Repositorio Institucional de Documentos

2013 37 Carmen Belén Campos Gutiérrez Influencia de la excreción urinaria de albúmina y del filtrado glomerular sobre la morbimortalidad cardiovascular en una cohorte de pacientes con diabetes mellitus seguidos durante más de 10 años en el área de Alcañiz Departamento Director/es Medicina, Psiquiatría y Dermatología Faure Nogueras, Eduardo Gimeno Orna, José Antonio Director/es Tesis Doctoral Autor Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA Departamento Director/es Carmen Belén Campos Gutiérrez INFLUENCIA DE LA EXCRECIÓN URINARIA DE ALBÚMINA Y DEL FILTRADO GLOMERULAR SOBRE LA MORBIMORTALIDAD CARDIOVASCULAR EN UNA COHORTE DE PACIENTES CON DIABETES MELLITUS SEGUIDOS DURANTE MÁS DE 10 AÑOS EN EL ÁREA DE ALCAÑIZ Director/es Medicina, Psiquiatría y Dermatología Faure Nogueras, Eduardo Gimeno Orna, José Antonio Tesis Doctoral Autor 2013 Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA Departamento Director/es Director/es Tesis Doctoral Autor Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA _____________________________________________________________________________ 1 UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE MEDICINA, PSIQUIATRIA Y DERMATOLOGIA INFLUENCIA DE LA EXCRECION URINARIA DE ALBUMINA Y DEL FILTRADO GLOMERULAR SOBRE LA MORBIMORTALIDAD CARDIOVASCULAR EN UNA COHORTE DE PACIENTES CON DIABETES MELLITUS SEGUIDOS DURANTE MAS DE 10 AÑOS EN EL AREA DE ALCAÑIZ ______________________________________________ Tesis para optar al grado de Doctor Belén Campos Gutiérrez _______________________________________________ Directores: Dr. D. Eduardo Faure Nogueras Dr. D. José Antonio Gimeno Orna _____________________________________________________________________________ 2 UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE MEDICINA, PSIQUIATRIA Y DERMATOLOGIA El Dr. D. EDUARDO FAURE NOGUERAS, Profesor Titular de Endocrinología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Zaragoza, y el Dr. D. JOSE ANTONIO GIMENO ORNA, Doctor en Medicina y Médico Adjunto del Servicio de Endocrinología y Nutrición del Hospital Clínico Lozano Blesa de Zaragoza CERTIFICAN: Como directores de la Tesis Doctoral: “Influencia de la excreción urinaria de albúmina y del filtrado glomerular sobre la morbimortalidad cardiovascular en una cohorte de pacientes con diabetes mellitus seguidos durante más de 10 años en el área de Alcañiz” realizada por Doña Belén Campos Gutiérrez, que reúne todos los requisitos legales para ser presentada y defendida ante el Tribunal, para optar al Grado de Doctor en Medicina y Cirugía. Y para que conste a los efectos oportunos, firmamos el presente certificado en Zaragoza, Octubre de 2012 Fdo: Dr. D. Eduardo Faure Nogueras Fdo: Dr.D. José A. Gimeno Orna AGRADECIMIENTOS _____________________________________________________________________________ 3 AGRADECIMIENTOS AGRADECIMIENTOS _____________________________________________________________________________ 4 A mis padres, por su cariño y el gran esfuerzo depositado en mi formación como persona y como médico. A mis hermanos, Elena, Marco, Cristina y Javier por su apoyo en todo momento. A mis sobrinos, Alba, Jorge, Rubén y Ángela por tan buenos ratos que hicieron más llevadero este trabajo. A los Drs. Eduardo Faure y José Antonio Gimeno, Directores de esta tesis, por su dedicación, paciencia y por su guía constante tanto en su diseño como en su realización. A los médicos del Servicio de Nefrología del Hospital Universitario Miguel Servet, por sus enseñanzas durante el periodo de residencia que me hicieron madurar como profesional. A los Drs. Luis Miguel Lou y Olga Gracia, compañeros de trabajo en el Hospital de Alcañiz, quienes con su amistad y complicidad hacen más grata la tarea asistencial cotidiana de los pacientes nefrológicos. A la Dra. Yolanda Blasco, por su cercanía, apoyo incondicional y porque juntas, empezamos ilusionadamente nuestras tesis doctorales. Al Servicio de Admisión e Historias clínicas del Hospital de Alcañiz, cuya entrega al trabajo y generosa colaboración han sido imprescindibles en la realización de este trabajo A todos los pacientes que desinteresadamente participaron en este estudio A todos ellos, muchas gracias INDICE _____________________________________________________________________________ 5 INDICE INDICE _____________________________________________________________________________ 6 INTRODUCCION………………………………………………………………………………………………………………….. 10 1. ENFERMEDAD RENAL CRONICA…………………………………………………………………………………………. 11 1.1. Aspectos generales………………………………………………………………………………….……………………… 11 1.2. Guías KDOQI sobre enfermedad renal crónica……………………………………………………. …………. 13 - Definición - Estadíos evolutivos - Epidemiología 1.3. Relación entre diabetes mellitus y enfermedad renal crónica………………… ……………………… 17 - Estadíos evolutivos de la nefropatía diabética - Nefropatía diabética en diabetes mellitus tipo 1 y 2 2. ENFERMEDAD RENAL CRONICA Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR………………………. …………. 24 2.1. Aspectos generales…………………………………………………………………………………………………………. 24 2.2. Factores de riesgo cardiovascular “clásicos” en la enfermedad renal crónica…………………. 26 2.2.1. Hipertensión arterial……………………………………………………………………………………………... 26 2.2.2. Tabaquismo………………………………………………………………………………………………. …………..29 2.2.3. Obesidad…………………………………………………………………………………………………… …………. 30 2.2.4. Diabetes, resistencia insulínica y síndrome metabólico…………………………………………. 30 2.2.5. Dislipemia…………………………………………………………………………………………………. …………..31 2.3. Factores de riesgo cardiovascular emergentes en la enfermedad renal crónica……………………………………………………………………………………………. 32 2.3.1. El fenómeno inflamatorio…………………………………………………………………………………….. 32 2.3.2. Hiperhomocisteinemia………………………………………………………………………………………….. 33 2.3.3. Estrés oxidativo…………………………………………………………………………………………. …………. 33 2.3.4. Fibrinogéno…………………………………………………………………………………………………………… 34 2.4. Otros factores de riesgo emergentes…………………………………………………………………. …………. 34 2.4.1. Anemia……………………………………………………………………………………………………… …………. 34 2.4.2. Alteraciones del metabolismo mineral…………………………………………………………………… 35 3. RIESGO CARDIOVASCULAR EN PACIENTES CON ENFERMEDAD RENAL CRONICA………………… 36 3.1. Estudios en población general………………………………………………………………………………………… 36 3.2. Estudios en pacientes con hipertensión arterial……………………………………………………………… 38 3.3. Estudios en pacientes con enfermedad vascular…………………………………………………………….. 39 Pág INTRODUCCION _____________________________________________________________________________ 13 1.2. Guías K/DOQI sobre enfermedad renal crónica  Definición La ERC se define como una disminución en la función renal, expresada por filtrado glomerular (FG) o un aclaramiento de creatinina (ClCr) estimado < 60 ml/min/1,73 m2, o como la presencia de daño renal en ambos casos durante al menos 3 meses. El daño renal se diagnostica habitualmente mediante marcadores en vez de una biopsia renal por lo que el diagnóstico de ERC, ya se establezca por un FG disminuido o por marcadores de daño renal, puede realizarse sin conocimiento de la causa. El principal marcador de daño renal es una excreción urinaria de albúmina (EUA) o proteínas elevadas.5 En la tabla 1 se exponen las situaciones consideradas como daño renal. El término IRCT, se ha utilizado fundamentalmente para referirse a la situación subsidiaria de iniciar tratamiento sustitutivo de la función renal y se corresponde en la clasificación actual con ERC estadio 5. Situaciones consideradas como daño renal para el diagnóstico de ERC*6  Daño renal diagnosticado por método directo - Alteraciones histológicas en la biopsia renal.  Daño renal diagnosticado de forma indirecta, por marcadores - Albuminuria o proteinuria elevadas - Alteraciones en el sedimento urinario - Alteraciones en pruebas de imagen *Para que un marcador de daño renal establezca el diagnóstico de enfermedad renal crónica, la anomalía tiene que ser persistente durante al menos 3 meses. En el año 2002, la Nacional Kidney Foundation estadounidense publicó a través del proyecto K/DOQI (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) una serie de guías de práctica clínica sobre la evaluación, clasificación y estratificación de la ERC.6 La finalidad principal de la TABLA 1 INTRODUCCION _____________________________________________________________________________ 14 propuesta de definición y de clasificación en estadios de la ERC es prevenir las complicaciones o, al menos, retrasar su aparición mediante el diagnóstico precoz y el manejo terapéutico apropiado. Las guías K/DOQI otorgan un protagonismo especial a la ECV reconociendo que las complicaciones cardiovasculares son la principal causa de morbimortalidad en el paciente con ERC y que la ERC constituye muy probablemente un factor de riesgo principal de ECV. Clasificación de los estadios de la ERC Guías K/DOQI. National Kidney Foundation. 2002 Estadio Descripción FG (ml/min/1,73m2) ……. Riesgo aumentado de ERC ≥ 60 con factores riesgo* 1 Daño renal con FG normal ≥ 90 2 Daño renal con FG 60-89 ligeramente disminuido 3 FG moderadamente 30-59 disminuido 4 FG gravemente 15-29 disminuido 5 Fallo renal < 15 ó diálisis *Factores de riesgo de ERC; edad avanzada, historia familiar de ERC, HTA, DM, reducción de masa renal, bajo peso al nacer, enfermedades autoinmunes y sistémicas, infecciones urinarias, litiasis, enfermedades obstructivas de las vías urinarias bajas, uso de fármacos nefrotóxicos, raza afroamericana y otras minoritarias en Estados Unidos y bajo nivel educativo ó social. Daño renal: alteraciones patológicas o marcadores de daño, fundamentalmente una proteinuria/albuminuria persistente (índice albúmina/creatinina > 30 mg/g, aunque se han propuesto cortes sexo-específicos en > 17 mg/g en varones y 25 mg/g en mujeres); otros INTRODUCCION _____________________________________________________________________________ 15 marcadores pueden ser las alteraciones en el sedimento urinario y alteraciones morfológicas en las pruebas de imagen.  Estadíos evolutivos Estadio 1: daño renal con FG normal ó aumentado (FG 90ml/min/1,73m2), la ERC se establece por la presencia de algunos de los datos de daño renal expuestos en la tabla 1. Situaciones representativas de este estadio son los casos con microalbuminuria (MA) o proteinuria persistente con FG normal o aumentado, o el hallazgo ecográfico de una enfermedad poliquística con FG normal o aumentado. Estadio 2: corresponde a situaciones de daño renal acompañadas de una reducción ligera del FG (FG entre 60 y 89 ml/min/1,73 m2). La detección de un FG ligeramente disminuido puede ser frecuente en ancianos. En la tercera edición de la NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) prácticamente un 75% de los individuos mayores de 70 años presentaron un FG estimado < 90 ml/min/1,73 m2).7 El hallazgo de un FG levemente reducido debe llevar a descartar datos de daño renal, fundamentalmente MA o proteinuria mediante la realización del cociente albúmina/creatinina en una muestra aislada de orina y alteraciones en el sedimento urinario mediante el análisis sistemático clásico. También se valorará la existencia de situaciones de riesgo de ERC, fundamentalmente HTA y DM. Los casos con ERC estadios 1 y 2 son subsidiarios de beneficiarse del diagnóstico precoz y del inicio de medidas preventivas de progresión de la ERC y de la patología cardiovascular.5,6,8 Estadio 3: es una disminución moderada del FG (FG entre 30-59 ml/min/1,73m2). Los datos de daño renal pueden estar ausentes o presentes, pues ya no se constituyen en parámetros necesarios para el diagnóstico de este estadio. En este estadio se observa un riesgo claramente aumentado de progresión de la ERC y de complicaciones cardiovasculares, y pueden aparecer las complicaciones clásicas de la insuficiencia renal (IR), como la anemia o las alteraciones del metabolismo fosfo-cálcico. Los pacientes con ERC en estadio 3 deben ser evaluados de forma global desde el punto de vista CV y renal, y deben recibir tratamiento adecuado para la prevención a ambos niveles y, en su caso, para las complicaciones que se detecten. Los pacientes con ERC en estadio 3 deben ser evaluados y tratados conjuntamente con un especialista en nefrología si el médico que ha diagnosticado la enfermedad no puede asumir la evaluación y el tratamiento.6,9 INTRODUCCION _____________________________________________________________________________ 16 Estadio 4: es una disminución grave del FG (FG entre 15 y 29 ml/min/1,73m2). Tanto el riesgo de progresión de la IR al estadio 5, como el riesgo de que aparezcan complicaciones cardiovasculares, son muy elevadas. El nefrólogo debe participar en el manejo de los pacientes con ERC en este estadio pues, además de la terapéutica específica de cada caso, habrá que valorar la instauración de una preparación para el tratamiento renal sustitutivo.6,10 Estadio 5: es un FG < 15 ml/min/1,73m2 y se denomina también fallo renal (Kidney failure). La valoración de la indicación del tratamiento renal sustitutivo es perentoria, especialmente cuando se presentan síntomas o signos urémicos.6,10  Epidemiología de la ERC Se conoce mejor la epidemiología de la ERC estadio 5 en tratamiento sustitutivo mediante diálisis y trasplante. En el año 2007, más de 45.000 personas en España 11, es decir, alrededor de 1.000 por millón de población, estaban en tratamiento renal sustitutivo, cifra que se estima se duplicará en los próximos 10 años debido al envejecimiento progresivo de la población y al aumento en la prevalencia de otros procesos crónicos como la DM y la obesidad. La prevalencia de la insuficiencia renal crónica en estadios 1-4 es muy desconocida, ya que la valoración habitual de la función renal mediante la creatinina (Cr) sérica no resulta adecuada en muchos casos. En el estudio NHANES III, que se realizó en los EE. UU. entre 1988 y 1994 en 15.626 adultos para conocer la prevalencia de los diferentes grados de ERC 12, la prevalencia de todos los grupos de ERC fue de un 11% de la población distribuidos en un 3,3% (grado 1), 3% (grado 2), 4,3% (grado 3), 0,2 % (grado 4) y 0,1 % (grado 5). Una actualización en el periodo 1998-2004 en 13.233 adultos ha demostrado un ascenso en la prevalencia de ERC grados 1-4 hasta el 13%, un aumento explicado parcialmente por un incremento de la DM y la HTA.13 El estudio Australiano sobre diabetes, obesidad y estilo de vida (AUSDIAR) determinó la prevalencia de DM, obesidad, factores de riesgo cardiovascular (RCV) e indicadores de enfermedad renal en pacientes australianos. Encontraron que un 11,2 % tenía una alteración de la función renal significativa (GFR < 60 ml/min) y un 2,4 % tenía proteinuria .14 El estudio Noruego HUNT II, realizado entre 1995 y 1997, sobre 65.604 personas de ambos sexos, mostró una prevalencia de 10,2 de ERC .15 INTRODUCCION _____________________________________________________________________________ 17 En España existen algunas aproximaciones desde Atención Primaria16 y especialmente la Sociedad Española de Nefrología está desarrollando diversos estudios epidemiológicos que señalan una prevalencia de ERC con FG < 60 ml/min (es decir, ERC 3-5 sin tratamiento sustitutivo) de un 6,8% en población general mayor de 18 años (EPIRCE)17,18 y de un 21 % en pacientes que acuden a consulta de Atención Primaria, una población lógicamente más seleccionada en cuanto a morbilidad CV (EROCAP).19 EL estudio DISEHTAE (Diagnóstico y Seguimiento de la HTA en España), desarrollado por la Sociedad Española de Medicina de Familia y Comunitaria, un estudio de auditoria externa de 6.113 historias clínicas de hipertensos de Atención Primaria, demostró que un 25,7% de los pacientes presentaban ERC, y que el 14,1% de los pacientes con cifras normales de Cr presentaba un FG inferior a 60 ml/min.20 Diversos estudios en los últimos años han confirmado que la detección precoz y la remisión adecuada a Nefrología de los pacientes con ERC mejora la morbilidad a largo plazo y disminuye los costes tanto para el paciente como para el sistema sanitario. En un análisis comparativo a partir de los resultados de estudios poblacionales en Noruega y Estados Unidos (HUNT II y NHANES III) se concluye que a pesar de prevalencias similares de ERC 1-4, el riesgo relativo de progresión a diálisis o trasplante de los pacientes con ERC 3-4 fue 2,5 veces superior en los pacientes estadounidenses. Una mayor duración de la atención nefrológica previa (23 vs 12 meses), y una menor prevalencia de obesidad (16 vs 30,5%) y diabetes (3,4 vs 5%) fueron las principales variables asociadas a un menor riesgo de progresión .21 1.3. Relación entre Diabetes y Enfermedad renal crónica La DM es un grupo de enfermedades metabólicas que se caracterizan por hiperglucemia producida por defectos en la secreción de la insulina, en la acción de la misma o en ambas. La hiperglucemia crónica de la DM se asocia a largo plazo con la disfunción y el fallo de varios órganos, especialmente de los ojos, los riñones, los nervios, el corazón y los grandes vasos.22,23,24 La DM tipo 2 constituye el 90-95% de todas las diabetes. Es un síndrome hiperglucémico heterogéneo fenogenotípicamente que se acompaña con frecuencia de obesidad abdominal y que puede permanecer sin diagnosticar durante años. INTRODUCCION _____________________________________________________________________________ 18 La prevalencia mundial de la DM está aumentando globalmente debido a un aumento de la población mundial y al envejecimiento.25 Un estudio publicado en julio del 2011 en Lancet26 estima el incremento de la prevalencia mundial entre 1980 y 2008, con los criterios definidos por la Asociación Americana de Diabetes (ADA).27 Incluyendo 370 países y 2,7 millones de participantes, en adultos la prevalencia había aumentado entre 1980 y 2008 del 8,3% al 9,8 % en varones y del 7,5% al 9,2% en mujeres. El número total de diabéticos había aumentado de 153 millones en 1980 hasta 347 en 2008. Aunque las previsiones según la OMS para el 2030 eran los 360 millones28 con los datos más recientes la cifra podría alcanzar hasta 439 millones. Los datos proporcionados por los estudios epidemiológicos son fundamentales para conocer la magnitud del problema y poder racionalizar los recursos sanitarios. Con frecuencia se utilizan cifras sobre la prevalencia en Estados Unidos o en países anglosajones. Sin embargo para conocer la magnitud en nuestro medio, es fundamental conocer los datos epidemiológicos de nuestra población. Existen diversos estudios de prevalencia de la DM tipo 2 en España, realizados por las distintas comunidades autónomas. Existen diferencias importantes entre ellos que varían entre el 6 y el 18%.29 A pesar de las diferencias metodológicas entre ellos, todos observan un aumento progresivo en la prevalencia de la DM tipo 2 en España y la mayoría muestran una prevalencia de diabetes entre el 10-15%.30 La proporción de DM conocida frente a la ignorada es de 1/1. De estos pacientes el 90% corresponde a diabéticos tipo 2 y el 10% restante a diabéticos tipo 1 (Albert Cuñat, 2001).31 El estudio más reciente en España: el Diabetes Study, publicado en Julio de 2011 demostró una prevalencia de DM tipo 2 ajustada por edad y sexo del 13,8% (Intervalo de confianza (IC) 95% 12,8-15,7%), de los cuales aproximadamente la mitad tenían una diabetes desconocida: 6,0% (IC 95% 5,4%-6,7%).32 La importancia de la DM radica en que su presencia duplica aproximadamente el riesgo de enfermedades vasculares. Además existe una evidencia creciente de que también se asocia a un incremento de riesgo de patologías no vasculares, como determinados cánceres.33,34 La ERC es una de las complicaciones más comunes y devastadoras de la DM tipo 2. Con frecuencia los pacientes con DM tipo 2 presentan ERC, y este proceso, además de incrementar INTRODUCCION _____________________________________________________________________________ 19 de forma notable la morbimortalidad CV, supone la primera causa de tratamiento renal sustitutivo en la mayoría de los países.35,36 Actualmente disponemos de opciones terapéuticas para mejorar su evolución, en especial cuando se detecta en fases iniciales.37,39 Estos datos refuerzan la necesidad de una detección precoz y de un tratamiento adecuado de esta enfermedad, para lo cual es necesaria la estrecha colaboración entre nefrología y atención primaria.40 En la etiología de ERC en la DM tipo 2, además de la nefropatía diabética (ND), la enfermedad vascular renal también contribuye.41,42 En el siguiente cuadro se resumen las entidades que conforman la enfermedad vascular renal. Enfermedad vascular renal o nefropatía vascular  Nefroangioesclerosis - Sinónimos: nefroangioesclerosis benigna / nefroesclerosis  Nefroangioesclerosis maligna - Con HTA acelerada o maligna  Nefropatía isquémica o aterosclerótica  Enfermedad ateroembólica por cristales de colesterol. Así, hasta un 50% de los pacientes con DM tipo 2 y disminución significativa del FG no presentan micro-macroalbuminuria, no estando relacionada la ERC con la clásica nefropatía diabética.43Aunque el riesgo de ERC Terminal no parece que varíe de forma significativa si la afectación renal está relacionada con la nefropatía diabética o con otros diagnósticos, parece adecuado que en la identificación de la ERC en la DM tipo 2 se realice un cribado para la albuminuria además de la determinación de la función renal.44 Como ya sabemos la población con ERC y DM tipo 2 presenta un elevado RCV y renal y por ello las intervenciones para reducir este riesgo son prioritarias.45,46 Se considera que tanto el riesgo cardiovascular como el de evolución a la ERC Terminal en los pacientes con DM tipo 2 puede reducirse mediante un control glucémico adecuado (Hemoglobina glicada inferior al 7%), una reducción de las cifras de Presión arterial (PA) (objetivo 130/80 mmHg), un buen INTRODUCCION _____________________________________________________________________________ 20 control de la dislipemia (DL) (LDL inferior a 70100 mg/dl) y la introducción en su tratamiento de fármacos capaces de bloquear el sistema renina-angiotensina.  Estadíos evolutivos de la Nefropatia Diabética Las alteraciones que se describen en la nefropatía diabética son las siguientes47:  Hiperfiltración glomerular La hiperfiltración que se observa tanto en la DM tipo 1 como en la tipo 2, se debe a una vasodilatación preferente de la arteriola aferente renal, que aumenta el flujo sanguíneo renal, y facilita que una mayor presión arterial sistémica repercuta sobre el capilar glomerular renal, produciendo hipertensión glomerular. Esta hipertensión, favorece la proteinuria, y la cascada de citoquinas y mediadores de la inflamación que producen finalmente fibrosis renal. El desencadenante inicial de este fallo en la autorregulación de la hemodinámica intrarrenal está relacionado con la hiperglucemia, ya que el buen control metabólico permite normalizar el FG en pocas semanas. El acúmulo de sorbitol y de productos finales de la glucosilación avanzada también contribuyen a la hiperfiltración.  Hipertrofia renal El tamaño renal aumenta hasta en un 15% a los tres días de inducir una diabetes en los animales de experimentación, hipertrofia que puede prevenirse, pero no regresar, con el tratamiento insulinico. Algo similar puede observarse en pacientes diabéticos tipo 1, en los que el tamaño renal está aumentado y aunque puede disminuir con un adecuado control glucémico, no llega a normalizarse.  Microalbuminuria Se detecta habitualmente a los 5-10 años del diagnóstico de DM tipo 1 y representa el principal factor de riesgo del desarrollo ulterior de nefropatía, esto es, proteinuria intensa o franca en la DM tipo 1. Sin ninguna intervención especifica, el 80% de ellos tienen un incremento de la tasa de excreción urinaria de albúmina (TEUA) del 10 al 20% por año, y progresan hacia una nefropatía abierta (albuminuria > 300 mg/24 horas) en un periodo de 10 a 15 años. En una revisión publicada en el año 2005 con 7.938 diabéticos tipo 1, la prevalencia de MA a los 15 años del diagnostico fue del 28%. En el tipo 2, la prevalencia a los 10 años del INTRODUCCION _____________________________________________________________________________ 21 diagnóstico es del 25-40%. La correlación con progresión a proteinuria, aunque existe, no es tan estrecha como en el tipo 1 ya que, en muchos casos, está presente en el momento del diagnóstico de la diabetes y pueden existir otro factores que la expliquen (HTA de larga evolución y nefroangioesclerosis, entre otros). La MA es un indicador temprano de la progresión de la enfermedad renal y la mortalidad CV en DM.48-50 La presencia de MA también incrementa 2-3 veces más el riesgo de mortalidad CV.48,51 La MA se ha asociado con un aumento del riesgo de mortalidad CV, 37 veces más que la población general y 4,7 veces más que en diabéticos con normoalbuminuria.52 La MA se correlaciona con el control metabólico estimado por la hemoglobina glicada y con la HTA. Puede regresar a la normalidad, especialmente, si se consigue un buen control de la glucemia, de la PA y de la DL. La American Diabetes Association (ADA) y la National Kidney Foundation (NKF) recomiendan valorar la presencia de proteinuria o de albuminuria para detectar la ERC.5,53 El método ideal para su cuantificación es la recogida de orina de 24 horas, pero, este método está sometido a varias fuentes de error. El método alternativo es medir el cociente albúmina/creatinina en una muestra aislada de orina. La medida del cociente albúmina creatinina en una muestra aislada de orina se correlaciona adecuadamente con la albuminuria de 24 horas, con buena sensibilidad y especificidad para detectar micro o macroalbuminuria y sus variaciones a lo largo del tiempo tanto en pacientes diabéticos como no diabéticos.54 Definiciones de microalbuminuria y macroalbuminuria según la excreción urinaria de albúmina Orina 24 h Orina minutada Cociente albúmina/creatinina Normal < 30 mg < 20 ug/min > 30 mg/g Microalbuminuria 30-299 mg 20-199 ug/min 30-299 mg/g Macroalbuminuria > 300 mg > 200 ug/min > 300 mg/g INTRODUCCION _____________________________________________________________________________ 22  Proteinuria intensa e insuficiencia renal. A medida que la lesión renal progresa aparece proteinuria persistente (más de 300 mg/24horas o cociente albuminuria/creatininuria superior a 300 mg/g), lo que representa la fase avanzada de la nefropatía diabética. A medida que avanza la IR es más frecuente el síndrome nefrótico clínico (alrededor del 35% de los diabéticos tipo 1 y del 20% de los diabéticos tipo 2). La HTA, el grado de proteinuria y la DL se correlacionan con la velocidad de progresión del deterioro del FG. El Grupo Español de Estudio de la Nefropatía Diabética de la Sociedad Española de Nefrología, destaca en su documento consenso las siguientes etapas clave en la historia natural de la nefropatía diabética:55 Desde el punto de vista clínico, en la DM tipo 1 los primeros cambios funcionales renales son el incremento en la EUA, y la elevación del flujo plasmático renal y del FG ≥ 120 ml/minuto/1,73m2. Pero si el control glucémico es adecuado, estos cambios en la función ocurridos al principio del diagnóstico de diabetes pueden volver a la normalidad. Sin embargo, algunos pacientes pueden presentar hiperfiltración glomerular mantenida, y de estos, un 50%, desarrollará ND. Tras 5 a 10 años de evolución de la DM, algunos pacientes progresan a un estado donde sin existir cambios en filtrado glomerular tienen aumentada la EUA. La existencia de MA (excreción de albúmina de 30-300 mg/dl en orina de 24 horas), ya implica la existencia de nefropatía incipiente. Muchos pacientes con DM tipo 1 y MA evolucionarán a proteinuria (>300 mg/dl), es decir, a fase de ND establecida, tras aproximadamente 15 años. Si se produce un descenso del FG, virtualmente todos los pacientes progresarán a IRCT. Esta fase supone el inicio de la IR, que conlleva un deterioro progresivo de los parámetros de la función renal hasta desarrollar IRCT, tras 5 a 9 años tras la detección de la albuminuria.  Nefropatía diabética en DM tipo 1 y tipo 2 La ND puede aparecer tanto en el tipo 1 como en el tipo 2. La epidemiología se conoce mejor en el tipo 1 porque generalmente se puede precisar el comienzo clínico. Sin embargo no hay diferencias sustanciales entre ambos tipos en cuanto a hemodinámica y morfología renal y progresión de la nefropatía establecida.56 INTRODUCCION _____________________________________________________________________________ 29 tipo de diurético depende del nivel de función renal y de la necesidad de disminuir el volumen extracelular. Los diuréticos tiazídicos son útiles en pacientes con FG > 30 ml/min, y los diuréticos de asa son recomendables en pacientes con edema o con FG < 30ml/min. Los diuréticos ahorradores de potasio no deben ser administrados en pacientes con FG < 30 ml/min, más aún si reciben tratamiento concomitante con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECAs) o antagonista del receptor de la angiotensina II (ARA II). Los bloqueantes del sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA), IECAs o ARAII, son de primera elección entre los pacientes con nefropatía diabética con macroalbuminuria, MA , independientemente de la PA. Del mismo modo, son de primera elección en pacientes con nefropatía no diabética y cociente proteinuria/creatinina > 200 mg/g, ya que han demostrado que disminuyen la progresión de la IR; y también están indicados en los pacientes con IC. Además existen evidencias crecientes de que los inhibidores del SRAA podrían reducir el RCV en pacientes con ERC leve-moderada.106,107 2.2.2 Tabaquismo El tabaquismo es un factor de riesgo CV reconocido en la población general y un predictor de aterosclerosis. La prevalencia del uso del tabaco en pacientes con enfermedad renal en sus diferentes estadios es similar a la de la población general. Sin embargo el acumulo de nicotina es mayor en pacientes con IR. 108 En pacientes con IR el tabaquismo se asoció con un mayor riesgo de mortalidad CV o una mayor incidencia de enfermedad coronaria.109 También se ha demostrado que el tabaquismo acelera la progresión de las nefropatías, especialmente de la ND110, y hay evidencias de que el cese del tabaquismo reduce la tasa de progresión de la IR en nefropatías progresivas.111 Estudios transversales han demostrado, en su mayor parte, una prevalencia aumentada de enfermedad CV en pacientes con ERC o en diálisis fumadores que en no fumadores.112 En pacientes en diálisis favorece la rigidez arterial y el desarrollo de HVI. En estudios prospectivos, el tabaco es un factor de riesgo de eventos coronarios en pacientes trasplantados.113 En estudios retrospectivos se asocia con un mayor riesgo de INTRODUCCION _____________________________________________________________________________ 30 eventos CV y muerte.114 El riesgo es dosis dependiente y se reduce tras 5 años de su abandono.114 Los mecanismos potenciales por los que el tabaquismo favorecería la progresión de la enfermedad renal serían: la actividad simpática, el aumento de las citoquinas como TGF-B o endotelina-1, y el aumento del estrés oxidativo. 2.2.3 Obesidad La relación entre obesidad y mortalidad global y CV está bién establecida en la población general.115 La obesidad desencadena una cascada de alteraciones que incluyen resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, DL, aterosclerosis e HTA. También induce inflamación, con aumento de citoquinas proinflamatorias y del estrés oxidativo. En pacientes con ERC, se asocia con un mayor deterioro de la función renal y desarrollo de proteinuria.116 La obesidad es un factor de riesgo CV y renal modificable en los pacientes renales, aunque la relación no es tan clara en pacientes en hemodiálisis. Por ello, debe determinarse el IMC (indice de masa coroporal) y la grasa abdominal (perímetro de la cintura). Es aconsejable reducir el peso en pacientes obesos renales (IMC > 30 Kg/m2) o con sobrepeso (IMC 25-29 Kg/m2). Puede ser aconsejable la colaboración con dietistas y psicoterapeutas. 2.2.4 Diabetes, resistencia a la insulina y síndrome metabólico La DM es la causa más común de ERC Terminal y se asocia no sólo con HTA sino también con hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, HVI e hiperfibrinogenemia Además, en los pacientes con ERC, independientemente de la existencia o no de DM, existe una resistencia a la insulina (RI) que está presente desde las fases iniciales de la enfermedad renal El déficit de vitamina D, la anemia o las posibles toxinas urémicas se han postulado como posibles factores responsables de esta RI en la ERC, aunque el hecho de que aparezca en fases precoces de la enfermedad sugiere que la enfermedad renal per se es la responsable de la RI. Ambos hechos favorecen la acumulación de productos finales de la glicosilación que pueden producir daño endotelial y acelerar la aterogénesis 117 INTRODUCCION _____________________________________________________________________________ 31 Más recientemente, en el estudio ARIC, el perímetro de la cintura, uno de los parámetros que definen el síndrome metabólico (SM), se asoció con un aumento del riesgo de desarrollar enfermedad coronaria durante el seguimiento en pacientes con ERC. Asimismo, niveles bajos de adiponectina, una adipoquina que se relaciona inversamente con la RI, se asociaron con ECV prevalente e incidente en pacientes con ERC 118 Todo ello sugiere que el SM se asocia con un mayor riesgo CV también en pacientes con ERC119. Sin embargo no se dispone de evidencias que indiquen que mejorando la RI se reduzca el riesgo CV en estos pacientes. El estudio de Luk et al.120 analiza la evolución de 2.985 pacientes con DM tipo 2, de los cuales 741 desarrollaron ERC al cabo de 4,5 años de seguimiento. Interesa destacar que aquellos pacientes con más criterios de SM tenían mayor probabilidad de desarrollar ERC –con 2 criterios riesgo relativo (RR) = 1,15; con 5 criterios, RR = 2,34–. 2.2.5. Dislipemia En los pacientes con ERC la prevalencia de DL es muy elevada. Según los datos del Thrid National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) el 28,6% de los pacientes con ERC en estadios 1 y 2 presentan alteraciones en los lípidos plasmáticos y, a medida que empeora la función renal, aumentan los niveles de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) y triglicéridos (TG) y descienden los de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C). En general, se puede afirmar que en torno al 60-80% de los pacientes con IRC tienen DL. Esta DL se caracteriza por un aumento de los niveles de TG, aumento de remanentes de lipoproteínas y una disminución de los niveles de HDL-C (y especialmente de la fracción HDL2), una disminución de apolipoproteína A1 y un aumento de ApoA-IV.121 Los niveles de colesterol total (CT) y LDL pueden estar aumentados o no, pero existen cambios cualitativos en los pacientes con ERC, ya que la proporción de LDL-C pequeñas y densas e IDL, que se consideran altamente aterogénicas, están aumentadas. En la población general, la DL conlleva un aumento de ECV y en los pacientes con ERC, a falta de grandes estudios de intervención, aleatorizados y controlados, que demuestren fehacientemente este hecho existen algunas evidencias que sugieren que la DL favorece la aparición de enfermedad vascular e interviene en la progresión de la IR . Diversos estudios con un amplio espectro de población, como el “Heart Prevention Evaluation Study (HOPE)”, el Hipertensión Optimal Treatment Study (HOT)”, el “Cardiovascular Health Study (CHS)”, el “Framingham Study” y “el Atherosclerosis Risk In INTRODUCCION _____________________________________________________________________________ 32 Communities Study (ARIC)”, han demostrado que los niveles de CT, de TG y el porcentaje de pacientes con c-HDL bajo son significativamente superiores en individuos con FG reducido.112124 Esta asociación, entre ERC y DL tiene un evidente sinergismo respecto a morbilidad y mortalidad CV. El estudio SHARP (Study of Herat and Renal Protection)125 reclutó a 9438 pacientes con IRC avanzada en tratamiento con diálisis (n=3056 pacientes) o con Cr ≥ 1,7 mg/dl en hombres o ≥ 1,5 mg/dl para mujeres, que no tenían historia de IAM ó revascularización coronaria. Durante el primer año de tratamiento los pacientes fueron randomizados para recibir o ezetimibe/simvastatina (10mg/20mg) o placebo, mientras que un grupo adicional de 1000 pacientes fueron randomizados para recibir simvastatina (20 mg) solamente. Este último grupo luego del 1ª año fue randomizado a ezetimibe/simvastatina (10mg/20mg) vs placebo. La edad media de la población fue de 61 años, dos tercios eran hombres, un 20% diabéticos y 16,6% tenía antecedente de enfermedad vascular. Los end-point primarios fueron una combinación de eventos ateroscleróticos con IAM, muerte de causa CV, accidente cerebro vascular (ACV) isquémico o cualquier procedimiento de revascularización. Los resultados finales del estudio, demuestran que la disminución del colesterol producidos por el tratamiento combinado con ezetimibe-simvastatina en pacientes con ERC reduce el riesgo de padecer eventos ateroscleróticos y vasculares mayores, pero no retrasan la evolución de la ERC. 2.3. Factores de riesgo cardiovascular emergentes en la ERC 2.3.1 El fenómeno inflamatorio La inflamación es un fenómeno crítico en la fisiopatología de la aterosclerosis, que no sólo está implicada en la progresión de la lesión arteriosclerótica, sino que también juega un papel clave en la inestabilización de la placa. Distintas enfermedades caracterizadas por una activación de los fenómenos inflamatorios se asocian con un perfil proaterogénico con elevación de lipoproteína a (Lpa), fibrinogéno y disfunción endotelial, así como con una disminución de los niveles de proteínas antiaterogénicas como la Apo A1. INTRODUCCION _____________________________________________________________________________ 33 Estudios prospectivos han demostrado que los niveles de proteína C reactiva (PCR), un marcador de inflamación, son predictores independientes de IAM, ACV o mortalidad en la población general. También se ha descrito su asociación con el desarrollo de DM tipo 2 y con el SM 126. Las posibles causas de este estado inflamatorio en los pacientes renales serían el propio estado urémico, una disminución del aclaramiento renal de citoquinas proinflamatorias, el estrés oxidativo o la presencia de arteriosclerosis, co-morbilidades asociadas como la IC, la hipervolemia o la DM, la propia enfermedad de base o la presencia de determinadas infecciones. 2.3.2. Hiperhomocisteinemia La hiperhomocisteinemia es un hallazgo muy frecuente en pacientes con ERC127, especialmente en estadios 4-5, y se ha asociado con un mayor riesgo CV en la población general. Niveles moderadamente elevados de homocisteína (>15 mmol/L) se asocian con enfermedad oclusiva arterial y venosa, y la relación entre homocisteína y ECV es dosisdependiente.128 Los niveles de homocisteína se encuentran moderadamente elevados desde fases iniciales de la IR y se elevan en proporción inversa al nivel de FG. En los distintos estudios realizados en pacientes con ERC, los niveles de homocisteína se han asociado con ECV prevalente, aunque no con marcadores de estrés oxidativo, inflamación o disfunción endotelial 129 y todavía no hay evidencia de que la reducción de los niveles de homocisteína, mediante la administración de acido fólico, vitamina B12 o vitamina B6, disminuyan los eventos CV en esos pacientes. 2.3.3. Estrés oxidativo El estrés oxidativo se define como el disbalance entre la generación de agentes prooxidantes y los mecanismos de defensa antioxidantes, lo que conduce a la oxidación de macromoléculas como proteínas, lípidos, carbohidratos o DNA con el subsiguiente daño tisular. Está demostrado que la principal causa de morbi-mortalidad en los pacientes con ERC es la CV130 y que el estrés oxidativo, junto con un estado inflamatorio subclínico serían los responsables últimos de la generación y progresión de la placa arteriosclerótica. INTRODUCCION _____________________________________________________________________________ 34 Los pacientes con ERC presentan un estrés oxidativo aumentado, y en la mayoría de los estudios, este se agrava a medida que se reduce el FG. La población en prediálisis está caracterizada por la confluencia de gran número de factores de riesgo tradicionales como HTA, DL y DM, que han demostrado ser, por sí solos, factores de riesgo CV y por tanto es de esperar que el estrés oxidativo en esta población esté aumentado. 2.3.4. Fibrinógeno El fibrinógeno juega un papel central en la cascada de la coagulación y aumenta la viscosidad sanguínea. Varios estudios epidemiológicos han demostrado una asociación entre los niveles de fibrinógeno y riesgo de enfermedad CV en la población general. Los niveles de fibrinógeno están influenciados por otros factores de RCV, como el tabaquismo, la HTA, la DM o la hipertrigliceridemia. El fibrinógeno es un reactante de fase aguda y sus niveles se correlacionan con los marcadores de inflamación en pacientes renales.131 Sus niveles están aumentados en la ERC y se relacionan inversamente con el grado de FG.131 En el estudio ARIC, los niveles de fibrinogéno elevados fueron un predictor independiente de enfermedad CV en pacientes con ERC .132 2.4. Otros factores de riesgo emergentes 2.4.1. Anemia La anemia aparece de forma constante cuando el ClCr es igual o inferior a 30-40 ml/min, incluso de forma más precoz en pacientes diabéticos. Entre las consecuencias fisiopatológicas asociadas a la anemia de los pacientes con ERC cabe destacar el aumento del gasto cardíaco, la cardiomegalia, la HVI y la insuficiencia cardiaca congestiva (ICC).133 Numerosos estudios han demostrado la estrecha relación entre morbi-mortalidad cardiovascular y anemia, así como la relación entre HVI y anemia. Según datos del “Study of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD)”, la disminución del FG y del hematocrito tienen un impacto sinérgico sobre la mortalidad 134. La disponibilidad de los agentes estimuladores de la eritropoyesis (AEE) en 1989 supuso un cambio notable en el tratamiento de la anemia en la ERC. En los pacientes con ERC avanzada, el uso de AEE da como resultado una menor necesidad de transfusiones de sangre y también una reducción de la HVI. Sin embargo cada vez hay más pruebas de que éstos agentes deben utilizarse con cautela. En ensayos aleatorizados INTRODUCCION _____________________________________________________________________________ 35 con pacientes con ERC se comparó el efecto de tener como objetivo hemoglobina (Hb) >13 gr/dl comparado con una Hb de 10 a 12 gr/dl. Los niveles más elevados de Hb se asociaron con un riesgo de muerte, eventos CV y hospitalización por ICC.135 2.4.2 Alteraciones del metabolismo mineral En los últimos años, se ha puesto de manifiesto que las alteraciones del metabolismo mineral asociadas a la ERC, tienen un efecto adverso sobre la mortalidad CV136. De hecho, estudios recientes, han demostrado que existe una correlación estrecha entre ambas alteraciones.137 La secuencia clásica de eventos se inicia con el déficit de síntesis de calcitriol y la retención de fósforo. Como consecuencia de ello, desciende el calcio sérico y se estimula la hormona paratiroidea (PTH), produciendo en el hueso la Enfermedad Ósea de Alto Remodelado (AR), conocida como Osteítis Fibrosa, y en el otro extremo tenemos las formas de Bajo Remodelado (BR). Descritas más tardíamente, e inicialmente asociadas a la intoxicación alumínica, hoy las vemos principalmente en la población añosa y/o diabética, que en un ambiente urémico, pre sentan niveles relativamente bajos de PTH para mantener un remodelado óseo normal.138 Durante los últimos años, la hiperfosfatemia ha emergido como un importante factor en el origen de la calcificación vascular y mortalidad CV, aunque también se ha relacionado con la progresión de la enfemedad renal. Así, un ligero incremento del fósforo se correlaciona con un peor pronóstico CV, y existen datos en los que se observa que la menor ingestión de fósforo o el uso de captores ralentizan la progresión de la calcificación.139 INTRODUCCION _____________________________________________________________________________ 36 3. RIESGO CARDIOVASCULAR EN PACIENTES CON ENFERMEDAD RENAL CRONICA La elevada morbimortalidad CV del paciente con estadios avanzados de ERC, sobre todo de aquellos en tratamiento sustitutivo mediante diálisis y trasplante, es un hecho bien conocido. En los últimos años se ha ido estableciendo el conocimiento de que la ERC, desde sus estadios iniciales, está ligada a la enfermedad vascular sistémica y que ambos trastornos comparten factores de riesgo y mecanismos de progresión. Las evidencias se han ido acumulando de tal forma que en la actualidad se entiende que la ERC, desde los estadios incipientes, constituye un importante factor de riesgo de morbimortalidad total y CV. Diversos documentos de consenso han hecho hincapié en la relación entre la ERC y el RCV. Las guías sobre el manejo y tratamiento del paciente con HTA han incluido a las manifestaciones más precoces de daño renal entre los principales factores de RCV. Dos de los principales factores de riesgo cardiovascular según el 7ª Informe del Joint National Committee son la microalbuminuria y un FG estimado < 60 ml/min.140 En la Guía 2003 de las Sociedades Europeas de Hipertensión y Cardiología, el aumento ligero de la Cr sérica (de 1,3 a 1,5 mg/dl en varones y de 1,2 a 1,4 mg/dl en mujeres) y la MA se incluyen entre las lesiones de órgano diana.141 En las guías de práctica clínica sobre manejo de las dislipemias de la Sociedad Europea de Cardiología y la Sociedad Europea de Aterosclerosis 2011, la presencia de ERC es considerado como un RCV muy elevado.142 3.1. Estudios en población general El Framingham Heart Study publicó en 1999 dos análisis de una muestra de 6.233 personas, de 54 años de edad media inicial y de raza predominantemente caucasiana, referentes a la prevalencia poblacional de IR y a la incidencia de complicaciones CV y muerte en una cohorte con IR leve. La definición de IR leve se basó en unos valores Cr sérica entre 1,5 y 3 mg/dl en los varones y entre 1,4 y 3 mg/dl en las mujeres, tras describir que el percentil 95 de los niveles de Cr sérica en individuos sin enfermedad renal conocida, HTA ni diabetes se situaba en 1,5 mg/dl y 1,4 mg/dl para varones y mujeres, respectivamente. La prevalencia de IR fue 8,7% en varones y 8% en mujeres, y se relacionó positivamente con la edad, la HTA, la diabetes y la ECV.143 Las prevalencias de ECV global, de enfermedad coronaria, de IC y de los INTRODUCCION _____________________________________________________________________________ 37 factores de riesgo clásicos fueron más elevadas en los casos con IR. El seguimiento durante 15 años evidenció que los varones con IR mostraron una tendencia hacia un mayor riesgo de eventos CV (RR 1,17; IC 95% 0,88-1,57) y una mortalidad total más elevada (RR 1,42; IC 95% 1,12-1,79) con respecto al grupo control sin IR y tras los correspondientes ajustes por edad y por otras variables. La morbimortalidad asociada a la IR leve-moderada también ha sido evaluada en la población de las dos primeras ediciones de la National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES). Garg y cols. analizaron estas variables en 2.352 personas, sin enfermedad CV en el inicio del seguimiento, procedentes de la NHANES I. Los casos con IR moderada, definida por unos valores de Cr sérica de 1,34 a 1,95 mg/dl en lo varones y de 1,14 a 1,60 mg/dl en las mujeres, correspondientes a un FG de 30 a 60 ml/min/1,73 m2, presentaron un riesgo elevado de muerte tanto de origen CV como de cualquier causa en comparación con los sujetos con una función renal más conservada.144 Muntner y cols. analizaron los datos de 6.534 personas de 30 a 74 años de edad incluidas en la NAHNES II según el FG basal estimado por la fórmula abreviada del estudio Modification of Diet Renal Disease (MDRD). El pronóstico CV y vital de los sujetos con un FG < 70 ml/min/1,73m2 fue peor que el de los sujetos con un FG 90 ml/min/1,73m2 con unos riesgos relativos de muerte de origen CV de 1,68 (IC 95% 1,33-2,13) y de muerte por cualquier causa de 1,51 (IC 95% 1,19-1,91).145 El Hoorn Study es un estudio poblacional holandés con clasificación de los sujetos según la tolerancia a la glucosa y otros factores de RCV. Los sujetos tenían una edad comprendida entre 50 y 75 años. Henry y cols. analizaron la mortalidad total y CV según la situación inicial de la función renal en una muestra de 631 individuos. Durante los 10,2 años de seguimiento medio se observó un aumento de riesgo de muerte de origen CV y por cualquier causa asociado con el grado de función renal de forma continua, de tal manera que para cada incremento en la Cr de 0,05 mg/dl y para cada disminución del ClCr estimado o del FG estimado de 5 ml/min/1,73m2 se evidenció un peor pronóstico.146 En el Atherosclerosis Risk in Communities Study (ARIC) también se evaluó la morbimortalidad CV, en concreto por ACV, relacionada con la presencia de enfermedad renal. Un ClCr, estimado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault, < 60 ml/min/1,73m2 se utilizó para INTRODUCCION _____________________________________________________________________________ 38 definir la enfermedad renal. La edad media inicial de los 13.716 participantes en el estudio fue de 54,1 y el tiempo medio de observación fue 9 años. Los individuos con enfermedad renal presentaron un riesgo elevado de ictus que fue independiente de otros factores predictores de enfermedad cerebrovascular (riesgo relativo ajustado 1,81; IC 95% 1,26-2.20). Este riesgo se hizo especialmente patente en los casos de enfermedad renal y anemia (riesgo relativo ajustado 5,43; IC 95% 2,04-14,41), lo que podría relacionarse con una mayor duración o con una mayor gravedad de la enfermedad renal.147 El Cardiovascular Health Study constituye otra fuente de información sobre el pronóstico asociado al nivel de función renal. Este estudio se diseño para determinar los factores de riesgo de ECV en adultos de edad avanzada, mayores de 65 años. En el primer análisis, tras 5 años de observación, se comunicó que la Cr sérica elevada, definida por un valor > 1,2 mg/dl, era una de las variables asociadas de forma independiente con la mortalidad 148. Estos resultado se han corroborado en análisis posteriores y también cuando la función renal se valoró mediante la estimación del FG: por cada 10 ml/min/1,73m2 de descenso en el FG se observó una elevación del riesgo de eventos CV (RR ajustado 1,05, IC 95% 1,02-1,09), tanto de novo como recurrentes, y de muerte por cualquier causa (RR ajustado 1,06; IC 95% 1,001,12).149-151 Keith y cols. demostraron en un estudio sobre el pronóstico renal y vital en 5 años en personas de una organización de salud norteamericana según los estadios basales de ERC, que la incidencia de muerte de cualquier causa es muy superior a la incidencia de TRS incluso en personas con un estadio avanzado de ERC .152 3.2. Estudios en pacientes con hipertensión arterial. En el Hypertension Detection and Follow-up Program (HDFP) un nivel de Cr sérica inicial > 1,7 mg/dl fue un factor predictivo importante de ECV y de mortalidad.153 En el Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT), el valor de la Cr sérica basal no influyó en el pronóstico, pero se observó que los pacientes que presentaron un deterioro de la misma durante el seguimiento sufrieron una incidencia mayor de enfermedad coronaria y de muerte por cualquier causa.154 En el estudio Progetto Ipertesione Umbria Monitoraggio Ambulatoriale (PIUMA) se evaluó, de forma prospectiva, la evolución de pacientes hipertensos sin antecedentes de ECV y INTRODUCCION _____________________________________________________________________________ 45 Así mismo el estudio MARVAL (Micro-albuminuria Reduction with VALsartan)193analizó el efecto de la administración de valsartán sobre la EUA, independientemente de los niveles de PA en pacientes diabéticos con MA. Dicho estudio mostró que el valsartán reducía la EUA de forma más marcada que amlodipino, a pesar de obtener en ambos grupos unos niveles de PA similares. El estudio DETAIL (Diabetics Exposed to Telmisartan and Enalapril)194 comparó el efecto renoprotector de telmisartán frente a enalapril en DM2 con diferentes grados de albuminuria (4-1.011 μg/min) midiendo el FG por isotópos radiactivos, mostrando una similar eficacia renoprotectora tanto de un IECA como un ARA II. El estudio ROADMAP (Randomized Olmesartán and Diabetes Microalbuminuria Prevention)195 analiza si el tratamiento con el ARAII olmesartán es capaz de prevenir o diferir la a aparición de MA en pacientes con DM tipo 2 y normoalbuminuria. Se incluyeron 4.447 pacientes con DM tipo 2 que recibieron olmesartán (40 mg) o placebo. Un tercio de los pacientes tenían ECV previa. El tiempo de seguimiento fue de 3,2 años. El objetivo de la presión era lograr valores inferiores a 130/80 mmHg. Los autores llegan a la conclusión de que Olmesartán difiere el tiempo de aparición de la MA en pacientes DM tipo 2 normoalbuminúricos y llaman la atención sobre la mayor mortalidad observada con este agente en el grupo de pacientes con CI previa. En otro pequeño estudio ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of Endstage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial)196 de pacientes con ND establecida, añadir olmesartán a otros antihipertensivos se asoció con una mortalidad CV más alta. El estudio BENEDICT (Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial)197 demostró que trandolapril, tanto en monoterapia como asociado a verapamilo, fue capaz de disminuir la tasa de aparición de MA en pacientes diabéticos tipos 2 normoalbuminuricos (cociente albúmina/creatinina en orina < 30mg/g). Ensayos con ARA II en nefropatía no diabética Praga y cols. Estudiaron el efecto nefroprotector de losartán (50 mgr/día) en comparación con amlodipino (5 mgr/día) en un grupo de 97 pacientes con nefropatía no diabética y proteinuria superior a 1,5 gr/día. Dicho estudio mostró un descenso de la proteinuria superior al 32,4% (IC - 38,4% a – 21.8%) tras 4 semanas de tratamiento con losartán y del 50,4% (IC – 58,9% a – 40,2%) tras 20 semanas, mientras que los pacientes INTRODUCCION _____________________________________________________________________________ 46 tratados con amlodipino no presentaron cambios significativos en la excreción urinaria de proteínas (p<0.001). Cabe destacar que en ambos grupos de tratamiento se alcanzaron similares niveles de PA. Similares resultados han sido descritos en pacientes japoneses hipertensos con ERC y proteinuria.198 Bloqueo dual: IECA + ARA II La combinación ARA II con IECA en ND ha sido poco estudiada. En ensayos con escaso número de pacientes y tiempos de seguimiento cortos se ha comprobado que produce una reducción adicional del grado de proteinuria.199 Se publicó el estudio ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial)200 que analizó comparativamente la efectividad de la asociación ramipril y telmisartán versus la monoterapia con estos mismos agentes. El número de pacientes incluido (todos con elevado riesgo CV y 37 % diabéticos) fue de 25.600 y el seguimiento de 56 meses. La morbimortalidad CV fue similar en los tres brazos del tratamiento. Sin embargo, el bloqueo dual se asoció con una mayor proporción de efectos adversos. HIPOTESIS DE TRABAJO _____________________________________________________________________________ 47 HIPOTESIS DE TRABAJO HIPOTESIS DE TRABAJO _____________________________________________________________________________ 48 La DM es una enfermedad crónica de alta prevalencia, alto coste social y enorme impacto sanitario por el desarrollo de complicaciones tanto agudas como crónicas. La aparición de datos de nefropatía en pacientes con DM tipo 2 tiene una enorme trascendencia en cuanto al desarrollo de ERC y llegada a los programas de TRS. De hecho y como ya se ha mencionado es la primera causa de ERC terminal. Además, estos datos de afectación renal conllevan una importante significación pronóstica en cuanto al desarrollo de ECV y de muerte. Es bien conocido que tanto el aumento de la EUA como la disminución del FG pueden predecir la aparición de eventos CV en pacientes con diabetes tipo 2. Por ello la determinación simultánea de la EUA y del FG es imprescindible en la evaluación del riesgo cardiovascular de los pacientes con DM tipo 2. Sin embargo existe escasa información en nuestro medio sobre el poder predictivo de la utilización conjunta de ambos marcadores. Pretendemos evaluar, en una muestra representativa de la población aragonesa de 463 pacientes, si la utilización conjunta de TEUA y TFG, en un seguimiento a largo plazo (media de 117 meses), mejora la información pronóstica de los principales eventos cardiovasculares, comparada con la utilización individual de cada uno de ellos. OBJETIVOS _____________________________________________________________________________ 49 OBJETIVOS OBJETIVOS _____________________________________________________________________________ 50  Determinar la tasa de eventos vasculares en pacientes con DM tipo 2 de un área sanitaria aragonesa.  Evaluar el poder predictivo de la EUA sobre la morbimortalidad CV en DM tipo 2.  Evaluar el poder predictivo del FG sobre la morbimortalidad CV en DM tipo 2.  Evaluar si la EUA añade información pronostica al eventual RCV producido por la disminución del FG en pacientes con DM tipo 2. MATERIAL Y METODOS _____________________________________________________________________________ 51 MATERIAL Y METODOS MATERIAL Y METODOS _____________________________________________________________________________ 52 1. SELECCION DE LA MUESTRA Entre el 1 de Junio de 1.994 y el 1 de Junio de 1.998, se consideraron candidatos para ser incluidos en el estudio todos los pacientes diabéticos que acudieron a consultas externas de endocrinología del Hospital Comarcal de Alcañiz. Los criterios de inclusión fueron:  Diabetes diagnosticada por los criterios de la OMS.201  Edad mayor de 35 años en el momento del diagnóstico de la diabetes.  Independencia de insulina durante al menos 12 meses tras el diagnóstico de la diabetes. Los criterios de exclusión fueron:  Insuficiencia renal avanzada, con TFG inferior a 20 ml/minuto. Por ello se excluyeron los pacientes con cifras de Cr superior a 3 mg/dl.  Enfermedad somática grave.  Gestación.  Función tiroidea mal compensada.  Tratamiento con corticoides sistémicos.  No cumplir los tres criterios de inclusión. 2. VARIABLES INDEPENDIENTES CLINICAS A) Presencia de cardiopatía isquémica (CI) clínica: Se consideraron como portadores de la misma aquellos sujetos que estaban diagnosticados de angina (dolor retroesternal opresivo acompañado de cambios electrocardiográficos o prueba de esfuerzo positiva) o que habían tenido un IAM previo confirmado mediante revisión de la historia clínica. B) Presencia de enfermedad cerebrovascular: Se diagnosticaron como portadores de la misma aquellos pacientes que habían presentado un accidente isquémico transitorio (déficit neurológico focal reversible en menos de 24 horas) o un ACV establecido, confirmado mediante revisión de la historia clínica. MATERIAL Y METODOS _____________________________________________________________________________ 53 C) Enfermedad arterial periférica (EAP) de extremidades inferiores (EEII): Se incluyeron en este apartado aquellos pacientes con clínica sugestiva de claudicación intermitente, ausencia de pulsos periféricos o historia de amputación no traumática. En todos los casos se confirmó mediante Doppler la disminución de flujo arterial, con una ratio de presión tobillo/brazo < 0,95. D) Presencia de macroangiopatía (enfermedad cardiovascular global): Aquellos pacientes que presentaron una o más de las diferentes manifestaciones de macroangiopatía descritas con anterioridad fueron considerados afectados de ECV. E) Edad, en años cumplidos. F) Sexo. G) Tiempo de evolución conocido de la enfermedad: Se obtuvo por encuesta, y siempre que fue posible se confirmó con revisión de analíticas previas en la historia hospitalaria. Si se detectaban glucemias basales superiores a 140 mg/dl sin estrés intercurrente, o se recogía el diagnóstico de diabetes en una fecha anterior a la comunicada por el paciente, era la fecha de la historia clínica la seleccionada para determinar el tiempo de evolución de la enfermedad. H) Peso: Se expresó en kilogramos, con precisión de + 500 gramos. Se realizó la medición en ropa ligera y sin zapatos. I) Talla: Se expresó en metros, con precisión de + 1 centímetro. J) Presión arterial sistólica (PAS) y diastólica (PAD): Se midieron tras diez minutos de reposo, en una posición sentada, con un manguito adecuado a la circunferencia del brazo. Se midió con precisión de + 5 mmHg. K) Hábito tabáquico: Se determinó por encuesta. Los pacientes se clasificaron de dos formas: K.1) Como fumadores activos, ex-fumadores o nunca fumadores. K.2) Como pacientes con hábito tabáquico positivo (fumadores más ex-fumadores) o negativo (nunca fumadores). L) Tipo de tratamiento: Dieta, antidiabéticos orales (ADO) o insulina. MATERIAL Y METODOS _____________________________________________________________________________ 54 M) Fondo de ojo (FO): Se exploró mediante oftalmoscopia indirecta tras dilatación por un oftalmólogo con experiencia en retinopatía diabética. 3. VARIABLES INDEPENDIENTES BIOQUIMICAS Se realizó en todos los pacientes extracción de una muestra de sangre venosa, tras ayuno nocturno de al menos 10 horas, y antes de la administración de la medicación antidiabética. Las variables recogidas en el presente trabajo fueron: A) Glucosa. B) HbA1c. C) CT. D) TG. E) HDL-Colesterol. F) LDL-Colesterol: Se determinó mediante la fórmula de Friedewald cuando los triglicéridos fueron inferiores a 400 mg/dl. Dicha fórmula es la siguiente: Colesterol LDL = Colesterol Total - Colesterol HDL - (Triglicéridos/5). G) Colesterol no HDL: Se calculó como colesterol total menos colesterol HDL. H) Indice aterogénico: Se calculó como colesterol total/colesterol HDL. I) Acido úrico. J) Cr. K) MA: Se determinó mediante cantidad total en orina de 24 horas, con exclusión de aquellas muestras que presentaban un sedimento patológico. En dicho caso se repitió la recogida tras tratamiento antibiótico. La clasificación se realizó mediante los resultados de una única determinación. Posteriormente se detallan los métodos de determinación de estos parámetros bioquímicos. MATERIAL Y METODOS _____________________________________________________________________________ 61 Esquema de la reacción LDL, VLDL, quilomicrones  anti-b-lipoprot  Complejo AG-AC HDL-colesterol+H2O2+O2  Colesterol oxidasa  colestenona + H2O2 Colesterol esterasa 2 H2O2+4-AA+F-DAOS  peroxidasa  quinona + H20 El rango analítico del método se encuentra entre 0.5 mg/dl y 175 mg/dl de colesterol HDL. El coeficiente de variación interensayo es de 2.34 % y la recta de regresión obtenida al comparar este ensayo con un método de precipitación fue y = 0.946 x + 1.820; r = 0.991. Valores de referencia en suero:  Bajo riesgo: > 46 mg/dl (1,2 mmol/l).  Riesgo moderado: 39-46 mg/dl (1 – 1,2 mmol/l).  Riesgo elevado: < 39 mg/dl ( < 1 mmol/l). H) HEMOGLOBINA GLICADA (HbA1c): la HbA1c y la hemoglobina (Hb) total se han determinado a partir de un hemolizado preparado de forma directa en el analizador bioquímico Cobas, a partir de sangre total; la HbA1c mediante un inmunoanálisis turbidimétrico y la Hb total colorimétricamente. La ratio entre las concentraciones de ambas, nos da el porcentaje de HbA1c. Para la medición de HbA1c se utilizan anticuerpos monoclonales ligados a partículas de látex. Los AC se unen a los fragmentos b-N-terminales de la HbA1c. Los AC que permanecen libres son aglutinados con un polímero sintético que contiene múltiples copias de la estructura b-N-terminal de la HbA1c. El cambio en la turbidez es inversamente proporcional a la cantidad de glicopéptidos ligados y se mide turbidimétricamente a 552 nm. La Hb total se ha determinado mediante el método colorimétrico de la hematina alcalina sin cianuros. La intensidad del color es proporcional a la concentración de Hb en la muestra y se determina monitorizando el incremento de absorbancia a 552 nm. MATERIAL Y METODOS _____________________________________________________________________________ 62 El resultado final se expresa como porcentaje de HbA1c y se obtiene del cociente HbA1c/Hb, con aplicación de una fórmula de conversión para ajustar el resultado al método cromatográfico de referencia (HPLC). HbA1c (%) = (HbA1c / Hb) x 177.3 + 2.09 Características analíticas Exactitud: Los datos presentados a continuación se obtuvieron mediante comparación de la prueba Unimate HbA1c sobre hemolizado y sangre total y otro método comercial de determinación de HbA1c en el analizador Cobas MIRA: Sangre total Hemolizado Nº muestras 182 208 Pendiente 0.923 0.928 Ordenada en el origen 0.496 0.295 Coeficiente de correlación 0.964 0.943 Intervalo de valores 5.19-16.9% HbA1c 5.12-15.82% HbA1c Intervalo de medida: Los resultados de la prueba son lineales dentro del intervalo de medida 0.8-25 µmo/l ó 2-25 %. El límite analítico de la prueba de Hb corresponde a 400 µmol/l. El resultado final de la prueba HbA1c es independiente de la concentración de Hb total entre 50 y 400 µmol/l de Hb. Precisión: Se determinó mediante una versión modificada del procedimiento del National Committee for Clinical Laboratory Standards. Para ello, se analizaron dos controles de distinto valor, en hemolizado y sangre total, cuatro veces diarias por duplicado durante un periodo de diez días. Se obtuvieron los siguientes resultados: MATERIAL Y METODOS _____________________________________________________________________________ 63 Sangre total Hemolizado Control 1 Control 2 Control 1 Control 2 Media (% de HbA1c) 5.4 14 5.3 12.9 CV intraanalítico (%) 2.6 3.0 1.5 1.9 CV interanalítico (%) 1.8 2.1 1.3 4.5 CV total (%) 4.8 5.0 4.0 4.9 Especificidad: La hemoglobina acetilada, la hemoglobina carbamilada y la HbA1c no alteran los resultados de la prueba. Esta prueba no detecta la Hb F glicada, pues carece de la cadena glicada b, característica de la HbA1c. Por lo tanto, en las muestras que contienen grandes cantidades de Hb F (>10%) pueden obtenerse valores de HbA1c menores de lo previsto. En las muestras que contienen Hb C y Hb S, por el contrario, pueden obtenerse valores de HbA1c mayores de lo previsto. Sensibilidad: La sensibilidad analítica es de 0.76 µmol/l de Hb y 0.78 µmol/l de HbA1c. Valores de referencia: Se analizaron con la prueba Unimate HbA1c 101 muestras procedentes de voluntarios no diabéticos con cifras de glucosa plasmática inferiores a 120 mg/dl en ayunas. El valor medio de HbA1c fue de del 5.1%, tanto para el método con hemolizado como para el método con sangre total. El intervalo de referencia para ambos métodos fue del 4.5-5.7 %, de acuerdo con un intervalo de confianza del 95%. I) MA: para la determinación de albúmina en orina se ha utilizado un método inmunoturbidimétrico. La albúmina humana en presencia de un antisuero específico forma un precipitado que es determinado turbidimétricamente por un método de punto final a 340 nm. MATERIAL Y METODOS _____________________________________________________________________________ 64 Por lo general, las muestras se utilizan sin diluir. Puede efectuarse un cribado con tiras reactivas de albúmina. Las muestras positivas han de prediluirse con solución de Tween 20 teniendo en cuenta el nivel de concentración aproximado y la zona de medición del método. Para la calibración del ensayo se realizan diluciones seriadas del Standard principal, serumproteins T Standard, con la solución de Tween 20 comenzando con 1:48 para obtener la siguiente serie: 1:216, 1:432, 1:864, 1:1728, 1: 3456 y 1:6912. Características analíticas Exactitud: Los valores obtenidos en el Cobas Mira se compararon con los obtenidos por determinación nefelométrica en otro sistema analítico. Sistema alternativo Tamaño muestra 200 Coeficiente de correlación 0.997 Passing-Bablok y = 1.07x + 2.2 mg/l Precisión: Se evaluó utilizando dos pools de orina humana siguiendo las recomendaciones del NCCLS: Nivel 1 Nivel 2 Media 10.0 mg/l 223 mg/l (1.0 mg/dl) (22.3 mg/dl) CV intraensayo 1.8 1.0% CV interensayo 3.5% 0.74% CV total 4.3% 1.2% MATERIAL Y METODOS _____________________________________________________________________________ 65 Sensibilidad: El límite de detección para la albúmina en orina es 6 mg/l (0.6 mg/dl) Zona de medición: 0.6-20 mg/dl. Valores de referencia en orina: < 20 mg/l ( <0.02 g/l). 6. SEGUIMIENTO DE LA COHORTE Se siguieron de modo prospectivo todos los pacientes (n=463) hasta la aparición de un evento cardiovascular (angor de inicio, IAM fatal o no fatal, muerte súbita, accidente isquémico transitorio (AIT), ACV fatal o no fatal, amputación de extremidades inferiores o IC o insuficiencia renal terminal), hasta el fallecimiento por otra causa o hasta el 1 de agosto de 2011. La aparición de los episodios cardiovasculares no fatales se confirmó mediante revisión de la historia clínica del paciente. El diagnóstico de la causa de la muerte se confirmó mediante revisión de la historia clínica (fallecimientos hospitalarios) o contactando con el centro de salud al que pertenecía el paciente (fallecimientos extrahospitalarios). 7. METODOS ESTADISTICOS Las asociaciones entre los grupos de pacientes, clasificados según las características iniciales de su EUA o su FG, y posibles variables de confusión, fueron analizadas mediante  cuadrado (variables cualitativas) o análisis de varianza (variables cuantitativas). Cuando se vulneraba el supuesto de normalidad se utilizó el test no paramétrico de Kruskal-Wallis. Las asociaciones entre los grupos de pacientes, clasificados según aparición o no de eventos vasculares, y posibles variables predictoras fueron analizadas mediante  cuadrado (variables cualitativas) o t de Student (variables cuantitativas). Cuando se vulneraba el supuesto de normalidad se utilizó el test no paramétrico de Mann-Whitney. El grado de asociación lineal se estudió con coeficiente de correlación de Spearman. Las tasas de morbimortalidad cardiovascular fueron expresadas como número de eventos por cada 1000 personas-año. La comparación de tasas de eventos cardiovasculares MATERIAL Y METODOS _____________________________________________________________________________ 66 según los grupos de EUA y FG fue examinada con análisis de Kaplan Meier y log rank test. La variable dependiente analizada fue una combinación de angor de inicio, IAM fatal o no fatal, muerte súbita, AIT, ACV fatal o no fatal, amputación de extremidades inferiores o IC o insuficiencia renal terminal. Para evaluar la contribución independiente de la EUA y del FG a la morbimortalidad cardiovascular se realizó análisis multivariante con regresión de riesgos proporcionales de Cox. Inicialmente se realizaron análisis univariantes. Luego se realizaron distintos modelos multivariantes con inclusión progresiva de variables según los resultados del análisis univariante y el sentido clínico. Se realizaron modelos con ajuste progresivo según el resultado - Modelo 1: EUA y FG (con evaluación de la significación estadística de su interacción) - Modelo 2: modelo 1 + edad y sexo - Modelo 3: modelo 2 + evolución de la DM tipo 2, cociente colesterol/HDL y macroangiopatía inicial. La EUA se clasificó en normoalbuminuria, MA y macroalbuminuria, con codificación respecto a la categoría de referencia (normoalbuminuria). El FG se clasificó en superior o inferior a 60 ml/min/1,73 m2 con codificación respecto a la categoría de referencia (FG ≥ 60 ml/min). El estadiaje de los grados de ERC se realizó con agrupación de los estadios 0 y 1 en una sola categoría y con agrupación de los estadios ≥ 2 también en una sola categoría; con ello la variable estadios de ERC quedó dividida en 3 categorías: estadios 0-1, estadio 2, estadios 3-5. Los hazard ratios son utilizados como estimación de los riesgos relativos (HR) con sus intervalos de confianza del 95% (IC). Se consideraron significativas las asociaciones con p <0,05. El análisis estadístico de los datos se realizó con programa SPSS versión 15.0. RESULTADOS _____________________________________________________________________________ 67 RESULTADOS RESULTADOS _____________________________________________________________________________ 68 1. DESCRIPCION GENERAL DE LA MUESTRA 1.1. Datos generales y analíticos Se incluyeron en el estudio datos de un total de 463 pacientes, de los cuales 182 eran varones (39,3%) y 281 eran mujeres (60,7%). La edad media de los pacientes era de 64,92 años con una desviación estándar (DE) de 9,23. El rango de edad osciló entre un mínimo de 38 años y un máximo de 86 años. El tiempo de evolución medio de la diabetes fue de 10,53 años con una DE de 7,605. El tiempo de evolución conocido de la diabetes comprendía entre 0 (diagnóstico al inicio del estudio) años y el máximo de 40 años. Se calculó el IMC como definido en material y métodos, con una media de 29,27 Kg/m2 (DE 4,67). El valor mínimo fue 19,3 y el máximo 45,11. La PAS media fue de 145 mmHg (DE: 20,92) con un rango de 90 a 220 mmHg. La PAD media era de 79,51 mmHg (DE 11,80) con un rango de 50 a 110 mmHg. El CT medio de los pacientes era de 219,13 mgr/dl (DE 40,47), con un rango entre 100 y 370. El nivel medio de TG fue de 136,36 mgr/dl (DE 92,39), con un rango entre 32 y 872 mg/dl y un HDL de 43,12 mgr/dl (DE 11,804) con un rango de 17 a 87 mg/dl. El colesterol LDL inicial medio era de 148,93 mgr/dl (DE 39,55) con un rango entre 0 y 291. El cociente CT/HDL inicial era de 5,53 mgr/dl (DE 1,90), con un rango entre 2 y 14. El colesterol no HDL inicial era de 178,28 mgr/dl (DE 40,70) con un rango de 65 a 338. La glucemia inicial media era de 187,34mgr/dl (con una DE de 58,107), con un rango mínimo de 51 y máximo de 378. La HbA1c media era de 7,76% (DE 1,56) con un rango entre 4,40 y 13%. El FG medio según la fórmula MDRD fue de 66,86 ml/min/m2 (DE 13,62) con un rango mínimo de 18,46 y máximo de 112,14. RESULTADOS _____________________________________________________________________________ 69 Las características básales del grupo total quedan recogidas en la tabla 1. TABLA 1 N Mínimo Máximo Media Desv. estándar Edad Evolución DM BMI inicial PAS inicial PAD inicial CT inicial TG inicial HDL inicial LDL inicial CT/HDL inicial Colesterol no HDL inicial Glucemia inicial HbA1c inicial Función renal inicial N válido 463 457 458 452 452 463 463 438 438 438 438 463 460 453 415 38,00 0 19,30 90 50 100 32 17 0 2 65 51 4,40 18,46 86,00 40 45,11 220 110 370 872 87 291 14 334 378 13,00 112,14 64,92 10,53 29,27 145 79,51 219,13 136,36 43,12 148,93 5,53 178,28 187,34 7,76 66,86 9,23 7,605 4,67 20,92 11,80 40,47 92,39 11,80 39,55 1,901 40,70 58,107 1,56 13,62 De los 463 pacientes al inicio del estudio había 17 tratados con dieta (3,7%), 249 con ADO (54,1%) y 194 con insulina (42,2%). Gráfico 1 Gráfico 1 % pacientes 3,70% 54,1% 42,20% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% Dieta ADO Insulina RESULTADOS _____________________________________________________________________________ 70 Interferencias: hubo 69 pacientes (14,8%) en los que no pudo excluirse la toma de medicación hipolipemiante o hipoglucemiante en el momento de la realización de la analítica. 1.2. Prevalencia de tabaquismo Se obtuvieron datos válidos para 459 pacientes. De ellos eran fumadores activos 54 (11,8%), ex-fumadores 53 (11,5%) y nunca habían fumado 352 (76,7%). Gráfico 2. Gráfico 2 11,8% 11.5% 76,7% No fumador Fumador Exfumador 1.3. Prevalencia de hipertensión arterial Todos los pacientes presentaron datos válidos para el cálculo de la prevalencia de HTA. Definida en material y métodos, presentaron HTA 358 pacientes (77,5%). Gráfico 3. RESULTADOS _____________________________________________________________________________ 77 2.3. Eventos vasculares según la edad En la comparación por edad, sí que hubo diferencias significativas, el grupo sin eventos vasculares (n= 285) tenía una edad media de 63,44 (DE de 10), frente al grupo con eventos vasculares (n=178), con una edad media de 67,29 (DE de 7,28) (p=0,0001). Tabla 4. TABLA 4 2.4. Eventos vasculares según el tiempo de evolución de la diabetes En la comparación por tiempo de evolución de la diabetes, también se encontraron diferencias significativas, entre el grupo sin eventos vasculares (media de 9,46 años, DE 7,5), frente al grupo con eventos vasculares (12,26 años, DE 7,47) ( p=0,0001). Tabla 5 TABLA 5 2.5. Eventos vasculares según el tratamiento Según el tratamiento al inicio, se encontró una diferencia significativa, entre los eventos vasculares en pacientes con dieta al inicio: 29,4%, frente a aquellos tratados con ADO: 31,7% y los tratados con insulina: 47,9% (p= 0,002). Tabla 6 TABLA 6 Eventos vasculares Si No Edad media (años) 67,29 63,44 Eventos vasculares Si No Tiempo evolución (años) 12,26 9,46 Dieta ADO Insulina Si Eventos vasculares 29,4% 31,7% 47,9% RESULTADOS _____________________________________________________________________________ 78 2.6. Factores de riesgo clásicos e incidencia de eventos vasculares La contribución de la DL a la ECV se analizó comparando los niveles de CT, TG, HDL, LDL y el cociente CT/HDL entre el grupo con eventos vasculares y el grupo sin eventos. Se encontraron diferencias significativas según los niveles de TG iniciales, la media en el grupo sin eventos vasculares fue de 128,6 mgr/dl (con una DE de 79,65), frente a 148,6 mgr/dl (con una DE de 108,86) en el grupo con eventos vasculares (p=0,034). Respecto a los niveles de colesterol HDL, fueron más altos estadísticamente significativos en el grupo sin eventos (44,27 mgr/dl, con una DE de 11,64), respecto al grupo con eventos (41,28 mgr/dl con una DE de 11,85 (p=0,010). Se encontraron diferencias significativas en el cociente entre CT/HDL inicial, entre el grupo sin eventos (5,31mgr/dl con una DE 1,7) y el grupo con eventos (5,89 mgr/dl con una DE de 2,139) (p=0,003). Tabla 7 TABLA 7 No se encontraron diferencias significativas para el resto de parámetros del perfil lipídico evaluados: colesterol inicial, LDL inicial, colesterol no HDL inicial. En la comparación entre los pacientes con HTA (definida por cifras >140/90 mmHg ó en tratamiento farmacológico) y los normotensos al inicio del estudio y la aparición de eventos vasculares no hubo diferencias significativas. En los pacientes sin HTA hubo un 33,7% de eventos vasculares, frente a un 39,7% en el grupo de HTA (p=0,267). Si que se detectaron diferencias significativas cuando se valoraba la PAS en los 2 grupos (p=0,012), pero no en la PAD .Tabla 8 Eventos vasculares TG HDL CT/HDL CT LDL CnoHDL Si 148,6 41,28 5,89 221,79 147,96 182,47 No 128,66 44,27 5,31 217,47 149,54 175,65 RESULTADOS _____________________________________________________________________________ 79 TABLA 8 Al valorar otras variables iniciales como el IMC, la glucemia y la HbA1c, no se encontraron diferencias significativas. Tabla 9 TABLA 9 Eventos vasculares IMC Glucemia HbA1c Si 29,10 189,62 7,8 No 29,37 185,91 7,7 Comparando pacientes fumadores, no fumadores y exfumadores, no se objetivo una diferencia significativa en la aparición de eventos vasculares. El grupo de no fumadores presentó un 37,2% de eventos vasculares; el grupo de exfumadores de 41,5% y el grupo de fumadores de 40,7%. (p=0,515). 2.7. Eventos vasculares y enfermedad cardiovascular previa Se valoró la presencia de nuevos eventos vasculares comparando 2 grupos de pacientes: aquellos con eventos vasculares previos y aquellos sin eventos previos. Se demostró una diferencia significativa en la incidencia acumulada de eventos vasculares entre pacientes con y sin enfermedad vascular previa. De los pacientes con CI previa, el 56,3% presentaron un evento vascular frente al 36,4% de los pacientes sin cardiopatía previa (p= 0,007); el 74,3% de los pacientes con EAP de extremidades inferiores previa presentaron eventos vasculares, frente al 35,5% de los pacientes sin isquemia previa (p=0,0001); respecto a la enfermedad cerebrovascular, el 58,1% de los pacientes que la habían presentado tuvieron un evento vascular, frente al 37,% sin enfermedad cerebrovascular previa (p=0,020). En total el 60,6% de los pacientes con enfermedad macrovascular previa presentaron un evento vascular frente al 32,4% de los pacientes sin macroangiopatía previa. (p=0,0001). Gráfico 12. Si HTA No HTA Si Eventos 39,7 % 33,7 % RESULTADOS _____________________________________________________________________________ 80 Gráfico 12 % pacientes 60,6% 32,4% 56,3% 36,4% 74,3% 35,5% 58,1% 37% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% ECV CI EAP Enf.cerebr Si No 2.8. Eventos vasculares y tasa de excreción urinaria de albúmina y función renal. La EUA se asoció significativamente con la aparición de eventos vasculares. En pacientes con tasa excreción albúmina normal la incidencia acumulada de eventos vasculares fue del 33,6%, en pacientes con MA del 45,3% y del 70,4% en pacientes con macroalbuminuria (p<0,0001). Gráfico 13 Gráfico 13 % pacientes 33,6% 45,3% 70,4% 0% 20% 40% 60% 80% Normo Micro Macro En la comparación de eventos vasculares, según la función renal y comparando los pacientes con FG > 60 ml/min, frente a aquellos con un FG inferior a 60ml/min, se encontró una diferencia significativa. Siendo los eventos vasculares de 32,4% en el grupo con FG superior a 60 ml/min y de 51,9% en el grupo con FG inferior (p<0,0001). Gráfico 14 ECV global p=0,0001 p<0,0001 RESULTADOS _____________________________________________________________________________ 81 Gráfico 14 % pacientes 32,4% 51,9% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% FG>60 FG<60 3. TASA DE EXCRECION URINARIA DE ALBUMINA Y CARACTERISTICAS DE LOS PACIENTES 3.1. Descripción general Se clasificaron a un total de 463 pacientes en 3 grupos según el resultado de la EUA. Pacientes con normoalbuminuria, el 71,3% (n=330); pacientes con MA, el 22,9% (n=106) y pacientes con macroalbuminuria el 5,8% (n= 27). La edad media en el grupo con normoalbuminuria era de 64,06 años (DE 9,16); en el grupo con MA de 67,05 años (DE 9,04) y en el grupo con macroalbuminuria de 67,18 años (DE 9,47). El test de ANOVA demostró una diferencia estadísticamente significativa (p =0,006). Respecto a la distribución por sexo no se demostró una diferencia significativa. Al inicio del estudio eran varones el 37,9% de los normoalbuminúricos, el 41,5% de los microalbuminúricos y el 48,1% de los macroalbuminúricos. p= 0,501. Gráfico 15 p<0,0001 RESULTADOS _____________________________________________________________________________ 82 Gráfico 15 37,9% 62,1% 41,5% 58,5% 48,1% 51,9% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% Normo Micro Macro Hombres Mujeres El tiempo de evolución medio de la DM fue de 9,76 años (DE 7,6) en el grupo con normoalbuminuria, 12,28 años (DE 7,16) en el grupo con MA y 13,15 en el grupo con macroalbuminuria (DE 7,34). El test de ANOVA demostró una diferencia estadísticamente significativa (p =0,002). Se encontró una diferencia estadísticamente significativa entre el tipo de tratamiento inicial para la DM y la EUA. Gráfico 16 Grafico 16 4,3% 1,9% 3,7% 56,9% 51,9% 29,6% 38,8% 46,2% 66,7% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% Dieta ADO Insulina Normo Micro Macro La glucemia inicial media fue de 181,27 mg/dl (DE 56,8) en el grupo con normoalbuminuria, de 202,98 mg/dl (DE de 56,3) en el grupo con MA y de 200,04 mg/dl (DE de p=0,501 p=0,006 RESULTADOS _____________________________________________________________________________ 83 68,46) en el grupo con macroalbuminuria. El test de ANOVA demostró una diferencia estadísticamente significativa ( p =0,002). La HbA1c inicial media fue de 7,5% (DE 1,47) en el grupo con normoalbuminuria, de 8,05 % en el grupo con MA (DE 1,73) y de 8,58 % en el grupo con macroalbuminuria (DE 1,59). El test de ANOVA demostró una diferencia estadísticamente significativa (p <0,001). Los TG iniciales fueron de 132,39 mg/dl en el grupo con normoalbuminuria (DE 83,05), de 136,80 mg/dl en el grupo con MA (DE 107,49) y de 183,15 mgr/dl en el grupo con macroalbuminuria (DE 123,56). El test de ANOVA demostró una diferencia estadísticamente significativa (p=0,023). El CT/HDL inicial medio fue de 5,49 mgr/dl en el grupo con normoalbuminuria (DE 1,88), de 5,40 mgr/dl en el grupo con MA (DE 1,87) y de 6,45 mgr/dl en el grupo con macroalbuminuria (DE 1,99). El test de ANOVA demostró una diferencia estadísticamente significativa (p =0,031). La PAS inicial media fue de 141,17 mmHg en el grupo con normoalbuminuria (DE 18,32), de 152,24 mmHg en el grupo con MA (DE 22,2) y de 162,22 mmHg en el grupo con macroalbuminuria (DE 28,26). El test de ANOVA demostró una diferencia estadísticamente significativa (p<0,0001). La PAD inicial media fue de 78,17 mmHg en el grupo con normoalbuminuria (DE 11,18), de 82,57 mmHg en el grupo con MA (DE 12,71) y de 83,52 mmHg en el grupo con macroalbuminuria (DE 12,62). El test de ANOVA demostró una diferencia estadísticamente significativa (p<0,001). El FG medio fue de 68,30 ml/min en el grupo con normoalbuminuria (DE 12,77), de 65,74 ml/min en el grupo con MA (DE 12,78) y de 53 ml/min en el grupo con macroalbuminuria (DE 18,21). El test de ANOVA demostró una diferencia estadísticamente significativa (p<0,0001). Para el resto de parámetros al inicio: IMC, CT, HDL, LDL, Colesterol no HDL inicial no se demostró una diferencia significativa. Tabla 10. RESULTADOS _____________________________________________________________________________ 84 TABLA 10 3.2. Relación entre tabaquismo y excreción urinaria de albúmina. No se encontró una diferencia estadísticamente significativa. De los pacientes con normoalbuminuria, MA y macroalbuminuria eran fumadores el 12,2%, el 9,5% y el 16% respectivamente. (p=0,871). 3.3. Relación entre hipertensión y excreción urinaria de albúmina. Se encontró una diferencia estadísticamente significativa en la relación entre HTA (definida por cifras > 140/90 ó el tratamiento con fármacos) y la EUA. Los pacientes con normoalbuminuria eran hipertensos el 72%; en el grupo con MA, el 89,6% eran hipertensos y el grupo con macroalbuminuria el 96,3%.( p< 0,0001). Gráfico 17 Normo Micro Macro p Edad media Evolución DM Glucemia inicial HbA1c PAD inicial PAS inicial FG BMI CT inicial TG inicial HDL inicial LDL inicial CT/HDL inicial Colesterol no HDL inicial 64,06 9,76 181,27 7,59 78,17 141,17 68,39 29,21 219,70 132,39 43,50 150,91 5,49 178,31 67,05 12,28 202,98 8,05 82,57 152,24 65,74 29,03 213,98 136,80 43,04 142,66 5,40 173,99 67,18 13,15 200,04 8,58 83,52 162,22 53 30,92 232,30 183,15 38,89 148,46 6,45 193,41 0,006 0,002 0,002 0,001 0,001 < 0,0001 < 0,0001 0,157 0,98 0,023 0,149 0,199 0,031 0,090 RESULTADOS _____________________________________________________________________________ 85 Gráfico 17 72% 28% 89,6% 10,4% 96,3% 3,7% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% Normo Micro Macro HTA Si HTA No 3.4. Relación entre fondo de ojo y excreción urinaria de albúmina Se encontró una diferencia estadísticamente significativa entre la TEUA y el FO inicial. Los pacientes con microalbuminuria: presentaban FO normal en el 48,1%% de los casos, RD de base el 34% y RD proliferativa en el 17,9% Respecto a los pacientes con macroalbuminuria presentaban FO normal en el 38,5% de los casos, RD de base en el 34,6% y RD proliferativa el 26,9% (p<0,0001). Gráfico 18 Gráfico 18 69,3% 24,5% 6,1% 48,1% 34% 17,9% 38,5% 34,6% 26,9% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% Normo Micro Macro No RD RD Base RD Proliferativa p<0,0001 p<0,0001 RESULTADOS _____________________________________________________________________________ 86 3.5. Relación entre macroangiopatía inicial y excreción urinaria de albúmina Respecto a los eventos cardiovasculares globales se demostró en nuestro estudio una correlación estadísticamente significativa entre la presencia de macroangiopatía inicial y la EUA. En los pacientes con normoalbuminuria, el 16,4% habían presentado algún evento macrovascular; de los pacientes con MA el 31,1% habían presentado ECV previa y de los pacientes con macroalbuminuria hasta un 44,4% habían presentado un evento cardiovascular (p<0,0001).Grafico 19. Gráfico 19 16,4% 83,6% 31,1% 68,9% 44,4% 55,6% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% Normo Micro Macro Eventos Si Eventos No Al analizar por subgrupos la patología macrovascular y la relación con la TEUA, se obtenían los siguientes resultados: Respecto a la presencia de EAP de EEII, se encontró una asociación estadísticamente significativa con la EUA. De los pacientes con normoalbuminuria, el 3,3% habían presentado EAP de extremidades inferiores; de los pacientes con MA, el 15,1% habían presentado EAP de EEII y de los pacientes con macroalbuminuria, la habían presentado el 29,6% (p<0,0001). Gráfico 20. p<0,0001 RESULTADOS _____________________________________________________________________________ 93 Respecto a la presencia de EAP de EEII, se encontró una asociación en el límite de la significación estadística con el FG. De los pacientes con FG > 60 ml/min, el 6,3% habían presentado EAP de EEII; de los pacientes con FG < 60 ml/min, el 11,1% habían presentado EAP de EEII (p=0,079). Gráfico 28. Gráfico 28 6,3% 93,7% 11,1% 88,9% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% FG>60 FG<60 EAP Si EAP No No se encontraron diferencias significativas en el FG en los pacientes con enfermedad cerebrovascular previa. De los pacientes con FG > 60 ml/min, el 6,3% había presentado enfermedad cerebrovascular previa, frente al 8,1% de los pacientes con FG < 60 ml/min (p=0,474). p=0,079 RESULTADOS _____________________________________________________________________________ 94 5. TASAS DE EVENTOS VASCULARES SEGUN EXCRECION URINARIA DE ALBUMINA Y FILTRADO GLOMERULAR A continuación se detallan las tasas de eventos en los distintos grupos de pacientes clasificados según su EUA y su FG. Los gráficos reflejan la comparación de las curvas de supervivencia 5.1. Tasas según EUA Gráfico 29: Curvas de supervivencia según EUA P<0,0001 TEUA TODOS N Eventos Duración años Personas años TI/1000 NORMO 330 111 10,56 3485,6 31,84 MICRO 106 48 8,36 887,13 54,1 MACRO 27 19 6,22 168,05 113,05 RESULTADOS _____________________________________________________________________________ 95 5.2. Tasas según FG Gráfico 30: Curvas de supervivencia según FG P<0,0001 5.3. Tasas según EUA en pacientes con FG ≥ 60 ml/min FG Todos N Eventos Duración años Personas años TI/1000 > 60 ml/min 318 103 10,37 3297,9 31,23 < 60 ml/min 135 70 8,43 1139,1 61,45 TEUA FG > 60 N Eventos Duración años Personas años TI/1000 NORMO 234 67 10,99 2571,3 26,05 MICRO 72 28 9,04 651 43,01 MACRO 12 8 6,46 77,58 103,11 RESULTADOS _____________________________________________________________________________ 96 Gráfico 31: Curvas de supervivencia según EUA en pacientes con FG > 60 P<0,0001 5.4. Tasas según EUA en pacientes con FG < 60 ml/min TEUA FG < 60 N Eventos Duración años Personas años TI/1000 NORMO 87 39 9,42 819,46 47,59 MICRO 33 20 6,9 227,81 87,79 MACRO 15 11 6,02 90,26 121,87 RESULTADOS _____________________________________________________________________________ 97 Gráfico 32: Curvas de supervivencia según EUA en pacientes con FG < 60 P=0,004 5.5. Tasas según estadíos de ERC ERC Todos N Eventos Duración años Personas años TI/1000 ERC 0-1 236 69 10,9 2573 26,81 ERC 2 82 34 8,74 716,95 47,42 ERC 3-4 135 70 8,39 1132,98 61,78 RESULTADOS _____________________________________________________________________________ 98 Gráfico 33: Curvas de supervivencia según estadios de ERC P<0,0001 5.6. Tasas en estadíos 2 y 3 Es llamativo que, a pesar de pertenecer a un estadio superior, las tasas de eventos en sujetos en estadio 2 y en estadio 3 con normoalbuminuria son idénticas. Comparación ERC estadios 2 y 3 N Eventos Duración años Personas años TI/1000 ERC 2 82 34 8,74 716,95 47,42 ERC 3 NORMO 87 39 9,4 817,72 47,69 ERC 3 + ALB 44 27 6,77 298,1 90,58 RESULTADOS _____________________________________________________________________________ 99 Gráfico 34: Curvas de supervivencia en los estadios 2 y 3 según EUA P<0,019 RESULTADOS _____________________________________________________________________________ 100 6. PREDICTORES UNIVARIANTES EN ANALISIS DE REGRESION DE COX Los predictores univariantes de ECV incidente que alcanzaron significación estadística en el análisis de regresión de Cox fueron los siguientes:  El riesgo aumenta un 5,5% por cada año de edad. La asociación en el límite de la significación (p<0,0001).  El riesgo aumenta casi un 30% por ser varón. La asociación es significativa (p=0,084).  El riesgo aumenta un 13% por cada unidad del cociente CT/HDL. La asociación es significativa (p=0,001).  El riesgo aumenta un 3,6% por cada año de tiempo de evolución de la DM. La asociación es significativa (p<0,001)  La presencia de ECV prevalente inicial multiplica por 2,6 veces el riesgo de eventos posteriores. La asociación es significativa (p<0,0001).  El riesgo aumentaba un 67,7% por la presencia de MA. La asociación es significativa (p=0,003).  La presencia de macroalbuminuria multiplica por 3,5 veces el riesgo de eventos. La asociación es significativa (p<0,0001).  El riesgo aumenta un 95,6% con FG inferior a 60 ml/min. La asociación es significativa (p<0,0001). HR IC 95% p Edad 1,055 1,036-1,074 <0,0001 Sexo 1,299 0,965-1,748 =0,084 CT/HDL 1,130 1,050-1,215 =0,001 Evolución 1,036 1,018-1,215 <0,0001 Macroangiopatía 2,590 1,895-3,540 <0,0001 Microalbuminuria 1,677 1,194-2,355 =0,003 Macroalbuminuria 3,530 2,162-5,765 <0,0001 FG < 60 ml/min 1,956 1,442-2,653 <0,0001 7.PREDICTORES MULTIVARIANTES EN ANALISIS DE REGRESION DE COX 1. Como hemos reseñado en el apartado anterior, en el análisis univariante la presencia de MA aumentaba el riesgo de aparición de eventos vasculares en un 67,7% y en el RESULTADOS _____________________________________________________________________________ 101 caso de pacientes con macroalbuminuria el riesgo de eventos se multiplicaba por 3,5 veces, la asociación era estadísticamente significativa (p =0,03 y p<0,0001 respectivamente). En cuanto al FG; un FG inferior a 60 ml/min aumentaba el riesgo un 95,6%; la asociación era significativa (p<0,0001). 2. En el análisis multivariante ajustando progresivamente para potenciales factores de confusión los resultados fueron los siguientes: 7.1. Introducción simultánea en el modelo de EUA y FG HR IC 95% p Microalbuminuria 1,714 1,217-2,413 =0,002 Macroalbuminuria 3,064 1,857-5,053 <0,0001 FG < 60 ml/min 1,801 1,321-2,456 <0,0001 Ambos siguen siendo significativos y con poca atenuación del efecto pronóstico. No hay interacción significativa entre EUA y FG. Esto nos indica que la importancia pronóstica de la EUA no se modifica por la presencia de un FG normal ó descendido. HR IC 95% p Microalbuminuria 1,734 1,222-2,460 =0,002 Macroalbuminuria 3,203 1,943-5,279 <0,0001 FG < 60 ml/min 1,665 1,135-2,443 =0,009 FG x Micro 1,126 0,561-2,262 0,738 FG x Macro 0,685 0,254-1,850 0,456 7.2. Ajuste para edad y sexo Al ajustar por la edad y el sexo, la asociación entre la EUA y FG inferior a 60 ml/min y el riesgo de eventos vasculares, persistía significativamente elevada. HR IC 95% P Edad 1,045 1,025-1,065 <0,0001 Sexo 1,539 1,120-2,115 =0,008 Micro 1,568 1,111-2,212 =0,010 Macro 2,792 1,682-4,636 <0,0001 FG < 60 ml/min 1,570 1,112-2,217 =0,010 RESULTADOS _____________________________________________________________________________ 102 7.3. Ajuste para edad, sexo, tiempo de evolución, cociente CT/HDL y macroangiopatía.  El riesgo aumenta un 5,1% por cada año de edad. La asociación es significativa (p<0,0001).  El riesgo aumenta casi un 35% por ser varón. La asociación es el limite de la significación (p=0,080).  El riesgo aumenta un 2% por cada año de tiempo de evolución de la DM. La asociación es en el limite de la significación (p=0,065).  El riesgo aumenta un 15,4% por cada unidad del cociente CT/HDL. La asociación es significativa (p=0,001).  La presencia de ECV prevalente aumentaba el riesgo un 87%. La asociación es significativa (p<0,0001).  En análisis plenamente ajustado, la MA aumentaba el riesgo vascular un 37% en el limite de la significación estadística y persistieron como predictores independientes la macroalbuminuria (aumento 2,2 veces el riesgo) y el FG < 60 ml/min (aumento de un 48,8%). No obstante la atenuación del efecto en este análisis multivariante era clínicamente importante. HR IC 95% p Edad 1,051 1,029-1,074 <0,0001 Sexo 1,352 0,965-1,895 =0,080 Evolución 1,020 0,999-1,041 =0,065 CT/HDL 1,154 1,063-1,252 =0,001 Macroangiopatia 1,871 1,328-2,635 <0,0001 Microalbuminuria 1,372 0,952-1,977 =0,090 Macroalbuminuria 2,246 1,334-3,784 =0,002 FG < 60 ml/min 1,488 1,046-2,116 =0,027 DISCUSION _____________________________________________________________________________ 109 Se encontró una diferencia estadísticamente significativa entre los 2 grupos respecto a las siguientes variables: edad, sexo, tiempo de evolución de la DM, tipo de tratamiento, PAS y PAD inicial, prevalencia de HTA, tabaquismo, FO y el FG. Se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre la HTA, tabaquismo, FO y TEUA con el FG. Respecto a la presencia de ECV prevalente no se demostró en nuestro estudio una asociación estadísticamente significativa entre la presencia de macroangiopatía inicial y el FG. Al analizar por subgrupos, la presencia de EAP en EEII se encontró una asociación en el límite de la significación estadística, mientras que la presencia de CI y enfermedad cerebrovascular no alcanzaron la significación estadística. No se encontraron diferencias significativas para el resto de variables analizadas; IMC, CT, TG, HDL, LDL, CT/HDL, Colesterol no HDL, glucemia y HbA1c. 2.3. Predictores de ECV incidente En nuestro estudio los predictores univariantes de enfermedad cardiovascular que alcanzaron significación estadística fueron: edad, sexo, CT/HDL, evolución de la DM, presencia de macroangiopatía previa, TEUA y FG < 60 ml/min. Al ajustar en el análisis multivariante para potenciales factores de confusión, la asociación entre proteinuria y FG con aparición de ECV permanecía significativa. Otros predictores independientes de riesgo fueron la edad, el cociente CT/HDL y la ECV prevalente. 3. RELACION DE LA EXCRECION URINARIA DE ALBUMINA (EUA) CON EL RIESGO VASCULAR En nuestro trabajo hemos obtenido una prevalencia de MA del 22,9% y de proteinuria de un 5,8%. En 1.991 Gall et al 164 analizaron 557 pacientes con DM tipo 2 de menos de 76 años de edad. Se obtuvo una prevalencia de MA del 27% y de macroalbuminuria del 14%. En normo, micro y macro albuminúricos las respectivas prevalencias de HTA (46%, 68%, 85%), CI (22%, 26%, 46%), ulceras en los pies (5%, 13%, 25%) y retinopatía (27%, 48%, 45%), se elevaron a medida que se incrementaba el grado de excreción proteica. DISCUSION _____________________________________________________________________________ 110 Klein et al165 estudiaron 798 pacientes diabéticos tipo 2 participantes del WESDR. Hubo MA en el 29% de los tratados con insulina y en el 22% de los no tratados con insulina, y proteinuria en el 20,9% y el 10,2% respectivamente. Hubo MA en el 26% de los pacientes sin historia de ECV y en el 39,7% de aquellos con ella. También la prevalencia de MA aumentaba a medida que se agravaba la retinopatía. El estudio Olivarius166 recogió 1.267 pacientes con una edad media de 65,3 años, incluidos en el momento del diagnóstico. La prevalencia de MA, expresada como cociente albúmina creatinina, fue de un 33,6% en varones y de un 28,8% en mujeres, siendo las respectivas prevalencias de macroalbuminuria de 6,6% y 4,6%. En cada nivel progresivo de excreción de albúmina hubo aumento del porcentaje de HTA (46,7%, 59,2% y 65,9% en varones y 63,3%, 67,9% y 88,9% en mujeres), EAP de EEII (13,7%, 20,6% y 23,3% en varones y 14,1%, 26,4% y 18,5% en mujeres) y retinopatía (2,9%, 7,2% y 13,6% en varones y 3%, 6% y 19,2% en mujeres). En otros estudios posteriores, como el de Parving et al167, Savage et al168 (con los pacientes incluidos en el ensayo ABCD sobre control de tensión arterial) y el estudio italiano de Bruno et al169, se ha confirmado el aumento de la prevalencia de ECV en MA y, sobre todo, macroalbuminuria, así como un perfil de riesgo más aterogénico en los pacientes con aumento de la EUA. La prevalencia de MA hallada en el estudio conducido por el grupo de trabajo de la Sociedad Española de Diabetes205 es totalmente superponible, un 23,1%. En el estudio de Zorrilla, realizado en la Comunidad de Madrid206 la prevalencia es inferior, un 13%; en este caso hay una justificación, ya que se trata de pacientes con menor tiempo de evolución de la enfermedad; en la diferente prevalencia también puede influir que en este último caso se recogieron sólo pacientes atendidos en atención primaria. La inclusión de pacientes controlados en consultas hospitalarias presenta un sesgo de referencia que hace que deba considerarse más próxima a la realidad la cifra obtenida en el Estudio de la Comunidad de Madrid204 que aquella obtenida por Esmatjes205, Gall164 o por nuestro estudio, todos ellos realizados en el ámbito hospitalario. La prevalencia de MA de nuestro estudio ha sido por tanto similar a la descrita en poblaciones de pacientes diabéticos de raza caucasiana de similar edad y duración de la enfermedad 164-165, la cual oscila entre un 20-30%. DISCUSION _____________________________________________________________________________ 111 La prevalencia de macroalbuminuria fue más difícil de comparar con la de otros estudios, ya que en el nuestro se excluyeron pacientes con Cr mayor de 3 mg/dl. No obstante fue semejante a la de otros estudios españoles.205-206 Al analizar la relación entre la TEUA y la enfermedad cardiovascular hallamos en los estudios transversales revisados 164-165-166-168-207, un aumento de la prevalencia de ECV a medida que se elevaba la TEAU. No obstante, este hallazgo, evidente en macroalbuminúricos, no ha sido tan consistente en microalbuminúricos. Dentro de las diferentes manifestaciones de ECV, las asociadas de modo significativo a la presencia de MA, han sido la enfermedad cerebrovascular y la enfermedad arterial periférica de extremidades inferiores166-205. Por el contrario, la presencia de CI era superior en macroalbuminúricos versus normoalbuminúricos pero no en microalbuminúricos versus normoalbuminúricos .164 Nuestros hallazgos pueden considerarse superponibles: se produjo un incremento progresivo en la prevalencia de ECV global a medida que aumentaba la TEAU. Dicha asociación no se observó con la CI, pero sí con la enfermedad cerebrovascular y, sobre todo, con la EAP de EEII. Para esta última complicación la prevalencia fue 3,3% en normoalbuminúricos, 15,1% en microalbuminúricos y 29,6% en macroalbuminúricos. Al analizar la relación de la MA con otros factores de riesgo vascular, nuestro estudio ha mostrado una asociación significativa con la edad, duración de la DM, valores basales de glucosa y HbA1c inicial, TG, cociente CT/HDL, cifras de PAS y PAD y FG. Por el contrario no observamos correlación con los siguientes factores: tabaquismo, IMC, valores basales de CT, HDL, LDL y colesterol no HDL. Estos resultados son concordantes con resultados obtenidos en estudios que analizaban la correlación de MA con distintos factores de riesgo tanto en pacientes no diabéticos como diabéticos, existiendo pequeñas diferencias que detallamos. Así en el estudio de Gubbio 208 se incluyeron 1.684 personas sin DM. En análisis de regresión logística se asoció la presencia de MA de modo significativo a incremento de IMC, PAS, nivel de CT, consumo de cigarrillos y aclaramiento de creatinina. Por lo que respecta a las correlaciones en pacientes diabéticos, el estudio poblacional de Munich 209 llevado a cabo por Standl E., analizó una serie de 1.512 pacientes con diabetes DISCUSION _____________________________________________________________________________ 112 tipo 2. Entre los 68 con diagnostico reciente se encontró asociación significativa entre EUA y PAS, aumento de TG y descenso de HDL-colesterol. En nuestros pacientes, cabe considerar que aquellos que exhiben tasas elevadas de EUA, se caracterizan por tener mayor edad y tiempo de evolución de su enfermedad. Igualmente el control metabólico era peor en microalbuminuricos y macroalbuminúricos que en normoalbuminúricos. En cuanto a las variables lipídicas, el CT/HDL y los TG eran superiores en macroalbuminúricos respecto a los otros dos grupos. La diferencia estadística más significativa se produjo con prevalencia de HTA: 72% en normoalbuminúricos, 89,6% en microalbuminúricos y 96,3% en macroalbuminúricos. Hallazgos semejantes se han comunicado en los trabajos revisados: asociación de MA y macroalbuminuria con mayor edad y tiempo de evolución, peor control metabólico y mayor prevalencia y severidad de la HTA 164-166-168-207-210. Al estudiar en nuestra serie la asociación entre la TEUA y la tasa de eventos vasculares, esta se incremento en microalbuminúricos y, sobre todo, en proteinúricos (45,3% de los microalbuminúricos y 70,4% de los pacientes con macroalbuminuria frente a 33,6% de los normoalbuminúricos). Hallazgos similares han sido comunicados en estudios prospectivos con mayor número de pacientes y duración similar del estudio .209 En el estudio de Valmadrid CT del año 2000 211, con un seguimiento de 12 años, se confirmó que el riesgo producido por un incremento de la EAU se mantenía entre los sujetos que sobrevivían los primeros 5 años tras el inicio del estudio, contradiciendo así a estudios previos que apuntaban a la posibilidad de que la MA fuese un predictor de mortalidad sólo a corto plazo .212 Valmadrid y colaboradores demostraron que las personas con MA tenían un riesgo 1,8 veces mayor de mortalidad CV durante 12 años de seguimiento en comparación con individuos con normoalbuminuria. Nuestro estudio con un seguimiento medio de casi 10 años, confirmó el impacto negativo del incremento de la EUA en el rango de proteinuria, aunque en análisis multivariante la MA quedó en el límite de la significación estadística. Pese a lo sólido de estos datos, algunos autores han cuestionado si el incremento de la EUA es un predictor independiente de morbimortalidad CV tras ajuste para otros factores de riesgo. Así ha habido estudios 211-213-214 que han comunicado un efecto independiente y otros que no .215 En el metaanálisis sobre impacto pronóstico de la MA 216, sólo el estudio de Mcleod DISCUSION _____________________________________________________________________________ 113 y cols 217 incluyó un RR ajustado para factores de riesgo basales. Mc leod comprobó que había un gran desajuste entre los grupos de EAU para importantes potenciales factores de riesgo iniciales. En general los pacientes microalbuminúricos y macroalbuminúricos tenían mayor prevalencia de HTA, peor control metabólico y mayor tiempo de evolución de su enfermedad, (reflejado además de modo indirecto por las mayores prevalencias de tratamiento insulínico y de retinopatía) siendo por el contrario la asociación con DL menos evidente. Hallazgos similares han sido comunicados en otras poblaciones españolas .218 En este sentido, nuestros resultados pueden considerarse semejantes a los descritos en el estudio Hoorn 219, en el que la MA estuvo asociada específicamente a hiperglucemia, HTA pero no a otras variables del síndrome metabólico. Al analizar los predictores univariantes de enfermedad cardiovascular en análisis de regresión de Cox, el riesgo aumentaba un 67,7% por la presencia de MA, y la presencia de macroalbuminuria multiplicaba por 3,5 veces el riesgo de eventos, asociaciones todas ellas significativas. En el análisis multivariante de nuestros datos ajustando progresivamente para potenciales factores de confusión (edad, sexo, tiempo de evolución, cociente CT/HDL y macroangiopatía) se observó que la MA aumentaba el riesgo un 37% en el limite de la significación estadística y persistían como predictores independientes la macroalbuminuria (aumento 2,2 veces el riesgo) y el FG < 60 ml/min (aumento de un 48,8%). Un aspecto no resuelto en la literatura médica es la cuestión de considerar real esta asociación independiente de la TEUA con la morbimortalidad cardiovascular. Hay datos en la literatura que apoyan la plausibilidad biológica de considerar la MA un indicador más que un factor de riego de ECV. En este sentido se ha explicado la asociación argumentando que la MA no es causal en sí misma, sino que traduce un estado de disfunción endotelial .220 Por otra parte, la presencia de proteinuria se asocia al declinar progresivo de la función renal, y en trabajos previos se ha comprobado que la aparición de IR incrementa todavía más el RCV .211 En nuestros datos obtuvimos cifras mas disminuidas de FG en los pacientes macroalbuminúricos con respecto a los microalbuminúricos (53 ml/min/1,73m2 frente a 65,74 ml/min/1,73 m2) lo que avalaría el carácter independiente de la asociación entre MA y eventos CV. DISCUSION _____________________________________________________________________________ 114 Hillege. H.L. y cols. Circulation 2002; 106:1777-1782 Sin embargo, otros autores encuentran una nítida correlación entre las TEUA y la mortalidad (no ya en pacientes diabéticos si no en población general) por todas las causas y especialmente por las debidas a causa CV, independiente de otros factores de riesgo y estando ya presente dicha relación, para niveles de albuminuria actualmente considerados como normales. El estudio PREVEND (Prevention of Renal and Vascular End-stage Disease)221 analizó durante un periodo de 2 años una cohorte de 85.421 pacientes de la ciudad Holandesa de Groningen, con edades entre 28 y 75 años. Se pudo obtener información clínicamente relevante en un total 40.856. De forma resumida el hecho de doblar la TEUA se asoció de forma significativa e independiente con un incremento de riesgo de 16,6% para la mortalidad CV y un 12,5% para la no CV. 4. RELACION DE LA TASA DE FILTRADO GLOMERULAR (TFG) CON EL RIESGO VASCULAR En numerosos estudios de morbimortalidad CV 222-228, pero no en todos, se ha podido establecer una relación de los valores de Cr plasmática con los eventos CV y la mortalidad. Dado que la Cr plasmática es un indicador poco preciso de la función renal, era cuestionable si realmente ésta se correlacionaba significativamente con la morbimortalidad. En 2004 Go y cols 229comunicaron los datos de 1,120,295 pacientes con edad media de 52 años, 55% mujeres, libres de tratamiento renal sustitutivo con diálisis ó trasplante. En su estudio correlacionaron las TFG (obtenidas a partir de los valores de Crp y mediante la aplicación de las ecuaciones Tasas de mortalidad global, cardiovascular y no cardiovascular (1000 personas/año) en función de la TUEA DISCUSION _____________________________________________________________________________ 115 derivadas del estudio Modification Diet Renal Disease –MDRD-), con la mortalidad y los eventos cardiovasculares. Los resultados del estudio mostraron con claridad un incremento del riesgo de mortalidad cuando la tasa de FG descendía por debajo de 60 ml/min. La HR de mortalidad fue de 1,2 para filtrados entre 45-59 ml/min; 1,8 para filtrados entre 30-45 ml/min; 3,2 para los pacientes con tasa de filtrado entre 15-29 ml/min y 5,9 en los pacientes con filtrado inferior a 15 ml/min. Por lo que hace referencia a la Hazard ratio (HR) para eventos, los valores obtenidos fueron de 1,4; 2; 2,8 y 3,4 respectivamente en las diferentes categorías de filtrado. Estos resultados pueden verse en la siguiente tabla. TABLA 1: Resultados del estudio de Go A.S. y cols. La conclusión del estudio es que existe una relación independiente, gradual y progresiva de la tasa de filtrado con la mortalidad, los eventos cardiovasculares y las tasas de hospitalización. Estos resultados han sido posteriormente confirmados por otros estudios. No obstante para muchos autores no existe una certeza sobre si diferentes niveles de TFG tienen las mismas implicaciones pronósticas en pacientes jóvenes y ancianos. El grupo de O´Hare A.M. y cols 230 han estudiado este aspecto en una cohorte de 2.583.991 pacientes del Department of Veterans Affaire (VA) con edades entre 18 y 100 años. La asociación de la TFG con la mortalidad fueron significativamente más débiles en el grupo de mayores que en el de jóvenes. Así, concluyen que las reducciones importantes en la TFG se asociaron inequívocamente con un incremento de riesgo de muerte en todos los grupos de edad. Por el contrario las reducciones discretas ó moderadas en la TFG (30-59 ml/min/1,73m2 MDRD) únicamente determinaron riesgo de muerte en pacientes con edades inferiores a 65 años. Para DISCUSION _____________________________________________________________________________ 116 este grupo existe una “atenuación” de la relación de la TFG con la mortalidad dependiente de la edad. Este fenómeno es detectable tanto en hombres como en mujeres y en pacientes caucásicos y de raza negra. Por ello postulan que la estratificación del riesgo de mortalidad en los pacientes mayores, no debería establecerse en los mismos “puntos de corte” que para los pacientes jóvenes, precisando el grupo de mayor edad una más fina definición del riesgo si su TFG se sitúa entre 30 y 59 ml/min. Este mismo grupo en 2007 231, analizó los datos de una cohorte de 209.622 veteranos con ERC grados 3-5 seguidos durante una media de 3,2 años. Los pacientes con edades superiores a 75 años suponían el 47% del global de la cohorte y en este grupo se produjeron el 28% de los 9227 casos de enfermedad renal Terminal (ERT), observados durante el periodo de seguimiento. Nuevamente para los pacientes de cualquier edad las tasas de muerte y de ERT estaban inversamente relacionados con la TFG basal, al inicio del estudio. Sin embargo al analizar grupos de pacientes con niveles similares de TFG, los pacientes ancianos tenían más altas tasas de muerte y más bajas de progresión a ERT que los jóvenes. Así, el nivel de TFG por debajo del cual el riesgo de ERT sobrepasa el riesgo de muerte varía con la edad, oscilando desde 45 ml/min/1,73m2 para pacientes entre 18 y 44 años de edad a 15 ml/min/1,73m2 para pacientes con edades entre 65 y 84 años. En el caso de los mayores de 85 años, el riesgo de muerte excedía siempre el riesgo de ERT. Igualmente pudieron comprobar que, en el grupo de pacientes con TFG basal menor de 45 ml/min/1,73m2, era mucho menos probable que los Riesgo de muerte en función de TFG tras estratificación por grupos de edad. O´Hare A.M. JASN 2006; 17:846-853 DISCUSION _____________________________________________________________________________ 117 pacientes mayores experimentasen una tasa anual de perdida de filtrado superior a 3 ml/min/1,73m2 que los pacientes jóvenes. Nuevamente confirmaban que la edad ejercía un potente efecto modificador en pacientes con TFG menor de 60 ml/min/1,73m2, lo que en su opinión, debería llevarnos a una reconsideración del manejo de la ERC. En nuestro país, recientemente el grupo de Heras M y cols 232 del Hospital de Segovia han comunicado el seguimiento durante cinco años de 80 pacientes ancianos con una mediana de edad de 83 años, distribuidos en dos grupos homogéneos en función de la Cr plasmática: Grupo 1: 38 pacientes con Cr plasmática menor de 1,1 mg/dl (rango 0,7-1,1). Grupo 2: 42 pacientes con Cr plasmática mayor de 1,1 mg/dl (rango 1,2-3). Del total de pacientes, permanecían vivos 39 al final del periodo de seguimiento sin existir diferencias significativas entre ambos grupos con respecto a incidentes clínicos. La mortalidad fue superior en el grupo Incidencia y riesgo de muerte por edad y TFG basal O´Hare A.M. y cols. JASN. 2007; 18:2758-2765 DISCUSION _____________________________________________________________________________ 118 2 (66,7% vs 34,2%; p=0,004). La edad de los fallecidos era mayor (84,73 ± 5,69 vs 80,12 ± 6,5; p=0,001). Destacar que solo dos pacientes del grupo 2 progresaron a ERT. En este estudio la TFG de los pacientes ancianos estudiados se mantiene muy estable al cabo de cinco años de seguimiento en ambos grupos. No pudieron establecerse diferencias significativas atribuibles al FG basal en lo referente a eventos cardiovasculares de novo. La mortalidad fue mayor en el grupo 2 y estaba claramente asociada con la mayor edad de éste grupo. El seguimiento a 5 años refuerza que la función renal se deteriora lentamente en los ancianos y la gran mayoría de ellos fallecen antes de que la ERC progrese a un estadio de nefropatía terminal que requiera TRS. Por todo ello, los autores concluyen que el screening de la ERC basado únicamente en la TFG carecería de relevancia clínica en este grupo poblacional. En el caso concreto de pacientes diabéticos tipo 2, es de destacar el estudio de Wing Yee So y cols233 en que evalúan en 4421 pacientes diabéticos tipo 2, sin enfermedad macrovascular y libres de diálisis, la significación del FG como predictor de mortalidad y de morbilidad CV. Tras ajuste para la edad, sexo, proteinuria, empleo de inhibidores del sistema renina angiotensina aldosterona, lípidos, tensión arterial y control glucémico, las HR de mortalidad para los diferentes estadíos de FG (≥90; 60-89; 30-59; y 15-29 ml/min/1,73m2 MDRD) fueron respectivamente de 1,27; 2,34 y 9,82 (p<0,001 para el descenso progresivo del filtrado). Por lo que respecta a los eventos CV, las tasas obtenidas fueron respectivamente de 1; 1,04; 1,05 y 3,23 (p<0,001 para el descenso progresivo del filtrado). Estos datos han sido corroborados por otros estudios: el estudio ADVANCE234(Action in Diabetes and Vascular Disease) Ninomiya T y cols, 2009 y los datos de Boer IH y cols del mismo año .235 Por lo que respecta a pacientes diabéticos tipo 1, el estudio multicéntrico y prospectivo Finnish Diabetic Nephropathy (FinnDiane)236 estudió 4201 adultos con DM tipo 1 procedentes de 54 hospitales y 26 centros de atención primaria de Finlandia. Tras un seguimiento medio de 7 años, establecieron una clara correlación entre mortalidad y albuminuria. Por lo que respecta al filtrado, este fue nuevamente un predictor independiente para la mortalidad por todas las causas (p< 0,001), exhibiendo un carácter progresivo a partir de tasas de filtrado menor de 60 ml/min (tasa de riesgo 1,7 para este valor). Adicionalmente los individuos con FG superiores a 120 ml/min/1,73m2 mostraron igualmente un incremento de la mortalidad independiente de la presencia ó severidad de la proteinuria. DISCUSION _____________________________________________________________________________ 125 En 2009 el grupo de Eberhard Ritz y Stein Hallan243, realizaron un estudio retrospectivo de 65.589 pacientes adultos noruegos que participaron en el estudio HUNT 2. Identificaron 124 pacientes que progresaron a ERCT tras un seguimiento medio de 10,3 años. En el análisis multivariable tanto TFG como la proteinuria estaban fuerte e independientemente asociados con la progresión de la ERC. Sorprendentemente la existencia de HTA, DM, género masculino, tabaquismo, obesidad, DL, ECV, actividad física y nivel educativo no añadieron información predictiva significativa. Tras realizar un análisis multivariante, los autores encuentran una relación lineal entre el grado de proteinuria y la posibilidad de desarrollar ERCT, existiendo esta correlación desde valores que consideramos como normoalbuminuria (EUA: 8,6 mg/g). Cuando se consideró conjuntamente TFG y EUA la precisión diagnóstica mejoró sustancialmente. La reducción de la TFG magnifica el efecto de la MA sobre la función renal, de modo que en sujetos con TFG < 60 ml/min y MA, aumentaba de 5,4 a 81 veces la posibilidad de desarrollar ERCT, frente a los pacientes con TFG > 60 ml/min/1,73m2. La probabilidad de desarrollar ERCT entre los sujetos con MA y TFG > 60 ml/min/1,73m2 fue 27 veces mayor que entre pacientes con normoalbuminuria y similares niveles de TFG. Utilizando los criterios convencionales de estratificación en base únicamente al FG para remitir a atención especializada, sería preciso evaluar al 4,7% de la población general con lo que identificaríamos el 69,4% de todos los individuos que progresarían a ERCT. La utilización de un sistema basado en TFG más proteinuria abarcaría tan solo el 1,4% de la población general y detectaría el 65,6% de todos los pacientes que alcanzarían la ERCT. En ese mismo año 2009, se publicó un estudio244 de cohorte de la población de Alberta (Canadá) que incluyó a 920.985 adultos, a los que se le había determinado la existencia de proteinuria mediante tira reactiva y, en otros, la EUA mediante el cociente albúmina/creatinina en una muestra aislada de orina. Se valoró la TFG mediante la ecuación MDRD-4. Los pacientes fueron clasificados en normoproteinúricos, microproteinúricos o proteinúricos en función de los criterios establecidos, y se valoró el deterioro de la función renal según los criterios KDOQI durante un periodo medio de seguimiento de 35 meses. Se observó que los pacientes con MA presentaron un mayor riesgo para todas las causas de mortalidad, para desarrollar IAM o para tener un evento renal (necesidad de diálisis DISCUSION _____________________________________________________________________________ 126 o duplicar los niveles de Cr). Este riesgo fue sensiblemente superior en los pacientes con proteinuria. Asimismo, se observó una importante correlación inversa entre el FG y el riesgo de morbimortalidad CV o renal, para cualquier nivel de proteinuria, aumentando de manera considerable cuando confluyen ambas alteraciones. La mayoría de las personas (89,1%) tenía un TFG ≥ 60 ml/min/1,73 m2. Durante un seguimiento medio de 35 meses (límites 0-59 meses) fallecieron 27.959 participantes (3,0%). La tasa ajustada de todas las causas de mortalidad fue mayor en los participantes del estudio con TFG más bajo o proteinuria más pronunciada, ya fuera esta valorada mediante tira reactiva ó mediante EUA. La tasa de mortalidad ajustada fue más de 2 veces superior entre los individuos con proteinuria intensa mediante la tira reactiva de orina y con un TFG ≥ 60 ml/min/1,73m2, en comparación con aquellos con TFG de 45 a 59,9 ml/min/1,73m2 y una proteinuria normal (tasa, 7,2 [95% CI, 6.6-7.8] vs 2,9 [95% CI, 2.7-3.0] por 1000. personas años, respectivamente; odds ratio, 2,5 [95% CI, 2.3-2.7]). Resultados similares se observaron cuando la proteinuria fue medida por la EUA (15,9 [95% CI, 14.0-18.1] y 7,0 [95% CI, 6.4-7.6] por 1.000 años-persona, para la proteinuria intensa y la proteinuria ausente, respectivamente; odds ratio, de 2,3 [ 95% CI, 2.0-2.6]) y para los resultados de la hospitalización por IAM, ERT y la duplicación del nivel sérico de Cr. Desde el punto de vista de mortalidad general y CV, el valor pronóstico de la proteinuria, entendida como tal una EUA > 300 mg/g, es muy alto, hasta el punto de que tener proteinuria con función renal normal supone mayor riesgo de mortalidad y de desarrollar un IAM, que tener una ERC grado 4. Así, con respecto a la morbimortalidad CV, los autores concluyen que dada la alta prevalencia de ERC en la población general y que prácticamente el 50% se encontraría en estadíos 1 ó 2, esto es con TFG normal ó casi normal, no puede ignorarse la trascendencia clínica de la proteinuria. Además, en EEUU, solo el 25% de los estadounidenses con proteinuria tienen un TFG muy reducido (< 60ml/min/1,73m2). En definitiva la proteinuria no siempre coexiste con un TFG bajo, lo que indica que la TFG y la proteinuria podrían y deberían utilizarse juntos para identificar a los individuos de alto riesgo. El estudio analiza además la importancia de estos marcadores con respecto al riesgo de presentar eventos renales: los pacientes con MA y función renal normal tenían 1,5 más DISCUSION _____________________________________________________________________________ 127 probabilidades de desarrollar ERCT y 2,8 más posibilidades de duplicar los niveles de Cr que los que tenían una EUA en niveles normales. Cuando existe proteinuria el riesgo es considerablemente mayor, de modo que un paciente con FG normal y proteinúrico tiene 40 veces más posibilidades de desarrollar ERCT que si es normoalbuminúrico y casi 14 veces más probabilidades de duplicar los niveles de Cr. Un descenso del TFG magnifica esta tendencia, particularmente en pacientes con TFG < 44 ml/min/1,73m2. Este valor pronóstico de la proteinuria también se manifiesta para la evolución de la función renal, de modo que la presencia de proteinuria con TFG normal tiene más riesgo de desarrollar un evento renal, que tener una ERC grado 3 con normoalbuminuria. Estas evidencias en las que se observa la magnificación del riesgo que supone la presencia de MA y proteinuria hace que numerosos autores consideren que debe revisarse las guías KDOQI en este sentido. Recientemente ha aparecido una publicación en que se propone una nueva clasificación de la ERC, considerando no sólo el grado de FG, sino también la presencia o no de proteinuria.245 Estos autores, intentan validar un sistema de estratificación del riesgo basado en la combinación de TFG estimado mediante MDRD y proteinuria. Para ello realizan un estudio retrospectivo de cohorte de 474.521 pacientes adultos durante un periodo medio de 38 meses, analizando la mortalidad por todas la causas, y la progresión de la ERC (duplicación de los niveles basales de Cr y la llegada a ERT). En las siguientes figuras se muestran las categorías de riesgo según el actual sistema basado en el NKF-KDOQI y el propuesto por los autores que incorpora la proteinuria. DISCUSION _____________________________________________________________________________ 128 Los autores defienden que este sistema permite una clasificación más correcta del riesgo de desarrollar los end points renales ó mortalidad. Mientras que con el sistema clásico se estima que 16,3 millones de pacientes en EEUU estarían incluidos en las categorías 3 y 4, este número se reduce a 3,9 millones con el actual sistema. La consideración de la proteinuria reclasifica acertadamente aquellos pacientes que no desarrollarán evento renal pese a encontrarse en tasas de TFG reducidos (grados 3 y 4). La reclasificación de pacientes se mostró especialmente útil y precisa en pacientes jóvenes que sí desarrollarán daño renal y en los mayores de 60 años que no lo harán. Entre sus conclusiones destacan que la precisión del sistema fue globalmente peor para la mortalidad que para los eventos renales, si bien en su opinión este hecho no limita la validez del método. Su utilización permitiría racionalizar la remisión de los pacientes a los servicios de Nefrología, limitando costes innecesarios. En el estudio recientemente publicado en Lancet, (Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium) se llevo a cabo un metaanálisis de 21 estudios de población general246, con más de 1200000 participantes y un seguimiento de casi 8 años, demostrándose que tanto el incremento de la EUA como el descenso del FG eran predictores independientes de mortalidad CV. El riesgo se incrementaba significativamente a partir de EUA > 10 mg/g y a partir de FG < 60 ml/min. En este estudio al que hacemos referencia, se realizó una minuciosa correlación entre 7 niveles de FG estratificados con intervalos de 15 ml/min/1,73m2 ( desde 15 ml/min hasta mayores de 105 ml/min) y los niveles de albúmina en cuatro categorías (EUA: cociente albúmina/creatinina: < 10 mgr/g; 10-29 mgr/g; 30-299 mgr/g y más de 300 mgr/g) y su impacto en la mortalidad por todas las causas y la mortalidad CV. No se observó asociación de FG > de 75 ml/min con la mortalidad, empezando a establecerse tal significación con FG < de 60 ml/min, incrementándose paulatinamente conforme disminuía el FG. Así, el riesgo para pacientes con FG 30-45 ml/min es el doble que para pacientes con “función renal normal” (FG 90-104 ml/min). Se observó una leve tendencia al incremento de la mortalidad por todas las causas con TFG > 105 ml/min sin existir una clara justificación de tal hallazgo. No se observó tal asociación con la mortalidad CV. Globalmente las asociaciones con la mortalidad por todas las causas y CV tendían a ser mayores en pacientes jóvenes que en ancianos, aunque las morfologías de las curvas de supervivencia fueran similares. Igualmente se observó que las tasas reducidas de FG mostraron una asociación más estrecha con eventos adversos en población de color. Estos datos DISCUSION _____________________________________________________________________________ 129 concuerdan con las actuales guías K DOQI que establecen una TFG < 60 ml/min como umbral para el incremento de riesgo de mortalidad. La EUA mostró una relación lineal con la mortalidad por todas las causas y CV sin existir ningún efecto umbral, todo ello concordante con numerosos estudios previos en la literatura. Los pacientes con MA mostraban globalmente, un riesgo dos veces superior que los pacientes con EUA dentro de la normalidad. La mortalidad asociada al incremento de la EUA por encima del umbral de la MA, estaba patente en todos los niveles de FG, excepto en los más bajos. La potencia de predicción de la EUA se mostró mayor que el incremento de riesgo entre categorías adyacentes de ERC definidas por FG, lo que sugiere que la EUA añade información pronóstica significativa más allá del valor del FG aislado. Cuando se consideraron conjuntamente las 28 posibilidades de asociación de los siete niveles de estratificación del FG con las cuatro categorías de EUA, se observó que los niveles de FG < 60 ml/min mostraban una asociación con el riesgo de mortalidad similar en todos los niveles de EUA y viceversa, sugiriendo que ambos factores se comportan como independientes y aditivos para la mortalidad. Este efecto fue patente tanto en pacientes jóvenes como mayores. Estos datos pueden verse en la siguiente tabla. TABLA 3 DISCUSION _____________________________________________________________________________ 130 Estos resultados pueden verse representados en la siguiente figura, en que el efecto aditivo sobre la mortalidad por todas las causas de la TFG y la EUA, se manifiesta en un gráfico de líneas paralelas El análisis conjunto de estos resultados sugiere que la albuminuria debería incorporarse a los criterios de definición de los estadíos de la ERC. No existe en el momento actual un criterio preciso sobre que niveles de FG y EUA deberían ser utilizados para estratificar la ERC. Esta hipotética definición tendría consecuencias no solo clínicas sino epidemiológicas y económicas en los criterios de evaluación e intervención sobre aquella. 5.2. Población de alto riesgo Los estudios ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) Y TRASCEND (Telmisartan Randomized Assesment Study in Angiotensin-Converting-Enzyme-Inhibitor Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease)247 incluyeron 27.620 pacientes de edad superior a 55 años, con ECV documentada, o DM más otros factores de riesgo y que fueron seguidos durante un periodo de 4,6 años. El análisis de los datos renales ha permitido comprobar que, tanto una TFG < 60 ml/min/1.73 m2 como un incremento de la EUA > 10 mg/g se asociaron de forma significativa con la aparición de nuevas complicaciones cardiovasculares. Los ítems analizados fueron la 15 30 45 60 75 90 105 120 eGFR (ml/min/1,73 m2) eGFR (ml/min/1,73 m2) DISCUSION _____________________________________________________________________________ 131 mortalidad por todas las causas, muerte CV, IAM, ACV, hospitalización por IC, tratamiento con diálisis y duplicación de Cr sérica. Pese a la fortaleza de la asociación de los marcadores renales con los “end points” señalados, los autores concluyen que la incorporación de TFG y EUA a los modelos clásicos de estratificación del RCV, añade escasa información clínicamente relevante (siempre y cuando se disponga de una adecuada información sobre los factores de riesgo tradicionales). Por contra, tanto la TFG como la EUA se asociaron fuertemente con el riesgo de precisar tratamiento con diálisis y mejoraron los modelos predictivos de desarrollo de ERCT. Estos datos, pese a la fuerte asociación observada, reducen la trascendencia clínica de los marcadores de daño renal cuando la ECV esta muy avanzada, pero resaltan indirectamente su importancia en las fases precoces del daño CV. 5.3. Población diabética Esta firmemente establecida la asociación entre DM y morbimortalidad CV y global. Sin embargo el análisis de los ensayos randomizados muestra diferentes tasas que varían significativamente, sin duda en función de las características del estudio, reclutamiento de los pacientes, periodos de seguimiento etc. En una reciente revisión del Journal of the American Heart Association del 2012 del grupo de Pfeffer248, se analizaron 22 ensayos randomizados de pacientes diabéticos, que incluyeran al menos 1000 pacientes, reportasen la mortalidad global y tuvieran un seguimiento mínimo de un año. Las tasas de mortalidad anual oscilaron desde 0,28 a 8,24 exitus/100 pacientes/año. Tras estudiar 91.842 pacientes incluidos en los ensayos y un total de 6.837 fallecimientos, los datos se estratificaron en cuatro categorías de acuerdo con las tasas de mortalidad anual. La edad avanzada y la duración de la diabetes fueron más prevalentes en el grupo de mayor mortalidad. Igualmente se observó que los pacientes con ECV previa mostraron una tasa de mortalidad superior. Al analizar el poder predictivo de los marcadores renales, tanto la proteinuria como la reducción de la TFG se asociaron estrecha e inequívocamente con las tasas de mortalidad más elevadas. Sorprendentemente la HTA no permitió discriminar a los pacientes con mayor riesgo DISCUSION _____________________________________________________________________________ 132 de fallecimiento. De forma similar, el hábito tabáquico y los niveles de lipoproteína de baja densidad fueron más bajos en las categorías de mayor mortalidad. Los autores señalan la necesidad del empleo clínico de estos marcadores, proteinuria y TFG, para una adecuada estratificación del riesgo en esta población por encima de otros factores de riesgo tradicionales. La estratificación del riesgo vascular en el paciente con DM tipo 2 no es igual que en la población general. Por ello se ha propuesto utilizar tablas de riesgo generales sumando 15 años de edad al paciente con DM ó bien la utilización de tablas especificas para este grupo de pacientes siendo las más conocidas las derivadas del estudio UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study). De una forma práctica, podríamos identificar a los pacientes diabéticos de riesgo muy alto (Riesgo de enfermedad cardiovascular total en 10 años > 30%) cuando estén presentes algunos de los siguientes rasgos:  Presencia de enfermedad cardiovascular previa establecida  Presencia de ERC  Múltiples factores de riesgo cardiovascular  Tiempo de evolución de la DM mayor de 15 años y ó presencia de retinopatía Por lo que respecta a los marcadores renales, el análisis epidemiológico del estudio FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes)249 publicado en 2011 muestra que los pacientes con MA ó macroalbuminuria tienen prácticamente un riesgo mayor del 30% en 10 años para la presentación de ECV. Del mismo modo, puede observarse que el número de eventos que son fatales se incrementa a medida que se reduce la TFG. Estos datos pueden verse en la siguiente tabla: TI/1000 ECV FG > 90 FG 30-60 FG < 30 TI/1000 MCV FG > 90 FG 30-60 FG < 30 NORMO 18,8 23,6 34,6 NORMO 2,8 4 10,4 MICRO 29,4 39,6 54,8 MICRO 7 7,6 20,6 MACRO 35 59,2 70,8 MACRO 11,2 20,6 40 TABLA 4: Incidencia de ECV total y de mortalidad CV según valores de EUA y TFG DISCUSION _____________________________________________________________________________ 133 En nuestros datos, la presencia de MA aumentaba el riesgo de aparición de eventos vasculares en un 67,7% (IC: 1,194-2,355) y en el caso de pacientes con macroalbuminuria el riesgo de eventos se multiplicaba por 3,5 veces (IC: 2,162-5,765); la asociación era estadísticamente significativa (p=0,03 y p<0,0001 respectivamente). Estos datos son coherentes con la mayoría de los estudios analizados. En cuanto al FG; un FG inferior a 60 ml/min aumento el riesgo un 95,6% (IC: 1,4422,653); la asociación era significativa (p<0,0001). Al realizar el análisis multivariante ajustando progresivamente para potenciales factores de confusión no encontramos interacción significativa entre EUA y FG. El efecto de la MA, proteinuria y TFG < 60ml/min persistió tras realizar ajustes para edad y sexo y también cuando los resultados se ajustaron para edad, sexo, tiempo de evolución, cociente CT/HDL y ECV prevalente. En este análisis multivariante y ajustado para los mencionados factores de confusión la MA aumento el riesgo un 37%, en el límite de la significación estadística, y persistieron como predictores independientes la macroalbuminuria (aumento 2,2 veces el riesgo) y el FG < 60 ml/min (aumento de un 48,8%). De todo ello puede considerarse conveniente la incorporación de ambos marcadores a la clasificación de la ERC dado que ambos tienen valor predictivo independiente y permitirían una mejor definición del riesgo en esta población. En nuestros datos hemos realizado comparaciones entre los distintos estadíos de la ERC en pacientes diabéticos, considerando la presencia ó no de proteinuria. La presencia de proteinuria confería un riesgo muy superior al mero hecho de cambio de un estadio a otro. Así, al comparar un Estadio 3 normoalbuminúrico con un Estadio 2 se veía que el riesgo era similar. HR IC 95% p Microalbuminuria 1,734 1,222-2,460 =0,002 Macroalbuminuria 3,203 1,943-5,279 <0,0001 FG < 60 1,665 1,135-2,443 =0,009 FG x Micro 1,126 0,561-2,262 0,738 FG x Macro 0,685 0,254-1,850 0,456 DISCUSION _____________________________________________________________________________ 134 Sin embargo cuando comparábamos un Estadio 3 con micro-macroalbuminuria con un Estadio 2, el riesgo aumentaba casi un 88%, siendo estadísticamente significativo (p<0,015). HR IC 95% p Estadio 3 normo vs Estadio 2 1,007 0,636-1,596 =0,975 Estadio 3 micro-macr vs Estadio 2 1,878 1,130-3,122 =0,015 Dentro de un mismo estadio de la ERC, la presencia de micro/macroalbuminuria modifica sustancialmente el riesgo. Al comparar los pacientes con estadio 3 sin proteinuria con aquellos en el mismo estadio con micro-macroalbuminuria el riesgo aumentaba un 86%. La asociación es nuevamente significativa (p=0,013). Los estudios poblacionales llevados a cabo en EEUU (NHANES) sobre la incidencia de la ERC muestran que la inmensa mayoría de los sujetos con ERC se sitúan en el estadio 3. De hecho se estimó que en 2002, existía en EEUU una población de 19,2 millones de personas con criterios de ERC. De ellos 11 millones pertenecían al estadio 3. Datos similares se han publicado en poblaciones europeas. Parece especialmente útil evaluar el papel discriminador que la EUA puede tener en este numeroso grupo poblacional, con el objeto de diseñar las mejores pautas de actuación preventiva y de intervención. No obstante es preciso recordar que la mayoría de estudios prospectivos tienen un seguimiento inferior a 10 años, por lo que será útil definir el papel de estos marcadores en seguimiento a largo ó muy largo plazo. Nuestra muestra es homogénea y fue seguida durante un periodo medio de 117,18 meses. HR IC 95% p Estadio 2 vs Estadio 3 normo 1,007 0,63-1,59 =0,975 Estadio 3 normo vs Estadio 3 micromacro 1,86 1,13-3,05 =0,013 ABREVIATURAS _____________________________________________________________________________ 141 HbA1c: hemoglobina glicada HDL: lipoproteínas de alta densidad HR: hazard ratio HTA: hipertensión arterial HVI: hipertrofia ventricular izquierda IAM: infarto agudo de miocardio IC: insuficiencia cardiaca IC 95%: intervalo de confianza al 95% ICC: insuficiencia cardiaca congestiva IECAs: inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina IMC: índice de masa corporal IR: insuficiencia renal IRCT: Insuficiencia renal crónica Terminal K/DOQI : Kidney Disease Outcomes Quality Initiative LDL: lipoproteínas de baja densidad Lp: lipoproteína a MA: microalbuminuria mg/dl: miligramos/decilitro ml/min: mililitros/minuto mmol/l: milimoles/litro mmHg: milímetros de mercurio ND: nefropatía diabética ABREVIATURAS _____________________________________________________________________________ 142 NFK: National Kidney Foundation PA: presión arterial PAS: presión arterial sistólica PAD: presión arterial diastólica PCR: proteína C reactiva PTH: hormona parotiroidea RCV: riesgo cardiovascular RD: retinopatía diabética RI: resistencia a la insulina RR: riesgo relativo SM: síndrome metabólico SRAA: bloqueantes del sistema renina angiotensina aldosterona TEUA: tasa de excreción urinaria de albúmina TFG: tasa de filtración glomerular TG: triglicéridos TRS: tratamiento renal sustitutivo BIBLIOGRAFIA _____________________________________________________________________________ 143 BIBLIOGRAFIA BIBLIOGRAFIA _____________________________________________________________________________ 144 1. Eknoyan G, lameire N, Barsoum R y cols. Thburden of Kidney disease: Improveing global outcomes. Kidney Int 2004; 66: 1310-1314. 2. Levey AS, Eckardt KU, Tsukamoto Y y cols. Definition and classfication of chronic Kidney disease. A position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int 2005; 67:2089-2100 3. Foley RN, Parfrey PS, Sarnak MJ. Cardiovascular disease in chronic renal disease: Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease. Am J Kidney Dis: 32 (Suppl 3): S112-S119, 1998 4. Herzog CA, Ma JZ, Collins AJ. Poor long-term survival after acute myocardial infarction among patients on logn-term dialysis. N Engl J Med: 339:799-805,1998. 5. Keane WF, Eknoyan G: Proteinuria, albuminuria risk, assessment, detection, elimination (PARADE): a position paper of the National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 33: 1004-1010, 1999 6. K/DOQI clinical practice guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation, Classification and Stratification. Am J Kidnei Dis: 41 (Suppl 3): S1-S89, 2003 7. Coresh J, Astor BC, Greence T, Eknoyan G, Levey A. Prevalence of chronic Kidney disease and decreased Kidney function in the adults US population: Third National Health and Nutrition Examination Survey. Am Kidney Dis 2003;41(1):1-12 8. Locatelli F, Del Vecchio L, Pozzoni P. The importance of early detection of chronic Kidney disease. Nephrol Dial Transplant 17: S2-S7, 2002 9. Rossert J, Fouqueray B, Jacques Boffa J. Anemia management and delay of chronic renal failure progression. J Am Soc Nephrol 14: S173-S177, 2003 10. Levey AS, Coresh J, Balk E, Kausz AT, Levin A, Steffes MW, y cols. National Kidney Foundation Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation, Classification, and Stratification. Amm Intern Med: 139: 137-147, 2003. 11. Registros de la Sociedad Española de Nefrología http://www.senefro.org/. 12. Coresh J, Astor BC, Greence T, Eknoyan G, Levey A. Prevalence of chronic Kidney disease and decreased Kidney function in the adults US population: Third National Health and Nutrition Examination Survey. Am Kidney Dis 2003;41(1):1-12. 13. Coresh J, Selvin E, Stevens LA, Manzi J, Kusek JW, Eggers P, et al. Prevalence of chronic Kidney disease in the United Status. JAMA 2007:298(17):2038-47 14. Chadban SJ, Briganti EM, Kerr PG, Dunstan DW, Welborn TA, Zimmet PZ. Atkins Prevalence of Kidney damage in Australian adults: The AusDiab Kidney study. J Am Soc Nephrol 2003:I:14(7)2:S131-8 15. Hallan SI, Dahl K, Oien CM y cols. Screening strategies for chronic Kidney disease in the general population: follow-up of cross sectional health survey. BMJ 2006; 333: 1047-1050 16. Simal F, Martín JC, Bellido J, Arzúa D, MENA FJ, González I, et al. Prevalencia de la enfermedad renal crónica leve y moderada en población general. Nefrología 2004;24:329-37. BIBLIOGRAFIA _____________________________________________________________________________ 145 17. Francisco ALM, Otero A. Insuficiencia renal oculta: Estudio EPIRCE. Nefrología 2005;25(4):66-71 18. Otero A, Gayoso P, García F, de Francisco AL; on behalf of the EPIRCE study group Epidemiology of chronic renal disease in the Galician population: results of the pilot Spanish EPIRCE study. Kidney Int Suppl 2005;(99):S16-9 19. De Francisco ALM, de la Cruz JJ, Cases A, et al. Prevalencia e insuficiencia renal en centros de Atención Primaria de España. Estudio EROCAP. Nefrología 2007;27:300-12 20. Vara-González L, Martín E, Ureña T, et al. Prevalencia de enfermedad renal crónica en hipertensos seguidos en los centros de salud de España y grado de control de su presión arterial (estudio DISEHTAE). Aten Primaria 2008;40(5):241-5 21. Hallan SI, Coresh J, Astor BC y cols. Internacional comparison of the relationship of chronic Kidney disease prevalence and ESRD risk. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 2275-2284. 22. American Diabetes Association. Diagnosis and classification de diabetes mellitus. Diabetes Care, 2006; 29 (suppl. 1): S43-S48. 23. Danaei G, Lawes CMM, Vander Hoorn S, et al. Global and regional mortality from ischaemic heart disease and stroke attributable to higher-than-optimum blood glucose concentration: comparative risk assessment. Lancet 2006;368:1651-59. 24. Lawes CM, Parag V, Bennett DA, et al. Blood glucose and risk of cardiovascular disease in the Asia Pacific region. Diabetes Care 2004;27:2836-42. 25. Shaw JE, Sicree RA, Zimmet PZ (2010). Global estimates of the prevalence of diabetes for 2010 to 2030. Diabetes Res Clin Pract 87:4-14. 26. Danaei G, Finucane MM, Lu Y, et al. National, regional, and global trends in fasting plasma glucose and diabetes prevalence since 1980: systematic analysis of health examination surveys and epidemiological studies with 370 country-years and 2-7 million participants. Lancet 2011 Jul 2; 378(9785):31-40. 27. Report of the expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care, 26 Suppl 1 (2003); pp:S5-S20. 28. Global Burden of Diabetes 1995-2025: Prevalence, Numerical Estimates and Projections (Impacto global de la Diabetes 1995-2025: Prevalencia, Estimaciones cuantitativas y Previsiones futuras). 29. Valdes S, Rojo-Martinez G, Soriguer F. Evolution of prevalence of type 2 diabetes in adult Spanish population. Med Clin (Barc) 2007 Sep 15;129 (9);352-5. 30. Gaceta sanitaria 2006 Mar; 20 Suppl 1:15-24. 31. Cuñat A. Diabetes mellitus: epidemia silenciosa. Semergen 2001; 27:115. Vol 27 núm 03. 32. Soriguer F, Goday A, Bosch-Comas A, et al. Prevalence of diabetes mellitus and impaired glucose regulation in Spain: the [email protected] Study. Diabetologia. 2011 Oct 11. 33. Carstensen B, Borch-Johnsen K. Register-based studies of diabetes. Scand J Public Health 2011 Jul; 39(7 Suppl):175-9. BIBLIOGRAFIA _____________________________________________________________________________ 146 34. Giovannucci E, Harlan DM, Archer MC, et al. Diabetes and cancer: a consensus report. CA Cancer J Clin 2010;60:207-21 35. Go AS, Chertow GM, Fan D, McCulloch CE, Hsu CY. Chronic Kidney disease and the risk of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med 2004:351:1296-1305 36. O’Hare AM, Bertenthal D, Covinsky KE, Landefeld CS, Sen S, Mehta K, et al. Mortality risk stratification in chronic Kidney disease: One size for all ages? J Am Soc Nephrol 2006; 17:84654 37. Pavkov ME, Knowler WC, Bennet PH, Looker HC, Krakoff K, Nelson RG. Increasing incidence of proteinuria and declining incidence of end-stage renal disease in diabetic Pima Indians. Kidney Int 2006;70:1840-7 38. International Society of Nephrology Commission for the Global Advancement of Nephrology Study Group 2004: Prevention of chronic Kidney and vascular disease: toward global health equitythe Bellagio 2004 Declaration. Kidney Int 2005; (Supl 98): S1-S6. 39. De Zeeuw D, Hillege HL, De Jong PE. The Kidney, a cardiovascular risk marker, and a new target for therapy. Kidney Int 2005: (Supl 98): S25.S29 40. Alcázar R, De Francisco AL. Acción estratégica de la SEN frente a la enfermedad renal. Nefrología 2006; 26:1-4 41. Marín R, Gorostidi M, Pobes A: Hipertensión arterial y enfermedad vascular renal: nefroangioesclerosis. Nefrologia 22 (suppl): 36-45, 2002 42. Marín R, Gorostidi M. Nefroesclerosis. EN: Hernando L, Aljama P, Arias M, Caramelo C, Ejido J, Lamas S, eds. Nefrología clínica. Madrid: Editorial Médica Panamericana: 221-232, 2003 43. Middleton RJ, Foley RN, Hegarty J, Cheung CM, McElduff P, Gibson JM, et al. The unrecognized prevalence of chronic Kidney disease in diabetes. Nephrol Dial Transplant 2006; 21:88-92. 44. Ruggenenti P, Gambara V, Perna A, Bertani T, Remuzzi G. The nephropathy of non-insulindependent diabetes; predictors of outcomes relative to diverse patterns of renal injury. J Am Soc Nephrol 1998,9:2336-43 45. Gerstein HC, Mann JF, Yi Q, Zinman B, Dinneen SF, Hoogwerf B, et al, for the HOPE Study Investigators. Albuminura and risk of cardiovascular events, death and heart failure in diabetic and non-diabetic individuals. JAMA 2001;286;421-6 46. Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH, Pedersen O. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:580-91 47. Bloomgarden MD. Diabetic Nephropathy. Diabetes care 2005; 28:745-52 48. Mogensen CE. Microalbuminuria Predicts Clinical Proteinuria and Early Mortality in Maturity Onset Diabetes. N Engl J Med 1984; 310:356-60 49. Viverti GC, Hill RD, Jarret RJ,Argyropoulus A, Mahmud U, Keen H. Microalbuminuria as a predictor of clinical Nephropathy in Insulin-Dependent Diabetes. Lancet 1982; 47:1786-92 50. Mattock MB, Barnes DJ, Viberti JC, Keen H, Burt D, Hughes JM, Fitzgerald AP. Microalbuminuria and Coronary Heart Disease in NIDDM. Diabetes 1998: 47:1786-92 BIBLIOGRAFIA _____________________________________________________________________________ 147 51. American Diabetes Association. Consensus Development Conference on the Diagnosis of Coronary Heart Disease in People with Diabetes Care 1998; 21:1551-55 52. Bakris GL, Stein JH. Diabetes Nephropathy Disease a month 1993; 39573-612 53. American Diabetes Association: Nephropathy in diabetes. Position statement. Diabetes Care 27: S79-S82, 2004 54. Ng WY, Lui KF, Thai AC: Evaluation of a rapid screening test for microalbuminuria with spot measurement of urine albumin-creatinine ratio. Ann Acad Med Singapore 29: 62-65, 2000 55. Documento de consenso 2002 sobre pautas de detección y tratamiento de la nefropatía diabética en España. Sociedades españolas de Diabetes, Endocrinología-Nutrición, Medicina Familiar y Comunitaria, Nefrología 2002;22:521-30 56. Ritz E, Stefanski A: Diabetic nephropathy in type II diabetes. Am J Kidney Dis 27: 167-194, 1996 57. Borch-Johnsen K: Epidemiology of microangiopathy in type 1 diabetes mellitus. A review. DiabeteMetab 19: 133-137, 1993 58. Andersen AR, Sandahl Christiansen J, Andersen LK, Kreiner S, Deckert T (1983) Diabetic nephropathy in type I (insulin-dependent) diabetes: an epidemiological study. Diabetología 25:496-501 59. Borch-Johnsen K, Andersen PK, Deckert T (1985) The effect of proteinuria on relative mortality in the type I (insulin-dependent) diabetes mellitus. Diabetología 28:590-596 60. S.M. Marshall. Diabetic nephropathy in type I diabetes: has the outlook improved since the 1980s? .Diabetología (2012) 55:2301-2306. 61. Harris MI, Klein R, Welbom TA, Knuiman MW: Onset of NIDDM occurs at least 4-7 yers before clinical diagnosis. Diabetes care 15: 815-819, 1992 62. Parving HH, Osterby R, Anderson PW, Hsueh WA. Diabetic nephropathy. In Brenner BM, Rector, eds. The Kidney, vol 2, 5th edn. Philadelphia: WB Saunders 1864-1892, 1996 63. Hillege HL, Jansen WMT, Bak AAA y cols: Microalbuminuria is commun also in a nondiabetic, nonhypertensive population, and a independent indicator of cardiovascular risk factors and cardiovascular morbidity. J Intern Med 249: 519-526, 2001 64. Christensen PK, Larsen S, Hom T, Olsen S, Parving HH: Causes of albuminuria in patients with type 2 diabetes without diabetic retinopathy. Kidney Int 58: 1719-1731, 2000 65. Ritz E. Nephropathy in Type 2 diabetes. J Intern Med 245: 111-126, 1999 66. Górriz JL, Sancho A, Pallardó LM, Amoedo ML, Martín M, Sanz P, y cols. Significado pronóstico de la dialysis programada en pacientes que inician tratamiento sustitutivo renal. Un studio multicéntrico español. Nefrología 22: 49-59, 2002 67. Henry RM, Kostense PJ, Bos G, Dekker JM, Nijpels G, Heine RJ, y cols. Mild renal insufficiency is associated with increased cardiovascular mortality: The Hoorn study. Kidney Int 62: 1.4021.407, 2002 BIBLIOGRAFIA _____________________________________________________________________________ 148 68. Sarnak MJ, Levey AS, Schoolwerth AC, Coresh J, Culleton B, Hamm LL y cols. Kidney Disease as a Risk for Development of Cardiovascular Disease. A Statement From the American Heart Association Councils on Kidney in Cardiovascular Disease, High Blood Pressure Research, Clinical Cardiology, and Epidemiology and Prevention. Circulation: 108: 2.154-2169, 2003 69. Benetos A, Adamopoulus C, Bureau JM, Temmar M, Labat C, Bean KMA, et al. Determinants of accelerated progression of arterial stiffness in nomortensive subjects and in treated hypertensive subjects over a 6-year period. Circulation 2002; 105:1202-1207 70. Tracy RE, Strong JP, Newman WPIII, Malcom GT, Oalamann MC, Guzman MA. Renovasculopathies of nephorosclerosis in relation to atherosclerosis at ages 25-54 years. Kidney Int 1996;49:564-70 71. Locatelli F, Bommer J, London GM, Martín-Malo A, Wanner C, Yaqoob M, y cols. Cadiovascular disease determinants in chronic renal failure: clinical approach and treatment. Nephrol Dial Transplant 16: 459-468, 2001. 72. Prichard S. Risk factors for coronary artery disease in patients with renal failure. Am J Med Sci 325: 209-213, 2003 73. Zoccali C, Mallamaci F, Tripepi G. Traditional and emerging cardiovascular risk factors in endstage renal disease. Kidney Int Supplent: 63 (Suppl 85): S105-S110, 2003. 74. Muntner P, Hamm LL, Kusek JW, Chen J, Whelton PK, He J. The Prevalence of non-traditional risk factors for coronay heart disease in patients with chronic Kidney disease. Ann Intern Med 140: 9,17, 2004 75. Tyralla K, Amann K, Morphology of the heart and arteries in renal failure. Kidney Int Suppl:63 (Suppl 84): S80-S83, 2003. 76. Amann K, Tyralla K, Gross ML, Eifert T, Adamczak M, Ritz E. Special characteristics of atherosclerosis in chronic renal failure. Clin Nephrol 60 (Suppl 1): S13-21, 2003. 77. Safar ME, London GM, Plante GE. Arterial stiffness and Kidney function. Hypertension 43: 163168, 2004. 78. London GM. Left ventricular alterations and end-stage renal disease. Nephrol Dial Transplant 17 (Suppl 1): 29-36, 2002. 79. Campistol JM. Uremic myopathy. Kidney Int 63: 1.901-1.913, 2002. 80. London GM. Cardiovascular disease in chronic renal failure: pathophysiologic aspects. Semin Dial 16: 85-94, 2003 81. Chobanian AV, Bskris GL, Black HR, et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: The JNC 7 report. JAMA 2003;21:289(19):2560-72 82. MannJF, Gerstein HC, Yi QL, Franke J, Lonn EM, Hoogwer BJ, et al. HOPE Investigators Progression of renal insufficiency in type 2 diabetes with and without microalbuminuria; results of the Heart Outcomes and Prevention Evaluation (HOPE) randomized study. Am J Kidney Dis 2003:42(5):936-42 BIBLIOGRAFIA _____________________________________________________________________________ 149 83. Ruilope LM, Salvetti A, Jamerson K, Hansson L, Warnold I, Wedel H, et al. Renal function and intensive lowering of blood pressure in hypertensive participants of the hypertension optimal treatment (HOT) study. J Am Soc Nephrol 2001;12(2):218-25 84. Parikh NI, Hwang SJ, Larson MG, Levy D, Fox CS. Chronic Kidney disease as a predictor of cardiovascular disease (from the Framingham Heart Study). Am J Cardiol 2008;102:47-53 85. Go AS, Chertow GM, Fan D, McCulloch CE, Hsu C. Chronic Kidney Disease and the Risks of Death, Cardiovascular Events, and Hospitalization. N Eng J Med 2004;351:1296-305 86. Foley RN, Wang C, Collins AJ. Cardiovascular risk factor profiles and Kidney function stage in the US general population: the NHANES III study. Mayo Clin Proc 2005;80:1270-7 87. Buckalew VM, Berg RL, Wang SR, Porush JG, Rauch S, Schulman G. Prevalence of hypertension in 1,795 subjects with chronic renal disease: the modification of diet in renal disease study baseline cohort. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Am J Kidney Dis 1996; 28:811-21 88. Portaluppi F, Montanari L, Massani M, Di Chiara V, Cappana M. Loss of nocturnal decline of blood pressure in hypertension due to chronic renal failure. Am J Hypertens 1991; 4 (1 Pt 1): 20-6 89. Muntner P, He J, Astor BC, Folsom AR, Coresh J. Traditional and non-traditional risk factors predict coronary heart disease in chronic Kidney disease: results from the Atherosclerosis Risk in Communities study. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 529-538 90. Shlipak MG, Fried LF, Cushman M, Manolio TA, Peterson D, Stehman-Breen C y cols. Cardiovascular mortality risk in chronic Kidney disease: comparison of traditional and novel risk factors. JAMA.2005; 293: 1737-1745 91. Weiner DE, Tighiouart H, Levey AS, Elsayed E, Griffith JL,Salem DN, Sarnak MJ. Lowest systolic blood pressure is associated with stroke in stages 3 to 4 chronic Kidney disease. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 960-6 92. Berl T, Hunsicker LG, Lewis JB, Pfeffer MA, Porush JG, Rouleau JL, y cols. Impact of achieved blood pressure on cardiovascular outcomes in the Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial. J Am Soc Nephrol. 2005; 16: 2170-9 93. Norris K, Bourgoigne J, Gassman J, Hebert L, Middleton J, Philips RA y cols. Cardiovascular outcomes in the African American Study of Kidney Disease and Hypertension (AASK) Trial. Am J Kidney Dis. 2006; 48: 739-51. 94. De Zeeuw D, Remuzzi G, Parving HH, Keane WI, Shahinfar S y cols. Albuminuria, a therapeutic target for cardiovascular protection in type 2 diabetic patients with nephropathy. Circulations 2004; 110:921-7 95. Ibsen H, Olsen MH, WachtellK, Borch-Johnsen K, Lindholm LH, Mogensen CE y cols. Reduction in albuminuria translates to reduction in cardiovascular events in hypertensive patients: Losartan intervention for endpoint reduction in hypertension study. Hypertension 2005; 45:198-202 96. Alcázar R, De Francisco AL. Acción estrategica de la SEN frente a la enfemedad renal. Nefrologia 2006;26:1-4 BIBLIOGRAFIA _____________________________________________________________________________ 150 97. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, et al. Reppraisal of European guidelines on hypertension mangement: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 2009;27:2121-2158 98. Kidney Disease Outcomes Quality Iniciative (K/DOQI). K/DOQI clinical practice guidelines on hypertension and antihypertensive agents in chronic Kidney disease. Am J Kidney Dis 2004; 43 (Supl. 1): S1-290 99. Chobanian A, Bakris GL, Black HR, Cushman W, Green LA, Izzo JL y cols. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. The JNC 7 Report. JAMA 2003; 289:2560-72 100. Bakris GL, Williams M, Dworkin L, Elliott WJ, Epstein M, Toto R y cols. Preserving renal function in a adults with hypertension and diabetes: a consensus approach. Nationa Kidney Foundation Hypertension and Diabetes Executive Committees Working Group. Am J Kidney Dis 2000: 36: 646-61 101. Peralta CA, Hicks LS, Chertow GM y cols. Control of hypertension in adults with chronic Kidney disease in the US. Hypertension 2005: 45: 1119-24 102. De Nicola L, Minutolo R, Chiodini P, Zoccali C, Castellino P, Donadio C y cols. Global approach to cardiovascular risk in chronic Kidney disease reality and opportunities for intervention. Kidney Int 2006; 69:538-45 103. Brotons C, Royo-Bordonaba MA, Álvarez –Sala L, Armario P, Artigao R, Conthe P, et al. Adaptación de la Guía Europea de Prevención Cardiovascular. Nefrología 24: 312-328, 2004. 104. Morales E,Valero MA, León M, Hernadez E, Praga M. Beneficial effects of weight loss in overweigh loss in overweight patients with chronic proteinuric nephropathies. Am J Kidney Dis 2003; 41:319-27 105. Pechter U, Maaroos J,Mesikepp S, Veraksits A, Ots M. Regular lowintensity aquatic exercice improvescardio-respiratory functional capacity and reduces proteinuria in chronic renal failure patients. Nephrol Dial Transplant 2003; 18:645-5 106. Mann JFE, Gerstein HC, Pogue J, Bosch J, Yusuf S for the HOPE Investigators. Renal insufficiency as a predictor of cardiovascular outcomes and the impact of ramipril: the HOPE randomized trial. Ann Int Med 2001; 134: 629-36 107. Solomon SD, Rice MM, Jablonski KA, José P, Domanski M, Sabatine M y cols. Renal function and effectiveness of angiotensina-converting enzyme inhibitor therapy in patients with chronic stable coronary disease in the Prevention of E vents with ACE inhibition (PEACE) trial. Circulation 2006; 114:26-31 108. Orth SR. Smoking and the Kidney. J Am So Nephrol 2002; 13:1633-72 109. Muntner P, He J, Astor BC, Folsom AR, Coresh J. Traditional and non-traditional risk factors predict coronary hert disese in chronic Kidney disease: results from the Atherosclerosis Risk in Communities study. J Am Soc Nephrol 2005;16:529-538 110. Chauhirun T, Weeson DE. Cigarette smoking predicts faster progression of type 2 established diabetic nephropathy despite ACE inhibition. Am J Kidney Dis 2002; 39: 376-82