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2013 54 Laura Isabel Comín Novella ¿Es útil el uso de un sellante de fibrina para disminuir el drenaje axilar en pacientes que son sometidos a linfadenectomía axilar por cáncer de mama? Departamento Director/es Cirugía, Ginecología y Obstetricia Lamata Hernández, Félix Val Gil, José María del Director/es Tesis Doctoral Autor Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA Departamento Director/es Laura Isabel Comín Novella ¿ES ÚTIL EL USO DE UN SELLANTE DE FIBRINA PARA DISMINUIR EL DRENAJE AXILAR EN PACIENTES QUE SON SOMETIDOS A LINFADENECTOMÍA AXILAR POR CÁNCER DE MAMA? Director/es Cirugía, Ginecología y Obstetricia Lamata Hernández, Félix Val Gil, José María del Tesis Doctoral Autor Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA Departamento Director/es Director/es Tesis Doctoral Autor Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA DEPARTAMENTO DE CIRUGIA, GINECOLOGIA Y OBSTETRICIA UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA TESIS DOCTORAL: ¿ES ÚTIL EL USO DE UN SELLANTE DE FIBRINA PARA DISMINUIR EL DRENAJE AXILAR EN PACIENTES QUE SON SOMETIDOS A LINFADENECTOMÍA AXILAR POR CÁNCER DE MAMA? Laura Isabel Comín Novella. Zaragoza, Abril 2013 2 3 DEPARTAMENTO DE CIRUGÍA UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA Dr. D. FÉLIX LAMATA HERNÁNDEZ , Profesor Asociado Médico del Departamento de Cirugía, Ginecología y Obstetricia de la Universidad de Zaragoza y DR. D. JOSÉ MARÍA DEL VAL GIL Jefe de Servicio de Cirugía General y del Aparato Digestivo del Hospital General de Teruel “Obispo Polanco” Informan: Que Dª. Laura Comín Novella ha realizado su trabajo de Tesis Doctoral sobre el tema: “¿ES ÚTIL EL USO DE UN SELLANTE DE FIBRINA PARA DISMINUIR EL DRENAJE AXILAR EN PACIENTES QUE SON SOMETIDOS A LINFADENECTOMÍA AXILAR POR CÁNCER DE MAMA?”, Que el problema de investigación es relevante, con unos objetivos claros y realizables. La revisión de conocimientos es correcta, describiendo el estado actual de la ciencia, con sus controversias y puntos oscuros. La hipótesis de trabajo está perfectamente definida, tanto la conceptual como la operativa. La sección de material y métodos es ortodoxa, incluyendo el diseño del ensayo clínico, como herramienta más potente para probar la evidencia científica, los sujetos, población y muestra, la aleatorización de las pacientes y la ocultación de su secuencia, los tratamientos, las variables principales, los métodos de control de la calidad de los datos, los test estadísticos pertinentes y el tamaño muestral necesario para probar su hipótesis. Los resultados son correctos y bien presentados, con tablas y gráficos, destacando los resultados principales del estudio. La discusión es personal y honesta, revelando un conocimiento del tema, basada en los resultados del estudio. Las conclusiones se ajustan a hipótesis y objetivos, basadas en los hallazgos y resultados del estudio. La bibliografía es amplia y reciente, siguiendo la norma Vancouver. Todo ello hace estimar a quienes suscriben, como directores de tesis, que puede ser presentada a efectos de ser juzgada. Zaragoza, abril de 2013. Dr. Félix Lamata Hernández Dr. José María del Val Gil 4 5 AGRADECIMIENTOS En primer lugar agradecer el enorme trabajo, sabiduría y paciencia que el Dr. Félix Lamata Hernández ha tenido conmigo. Sin su gran ayuda esta Tesis nunca habría llegado a su fin. Al Dr. Del Val, por enseñarme todo lo que sé en el ámbito de la cirugía y contagiarme de su pasión por la patología mamaria. Gracias por ser ese gran maestro y amigo que siempre está a mi lado. A la Dra. Oset porque es mi segunda opinión en todo lo que escribo. Gracias por estar ahí siempre que te necesito. Al resto de Cirujanos y equipo de enfermeras tanto de quirófano como de la planta ya que esta Tesis ha sido posible gracias a la pequeña aportación de cada una de ellas. A mis padres, por ser el pilar fundamental en todo lo que soy, en toda mi educación, tanto académica, como de la vida, por su incondicional apoyo perfectamente mantenido a través del tiempo. Por los ejemplos de perseverancia y constancia que los caracterizan y que me han infundado siempre, por el valor mostrado para salid adelante y por su amor. A mis hermanos por esa infancia tan feliz que pasamos juntos, por enseñarme a compartir, por seguir a mi lado y por darme a esos sobrinos que tanto quiero. A mi marido, por todo, por la comprensión, esta profesión es difícil de entender si no perteneces a ella y tú lo hace a la perfección, por hacer de padre y madre en los días que yo he faltado, por el cariño, por lo bien que me cuidas y lo mucho que me mimas, por darme a mis princesas, lo mejor que tenemos, por… creo que esta lista no acabaría jamás. 6 A mis princesas, por ser el motor de mi vida, porque una sonrisa vuestra y un “te quiero, mama” me dan más energía que 5 cafés y 8 horas de sueño, por esos ojazos, ese amor que os demostráis y nos demostráis, por esa ilusión, porque lo sois todo para mí. A mis abuelos, sobre todo mi abuela Pilar porque ella me enseñó qué es el trabajo y la generosidad, por todos los veranos que hemos pasado con ella y lo mucho que se preocupaba por nuestro bienestar. Al resto de gente que, sin vosotros no sería lo mismo mi vida, mis suegros, mis cuñados, mis sobrinos, mis amigas, el resto de compañeros… Gracias de todo corazón. 13 cognitivo y social 24 . Se ha demostrado que se producen menos complicaciones, como infección de herida, seroma y parestesias al realizar la BSGC que al realizar la BSGC con posterior LA o directamente la LA 25 , así como menos entumecimiento y menos alteraciones neurosensoriales del brazo, pared torácica y mano 26 . Respecto a la limitación de la fuerza del hombro y el brazo es mayor inmediatamente tras la cirugía por cáncer de mama. A los 2 años tras la cirugía, todas las mujeres recuperan el nivel de fuerza preoperatorio del brazo. No obstante, aún hay pacientes con limitación funcional del hombro. Parece que las mujeres a las que se les ha realizado LA muestran una progresión gradual del linfedema durante los 2 primeros años de seguimiento, mientras que las que se les realizó BSGC no desarrollaron linfedema. En el grupo al que se le realizó BSGC y posteriormente precisó LA el linfedema se presentó inmediatamente tras la cirugía. A pesar de lo expuesto, estos resultados no son estadísticamente significativos 27 . Las complicaciones de la LA son el seroma 28 (la más frecuente), que se encuentra entre el 15 y el 81% de los pacientes, produciendo en general un retraso en el inicio del tratamiento adyuvante 29 y predisponiendo a infección, dehiscencia de la herida y necrosis del colgajo cutáneo 29-32 , linfedema 31, 33 , secreción linfática prolongada 34 , parestesias 21 , linforrea y linfocele 17 . Se define como linfedema el acumulo de linfa en el tejido celular subcutáneo, secundario a la incapacidad del sistema linfático para depurar la linfa. La primera manifestación del linfedema, por tanto, será el incremento del volumen de la extremidad, teniendo en cuenta que para que sea apreciable debe alcanzar al menos un ratio del 10%, por lo que es frecuente que los facultativos que tratan a la paciente, o la propia paciente, se den cuenta cuando el linfedema ya está instaurado. Históricamente, el linfedema ha sido la complicación más temida tras la cirugía de la mama. Se ha demostrado que es menos frecuente y severo si se realiza BSGC que si se procede a la LA 22,35 , siendo factores independientes de 14 predicción del linfedema la cantidad de ganglios extirpados y su afectación metastásica 36 . Después de la cirugía axilar, el segundo factor de riesgo más importante para el desarrollo de linfedema es la radioterapia 37 . Ésta produce fibrosis, causando indirectamente constricción de los canales linfáticos y directamente en los ganglios linfáticos, los cuales disminuyen el filtro y la función inmunológica. La radiación también retrasa el crecimiento de nuevos vasos linfáticos en los tejidos de cicatrización después de la cirugía e inhibe la respuesta linfática normal a los estímulos inflamatorios 38 . El linfedema también ha demostrado relación con la edad avanzada y la presencia de infección cutánea previa 39 . El tiempo de aparición del linfedema es muy variable, pudiendo ser desde inmediato hasta varios años después de la mastectomía. Se trata de un linfedema secundario, sin previa patología del sistema linfático, en el que se crea un “stop” mecánico por exéresis de los ganglios axilares, a lo que en ocasiones se suma una fibrosis de los canales linfáticos debido a la radiación postquirúrgica. Indudablemente, en el 100% de las mujeres mastectomizadas con vaciamiento axilar el retorno linfático queda afectado, ya que se ha disminuido la capacidad anatómica del transporte de la linfa, pero esta disminución se acompaña de una compensación funcional muy variable. Esta capacidad funcional se ve influida por la apertura de una serie de vías compensatorias a través de colaterales, redes subcutáneas, apertura espontánea de anastomosis linfovenosas, la vía linfática satélite de la vena cefálica, los canales linfáticos satélites de la vena axilar, etc. Estas vías de suplencia pueden mantener el miembro en una situación de linfostasis compensada, tanto más estable cuanto más eficaces sean las vías de compensación, con un margen variable entre la capacidad y la necesidad de transporte de la linfa 15 Esta compensación puede alterarse por pequeños traumatismos o afecciones inflamatorias, conduciendo a la presencia de linfedema, el cual, una vez iniciado, sigue habitualmente una evolución progresiva 40 . El linfedema se produce más frecuentemente en pacientes que han presentado un seroma en el postoperatorio 38 . Se caracteriza por una acúmulo de líquido linfático en el espacio intersticial del brazo afectado, produciendo múltiples síntomas como aumento del diámetro del brazo, pesadez, tirantez, firmeza, entumecimiento, dolor e impotencia funcional, entre otros, pudiéndose presentar de forma precoz o años después de la cirugía 41 . Los tejidos linfoedematosos son extremadamente sensibles a la infección y una simple lesión cutánea puede desarrollar erisipelas, que produce más destrucción y bloqueo linfático 39 . Aunque no graves, los seromas son la complicación más frecuente tras la LA e incrementan la morbilidad incluyendo la necesidad de aspiraciones frecuentes para evacuarlos, dolor, dehiscencia de la herida, infección, hospitalizaciones prolongadas, disminución de la movilidad de la extremidad, retraso de la cicatrización, linfedema 28 , necrosis del colgajo y reintervención 42 . También pueden retrasar el inicio de la quimioterapia o radioterapia adyuvante influyendo en el tiempo libre de enfermedad y prolongar la estancia hospitalaria 43. El seroma está formado por un exudado agudo inflamatorio en respuesta a un trauma quirúrgico en la fase aguda de la cicatrización de heridas 44 . Se trata de un líquido seroso en el espacio muerto post-mastectomía o hueco axilar tras la linfadenectomía tanto con posteroridad a la mastectomía radical modificada o la cirugía conservadora 45 . Hay varios factores que predisponen a la formación de seroma: - Factores relacionados con el paciente: edad peso, administración de radioterapia o quimioterapia preoperatoria, afectación ganglionar 22 l padecer de hipertensión arterial 46-48 . 16 - Factores operatorios: aplicación tópica de tetraciclina, número y grado de afectación ganglionar, la extensión de la disección axilar 13, 46, 49, 50 , si se trata de cirugía radical o conservadora 51 (ya que cuanto más extensa es la cirugía sobre el tumor y la linfadenectomía, más se lesionan vasos sanguíneos y linfáticos con la subsiguiente exudación de líquido linfático o serohemático), la delicadeza, la meticulosidad en el procedimiento quirúrgico 45 , el uso de tijeras de ultrasonidos 52-54 , el uso del bisturí eléctrico, bipolar 55 o armónico 56 y la aplicación de sellante de fibrina 20 . - Factores postoperatorios: la movilización y fisioterapia precoz 57,58 y el no poner drenajes o retirarlos demasiado pronto 21, 29, 59, 60 . A pesar de todo, la fisiopatología no se conoce con seguridad y puede producirse de forma impredecible en ciertos pacientes 29 . El uso de las tijeras de ultasonidos disminuye la formación de seromas y el volumen drenado de forma significativa 54 . También se ha visto que disminuye la cantidad de sangre perdida durante la mastectomía radical modificada 61 . Otros estudios han concluido que tras el empleo del bisturí armónico en la LA se disminuye la magnitud e incidencia de los seromas, el tiempo operatorio y la estancia hospitalaria 23, 62 . La acumulación de líquido separa la piel del espacio muerto producido tras la cirugía tanto a nivel de la tumorectomía como en la axila, dificultando más aún la adhesión de tejidos e incrementando dicho espacio muerto 45 . Obviamente. una meticulosa técnica quirúrgica minimiza el riesgo de fuga tanto sanguínea como linfática 45 . Respecto al uso de drenajes, existen estudios que abogan que el drenaje favorece la producción de líquido, el disconfort, prolonga la estancia hospitalaria 63, 64 , actúa de puerta de entrada para la infección y está relacionado con un aumento de eventos adversos 60 , por lo que deben retirarse de forma precoz 29, 65 , aunque pueden incrementar la incidencia de seromas 59 . En otros estudios no se ven diferencias estadísticamente significativas respecto 17 a la presencia de complicaciones 66, 67 , por lo que no sería necesario el uso de los mismos, pero otros concluyen que se deben colocar y mantener hasta que el débito medio de los tres últimos días sea inferior a 30-50 ml 21, 68, 69 o inferior a 20-50 ml en las últimas 24 horas, dependiendo del criterio del cirujano 29 Generalmente se requiere una media de 7-14 días de estancia hospitalaria para que el líquido drenado sea inferior a estas cifras. El estudio de He et al 70 concluyó que la inserción de un drenaje en la axila después de la LA en el cáncer de mama disminuía la formación del seroma, el volumen de aspiración, y la frecuencia de las punciones en caso que se formara, sin incrementar la tasa de infecciones, pero eso sí, prolongaba la estancia hospitalaria. También existen estudios que no encuentran diferencias estadísticamente significativas entre la formación de seroma y la retirada precoz del drenaje 64 . Otros trabajos comparan diferentes tipos de drenajes con resultados dispares a favor del vacío medio 71 o sin objetivar diferencias estadísticamente significativas 72 , pero sí que parece ser mejor el uso de drenaje aspirativo cerrado 46 . También según el estudio de Akinci et al, si el drenaje axilar se prolonga durante más de 7 días, la formación del seroma será más frecuente que en aquellos pacientes que se les retira antes el drenaje 48 . Se ha intentado disminuir la formación de seromas colocando un vendaje compresivo axilar 73 tras la LA, pero se concluye que esto no garantiza que mejore la calidad de vida, ni evita que se produzca un seroma. Sí se ha visto que lo reduce y disminuye el número de aspiraciones, simplificando el manejo postoperatorio 74 . También se describe en varios trabajos que el colocar algo que comprima el hueco axilar, ya sea un vendaje compresivo o ropa ajustada, no disminuye el drenaje postoperatorio si bien podría incrementar la formación de seromas 75 . La fijación del colgajo cutáneo con suturas tras la mastectomía radical modificada minimiza el espacio muerto, disminuyendo la formación de seromas, la cantidad de líquido drenado y el tiempo necesario para retirar los drenajes 76 . Debido a la disparidad de resultados y los múltiples estudios que han estudiado los diferentes factores de riesgo con las medidas para evitar y tratar los seromas, se recomienda en las pacientes con factores de riesgo para 18 presentarlos en el postoperatorio de un cáncer de mama, aunar todas las medidas que puedan evitarlos, o más bien, minimizar la cantidad o las morbilidades asociadas, como el uso de drenajes gruesos, reducir el espacio muerto o retrasar la fisioterapia 77 . El tratamiento de los seromas está indicado cuando causan síntomas, producen molestias al paciente o son palpables, fluctuantes o a tensión. Requieren múltiples aspiraciones mediante punciones repetidas 50 , persistiendo el 30% hasta seis semanas y, en alguna ocasión precisan drenaje abierto o la reintroducción de un drenaje para permitir la salida del líquido y evitar que se acumule 77 . El valor de la fibrina como agente hemostático fue descrito por primera vez por Bergel en 1909 79 . El sellante de fibrina es un agente de uso quirúrgico hemostático y adhesivo derivado de productos del plasma 80 . El mecanismo de acción del sellante de fibrina corresponde a la última fase de la coagulación sanguínea. La molécula de fibrinógeno humana es una glicoproteína compuesta de tres pares de cadenas polipeptídicas (α, β, γ) que forman una molécula con dos mitades simétricas. El fibrinógeno bajo la acción de la trombina se transforma en fibrina (α, β, γ) con liberación de dos moléculas de fibrinopéptido A y B. Los monómeros de fibrina formados polimerizan en dímeros y posteriormente se unen entre sí mediante enlaces covalentes, por acción del factor XIII – previamente activado por la trombinay en presencia de iones de calcio. La fibrina producida se adhiere a los tejidos que resultan expuestos tras la lesión tisular, con especial afinidad hacia las fibras de colágeno, deteniendo la pérdida sanguínea y ayudando en el proceso normal de cicatrización. La malla de fibrina formada sirve de soporte para la proliferación de fibroblastos y capilares que se producen en el proceso de cicatrización. El proceso depende de muchos factores y, entre ellos, trombina, fibrina y factor XIII estimulan la proliferación de fibroblastos. La etapa siguiente del proceso de curación de heridas es la degradación por proteolisis y fagocitosis de la malla de fibrina. La fibrinolisis, entre otros factores, depende de la presencia de los activadores 19 tisulares del plasminógeno, cuya concentración puede variar de un tejido a otro. Así, la etapa final es la sustitución de la malla de fibrina por tejido conjuntivo y después la formación de un tejido de cicatrización 71 . Los sellantes de fibrina son usados principalmente para la hemostasia, soporte de sutura o adhesión de tejidos. Son útiles para reducir el flujo sanguíneo de órganos sólidos, sellar anastomosis o filtraciones de órganos huecos y reemplazar suturas 79 . Ayudan al cierre de una herida en tejido parenquimatoso, reduce las secreciones de fluidos y la necesidad de drenaje del tórax y la incidencia de complicaciones tales como neumotórax en cirugía torácica, favorecen la hemostasia en úlceras hemorrágicas, la hemostasia rápida, disminuyen las suturas y el tiempo operatorio en cirugía vascular, reducen la incidencia de infección, filtración de fluido cerebroespinal y fístula en procedimientos neuroquirúrgicos 82, 83 . Las indicaciones son hemostasia, sellado y/o adhesión de tejido en intervenciones quirúrgicas 79 , recubrimiento y sellado de prótesis vasculares, timpanoplastia, manejo y control de fístulas del líquido cefaloraquídeo o en lesiones de duramadre y fascias, en el embarazo para el tratamiento de ruptura prematura de membranas con amenaza de parto prematuro, en la hermetización y sellado de suturas del parénquima y pleura pulmonar, tráquea, bronquios y esófago, en el control de derrames pleurales malignos, como sellador del cristalino o de lesiones oculares que cursen con perforaciones, sellador de puntos de sutura para prevenir fugas en anastomosis intestinales, esofagogástricas, gastroentéricas, biliodigestivas, pancreáticoyeyunales, como sellador adicional de suturas en microanastomosis vasculares, fistulas vesicovaginales, etc. También está indicado como adhesivo tisular y soporte en la cicatrización de heridas 81 . No presenta contraindicaciones, salvo en pacientes con hipersensibilidad conocida a proteínas (aprotininas) bovinas que puede producir en casos muy excepcionales reacciones alérgicas o anafilácticas. Debe tenerse en cuenta que presenta riesgo de complicaciones tromboembólicas si se administra por vía intravascular. 20 Las medidas estándar para prevenir infecciones resultantes del uso de medicamentos preparados a partir de sangre o plasma humanos incluyen la selección de los donantes, la realización de pruebas de detección para las donaciones individuales y los bancos de plasma para marcadores específicos de infección, y la inclusión de etapas de fabricación eficaces para la inactivación o eliminación de virus 81 . A pesar de estas medidas, no se puede excluir totalmente la posibilidad de transmisión de agentes infecciosos. Esto es aplicable también a los virus desconocidos o emergentes y a otros patógenos. Las medidas adoptadas se consideran eficaces para los virus encapsulados como el VIH, VHB y VHC y para los virus no encapsulados de la hepatitis A. Las medidas adoptadas pueden tener un valor limitado para virus no envueltos tales como el parvovirus B19. La infección por parvovirus B19 puede ser grave en una mujer embarazada (infección fetal) y para sujetos con inmunodeficiencia o con una producción aumentada de hematíes (ej. anemia aplásica) 84 . Teóricamente el sellante de fibrina interactúa con los tejidos lesionados durante el acto quirúrgico beneficiando el crecimiento de fibroblastos y la cicatrización de la herida. Favorece la hemostasia 84 , previniendo la formación de hematomas, los cuales retrasan la cicatrización de los procesos quirúrgicos; sella los vasos linfáticos, lo que disminuye la formación de seromas, la cantidad total de líquido drenado y permite la retirada más precoz de los drenajes con lo que se puede dar de alta más temprano a los pacientes. También cierra los espacios muertos gracias a la adhesión tisular 17, 74, 78 . De todos modos existen resultados muy dispares en pacientes a los que se les ha realizado una LA y han empleado sellante de fibrina con estas finalidades. En algunos estudios el uso de este material disminuye la formación de seromas 17, 65, 78, 85-89 e incluso en pacientes a los que se les ha practicado una reconstrucción plástica con la técnica del dorsal ancho 90 , minimiza las fístulas linfáticas 11 , la cantidad total de líquido drenado 89 y los días necesarios hasta la retirada del drenaje 91,-95 . En otros trabajos aunque no se reduce el riesgo de seroma, sí que disminuyen la magnitud del seroma, la necesidad de punciones evacuadoras 96 y la estancia hospitalaria 97 . En otros estudios no existen diferencias estadísticamente significativas en su formación, el tiempo requerido del drenaje axilar, el 21 volumen y la estancia hospitalaria 30, 87, 98-107 por lo que el coste del producto no justificaría su uso de forma rutinaria 32, 42 Incluso hay estudios en los que el uso de dicho fármaco incrementa el drenaje total y el tiempo de permanencia de los drenajes 108 . En el trabajo de Ko et al no disminuye la formación de seromas, pero sí la cantidad y duración del drenaje linfático en pacientes a las que se les realiza cirugía conservadora y vaciamiento ganglionar 105 Tabla 1. Resultados de los ensayos clínicos más relevantes que han empleado el sellante de fibrina Trabajo Tipo Cir N (C/E) Cantidad Sellante Seroma C/E (%) Drenaje C/E Días Drenaje RR (IC) Conclusiones ULUSOY 2003 MRM 27/27 4ml 3/27 (11)// 5/27 (18) 886’4/ 738’4 90’6/9’8 1’67 (0’44-6’29) No beneficios significativos en drenaje total, duración drenaje, s eroma UDEN 1993 MRM 32/36 2ml 17/32(53)// 23/36(72) 1’2 (0’8-1’81) No hay beneficio en la formación de seromas VAXMAN 1995 MRM y T 20/20 5ml 1/20 (5)// 4/20 (20) 425’9/ 479’8 3’9/4’08 4 (0’49-32’72) ↑ Volumen de drenaje. LANGER 2003 MRM MS y BSGC 5ml 2ml y 2ml 1/29 (3’5) 1/26 (3’8) 504/411 8’3/7 1’12 (0’07-16’95) ↓Dren. Total ↓ tiempo drenaje JAIN 2004 MRM y SD 29/29 2ml 12/29(41)// 10/29(34) 1’33 (0’69-2’59) ↓Formación seroma MUSTONEN 2004 MRM 21/19 2ml 10/21 (47) 7/19 (37) 338’9/ 362’5 2’7/2’75 0’77 (0’37-1’62) Puede usarse aunque no ↓ drenaje total, días drenaje y seroma GILLY 1996 MRM y T 58/50 2ml 1/58// 1/50 407’8/ 214’4 1’16 (0’07-18’07) ↓ Volumen de drenaje y los días de ingreso. No influye en seromas JOHNSON 2005 MRM,T, MS BSGC ySD 44/38 2-4ml 10/44 (45’5) 14/38 (36’8) - - 1’62 (0’82-3’22) No sustituye al dren No ↓ Seroma MOORE 1997 MRM 10/11 20ml - 745’7/ 346’1 6’9/3’9 0’77 (0’34-1’77) ↓cantidad total dren. ↓ Días drenaje. DINSMORE 2000 MRM 13/14 15ml 3/13 6/14 754/ 1308 4días + en E 1’86 (0’58-5’94) ↑Drenaje total y los días de drenaje. ↑Complicaciones MOORE 2001 MRM T 21/19 /19/20 4ml 8ml / 16ml 6/21(28’6) 13/59(22) 832’3/ 515’8 14’8/7’9 0’77 (0’34-1’77) ↓Dren total ↓ Días dren. CIPOLLA 2010 MRM T+VA 80/80 2ml 80/80 (100) 80/80 (100) 361’6/ 326’5 5’1/4’5 1 (0’98-1’02) No recomendable Prevención y reducción seroma RUGGIERO 2007 MRM C+VA 25/25 2ml lecho+ 2ml axl +Patch - 240/150 - - Puede ser útil para ↑ Seroma, ↑magnitud y ↑Duración KO 2009 T+VA 50/50 2ml 12/50(24)//10/50 (20) 197/174 3’8/3’3 0’83 (0’41-1’10) Puede ↓días drenaje, ↓cantidad drenaje. No previene seroma SEGURA 2005 MRM 22/22 10ml 8/22 (35)// 2/22 (9) - 8’96/ 5’9 0’26 (0’06-1’10) ↓Cantidad drenaje, ↓ duración drenaje, ↓seromas MIRI BONJAR 2012 MRM T+VA 29/31 2ml 7/29 (24)// 5/31 (16) - - 1’39 (0’7-1’17) No sustituye drenaje, no previene seroma, no ↓ magnitud s eroma duración seroma RUGGIERO 2009 MRM, T+VA 45/45 2ml 1/45(2’2)//1/45(2’2)- 250/120 - 1 (0’06-15’5) No previene seroma, ↓magnitud, ↓duración, ↓ punciones evacuado COMÍN 2013 MRM, T+VA 32/32 2ml 10/32// 10/32 857’3/ 743’3 5’5/5’4 1 (0’347-2’878) No ↓Seromas. No ↓de forma significativa cantidad total drenaje N: tamaño muestral de los grupos.,C: Grupo Control, E: Grupo experimental MRM: Mastectomía radical modificada. T: Tumorectomía. BSGC: biopsia selectiva del ganglio centinela. SD: sin drenaje. C: Cuadrantectomía. VA: Vaciamiento axilar. MT: mastectomía simple. RR: riesgo relativo. IC: intervalo de confianza. 29 IV MATERIAL Y MÉTODOS "Quien piensa poco se equivoca mucho." Leonardo da Vinci 30 1.- Modelo de investigación: Para responder a la pregunta de investigación de si es o no útil el uso de un sellante de fibrina tras la disección axilar en pacientes con cáncer de mama, hemos diseñado un modelo de ensayo clínico pragmático a doble ciego. 2.- Sujetos: - Población diana: pacientes con cáncer de mama e indicación de disección axilar. - Población accesible: pacientes diagnosticados de cáncer de mama y tratados en el Servicio de Cirugía General y del Aparato Digestivo del Hospital General de Teruel “Obispo Polanco” con indicación -de linfadenectomía axilar, desde agosto de 2007 hasta noviembre de 2010. - Muestra: Criterios de inclusión: pacientes con cáncer de mama a quienes se les fuera a realizar linfadenectomía axilar, tales como las pacientes con punción aspiración con aguja fina (PAAF) ganglionar positiva para células malignas de neoplasia de mama, con tamaño tumoral mayor de 3 cm, adenopatías axilares sugestivas o con confirmación anatomopatológica de malignidad o bien aquellas pacientes que, tras BSGC, resultó positivo para metástasis. También se incluyeron aquellas pacientes que tenían el ganglio centinela negativo pero que formaron parte de la validación de la técnica de la BSGC en nuestro Hospital, por lo que se les sometía a linfadenectomía axilar. Criterios de exclusión: ninguno. Criterios de pérdida y abandono del estudio: fallecimiento antes de los 30 días tras la intervención quirúrgica. 31 Todos los pacientes candidatos a ser incluidos en el estudio fueron informados y firmaron un consentimiento informado dando su conformidad. En todos los pacientes se completó la hoja número 1 de recogida de datos (ver anexo 1). Los nombres de los pacientes se convirtieron a un código alfanumérico que permitiera mantener en el anonimato los datos de los mismos. - Ocultación de la secuencia de aleatorización (OSA): una vez obtenido su consentimiento, los pacientes se asignaron a uno de los dos grupos: el grupo control y el grupo experimental, mediante una tabla de números aleatorios. Dicha aleatorización, previa al inicio del estudio, se respetó en todo momento. El cirujano no conocía hasta la finalización de la linfadenectomía si el paciente era caso o control, habiendo previamente descongelado el producto la enfermera de campo del quirófano, en caso de necesitarlo (quien sí conocía en ese momento a qué grupo había sido asignado el paciente). El paciente no supo si se le aplicó el sellante de fibrina o no. 32 Diagrama de flujo de los pacientes del estudio y de las variables recogidas. Cáncer de mama con linfadenectomía axilar Randomización en el estudio (n=64) Sellante de fibrina (n= 32) Grupo Control (n= 32) -Edad -Sexo -Cirugía -Tamaño (T) -Ganglios aislados -Ganglios afectos (N) -Cantidad drenaje -Seroma -Cantidad seroma 33 3.- Materiales: La LA fue de los 3 niveles de Berg, usando un bisturí armónico (figura 1). La cirugía sobre el tumor varió en función de las características del mismo y preferencias de la paciente, realizándose cirugía conservadora o mastectomía radical modificada con o sin reconstrucción mamaria inmediata, con prótesisexpansor tipo Becker. Sobre la axila se realizó BSGC en aquellos pacientes subsidiarios a la misma, y en los que se informó que el ganglio era positivo para células malignas o formaban parte de las pacientes necesarias para la validación de la BSGC, se realizó LA, entrando a formar parte del estudio. Figura 1: Ya realizada la mastectomía, se realiza la linfadenectomía axilar con bisturí armónico. Figura 2: linfadenectomía de los 3 niveles de Berg. En el caso que el paciente requiriera la aplicación del sellante de fibrina, éste se descongeló mientras se realizaba la disección axilar, introduciendo las 2 jeringas en suero fisiológico caliente (figura 3). 35 Figura 3: jeringas del sellante de fibrina introducidas en suero caliente para su descongelación. La aplicación de 2 ml del sellante de fibrina fue protocolizada y se realizó mediante el equipo pulverizador en el hueco axilar y pared torácica en los pacientes con mastectomía radical modificada (figura 4). 36 Figura 4: pulverización del sellante de fibrina en el hueco axilar y el lecho quirúrgico. Posteriormente se realizó compresión durante 3 minutos (figura 5). Figura 5: Compresión durante 3 minutos tras la aplicación del sellante de fibrina. 37 Se dejó invariablemente un drenaje tipo Blake de 19 French en el hueco axilar y, si se realizó mastectomía, otro de 15 French en la zona pectoral. Los drenajes se retiraron cuando su débito en 24 horas fue inferior a 40 cc. Por lo general, se retiró primero el drenaje pectoral y con posterioridad, el axilar. El hecho de llevar drenajes no fue un impedimento para el alta hospitalaria adiestrando a los familiares/cuidadores en su manejo y facilitándoles una hoja de recogida de datos de la cantidad de líquido drenado (Anexo 2: hoja de recogida de drenaje en el domicilio). El débito de los drenajes fue objetivado por el personal de enfermería o familiares, si el paciente era dado de alta previamente a su retirada, sin saber si el paciente era caso o control. El diagnóstico de seroma fue clínico, palpando una colección de fluido debajo de la herida quirúrgica, y su tratamiento fue la punción mediante palomilla y aspiración, anotando en la historia clínica del paciente la cantidad evacuada y el número de evacuaciones requeridas. 4.- Método estadístico: - Existen dos variables principales del estudio, la predictora es el uso o no de sellante de fibrina, una variable cualitativa dicotómica, y la de desenlace, la cantidad de linfa drenada en centímetros cúbicos, una variable cuantitativa continua. - Hemos estudiado otras variables de interés, unas relacionadas directamente con la hipótesis, como son el número de días requeridos hasta la retirada del drenaje axilar y la formación o no de seroma, y otras no relacionadas directamente con la hipótesis, como la edad, el sexo, la cirugía practicada, el tipo de tumor, el tamaño tumoral, el número de ganglios disecados, el número de ganglios metastatizados, y el estadio tumoral. 38 - Variables principales del estudio: o Predictora: uso o no del sellante de fibrina (cualitativa dicotómoca) o De desenlace: cantidad de linfa drenada, en cm 3 (cuantitativa continua). - Otras variables de interés: o Relacionadas directamente con la hipótesis: o Número de días requeridos hasta la retirada del drenaje axilar o Formación o no de seroma o No relacionadas directamente con la hipótesis: o Edad o Sexo o Cirugía practicada o Tipo de tumor o Tamaño tumoral o Número de ganglios disecados / número de ganglios afectos o Estadio tumoral 45 Gráfico 4: histograma de la edad. 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Count 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 Edad Histogram Teniendo en cuenta la lateralidad del tumor (mama derecha o mama izquierda), han habido 32 pacientes que han presentado el tumor en la mama derecha y otras 32 en la izquierda. (Tabla 3) Tabla 3: lateralidad del tumor mamario. Pacientes Porcentaje Derecho 32 50 Izquierdo 32 50 Total 64 100 El mayor número de tumores se encuentra en cuadrantes superiores con un total 38 casos (59’4%), siendo el más frecuente el supero-externo (46’9%). (Tabla 4 y gráfico 5) 46 Tabla 4: localización tumoral. CSE: cuadrante superoexterno, CSI: cuadrante superinterno, CII: cuadrante inferointerno, CIE: cuadrante inferoexterno. Gráfico 5: diagrama circular de la localización tumoral. CSE CSI CII CIE Retroareolar multicéntrico Pacientes Porcentaje CSE 30 46’9 CSI 8 12’5 CII 6 9’4 CIE 6 9’4 Retroareolar 12 18’8 Multicéntrico 2 3’1 Total 64 100 47 En cuanto al tipo de intervención se realizó mastectomía radical modificada (MRM) en un 52,5% de casos, MRM más prótesis expansor tipo Becker en 8 pacientes (12’5%) y cirugía conservadora (tumorectomía ampliada) en el 20’3% restante. En todos los casos se asoció linfadenectomía axilar. En la tabla 5 y el gráfico 6 vemos de forma esquemática la técnica quirúrgica empleada. Tabla 5: técnica quirúrgica empleada. Pacientes Porcentaje MRM 43 67’2 MRM+ prótesis expansor 8 12’5 Cir. Conservadora 13 20’3 Total 64 100 Gráfico 6: diagrama circular de la técnica quirúrgica. MRM MRM+ Prótesis Cir. Conserv Una de las variables prequirúrgicas recogidas fueron los marcadores tumorales CEA y CA 15-3. En la siguiente tabla se sintetiza la estadística descriptiva de los mismos. 48 Tabla 6: datos descriptivos de marcadores tumorales prequirúrgicos. Media Desviación Estándar Error Estándar Mínimo Máximo Perdidos CEA 3’8 4’9 0’6 0’6 26’3 0 CA 15-3 46’8 117’3 14’7 7’2 746’7 0 Gráfico 7: box Plot de los marcadores tumorales. 0 10 20 30 40 50 60 CEA CA 15-3 Box Plot Tras el análisis histológico de las tumoraciones (tabla 7) encontramos un claro predominio del carcinoma ductal infiltrante (CDI), que representa un 81,2% de los casos, seguido del carcinoma lobulillar infiltrante (CLI) en un 9’4% de los casos. Otros tipos histológicos encontrados son: adenocarcinoma (AC) (3’1%), carcinoma papilar (3’1%) carcinoma intraductal (1’6%) y coloide (1’6%). 49 Tabla 7: tipos histológicos. Tipo histológico Pacientes Porcentaje Porcentaje válido Porcentaje acumulado CDI 52 81’3 81’3 81’3 C. lobulillar 6 9’4 9’4 90’6 AC 2 3’1 3’1 93’8 C. Papilar 2 3’1 3’1 96’9 C. Intraductal 1 1’6 1’6 98’4 C. Coloide 1 1’6 1’6 100 Total 64 100 100 Según la clasificación TNM, el tamaño tumoral (T) se ha clasificado en 4 grupos, siendo el grupo más frecuente el T2 con el 48’4% de los pacientes, seguido de T1 con el 35’9%.(tabla 8) Tabla 8: clasificación del tamaño tumoral (T). T Pacientes Porcentaje P. acumulado 1 23 35’9 35’9 2 31 48’4 84’4 3 9 14’1 98’4 4 1 1’6 100 Total 64 100 El estadio ganglionar se han clasificado igualmente según la clasificación TNM siendo más frecuente el no tener afectación ganglionar (42’2%) seguido de N1 (de 1 a 3 ganglios axilares afectos) en el 28’1% de los casos. (tablas 9 y 10) 50 Tabla 9: clasificación de la afectación ganglionar (N) N Pacientes Porcentaje Porcentaje acumulado 0 27 42’2 42’2 1 18 28’1 70’3 2 14 21’9 92’2 3 5 7’8 100 Total 64 100 Tabla 10: análisis descriptivo de los ganglios aislados y afectados. Media D Estándar Mínimo Máximo Ganglios aislados 17’58 5’806 8 29 Ganglios afectados 3’17 5’101 0 22 En base a la clasificación TNM ya mencionada, tras el estudio anatomopatológico pudimos distribuir los tumores en diferentes estadios (anexo III) En nuestro grupo de pacientes el más frecuente fue el IIA en el 32’8% de los casos, seguido del IIIA con el 23’4% (tabla 11 y gráfico 8). Tabla 11: clasificación según el estadio tumoral (TNM) Estadio tumoral Pacientes Porcentaje P. Acumulado I 12 18’8 18’8 IIA 21 32’8 51’6 IIB 8 12’5 64’1 IIIA 15 23’4 87’5 IIIB 3 4’7 92’2 IIIC 3 4’7 96’9 IV 2 3’1 100 Total 64 100 51 Gráfico 8: diagrama circular del estadio tumoral según la clasificación TNM. I IIA IIB IIIA IIIB IIIC IV Se describe la proporción de pacientes que recibieron tratamiento con quimioterapia neoadyuvante (QTneo), adyuvante (QTady), radioterapia (RT) y hormonoterapia (HT) de los pacientes. Los resultados quedan reflejados en la tabla 12. Tabla 12: tratamiento oncológico complementario. QTneo QTady RT HT Si 5 (7’8%) 29 (45’3%) 20 (31’1%) 52 (81’3%) No 59 (92’2%) 35 (54’7%) 44 (68’8%) 12 (18’8%) Total 64 (100%) 64 (100%) 64 (100%) 64 (100%) Tras la asignación aleatoria, 32 pacientes se adscribieron al grupo control y otros 32 al experimental, un total de 64 pacientes. 52 Tabla 13: grupo experimental y grupo control. Pacientes Porcentaje Experimental 32 50 Control 32 50 Total 64 100 Se realiza un análisis para comprar ambos grupos. En las variables cualitativas se emplea el test Chi-cuadrado (Chi-2) y para las variables cuantitativas la distribución “t” de Student. Para que no haya más del 20% de las celdas con un número esperado inferior a 5 (exigencias de la aplicación del test Chi-2), se recodifica la variable estadio tumoral, agrupando T1 + T2 y T3 + T4. Lo mismo ocurre con la N (ganglios afectos) creándose dos grupos: N0 (ningún ganglio afecto) y otro grupo que engloba N1, N2 y N3. Chi-2: no hay diferencias significativas entre ambos grupos respecto al sexo (p= 0’76), Cirugía realizada (p= 0’351) tamaño tumoral (p= 0’49) y afectación ganglionar (p= 0’2) “t”-Student: no hay diferencias significativas entre ambos grupos respecto a la edad (p= 0’744), número de ganglios aislados (p= 0’405) y ganglios metastatizados (p= 0’513) 53 Tabla 14: variables recogidas en ambos grupos para demostrar su comparabilidad. Sellante Fibrina (n= 32) Control (n= 32) Test P Sexo: Mujer Hombre 32 0 29 3 Chi-2= 3’148 0’76 Edad 67’6+/-15’1 68’8+/-14’6 t-Student= 0’23 0’744 Cirugía: Radical Conservadora 24 8 27 5 Chi-2= 0’869 0’351 T 1 + 2 3 + 4 28 4 26 6 Chi-2= 0’474 0’49 N: 0 1+2+3 16 16 11 21 Chi-2= 1’602 0’2 N aislados 18’2+/-5’9 16’9+/-5’7 t-Student= 0’42 0’405 N invadidos 2’7+/-5’3 3’6+/-4’9 t-Student= 0’12 0’513 De los 64 pacientes incluidos en el ensayo clínico, 20 fueron diagnosticados de seroma post-quirúrgico y tratados mediante punciones repetidas para extracción del líquido. De ellos, el 50% (10 pacientes) formaban parte del grupo experimental y el otro 50% del grupo control. 54 Tabla 15: análisis descriptivo de la formación de seroma. Seroma Pacientes Porcentaje Si 20 31’1 No 44 68’8 Total 64 100 Gráfico 9: diagrama circular de la formación de seroma. Si No Gráfico 10: diagrama circular de los pacientes con seroma del grupo experimental y del grupo control. Experimental Control 61 Gráfico 16: box Plot de los días para la retirada del primer y segundo drenaje. 0 5 10 15 20 25 30 Dia de retirada drenaje 1 Dia de retirada drenaje 2 Box Plot Se realiza nuevamente un análisis mediante “t” de Student sobre el día de retirada del segundo drenaje comparando el grupo experimental y el control sin obtener diferencias estadísticamente significativas (p= 0’943) Tabla 24: “t” de Student para el día de retirada del segundo drenaje. Valor t Valor P 0’212 0’943 Respecto a otra de las variables del estudio, la estancia hospitalaria, la media de los pacientes a los que se les administro el sellante de fibrina fue de 4’25 días respecto a 5’03 días que permanecieron ingresados los del grupo control. 62 Tabla 25: estadísticos descriptivos en referencia a la estancia postoperatoria. Se realiza el test tStudent donde no se objetivan diferencias estadísticamente significativas respecto a la estancia postoperatoria, con una p de 0’388. Se realiza una tabla comparativa de ambos grupos (experimental y control) con las variables analizadas en el estudio: drenaje total (cm 3 ), retirada del primer drenaje (días), retirada del segundo drenaje (días), formación de seroma y cantidad total de seroma extraído (cm 3 ) Media Desviación Estándar Mínimo Máximo Experimental 4’2 2’57 1 9 Control 5’0 4’68 1 28 63 Tabla 26: Comparación de grupos. Variables principales del estudio: Sellante (32) +/- DS Control (32) +/- DS Test P Cantidad total drenaje (cm 3 ) 743’3 +/- 753’5 857’34 +/- 971’8 t-Student= -0’5 0’601852 4 Seroma: Sí …No 10 22 10 22 Chi-2= 0’000 1’0 Cantidad de seroma total (cm 3 ) 381’5+/-472’4 736+/-1027 t-Student= - 0’991 0’334 Día retirada 1er drenaje 3’5+/- 2’4 3’5 +/- 1’8 t-Student= 0’000 0’951 Día retirada 2º drenaje 7’7 +/- 5,8 7’4 +/- 5,3 t-Student= 0’21 0’943 Estancia postoperatoria 4’25+/-2’58 5’03+/- 4’68 t-Student= - 0’826 0’412 64 65 VI DISCUSIÓN DE LOS RESULTADOS “La ignorancia afirma o niega rotundamente; la ciencia duda” Voltaire. 66 Un ensayo clínico es un estudio prospectivo que intenta comparar el efecto y el valor de una o más intervenciones, versus un control. Las ventajas de los ensayos clínicos controlados son: - Son experimentos controlados: el investigador diseña un protocolo de investigación en el que define mecanismos de control que operarán antes y durante el desarrollo de la fase experimental con objeto de cautelar la seguridad del sujeto de experimentación, - Son estudios prospectivos: su ejecución ocurre a lo largo de un período de tiempo definido por el investigador quién participa desde el comienzo, manipulando la variable independiente, hasta el final del experimento, analizando la ocurrencia de la variable dependiente. - Rigor para establecer causa: el ensayo clínico controlado es el único diseño de investigación capaz de comprobar hipótesis causales. - Prueba de efectividad, eficacia y equivalencia: el diseño experimental permite caracterizar la naturaleza profiláctica o terapéutica de diferentes investigaciones médicas. - Examina efectos adversos: el desarrollo de un estudio experimental perite conocer y cuantificar la aparición de efectos colaterales indeseados a consecuencia de la intervención en estudio. Las desventajas de los ensayos clínicos controlados son: - Complejidad: la posibilidad de manipular la variable independiente, determinar causalidad y experimentar en seres humanos, confiere a los ensayos clínicos un alto grado de complejidad. - Costo: la naturaleza de los estudios clínicos experimentales exige el uso de productos biológicos, farmacológicos o procedimientos terapéuticos y de control y monitorización no exentos de costo. 67 Dadas las características expuestas creo que, para dar respuesta a mi hipótesis de si el sellante de fibrina administrado en el lecho axilar tras la LA por cáncer de mama reduce los seromas y la cantidad de líquido drenado, el mejor estudio es el realizado: un ensayo clínico pragmático. Respecto al cálculo del tamaño muestral, viene avalado por el estudio de Cipolla et al 24 (2010) que es el de mayor tamaño muestral (160 pacientes, 80 en cada brazo) En nuestro estudio, en 27 casos, la linfadenectomía axilar no demostró ningún ganglio afecto. Esto es debido, como ya he comentado en el apartado de material y métodos a que se comenzó el estudio durante el período de validación de la BSGC y, para dicha validación, se tenía que localizar el GC y acto seguido, realizar la LA. Las pacientes están distribuidas de forma similar en ambos grupos (16 en el grupo experimental y 11 en el control). En todo caso, cabría esperar un sesgo de aumento de la linforragia en el grupo experimental (16 vs 11) ya que, como se ha visto en algún estudio, aquellas pacientes con afectación ganglionar extensa, presentan más seromas y una linforragia más importante, pero este riesgo no se ha producido, siendo la media del drenaje total incluso mayor que en otros estudios. CONTROL DE LA CALIDAD DE LOS DATOS El diagnóstico de seroma (una de las variables del estudio que recogen los objetivos) era clínico, pero siempre ha sido realizado por el mismo cirujano y se confirmaba su sospecha al puncionarlo y evacuarlo. En este aspecto el sesgo de clasificación está controlado. 68 La cantidad de drenaje diario era cuantificado por las enfermeras del turno de mañana a la misma hora, habiendo sido adiestradas previamente. Las pacientes eran dadas de alta con anterioridad a la retirada de los drenajes, instruyendo a un familiar que se encargaba de vaciar los drenajes y anotar la cantidad total en un formulario que le era facilitado al alta. Tras estas precisiones podemos afirmar que no hemos encontrado problemas en la investigación que pudieran alterar los resultados, ya que se siguió un riguroso protocolo de actuación, los resultados son creíbles, ha habido un buen control de la calidad de Ios datos y no ha habido sesgos, por lo que podemos afirmar que existe una buena validez interna. Nuestros resultados son aplicables a la población general, de la que procede la muestra, que no fue configurada con ningún criterio restrictivo de selección, por lo que también esperamos validez externa. Tal y como comento en el apartado de resultados, se realiza la estadística inferencial para comparar ambos grupos. Respecto a la edad, sexo, tamaño tumoral (T), ganglios aislados y ganglios metastatizados (N) y cirugía realizada (radical o conservadora) no existen diferencias estadísticamente significativas, con lo que ambos grupos son de características similares. Así, las diferencias que pudieran encontrarse tras la aplicación del sellante de fibrina se deberían al estímulo experimental y no a otra causa. (tabla 14 de resultados, página 53) Según nuestros resultados, la cantidad total de drenaje en el grupo experimental es ligeramente inferior al del grupo control, al igual que la cantidad total de seroma aspirado. Posiblemente estas diferencias a favor del grupo experimental sean debidas al empleo del sellante de fibrina pero sin presentar significación estadística. 69 Se presentó el seroma en el mismo número de pacientes en el grupo experimental que en el control (10 pacientes, el 31%). Tanto el tiempo hasta retirar el primer drenaje como el segundo fueron similares (3 y 7 días respectivamente), pero esta diferencia se debe al azar, no es significativa desde el punto de vista estadístico. La cantidad de líquido aspirado por punción en las pacientes que presentan seroma, es superior en el grupo control (media= 736 cm 3 en el grupo control vs 381’5 cm 3 en el experimental). Estos datos, como el resto, no tienen significación estadística. Sin embargo, sí se observa un distinto comportamiento de los grupos: el experimental es más homogéneo y predecible, con menor dispersión de los datos, mientras el control es más heterogéneo e impredecible, con mucha mayor dispersión de los datos. El efecto de cierta tendencia no significativa a la disminución del líquido drenado en los pacientes en los que se ha empleado el sellante de fibrina se ha objetivado en otros trabajos, como el de Mustonen et al 101 , Vaxman et al 102 y Ulusoy et al 106 . Figura 1: Gráfico tipo forest plot para el volumen total de seroma aspirado, intervalo de confianza (CI) según los diferentes estudios publicado en el meta-análisis de Sajid et al 109 . 70 Respecto a la estancia hospitalaria, nosotros no hemos encontrado diferencias significativas pero cabe decir que a nuestras pacientes se les daba el alta antes de retirar los drenajes, así que una permanencia prolongada de los mismos no influía en esta variable. Esta no es una variable recogida por muchos autores. Se reporta en 6 trabajos con un total de 464 pacientes, de los que 164 se encontraban en el grupo del sellante de fibrina. Uden et al 104 afirma que el empleo de sellante de fibrina no disminuye la estancia hospitalaria sino, al contrario, la incrementa. Moore et al 93 repuntan una disminución de la estancia hospitalaria pero sin significación estadística. Gilly et al 92 sí que objetiva una disminución de la estancia hospitalaria con significación estadística. Mustonen et al 101 no objetivan diferencias al respecto. El sellante de fibrina no parece tener un impacto significante en la duración de la estancia hospitalaria, con una diferencia de la media estandarizada de -0’20 días y un intervalo de confianza del 95% de -0’23-1’02. Figura 2: gráfico tipo forest plot respecto a la estancia hospitalaria según el meta-anlálisis de Sajid et al 109 . Puesto que los primeros trabajos que emplean el sellante de fibrina tras la mastectomía para disminuir la formación de seroma en modelos animales datan de 1996 110 , se tiene una gran experiencia en esta práctica en la cirugía mamaria y axilar. 77 VII CONCLUSIONES “Si buscas resultados distintos, no hagas siempre lo mismo” Miguel de Unamuno. 1.- El uso de un sellante de fibrina no reduce de forma significativa el drenaje linfático tras la linfadenectomía axilar, el tiempo hasta retirar los drenajes, ni la formación de seromas. 2.- El uso de un sellante de fibrina no reduce los días de hospitalización tras la linfadenectomía axilar, en pacientes con carcinoma de mama. 3.- El empleo del sellante de fibrina no sustituye a la colocación de drenajes tras la cirugía de la mama cuando se realiza linfadenectoma axilar. 79 VIII BIBLIOGRAFÍA “Al verme de mis libros rodeado, no envidio más riqueza, ni otro estado” Salvador Alvarado 80 1.- Boyle P, ferlay J. 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Día Drenaje 94 ANEXO 3: CLASIFICACIÓN TNM T-TUMOR PRIMARIO TX El Tumor primario no se puede evaluar T0 No hay evidencia de Tumor primario Tis Carcinoma in situ T1 Tumor de diámetro máximo menor o igual a 2 cm. T1 mic. Microinvasion ≤0.1 cm de diámetro máximo T2 Tumor de diámetro máximo mayor de 2 cm., pero menor o igual a 5 cm. T3 Tumor de diámetro máximo mayor de 5 cm. T4 Tumor de cualquier tamaño con extensión directa a la pared del tórax o la piel solo como se describe en T4a a T4d N-GANGLIOS LINFATICOS REGIONALES NX Los ganglios linfáticos regionales no se pueden valorar (extirpacióin previa) N0 No hay evidencia de metástasis ganglionares regionales N1 Metástasis de 1 a 3 ganglios axilares. N2 Metástasis de 4 a 9 ganglios linfáticos axilares. N3 Metástasis en 10 o más ganglios linfáticos axilares o en linfáticos infraclaviculares ipsilaterales con o sin afectación de ganglios axilares, o en ganglios linfáticos mamarios internos ipsilaterales clínicamente aparentes y en presencia de metástasis en ganglios linfáticos axilares clínicamente evidente, o metástasis de ganglios linfáticos supraclaviculares ipsilaterales con o sin afectación de ganglios linfáticos axilares o de mamaria interna. M-METASTASIS A DISTANCIA Mx Las metástasis a distancia no se pueden evaluar. M0 No hay evidencia de metástasis a distancia. M1 Metástasis a distancia. 95 Estadio 0 Tis N0 M0 Estadio I T1* N0 M0 Estadio IIA T0 N1 M0 T1* N1 M0 T2 N0 M0 Estadio IIB T2 N1 M0 T3 N0 M0 Estadio IIIA T0 N2 M0 T1* N2 M0 T2 N2 M0 T3 N1, N2 M0 Estadio IIIB T4 N0,N1,N2 M0 Estadio IIIC Cualquier T N3 M0 Estadio IV Cualquier T Cualquier N M1 Nota: *T1 incluye T1 mic.