al producto de apertura con azida en las sucesivas reutilizaciones, ya que después del primer ciclo, los cloruros activos han sido sustituidos probablemente por azidas en el catalizador recuperado, lo cual evita la formación de producto de apertura con cloruro (tabla 1.7, entradas 1-5). Tabla 1.7. Reacción de apertura del óxido de ciclohexeno con TMSN3.a Entrada Ciclo Catalizador Conversión (%) Producto de apertura N3-(%) Producto de apertura Cl- (%) 1 1 YbCl3 100 65 35 2 2 77 77 - 3 3 76 76 - 4 4 72 72 - 5 5 54 54 - 6 1 Lap-Yb 100 30b - aCondiciones de reacción: 1 mmol de óxido de ciclohexeno (100 µL), 1,2 mmol de TMSN3 (158 µL), 0,1 mmol del catalizador de Yb, 1,5 mL de CH2Cl2 y 0,39 mmol de benzonitrilo (40 µL). Tiempo de reacción: 24 h. bSe obtuvieron otros productos que no pudieron ser identificados. Capítulo 1 2. Resultados y Discusión 83 Tabla 1.9. Apertura de óxido de ciclohexeno con 2-hidroxi-2-metilpropanonitrilo con catalizadores de Yb.a Entrada Catalizador Conversión (%) Rendimiento (%) b 1 YbCl3 Lap-Yb 100 70 2 94 60 aCondiciones de reacción: 1 mmol de óxido de ciclohexeno (100 µL), 1,2 mmol de 2-hidroxi-2metilpropanonitrilo (109 µL), 0,1 mmol del catalizador de Yb, 1,5 mL de diclorometano y 0,39 mmol de benzonitrilo (40 µL). Tiempo de reacción: 24 h. bSe obtuvieron otros productos que no pudieron ser identificados. Según los datos que se muestran en la tabla 1.9, aunque se obtuvieron conversiones elevadas, el rendimiento hacia el producto de apertura del óxido de ciclohexeno fue peor que el obtenido con TMSNu (Nu: CN, N3), 70% con YbCl3 y 60% con Lap-Yb. 2. Resultados y Discusión Capítulo 1 84 2.6.- Resolución cinética hidrolítica de epóxidos terminales Esquema 1.34. Esquema general de la resolución hidrolítica de epóxidos terminales usando como catalizador un complejo de acetato de (salen)CoIII. El catalizador utilizado en este caso fue el catalizador (salen)CoIII descrito por el grupo de Jacobsen utilizando el ligando que lleva su nombre (esquema 1.34), ya que permite obtener altos excesos enantioméricos para una amplia variedad de epóxidos terminales con solo 0,2-2 mol% de catalizador.137 2.6.1.- Preparación del catalizador El complejo de cobalto se preparó a partir del ligando (S,S)-N,N’-bis(3,5-di-tercbutilsaliciliden)-1,2-ciclohexanodiamina (ligando de Jacobsen) y acetato de cobalto (II). La oxidación del complejo (salen)CoII a (salen)CoIIIOAc (esquema 1.35) puede llevarse a cabo utilizando dos metodologías, antes de ser añadido al medio de reacción, o la generación in situ en el medio. Esquema 1.35. Formación del complejo (S,S)-(salen)CoIIIOAc. 137 a) P. S. Savle, M. J. Lamoreaux, J. F. Berry, R. D. Gandour, Tetrahedron: Asymmetry, 1998, 9, 1843– 1846; b) J. M. Ready, E. N. Jacobsen, J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 6086–6087. (S,S)-N,N’-bis(3,5-di-terc-butilsaliciliden)-1,2ciclohexanodiamina (ligando de Jacobsen) Capítulo 1 2. Resultados y Discusión 85 Como se pretende combinar la reacción de epoxidación de alquenos y la resolución cinética hidrolítica, y para evitar la presencia de componentes adicionales en el medio de reacción, se escogió el primer método, de manera que el complejo (salen)CoIIIOAc fuese sintetizado antes de ser añadido al medio de reacción. Posteriormente, una vez preparado el complejo (salen)CoIIIOAc y aprovechando su carácter catiónico, se inmovilizó mediante intercambio iónico en laponita utilizando metanol como disolvente. De la misma manera que el catalizador de (salen)Mn, utilizado en la reacción de epoxidación de alquenos con yodosilbenceno (apartado 2.2), el catalizador fue lavado mediante una extracción en continuo en un Soxhlet para eliminar todo el complejo de cobalto no intercambiado. 2.6.2.- Determinación de resultados En el caso del 1,2-epoxioctano la reacción se siguió por cromatografía de gases utilizando las mismas condiciones que la reacción de epoxidación de alquenos con Ti (apartado 2.1.2). La asignación de los picos se hizo mediante inyección de disoluciones de los productos puros. Para el epóxido de la 1-penten-3-ona, el rendimiento de la resolución cinética fue determinado mediante resonancia magnética nuclear Para poder determinar el exceso enantiomérico del epóxido se separó mediante destilación fraccionada y se llevó a cabo la apertura con TMSN3 Los enantiómeros de la azida se separaron mediante cromatografía de gases con columna quiral.115b 2.6.3.- Resultados y discusión La reacción de resolución cinética se llevó a cabo con los epóxidos procedentes de alquenos terminales, los únicos para los que está descrita esta reacción.115,138 Se estudió, por tanto, la resolución cinética del epóxido de la 1-penten-3-ona, obtenido en la epoxidación con TBHP y KF/Al2O3, y del 1,2-epoxioctano, obtenido en la epoxidación con CHP y SiO2-Ti(OiPr)2. Como el objetivo de este trabajo es el 115b S. E. Schaus, B. D. Brandes, J. F. Larrow, M. Tokunaga, K. B. Hansen, A. E. Gould, M. E. Furrow, E. N. Jacobsen, J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 1307–1315.repetida 115 a) M. Tokunaga, J. F. Larrow, F. Kakiuchi, E. N. Jacobsen, Science, 1997, 277, 936–938; b) S. E. Schaus, B. D. Brandes, J. F. Larrow, M. Tokunaga, K. B. Hansen, A. E. Gould, M. E. Furrow, E. N. Jacobsen, J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 1307–1315. .repetida 138 M. E. Furrow, S. E. Schaus. E. N. Jacobsen, J. Org. Chem., 1998, 63, 6776–6777. 2. Resultados y Discusión Capítulo 1 86 acoplamiento de dos reacciones, se descartó el estudio de la resolución cinética del 1,2epoxihexano debido a que el rendimiento obtenido en su formación no era muy elevado (40%). La puesta a punto de la reacción se llevó a cabo con 1,2-epoxioctano, siguiendo el método descrito por Jacobsen (relación alqueno/nucleófilo de 2/1,1 y 0,2% de catalizador).115b Las pruebas en fase homogénea permitieron reproducir en 18 horas los valores de rendimiento (48%) y exceso enantiomérico (99% ee) descritos en la bibliografía (esquema 1.36). Esquema 1.36. Resolución cinética del 1,2-epoxioctano. A la vista de estos resultados, se llevó a cabo la resolución cinética hidrolítica del epóxido formado a partir de la 1-penten-3-ona, el (1-oxiran-2-il)propan-1-ona, con el catalizador homogéneo quiral (esquema 1.37). Esquema 1.37. Resolución cinética del epóxido, (1-oxiran-2-il)propan-1-ona, formado a partir de 1penten-3-ona. El rendimiento de la reacción fue del 41%, de nuevo un rendimiento cercano al máximo. En cuando al exceso enantiomérico, se intentó determinar del mismo modo que en el caso de 1,2-epoxioctano, pero no fue posible la separación de los enantiómeros de la azida mediante cromatografía de gases. Dados los buenos resultados obtenidos con el catalizador en fase homogénea, se estudió la posibilidad de preparar un catalizador heterogéneo inmovilizando el complejo (salen)CoIIIOAc quiral por intercambio en laponita, de igual forma que se inmovilizó el (salen)Mn (apartado 2.2). 115b S. E. Schaus, B. D. Brandes, J. F. Larrow, M. Tokunaga, K. B. Hansen, A. E. Furrow, E. N. Jacobsen, J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 1307–1315. Repetida Capítulo 1 2. Resultados y Discusión 87 Sin embargo, con el catalizador inmovilizado en laponita la reacción no tuvo lugar. Se realizó también una prueba con el sólido antes de la extracción en continuo, pero el resultado fue el mismo. Una posible explicación podría ser que el acetato no sea un buen contraión para llevar a cabo el intercambio iónico en la arcilla. 2. Resultados y Discusión Capítulo 1 88 B) Combinación de reacciones 2.7.- Epoxidación de alquenos con CHP y apertura con TMSNu Esquema 1.38. Combinación en tándem de la reacción de epoxidación de alquenos con CHP y la apertura del epóxido con TMSNu. Como se ha comentado previamente, el objetivo final de este trabajo es la combinación de la reacción de epoxidación de alquenos y la de apertura del epóxido en el mismo matraz de reacción con la presencia simultánea de ambos catalizadores en el medio de reacción. En primer lugar, se describirá la combinación en tándem de la epoxidación de alquenos con CHP usando SiO2-Ti(OiPr)2 como catalizador y la apertura del epóxido con TMSNu (Nu: CN o N3) utilizando varios catalizadores de iterbio (esquema 1.38). Antes de proceder al acoplamiento de dichas reacciones fue necesario llevar a cabo varios estudios de compatibilidad entre catalizadores, condiciones de reacción y reactivos, para los cuales se eligió el ciclohexeno como sustrato de partida y TMSCN como nucleófilo en la reacción de apertura de epóxidos. 2.7.1.- Pruebas de compatibilidad Se había descrito que el Ti(OiPr)4, precursor del catalizador de Ti utilizado en la epoxidación, era capaz de catalizar la reacción de apertura de epóxidos con TMSCN.106a Por lo tanto, fue necesario comprobar si el catalizador SiO2-Ti(OiPr)2 también era capaz de promover dicha reacción (esquema 1.39). Se encontró que este sólido no catalizaba la reacción de apertura de epóxidos en las condiciones de reacción utilizadas, siendo por tanto necesario un segundo catalizador para completar la secuencia de reacciones. 106a B. M. Cole, K. D. Shimizu, C. A. Kueger, J. P. A. Harrity, M. L. Snapper, A. H. Hoveyda, Angew. Chem. Int. Ed., 1996, 35, 1668–1671.repetida antI Capítulo 1 2. Resultados y Discusión 89 Esquema 1.39. Reacción de apertura del óxido de ciclohexeno con TMSCN utilizando SiO2-Ti(OiPr)2 como catalizador. El siguiente paso fue determinar la compatibilidad entre los catalizadores (esquema 1.40). Para ello, la reacción de epoxidación fue llevada a cabo en presencia de los catalizadores de iterbio y pudo comprobarse que el catalizador de titanio era compatible tanto con el catalizador YbCl3 como con Lap-Yb puesto que el rendimiento de la reacción fue exactamente el mismo que en su ausencia (Rdto.: 89%) Por otra parte, se llevó a cabo la reacción de apertura del epóxido con TMSCN tanto con YbCl3 como con Lap-Yb, en presencia del catalizador de titanio, y de nuevo, el rendimiento no se vio afectado (conversión total de epóxido, y 80 y 98% de rendimiento del producto de apertura con cianuro, respectivamente). Estos experimentos indican que ambos catalizadores no interaccionan entre sí por lo que pueden utilizarse conjuntamente sin desactivación mutua. Esquema 1.40. Estudio de compatibilidad entre catalizadores. Los reactivos utilizados en ambas reacciones (CHP y TMSCN) también pueden dificultar el progreso de las reacciones si no son compatibles. Para poder verificar esta posibilidad, cada reacción fue llevada a cabo en presencia del otro reactivo en el medio de reacción. En este sentido, se encontró que la presencia de TMSCN en la reacción de epoxidación hacía disminuir el rendimiento de la misma desde un 89% hasta un 50%. Por otra parte, la reacción de apertura del epóxido no tiene lugar en presencia de CHP ya que éste consume todo el TMSCN. Este estudio se repitió con TMSN3 y el resultado fue similar al observado con TMSCN. 2. Resultados y Discusión Capítulo 1 90 Esta incompatibilidad se debe a la sililación del CHP con TMSNu (esquema 1.41, producto 1). Del mismo modo, el 2-fenil-2-propanol, producto concomitante de la reacción de epoxidación, reacciona con TMSNu (esquema 1.41, producto 4). Todos estos subproductos fueron detectados por cromatografía de gases (cromatograma 1.2) y caracterizados por RMN y espectroscopia de masas. Esquema 1.41. Productos y subproductos obtenidos en la combinación de la reacción de epoxidación con CHP y la reacción de apertura con TMSNu. Cromatograma 1.2. Cromatograma correspondiente a la combinación de la reacción de epoxidación con CHP y la apertura con TMSCN. Los productos 1 y 4 corresponden a la sililación de CHP y 2-fenil-2propanol con TMSCN, respectivamente. Los productos 2 y 3 son los productos de la reacción, cianohidrina y clorhidrina, respectivamente. En vista de estas pruebas de compatibilidad, el TMSNu debía añadirse al final de la reacción de epoxidación para prevenir su reacción con el CHP. Además, era necesario usar un exceso del mismo para compensar la cantidad de TMSNu que se perderá por reacción con el alcohol concomitante y, en el caso de epóxidos menos reactivos, con el CHP sin reaccionar, procedentes ambos de la reacción de epoxidación. 1 2 3 4 Capítulo 1 2. Resultados y Discusión 91 2.7.2.- Reacciones combinadas A la vista de los resultados obtenidos en el estudio de compatibilidad se procedió a combinar las dos reacciones, llevando a cabo la epoxidación de ciclohexeno con SiO2Ti(OiPr)2 y la apertura del epóxido con TMSCN con YbCl3 y Yb-Lap. Para llevar a cabo el acoplamiento en tándem de las dos reacciones se añadieron todos los reactivos de la reacción de epoxidación así como los catalizadores de ambas a tiempo cero, y al término de la misma se añadieron dos equivalentes del reactivo de TMSCN para llevar a cabo la reacción de apertura del epóxido. Los resultados se muestran en la tabla 1.10. Tabla 1.10. Combinación de la reacción de epoxidación de ciclohexeno con CHP y la reacción de apertura con TMSCN utilizando diferentes catalizadores de iterbio.a Entrada Cat. epoxidación Cat. apertura Ciclo Rendimiento (%) Epoxidación Apertura Global 1 SiO2-Ti(OiPr)2 YbCl3 1 89 80b 71 2 2 87 79 69 3 3 87 75 65 4 4 85 45 38 5 SiO2-Ti(OiPr)2 Yb-Lap 1 89 0 0 6c SiO2-Ti(OiPr)2 YbCl3 1 72 40d 29 aCondiciones de reacción: 1 mmol de CHP (165 µL), 2 mmol de ciclohexeno (200 µL), 28 mg del catalizador de Ti, 0,1 mmol del catalizador de Yb, 1,5 mL de CH2Cl2 y 0,40 mmol de benzonitrilo (39 µL). Después de 24 h se añadió 2,4 mmol de TMSCN (320 µL). bConversión total del epóxido. 20% de rendimiento en clorhidrina. cLos catalizadores fueron colocados en dos compartimentos diferentes de un matraz separados por una placa porosa. dLa conversión del epóxido fue del 45%. 5% de rendimiento en clorhidrina. De los catalizadores de iterbio probados para la apertura del anillo, el YbCl3 produjo mejores resultados permitiendo obtener la cianohidrina con muy buen rendimiento (80%) (tabla 1.10, entrada 1). Por el contrario, el catalizador de iterbio inmovilizado en laponita, pese a su buen comportamiento en la pruebas de compatibilidad, no era capaz de catalizar la reacción de apertura (tabla 1.10, entrada 5). En vista de los buenos resultados obtenidos para esta reacción en tándem con la combinación de catalizadores SiO2-Ti(OiPr)2 y YbCl3, se estudió la posibilidad de recuperar y reutilizar la mezcla de catalizadores. Esta mezcla pudo reutilizarse durante dos ciclos más de reacciones manteniendo los valores de rendimiento global similares 2. Resultados y Discusión Capítulo 1 92 (69 y 65%, respectivamente) (tabla 1.10, entradas 2 y 3). Sin embargo, en el cuarto ciclo se observó una caída importante (38% de rendimiento global) (tabla 1.10, entrada 4). Como puede comprobarse, la desactivación corresponde al catalizador de iterbio, mientras que el de titanio mantiene su actividad al igual que ocurría en el proceso individual. Esto podría ser debido a que parte del catalizador de iterbio se estuviera perdiendo en los lavados después de cada ciclo de reacciones. Se estudió también la combinación de reacciones usando TBHP como oxidante. En este caso, también se obtienen los productos de reacción de TMSCN con TBHP y terc-butanol, además de los productos de apertura con cianuro y con cloruro (esquema 1.42). El rendimiento global obtenido fue menor que el obtenido con CHP. De todos modos, se estudió la recuperación de la mezcla de catalizadores, pudiéndose reutilizar también durante tres ciclos de reacción (tabla 1.11, entradas 1-3) con una caída en el rendimiento en el cuarto ciclo de la reacción de apertura del epóxido con TMSCN (tabla 1.11, entrada 4), al igual que ocurría cuando el oxidante utilizado era CHP. Debido a que el uso del TBHP no presenta ninguna mejora con respecto al CHP, para las combinaciones posteriores se siguió utilizando este último. Esquema 1.42. Productos y subproductos obtenidos en la combinación de la epoxidación con TBHP y la apertura del epóxido con TMSCN. Capítulo 1 2. Resultados y Discusión 99 que existe una interacción entre los catalizadores puesto que uno es un ácido de Lewis (YbCl3) y otro una base de Lewis (KF), la base parece capaz de desactivar al catalizador de iterbio impidiendo así que catalice la reacción de apertura de los epóxidos. Esquema 1.46. Pruebas de compatibilidad entre catalizadores. Como ya se ha visto en los casos anteriores, la presencia del hidroperóxido (en este caso, TBHP) y del alcohol concomitante (terc-butanol), junto con el reactivo de apertura (TMSNu), impedían la obtención de los productos de apertura del epóxido, obteniéndose los diferentes subproductos de sililación (esquema 1.42). Por lo tanto, el TMSCN tuvo que ser añadido una vez terminada la epoxidación para prevenir su reacción con TBHP y además, en exceso para compensar su conversión en reacciones laterales. 2.9.2.- Reacciones combinadas Aunque los estudios previos realizados demostraron la incompatibilidad entre catalizadores, se estudió la posibilidad de llevar a cabo ambas reacciones en tándem, utilizando de nuevo trans-chalcona como alqueno y TMSCN como nucleófilo para la apertura del epóxido. Para ello se añadieron todos los componentes de la reacción de apertura del epóxido, incluido el catalizador, al término de la reacción de epoxidación de la trans-chalcona. Como cabía esperar, los productos de apertura del epóxido no fueron obtenidos. Sin embargo, se decidió realizar una serie de pruebas para intentar evitar este problema: - Ya que se produce la desactivación del YbCl3, se aumentó la cantidad de este catalizador al doble (0,2 mmol) en la segunda reacción. A pesar de esto, la reacción de apertura del epóxido no tenía lugar. 2. Resultados y Discusión Capítulo 1 100 - La siguiente prueba consistió en filtrar el catalizador KF/Al2O3 al término de la reacción de epoxidación y de esta manera, poder evitar la desactivación del segundo catalizador. Al añadir YbCl3 y TMSCN se obtuvo un rendimiento del 20% en la reacción de apertura del epóxido. Este valor tan alejado del 98% que se obtiene en la reacción individual, demuestra que el KF/Al2O3 no es el único factor responsable de la desactivación del YbCl3. - Finalmente, se llevó a cabo una prueba en la que el KF/Al2O3 era filtrado al final de la reacción de epoxidación y el crudo de reacción, concentrado a vacío. Al redisolverlo y añadir YbCl3 y TMSCN se encontró que el rendimiento de la reacción de apertura aumentaba hasta un 66%. Este hecho demuestra que en el crudo de la reacción de epoxidación existe alguna sustancia volátil capaz de envenenar el catalizador de iterbio. No obstante, la reacción transcurre con un rendimiento menor al obtenido cuando se llevaba a cabo la reacción de apertura de epóxidos de manera individual que puede ser debido a un cierto lixiviado del catalizador de KF. Igual que en el caso anterior, a la vista de los resultados obtenidos con TMSCN, y a la menor reactividad de TMSN3 como nucleófilo, no se llevó a cabo la combinación de reacciones utilizando este último reactivo. Por lo tanto, la combinación en tándem de la reacción de epoxidación de alquenos deficientes en electrones y la reacción de apertura de los epóxidos con TMSCN/TMSN3 no fue posible debido al envenenamiento del catalizador de iterbio por el catalizador KF/Al2O3, probablemente por lixiviado parcial, y también por algún componente volátil de la reacción sin identificar. Capítulo 1 2. Resultados y Discusión 101 2.10.- Epoxidación de ciclohexeno con CHP y apertura con 2hidroxi-2-metilpropanonitrilo Esquema 61 Tándem de la epoxidación de ciclohexeno con CHP y apertura con 2-hidroxi-2metilpropanonitrilo. Para intentar evitar la reacción del nucleófilo usado en la reacción de apertura con hidroperóxidos y alcoholes, se pasó a estudiar la combinación de la epoxidación con la apertura usando 2-hidroxi-2-metilpropanonitrilo como fuente de cianuro. Para los estudios de compatibilidad se eligió el YbCl3 como catalizador de la reacción de apertura por sus mejores resultados en la combinación de epoxidación y apertura con TMSNu. Además, en el estudio individual de la reacción de apertura con 2-hidroxi-2metilpropanonitrilo, el YbCl3 permitía obtener el producto deseado con un rendimiento mayor (70%) que el catalizador de iterbio inmovilizado en laponita (60%). 2.10.1.- Pruebas de compatibilidad La compatibilidad entre ambos catalizadores ya fue demostrada en el apartado 2.4.3, por lo que pasó a estudiarse la compatibilidad entre los reactivos utilizados en ambas reacciones (CHP y 2-hidroxi-2-metilpropanonitrilo) (esquema 1.47). Para ello, cada reacción fue llevada a cabo en presencia del otro reactivo en el medio de reacción, encontrándose que tanto la presencia de 2-hidroxi-2-metilpropanonitrilo en la reacción de epoxidación, como la presencia del hidroperóxido en la reacción de apertura de los epóxidos, no afectaba al rendimiento de las mismas obteniéndose los mismos valores que en las reacciones individuales (rdto. epoxidación: 88%, rdto. apertura: 70%). 2. Resultados y Discusión Capítulo 1 102 Esquema 1.47. Pruebas de compatibilidad entre los reactivos de la epoxidación con CHP y la apertura con 2-hidroxi-2-metilpropanonitrilo. 2.10.2.- Reacciones combinadas Para llevar a cabo la combinación de las dos reacciones se añadieron los reactivos y catalizador de la reacción de epoxidación y el YbCl3 a tiempo cero, y transcurridas 24 horas, se añadió 2-hidroxi-2-metilpropanonitrilo. Aunque las pruebas de compatibilidad hacían pensar que la combinación de estas reacciones era posible, el resultado mostró un rendimiento muy bajo al producto buscado, trans-2hidroxiciclohexanocarbonitrilo (12%). A la vista de estos resultados y teniendo en cuenta el bajo rendimiento obtenido en la reacción individual de la apertura del epóxido con 2-hidroxi-2-metilpropanonitrilo, se decidió abandonar el estudio de esta combinación de reacciones. Capítulo 1 2. Resultados y Discusión 103 2.11.- Epoxidación de alquenos con hidroperóxidos y resolución cinética hidrolítica Debido a que la resolución cinética esta descrita únicamente para epóxidos terminales, se estudió la posibilidad de combinar en tándem la epoxidación de 1-octeno, con CHP catalizada por SiO2-Ti(OiPr)2, y la epoxidación de 1-penten-3-ona con TBHP catalizada por KF/Al2O3 con la resolución cinética hidrolítica, catalizada por (S,S)- (salen)CoIIIOAc. Igual que en las combinaciones de reacciones anteriores, se llevo a cabo un estudio de compatibilidad entre catalizadores, disolventes y condiciones de reacción. Por tratarse de dos métodos de epoxidación diferentes, las pruebas de compatibilidad se comentarán por separado. a) Epoxidación de 1-octeno y resolución cinética hidrolítica Esquema 1.48. Tándem de epoxidación de 1-octeno y resolución cinética hidrolítica. 2.11.1.- Pruebas de compatibilidad En primer lugar se realizó un estudio de compatibilidad entre los catalizadores. Como el catalizador de cobalto es soluble en el medio de reacción se decidió añadir el complejo al final de la reacción de epoxidación y evitar así su posible envenenamiento durante la misma. Por lo tanto, se estudió únicamente si el catalizador de titanio afectaba al rendimiento de la reacción de resolución cinética hidrolítica. Para ello, se llevó a cabo la segunda reacción en presencia de SiO2-Ti(OiPr)2 obteniéndose un rendimiento del 48% en el epóxido sobre un máximo el 50%. Con este resultado, se puede decir que el catalizador de titanio es compatible con el catalizador homogéneo de cobalto. Por otra parte, se realizó un estudio para comprobar si los reactivos de la reacción de epoxidación influían de alguna manera en el progreso de la resolución 2. Resultados y Discusión Capítulo 1 104 cinética. Para ello, se estudió la presencia tanto del CHP como del alcohol concomitante de la reacción de epoxidación, el 2-fenil-2-propanol, en el medio de reacción de la resolución hidrolítica (esquema 1.49). Se encontró que el alcohol permitía seguir obteniendo rendimientos altos (47%), mientras que la presencia de CHP impedía la reacción. Esquema 1.49. Estudio de la compatibilidad entre el reactivo (CHP) y el producto concomitante (2-fenil2-propanol) de la reacción de epoxidación y la resolución cinética hidrolítica. 2.11.2.- Reacciones combinadas Según los resultados obtenidos en las pruebas de compatibilidad, se aumentó el tiempo de reacción de la epoxidación a 72 horas con el fin de que se consumiese todo el hidroperóxido. Además, como ya se comentó, tanto el agua como el catalizador de cobalto fueron añadidos al final de la reacción de epoxidación. Sin embargo, el rendimiento de la reacción de epoxidación no superó el 85% y después de añadir los reactivos de la segunda reacción ésta no tuvo lugar. Uno de los motivos por los que la resolución cinética no tiene lugar podría ser la presencia de 1,2-dicloroetano, usado como disolvente en la reacción de epoxidación, el cual es inmiscible con el agua. Para evitar tener varias fases en el medio de reacción, se llevó a cabo la reacción de epoxidación sin disolvente, y aunque en estas condiciones se obtuvo un rendimiento similar al obtenido usando 1,2-dicloroetano (rendimiento: 72%), la resolución hidrolítica posterior tampoco tuvo lugar. Capítulo 1 2. Resultados y Discusión 105 b) Epoxidación de 1-penten-3-ona y resolución cinética hidrolítica Esquema 1.50. Tándem de la epoxidación de 1-penten-3-ona y resolución cinética hidrolítica 2.11.3.- Pruebas de compatibilidad En las pruebas de compatibilidad entre los catalizadores, se estudió la presencia del catalizador de la reacción de epoxidación, KF/Al2O3, en la reacción de resolución cinética. En este caso, se encontró que la presencia de KF/Al2O3, aunque no desactivaba totalmente el catalizador de cobalto, hacía disminuir el rendimiento de epóxido desde un 48% hasta un 29%. Por otra parte, también se comprobó si los reactivos y subproductos de la reacción de epoxidación influían de alguna manera en el progreso de la resolución cinética. Se encontró, de nuevo, que el terc-butanol permitía obtener los mismos rendimientos (49%), mientras que la presencia de TBHP impedía la reacción. Esto parece indicar que la desactivación proviene de algún tipo de proceso de oxidación del complejo. Sin embargo, este hecho no debería ser un problema en este caso ya que la epoxidación transcurre con rendimientos muy elevados (>99%) y, además, el hidroperóxido es el reactivo limitante. 2.11.4.- Reacciones combinadas Al llevar a cabo la combinación de estas dos reacciones también se añadieron el agua y el catalizador de cobalto al final de la reacción de epoxidación. En la combinación se comprobó que la resolución cinética no tenía lugar, pese a una conversión total de la epoxidación, mostrando que el efecto de la presencia de KF/Al2O3 es mayor que en el estudio de compatibilidad. Para descartar otros factores, al igual que se hizo en el caso anterior, se llevó a cabo la epoxidación sin disolvente, en este caso, sin tolueno, para evitar tener varias fases en el medio de reacción y utilizando una disolución de TBHP en agua (70% en peso). Aunque en estas condiciones se obtuvieron valores de rendimiento similares a los 2. Resultados y Discusión Capítulo 1 106 obtenidos con tolueno en la reacción de epoxidación (rendimiento: 95%), la resolución cinética hidrolítica posterior tampoco tuvo lugar, confirmando el efecto perjudicial del KF/Al2O3. 3 3. . C Co on nc cl lu us si io on ne es s Capítulo 2A 115 A lo largo de este capítulo se estudiará la combinación de dos reacciones: la adición de un siliéter de enol derivado de furano a diferentes compuestos carbonílicos α,β-insaturados en la reacción de Mukaiyama-Michael viníloga, y una posterior reacción de hidrogenación del doble enlace formado para obtener dihidrofuran-2(3H)- onas (esquema 2.1). Esquema 2.1. Esquema general de la combinación de reacciones: Mukaiyama-Michael viníloga – hidrogenación. Antes de estudiar dicha combinación, se hará una revisión de los catalizadores y condiciones de reacción utilizados en la reacción de Mukaiyama-Michael viníloga y en la hidrogenación de alquenos y más concretamente en aquellos que están conjugados con un carbonilo como es nuestro caso. 1 1. . A An nt te ec ce ed de en nt te es s Capítulo 2A 1. Antecedentes 119 1.1.- Reacción de Mukaiyama-Michael La reacción de Michael se define como la adición 1,4 o adición conjugada de un enolato u otro tipo de nucleófilo a un alqueno o alquino deficiente en electrones catalizada tanto por bases de Brønsted139 como por diferentes compuestos metálicos.140 La reacción de Michael es una de las reacciones más usadas en la creación de enlaces C-C, cuya versión catalítica enantioselectiva ha sido ampliamente estudiada para la construcción de estereocentros tanto terciarios como cuaternarios.141 La reacción de adición de Michael, entre sus muchas variantes, permite también la formación de enlaces C-X cuando la adición se lleva a cabo utilizando un heteroátomo como nucleófilo. En la reacción de Michael con compuestos carbonílicos α,β-insaturados y enolatos de cetonas se obtienen compuestos 1,5-dicarbonílicos, los cuales tienden a sufrir frecuentemente alguna transformación debido a las condiciones básicas empleadas, como reacciones de auto-condensación o la reacción de Michael seguida de una reacción aldólica.142 Cuando la adición conjugada se realiza con un sililéter de enol, como nucleófilo, a un compuesto α,β-insaturado la reacción pasa a denominarse reacción de Mukaiyama-Michael (esquema 2.2). La reacción de Mukaiyama-Michael transcurre en condiciones ácidas muy suaves de manera que se disminuyen las reacciones secundarias dando lugar a la formación de compuestos 1,5-dicarbonílicos con muy buenos rendimientos y una mayor regioselectividad. Esquema 2.2. Esquema general de la reacción de Mukaiyama-Michael. 139 E. D. Bergmann, K. Ginsburg, R. Pappo, Org. Reactions, 1959, 10, 179–563. 140 J. Christoffers, Eur. J. Org. Chem., 1998, 1259 –1266. 141 J. Christoffers, A. Baro, Angew. Chem., Int. Ed., 2003, 42, 1688–1690. 142 a) G. Büchi, J. H. Hansen, K. Knutson, E. Koller, J. Am. Chem. Soc., 1958, 80, 5517–5524; b) N. J. Leonard, W. J. Musliner, J. Org. Chem., 1966, 31, 639–642; c) G. Kabas, H. C. Rutz, Tetrahedron, 1966, 22, 1219–1226; d) D. W. Thoebald, Tetrahedron, 1967, 23, 2767–2771; e) J. Grimshaw, D. W. Jennings, J. Chem. Soc. C, 1970, 817–821. 1. Antecedentes Capítulo 2A 120 La reacción de Mukaiyama-Michael es probablemente la variante más importante de la reacción de Michael. Esta reacción fue descrita por primera vez en 1974 por Mukaiyama y colaboradores, donde varios sililéteres de enol reaccionaban con cetonas o ésteres α,β-insaturados en presencia de TiCl4 bajo condiciones suaves (-78ºC) para dar los correspondientes compuestos 1,5-dicarbonílicos con rendimientos de moderados a altos, según el sustrato utilizado (esquema 2.3). 143 Esquema 2.3. Reacción de Mukaiyama-Michael entre sililéteres de enol y compuestos α,β-insaturados utilizando TiCl4 como catalizador. Aunque el mecanismo de esta reacción no está claro, puede hacerse una aproximación en la cual, en primer lugar, se lleva a cabo la coordinación del compuesto carbonílico α,β-insaturado al ácido de Lewis el cual facilita la reacción de adición y, posteriormente, tiene lugar la eliminación del grupo trimetilsililo mediante la adición de un ácido en el tratamiento de la reacción una vez acabada (esquema 2.4). Esquema 2.4. Mecanismo propuesto para la reacción de Mukaiyama-Michael en presencia de TiCl4 como ácido de Lewis. Además de sililéteres de enol, los acetales de sililcetenas también son nucleófilos apropiados para esta reacción. El mecanismo de la reacción de Mukaiyama-Michael empleando acetales de sililcetenas estudiado mediante reacciones competitivas empleando 143 K. Narasaka, K Soai, T Mukaiyama, Chem. Lett., 1974, 1223–1224. Capítulo 2A 1. Antecedentes 121 varios tipos de acetales de sililcetenas.144 De este modo, se observó que los acetales que llevan mayor número de sustituyentes en posición β son más reactivos que los acetales menos sustituidos (esquema 2.5). Esquema 2.5.Reacción competitiva entre un compuesto α,β-insaturado y dos acetales de sililcetena con diferente sustitución (TES: trietilsililo). Sin embargo, cuando los acetales de sililcetena contienen grupos sililoxi y/o grupos alcoxi impedidos, son los compuestos menos sustituidos los que reaccionan preferentemente (esquema 2.6). Esquema 2.6. Reacción competitiva entre un compuesto α,β-insaturado y acetales de sililcetena impedidos (TBDMS: terc-butildimetilsililo). Los ácidos de Lewis juegan un papel muy importante en estas reacciones. Ácidos de Lewis como Bu2Sn(OTf)2, SnCl4 o Et3SiClO4 se utilizan para obtener aductos de Michael más impedidos, mientras que el TiCl4 resulta altamente selectivo cuando los productos presentan un menor impedimiento estérico. También atractiva y mucho menos explotada es la versión viníloga de la reacción de Mukaiyama-Michael,145 donde un sililéteres de enol conjugado reacciona con un aceptor de Michael dando lugar a compuestos 1,7-dicarbonílicos α,β-insaturados. En este sentido, el 2-(trimetilsililoxi)furano es un nucleófilo cíclico d4 ampliamente estudiado como reactivo de la reacción de Mukaiyama-Michael viníloga y que conduce a la obtención de 2-furanonas (esquema 2.7). 144 a) T. Sato, Y. Wakahara, J. Otera, H. Nozaki, S. Fukuzumi, J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 4028–4030; b) J. Otera, Y. Fujita, N. Sakuta, M. Fujita, S. Fukusumi, J. Org. Chem., 1996, 61, 2952–2962; c) Y. Fujita, S. Fukuzumi, J. Otera, Tetrahedron Lett., 1997, 38, 2117–2120. 145 G. Casiraghi, L. Battistini, C. Curti, G. Rassu, F. Zanardi, Chem. Rev., 2011, 111, 3076–3154. 1. Antecedentes Capítulo 2A 122 Esquema 2.7. Reacción de Mukaiyama-Michael viníloga con 2-(trimetilsililoxi)furano como nucleófilo. Durante el período 2006-2010,146 muchos autores se han centrado en el estudio de reacciones vinílogas con derivados de 2-(trimetilsililoxi)furano con una amplia variedad de aceptores de Michael como cetonas α,β-insaturadas, nitroalquenos o nitrilos α,βinsaturados. Estas reacciones tienen lugar tanto con ácidos de Lewis146a,c como con ácidos de Brønsted,146d,e y cuando están involucrados aceptores de Michael proquirales, pueden alcanzarse valores de diastereoy enantioselectividad de moderados a altos. En este sentido, el primer catalizador enantioselectivo utilizado en la reacción de Mukaiyama-Michael fue descrito, en 1994, por Mukaiyama y colaboradores.147 El (BINOL)-Ti-oxo utilizado en cantidades catalíticas permitió obtener altos rendimientos y excesos enantioméricos de moderados a altos en los correspondientes aductos de Michael (compuestos 1,5-dicarbonílicos) obtenidos en la reacción de silil enol éteres de tioésteres con cetonas α,β-insaturadas, superando en algunos casos el 90% de exceso enantiomérico (esquema 2.8). Esquema 2.8.Reacción de Mukaiyama-Michael utilizando (BINOL)-Ti-oxo como catalizador quiral. Por otro lado, las bis(oxazolinas) (Box) con simetría C2 han recibido mucha atención en los últimos años como ligandos en la química de coordinación y catálisis 146 a) G. B. Rosso, R. A. Pilli, Tetrahedron Lett., 2006, 47, 185–188; b) A. Takahashi, H. Yanai, T. Taguchi, Chem.Commun., 2008, 2385–2387; c) J. S. Yadav, B. V. S. Reddy, G. Narasimhulu, N. S. Reddy, P. J. Reddy, Tetrahedron Lett., 2009, 50, 3760–3762; d) A. Scettri, V. De Sio, R. Villano, M. R. Acocella, Synlett, 2009, 2629–2632; e) A. Takahashi, H. Yanai, M. Zhang, T. Sonoda, M. Mishima, T. Taguchi, J. Org. Chem., 2010, 75, 1259–1265. 147 S. Kobayashi, S. Suda, M. Yamada, T. Mukaiyama, Chem. Lett., 1994, 97–100. Capítulo 2A 1. Antecedentes 123 asimétrica,148 demostrando su eficacia en reacciones catalizadas por ácidos de Lewis como Diels-Alder,149 hetero Diels-Alder,150 cicloadiciones 1,3-dipolares de nitronas151 o reacciones de Michael con alquiliden malonatos.152 El primer ejemplo descrito de la reacción de Mukaiyama-Michael utilizando este tipo de ligandos fue descrita por Bernardi y colaboradores.153 En este caso, se estudió la reacción entre 2-metoxicarbonilciclopent-2enona y 1-terc-butoxi-1-butildimetilsililoxipropeno usando la combinación del ligando Box(Ph) y Cu(OTf)2 o Cu(SbF6)2 como catalizadores (esquema 2.9), para dar una mezcla de aductos sin y anti en una relación de 9:1 y 60:1 y excesos enantioméricos de 66 y 60%, respectivamente. Esquema 2.9. Primera reacción de Mukaiyama-Michael enantioselectiva catalizada por un complejo BoxCu. Debido a que estos experimentos iniciales no permitían obtener valores muy elevados de rendimiento y enantioselectividad, y que los intentos por mejorar el proceso catalítico y obtener valores más elevados de rendimiento no tuvieron éxito, probablemente debido a la gran estabilidad del complejo Cu(II)-malonil enolato, se probó la adición de diferentes compuestos como aditivos para intentar mejorar los valores obtenidos. Se probó el triflato de trimetilsililo (TMSOTf) como aditivo, el cual había resultado efectivo en la 148 a) M. Gómez, G. Muller, M. Rocamora, Coord. Chem. Rev., 1999, 193-195, 769–835; b) K. A. Jørgensen, M. Johannsen, S. Yao, H. Audrain, J. Thorhauge, Acc. Chem. Res., 1999, 32, 605–613; c) J. S. Johnson, D. A. Evans, Acc. Chem. Res., 2000, 33, 325–335; d) H. A. McManus, P. J Guiry, Chem. Rev., 2004, 104, 4151– 4201;d) F. Riobe, N. Avarvari, Coord. Chem. Rev., 2010, 254, 1523–1533; e) G. Desimoni, G. Faita, K. A. Jørgensen, Chem. Rev., 2011, 111, PR284–437. 149 a) G. Desimoni, G. Faita, P. Righetti, Tetrahedron Lett., 1996, 37, 3027–3040; b) G. Desimoni, G. Faita, A. Gamba Invernizzi, P. Righetti, Tetrahedron, 1997, 53, 7671–7688; c) P. Carbone, G. Desimoni, G. Faita, S. Filippone, P. Righetti, Tetrahedron, 1998, 54, 6099–6110; d) S. Crosignani, G. Desimoni, G. Faita, P. Righetti, Tetrahedron, 1998, 54, 15721–15730. 150 D. A. Evans, J. S. Johnson, E. J. Olhava, J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 1635–1649. 151 a) G. Desimoni, G. Faita, A. Mortoni, P. Righetti, Tetrahedron Lett., 1999, 40, 2001–2004; b) S. Crosignani, G. Desimoni, G. Faita, S. Filippone, A. Mortoni, P. Righetti, M. Zema, Tetrahedron Lett., 1999, 40, 7007–7010. 152 D. A. Evans, T. Rovis, M. C. Kozlowski, J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 1994–1995. 153 A. Bernardi, G. Colombo, C. Scolastico, Tetrahedron Lett., 1996, 37, 8921–8924. 1. Antecedentes Capítulo 2A 124 reacción aldólica de Mukaiyama aumentando la velocidad de reacción,154 pero se encontró que disminuía la enantioselectividad de la reacción de Mukaiyama-Michael. Por otro lado, la reacción en presencia de un equivalente de alcohol, como 2-propanol o terc-butanol, aunque mejoró los valores obtenidos de rendimiento, ya que aceleraba la hidrólisis del enolato, supuso una disminución en la enantioselectividad del proceso. Este resultado sugiere que la coordinación de agua o alcohol no afecta a la actividad catalítica del complejo metal-ligando pero sí produce algún cambio en la esfera de coordinación del ión metálico. A la vista de estos resultados, se usó 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (HFIP) como aditivo, el cual es más ácido pero menos coordinante. Cuando se añadió HFIP a la reacción de Mukaiyama-Michael,155 aunque la actividad del catalizador aumentó, se observó una disminución en la quimioselectividad de la reacción debida a la hidrólisis del acetal de silil cetona. Sin embargo, esta reacción competitiva pudo minimizarse mediante la adición lenta del nucleófilo y el uso de disolventes de baja polaridad. Posteriormente, Evans y colaboradores llevaron a cabo un estudio más detallado de la reacción de Mukaiyama-Michael utilizando como sustratos de la reacción alquiliden malonatos y tioderivados de sililcetenas (esquema 2.10).152,156 Utilizaron catalizadores de Cu(SbF6)2 con ligandos Box(tBu) y Box(Ph). Curiosamente, a pesar de que los ligandos tenían la misma configuración (S), se obtenían los productos finales con configuración opuesta (tabla 2.1, entradas 1 y 2). Aunque el rendimiento obtenido en ambos casos fue bastante alto, los valores más altos de enantioselectividad se obtenían cuando el catalizador utilizado era el derivado del ligando con restos terc-butilo (tabla 2.1, entrada 2). Ariliden o heteroarilidenmalonatos permitieron obtener excelentes valores de exceso enantiomérico (tabla 2.1, entradas 2, 4 y 5), así como los alquilidenmalonatos impedidos (tabla 2.1, entradas 6 y 7). En el caso de compuestos con R2 diferente de H, la diastereoselectividad dependía de la geometría del sililéter de enol (tabla 2.1, entradas 9 y 10). 154 D. A. Evans, M. C. Kozlowski, C. S. Burgey, D. W. C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 7893– 7894. 155 H. Kitajima, T. Katsuki, Synlett, 1997, 568–570. 152 D. A. Evans, T. Rovis, M. C. Kozlowski, J. S. Tedrow, J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 1994–1995. repe 156 D. A. Evans, T. Rovis, M. C. Kozlowski, C. Downey, J. S. Tedrow, J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 9134– 9142. Capítulo 2A 1. Antecedentes 131 1.2.- Reacción de hidrogenación El término hidrogenación se refiere a la reacción química en la que uno o más átomos de hidrógeno son incorporados en los productos de la reacción mediante la acción de un catalizador, el cual puede estar en la misma fase (catalizador homogéneo) o en distinta fase (catalizador heterogéneo) que los componentes de la reacción. La hidrogenación catalítica es, sin duda, el método más usado para la reducción de sustancias químicas, lo que la convierte en la reacción más aplicada en síntesis orgánica tanto a escala industrial como de laboratorio.167 Debido a que el H2 es una molécula muy poco reactiva en condiciones normales, en las hidrogenaciones catalíticas, tanto homogéneas como heterogéneas, tiene lugar un paso de activación de hidrógeno. En esta activación se produce una transformación del hidrógeno molecular a H- (hidruro), a H· (radical hidrógeno) o H+ (protón). En este sentido, existe una amplia variedad de complejos solubles de metales de transición que actúan como catalizadores de la reacción de hidrogenación, y por lo tanto, en la activación del hidrógeno, en condiciones muy suaves. Muestra de ello son los numerosos libros168 y artículos169 publicados en este sentido, donde la mayoría de los ejemplos descritos desde 1965 en hidrogenación homogénea involucran complejos de metales del grupo del platino con ligandos fosfina. Sin embargo, otros catalizadores homogéneos han sido ampliamente utilizados en la hidrogenación de sustancias orgánicas. En la tabla 2.2 se muestran los ejemplos más representativos de catalizadores utilizados en la hidrogenación de sustancias orgánicas bajo condiciones muy suaves. 167 a) P. Rayder, Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis, Academic Press, New York, 1979; b) P. J. Brothers, Prog. Inorg. Chem., 1981, 28, 1–61; c) J. Halpern, Inorg. Chim. Acta, 1981, 50, 11–19; d) P. A. Chaloner, Handbook of Coordination Catalysis in Organic Chemistry, Butterworths, 1986; e) L.A. Oro, D. Carmona, J. M. Fraile en Metal-catalysis in Industrial Organic Processes; G. P. Chiusoli, P. M. Maitlis, Eds.; The Royal Society of Chemistry, 2008, Cap. 3. 168 Ver por ejemplo: a) R. H. Crabtree, The Organometallic Chemsitry of the Transition Metals, 5th Edition, Wiley, New Jersey, 2009; b) M. Freifelder, Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis: Procedures and Commentary, John Wiley and Sons, New York, 1978; c) P. A. Chaloner, M. A. Esteruelas, F. Joó, L. A. Oro, Homogeous Hydrogenation, Luwer Academic, Dordrecht, 1994; d) R. L. Augustine, Heterogeneous Catalysis for the Synthetic Chemistry, Marcel Dekker Inc, New York, 1996, Cap. 15; e) S. Nishimura, Handbook of heterogeneous Catalytic Hydrogenation for Oganic Synthesis, Jonh Wiley and Sons, New York, 2001; f). B. R. James, en Comprehensive Organometallic Chemistry, Vol. 8, G. Wilkinson, F. G. A. Stone, E. A. Abel, Eds.; Pergamon Oxford, 1982, cap. 51; g) A. Spencer, en Comprehensive Coordination Chemistry, vol. 6, G. Wilkinson, R. D. Gillard, J. A. McCleverty, Eds.; Pergamon Oxford, 1987, cap. 61.2. 169 a) B. R. James, Inorg. Chim. Acta. Rew., 1970, 73–95; b) R. H. Crabtree, Acc. Chem. Res., 1979, 12, 331– 338; c) L. Marko, J. Organomet. Chem., 1992, 432, 1–3; d) R. E. Harmon, S. K. Gupta, D. J. Brown, Chem. Rev,. 1973, 73, 21–52. 1. Antecedentes Capítulo 2A 132 Tabla 2.2. Ejemplos más representativos de catalizadores homogéneos en la reacción de hidrogenación de compuestos orgánicos. Ru Co Rh Os Ni RuHCl(PPh3)3 [CoH(CN)5]3RhCl(PPh3)3 OsHCl(CO)(P i Pr3)2 [Ni2(CN6)]4RuHCl(CO)(PPh3)3 Co2(CO)8 RhH(CO)(PPh3)3 OsH2Cl2(CO)(P i Pr3)2 NiI2(PPh3)2 RuH2(PPh3)4 Co(η3-C3H5)(P(OMe)3)3 [Rh(NBD)(PPh3)2]+ Os3H2(CO)10 Ni(CO)4 RuH2(η2-H2) (PPh3)3 CoH(CO)2(PnBu3)2 [RhH(P(O i Pr)3)2]2 Os4H4(CO)12 (µ-H)2Ru3(µ3-O)(DPPM)2 [(η5-C5Me5)RhCl2]2 Ru4H4(CO)12 Pd Ir Fe Otros PdCl2/diamina/NaBH4 IrH3(PR3)3 Fe(CO)5 [H(CO)(PPh3)2Ru(µ-bim)Ir(COD)] PdCl2/DMF IrH5(PR3)2 FeH(η2-H2)(PPh3) [(η5-C5Me5)2MH]2 (M:La, Nd) PdCl2(py)2 [Ir(COD)(PR3)2]+ Fe(CO)3(dieno) [Cr(η5-C5H5)(CO)3]2 [Ir(COD)(py)(PCy3)]+ Cr(CO)6 [(η5-C5Me5)IrCl2]2 PtH(SnCl3)(PPh3)2 DPPM: bis(difenilfosfino)metano, NBD: norbornadieno (biciclo[2.2.1]hepta-2,5-dieno), COD: 1,5ciclooctadieno DMF: N,N-dimetilformamida, BIM: 2,2’-biimidazolato. Existe una gran variedad de grupos funcionales susceptibles de ser hidrogenados, pero nos centraremos en la descripción de la reacción de hidrogenación de alquenos por tratarse de la reacción que se va a estudiar en la combinación de reacciones, y dentro de ésta, en la hidrogenación de dobles enlaces conjugados con un grupo carbonilo, como es nuestro caso (esquema 2.15). Esquema 2.15. Hidrogenación de furanonas obtenidas en la reacción de Mukaiyama-Michael. El doble enlace carbono-carbono es, en general, el grupo funcional que más rápido se hidrogena, salvo que esté altamente sustituido y/o impedido estéricamente. Aunque la reacción de hidrogenación de etileno fue desarrollada por Sabatier y Senderens en 1897 utilizando óxido de níquel a altas temperaturas en fase gas,170 gran variedad de alquenos han sido hidrogenados posteriormente en fase líquida, utilizando condiciones de reacción suaves y catalizadores de paladio, platino y níquel. 170 P. Sabatier, J.-B. Senderens, Compt. Rend., 1897, 124, 1358–1361. Capítulo 2A 1. Antecedentes 133 El número de catalizadores capaces de llevar a cabo la reducción de un alqueno simple y sin funcionalizar es muy amplia. Los más interesantes desde el punto de vista sintético serán aquellos catalizadores que permitan obtener el producto en un tiempo corto mediante condiciones suaves, con buena quimioselectividad y con los que no se produzcan reacciones secundarias. En este sentido, el catalizador de Wilkinson ([RhCl(PPh3)3]), es el catalizador más utilizado para la hidrogenación de alquenos, probablemente porque su síntesis es sencilla, estando ahora disponible comercialmente.171 La principal desventaja del catalizador de Wilkinson es que, generalmente, no es capaz de reducir alquenos trio tetrasustituidos. Este problema se puede resolver mediante el uso de complejos de iridio como [Ir(COD)(py)(PCy3)]+, preparado por Crabtree.172 En general, los alquenos conjugados se reducen más rápidamente que los dobles enlaces aislados. En el caso de dobles enlaces conjugados con un grupo carbonilo, las cetonas α,β-insaturadas se hidrogenan con mayor selectividad para dar lugar a la correspondiente cetona saturada, que los aldehídos α,β-insaturados debido a la mayor tendencia de los aldehídos saturados a la sobrehidrogenación para dar el correspondiente alcohol. Como ejemplos de catalizadores homogéneos en la hidrogenación de cetonas α,βinsaturadas, se pueden mencionar: [Rh(dieno)L2]+, [CoH(CN)5]3-, [Co2(CO)8], [PtCl2(PPh3)2]/SnCl2 o [(CuH(PPh3))6] (esquema 2.16).173 Esquema 2.16. Hidrogenación selectiva del doble enlace conjugado con un catalizador homogéneo de cobalto. DMG: dimetilglioxima. 171 B. Heaton, Mechanisms in Homogeneous catalysis: A spectroscopic approach, Wiley-VCH, Weinheim, 2005. 172 R. H. Crabtree, K. Fujita, Y. Takahashi, R. Yamaguchi, (1,5-cyclooctadiene)(tricyclohexylphosphine) (pyridine)iridium(I) hexafluorophosphate en Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, Wiley, Hoboken, NJ, 2007. 173 M. N. Ricroch, A. Gaudemer. J. Organomet. Chem., 1974, 67, 119–129. 1. Antecedentes Capítulo 2A 134 La hidrogenación de cetonas α,β-insaturadas en presencia de estos catalizadores es, además, tolerante con grupos funcionales que, en principio, serían susceptibles de sufrir una hidrogenólisis (esquema 2.17).174 Esquema 2.17. Hidrogenación selectiva del doble enlace con el catalizador de Wilkinson. Existen numerosas aplicaciones de reacciones de hidrogenación selectiva de dobles enlaces C=C en el caso de cetonas α,β-insaturadas como, por ejemplo, en la síntesis de diterpenos tricíclicos (esquema 2.18)175 o en la química de los esteroides (esquema 2.19).176 Esquema 2.18. Hidrogenación selectiva del doble enlace menos impedido con un catalizador de rodio. Esquema 2.19. Hidrogenación selectiva de uno o dos dobles enlaces dependiendo del catalizador utilizado. 174 R. L. Danheiser, J. M. Morin, E. J. Salaski, J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 8066–8077. 175 F. Orsini, F. Pelizzoni, M. Forte, Gazz. Chim. Ital., 1986, 116, 115–118. 176 J. W. Suggs, S. D. Cox, R. H. Crabtree, J. M. Quirk, Tetrahedron Lett., 1981, 22, 303–306. Capítulo 2A 1. Antecedentes 135 Aunque los catalizadores homogéneos han sido más desarrollados y utilizados en transformaciones altamente selectivas, la mayoría de las reacciones de hidrogenación a escala industrial utilizan catalizadores heterogéneos. Los catalizadores heterogéneos empleados en la reacción de hidrogenación pueden ser distintos tipos de sólidos, como metales, óxidos o sulfuros, los cuales pueden o no, estar soportados en otra superficie. Para procesos industriales, los catalizadores sin soportar no son tan aplicados como los catalizadores soportados puesto que presentan ventajas adicionales como por ejemplo el aumento de superficie específica. Una excepción es el caso de los catalizadores tipo Ni-Raney, son utilizados en multitud de hidrogenaciones industriales por su especial estructura porosa. En general, el uso de un soporte permite a los centros activos estar dispersos en una mayor superficie, lo cual es muy importante sobre todo en los casos donde se requieren altas temperaturas puesto que a esas temperaturas son frecuentes los procesos de sinterización que reducen la actividad del catalizador. También es útil la inmovilización en el soporte cuando el catalizador es muy caro como es el caso de los metales del grupo del platino, pues de esta manera las partículas del metal están más dispersas y es necesario una menor cantidad del metal. Además, los catalizadores no soportados suelen ser más sensibles a la inhibición por impurezas u otros aditivos.177 Los metales nobles, como el paladio o el platino, pueden utilizarse también en forma coloidal y, generalmente, suelen ser más activos y/o selectivos que los metales convencionales gracias a su elevado grado de dispersión, aunque presentan una serie de desventajas como la inestabilidad o la dificultad de separación entre el producto y el catalizador. En la tabla 2.3 se muestran los soportes más convencionales empleados para la inmovilización de catalizadores de hidrogenación, los cuales pueden clasificarse según su área superficial específica, ya que pueden utilizarse soportes tanto con baja (<50 m2/g) como con alta área específica. 177 E. B. Maxted, K. L. Moon, E. Overgage, Disc. Faraday Soc., 1950, 8, 135–140. 1. Antecedentes Capítulo 2A 136 Tabla 2.3. Características de los soportes más comunes utilizados en hidrogenación. Soporte Área superficial específica (m2 · g -1) Volumen de poro (mL·g -1) Diámetro de poro (nm) α-Al2O3 a 0,1-5 - 500-2000 Diatomita a 2-35 1-5 >100 Al2O3-activado b 100-350 0,4 4-9 SiO2Al2O3 b 200-600 0,5-0,7 3-15 SiO2 b 400-800 0,4-0,8 2-8 zeolita b 400-900 0,08-0,2 0,3-0,8 carbón activo b 800-1200 0,2-2,0 1-4 aSoportes con baja área superficial específica. bSon clasificados normalmente como soportes con alta área superficial, pues tienen valores que superan el 50 m2/g, volumen de poro mayor a 0,2 mL/g y tamaño de poro menor que 20 nm.178 Además de estos soportes, los carbonatos y sulfatos de metales alcalinotérreos, como carbonato de calcio o sulfato de bario, pueden ser utilizados como soportes para la preparación de catalizadores de paladio que, aunque son moderadamente activos, son más selectivos que los soportados en carbón activo en determinadas reacciones. Una técnica más reciente para preparar catalizadores heterogéneos emplea un procedimiento llamado mezcla química. El alcóxido del metal junto con el alcóxido precursor del correspondiente soporte, por ejemplo un alcóxido de aluminio, se hidrolizan de manera que se obtiene un catalizador heterogéneo con partículas metálicas dispersadas uniformemente.179 En nuestro caso, como se comentó en el caso de los catalizadores homogéneos, nos centraremos en el estudio del uso de catalizadores heterogéneos en la hidrogenación de alquenos y, más concretamente en el estudio de la hidrogenación de dobles enlaces conjugados con carbonilos por ser la reacción que se va a tratar en la combinación de reacciones. Igual que ocurría en fase homogénea, en general, la facilidad de hidrogenación de un doble enlace aislado depende, principalmente, del grado de sustitución de los carbonos del doble enlace. Aspectos como la naturaleza, tamaño y grado de ramificación de los sustituyentes afectan a la velocidad de reacción, que también puede verse afectada por otros factores como pueden ser el catalizador, el disolvente o la presencia de aditivos. 178 W. B. Innes, Catalysis, Vol.1; P. H. Emmet, Ed.; Reinhold, New York, 1954, p. 245. 179 a) A. Ueno, H. Suzuki, Y. Kotera, J. Chem. Soc., Faraday Trans. 1, 1983, 79, 127–136; b) I. M. Pearson, H. Ryu, W. C. Wong, K. Nobe, Ind. Eng. Chem. Prod. Res. Dev., 1983, 22, 381–382. Capítulo 2A 1. Antecedentes 137 Las olefinas no impedidas son hidrogenadas rápidamente en condiciones muy suaves utilizando catalizadores de metales como platino, paladio y rodio, así como catalizadores de níquel. Aunque la hidrogenación de dobles enlaces muy sustituidos puede llevarse a cabo con rendimientos cuantitativos utilizando Ni-Raney mediante el uso de temperaturas y presiones elevadas (esquema 2.20),180 los catalizadores de platino son los preferidos para llevar a cabo la hidrogenación de olefinas impedidas en condiciones suaves de presión y temperatura, por ejemplo, en la química de los esteroides. Esquema 2.20. Hidrogenación de un doble enlace impedido con Ni-Raney como catalizador. En general, la hidrogenación selectiva de dobles enlaces en compuestos con dos o más insaturaciones tiene lugar en aquel doble enlace con menor grado de sustitución. Un ejemplo de ello, es la reducción cuantitativa de (R)-(+)-limoneno utilizando Pt/C181 o NiRaney182 como catalizador (esquema 2.21). En este caso, los catalizadores de paladio no son tan efectivos debido a la facilidad de isomerización por parte del grupo isopropenilo en presencia de este metal. Esquema 2.21. Hidrogenación selectiva del doble enlace disustituido en el (R)-(+)-limoneno utilizando Pt/C como catalizador. En el caso de la hidrogenación selectiva de cetonas α,β-insaturadas a las correspondientes cetonas saturadas, se han usado catalizadores de níquel (Ni-B o Nidiatomita),183 platino (PtO2)168b o cobre (Cu-Al2O3),184 sin embargo, han sido los 180 R. Kostikov, M. Baird, Science of Synthesis, 2009, 48, 615–646. 181 D. T. Hog, R. Webster, D. Trauner, Natural Product Reports, 2012, 29, 752–779 182 L. M. Jackman, R. L. Webb, H. C. Yick, J. Org. Chem., 1982, 47, 1824–1831. 183 a) S. Nishimura, Nippon Kagaku Zasshi, 1956, 77, 340–343; b) K. Hoshiai, Kogyo Kagaku Zasshi, 1957, 60, 1150–1151. 168b M. Freifelder, Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis. Procedures and Commentary; WileyInterscience: New York, 1978; p. 21. repetida 1. Antecedentes Capítulo 2A 138 catalizadores de paladio los sólidos más utilizados debido a su alta actividad para hidrogenar dobles enlaces carbono-carbono, así como la menor actividad frente a los grupos carbonilos. Por tanto, tienen menor tendencia a la sobrehidrogenación que otros catalizadores, excepto en algunos casos especiales como las arilcetonas, las cuales pueden ser hidrogenadas bastante rápido a alcoholes bencílicos en presencia de paladio, pero incluso en estos casos, la hidrogenación selectiva del doble enlace C=C puede lograrse si se elige el catalizador de paladio adecuado. Por ejemplo, la 2-bencilidenindan-1-ona puede ser hidrogenada a la correspondiente cetona saturada utilizando Pd/BaSO4 como catalizador con rendimientos elevados (esquema 2.22).185 Esquema 2.22. Hidrogenación selectiva del doble enlace de la 2-bencilidenindan-1-ona con Pd-BaSO4. La hidrogenación selectiva del doble enlace C=C de aldehídos o cetonas poliinsaturadas puede tener lugar solo con determinados sustratos, catalizadores y condiciones. Así pues, la hidrogenación de compuestos donde el producto obtenido sean cetonas alifáticas o alicíclicas es posible mediante la utilización Pd/C como catalizador.186 Por ejemplo, Traas y colaboradores, describieron con éxito la hidrogenación selectiva del doble enlace γ,δ de un dienal conjugado, para dar el correspondiente aldehído α,βinsaturado de manera cuantitativa (esquema 2.23).187 RCHO RCHO Pd/C, 1 atm H2 MeOH, Et3N, t. a. 100% Esquema 2.23. Hidrogenación parcial selectiva de un doble enlace C=C en un aldehído poliinsaturado. 184 a) N. Ravasio, M. Gargano, M. Rossi, J. Org. Chem., 1993, 58, 1259–1261; b) N. Ravasio, M. Antenori, M. Gargano, Heterogenous Catalysis and Fine Chemicals III; M. Guisnet y col., Eds.; Elsiever Science: Amsterdam, 1993, p. 75. 185 N. Campbell, P. S. Davison, H. G. Heller, J. Chem. Soc., 1963, 993–998. 186 W. Taub, J. Szmuszkovicz, J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 2117–2118. 187 P. C. Traas, H. Boelens, H. J. Takken, Synth. Commun., 1976, 6, 489–493. Capítulo 2A 1. Antecedentes 139 En un ejemplo similar al anterior pero utilizando una dienona conjugada cíclica como reactivo de partida, puede observarse una hidrogenación parcial selectiva del doble enlace menos sustituido utilizando Pd/SrCO3 como catalizador (esquema 2.24).188 Esquema 2.24. Hidrogenación parcial selectiva de un doble enlace C=C en una cetona poliinsaturada con Pd/SrCO3. El uso de hidróxido de potasio combinado con catalizadores de paladio, como Pd/C, ha permitido la hidrogenación selectiva de los dobles enlaces C=C de la colesta-3,5-dien-7ona, donde la selectividad depende del disolvente utilizado. La hidrogenación en etanol permite la obtención de 5α-colestan-7-ona con aproximadamente un 80% de rendimiento, mientras que si el disolvente de la reacción es una mezcla de benceno/etanol, la 5-colesten7-ona se obtiene con un rendimiento del 75-80% (esquema 2.25).189 Esquema 2.25. Influencia del disolvente en la hidrogenación selectiva de dobles enlaces C=C con Pd/C y KOH. A la vista de los ejemplos presentados y debido a la similitud de estos con las compuestos que se van a hidrogenar en este trabajo, se ensayará el primer lugar el uso de catalizadores heterogéneos basados en paladio, por ser el metal más utilizado en la hidrogenación de dobles enlaces conjugados con un grupo carbonilo. 188 R. B. Woodward, F. Sondheimer, D. Taub, K. Heusler, W. M. McLamore, J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 4223–4251. 189 A. Nickon, J. F. Bagli, J. Am. Chem. Soc., 1961, 83, 1498–1508. Capítulo 2B 2. Resultados y Discusión 243 Esquema 2.76. Combinación secuencial de las reacciones: condensación de Knoevenagel y MukaiyamaMichael. De esta manera, cuando el catalizador de manganeso fue eliminado al término de la reacción de Knoevenagel y los componentes de la reacción de Mukaiyama-Michael añadidos al crudo, el rendimiento global del proceso fue casi cuantitativo (tabla 2.33, entrada 1). Sin embargo, en el segundo ciclo, el rendimiento de la reacción de condensación de Knoevenagel fue del 92%, y la presencia de malonato de dietilo y benzaldehído sin reaccionar produjo una caída en el rendimiento de la reacción de Mukaiyama-Michael (60%, tabla 2.33, entrada 2) debido a la competición por la coordinación con el catalizador de cobre como ya se había observado en el estudio de compatibilidades. Este hecho fue aún más evidente en el tercer ciclo, cuando la reacción de Knoevenagel tuvo lugar con un rendimiento mucho menor (54%, tabla 2.33, entrada 3) y la reacción de Mukaiyama-Michael prácticamente no tuvo lugar, a pesar de que el catalizador Lap-Cu había sido lavado después del ciclo anterior. Tabla 2.33. Combinación secuencial de las reacciones de condensación de Knoevenagel y adición de Mukaiyama-Michael filtrando los catalizadores después de cada reacción.a Entrada Ciclo Rendimiento (%) Knoevenagel Mukaiyama-Michael Global 1 1 100 99 99 2 2 92 60 54 3 3 54 10 b 5 aCondiciones de reacción: 1 mmol de benzaldehído (101 µL), 1,1 mmol de malonato de dietilo (152 µL), 0,066 mmol de catalizador de Mn (135 mg) y 5 mL de tolueno a reflujo. Después de 72 horas, se filtra el catalizador de Mn y se añaden los componentes de la reacción de Mukaiyama-Michael: 0,15 mmol de LapCu (313 mg), 1,5 mmol de HFIP (159,5 µL), y se añade lentamente una disolución de 2- (trimetilsililoxi)furano en tolueno 0,2 M (347 µL de 2-(trimetilsililoxi)furano en 10 mL de tolueno anhidro) durante cinco horas a temperatura ambiente y se agita durante 24 horas. bLap-Cu lavado con THF mediante extracción en continuo en un Soxhlet después del segundo ciclo. Con todos estos resultados se puede concluir que para llevar a cabo la combinación de ambas reacciones y obtener valores altos de rendimiento es necesario realizarla de 2. Resultados y Discusión Capítulo 2B 244 manera secuencial, es decir, filtrando los catalizadores después de cada reacción, en lugar de añadirlos al principio del proceso en tándem. Además, es necesario que la reacción de Knoevenagel transcurra al 100%, puesto que la presencia de cantidades pequeñas de reactivos sin reaccionar compiten en la coordinación del Cu con los reactivos de la reacción de Mukaiyama-Michael disminuyendo el rendimiento de esta segunda reacción. Por tanto, dadas las limitaciones en la recuperación del catalizador Lap-Mn(salen), para optimizar todo el proceso es preciso utilizar un catalizador nuevo en cada ciclo de reacción. Para completar el estudio de combinación de reacciones de Knoevenagel y Mukaiyama-Michael se llevó a cabo la introducción de una etapa asimétrica utilizando el catalizador quiral Lap-Cu-Box(iPr) en la reacción de Mukaiyama-Michael (esquema 2.77). Este catalizador, en el primer ciclo de reacciones, permitió obtener valores de rendimiento, relación sin/anti y excesos enantioméricos similares a los obtenidos en la reacción individual (Rdto: 95%, relación sin/anti: 79/21, eesin: 14%, eeanti: 21%), todo esto a partir de malonato de dietilo y benzaldehído sin purificación intermedia. Esquema 2.77. Combinación secuencial de las reacciones: condensación de Knoevenagel y MukaiyamaMichael asimétrica. Capítulo 2B 2. Resultados y Discusión 245 2.4.- Reacciones de Mukaiyama-Michael viníloga y transesterificación Las siguientes reacciones a combinar fueron la Mukaiyama-Michael viníloga y la transesterificación (esquema 2.78). Como en las combinaciones anteriores, fue necesario llevar a cabo un estudio de compatibilidad entre los diferentes parámetros de la reacción, como catalizadores, disolventes, condiciones de reacción, reactivos y subproductos. Esquema 2.78. Combinación en tándem de las reacciones Mukaiyama-Michael y transesterificación. 2.4.1.- Pruebas de compatibilidad Al contrario que en combinaciones anteriores, donde el disolvente utilizado era el mismo en las dos reacciones, en este caso la reacción de Mukaiyama-Michael se lleva a cabo en tolueno y la transesterificación en metanol por lo que fue necesario hacer un estudio de compatibilidad entre disolventes. En el estudio individual de la reacción de Mukaiyama-Michael se vio que el uso de metanol como disolvente o incluso como aditivo impedía el transcurso de la reacción (tabla 2.5), por este motivo, se estudió la posibilidad de llevar a cabo la reacción de transesterificación en presencia de tolueno. En este sentido, se encontró, que cuando la cantidad de metanol era estequiométrica la reacción de transesterificación no tenía lugar. Sin embargo, la reacción transcurría con un 100% de rendimiento cuando las cantidades de tolueno y metanol eran iguales (50/50 v/v), por lo que se puede plantear la adición del metanol trans la finalización de la reacción de Mukaiyama-Michael. El siguiente parámetro a estudiar fue la compatibilidad entre catalizadores. En primer lugar, se llevó a cabo la reacción de transesterificación en presencia del catalizador de cobre en laponita, encontrándose que la presencia del ácido de Lewis no influía en el rendimiento de la reacción de transesterificación. Sin embargo, al añadir el catalizador de la reacción de transesterificación (TBD-PS) en la reacción de Mukaiyama-Michael, el rendimiento de la reacción disminuía considerablemente (Rdto.: 42% en 24 horas) (tabla 2. Resultados y Discusión Capítulo 2B 246 2.34, entrada 1). La presencia de base soluble, pese a estar inmovilizada covalentemente, podría ser el origen de este efecto. Por ello, se procedió al lavado del catalizador de TBD a reflujo de tolueno para eliminar posibles restos no inmovilizados. Después del lavado del catalizador TBD-PS a reflujo de tolueno, se observó que tanto la presencia del tolueno de los lavados (microfiltrado previamente para evitar partículas del catalizador debido a su pequeño tamaño) como la presencia del catalizador sólido, hacían disminuir el rendimiento de la reacción de Mukaiyama-Michael (20 y 12%, respectivamente) (tabla 2.34, entradas 2 y 3). Sin embargo, este catalizador mantenía la actividad en la reacción de transesterificación tras el lavado. Así pues, el sólido fue lavado 6 veces más, y aunque el sólido seguía siendo activo para la reacción de transesterificación, el rendimiento de la reacción de Mukaiyama-Michael no llegó a superar el 60% en su presencia (tabla 2.34, entrada 4). Tabla 2.34. Efecto del catalizador TBD-PS en la combinación en tándem de Mukaiyama-Michael viníloga y transesterificación Entrada TBD-PS Rdto. Mukaiyama-Michael en presencia de TBD-PS (%)a 1 nuevo 42 2 TBD-PS lavado b 20 3 Extracto de toluenoc 12 4 TBD-PS lavado d 60 aCondiciones de reacción: 1 mmol de bencilidenmalonato de dietilo (226,5 µL), 1,5 mmol de HFIP (159,5 µL), 0,15 mmol de Lap-Cu (313 mg), 5 mL de tolueno, adición lenta de 2 mmol de 2-(trimetilsililoxi)furano (347 µL) en 10 mL de tolueno durante 5 horas. Temperatura ambiente. Tiempo de reacción: 24 horas. bLavado a reflujo de tolueno durante 24 horas. c Extracto de tolueno del lavado del catalizador a reflujo de tolueno durante 24 horas. dTBD-PS después de lavar el sólido 6 veces a reflujo de tolueno durante 24 horas cada lavado. Además, se llevó a cabo la reacción de Mukaiyama-Michael en presencia de TBD sin soportar, y la reacción transcurrió con un 35% de rendimiento, lo que parecía confirmar que es la guanidina la responsable de la disminución del rendimiento de esta reacción. En otras pruebas de compatibilidad, se estudió el efecto de los reactivos 2- (trimetilsililoxi)furano y HFIP y subproductos (furan-2(5H)-ona) de la reacción de Mukaiyama-Michael en la reacción de transesterificación, encontrándose que tanto el 2- (trimetilsililoxi)furano como la furan-2(5H)-ona hacían disminuir el rendimiento de la reacción de transesterificación hasta 89 y 77%, respectivamente. Además, aunque la Capítulo 2B 2. Resultados y Discusión 247 adición de HFIP no influía negativamente en el rendimiento de la reacción de transesterificación, cuando este reactivo se añadía junto con el 2-(trimetilsililoxi)furano el rendimiento de la reacción caía hasta el 33%. 2.4.2.- Reacciones combinadas Una vez estudiados los parámetros que afectan a cada reacción se llevó a cabo la combinación de las reacciones. Dada la incompatibilidad entre el catalizador básico y la reacción y la Mukaiyama-Michael, la combinación de las dos reacciones se realizó añadiendo el catalizador de la reacción de transesterificación (TBD-PS) y el metanol, al final de la reacción de Mukaiyama-Michael (esquema 2.79). Se encontró que al llevar a cabo ambas reacciones a temperatura ambiente, la reacción de Mukaiyama-Michael sí tenía lugar (Rdto.: 100%) pero la reacción de transesterificación no, independientemente del catalizador utilizado. Sin embargo, cuando la reacción de transesterificación se llevó a cabo a 85ºC, la combinación de reacciones en tándem transcurrió con un 98% de rendimiento global usando. Esquema 2.79. Combinación en tándem de la reacción de Mukaiyama-Michael de 1 y la reacción de transesterificación. A la vista de los resultados, las mejores condiciones para llevar a cabo la combinación de las reacciones en tándem, no son adecuadas para la adición de una etapa quiral, sin embargo, hacen posible la combinación de estas dos reacciones, que en principio parecían incompatibles. Una ventaja de la combinación de reacciones en tándem es la posibilidad de recuperación de los catalizadores al final del proceso. Sin embargo, como se ha visto en las pruebas de compatibilidad, la presencia del catalizador de transesterificación en la primera reacción de Mukaiyama-Michael disminuye considerablemente el rendimiento de la misma, y por tanto, la recuperabilidad de la mezcla de los dos catalizadores tras el proceso tándem. Por ello, se estudió la posibilidad de llevar las reacciones de manera secuencial, es 2. Resultados y Discusión Capítulo 2B 248 decir, filtrando el catalizador al final de cada reacción y utilizando el crudo de la reacción, sin llevar a cabo una purificación, en la siguiente reacción (tabla 2.35). Tabla 2.35. Resultados obtenidos en la combinación secuencial de la reacción de Mukaiyama-Michael y la reacción de transesterificación. a Entrada Ciclo Rendimiento (%) Mukaiyama-Michael Transesterificación Global 1 1 100 99 99 2 2 100 0 0 aCondiciones de reacción: 1 mmol de bencilidenmalonato de dietilo (226,5 µL), 1,5 mmol de HFIP (159,5 µL), 0,15 mmol de Lap-Cu (313 mg), 5 mL de tolueno, adición lenta de 2 mmol de 2-(trimetilsililoxi)furano (347 µL) en 10 mL de tolueno durante 5 horas. Temperatura ambiente. Después de 24 horas el catalizador de cobre fue filtrado y se añadió 0,1 mmol de TBD-PS (37,4 mg) y 15 mL de metanol. Temperatura de la reacción de transesterificación: 85ºC. Puede verse que el catalizador de cobre, como vimos en el estudio individual de la reacción de Mukaiyama-Michael, puede reutilizarse en el siguiente ciclo de reacciones. Sin embargo, el catalizador de la reacción de transesterificación (TBD-PS) no puede reutilizarse en más de un ciclo de reacciones (tabla 2.35, entrada 2), contrariamente a lo que ocurría en la reacción individual, debido probablemente a la desactivación producida por subproductos de la reacción de Mukaiyama-Michael. Aunque el catalizador de la reacción de transesterificación se lavó mediante una extracción en continuo con tolueno, el sólido no fue capaz de catalizar la reacción de transesterificación nuevamente. Así pues, para llevar a cabo la combinación de reacciones en sucesivos ciclos de reacción es necesario añadir nuevo TBD-PS cada vez. Una caracterización de TBD-PS mediante 13C CP-MAS-RMN mostró que la unidad TBD se modifica en las condiciones de reacción y, en particular, en presencia de 2- (trimetilsililoxi)furano y HFIP (figuras 2.40 y 2.41). Como puede observarse, la estructura de la TBD cambia con un desplazamiento de las bandas C3 y C9 (~25 ppm), de C4, C8, C10 y Cα (~50 ppm) y desaparición de la Ci, (~138 ppm). Estudio catalíticos demostraron que la presencia de HFIP en la reacción de transesterificación no afectaba al rendimiento de la misma (tabla 2.36, entrada 1). Sin embargo, la adición de 2-(trimetilsililoxi)furano o furan2(5H)-ona hacía disminuir este valor por debajo del 50% (tabla 2.36, entradas 2 y 3). Este efecto fue más acusado al añadir HFIP y 2-(trimetilsililoxi)furano juntos, ya que en estas condiciones la reacción de transesterificación no tenía lugar (tabla 2.36, entrada 3). Capítulo 2B 2. Resultados y Discusión 249 Figura 2.40 Espectro 13C CP-MAS-RMN de TBD-PS. La asignación de señales está basada en el espectro de PS, TBD y TBD metilada y en simulaciones. Figura 2.41. Espectro 13C CP-MAS-RMN de TBD-PS: nuevo (a), tratado con HFIP (b) y tratado con HFIP y 2-(trimetilsililoxi)furano (c). Tabla 2.36. Resultados obtenidos en la reacción de transesterificación en presencia de los reactivos y subproducto de la reacción de Mukaiyama-Michael viníloga. a Entrada Reactivo Rendimiento (%) 1 HFIP 100 2 2-(trimetilsililoxifurano) 48 3 furan-2(5H)-ona 35 4 HFIP + 2-(trimetilsililoxifurano) 0 aCondiciones de reacción: 1 mmol de M1 (332,2 mg), 0,1 mmol de TBD-PS (37,4 mg) y 5 mL de metanol. Temperatura ambiente. Tiempo de reacción: 24 horas. (a) (b) (c) 2. Resultados y Discusión Capítulo 2B 250 Después de la combinación en tándem de estas dos reacciones utilizando bencilidenmalonato de dietilo (1) como reactivo de partida, se estudió la posibilidad de llevar a cabo este sistema de reacciones en tándem con otros sustratos (4 y 6) (esquema 2.80). Esquema 2.80. Combinación en tándem de la reacción de Mukaiyama-Michael y la reacción de transesterificación utilizando como reactivos de partida 4 y 6. En los dos casos estudiados, el producto de transesterificación se obtiene con un rendimiento cercano al 100%, siempre y cuando el catalizador de la reacción de transesterificación y el metanol se añadan al término de la reacción de MukaiyamaMichael y la temperatura de reacción sea la de reflujo de metanol. En este caso no se estudió la recuperabilidad de TBD-PS ya que la desactivación del catalizador debida al HFIP y el 2-(trimetilsililoxi)furano está presente también en esta reacción. Capítulo 2B 2. Resultados y Discusión 251 2.5.- Reacciones de hidrogenación y transesterificación El siguiente par de reacciones a combinar fueron la reacción de hidrogenación y la reacción de transesterificación. Como en combinaciones anteriores, es necesario llevar a cabo un estudio de compatibilidad entre diferentes parámetros de la reacción, como catalizadores, disolventes y condiciones de reacción. En este caso, la combinación de las reacciones se llevó a cabo con un solo sustrato, el producto obtenido de la reacción de Mukaiyama-Michael con bencilidenmalonato de dietilo (1M) (esquema 2.81). Esquema 2.81. Combinación en tándem de las reacciones de hidrogenación y transesterificación. 2.5.1.- Pruebas de compatibilidad Dado que en la reacción de hidrogenación no se utiliza ningún reactivo, ni se genera ningún subproducto a parte del H2, el estudio de compatibilidad se centra únicamente en catalizadores. Se encontró que la presencia del catalizador TBD-PS en la reacción de hidrogenación no tiene ningún efecto negativo en el rendimiento de la misma (esquema 2.82a). Por el contrario, la presencia del catalizador Pd/Al2O3 en la reacción de transesterificación (esquema 2.82b) impide el transcurso de la misma probablemente debido al envenenamiento de TBD-PS con el catalizador de Pd. Esquema 2.82. Estudio de compatibilidad entre los catalizadores de ambas reacciones. 2. Resultados y Discusión Capítulo 2B 252 2.5.2.- Reacciones combinadas Cuando la combinación de las dos reacciones fue llevada a cabo con los dos catalizadores desde el principio, se encontró que la reacción de hidrogenación transcurría con un 100% de rendimiento, mientras que la reacción de transesterificación no tenía lugar (esquema 2.83). Este hecho era de esperar si se tienen en cuenta los resultados de compatibilidad descritos en el apartado anterior. Esquema 2.83. Combinación de las reacciones de hidrogenación y transesterificación en tándem con los catalizadores añadidos desde el principio. También se llevó a cabo la combinación de reacciones aumentando la temperatura hasta reflujo de metanol, y de esta forma la transesterificación transcurría con un 67% (esquema 2.83), valor que no pudo mejorarse ni aumentando la cantidad de catalizador (TBD-PS) ni el tiempo de reacción. Por lo tanto, debido a la incompatibilidad entre los catalizadores de la reacción de hidrogenación y transesterificación, la combinación de reacciones fue llevada a cabo de manera secuencial, filtrando el primer catalizador y utilizando el crudo sin purificación en la segunda reacción. Con esta metodología, se obtuvo un rendimiento global del 97% en el producto 1MHT a temperatura ambiente (esquema 2.84, tabla 2.37, entrada 1). Esquema 2.84. Combinación secuencial de las reacciones de hidrogenación y transesterificación en tándem filtrando el catalizador al final de cada reacción. Después se estudió la posibilidad de reutilizar los catalizadores en posteriores ciclos de reacción (tabla 2.37, entrada 2). El catalizador de paladio puede reutilizarse, de igual forma que en el estudio individual, sin embargo, el catalizador de transesterificación, Capítulo 2B 2. Resultados y Discusión 259 Tabla 2.40. Resultados obtenidos de la combinación secuencial en tándem de la reacción de condensación de Knoevenagel, la adición de Mukaiyama-Michael y la hidrogenación filtrando cada catalizador antes de la siguiente reacción.a Entrada Ciclo Rendimiento (%) Knoevenagel b Mukaiyama-Michael Hidrogenación global (%) 1 1 99 100 100 99 2 2 99 99 100 98 Extracción en Soxhlet 3 3 99 100 100 99 4 4 98 98 100 96 Extracción en Soxhlet 5 5 98 99 100c 97 6 6 99 96 100 95 Extracción en Soxhlet 7 7 97 96 100 93 8 8 98 95 100 93 Extracción en Soxhlet 9 9 99 97 100c 96 10 10 99 95 100 94 aLas condiciones de reacción son las que se describen en el estudio individual. Cada catalizador fue filtrado al término de cada reacción. bEl catalizador de la reacción de Knoevenagel se añadió nuevo en cada ciclo. cAdición de Pd/Al2O3 nuevo. Hay que destacar que una ventaja adicional de esta combinación de tres reacciones es el alto rendimiento obtenido que permitiría, después de una purificación, obtener el producto 1MH. De este modo, podría llevarse a cabo la reacción de transesterificación para la obtención del compuesto 1MHT y reutilizarse el catalizador de la reacción (TBDPS) al menos una vez, en lugar de añadirlo nuevo en cada ciclo, aumentando por tanto la efectividad del método. Se puede concluir que, al igual que en el caso anterior, aunque la filtración intermedia pudiera parecer un aspecto negativo, ya que es operacionalmente más complicado, de nuevo permite optimizar al máximo el uso de los catalizadores, al utilizar cada uno de ellos hasta el límite de sus prestaciones, es decir, el catalizador Lap-Cu hasta 10 veces y el catalizador Pd/Al2O3 cuatro. 3 3. . C Co on nc cl lu us si io on ne es s Capítulo 2B 3. Conclusiones 263 - La combinación en tándem de dos o más reacciones que empleen catalizadores heterogéneos presenta problemas de compatibilidad entre los reactivos, productos y subproductos con los catalizadores, e incluso entre los propios catalizadores pese al supuesto aislamiento de sitios que debería proporcionar su carácter heterogéneo. a) En la combinación condensación de Knoevenagel y Mukaiyama-Michael el envejecimiento del catalizador de la primera reacción (Lap-Mn(salen)) en las condiciones de reacción produce un envenenamiento significativo del catalizador de la segunda (Lap-Cu). b) En la combinación hidrogenación y transesterificación la presencia del catalizador de paladio (Pd/Al2O3) impide la reacción de transesterificación. El catalizador de la reacción de transesterificación, TBD-PS, no pudo reutilizarse en posteriores ciclos. c) En varias combinaciones, la presencia de reactivos en exceso o sin reaccionar, la de aditivos o la de subproductos, provocan el deterioro de la otra reacción. Algunos ejemplos son el malonato de dietilo o γ-butirolactona para Lap-Cu o HFIP y 2-(trimetilsililoxi)furano para TBD-PS. - Todas las incompatibilidades pueden ser minimizadas usando el procedimiento secuencial, en el que el catalizador heterogéneo de cada reacción es separado del medio por filtración y el crudo es utilizado en el siguiente paso sin otra purificación. Esto también aumenta la versatilidad del método, ya que una mezcla de catalizadores solo podría recuperarse tantas veces como el menos recuperable de sus componentes (limitante), mientras que en el proceso secuencial cada catalizador es reutilizado al máximo de sus prestaciones. a) Todas las combinaciones de dos reacciones funcionan de manera secuencial. Los catalizadores Lap-Mn(salen) de la condensación de Knoevenagel y TBD-PS de la transesterificación no pueden recuperarse por su desactivación total o parcial. b) Otra muestra de la versatilidad del método es la posibilidad de recuperar cada catalizador con un sustrato o crudo diferente. c) La combinación de cuatro reacciones en forma secuencial resulta negativa para la última de ellas (transesterificación), por lo que resulta más eficaz la combinación de tres de ellas. Capítulo 2B 3. Conclusiones 264 d) La combinación terciaria más favorable es la de Knoevenagel, MukaiyamaMichael e hidrogenación, ya que permite obtener rendimientos globales por encima del 93% en 10 ciclos de reacciones. Además, la purificación del producto final permite también optimizar el uso del catalizador de transesterificación, que en esas condiciones es recuperable una vez. - Los catalizadores quirales de tipo Box-Cu inmovilizados en laponita por intercambio electrostático permiten llevar a cabo la reacción de MukaiyamaMichael viníloga de manera enantioselectiva. a) Con ellos es posible también realizar combinaciones secuenciales de reacciones, aunque la recuperabilidad del catalizador Lap-Cu-Box es menor que la de Lap-Cu, ya que la reactivación por extracción en Soxhlet provoca la pérdida del ligando quiral. b) Se han observado en todos los casos un efecto del soporte sobre las estereoselectividades. El efecto más interesante es la inducción asimétrica moderada con cetonas α,β-insaturadas, para las que los catalizadores homogéneos son totalmente ineficaces desde el punto de vista de la enantioselectividad. Índice Parte Experimental Parte Experimental. Capítulo 1 1. Reacción de epoxidación 1.1. Reacción de epoxidación de alquenos catalizada por SiO2-Ti(OiPr)2 1.1.1. Preparación del catalizador 1.1.2. Condiciones de la reacción 1.1.3. Determinación de resultados 1.2. Reacción de epoxidación de ciclohexeno catalizada por (salen)MnIIIOAc inmovilizado en laponita 1.2.1. Preparación del yodosilbenceno 1.2.2. Preparación del catalizador 1.2.3. Condiciones de la reacción 1.2.4. Determinación de resultados 1.3. Reacción de epoxidación de cetonas α,β-insaturadas catalizada por KF/Al2O3 1.3.1. Activación del catalizador 1.3.2. Condiciones de la reacción 1.3.3. Determinación de resultados 2. Reacción de apertura de epóxidos 2.1. Reacción de aperrua de epóxidos con TMSCN/TMSN3 2.1.1. Preparación de catalizadores 2.1.2. Condiciones de la reacción para epóxidos derivados de alquenos sin funcionalizar 2.1.3. Determinación de resultados 2.1.4. Condiciones de la reacción para epóxidos derivados de cetonas α,βinsaturadas 2.1.5. Determinación de resultados 2.2. Reacción de apertura de óxido de ciclohexeno con 2-hidroxi-2metilpropanonitrilo 2.2.1. Condiciones de la reacción 2.2.2. Determinación de resultados 2.3. Reacción cinética hidrolítica de epóxidos terminales 2.3.1. Preparación del catalizador 273 275 275 275 275 276 278 278 278 280 280 283 283 283 283 285 285 285 286 286 289 289 291 291 291 293 293 2.3.2. Condiciones de la reacción 2.3.3. Determinación de resultados 3. Combinación de las reacciones 3.1. Epoxidación de alquenos con CHP y apertura de epóxidos con TMSNu 3.2. Epoxidación de ciclohexeno con yodosilbenceno y apertura del epóxido con TMSCN 3.3. Epoxidación de cetonas α,β-insaturadas con TBHP y apertura de epóxidos con TMSNu 3.4. Epoxidación de ciclohexeno con CHP y apertura del óxido de ciclohexeno con 2-hidroxi-2-metilpropanonitrilo 3.5. Epoxidación de alquenos con hidroperóxidos y resolución cinética hidrolítica de los epóxidos 3.5.1. Epoxidación de 1-octeno y resolución cinética hidrolítica 3.5.2. Epoxidación de 1-penten-3-ona y resolución cinética hidrolítica Parte Experimental. Capítulo 2 1. Reacción de Knoevenagel 1.1. Preparación de los catalizadores 1.2. Condiciones de la reacción 1.1. Determinación de resultados 2. Reacción de Mukaiyama-Michael viníloga 2.1. Preparación del catalizador heterogéneo 2.2. Reacción de Mukaiyama-Michael viníloga con bencilidenmalonato de dietilo 2.2.1. Condiciones de la reacción 2.2.2. Determinación de resultados 2.3. Reacción de Mukaiyama-Michael viníloga con derivados de 1,3-oxazolidin2-ona 2.3.1. Preparación de los reactivos de partida 2.3.2. Condiciones de la reacción 2.3.3. Determinación de resultados 2.4. Reacción de Mukaiyama-Michael viníloga con cetonas α,β-insaturadas 2.3.1. Condiciones de la reacción 2.3.2. Determinación de resultados 3. Reacción de hidrogenación 4. Reacción de transesterificación 294 295 296 296 297 298 299 300 300 301 303 305 305 306 306 309 309 310 310 311 319 319 320 321 327 327 328 336 351 Capítulo 1 Parte Experimental 275 1.- Reacción de epoxidación 1.1.- Reacción de epoxidación de alquenos catalizada por SiO2-Ti(OiPr)2 1.1.1.- Preparación del catalizador 16 g de gel de sílice (Merck 60, tamaño de partícula: 63-200 nm, superficie específica: 475m2/g) se secan a 140ºC y vacío durante 12 horas. Seguidamente, se añaden a una disolución de 39 mmol de Ti(OiPr)4 (12 mL) en 80 mL de tolueno anhidro bajo atmósfera de argón. La mezcla se calienta a reflujo durante 48 horas. Transcurrido este tiempo se deja enfriar y decantar. El sobrenadante se extrae con una jeringa y el sólido se traspasa a una placa filtrante donde se lava repetidas veces con tolueno anhidro (4x15 mL) bajo argón. Posteriormente, y sin necesidad de atmósfera inerte, el sólido se lava con 10 mL de CH2Cl2 anhidro y se seca por succión. El contenido de titanio en la sílice, determinada mediante espectrometría de emisión atómica en plasma ICP y utilizando una longitud de onda de 336,12 nm, fue de 1,23 mmol/g. Este sólido ya había sido caracterizado con anterioridad en nuestro grupo mediante diferentes técnicas, como por ejemplo, DRUV, IR, 29Si-CP-MAS-RMN, 13CCP-MAS-RMN, EXAFS y XANES.39c,41 1.1.2.- Condiciones de la reacción En un matraz de 25 mL se colocan 1,5 mL de CH2Cl2 anhidro y se añaden 1 mmol del hidroperóxido correspondiente, 2 mmol de alqueno y 0,028 mmol de catalizador de titanio (27,8 mg), el cual se ha activado previamente a vacío y 140ºC durante 12 horas. Además, se añaden 0,39 mmol de benzonitrilo (40 μL) como patrón interno. La mezcla se agita bajo atmósfera de argón y se calienta a 65ºC, excepto 39c J. M. Fraile, J. I. García, J. A. Mayoral, M. G. Proietti, M. C. Sánchez, J. Phys. Chem., 1996, 100, 19484–19488.repetida 41 J. M. Fraile, J. I. García, J. A. Mayoral, E. Vispe, J. Catal., 2005, 233, 90–99. repetida  Parte Experimental Capítulo 1 276 cuando el alqueno es ciclohexeno, cuya temperatura de reacción es de 25ºC. La reacción se sigue mediante cromatografía de gases, para lo cual se toman alícuotas de la mezcla de reacción y se elimina el catalizador por microfiltración. Una vez terminada la reacción (aprox. 24 horas), el catalizador se filtra y se lava con CH2Cl2 anhidro, se seca a vacío y a 140ºC durante 12 horas para su posterior reutilización siguiendo el mismo procedimiento. 1.1.3.- Determinación de resultados La reacción fue monitorizada por cromatografía de gases utilizando las siguientes condiciones:temperatura del inyector: 230ºC, temperatura del detector: 250ºC y programa de temperaturas: 45°C (4 min) – 25ºC/min – 200°C – 40ºC/min – 250ºC (5 min). La asignación de los diferentes picos del cromatograma se llevó a cabo mediante la inyección de disoluciones de los productos puros comerciales, obteniéndose así los siguientes tiempos de retención (tabla 3.1): Tabla 3.1. Tiempos de retención de reactivos y productos de la reacción de epoxidación de alquenos sin funcionalizar con hidroperóxidos de alquilo Compuesto t (min) 1-1exeno 1,7 Ciclohexeno 2,4 Hidroperóxido de tercbutilo (TBHP) 2,7 terc-Butanol 2,3 1-Octeno 4,3 1,2-Epoxihexano 4,6 Óxido de ciclohexeno 5,5 Benzonitrilo 7,2 Decano 7,4 1,2-Epoxioctano 7,6 Cicloocteno 7,7 Óxido de cicloocteno 8,5 2-Fenil-2-propanol 8,3 Hidroperóxido de cumilo (CHP) 9,6 Condiciones cromatográficas: programa de temperaturas: 45°C (4 min) – 25ºC/min – 200°C (0 min) – 40ºC/min – 250ºC (5 min). Capítulo 1 Parte Experimental 277 La determinación del rendimiento se lleva a cabo utilizando benzonitrilo como patrón interno. Para cada producto se hizo una recta de calibrado mediante la inyección de diversas muestras con diferentes concentraciones relativas epóxido/benzonitrilo. Por ejemplo, para la determinación del rendimiento de óxido de ciclohexeno se obtuvo la siguiente recta de calibrado: ó  󰇧1,2118Áó Á 0,0551󰇨 A partir de la recta de calibrado se obtienen los mmol de óxido de ciclohexeno, por lo que el rendimiento se determina a partir de la cantidad de hidroperóxido, reactivo que se añade en defecto, siguiendo la siguiente ecuación: 󰇛%󰇜ó ó 100 En la siguiente figura se muestra el cromatograma típico de la reacción de epoxidación de ciclohexeno con CHP. Cromatograma 3.1. Cromatograma típico de la epoxidación de ciclohexeno con hidroperóxido de cumilo (CHP) (el resto de picos en el cromatograma son: acetofenona y cumeno (productos con los que se comercializa el hidroperóxido) y productos de descomposición de CHP). CHP 2-fenil-2-propanol Parte Experimental Capítulo 1 278 1.2.- Reacción de epoxidación de ciclohexeno catalizada por (salen)MnIIIOAc inmovilizado en laponita 1.2.1.- Preparación de yodosilbenceno128 En un vaso de precipitados de 250 mL provisto con un núcleo magnético se añaden 0,014 mol de diacetato de yodosobenceno (4,5 g) y lentamente se adicionan 20 mL de una disolución de NaOH 3 M (2,4 g de NaOH en 20 mL de H2O) mientras se agita vigorosamente. A continuación, la mezcla se agita unos 15 minutos a la vez que se trituran los grumos de sólido que se forman. Transcurrido este tiempo se para la agitación y se deja reposar durante 1 hora aproximadamente. Posteriormente, se añaden 100 mL de H2O mientras se agita vigorosamente, para después filtrar el sólido amarillo formado. El sólido húmedo se coloca en un vaso de precipitados y se añaden otros 30 mL de H2O mientras se agita vigorosamente. El sólido se vuelve a filtrar, se lava con 30 mL de H2O y se seca por succión. Finalmente, el sólido se traspasa a un vaso de precipitados y se añaden 10 mL de CHCl3, se agita y filtra por succión. El sólido se seca a vacío durante 24 horas y se obtiene un rendimiento del 94% en yodosilbenceno (2,90 g) en forma de un sólido amarillo. 1.2.2.- Preparación del catalizador 128 H. Saltzman, J. G. Sharefkin, Org, Synth. Coll. V, 1973, 658–659. repetida Capítulo 1 Parte Experimental 279 - Preparación del ligando N,N’-bis(saliciden)-etilendiamina (salen) En un vaso de precipitados de 500 mL provisto de un núcleo magnético se añaden 0,2 mol de salicilaldehído (24,4 g), 250 mL de etanol y 0,1 mol de etilendiamina (6 g). La mezcla se agita a temperatura ambiente, y en unos pocos minutos se observa la precipitación del ligando como un sólido amarillo que se filtra a vacío. Por otro lado, el filtrado se concentra a vacío y se recristaliza en etanol para la obtención del resto de ligando. En total, se obtiene un rendimiento del 100% (26,8 g) en forma de un sólido amarillo brillante. 1H-RMN (CDCl3, δ ppm, 400 MHz): 8,36 (s, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 6,956,93 (m, 2H), 6,86 (m, 2H), 3,95 (s, 4H). 13C-RMN (CDCl3, δ ppm, 100 MHz): 166,5, 161,0, 132,4, 131,5, 118,7, 118,6, 116,9, 59,8 - Preparación del complejo (salen)Mn129 En un matraz de 250 mL se mezclan dos disoluciones, una con 4 mmol de ligando (1,07 g) en 40 mL de etanol y otra con 8 mmol de KOH (448 mg) en 10 mL de etanol. A continuación, se añade una tercera disolución de 4 mmol de Mn(OAc)3·2H2O (1,07 g) en 30 mL de etanol y la mezcla resultante se agita durante 1 hora a temperatura ambiente, y después se calienta a reflujo durante 4 horas. La reacción se sigue por cromatografía de capa fina de sílice con CH2Cl2 como eluyente. El sólido marrón formado es el complejo (salen)MnIIIOAc, el cual se lava con 20 mL de H2O y 20 mL de acetona, obteniendo un rendimiento del 54% (886,3 mg). - Inmovilización de los complejos de Mn en laponita.71 129 A. van der Bergen, K. S. Murray, M. J. O’Connor, B. O. West, Aust. J. Chem., 1969, 22, 39–48. repe 71 J. M. Fraile, J. I. García, J. Massam, J. A. Mayoral, J. Mol. Catal. A-Chem, 1998, 136, 47–57. Repetida  Parte Experimental Capítulo 1 280 Se inmovilizaron mediante intercambio iónico dos complejos de (salen)Mn, el complejo que se acaba de describir y otro quiral (catalizador de Jacobsen) disponible comercialmente, como se muestra en la figura. En ambos casos, se prepara una disolución de 0,5 mmol del complejo (salen)MnIII correspondiente en 6 mL de metanol y se añade a una suspensión de 1 g de laponita, secada previamente a vacío y a 140ºC durante 12 horas, en 10 mL de metanol. La suspensión se deja agitar durante 24 horas a temperatura ambiente y transcurrido este tiempo, el sólido se filtra y se lava con 10 mL de metanol. Por último, se hace un lavado mediante extracción en continuo del sólido con acetonitrilo en un Soxhlet durante 72 horas. El sólido marrón obtenido se seca a vacío a 60ºC durante 24 horas. Mediante espectrometría de emisión atómica en plasma ICP y utilizando una longitud de onda empleada de 257,6 nm, se determinó que el sólido preparado con el complejo de manganeso aquiral posee una cantidad de 0,49 mmol de Mn/g, mientras que el catalizador preparado con el complejo de manganeso quiral contiene 0,32 mmol de Mn/g. 1.2.3.- Condiciones de la reacción71 En un matraz de 25 mL se prepara una disolución con 0,90 mmol de ciclohexeno (90 μL) en 15 mL de acetonitrilo anhidro y se añaden 0,12 mmol del catalizador de manganeso. Se añaden además 0,39 mmol de benzonitrilo (40 µL) como patrón interno. La suspensión se agita unos minutos bajo atmósfera de argón y, seguidamente, se añaden 0,45 mmol de yodosilbenceno (100 mg). La reacción se sigue por cromatografía de gases y al término de la reacción se filtra el catalizador y se lava, primero con 5 mL de CH3CN y después con 2 mL de CH2Cl2. Para posteriores usos, el catalizador se seca a vacío y a 50ºC durante 12 horas. 1.2.4.-Determinación de resultados La determinación del rendimiento se efectúa por cromatografía de gases utilizando las condiciones descritas para la reacción de epoxidación de alquenos con SiO2-Ti(OiPr)2 (apartado 1.1.3). 71 J. M. Fraile, J. I. García, J. Massam, J. A. Mayoral, J. Mol. Catal. A-Chem, 1998, 136, 47–57. AntI Capítulo 1 Parte Experimental 281 La asignación de los diferentes picos del cromatograma se llevó a cabo mediante la inyección de disoluciones de los productos puros comerciales, obteniéndose así los siguientes tiempos de retención (tabla 3.2): Tabla 3.2. Tiempos de retención de reactivos y productos de la reacción de epoxidación de ciclohexeno con yodosilbenceno y (salen)MnIIIOAc. Compuesto t (min) Ciclohexeno 2,4 Óxido de ciclohexeno 5,5 2-ciclohexenol 6,0 2-ciclohexenona 6,6 Benzonitrilo 7,4 Yodosilbenceno (yodobenceno) 7,9 Condiciones cromatográficas: programa de temperaturas: 45°C (4 min) – 25ºC/min – 200°C (0 min) – 40ºC/min – 250ºC (5 min). La determinación del rendimiento para el óxido de ciclohexeno se lleva a cabo mediante la utilización de un patrón interno (benzonitrilo). Por tanto, puede utilizarse la misma recta de calibrado que para el caso de la epoxidación con hidroperóxidos. ó  󰇧1,2118Áó Á 0,0551󰇨 En este caso, el rendimiento se calculará según la cantidad de yodosilbenceno añadido, pues es el reactivo que se pone en defecto en esta reacción: 󰇛%󰇜ó  100 En la siguiente figura se muestra un cromatograma típico de la epoxidación del ciclohexeno con yodosilbenceno. Parte Experimental Capítulo 1 282 Cromatograma 3.2. Cromatograma típico de la epoxidación de ciclohexeno con yodosilbenceno. Capítulo 1 Parte Experimental 283 1.3.- Reacción de epoxidación de cetonas α,β-insaturadas catalizada por KF/Al2O3 1.3.1.- Activación del catalizador El catalizador utilizado en este caso es KF/Al2O3, disponible comercialmente y que contiene 5,5 mmol de KF/g. Antes de su uso, el catalizador debe secarse a vacío y 140ºC durante 12 horas. 1.3.2.- Condiciones de la reacción En un matraz de 25 mL se colocan 1,5 mL de tolueno anhidro y se añade 1 mmol de hidroperóxido de terc-butilo (TBHP) en forma de una disolución 5,5 M en decano (178 μL), 2 mmol de la cetona α,β-insaturada correspondiente y 0,1 mmol de KF/Al2O3 (28 mg) activado previamente a vacío y 140ºC durante 12 horas. La mezcla se agita a temperatura ambiente bajo argón y se sigue mediante 1H-RMN (24 horas). Pasado este tiempo el catalizador se filtra, se lava con CH2Cl2 anhidro y se seca a vacío y a 140ºC para poder ser usado en posteriores ciclos de reacción. 1.3.3.- Determinación de resultados El rendimiento de la reacción se determina mediante espectroscopia de 1H-RMN utilizando mesitileno como patrón. La asignación de las señales en cada espectro se realiza según los datos de la bibliografía.132 132 a) 4,5-Epoxihexan-3-ona en X. Lu, Y. Liu, B. Sun, B. Cindric, L. Deng, J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 8134–8135; b) trans-1,3-Difenil-2,3-epoxipropan-1-ona y trans-3,4-epoxi-4-fenilbutan-2-ona en Y. Demizu, N. Yamagata, S. Nagoya, Y. Sato, M. Doi, M. Tanaka, K. Nagasawa, H. Okuda, M. Kurihara, Tetrahedron, 2011, 67, 6155–6165; c) 1,2-Epoxipentan-3-ona en B. Lo, P. Chiu, Org. Lett, 2011, 13, 864–867.Repetida en la RyD I Parte Experimental Capítulo 1 284 trans-4,5-Epoxihexan-3-ona: 1H-RMN (CDCl3, δ ppm, 400 MHz): 3,19 (d, J=9,2 Hz, 1H), 3,15-3,12 (m, 1H), 2,512,42 (m, 1H), 2,37-2,27 (m, 1H), 1,23 (d, J=4,8 Hz, 3H), 1,05 (t, J=7,6 Hz, 3H). trans-3,4-Epoxi-4-fenilbutan-2-ona: 1H-RMN (CDCl3, δ ppm, 400 MHz): 7,40-7,35 (m, 3H), 7,29-7,27 (m, 2H), 4,00 (d, J=1,6 Hz, 3H), 3,49 (d, J=1,6 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H). trans-1,3-Difenil-2,3-epoxipropan-1-ona: 1H-RMN (CDCl3, δ ppm, 400 MHz): 8,02-8,00 (m, 2H), 7,62-7,36 (m, 8H), 4,29 (d, J=1,6 Hz, 3H), 4,08 (d, J=1,6 Hz, 1H). 1,2-Epoxipentan-3-ona 1H-RMN (CDCl3, δ ppm, 400 MHz): 3,40 (t, J=9,1 Hz, 1H), 3,12-3,08 (m, 1H), 2,862,82 (m, 1H), 2,75-2,71 (m, 2H), 1,07 (t, J=7,6 Hz, 3H). Capítulo 1 Parte Experimental 291 2.2.- Reacción de apertura del óxido de ciclohexeno con 2-hidroxi-2metilpropanonitrilo 2.2.1.- Condiciones de la reacción En un matraz de 25 mL se colocan 1,5 mL de CH2Cl2, 1 mmol de óxido de ciclohexeno (100 μL), 1,2 mmol de 2-hidroxi-2-metilpropanonitrilo (109 μL), 0,1 mmol de YbCl3 (28 mg) y 0,39 mmol de benzonitrilo (40 μL) como patrón interno. La mezcla se agita bajo atmósfera de argón a temperatura ambiente. La reacción se sigue mediante cromatografía de gases, previa microfiltración para eliminar el catalizador. 2.2.2.- Determinación de resultados La determinación del rendimiento se efectúa por cromatografía de gases utilizando las mismas condiciones que la epoxidación de alquenos con SiO2-Ti(OiPr) (apartado 1.1.3), con excepción del programa de temperaturas: 45ºC (4 min), 15ºC/min, 250ºC (2 min). La asignación de los diferentes picos del cromatograma se llevó a cabo mediante la inyección de disoluciones de los productos puros, salvo para el caso del trans-2hidroxiciclohexanocarbonitrilo el cual se obtuvo a partir de óxido de ciclohexeno y NaCN.133,134 Los tiempos de retención se recogen en la tabla 3.4. Tabla 3.4. Tiempos de retención de reactivos y productos de la reacción de apertura del óxido de ciclohexeno con 2-hidroxi-2-metilpropanonitrilo Compuesto t (min) Acetona 1,3 2-hidroxi-2-metilpropanonitrilo 3,8 Óxido de ciclohexeno 5,7 Benzonitrilo 7,2 trans-2-hidroxiciclohexanocarbonitrilo 11,0 Condiciones cromatográficas: programa de temperaturas, 45°C (4 min) – 15ºC/min – 250ºC (5 min). 133 A. Kamal, G. B. R. Khanna, Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12, 405–410. repetida 134 A. Khazaei, A. Rostami, A. Raiatzadeh, M. Mahboubifar, Can. J. Chem., 2007, 85, 336–340. repetida Parte Experimental Capítulo 1 292 El rendimiento de la reacción se determina usando las áreas de integración de los picos mediante la siguiente ecuación obtenida a partir de la inyección de diversas muestras con diferentes concentraciones relativas de trans-2hidroxiciclohexanocarbonitrilo y benzonitrilo.   󰇧3,360Á󰇜 Á 0,043󰇨 El rendimiento se calcula según la cantidad de óxido de ciclohexeno añadido: 󰇛%󰇜 ó 100 En la siguiente figura se muestra un cromatograma típico de la reacción de apertura con 2-hidroxi-2-metilpropanonitrilo (cianohidrina de acetona). Cromatograma 3.4. Cromatograma típico de la reacción de apertura del óxido de ciclohexeno con 2hidroxi-2-metilpropanonitrilo. subproducto patrón Capítulo 1 Parte Experimental 293 2.3.- Resolución cinética hidrolítica de epóxidos terminales NN H H tBu tBu tBu tBuOHHO 2.3.1.- Preparación del catalizador137 - Preparación de [(S,S)-N,N’-Bis(3,5-di-terc-butilsaliciliden)-1,2-ciclohexano diamina] cobalto(II) ((S,S)-(salen)CoII) En un matraz de 25 mL se coloca una disolución de 1 mmol del ligando de Jacobsen (545 mg) en 4 mL de CH2Cl2, a la que se le añade una segunda disolución de 1,2 mmol de Co(OAc)2·4H2O (300 mg) en 4 mL de metanol bajo atmósfera de argón. Al finalizar la adición, el producto precipita como un sólido rojizo. Posteriormente, se añade 1 mL de metanol y la mezcla se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente y después, 30 minutos a 0ºC. El sólido se aisla mediante filtración a vacío y se lava con metanol a 0ºC (2 x 4 mL). Finalmente, el sólido seca a vacío. Rendimiento: 87% (475,5 mg). - Preparación del acetato de [(S,S)-N,N’-Bis(3,5-di-terc-butilsaliciliden)-1,2ciclohexanodiamina]cobalto(III) ((S,S)-(salen)CoIIOAc) En un matraz de 100 mL equipado con un agitador magnético se adicionan 1 mmol de complejo (S,S)-(salen)CoII (605 mg). Seguidamente, se añaden 12,5 mL de tolueno y, posteriormente, se añaden 10,5 mmol de AcOH (0,6 mL). La mezcla se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente y con el matraz abierto al aire. En este momento, el sólido cambia de color, de rojo-naranja a marrón oscuro. Finalmente, el crudo de reacción se concentra a vacío. Rendimiento cuantitativo (662,8 mg). - Inmovilización del complejo (S,S)-(salen)CoIIOAc en laponita 137 a) P. S. Savle, M. J. Lamoreaux, J. F. Berry, R. D. Gandour, Tetrahedron: Asymmetry, 1998, 9, 1843– 1846; b) J. M. Ready, E. N. Jacobsen, J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 6086–6087. repetida (S,S)-N,N’-bis(3,5-di-terc-butilsaliciliden)-1,2ciclohexanodiamina (ligando de Jacobsen) Parte Experimental Capítulo 1 294 Se disuelven 0,18 mmol del complejo (S,S)-(salen)CoIIIOAc, (119,6 mg) en 2 mL de metanol anhidro y la disolución resultante se añade a una suspensión de 1 g de laponita, secada previamente a 140ºC durante 12 horas, en 20 mL de metanol anhidro. La mezcla resultante se agita durante 48 horas a temperatura ambiente y, transcurrido este tiempo se filtra y se lava el sólido con metanol (10 mL). Finalmente, el sólido se somete a un lavado mediante extracción en continuo en un Soxhlet con CH3CN durante 72 horas. El sólido se seca a vacío a 60ºC durante 12 horas. La cantidad de cobre fue determinada mediante espectrometría de emisión atómica en plasma ICP y una longitud de onda de 228,16 nm, encontrándose que la cantidad de cobalto en la laponita era de 0,17 mmol de cobalto. 2.3.2.- Condiciones de la reacción Fase homogénea137 En un matraz de 10 mL equipado con un agitador magnético se añaden 0,002 mmol de (S,S)-(salen)CoIIIOAc (1,3 mg) y 1 mmol del epóxido terminal correspondiente a temperatura ambiente. El matraz de reacción se enfría a 0ºC y se añaden 0,55 mmol de H2O (10 µL) gota a gota durante 5 minutos. La reacción se lleva a temperatura ambiente y se sigue mediante cromatografía de gases. Una vez concluida la reacción (aprox. 14 horas) se hace pasar el crudo de la reacción a través de una columna de sílice. El epóxido se destila de la mezcla de reacción a presión reducida. Fase heterogénea En un matraz de 10 mL equipado con un agitador magnético se añaden 0,002 mmol de Lap-Co(salen) (11,8 mg) y 1 mmol del correspondiente epóxido terminal a temperatura ambiente. El matraz de reacción se enfría a 0ºC y se añaden 0,55 mmol de H2O (10 µL) gota a gota durante 5 minutos. La reacción se lleva a temperatura ambiente y se sigue mediante cromatografía de gases. Una vez concluida, el catalizador se filtra y se lava con 10 mL de CH2Cl2 y el epóxido se destila de la mezcla de reacción a presión reducida. 137 a) P. S. Savle, M. J. Lamoreaux, J. F. Berry, R. D. Gandour, Tetrahedron: Asymmetry, 1998, 9, 1843– 1846; b) J. M. Ready, E. N. Jacobsen, J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 6086–6087. repetida Capítulo 1 Parte Experimental 295 2.4.3.- Determinación de resultados La reacción de resolución cinética hidrolítica del 1,2-epoxioctano se sigue por cromatografía de gases, asumiendo el rendimiento máximo teórico en 50% ya que se parte de una mezcla racémica de epóxidos. La asignación de los picos se hizo mediante inyección de disoluciones de los productos puros, obteniéndose así los siguientes tiempos de retención (tabla 3.5): Tabla 3.5. Tiempos de retención de reactivos y productos de la reacción resolución cinética con (salen)CoIIIOAc. Compuesto t (min) 1,2-Epoxioctano 7,6 1,2-Octanodiol 9,7 Condiciones cromatográficas: programa de temperaturas, 45°C (4 min) – 25ºC/min – 200°C (0 min) – 40ºC/min – 250ºC (5 min). Para el seguimiento de la reacción se tomarán alícuotas del crudo de la reacción las cuales se pasan por sílice en el caso de la reacción en fase homogénea o se microfiltran en el caso de la reacción heterogénea. El rendimiento se determina relacionando las áreas del epóxido y el alcohol, los cuales presentan la misma respuesta en el FID del cromatógrafo, mientras que el exceso enantiomérico se determina mediante cromatografía de gases con una columna quiral después de llevar a cabo la apertura del epóxido con TMSN3, analizando el exceso enantiomérico del producto 1azido-2-trimetilsililoxioctano formado (Ciclodex-β, isoterma 70ºC; tR minoritario=45 min, tR mayoritario=46,1 min). Por otra parte, la resolución cinética hidrolítica de 1,2-epoxipentan-3-ona se sigue mediante 1H-RMN, asumiendo de nuevo el rendimiento máximo teórico en 50%. En este caso, el exceso enantiomérico del epóxido obtenido no puedo determinarse mediante cromatografía de gases como en el caso anterior. 1,2-dihidropentan-3-ona: 1H-RMN (CDCl3, δ ppm, 400 MHz): 4,46 (t, J=6,5 Hz, 1H), 3,97 (dd, J1=12,4 Hz, J2=6,5 Hz, 1H), 3,67 (dd, J1=12,4 Hz, J2=6,5 Hz, 1H), 2,75 (c, J=6,7 Hz, 1H), 1,9 (s, 1H), 1,13 (t, J=6,7 Hz, 3H), 0,68 (s, 1H). Parte Experimental Capítulo 1 296 3. Combinación de las reacciones 3.1.- Epoxidación de alquenos con CHP y apertura de epóxidos con TMSNu En un matraz de 25 mL se colocan 1,5 mL de disolvente anhidro y se añade 1 mmol de hidroperóxido de cumilo (CHP) (165 µL), 2 mmol del alqueno correspondiente, y 0,028 mmol de catalizador de titanio (27,8 mg), el cual se ha activado previamente a vacío y 140ºC durante 12 horas, y 0,1 mmol del catalizador de iterbio. Además, se añaden 0,39 mmol de benzonitrilo (40 μL) como patrón interno. La mezcla se agita bajo atmósfera de argón y se calienta a 65ºC, excepto cuando el alqueno es ciclohexeno donde la temperatura de reacción es 25ºC. La reacción se sigue mediante cromatografía de gases en las condiciones descritas para la reacción individual, para lo cual se toman alícuotas de la mezcla de reacción y se elimina la mezcla de catalizadores por microfiltración. Una vez terminada la reacción de epoxidación (24 horas) se adicionan 2,4 mmol de nucleófilo (TMSNu). La temperatura de reacción se mantiene excepto en el caso de la apertura del óxido de cicloocteno, que se calienta a 85ºC. La reacción de apertura se sigue mediante cromatografía de gases como se ha descrito para la reacción individual y al término de la misma, la mezcla de catalizadores se filtra, se lava con CH2Cl2 anhidro y se seca a vacío durante 12 horas antes de ser usada en posteriores ciclos de reacción.  Capítulo 1 Parte Experimental 297 3.2.- Epoxidación de ciclohexeno con yodosilbenceno y apertura del epóxido con TMSCN En un matraz de 25 mL se prepara una disolución con 1 mmol de ciclohexeno (100 μL) en 17 mL de acetonitrilo anhidro y se añaden 0,13 mmol del catalizador de manganeso soportado en laponita. Se añaden además 0,39 mmol de benzonitrilo (40 µL) como patrón interno. La suspensión se agita unos minutos bajo atmósfera de argón y a temperatura ambiente. Seguidamente, se añaden 0,5 mmol de yodosilbenceno (112 mg). La reacción se sigue por cromatografía de gases con las condiciones descritas para la reacción de epoxidación individual y una vez concluida la reacción (24 horas), se adicionan 1,2 mmol de TMSCN (160 µL) y se continúa agitando a temperatura ambiente. La reacción de apertura se sigue mediante cromatografía de gases (24 horas) y al término de la misma, la mezcla de catalizadores se filtra y se lava con CH2Cl2 anhidro. La mezcla de catalizadores se seca y se conserva a vacío para posteriores usos. Parte Experimental Capítulo 1 298 3.3.- Epoxidación de cetonas α,β-insaturadas con TBHP y apertura de los epóxidos con TMSNu En un matraz de 25 mL se colocan 1,5 mL de tolueno anhidro, 1 mmol de TBHP (178 μL), 2 mmol de la cetona α,β-insaturada correspondiente y 0,1 mmol de KF/Al2O3 (28 mg) activado previamente a vacío y 140ºC durante 12 horas. La mezcla se agita a temperatura ambiente bajo argón y la reacción se sigue mediante espectroscopia de 1HRMN (24 horas), para lo cual se toman alícuotas de la mezcla de reacción, se elimina el catalizador por microfiltración y se evapora el disolvente a presión reducida. Una vez terminada la reacción de epoxidación se adicionan 2,4 mmol nucleófilo (TMSNu) y 0,1 mmol de YbCl3 (28 mg). La reacción de apertura se sigue mediante espectroscopia de 1H-RMN y al término de la misma, la mezcla de catalizadores se filtra, se lava con CH2Cl2 anhidro y se seca a vacío durante 12 horas antes de ser usada en posteriores ciclos de reacción. Capítulo 1 Parte Experimental 299 3.4.- Epoxidación de ciclohexeno con CHP y apertura del óxido de ciclohexeno con 2-hidroxi-2-metilpropanonitrilo En un matraz de 25 mL se colocan 1,5 mL de CH2Cl2 anhidro, 1 mmol de CHP (165 μL), 2 mmol de ciclohexeno (200 μL), 0,07 mmol de SiO2-Ti(OiPr)2 (28 mg), 0,1 mmol de YbCl3 (28 mg) y 0,39 mmol de benzonitrilo (40 μL) como patrón interno. La mezcla se agita a temperatura ambiente bajo argón y la reacción se sigue mediante cromatografía de gases en las condiciones descritas para la reacción individual (24 horas), para lo cual se toman alícuotas de la mezcla de reacción eliminando el catalizador por microfiltración. Una vez terminada la reacción de epoxidación se adicionan 1,2 mmol de 2hidroxi-2-metilpropanonitrilo (109 μL). La reacción de apertura se sigue mediante cromatografía de gases en las condiciones descritas para la reacción individual y al término de la misma, la mezcla de catalizadores se filtra, se lava con CH2Cl2 anhidro y se seca a vacío durante 12 horas antes de ser usada en posteriores ciclos de reacción.  Parte Experimental Capítulo 1 300 3.5.- Epoxidación de alquenos con hidroperóxidos y resolución cinética hidrolítica de los epóxidos 3.5.1.- Epoxidación de 1-octeno y resolución cinética hidrolítica En un matraz de 25 mL se colocan 1,5 mL de tolueno anhidro y se añade 1 mmol de CHP (165 µL), 2 mmol del 1-octeno (313 µL), 0,028 mmol de catalizador de titanio (27,8 mg), el cual se ha activado previamente a vacío y 140ºC durante 12 horas y 0,39 mmol de benzonitrilo (40 μL) como patrón interno. La mezcla se agita bajo atmósfera de argón y se calienta a 65ºC. La reacción se sigue mediante cromatografía de gases en las condiciones descritas para la reacción individual, para lo cual se toman alícuotas de la mezcla de reacción y se elimina el catalizador por microfiltración. Una vez finalizada la reacción de epoxidación, se enfría el matraz de reacción a 0ºC y se añaden 0,002 mmol de (S,S)-(salen)CoIIIOAc (1,3 mg). Después, se adicionan 0,55 mmol de H2O (10 µL) gota a gota durante 5 minutos. La reacción se agita a temperatura ambiente y se sigue mediante cromatografía de gases en las condiciones descritas para la reacción individual. Una vez concluida (24 horas), el crudo de la reacción se filtra a través de una pequeña columna de sílice y se lava con 10 mL de CH2Cl2. Posteriormente, de la mezcla de reacción se destila el epóxido para su posterior reacción con TMSN3 y determinación del exceso enantiomérico mediante cromatografía de gases una columna quiral (cyclodex-B, isoterma 70ºC). Capítulo 2 Parte Experimental 307 Tabla 3.6. Tiempos de retención de reactivos y productos de la reacción de condensación de Knoevenagel en la obtención de bencilidenmalonato de dietilo (1). Compuesto t (min) Tolueno 3,9 Benzaldehído 6,9 Malonato de dietilo 8,1 Bencilidenmalonato de dietilo 12,4 Condiciones cromatográficas: programa de temperaturas, 45°C (4 min) – 25ºC/min – 200°C (0 min) – 40ºC/min – 250ºC (10 min). Cromatograma 3.5. Cromatograma de la condensación Knoevenagel con benzaldehído y malonato de dietilo. Transcurrido el tiempo de reacción (24 horas en fase homogénea y 72 horas en fase heterogénea el rendimiento se determina 1H-RMN añadiendo mesitileno (10 µL, 0,07 mmol) como patrón externo al crudo de la reacción. 1H-RMN (CDCl3, δ ppm, 400 MHz): 7,74 (s, 1H1’), 7,47-7,44 (m, 2HAr), 7,40-7,36 (m, 3HAr), 4,34 (c, J=7,1 Hz, 2HOEt), 4,31 (c, J=7,1 Hz, 2HOEt), 1,33 (t, J=7,1 Hz, 3HOEt), 1,29 (t, J=7,1 Hz, 3HOEt). 13C-RMN (CDCl3, δ ppm, 100 MHz): 166,7, 164,1 (2C1+3), 142,1 (C1’), 132,9, 130,5, 129,4, 128,8 (6CAr), 126,3 (C2), 61,7, 61,6 (2COEt), 14,1, 13,9 (2COEt). m/z (ESI): 249,1124 [MH] (m/z calculada (C14H17O4): 249,1127). Parte Experimental Capítulo 2 308 Figura 3.1. Espectros correspondientes al bencilidenmalonato de dietilo (1). 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 7.5 8.0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170   Capítulo 2 Parte Experimental 309 2.- Reacción de Mukaiyama-Michael viníloga 2.1.- Preparación del catalizador heterogéneo - Catalizador aquiral (Lap-Cu): a una disolución de 0,6 mmol de Cu(OTf)2 (217 mg) en 6 mL de metanol anhidro, se añade 1 g de laponita secada previamente a 120ºC durante 12 horas. La suspensión se agita durante 24 horas a temperatura ambiente y, transcurrido este tiempo, el sólido se filtra y se lava con 10 mL de metanol y 20 mL de diclorometano anhidros. El sólido obtenido se seca a vacío a temperatura ambiente durante 24 horas y se guarda a vacío hasta su uso. - Catalizador quiral (Lap-Cu-ligando): en primer lugar, se prepara el complejo ligandocobre disolviendo 0,32 mmol de Cu(OTf)2 (115,7 mg) y 0,33 mmol del correspondiente ligando del tipo bis(oxazolina)190 quiral (figura 3.2) en la menor cantidad posible de diclorometano anhidro. La mezcla se agita durante 15-30 minutos bajo atmósfera inerte, y pasado este tiempo se elimina el Cu(OTf)2 no disuelto por microfiltración, el disolvente se elimina a vacío y el complejo se redisuelve en 6 mL de metanol anhidro. Figura 3.2. Ligandos utilizados en la reacción de Mukaiyama-Michael: a) ligando bis(oxazolina), Box(R); b) bis(oxazolina) de indano, Box(Ind); c) ligando aza-bis(oxazolina), AzaBox(R). A la disolución resultante se le añade 1 g de laponita, secada previamente a 120ºC durante 12 horas. La suspensión se agita durante 24 horas a temperatura ambiente y, transcurrido este tiempo, se filtra el sólido y se lava con 10 mL de metanol y 20 mL de diclorometano anhidros. El sólido obtenido se seca a vacío a temperatura ambiente durante 24 horas y se guarda a vacío hasta su uso. 190 Sintetizados según se describe en la bibliografía: A) Aza-bis(oxazolinas): a) M. Glos, O. Reiser, Org. Lett., 2000, 2, 2045–2048; b) H. Werner, R. Vicha, A. Gissibl, O. Reiser, J. Org. Chem, 2003, 68, 10166– 10168. B) Bis(oxazolinas): A. Cornejo, J. M. Fraile, J. I. García, M. J. Gil, V. Martínez-Merino, J. A. Mayoral, E. Pires, I. Villalba, Synlett, 2005, 15, 2321–2324.repetida Parte Experimental Capítulo 2 310 Mediante espectrometría de emisión atómica en plasma ICP y utilizando una longitud de onda de 224,7 nm se determinó que el catalizador aquiral de cobre en laponita aquiral preparado por intercambio iónico contiene una cantidad de 0,48 mmol de Cu/g. La cantidad de cobre presente en los catalizadores quirales también fue determinada de la misma manera y se muestra en la siguiente tabla. Tabla 3.7. Cantidad de cobre presente en los catalizadores quirales preparados mediante intercambio iónico de Cu-ligando en laponita con metanol determinado mediante espectrometría de emisión atómica de plasma ICP. Entrada Bis(oxazolina) Cu (mmol/g) 1 Box(Ph) 0,28 2 Box( t Bu) 0,12 3 Box(iPr) 0,21 4 Box(Ind) 0,18 5 AzaBox( t Bu) 0,12 6 AzaBox(iPr) 0,16 2.2.- Reacción Mukaiyama-Michael viníloga con bencilidenmalonato de dietilo (1) 2.2.1.- Condiciones de la reacción - Reacción en fase homogénea Se disuelven 0,1 mmol de Cu(OTf)2 (36 mg) y 0,12 mmol del ligando bis(oxazolina) correspondiente en la mínima cantidad posible de CH2Cl2 anhidro y se deja agitar durante 15 minutos bajo atmósfera de argón. Pasado este tiempo se eliminan las sales insolubles de cobre a través de un microfiltro. La disolución resultante se pasa a un matraz Schlenk y se concentra a vacío. Una vez evaporado el CH2Cl2, se añaden 5 mL de tolueno anhidro, 1 mmol de bencilidenmalonato de dietilo (226,5 µL) y 1,5 mmol de 1,1,1,3,3,3-hexafluro-2-propanol Capítulo 2 Parte Experimental 311 (HFIP, 159,5 µL). La mezcla se agita a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón y se adiciona lentamente una disolución de 2-(trimetilsililoxi)furano (2 mmol, 347 µL) en tolueno anhidro (10 mL) durante cinco horas por medio de una bomba de jeringa. En el caso de la reacción homogénea sin ligando quiral, el procedimiento es similar, pero solo añadiendo 0,1 mmol de Cu(OTf)2 (36 mg) como catalizador. Al término de la reacción, el catalizador se elimina a través de una pequeña columna de sílice y el producto 1M se purifica mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando como eluyente hexano/isopropanol en una proporción 7:3. - Reacción en fase heterogénea En un matraz Schlenk se coloca el catalizador de cobre (cantidad que contenga 0,15 mmol de Cu), se añaden 5 mL de tolueno anhidro, 1 mmol de bencilidenmalonato de dietilo (226,5 µL), 1,5 mmol (159,5 µL) de HFIP y se agita bajo atmósfera inerte a temperatura ambiente. Se añade lentamente una disolución de 2-(trimetilsililoxi)furano (2 mmol, 347 µL) en tolueno anhidro (10 mL) durante cinco horas por medio de una bomba de jeringa. Tras terminar la adición, la reacción se agita durante 24 horas. Transcurrido el tiempo de reacción, el catalizador se filtra a vacío y se lava con 10 mL de CH2Cl2 anhidro. El catalizador se seca a vacío para su posterior utilización en siguientes ciclos de reacción. El producto 1M se purifica mediante cromatografía de columna de gel de sílice con hexano/acetato de etilo con una proporción 7:3. 2.2.2.- Determinación de resultados La determinación del rendimiento y de la selectividad anti/sin se lleva a cabo mediante cromatografía de gases utilizando las condiciones descritas para la reacción de condensación de Knoevenagel (apartado 1.3). Los tiempos de retención obtenidos se recogen en la siguiente tabla (tabla 3.8).  2-[(5-Oxo-2,5-dihidrofuran-2-il) (fenil)metil] malonato de dietilo (1M) Parte Experimental Capítulo 2 312 Tabla 3.8. Tiempos de retención de reactivos y productos de la reacción de Mukaiyama-Michael con bencilidenmalonato de dietilo (1). Compuesto t (min) HFIP 1,3 2-(Trimetilsililoxi)furano 2,3 Tolueno 3,9 Bencilidenmalonato de dietilo 12,4 sin-1M 15,5 anti-1M 15,8 Condiciones cromatográficas: programa de temperaturas, 45°C (4 min) – 25ºC/min – 200°C (0 min) – 40ºC/min – 250ºC (10 min). Cromatograma 3.6. Cromatograma típico de la reacción Mukaiyama-Michael para la obtención de 1M. Transcurrido el tiempo de reacción, el rendimiento se determina mediante 1H-RMN añadiendo mesitileno (10 µL, 0,07 mmol) como patrón externo al crudo de la reacción. La determinación de la selectividad anti/sin se calcula a partir de las áreas correspondientes de cada uno de los productos en el cromatógrafo de gases. Los excesos enantioméricos se determinan mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) utilizando una columna quiral con las siguientes condiciones: Columna: CHIRALPAK IB Eluyente: Hexano/ isopropanol, 90:10 Flujo: 1 mL/min Longitud de onda (λ): 210 nm Los tiempos de retención son los siguientes: Capítulo 2 Parte Experimental 313 sin - 1M : 10,5 min y 12,0 min. anti - 1M : 14,7 min y 15,4 min. Figura 3.3. Cromatograma de HPLC típico para la separación de los enantiómeros de los productos 1M. La determinación de los excesos enantioméricos se realiza mediante el siguiente cálculo a partir de las áreas de los enantiómeros: La asignación de la confirmación relativa del diastereómero mayoritario se llevó a cabo mediante difracción de rayos X. Se cristalizó la mezcla de diastereómeros empleando un sistema bifásico 2-propanol/hexano, del cual se obtuvieron los cristales puros del diastereómero mayoritario. La selección de la muestra cristalina analizada fue realizada bajo una lupa estereoscópica provista de luz polarizada. Una vez seleccionada, fue fijada sobre un extremo de una varilla de vidrio usando un perfluoropoliéter como sustancia adhesiva. La varilla fue montada en una cabeza goniométrica que permitió el centrado del cristal sobre el difractómetro. Tras la selección de la muestra y su montaje y centrado en el goniómetro del difractómetro, se realizó la comprobación preliminar de la calidad del monocristal elegido. La rutina aplicada para la búsqueda preliminar de reflexiones utiliza tres conjuntos de veinte imágenes en tres disposiciones angulares (2θ=-28,00º, ψ=0º; 2θ= -28,00º, ψ=90º; %ee Área1 Área2 Áreatotal x100 %ee Área1 Área2 Áreatotal x100  sin 1 sin 2 anti 1 anti 2 Parte Experimental Capítulo 2 314 2θ=28,00º, ψ=0º) que permiten observar tres zonas específicas distintas de la red recíproca. La obtención de las imágenes se verifica con barridos en el ángulo ω, en todos los conjuntos de datos comenzando en -28,0º y con amplitudes de barrido de 0,3º para cada imagen. Los datos fueron medidos a 100 K en un difractómetro Bruker modelo SMART APEX CCD equipado con un foco normal, 2,4 kW fuente tubo sellado (radiación de molibdeno, λ = 0,71073 Å) que opera a 50 kV y 30 mA. Cada tiempo de exposición fue de 10 s, que cubre 0,3 en ω. Los datos fueron recolectados en la esfera completa de una combinación de tres conjuntos, y la absorción se corrige mediante el uso de un método multi-scan el cual se aplica con el programa SADABS.311 La estructura se resolvió por el método directo y el refinado mediante la matriz de mínimos cuadrados en F2 usando el programa Bruker SHELXTL,312 incluidos los parámetros de desplazamiento isotrópico y anisotrópico para todos los átomos no-hidrogenados. Se ponderaron los factores R (RW) y la bondad de ajuste (S) basados en la F2, y los factores convencionales de R, en F. Todos los átomos de hidrógeno se incluyeron en las posiciones observadas y refinados libremente. Datos de sin-1M. C18H20O6, M=332,34; bloque irregular incoloro, 0,26 x 0,24 x 0,24 mm3; monoclínico, P2 (1) / n, a=11,2495 (8) Å, b=8,9424 (6) Å, c=16,7491 (12); β=102,0430 (10) (º), Z=4, V=1647,8 (2) A3, Dc=1,340 g/cm3;  =0,101 mm-1, los factores de transmisión mínimo y máximo, 0,822 y 1,000, 2max=57,48; 14315 reflexiones recogidas, único 3987 [R(int) = 0,0260], número de datos / restricciones / parámetros 3987/0/297; finales GoF 1,047, R1 = 0,0366 [3231 reflexiones que  2σ (I)], wR2 = 0,0999 para todos los datos; pico más grande y el agujero de 0,323 y -0,258 eÅ-3. Mediante esta medida pudo determinarse la configuración del producto mayoritario que resultó ser el diastereómero sin, así como los valores referentes a las distancias de cada elemento. La estructura del compuesto sin-1M se representa en la siguiente figura (figura 3.4). 311 R. H. Blessing, Acta Crystallogr. 1995, A51, 33–38. SADABS: Area-detector absorption correction; Bruker-AXS: Madison, WI, 1996. 312 SHELXTL Package v. 6.10; Bruker-AXS: Madison, WI, 2000. Sheldrick, G. M. SHELXS-86 and SHELXL-97; University of Göttingen: Göttingen, Germany, 1997. Capítulo 2 Parte Experimental 315 Figura 3.4. Diagrama ORTEP el elipsoide termal del compuesto sin-1M (50% de probabilidad). Distancia de enlace (Å) y ángulos (º): O(1)-C(1) 1,3714(13), O(1)-C(4) 1,4519(12), C(1)-C(2) 1,4695(16), C(1)-O(2) 1,2065(13), C(2)-C(3) 1,3237(16), C(3)-C(4) 1,4944(15), C(4)-C(5) 1,5359(14), C(5)-C(12) 1,5527(15), C(3)-C(4)-C(5) 113,94(9), C(4)-C(5)-C(6) 113,28(9). (S*,R*)-2-[(5-Oxo-2,5-dihidrofuran-2-il)(fenil)metil] malonato de dietilo (sin-1M): Cristales blancos. P.f.: 71-72ºC. 1H-RMN (CDCl3, δ ppm, 400 MHz): 7,30-7,09 (m, 6H, 5HAr+H3’’), 5,78 (dd, J1=5,7 Hz, J2=2,1 Hz, 1H4’’), 5,54-5,53 (m, 1H2’’), 4,27 (c, J=7,1 Hz, 2HOEt), 4,22 (d, J=11,8 Hz, 1H2), 3,89-3,83 (m, 3H, 2HOEt+H1’), 1,30 (t, J=7,1 Hz, 3HOEt), 0,87 (t, J=7,1 Hz, 3HOEt). 13C-RMN (CDCl3, δ ppm, 100 MHz): 172,5 (C5’’), 168,0, 167,1 (2C1+3), 154,8 (C3’’), 133,6, 128,9, 128,4, 128,1 (6CAr), 122,1 (C4’’), 82,2 (C2’’), 62,1, 61,5 (2COEt), 53,6 (C2), 47,3 (C1’), 14,0, 13,5 (2COEt). Parte Experimental Capítulo 2 316 (R*,R*)-2-[(5-Oxo-2,5-dihidrofuran-2-il)(fenil)metil] malonato de dietilo (anti-1M): (determinado a partir del espectro de la mezcla anti/sin) 1H-RMN (CDCl3, δ ppm, 400 MHz): 7,30-7,09 (m, 6H, 5HAr+H3’’), 6,05 (dd, J1=5,8 Hz, J2=2,0 Hz, 1H4’’), 5,39 (dt, J1=8,0 Hz, J 2=1,8 Hz, 1H2’’), 4,23-4,18 (m, 3H, 2HOEt+H2), 3,94-3,82 (m, 2HOEt), 3,70 (dd, J1=9,6 Hz, J2=8,0 Hz, 1H1’), 1,28 (t, J=7,1 Hz, 3HOEt), 0,98 (t, J=7,1 Hz, 3HOEt). 13C-RMN (CDCl3, δ ppm, 100 MHz): 171,9 (C5), 167,8, 166,9 (2C1+3), 154,7 (C3’’), 136,0, 128,9, 128,8, 128,3 (6CAr), 121,9 (C4’’), 84,2 (C2´´), 62,0, 61,5 (2COEt), 54,4 (C2), 48,8 (C1’), 13,8, 13,6 (2COEt). m/z (ESI): 333,1335 [MH] (m/z calculada (C18H21O6): 333,1333) (del sin-1M puro) Capítulo 2 Parte Experimental 323 Figura 3.8. Espectros correspondientes al compuesto anti-2M. 15.98 33.25 37.49 42.53 62.12 86.10 122.40 153.51 154.55 171.50 172.51     Parte Experimental Capítulo 2 324 Figura 3.9. Espectros correspondientes a la mezcla de diastereómeros del compuesto 2M. 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 7.5 3.14 1.19 0.38 1.19 1.50 1.50 2.86 2.86 0.36 1.00 1.33 1.00 0.35 0.94 0.95 1.08 1.10 2.47 2.55 2.58 2.68 2.82 2.87 2.93 3.12 3.18 4.01 4.05 4.41 4.45 4.99 5.02 5.18 5.20 6.14 6.16 6.18 7.44 7.46 7.51 7.53 2.42.52.62.72.82.93.03.13.23.3 2.47 2.55 2.58 2.68 2.82 2.87 2.93 3.12 3.18 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 13.94 15.97 32.02 33.25 37.48 38.00 42.47 42.53 62.14 85.30 86.09 122.40 122.55 153.39 154.54 154.69 171.59 172.87   anti anti anti sin sin sin Capítulo 2 Parte Experimental 325 En la reacción de Mukaiyama-Michael con 3, el rendimiento se determina por 1HRMN utilizando mesitileno como patrón externo (10 µL, 0,07 mmol), mientras que el exceso enantiomérico fue determinado mediante HPLC con una columna quiral utilizando las siguientes condiciones: Columna: CHIRALPAK AD-H Eluyente: Hexano/ isopropanol, 50:50 Flujo: 0,5 mL/min Longitud de onda (λ): 207 nm Los tiempos de retención son los siguientes: 21,3 min y 28,8 min Figura 3.10. Cromatograma de HPLC típico para la separación de enantiómeros de 3M. 3-[3-(5-Oxo-2,5-dihidrofuran-2-il)propanoil]oxazolidin-2-ona (3M):Aceite incoloro. 1H-RMN (CDCl3, δ ppm, 400 MHz): 7,49 (dd, J1=5,9 Hz, J2=1,3 Hz, 1H3’’), 6,13 (d, J1=5,9 Hz, J2=2,0 Hz, 1H4’’), 5,20-5,14 (m, 1H2’’), 4,44 (t, J=8,1 Hz, 2H5), 4,03 (t, J=8,1 Hz, 2H4), 3,19-3,05 (m, 2H2’), 2,33-2,20 (m, 1H3’), 2,05-1,88 (m, 1H3’). 13C-RMN (CDCl3, δ ppm, 100 MHz): 172,4 (C1’), 171,7 (C5’’), 155,6 (C3’’), 153,2 (C2), 121,6 (C4’’), 81,9 (C2’’), 62,2 (C5), 42,5 (C4), 30,6 (C3’), 27,6 (C2’). m/z (ESI+): 226,0712 [MH+] (m/z calculada (C10H12NO5): 226,0715).  3-[3-(5-Oxo-2,5-dihidrofuran-2il)propanoil]oxazolidin-2-ona (3M) Parte Experimental Capítulo 2 326 Figura 3.11. Espectros correspondientes al compuesto 3M. 1.8 2.0 2.2 2.4 2.6 2.8 3.0 3.2 3.4 3.6 3.8 4.0 4.2 4.4 4.6 4.8 5.0 5.2 5.4 5.6 5.8 6.0 6.2 6.4 6.6 6.8 7.0 7.2 7.4 7.6 7.8 1.18 1.14 2.15 2.20 2.16 1.04 1.01 1.00 1.90 1.99 2.22 2.30 3.10 3.14 4.01 4.03 4.05 4.42 4.44 4.46 5.15 5.19 6.12 6.13 6.14 6.14 7.47 7.48 7.49 7.49 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 27.66 30.58 42.46 62.19 81.95 121.93 153.44 155.68 172.04 172.62   Capítulo 2 Parte Experimental 327 2.4.- Reacción de Mukaiyama-Michael viníloga con cetonas α,β-insaturadas (4), (5) y (6) 2.4.1.- Condiciones de la reacción Para llevar a cabo las reacciones tanto en fase homogénea como heterogénea se sigue el procedimiento descrito para la obtención de 1M (apartado 2.2.1). Los productos 4M, 5M y 6M se obtienen a partir de los productos comerciales 4, 5 y 6 y se purifican del crudo de reacción mediante cromatografía de columna de gel de sílice con hexano/acetato de etilo en una proporción 95:5. Parte Experimental Capítulo 2 328 2.4.2.- Determinación de resultados En el caso de la reacción de Mukaiyama-Michael con el reactivo 4, el rendimiento, así como la relación sin/anti, también se determinan por 1H-RMN utilizando mesitileno como patrón externo (10 µL, 0,07 mmol), mientras que el exceso enantiomérico se determina mediante HPLC utilizando una columna quiral con las siguientes condiciones: Columna: CHIRALPAK IB Eluyente: Hexano/etanol/cloroformo, 80:3:17 Flujo: 0,4 mL/min Longitud de onda (λ): 232 nm Los tiempos de retención son los siguientes: anti-4M: 18,6 min y 19,9 min. sin-4M: 17,8 min y 23,7 min. Figura 3.12. Cromatograma de HPLC típico para la separación de los enantiómeros de los productos 4M.  5-(1-Fenil-3-oxo-butil)furan-2(5H)-ona (4M) Capítulo 2 Parte Experimental 329 (S*,S*)-5-(1-Fenil-3-oxobutil)furan-2(5H)-ona (anti-4M): (descrito a partir de la mezcla de diastereómeros) 1H-RMN (CDCl3, δ ppm, 400 MHz): 7,35-7,09 (m, 6H, H4+5HAr), 6,09 (dd, J1=5,7 Hz, J2=1,9 Hz, 1H3), 5,15 (dt, J1=7,5 Hz, J2=1,8 Hz, 1H5), 3,45 (m, 1H1’), 3,03 (dd, J1=17,5 Hz, J2=5,3 Hz, 1H2’), 2,90 (dd, J1=17,5 Hz, J2=8,1 Hz, 1H2’), 2,06 (s, 3H4’). 13C-RMN (CDCl3, δ ppm, 100 MHz): 205,8 (C3’), 172,6 (C2), 155,4 (C4), 139,4, 129,0, 128,1, 127,8 (6CAr), 122,0 (C3), 85,7(C5), 45,0 (C2’), 44,3 (C1’), 30,5 (C4’). (R*,S*)-5-(1-Fenil-3-oxobutil)furan-2(5H)-ona (sin-4M): (descrito a partir de la mezcla de diastereómeros) 1H-RMN (CDCl3, δ ppm, 400 MHz): 7,35-7,09 (m, 6H, H3+5HAr), 5,84 (dd, J1=5,8 Hz, J2=2,1 Hz, H2), 5,34 (m, 1H4), 3,74 (m, 1H1’), 3,23 (dd, J1=18,2 Hz, J2=8,3 Hz, 1H2’), 2,90 (dd, J1=18,2 Hz, J2=8,3 Hz, 1H2’), 2,17 (s, 3H4’). 13C-RMN (CDCl3, δ ppm, 100 MHz): 206,5 (C3’), 172,8 (C2), 155,1 (C4), 137,0, 128,7, 128,3, 127,7 (6CAr), 122,2 (C3), 84,2 (C5), 44,8 (C2’), 42,7 (C1’), 30,5 (C4’). m/z (ESI): 231,1016 [MH] (m/z calculada (C14H15O3): 231,1013) (de la mezcla de diastereoisómeros) Parte Experimental Capítulo 2 330 Figura 3.13. Espectros correspondientes a la mezcla de diastereómeros del compuesto 4M. 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 7.5 2.72 1.41 1.54 1.01 0.58 1.00 0.55 0.94 0.51 0.52 0.90 1.03 1.89 5.34 2.06 2.18 2.88 2.95 3.01 3.06 3.21 3.27 3.42 3.44 3.46 3.48 3.71 3.74 3.76 5.14 5.16 5.33 5.34 5.35 5.83 5.84 5.85 5.85 6.08 6.09 6.10 6.10 7.10 7.36 5.25.45.65.86.0 5.14 5.16 5.33 5.34 5.35 5.83 5.84 5.85 5.85 6.08 6.09 6.10 6.10 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200 30.50 42.61 44.22 44.75 45.01 84.12 85.64 121.94 122.12 128.02 128.27 128.64 128.97 136.93 139.35 155.05 155.42 172.56 172.76 205.82 206.51 sin sin anti anti       Capítulo 2 Parte Experimental 331 La determinación del rendimiento de la reacción de Mukaiyama-Michael con el compuesto 5, así como la relación sin/anti, se realiza por 1H-RMN utilizando mesitileno (10 µL, 0,07 mmol) como patrón externo. El exceso enantiomérico se determina mediante HPLC utilizando una columna quiral con las siguientes condiciones: Columna: CHIRALPAK AD-H Eluyente: Hexano/ isopropanol, 66:34 Flujo: 0,5 mL/min Longitud de onda (λ): 220 nm Los tiempos de retención son los siguientes: anti-5M: 18,9 min (R,R) y 22,3 min (S,S)203 sin-5M: 15,3 min y 17,8 min Figura 3.14. Cromatograma de HPLC típico para la separación de enantiómeros de los productos 5M. 203 Las configuraciónes fueron asignadas por comparación con los datos descritos en: Q. Zhang, X. Xiao, L. Lin, X. Liu, X. Feng, Org. Biomol. Chem., 2011, 9, 5748–5754. repetida  5-(1,3-Difenil-3-oxopropil)furan-2(5H)-ona (5M) Parte Experimental Capítulo 2 332 (S*,S*)-5-(1,3-Difenil-3-oxopropil)furan-2(5H)-ona (anti-5M): (descrito a partir de la mezcla de diastereómeros) 1H-RMN (CDCl3, δ ppm, 400 MHz): 7,79 (m, 2HAr’), 7,52-7,11 (m, 9H, 5HAr+3HAr’+H4), 6,00 (dd, J1=5,7 Hz, J2=2,1 Hz, 1H3), 5,18 (m, 1H5), 3,62 (m, 1H1’), 3,49 (dd, J1=17,7 Hz, J2=5,0 Hz, 1H2’), 3,39 (dd, J1=17,6 Hz, J2=8,1 Hz, 1H2’). 13C-RMN (CDCl3, δ ppm, 100 MHz): 197,3 (C3’), 172,7 (C2), 155,6 (C4), 139,6, 136,6, 133,3, 128,9, 128,6, 128,1, 128,0, 127,7 (12CAr), 122,1 (C3), 85,8 (C5), 44,3 (C2’), 40,1 (C1’). (S*,R*)-5-(1,3-Difenil-3-oxopropil)furan-2(5H)-ona (sin-5M): (descrito a partir de la mezcla de diastereómeros) 1H-RMN (CDCl3, δ ppm, 400 MHz): 7,90 (m, 2HAr’), 7,52-7,11 (m, 9H, 5HAr+3HAr’+H3), 5,77 (dd, J1=5,7 Hz, J2=2,1 Hz, 1H3), 5,37 (m, 1H5), 3,88 (m, 1H1’), 3,73 (dd, J1=18,0 Hz, J2=8,3 Hz, 1H2’), 3,37 (dd, J1=18,1 Hz, J2=5,0 Hz, 1H, H2’). 13C-RMN (CDCl3, δ ppm, 100 MHz): 197,8 (C3’), 172,8 (C2), 155,2 (C4), 139,7, 137,2, 133,5, 128,9, 128,7, 128,3, 128,0, 127,6 (12CAr), 122,0 (C3), 84,3 (C5), 42,9 (C2’), 40,1 (C1’). m/z (ESI): 293,1176 [MH] (m/z calculada (C19H17O3): 293,1172) (de la mezcla de diastereoisómeros) Capítulo 2 Parte Experimental 339 Figura 3.19. Espectros correspondientes a la mezcla de diastereómeros del compuesto 1MH. 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 7.5 4.754.804.854.904.95 13.43 13.51 13.82 13.91 24.74 26.21 27.66 29.54 48.98 50.13 53.81 55.44 61.25 61.84 79.10 81.27 127.89 128.43 128.62 128.92 130.00 134.26 136.04 167.09 167.24 167.85 168.03 175.88 176.91     anti sin Parte Experimental Capítulo 2 340 (R*,R*)-3-[3-(5-Oxotetrahidrofuran-2-il)butanoil]oxazolidin-2-ona (anti-2MH): obtenido a partir de anti-2M puro en forma de cristales blancos, P.f.: 111-112ºC (bibl. : 110111ºC).177 1H-RMN (CDCl3, δ ppm, 400 MHz): 4,48-4,30 (m, 3H, 2H5+H2’’), 4,08-3,98 (m, 2H4), 3,27 (dd, J1=16,8 Hz, J2=5,9 Hz, 1H2’), 2,84 (dd, J1=16,8 Hz, J2=7,3 Hz, 1H2’), 2,57-2,51 (m, 1H3’), 2,43-2,27 (m, 2H4’’), 1,98-1,87 (m, 2H3’’), 1,01 (d, J=6,9 Hz, 3H4’). 13C-RMN (CDCl3, δ ppm, 100 MHz): 176,6 (C5’’), 172,0 (C1’), 153,7 (C2), 83,7 (C2’’), 62,1 (C5), 42,6 (C4), 38,5 (C2’), 35,0 (C3’), 28,7 (C4’’), 26,1 (C3’’), 15,3 (C4’). (S*,R*)-3-[3-(5-Oxotetrahidrofuran-2-il)butanoil]oxazolidin-2-ona (sin-2MH): (obtenido a partir de la mezcla de diastereómeros anti y sin de 2M) 1H-RMN (CDCl3, δ ppm, 400 MHz): 4,50-4,45 (m, 1H2’’), 4,43-4,38 (m, 2H5), 4,04-3,99 (m, 2H4), 3,08 (dd, J1=16,4 Hz, J2=6,1 Hz, 1H2’), 2,79 (dd, J1=16,4 Hz, J2=7,6 Hz, 1H2’), 2,54-2,49 (m, 1H3’), 2,48-2,39 (m, 1H4’’), 2,32-2,19 (m, 1H4’’), 2,08-1,97 (m, 2H3’’), 1,03 (d, J=6,8 Hz, 3H4’). 13C-RMN (CDCl3, δ ppm, 100 MHz): 177,0 (C5’’), 171,7 (C1’), 153,5 (C2), 83,2 (C2’’), 62,1 (C5), 42,5 (C4), 37,3 (C2’), 33,7 (C3’), 28,7(C4’’), 24,6 (C3’’), 14,8 (C4’). m/z (ESI): 242,1030 [MH] (m/z calculada (C11H16NO5): 242,1028) (del compuesto anti2MH puro) 177 K. Kitajima, K. Ito, T. Katsuki, Tetrahedron, 1997, 53, 17015–17028.repetida  3-[3-(5-Oxotetrahidrofuran-2il)butanoil]oxazolidin-2-ona (2MH) Capítulo 2 Parte Experimental 341 Figura 3.20. Espectros correspondientes al compuesto anti-2MH. 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 2.2 2.4 2.6 2.8 3.0 3.2 3.4 3.6 3.8 4.0 4.2 4.4 4.6 4.8 3.02 1.25 2.26 2.05 1.05 1.00 2.01 4.62 1.00 1.02 1.87 1.98 2.27 2.43 2.51 2.57 2.81 2.87 3.25 3.30 3.98 4.08 4.30 4.48 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 15.34 26.08 28.72 35.02 38.49 42.59 62.09 83.73 153.65 172.03 176.57     Parte Experimental Capítulo 2 342 Figura 3.21. Espectros correspondientes a la mezcla de diastereómeros del compuesto 2MH. 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 2.2 2.4 2.6 2.8 3.0 3.2 3.4 3.6 3.8 4.0 4.2 4.4 4.6 0.63 3.00 1.24 1.44 1.20 2.50 1.27 1.03 0.24 2.56 2.52 1.01 0.98 1.00 1.02 1.04 1.97 2.08 2.19 2.32 2.39 2.48 2.49 2.54 2.76 2.82 2.85 3.06 3.11 3.22 3.27 3.99 4.04 4.38 4.43 4.45 4.50 3.003.053.103.153.203.253.30 3.06 3.11 3.22 3.27 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 14.82 15.25 24.58 26.00 28.68 28.83 33.69 34.91 37.34 38.41 42.48 42.53 62.07 83.18 83.70 153.51 153.62 171.70 171.96 176.60 176.98     sin anti Capítulo 2 Parte Experimental 343 3-(3-(5-oxotetrahidrofuran-2-il)propanoil)oxazolidin-2-ona (3MH): Aceite incoloro. 1H-RMN (CDCl3, δ ppm, 400 MHz): 4,50 (m, 1H2’’), 4,43 (m, 2H5), 4,04-4,00 (m, 2H4), 3,10 (t, J=7,2 Hz, 2H2’), 2,56-2,52 (m, H3’), 2,41-2,33 (m, 1H3’’), 2,07-2,01 (m, 2H3’’+4’’), 1,93-1,83 (m, 1H4’’). 13C-RMN (CDCl3, δ ppm, 100 MHz): 176,8 (C5’’), 172,3 (C1’), 153,5 (C2), 79,6 (C2’’), 62,2 (C5), 42,5 (C4), 31,2 (C3’), 30,0 (C4’’), 28,7 (C3’’), 27,8 (C2’). m/z (ESI): 228,0875 [MH] (m/z calculada (C10H14NO5): 228,0872)  3-[3-(5-Oxotetrahidrofuran-2il)propanoil]oxazolidin-2-ona (3MH) Parte Experimental Capítulo 2 344 Figura 3.22. Espectros correspondientes al compuesto 3MH. 1.7 1.8 1.9 2.0 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7 2.8 2.9 3.0 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 3.6 3.7 3.8 3.9 4.0 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 4.6 4.7 4.8 1.08 2.00 1.00 2.06 2.00 2.13 2.15 1.00 1.86 1.93 2.01 2.07 2.33 2.41 2.52 2.56 3.08 3.10 3.12 3.38 4.00 4.02 4.04 4.40 4.43 4.45 4.56 4.63 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 27.83 28.65 29.98 31.18 42.47 62.15 79.60 153.51 172.29 176.80     Capítulo 2 Parte Experimental 345 (S*,S*)-5-(1-Fenil-3-oxobutil)dihidrofuran-2(3H)-ona (anti-4MH): (obtenido a partir de la mezcla de diastereómeros) 1H-RMN (CDCl3, δ ppm, 400 MHz): 7,34-7,22 (m, 5HAr), 4,60 (m, 1H5), 3,41-3,36 (m, 1H1’), 3,13 (dd, J1=17,2 Hz, J2=4,6 Hz, 1H2’), 2,90 (dd, J1=17,2 Hz, J2=9,0 Hz, 1H2’), 2,46 (m, 2H4), 2,07 (s, 3H4’), 2,03-1,95 (m, 1H3), 1,88-1,77 (m, 1H3). 13C-RMN (CDCl3, δ ppm, 100 MHz): 206,1 (C3’), 176,6 (C2), 139,1, 128,8, 128,2, 127,5 (6CAr), 82,8 (C5), 46,5 (C1’), 46,0 (C2’), 30,5 (C4’), 28,4 (C3), 26,4 (C4). (R*,S*)-5-(1-Fenil-3-oxobutil)dihidrofuran-2(3H)-ona (sin-4MH): (obtenido a partir de la mezcla de diastereómeros) 1H-RMN (CDCl3, δ ppm, 400 MHz): 7,34-7,22 (m, 5HAr), 4,80 (m, 1H5), 3,41-3,36 (m, 1H1’), 3,17 (dd, J1=17,2 Hz, J2=4,6 Hz, 1H2’), 2,95 (dd, J1=17,2 Hz, J2=9,0 Hz, 1H2’), 2,302,18 (m, 2H4), 2,13 (s, 3H4’), 2,03-1,95 (m, 1H3), 1,88-1,77 (m, 1H3). 13C-RMN (CDCl3, δ ppm, 100 MHz): 206,7 (C3’), 177,2 (C2), 137,8, 129,2, 128,7, 127,5 (6CAr), 81,5 (C5), 45,7 (C1’), 44,3 (C2’), 30,6 (C4’), 28,8 (C3), 25,0 (C4). m/z (ESI): 233,1177 [MH] (m/z calculada (C14H17O3): 233,1172) (de la mezcla de diastereómeros)  5-(1-Fenil-3-oxobutil)dihidrofuran-2(3H)-ona (4MH) Parte Experimental Capítulo 2 346 Figura 3.23. Espectros correspondientes a la mezcla de diastereómeros del compuesto 4MH. 1. 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 7.5 1.73 1.20 3.04 0.96 0.78 1.98 1.38 1.36 1.31 1.00 0.32 7.15 1.78 1.89 1.95 2.04 2.07 2.14 2.19 2.30 2.45 2.48 2.87 2.89 2.91 2.93 2.96 2.97 3.10 3.12 3.15 3.16 3.19 3.21 3.35 3.41 4.57 4.63 4.80 4.84 7.22 7.35 4.504.604.704.804.90 4.57 4.63 4.80 4.84 25.01 26.39 28.03 28.43 30.49 30.55 44.24 45.68 45.99 46.51 81.49 82.76 127.47 128.15 128.68 128.85 129.15 137.82 139.12 176.57 177.19 206.15 206.66     sin anti Capítulo 2 Parte Experimental 347 (S*,S*)-5-(1,3-Difenil-3-oxopropil)dihidrofuran-2(3H)-ona (anti-5MH) (determinado a partir de la mezcla de diastereómeros) 1H-RMN (CDCl3, δ ppm, 400 MHz): 7,31-7,00 (m, 10H, 5HAr+5HAr’), 4,50 (m, 1H5), 2,50 (m, 1H1’), 2,45-2,39 (m, 1H3), 2,37-2,24 (m, 2H2’), 1,99-1,89 (m, 1H3), 1,87-1,77 (m, 1H4), 1,73-1,64 (m, 1H4). 13C-RMN (CDCl3, δ ppm, 100 MHz): 196,6 (C3’), 177,1 (C2), 141,3, 139,2, 128,8, 128,4, 128,3, 128,2, 127,4, 125,8 (CAr), 83,9 (C5), 50,7 (C2’), 33,0 (C1’), 28,7 (C3), 26,6 (C4). (S*,S*)-5-(1,3-Difenil-3-oxopropil)dihidrofuran-2(3H)-ona (sin-5MH) (determinado a partir de la mezcla de diastereómeros) 1H-RMN (CDCl3, δ ppm, 400 MHz): 7,31-7,07 (m, 10H, 5HAr+5HAr’), 4,64 (m, 1H5), 2,70-3,60 (m, 1H1’), 2,53-2,39 (m, 1H3), 2,37-2,09 (m, 2H2’), 2,08-1,89 (m, 1H3), 1,87-1,77 (m, 1H4), 1,73-1,64 (m, 1H4). 13C-RMN (CDCl3, δ ppm, 100 MHz): 196,9 (C3’), 177,2 (C2), 141,5, 138,2, 129,2, 128,7, 128,4, 128,2, 127,3, 125,9 (12CAr), 83,2 (C5), 49,5 (C2’), 33,1 (C1’), 28,4(C3), 25,5 (C4). m/z (ESI): 295,1328 [MH] (m/z calculada (C19H19O3): 295,1329) (de la mezcla de diastereómeros)  5-(1,3-Difenil-3-oxopropil)dihidrofuran2(3H)-ona (5MH) Parte Experimental Capítulo 2 348 Figura 3.24. Espectros correspondientes a la mezcla de diastereómeros del compuesto 5MH. 1. 1.6 1.8 2.0 2.2 2.4 2.6 2.8 3.0 3.2 3.4 3.6 3.8 4.0 4.2 4.4 4.6 4.8 5.0 5.2 5.4 5.6 5.8 6.0 6.2 6.4 6.6 6.8 7.0 7.2 7.4 7.6 7.8 1.22 1.96 1.02 1.79 3.90 1.69 1.36 1.00 0.34 14.25 1.64 1.73 1.77 1.87 1.89 1.99 2.08 2.09 2.24 2.37 2.38 2.39 2.53 2.63 2.69 4.47 4.53 4.61 4.66 7.01 7.31 4.404.504.604.70 4.47 4.53 4.61 4.66 25.46 26.56 28.34 28.64 33.00 33.16 49.45 50.69 83.20 83.91 125.82 125.91 127.28 127.35 128.29 128.35 128.39 128.42 128.68 128.84 129.16 138.52 139.15 141.55 141.60 177.07 177.23   sin anti   Capítulo 2 Parte Experimental 355 Si el reactivo de partida (4M) está enriquecido en algún enantiómero, puede determinarse el exceso enantiomérico del producto 4MT por HPLC mediante el uso de una columna quiral con las siguientes condiciones: Columna: CHIRALCEL OD-H Eluyente: Hexano/ isopropanol, 90:10 Flujo: 1 mL/min, Longitud de onda (λ): 207 nm Los tiempos de retención son: 16,7 min y 22,9 min Figura 3.28. Cromatograma de HPLC típico para la separación de enantiómeros del producto 4MT. 4,7-dioxo-5-feniloctanoato de metilo (4MT): 1H-RMN (CDCl3, δ ppm, 400 MHz): 7,34-7,18 (m, 5HAr), 4,22 (dd, J1=10,1 Hz, J2=3,9 Hz, 1H5), 3,60 (s, 3HOMe), 3,44 (dd, J1=18,0 Hz, J2=10,1 Hz, 1H6), 2,88-2,69 (m, 2H3), 2,60 (dd, J1=18,0 Hz, J2=3,9 Hz, 1H6), 2,50 (m, 2H2), 2,14 (s, 3H8). 13C-RMN (CDCl3, δ ppm, 100 MHz): 207,4, 206,6 (2C4+7), 172,9 (C1), 137,6, 129,1, 128,2, 127,6 (6CAr), 53,1 (COMe), 51,9 (C5), 46,6 (C6), 36,2 (C3), 29,9 (C8), 27,8 (C2). m/z (ESI): 263,1281 [MH], calculada a partir de C15H19O4: 263,1283.   5-Fenil-4,7-dioxooctanoato de metilo (4MT) Parte Experimental Capítulo 2 356 Figura 3.29. Espectros correspondientes al producto 4MT. 2.0 2.2 2.4 2.6 2.8 3.0 3.2 3.4 3.6 3.8 4.0 4.2 4.4 4.6 4.8 5.0 5.2 5.4 5.6 5.8 6.0 6.2 6.4 6.6 6.8 7.0 7.2 7.4 3.00 2.00 1.08 2.16 1.08 3.00 1.00 2.03 3.02 2.14 2.48 2.52 2.57 2.63 2.69 2.88 3.40 3.43 3.45 3.47 3.60 4.21 4.22 4.23 4.24 7.18 7.22 7.28 7.34 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200 210 27.83 29.86 36.24 46.60 51.65 53.05 127.61 128.20 129.09 137.57 172.88 206.62 207.40     Capítulo 2 Parte Experimental 357 5,5-Dimetil-4,7-dioxooctanoato de metilo (6MT): 1H-RMN (CDCl3, δ ppm, 400 MHz): 3,66 (s, 3HOMe), 2,88 (t, J=6,6 Hz, 2H3), 2,78 (s, 3H6), 2,58 (t, J=6,6 Hz, 2H2), 2,08 (s, 3H8), 1,21 (s, 6HMe). 13C-RMN (CDCl3, δ ppm, 100 MHz): 213,1 (C4), 206,8 (C7), 173,6 (C1), 53,8 (C6), 51,7 (COMe), 45,0 (C5), 32,4 (C3), 30,3 (C8), 27,8 (C2), 25,1 (2CMe). m/z (ESI): 215,1284 [MH] (m/z calculada (C11H19O4): 215,1283) 5,5-Dimetil-4,7-dioxooctanoato de metilo (6MT) Parte Experimental Capítulo 2 358 Figura 3.30. Espectros correspondientes al producto 6MT. 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 1.8 1.9 2.0 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7 2.8 2.9 3.0 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 3.6 3.7 3.8 6.01 3.00 2.00 2.00 2.00 3.00 1.21 2.08 2.56 2.58 2.60 2.78 2.86 2.88 2.90 3.66 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200 210 25.10 27.83 30.28 32.43 45.04 51.66 53.82 173.57 206.79 213.12 Capítulo 2 Parte Experimental 359 4.2.- Reacción de transesterificación de 2-[(5-oxotetrahidrofuran-2-il)- (fenil)metil]malonato de dietilo (1MH) A una disolución de 1 mmol de 1MH (334,4 mg) en 5 mL de metanol, se añaden 0,1 mmol de TBD-PS (37,4 mg). La mezcla se agita durante 24 horas, y transcurrido ese tiempo, el catalizador se filtra a vacío y se lava con 5 mL de CH2Cl2. El catalizador se seca a vacío para su posterior utilización en siguientes ciclos de reacción. El rendimiento de la reacción se determina mediante 1H-RMN utilizando mesitileno como patrón externo (10 µL, 0,07 mmol). (3S*,4S*,5R*)-4-Fenil-5-(2-metoxicarbonilmetil)-2-oxo-tetrahidrofuran-3-carboxilato de metilo (sin-1MHT): (la configuración relativa fue determinada mediante experimentos de NOESY del producto puro) 1H-RMN (CDCl3, δ ppm, 400 MHz): ): 7,39-7,29 (m, 3HAr), 7,16-7,14 (m, 2HAr), 4,93 (m, 1H5), 4,22 (m, 1H4), 3,90 (d, J=7,5 Hz, 1H3), 3,80 (s, 3HOMe’), 3,63 (s, 3HOMe’’), 2,47-2,30 (m, 2H2’’), 1,55-1,47 (m, 2H1’’). 13C-RMN (CDCl3, δ ppm, 100 MHz): 172,9 (C3’’), 171,0, 167,5 (2C2+1’), 135,4 (CAr), 129,2, 128,2, 127,6 (6CAr), 82,0 (C5), 53,3 (C3), 51,9, 51,7 (2COMe), 48,1(C4), 30,0 (C2’’), 26,7 (C1’’). m/z (ESI): 307,1184 [MH] (m/z calculada (C16H19O6): 307,1181) Parte Experimental Capítulo 2 360 Figura 3.31. Espectros correspondientes al producto mayoritario sin-1MHA. 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 7.5 8.0 2.05 2.00 3.05 2.53 0.52 0.93 0.85 2.01 3.00 1.47 1.53 2.30 2.47 3.63 3.80 3.90 3.92 4.20 4.24 4.90 4.95 7.14 7.16 7.29 7.39 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 20.35 26.65 29.67 30.01 48.16 51.75 51.86 53.31 81.95 127.63 128.19 129.17 135.35 167.46 171.03 172.87     Capítulo 2 Parte Experimental 361 5. Combinación de las reacciones 5.1.- Combinación de las reacciones de condensación de Knoevenagel y Mukaiyama-Michael viníloga - Combinación en tándem con ambos catalizadores presentes desde el principio: En un matraz Schlenk se añaden 1 mmol de benzaldehído (101,6 µL), 1 mmol de malonato de dietilo (152,3 µL) y 5 mL de tolueno anhidro bajo atmósfera de argón. Después de agitar los reactivos a temperatura ambiente durante 10 minutos, se añaden 0,07 mmol del sólido Lap-Mn(salen) (0,07 mmol, 135 mg) y el catalizador de cobre (0,15 mmol). Seguidamente, se purga el sistema con argón y se calienta la mezcla a reflujo de tolueno (110ºC). La reacción se monitoriza mediante cromatografía de gases y al término de la misma (72 horas), se enfría a temperatura ambiente y se añaden 1,5 mmol de HFIP (159,5 µL) bajo atmósfera inerte. Se purga el sistema con argón y se añade lentamente una disolución de 2-(trimetilsililoxi)furano (2 mmol, 347 µL) en tolueno anhidro (10 mL) durante cinco horas por medio de una bomba de jeringa. Tras terminar la adición se deja agitando la reacción durante 24 horas. Transcurrido el tiempo de reacción, el crudo se filtra a vacío, y la mezcla de catalizadores se lava con 10 mL de CH2Cl2 anhidro y se seca a vacío para su utilización en posteriores ciclos de reacción. Tanto el rendimiento y la diastereoselectividad, como el exceso enantiomérico en el caso de utilizar un catalizador quiral, se determinan mediante los métodos descritos para las reacciones individuales. - Combinación secuencial de las reacciones: La reacción de Knoevenagel se lleva a cabo de la misma manera que la reacción individual y una vez concluida, lo cual se determina mediante 1H-RMN, se filtra el catalizador y se lava con 10 mL de CH2Cl2. Posteriormente, el crudo de la reacción es transferido a un matraz Schlenk que contiene el catalizador de cobre (0,15 mmol). Parte Experimental Capítulo 2 362 Seguidamente, se purga el sistema con argón y se calienta la mezcla a reflujo de tolueno (110ºC). La reacción se monitoriza mediante cromatografía de gases y al término de la misma (72 horas), se enfría a temperatura ambiente y se añaden 1,5 mmol de HFIP (159,5 µL) bajo atmósfera inerte. Se purga el sistema con argón y se añade lentamente una disolución de 2-(trimetilsililoxi)furano (2 mmol, 347 µL) en tolueno anhidro (10 mL) durante cinco horas por medio de una bomba de jeringa. Tras terminar la adición se deja agitando la reacción durante 24 horas. Transcurrido el tiempo de reacción, el crudo se filtra a vacío, y la mezcla de catalizadores se lava con 10 mL de CH2Cl2 anhidro y se seca a vacío para su utilización en posteriores ciclos de reacción. Después de dos ciclos de reacción, el catalizador de cobre ha de lavarse mediante extracción en continuo en un Soxhlet con THF durante 24 horas. Tanto el rendimiento y la diastereoselectividad, como el exceso enantiomérico en el caso de utilizar un catalizador quiral, se determinaron mediante los métodos descritos para las reacciones individuales. Capítulo 2 Parte Experimental 363 5.2.- Combinación de las reacciones de Mukaiyama-Michael viníloga e hidrogenación - Combinación en tándem con ambos catalizadores presentes desde el principio: En un matraz Schlenk el catalizador de cobre (0,15 mmol) y Pd/Al2O3 (0,23 mmol, 250 mg) se añaden 5 mL de tolueno anhidro, 1 mmol del aceptor de Michael correspondiente y 1,5 mmol de HFIP (159,5 µL) bajo atmósfera inerte. Se purga el sistema con argón y se añade lentamente una disolución de 2-(trimetilsililoxi)furano (2 mmol, 347 µL) en tolueno anhidro (10 mL) durante cinco horas por medio de una bomba de jeringa. Tras terminar la adición se deja agitando la reacción. Una vez concluida la reacción de Mukaiyama-Michael, comprobado por 1H-RMN y una vez concluida (aprox. 24 horas), se cambia la atmósfera inerte por una de hidrógeno. La mezcla se agita durante 12 horas y transcurrido ese tiempo, se filtra a vacío, y se lava la mezcla de catalizadores, con 10 mL de metanol y, luego con 4 mL de CH2Cl2. La mezcla de catalizadores se seca a vacío para su utilización en posteriores ciclos de reacción. Tanto el rendimiento y la diastereoselectividad, como el exceso enantiomérico en el caso de utilizar un catalizador quiral, se determinaron mediante los métodos descritos para las reacciones individuales. Parte Experimental Capítulo 2 364 - Combinación secuencial de las reacciones: La reacción de Mukaiyama-Michael se pone de la misma manera que la reacción individual y una vez concluida, lo cual se determina mediante 1H-RMN, se filtra el catalizador de cobre y lava con 10 mL de CH2Cl2. El sólido se seca a vacío para su utilización en posteriores ciclos de reacción. Después de dos ciclos de reacción, el catalizador de cobre ha de lavarse mediante extracción en continuo en un Soxhlet con THF durante 24 horas. Pasado este tiempo el catalizador se seca a vacío antes de ser usado en el siguiente ciclo de reacción. Posteriormente, el crudo de la reacción es transferido a un matraz Schlenk que contiene Pd/Al2O3 (0,23 mmol, 250 mg). La mezcla se coloca en una atmósfera de hidrógeno y se agita durante 12 horas a temperatura ambiente. Transcurrido ese tiempo, se filtra a vacío, y se lava el catalizador con 5 mL de metanol y, finalmente, con 2 mL de CH2Cl2. El catalizador de paladio se seca a vacío para su utilización en posteriores ciclos de reacción. Tanto el rendimiento y la diastereoselectividad, como el exceso enantiomérico en el caso de utilizar un catalizador quiral, se determinaron mediante los métodos descritos para las reacciones individuales. Bibliografía 373 1 a) P. T. Anastas, M. M. Kirchhoff, Acc. Chem. Res., 2002, 35, 686–694. b) I. T. Horvath, P. T. Anastas, Chem. Rev., 2007, 107, 2167–2168; c) I. T. Horvath, P. T. Anastas, Chem. Rev., 2007, 107, 2169–2173. 2 P. T. Anastas, J. C. Warner, Green Chemistry Theory and Practice; Oxford University Press, New York, 1998. 3 G. Poli, G. Giambastiani, J. Org. Chem., 2002, 67, 9456–9459. 4 D. E. Fogg, E. N. dos Santos, Coord. Chem. Rev., 2004, 248, 2365–2379. 5 a) M. Malacria, Chem. Rev., 1996, 96, 289–306; c) P. J. Parsons, C. S. Penkett, A. J. Shell, Chem. Rev., 1996, 96, 195–206; b) L. F. Tietze, Chem. Rev., 1996, 96, 115–136; c) J. M. Lee, Y. Na, H. Han, S. Chang, Chem. Soc. Rev., 2004, 33, 302–312; d) J. C. Wasilke, S. J. Obrey, R. T. Baker, G. C. Bazan, Chem. Rev., 2005, 105, 1001–1020. 6 F. X. Felpin, E. Fouquet, ChemSusChem, 2008, 1, 718–724. 7 a) R. Grigg, V. Sridharan, J. Organomet. Chem., 1999, 576, 65–87; b) A. De Meijere, S. Bräse, J. Organomet. Chem., 1999, 576, 88–110; c) G. Poli, G. Giambastiani, A. Heumann, Tetrahedron, 2000, 56, 5959–5989; d) G. Balme, E. Bossharth, N. Monteiro, Eur. J. Org. Chem., 2003, 4101–4111; e) A. De Meijere, P. Von Zezschwitz, S. Bräse, Acc. Chem. Res., 2005, 38, 413–422. 8 a) A. Ajamian, J. L. Gleason, Angew. Chem. Int. Ed.Engl., 2004, 43, 3754–3760; b) J.-P. Leclerc, M. André, K. Fagnou, J. Org. Chem., 2006, 71, 1711–1714; c) T. O. Vieira, H. Alper, Org. Lett., 2008, 10, 485–487. 9 a) S. U. Son, K. H. Park, Y. K. Chung, J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 6838–6839; b) H. Lebel, C. Ladjel, L. Bréthous, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 13321–13326; c) E. Fillion, S. Carret, L. G. Mercier, V. É. Trépanier, Org. Lett., 2008, 10, 437–440; d) C. Kammerer, G. Prestat, T. Gaillard, D. Madec, G. Poli, Org. Lett., 2008, 10, 405–408. 10 N. T. Patil, V. S. Shinde, B. Gajula, Org. Biomol. Chem., 2012, 10, 211–224. 11 a) Y. Shi, E. Roth, S. D. Ramgren, S. A. Blum, J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 18022– 18023; b) M. Jeganmohan, S. Bhuvaneswari, C.-H. Cheng, Angew. Chem., Int. Ed., 2009, 48, 391–394; c) X.-Y. Guan, L.-P. Yang, W. Hu, Angew. Chem., Int. Ed., 2010, 49, 2190–2192. 12 a) L. Ackermann, L. T. Kaspar, C. J. Gschrei, Chem. Commun., 2004, 2824–2825; b) F. Giacomina, D. Riat, A. Alexakis, Org. Lett., 2010, 12, 1156–1159. 13 a) N. T. Patil, V. Singh, A. Konala, A. K. Mutyala, Tetrahedron Lett., 2010, 51, 1493– 1496; b) N. T. Patil, A. K. Mutyala, P. G. V. V. Lakshmi, B. Gajula, B. Sridhar, G. R. Pottireddygari, T. P. Rao, J. Org. Chem., 2010, 75, 5963–5975. 14 a) X. Yu, X. Yang, J. Wu, Org. Biomol. Chem., 2009, 7, 4526–4530; b) A. S. Demir, M. Emrullahoǧlu, K. Buran, Chem. Commun., 2010, 46, 8032–8034. 15 a) C. U. Pittman Jr., L. R. Smith, J. Am. Chem. Soc., 1975, 97, 1749–1754; b) B. J. Cohen, M. A. Kraus, A. Patchornik, J. Am. Chem. Soc., 1977, 99, 4165–4167; c) A. Corma, Catal. Rev., 2004, 46, 369–417; d) M. J. Climent, A. Corma, S. Iborra, ChemSusChem, 2009, 2, 500–506. 16 a) H. Lebel, V. Paquet, J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 11152–11153; b) H. Lebel, C. Ladjel, L. Bréthous, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 13321–13326. 17 B. J. Cohen, M. A. Kraus, A. Patchornik, J. Am. Chem. Soc., 1981, 103, 7620–7629. 18 Heterogenized Homogeneous Catalysts for Fine Chemicals Production, Vol. 33, P. Barbaro, F. Liguori, Eds.; Catalysis by Metal Complexes, Springer: Dordrecht, 2010. 19 a) S. J. Broadwater, S. L. Roth, K. E. Price, M. Kobašlija, D. T. McQuade, Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 2899–2906; b) S. L. Poe, M. Kobašlija, D. T. McQuade, J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 15586–15587; c) M. J. Climent, A. Corma, S. Iborra, Chem. Rev., 2011, 111, 1071–1133. 20 F. Gelman, J. Blum, D. Avnir, J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 11999–12000. Bibliografía 374 21 K. Motokura, N. Fujita, K. Mori, T. Mizugaki, K. Ebitani,K. Kaneda, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 9674–9675. 22 N. T. S. Phan, C. S. Gill, J. V. Nguyen, Z. J. Zhang, C. W. Jones, Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 2209–2211. 23 K. Akagawa, S. Sakamoto, K. Kudo, Tetrahedron Lett., 2007, 48, 985–987. 24 A. W. Pilling, J. Boehmer, D. J. Dixon, Angew. Chem., Int. Ed., 2007, 46, 5428–5430. 25 R. Abu-Reziq, D. Wang, M. Post, H. Alper, Chem. Mater., 2008, 20, 2544–2550. 26 J. M. Fraile, R. Mallada, J. A. Mayoral, M. Menéndez, L. Roldán, Chem. Eur. J., 2010, 16, 3296–3299. 27 a) M. T. Davis-Coleman, D. E. A. Rivett, Prog. Chem. Nat. Prod. 1989, 55, 1–35; b) C. W. Jefford, D. Jaggi, A. W. Sledeski, J. Boukouvalas, en Studies in Natural Products Chemistry, Vol. 3, Rahman, A., Ed.; Elsevier: Amsterdam, 1989, pp. 157–171; c) L. A. Paquette, T. Z. Wang, E. Pinard, J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 1455–1456; d) H. Nemoto, T. Tanabe, K. Fukumoto, J. Org. Chem. 1995, 60, 6785–6790. 28 a) H. Fukui, Y. Tsuchiya, K. Fujita, T. Nakagawa, H. Koshino, T. Nakata, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 2081–2086; b) T. Uchida, H. Fukui, Y. Tsuchiya, K. Fujita, JP patent 100072468; c) J. W. Hilborn, ; Z.-H. Lu, A. R. Jurgens, Q. K. Fang, P. Byers, S. A. Wald, C. H. Senanayake, Tetrahedron Lett. 2001, 42, 8919–8921. 29 M.B. Gravestock, US patent 6,110,936, (2000). 30 a) E. G. Lewars, Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 7; A. R. Katritsky, C. W. Rees, Eds.; Pergamon, Oxford, 1984, pp. 95–129; b) A. S. Rao, en Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 7, B. M. Trost, I. Fleming, Eds.; Pergamon, Oxford, 1991, pp. 357–387; b) A. Gansäuer, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1997, 36, 2591–2592.3 31 R. A. Sheldon, Top. Curr. Chem., 1993, 164, 21–43. 32 Halcon (J. Kollar), US patent 3.350.422 y 3.351.635 (1967). 33 a) M. N. Sheng, J. G. Zajacek, ACS Adv. Chem. Ser., 1968, 76, 418–432; b) Atlantic Richfield (M. N. Sheng, J. G. Zajacek), GB patent 1.136.923 (1968). 34 a) R. A. Sheldon, J. A. van Doorn, J. Catal., 1973, 31, 427–437; b) R. A. Sheldon, Aspects of Homogenous Catalysis, Vol. 4, R. Ugo Ed.; Reidel, Cordrecht, 1981, pp. 3– 70. 35 R. A. Sheldon, J. A. van Doorn, C. W. A. Schram, A. J. de Jong, J. Catal., 1973, 31, 438–443. 36 a) H. E. B. Lempers, R. A. Sheldon, Stud. Surf. Sci. Catal., 1997, 110, 557–566; b) H. E. B. Lempers, A. Ripollès, I. Garcia, R. A. Sheldon, J. Org. Chem., 1998, 63, 1408–1413. 37 R. A. Sheldon, J. Mol. Catal., 1980, 7, 107–126. 38 H. C. L. Abbenhuis, S. Krijnen, R. A. van Santen, Chem. Commun., 1997, 331–332. 39 a) J. M. Fraile, J. I. García, J. A. Mayoral, L. C. Ménorval, F. Rachdi, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1995, 539–540; b) C. Cativiela, J. M. Fraile, J. I. García, J. A. Mayoral, J. Mol. Catal. A-Chem., 1996, 112, 259–267; c) J. M. Fraile, J. I. García, J. A. Mayoral, M. G. Proietti, M. C. Sánchez, J. Phys. Chem., 1996, 100, 19484–19488. 40 a) J. M. Fraile, J. I. García, J. A. Mayoral, E. Vispe, J. Catal., 2000, 189, 40–51; b) J. M. Fraile, J. I. García, J. A. Mayoral, E. Vispe, J. Catal., 2001, 204, 146–156; c) J. M. Fraile, J. I. García, J. A. Mayoral, E. Vispe, Appl. Catal. A-Gen. 2003, 245, 363–376; d) J. M. Fraile, J. I. García, J. A. Mayoral, E. Vispe, Appl. Catal. A-Gen., 2004, 276, 113122. 41 J. M. Fraile, J. I. García, J. A. Mayoral, E. Vispe, J. Catal., 2005, 233, 90–99. 42 M. E. Raimondi, L. Marchese, E. Gianotti, T. Maschmeyer, J. M. Seddon, S. Coluccia, Chem. Commun., 1999, 87–88. 43 K. A. Koyano, T. Tatsumi, Chem. Commun., 1996, 145–146. Bibliografía 375 441 a) C. H. Rhee, J. S. Lee, Catal. Lett., 1996, 40, 261–264; b) L. Y. Chen, G. R. Chuah, S. Jaenicke, Catal. Lett., 1998, 50, 107–114. 45 T. Maschmeyer, F. Rey, G. Sankar, J. M. Thomas, Nature, 1995, 159–162. 46 a) M. G. Clerici, P. Ingallina, J. Catal., 1993, 140, 71–83; b) M. G. Clerici, P. Ingallina, Catal. Today, 1998, 41, 351–364. 47 M. A. Camblor, A. Corma, A. Martinez, JPerez-Pariente, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1992, 589–590. 48 a) ARCO (R. J. Saxton, G. L. Crocco, J. G. Zajacek, K. S. Wijesekea), Eur. patent, 659.685 (1994); b) T. Blasco, M. A. Camblor, A. Corma, P. Esteve, A. Martinez, C. Prieto, S. Valencia, Chem. Commun., 1996, 2367–2368; c) J. C. van der Waal, M. S. Rigutto, H. van Bekkum, Appl. Catal. A-Gen., 1998, 167, 331–342. 49 a) D. C. M. Dutoit, M. Schneider, A. Baiker, J. Catal., 1995, 153, 165–176; b) M. Schneider, A. Baiker, Catal. Rev. Sci. Eng., 1995, 37, 515–556; c) D. C. M. Dutoit, M. Schneider, R. Hutter, A. Baiker, J. Catal., 1996, 161, 651–658; d) D. C. M. Dutoit, U. Göber, M. Schneider, A. Baiker, J. Catal., 1996, 164, 433–439. 50 R. Hutter, T. Mallat, A. Baiker, J. Catal., 1995, 153, 177–189. 51 a) S. Klein, W. F. Maier, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1996, 35, 2230–2233; b) H. Kochkar, F. Figueras, J. Catal., 1997, 171, 420–430; c) C. A. Müller, M. Maciejewski, T. Mallat, A. Baiker, J. Catal., 1999, 184, 280–293. 52 a) G. Langhendries, D. E. De Vos, B. F. Sels, I. Vankelecom, P. A. Jacobs, G. V. Baron, Chem. Prod. Proc., 1998, 1, 21–30; b) R. A. Sheldon, I. W. C. E. Arends, H. E. B. Lempers, Catal. Today, 1998, 41, 387–407. 53 Y. Watanabe, K. Yamamoto, T. Tatsumi, J. Mol. Catal. A-Chem., 1999, 145, 281–289. 54 R. Neumann, M. Cohen, Angew. Chem., 1997, 109, 1810–1812. 55 Degussa (P. Goetz, S. Wieland, P. Panster, G. Goor, R. Siegmeier), US patent 5.286.885 (1994). 56 A. L. Villa de P., B. F. Sels, D. E. De Vos, P. A. Jacobs, J. Org. Chem., 1999, 64, 7267– 7270. 57 R. Neumann, T.-J. Wang, Chem. Commun., 1997, 1915–1916. 58 a) M. M. Miller, D. C. Sherrington, J. Catal., 1995, 152, 377–383; b) J. H. Ahn, K. C. Kim, S. K. Ihm, D. C. Sherrington, Stud. Surf. Sci. Catal., 1997, 110, 957–964. 59 T. Katsuki, J. Mol. Catal. A-Chem, 1996, 113, 87–107; b) F. Fache, E. Schulz, M. L. Tommasino, M. Lemaire, Chem. Rev., 2000, 100, 2159–2231. 60 P. Pietikäinen, Tetrahedron, 1998, 54, 4319–4326. 61 a) R. A. Johnson, K. B. Sharpless, Catalytic Asymmetric Synthesis; I. Ojima, Ed.; New York, VCH, 1993, pp. 103–158; b) E. N. Jacobsen, Catalytic Asymmetric Synthesis; I. Ojima, Ed.; New York, VCH, 1993, pp. 159–202; c) E. N. Jacobsen, M. H. Wu, Comprehensive Asymmetric Catalysis, Vol. 2; E. N. Jacobsen, A. Pfalts, H. Tamamoto, Eds.; Springer: New York, 1999, p. 649. 62 T. Katsuki, Coord. Chem. Rev., 1995, 140, 189–214. 63 D. Macikenas, E. Skrzpezak-Jankun, J. D. Protasiewicz, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 2000, 39, 2007–2010. 64 K. Srinivasan, P. Michaud, J. K. Kochi, J. Am. Chem. Soc., 1986, 108, 2309–2320. 65 C. Baleizão, H. García, Chem. Rev., 2006, 106, 3987–4043. 66 a) C. Bowers, P. K. Dutta, J. Catal., 1990, 122, 271–279; b) D. E. De Vos, P. P. KnopsGerrits, D. L. Vanoppen, P. A. Jacobs, Supramol. Chem., 1995, 6, 49–57: c) P. P. Knops-Gerrits, D. E. De Vos, P. A. Jacobs, J. Mol. Catal. A-Chem., 1997, 117, 57–70; d) S. B. Ogunwumi, T. Bein, Chem. Commun., 1997, 901–902. 67 I. F. J. Vankelecom, D. Tas, R. F. Parton, V. van de Vyver, P. A. Jacobs, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1996, 35, 1346–1348. Bibliografía 376 68 a) B. B. De, B. B. Lohray, S. Sivaram, P. K. Dhal, Tetrahedron: Asymmetry, 1995, 6, 2105–2108; b) F. Minutolo, D. Pini, P. Salvadori, Tetrahedron Lett., 1996, 37, 3375– 3378; c) F. Minutolo, D. Pini, A. Petri, P. Salvadori, Tetrahedron: Asymmetry, 1996, 7, 2293–2302. 69 P. Sutra, D. Brunel, Chem. Commun., 1996, 2485–2486. 70 P. S. Dixit, K. Srinivasan, Inorg. Chem., 1988, 27, 4507–4509. 71 J. M. Fraile, J. I. García, J. Massam, J. A. Mayoral, J. Mol. Catal. A-Chem., 1998, 136, 47–57. 72 J. M. Fraile, J. I. García, J. A. Mayoral, Chem. Rev., 2009, 109, 360–417. 73 a) R. I. Kureshy, N. H. Khan, S. H. R. Abdi, I. Ahmad, S. Singh, R. V. Jasra, Catal. Lett., 2003, 91, 207–210; b) R. I. Kureshy, N. H. Khan, S. H. R. Abdi, I. Ahmad, S. Singh, R. V. Jasra, J. Catal., 2004, 221, 234–240. 74 a) S. Bhattacharjee, J. A. Anderson, Chem. Commun., 2004, 554–555; b) S. Bhattacharjee, J. A. Anderson, Catal. Lett., 2004, 95, 119–125; c) S. Bhattacharjee, T. J. Dines, J. A. Anderson, J. Catal., 2004, 225, 398–407; d) S. Bhattacharjee, J. A. Anderson, Adv. Synth. Catal., 2006, 348, 151–158; e) B. M. Choudary, T. Ramani, H. Mahenswaran, L. Prashant, K. V. S. Ranganath, K. V. Kumar, Adv. Synth. Catal., 2006, 348, 493–498. 75 a) E. Weitz, A Scheffer, Chem. Ber., 1921, 54, 2327–2344; b) E. P. Kohler, N. K. Richtmeyer, W. F. Hester, J. Am. Chem. Soc., 1931, 53, 205–221; c) H. O. House, R. L. Wasson, J. Am. Chem. Soc., 1957, 79, 1488–1492; d) E. F. Ullman, J. E. Milks, J. Am. Chem. Soc., 1962, 84, 1315–1316. 76 a) L. F. Fieser, J. Biol. Chem., 1940, 133, 391–396; b) L. F. Fieser, M. Tishler, W. L. Sampson, J. Am. Chem. Soc., 1940, 62, 1628–1629. 77 N. C. Yang, R. A. Finnegan, J. Am. Chem. Soc., 1958, 80, 5845–5848. 78 G. B. Payne, J. Org. Chem., 1960, 25, 275–276. 78 H. Hattori, Chem. Rev., 1995, 95, 537–50. 80 C. Cativiela, F. Figueras, J. M. Fraile, J. I. García, J. A. Mayoral, Tetrahedron Lett., 1995, 36, 4125–4128. 81 J. M. Fraile, J. I. García, J. A. Mayoral, F. Figueras, Tetrahedron Lett., 1996, 37, 5995– 5996. 82 B. M. Choudary, M. L. Kantam, B. Bharathi, C. V. Reddy, Synlett, 1998, 1203–1204. 83 a) D. Villemin, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1983, 1092–1093; b) J. Yamawaki, T. Kawate, T. Audo, T. Hanafusa, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1983, 56, 1885–1886; c) D. Villemin, Chem. Ind., 1985, 166–167; d) D. Villemin, A. B. Alloum, F. ThibaultStarzyk, Synth. Commun., 1992, 22, 1359–1366; e) D. Villemin, M. Ricard, React. Kinet. Catal. Lett., 1994, 52, 255–259. 84 V. K. Yadav, K. K. Kapoor, Tetrahedron, 1996, 52, 3659–3668. 85 V. K. Yadav, K. K. Kapoor, Tetrahedron Lett., 1994, 35, 9481–9484. 86 a) S. Sebti, A. Saber, A. Rhihil, Tetrahedron Lett., 1994, 35, 9399–9400; b) S. Sebti, A. Rhihil, A. Saber, M. Laghrissi, S. Buolaajaj, Tetrahedron Lett., 1996, 37, 3999–4000; c) S. Sebti, A. Rhihil, A. Saber, R. Nazih, R. Tahir, Appl. Catal., 2000, 197, L187–L190. 87 J. M. Fraile, J. I. García, J. A. Mayoral, S. Sebti, R. Tahir, Green Chem., 2001, 3, 271– 274. 88 S. Ueno, K. Yamaguchi, K. Yoshida, K. Ebitani, K. Kaneda, Chem. Commun., 1998, 295–296. 89 A. Padwa, S. Murphree, Prog. Heterocycl. Chem., 2003, 15, 75–99. 90 I. M. Pastor, M. Yus, Curr. Org. Chem., 2005, 9, 1–29 91 F. Fulop, I. Huber, G. Bernath, H. Honing, P. Seufer-Wasserthal, Synthesis, 1991, 43–45 (y referencias citadas). Bibliografía 377 92 a) S. E. Schaus, E. N. Jacobsen, Org. Lett., 2000, 2, 1001–1004; b) H. Konno, E. Toshiro, N. Hinoda, Synthesis, 2003, 2161–2164; c) B. Mirmashhori, N. Azizi, M. R. Saidi, J. Mol. Catal. A-Chem., 2006, 247, 159–161; d) Y. N. Belokon, D. Chusov, A. S. Peregudov, L. V. Yashkina, G. I. Timofeeva, V. I. Maleev, M. North, H. B. Kagan, Adv. Synth. Catal., 2009, 351, 3157–3167. 93 a) W. C. Groutas, D. Felker, Synthesis, 1980, 861–868; b) W. P. Weber, Silicon Regents for Organic Syntesis, Eds.: Springer-Verlag, Berlin, 1983, p.6. 94 a) M. T. Reetz, I. Chatziiosifidis, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1981, 20, 1017–1018; b) T. Sasaki, A. Nakanishi, M. Ohno, J. Org. Chem., 1981, 46, 5445–5447; c) M. T. Reets, I. Chatziiosifidis, H. Künzer, H. Müller-Starke, Tetrahedron, 1983, 39, 961–965. 95 a) W. Lidy, W. Sundermeyer, Tetrahedron Lett., 1973, 1449–1450; b) J. C. Mullis, W. P. Weber, J. Org. Chem., 1982, 47, 2873–2875. 96 K. Imi, N. Yanagihara, J. Org. Chem., 1987, 52, 1013–1016. 97 A. E. Vougioukas, H. B. Kagan, Tetrahedron Lett., 1987, 28, 5513–5516. 98 a) M. Caron, K. B. Sharpless, J. Org. Chem., 1985, 50, 1557–1560; d) M. Emziane, P. Lhoste, D. Sinou, J. Mol. Catal., 1988, 49, L23–L25. 99 E. J. Corey, R. K. Bakshi, S. Shibata, C. P. Chen, V. K. Singh, J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 7925–7926. 100 a) C. Blandy, R. Choukroun, D. Gervais, Tetrahedron Lett., 1983, 24, 4189–4192; b) M. Onaka, K. Sugita, Y. Izumi, J. Org. Chem., 1989, 54, 1116–1123; c) K. B. Hansen, J. L. Leighton, E. N. Jacobsen, J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 10924–10925; d) B. Tamami, H. Mahdavi, Tetrahedron Lett., 2001, 42, 8721–8724; e) F. Kazemi, A. R. Kiasat, S. Ebrahimi, Synth.Commun., 2003, 33, 999–1004; f) B. Yadollahi, H. Danafar, Catal. Lett., 2007, 113, 120–123. 101 a) A. Kamal, M. Arifuddin, M. V. Rao, Tetrahedron: Asymmetry, 1999, 10, 4261–4264; b) N. Azizi, B. Mirmashhori, M. R. Saidi, Catal. Commun., 2007, 8, 2198–2203. 102 L. Birkofer, W. Kaiser, Liebigs Ann. Chem., 1975, 266–274. 103 H. Yamashita, Chem. Lett., 1987, 525–528. 104 M. Emziane, P. Lhoste, S. Sindu, Synthesis, 1988, 541–544. 105 a) S. Saito, S. Yamashita, T. Nishikawa, Y. Yokoyama, M. Inaba, T. Moriwake, Tetrahedron Lett., 1989, 30, 4153–4156; b) S. Saito, T. Nishikawa, Y. Yokoyama, T. Mariwake, Tetrahedron Lett., 1990, 31, 221–224; c) P. Crotti, L. A. Flippin, F. Macchia, J. Org. Chem., 1991, 56, 7043–7048; d) P. Crotti, V. D. Bussolo, L. Favero, F. Macchia, M. Pineschi, Tetrahedron Lett., 1996, 37, 1675–1678; e) S.-W. Chen, S. S. Thakur, W. Li, C.-K. Shin, R. B. Kawthekar, G.-J. Kim, J. Mol. Catal. A: Chem., 2006, 259, 116–120. 106 a) B. M. Cole, K. D. Shimizu, C. A. Krueger, J. P. Harrity, M. L. Snapper, A. H. Hoveyda, Angew. Chem. Int. Ed., 1996, 35, 1668–1672; b) K. D. Shimizu, B. M. Cole, C. A. Krueger, K. W. Kuntz, M. L. Snapper, A. H. Hoveyda, Angew. Chem. Int. Ed, 1997, 36, 1704–1707. 107 H. Yamashita, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1988, 61, 1213–1220. 108 M. Hayashi, K. Kohmura, N. Oguni, Synlett, 1991, 774–776. 109 W. A. Nugent, J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, 2768–2769. 110 L. E. Martinez, J. L. Leighton, D. H. Carsten, E. N. Jacobsen, J. Am. Chem. Soc., 1995, 117, 5897–5898. 111M. Onaka, A. Ohta, K. Sugita, Y. Izumi, Appl. Catal. A-Gen., 1995, 125, 203–216. 112 K. Sugita, A. Ohta, M. Onaka, Y. Izumi, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1991, 64, 1792–1799. 113 B. M. L. Dioos, W. A. Geurts, P. A. Jacobs, Catal. Lett., 2004, 97, 125–129. 114 H. C. Kolb, M. S. VanNieuwenhze, K. B. Sharpless, Chem. Rev., 1994, 94, 2483–2547. Bibliografía 378 115 a) M. Tokunaga, J. F. Larrow, F. Kakiuchi, E. N. Jacobsen, Science, 1997, 277, 936– 938; b) S. E. Schaus, B. D. Brandes, J. F. Larrow, M. Tokunaga, K. B. Hansen, A. E. Gould, M. E. Furrow, E. N. Jacobsen, J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 1307–1315. 116 L. P. C. Nielsen, C. P. Stevenson, D. G. Blackmond, E. N. Jacobsen, J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 1360–1362. 117 Algunos ejemplos donde se aplica la HKR de Jacobsen en la síntesis de productos naturales: a) R. Shen, C. T. Bowman, B. J. Bowman, J. A. Porco, J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 7889–7901; b) A. F. Petri, A. Bayer, M. E. Maier, Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 5821–5823; c) E. A. Colby, K. C. O’Brien, T. F. Jamison, J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 998–999; d) A. M. Haidle, A. G. Myers, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2004, 101, 12048–12953. 118 a) R. Breinbauer, E. N. Jacobsen, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 2000, 39, 3604–3607. 119 a) G.-J. Kim, J.-H. Shin, Catal. Lett., 1999, 63, 83–89; b) G.-J. Kim, D.-W. Park, Catal. Today, 2000, 63, 537–547. 120 S.-D. Choi, G.-J. Kim, Catal. Lett., 2004, 92, 35–40. 121 I. Shepperson, M. Cavazzini, G. Pozzi, S. Quici, J. Fluorine Chem., 2004, 125, 175– 180. 122 C. R. Oh, D. J. Choo, W. H. Shim, D. H. Lee, E. J. Roh, S.-G. Lee,C. E. Song, Chem. Commun., 2003, 1100–1101. 123 P. Goyal, X. Zheng, M. Weck, Adv. Synth. Catal., 2008, 350, 1816–1822 124 C. W. Jones, Top Catal., 2010, 53, 942–952. 125 a) C. S. Gill, K. Venkatasubbaiah, N. T. S. Phan, M. Weck, C. W. Jones, Chem. Eur. J., 2008, 14, 7306–7313; b) K. Venkatasubbaiah, X. J. Zhu, C. W. Jones, Top Catal., 2010, 53, 1063–1065. 126 R. A. Sheldon, M. C. A. van Vliet, Fine Chemicals through Heterogeneous Catalysis, R. A. Sheldon, H. van Bekkum, Eds.; Wiley-VCH, Weiheim, 2001, pp. 473–490. 127 Comercializado al 88%. Resto de componentes: 1,5% de acetofenona, 5% de cumeno y 6% de 2-fenil-2-propanol. 128 H. Saltzman, J. G. Sharefkin, Org, Synth. Coll. V, 1973, 658–659. 129 A. van der Bergen, K. S. Murray, M. J. O’Connor, B. O. West, Aust. J. Chem., 1969, 22, 39–48. 130 F. Bedioui, Coord. Chem. Rev., 1995, 144, 39–68. 131 Catalizadores de titanio soportado sobre sílice para la epoxidación de alquenos no activados con peróxido de hidrógeno, Tesis Doctoral E. Vispe, Universidad de Zaragoza, 2004. 132 a) 4,5-Epoxihexan-3-ona en X. Lu, Y. Liu, B. Sun, B. Cindric, L. Deng, J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 8134–8135; b) trans-1,3-Difenil-2,3-epoxipropan-1-ona y trans-3,4epoxi-4-fenilbutan-2-ona en Y. Demizu, N. Yamagata, S. Nagoya, Y. Sato, M. Doi, M. Tanaka, K. Nagasawa, H. Okuda, M. Kurihara, Tetrahedron, 2011, 67, 6155–6165; c) 1,2-Epoxipentan-3-ona en B. Lo, P. Chiu, Org. Lett, 2011, 13, 864–867. 133 A. Kamal, G. B. R. Khanna, Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12, 405–410. 134 A. Khazaei, A. Rostami, A. Raiatzadeh, M. Mahboubifar, Can. J. Chem., 2007, 85, 336–340. 135 M. Tilliet, S. Lundgren, C. Moberg, V. Levacher, Adv. Synth. Catal., 2007, 349, 2079– 2080. 136 H. Ohno, A. Mori, S. Inoue, Chem. Lett., 1993, 975–978. 137 a) P. S. Savle, M. J. Lamoreaux, J. F. Berry, R. D. Gandour, Tetrahedron: Asymmetry, 1998, 9, 1843–1846; b) J. M. Ready, E. N. Jacobsen, J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 6086–6087. 138 M. E. Furrow, S. E. Schaus. E. N. Jacobsen, J. Org. Chem., 1998, 63, 6776–6777. Bibliografía 379 139 E. D. Bergmann, K. Ginsburg, R. Pappo, Org. Reactions, 1959, 10, 179–563. 140 J. Christoffers, Eur. J. Org. Chem., 1998, 1259 –1266. 141 J. Christoffers, A. Baro, Angew. Chem., Int. Ed., 2003, 42, 1688–1690. 142 a) G. Büchi, J. H. Hansen, K. Knutson, E. Koller, J. Am. Chem. Soc., 1958, 80, 5517– 5524; b) N. J. Leonard, W. J. Musliner, J. Org. Chem., 1966, 31, 639–642; c) G. Kabas, H. C. Rutz, Tetrahedron, 1966, 22, 1219–1226; d) D. W. Thoebald, Tetrahedron, 1967, 23, 2767–2771; e) J. Grimshaw, D. W. Jennings, J. Chem. Soc. C, 1970, 817–821. 143 K. Narasaka, K Soai, T Mukaiyama, Chem. Lett., 1974, 1223–1224. 144 a) T. Sato, Y. Wakahara, J. Otera, H. Nozaki, S. Fukuzumi, J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 4028–4030; b) J. Otera, Y. Fujita, N. Sakuta, M. Fujita, S. Fukusumi, J. Org. Chem., 1996, 61, 2952–2962; c) Y. Fujita, S. Fukuzumi, J. Otera, Tetrahedron Lett., 1997, 38, 2117–2120. 145 G. Casiraghi, L. Battistini, C. Curti, G. Rassu, F. Zanardi, Chem. Rev., 2011, 111, 3076–3154. 146 a) G. B. Rosso, R. A. Pilli, Tetrahedron Lett., 2006, 47, 185–188; b) A. Takahashi, H. Yanai, T. Taguchi, Chem.Commun., 2008, 2385–2387; c) J. S. Yadav, B. V. S. Reddy, G. Narasimhulu, N. S. Reddy, P. J. Reddy, Tetrahedron Lett., 2009, 50, 3760–3762; d) A. Scettri, V. De Sio, R. Villano, M. R. Acocella, Synlett, 2009, 2629–2632; e) A. Takahashi, H. Yanai, M. Zhang, T. Sonoda, M. Mishima, T. Taguchi, J. Org. Chem., 2010, 75, 1259–1265. 147 S. Kobayashi, S. Suda, M. Yamada, T. Mukaiyama, Chem. Lett., 1994, 97–100. 148 a) M. Gómez, G. Muller, M. Rocamora, Coord. Chem. Rev., 1999, 193-195, 769–835; b) K. A. Jørgensen, M. Johannsen, S. Yao, H. Audrain, J. Thorhauge, Acc. Chem. Res., 1999, 32, 605–613; c) J. S. Johnson, D. A. Evans, Acc. Chem. Res., 2000, 33, 325–335; d) H. A. McManus, P. J Guiry, Chem. Rev., 2004, 104, 4151–4201;d) F. Riobe, N. Avarvari, Coord. Chem. Rev., 2010, 254, 1523–1533; e) G. Desimoni, G. Faita, K. A. Jørgensen, Chem. Rev., 2011, 111, PR284–437. 149 a) G. Desimoni, G. Faita, P. Righetti, Tetrahedron Lett., 1996, 37, 3027–3040; b) G. Desimoni, G. Faita, A. Gamba Invernizzi, P. Righetti, Tetrahedron, 1997, 53, 7671– 7688; c) P. Carbone, G. Desimoni, G. Faita, S. Filippone, P. Righetti, Tetrahedron, 1998, 54, 6099–6110; d) S. Crosignani, G. Desimoni, G. Faita, P. Righetti, Tetrahedron, 1998, 54, 15721–15730. 150 D. A. Evans, J. S. Johnson, E. J. Olhava, J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 1635–1649. 151 a) G. Desimoni, G. Faita, A. Mortoni, P. Righetti, Tetrahedron Lett., 1999, 40, 2001– 2004; b) S. Crosignani, G. Desimoni, G. Faita, S. Filippone, A. Mortoni, P. Righetti, M. Zema, Tetrahedron Lett., 1999, 40, 7007–7010. 152 D. A. Evans, T. Rovis, M. C. Kozlowski, J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 1994–1995. 153 A. Bernardi, G. Colombo, C. Scolastico, Tetrahedron Lett., 1996, 37, 8921–8924. 154 D. A. Evans, M. C. Kozlowski, C. S. Burgey, D. W. C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 7893–7894. 155 H. Kitajima, T. Katsuki, Synlett, 1997, 568–570. 156 D. A. Evans, T. Rovis, M. C. Kozlowski, C. Downey, J. S. Tedrow, J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 9134–9142. 157 a) D. A. Evans, M. C. Willis, J. N. Johnston, Org. Lett., 1999, 1, 865–868; b) D. A. Evans, K. A. Scheidt, J. N. Johnson, M. C. Willis, J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 4480– 4491. 158 D. A. Evans, D. S. Johnson, Org. Lett., 1999, 1, 595–598. 159 a) Y. S. Rao, Chem. Rev., 1964, 64, 353–388; b) C. W. Jefford, D. Jaggi, A. W. Sledeski, J. Boukouvales, Studies in Natural Products Chemistry, Vol. 3, Atta-erRahman, Ed.;, Elsevier; Amsterdam, 1989; p. 157. Bibliografía 380 160 a) S. Hanessian, J. P. Murray, P. S. Sahoo, Tetrahedron Lett., 1985, 26, 5627-5630; b) S. Hanessian, J. P. Murray, Can. J. Chem., 1986, 64, 2231–2234; c) S. Hanessian, P. S. Sahoo, M. Botta, Tetrahedron Lett., 1987, 28, 1147–1150; d) H. Mattes, K. Hamada, C. Benezra, J. Med. Chem., 1987, 30, 1948–1951; e) A. Pelter, H. I. R. Al-Bayati, T. M. Ayoub, W. Lewis, P. Pardasani, R. Hansel, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1987, 717– 742; f) B. de Lange, F. van Bolhuis, B. L. Feringa, Tetrahedron, 1989, 45, 6799–6818; g) S. Hanessian, G. N. Cooke, B. DeHoff, Y. Sakito, J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 5276–5290; h) J. C. de Jong, F. van Bolhuis, B. L. Feringa, Tetrahedron: Asymmetry, 1991, 2, 1247–1262; i) A. Pelter, S. R. Ward, M. D. Jones, P. Maddocks, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1993, 2621–2629. 161 G. Desimoni, G. Faita, S. Filippone, M. Mella, M. G. Zampori, M. Zema, Tetrahedron, 2001, 57, 10203–10212. 162 H. Kitajima, K. Ito, T. Katsuki, Tetrahedron, 1997, 53, 17015–17028. 163 H. Nishikori, K. Ito, T. Katsuki, Tetrahedron: Asymmetry, 1998, 9, 1165–1170. 164 H. Suga, T. Kitamura, A. Kakehi, T. Baba, Chem. Commun., 2004, 1414–1415. 165 H. Yang, S. Kim, Synlett, 2008, 555–560. 166 a) S. P. Brown, N. C. Goodwin, D. W. C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 1192–1194; b) Y. Huang, A. M. Walji, C. H. Larsen, D. W. C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 15051–15053. 167 a) P. Rayder, Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis, Academic Press, New York, 1979; b) P. J. Brothers, Prog. Inorg. Chem., 1981, 28, 1–61; c) J. Halpern, Inorg. Chim. Acta, 1981, 50, 11–19; d) P. A. Chaloner, Handbook of Coordination Catalysis in Organic Chemistry, Butterworths, 1986; e) L.A. Oro, D. Carmona, J. M. Fraile en Metal-catalysis in Industrial Organic Processes; G. P. Chiusoli, P. M. Maitlis, Eds.; The Royal Society of Chemistry, 2008, Cap. 3. 168 Ver por ejemplo: a) R. H. Crabtree, The Organometallic Chemsitry of the Transition Metals, 5th Edition, Wiley, New Jersey, 2009; b) M. Freifelder, Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis: Procedures and Commentary, John Wiley and Sons, New York, 1978; c) P. A. Chaloner, M. A. Esteruelas, F. Joó, L. A. Oro, Homogeous Hydrogenation, Luwer Academic, Dordrecht, 1994; d) R. L. Augustine, Heterogeneous Catalysis for the Synthetic Chemistry, Marcel Dekker Inc, New York, 1996, Cap. 15; e) S. Nishimura, Handbook of heterogeneous Catalytic Hydrogenation for Oganic Synthesis, Jonh Wiley and Sons, New York, 2001; f). B. R. James, en Comprehensive Organometallic Chemistry, Vol. 8, G. Wilkinson, F. G. A. Stone, E. A. Abel, Eds.; Pergamon Oxford, 1982, cap. 51; g) A. Spencer, en Comprehensive Coordination Chemistry, vol. 6, G. Wilkinson, R. D. Gillard, J. A. McCleverty, Eds.; Pergamon Oxford, 1987, cap. 61.2. 169 a) B. R. James, Inorg. Chim. Acta. Rew., 1970, 73–95; b) R. H. Crabtree, Acc. Chem. Res., 1979, 12, 331–338; c) L. Marko, J. Organomet. Chem., 1992, 432, 1–3; d) R. E. Harmon, S. K. Gupta, D. J. Brown, Chem. Rev,. 1973, 73, 21–52. 170 P. Sabatier, J.-B. Senderens, Compt. Rend., 1897, 124, 1358–1361. 171 B. Heaton, Mechanisms in Homogeneous catalysis: A spectroscopic approach, WileyVCH, Weinheim, 2005. 172 R. H. Crabtree, K. Fujita, Y. Takahashi, R. Yamaguchi, (1,5cyclooctadiene)(tricyclohexylphosphine) (pyridine)iridium(I) hexafluorophosphate en Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, Wiley, Hoboken, NJ, 2007. 173 M. N. Ricroch, A. Gaudemer. J. Organomet. Chem., 1974, 67, 119–129. 174 R. L. Danheiser, J. M. Morin, E. J. Salaski, J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 8066–8077. 175 F. Orsini, F. Pelizzoni, M. Forte, Gazz. Chim. Ital., 1986, 116, 115–118.