Repositorio Institucional de Documentos

2013 92 Sef Saudí Moro Nuevos factores clínicos pronósticos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal Departamento Director/es Cirugía, Ginecología y Obstetricia Hörndler Argarate, Carlos Borrego Estella, Vicente Manuel Serrablo Requejo, Alejandro Director/es Tesis Doctoral Autor Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA Departamento Director/es Sef Saudí Moro NUEVOS FACTORES CLÍNICOS PRONÓSTICOS E HISTOLÓGICOS EN EL ESTUDIO DE LAS METÁSTASIS HEPÁTICAS DE ORIGEN COLORRECTAL Director/es Cirugía, Ginecología y Obstetricia Horndler Argarete, Carlos Borrego Estella, Vicente Manuel Serrablo Requejo, Alejandro Tesis Doctoral Autor 2013 Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA Departamento Director/es Director/es Tesis Doctoral Autor Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE CIRUGÍA, GINECOLOGÍA Y OBSTETRICIA TESIS DOCTORAL “NUEVOS FACTORES PRONÓSTICOS CLÍNICOS E HISTOLÓGICOS EN EL ESTUDIO DE LAS METÁSTASIS HEPÁTICAS DE ORIGEN COLORRECTAL” SEF SAUDÍ MORO Zaragoza, 2013 El Dr. D. Alejandro Serrablo Requejo, Facultativo Especialista de Área del Servicio de Cirugía General y del Aparato Digestivo del Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza y Profesor Asociado del Departamento de Cirugía, Ginecología y Obstetricia de la Facultad de Medicina de la Universidad de Zaragoza CERTIFICA: Que el presente trabajo, titulado: “Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal” de D. Sef Saudí Moro, se ha realizado bajo mi dirección en el Departamento de Cirugía, Ginecología y Obstetricia de la Facultad de Medicina de la Universidad de Zaragoza, planteando unos objetivos adecuados e innovadores, desarrollando una metodología científica correcta y que concluye con resultados de indudable interés. Por todo ello, considero que se encuentra en condición óptima para su presentación y defensa pública ante un Tribunal para optar al Grado de Doctor, cumpliendo todos los requisitos y criterios de calidad científica. Y para que así conste y obre los efectos oportunos, firmo la presente en Zaragoza a veintiocho de Febrero de dos mil trece. Fdo. Prof. Dr. D. Alejandro Serrablo Requejo Director de la Tesis Doctoral El Dr. D. Carlos Hörndler Aragarate, Facultativo Especialista de Área del Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza CERTIFICA: Que el presente trabajo, titulado: “Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal” de D. Sef Saudí Moro, se ha realizado bajo mi dirección en el Departamento de Cirugía, Ginecología y Obstetricia de la Facultad de Medicina de la Universidad de Zaragoza, planteando unos objetivos adecuados e innovadores, desarrollando una metodología científica correcta y que concluye con resultados de indudable interés. Por todo ello, considero que se encuentra en condición óptima para su presentación y defensa pública ante un Tribunal para optar al Grado de Doctor, cumpliendo todos los requisitos y criterios de calidad científica. Y para que así conste y obre los efectos oportunos, firmo la presente en Zaragoza a veintiocho de Febrero de dos mil trece. Fdo. Dr. D. Carlos Hörndler Argarate Director de la Tesis Doctoral El Dr. D. Vicente M. Borrego Estella, Facultativo Especialista de Área del Servicio de Cirugía General y del Aparato Digestivo del Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza y Colaborador Docente Extraordinario del Departamento de Cirugía, Ginecología y Obstetricia de la Facultad de Medicina de la Universidad de Zaragoza CERTIFICA: Que el presente trabajo, titulado: “Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal” de D. Sef Saudí Moro, se ha realizado bajo mi dirección en el Departamento de Cirugía, Ginecología y Obstetricia de la Facultad de Medicina de la Universidad de Zaragoza, planteando unos objetivos adecuados e innovadores, desarrollando una metodología científica correcta y que concluye con resultados de indudable interés. Por todo ello, considero que se encuentra en condición óptima para su presentación y defensa pública ante un Tribunal para optar al Grado de Doctor, cumpliendo todos los requisitos y criterios de calidad científica. Y para que así conste y obre los efectos oportunos, firmo la presente en Zaragoza a veintiocho de Febrero de dos mil trece. Fdo. Dr. D. Vicente M. Borrego Estella Director de la Tesis Doctoral A mis padres María Del Carmen y Samih y a mis hermanos, Saud e Ismael por su apoyo incondicional Quiero expresar mi más profundo respeto y agradecimiento a todos nuestros pacientes y sus familias, porque sus sentimientos de dolor, sufrimiento, temores y alegrías, deben ser nuestros, y no podemos ni debemos olvidar nunca, que ellos son la piedra angular de nuestro trabajo y gracias a ellos ha sido posible elaborar la presente Tesis Doctoral. Al Dr. D. Alejandro Serrablo Requejo, director de esta Tesis Doctoral, por su ilusión por el trabajo bien hecho, la prestancia y el empeño en intentar hacer las cosas cada día un poco mejor. Brillante cirujano general pero sobre todo, un gran amigo. Al Dr. D. Carlos Hörndler Argarate, director de esta Tesis Doctoral, extraordinario anatomopatólogo y mejor persona, por la ingente labor realizada desde el punto de vista histopatológico, su gran confianza y constante apoyo. Al Dr. D. Vicente Manuel Borrego Estella, director de esta Tesis Doctoral, se le reconoce tanto a nivel quirúrgico, como docente, por su infinita capacidad de superación, esfuerzo y constancia, sin la cual hubiera sido imposible la realización del presente trabajo. A nivel personal, por haber dejado hace mucho de ser un gran amigo, para ser un hermano. Gracias por todo lo que me has enseñado. Al Dr. D. Jesús María Esarte Muniain, Jefe del Servicio de Cirugía General y del Aparato Digestivo, del Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza, por haberme dado los medios para formarme como médico especialista en Cirugía General. Al Dr. D. Gabriel Inaraja Pérez, facultativo del Servicio de Cirugía Vascular y Angiología del Hospital Miguel Servet, un gran médico y mejor amigo, cuya inestimable y altruista colaboración, ha sido imprescindible, para llevar a cabo el análisis estadístico y matemático, de esta Tesis Doctoral. A la Dra. Dña. Irene Molinos Arruebo, amiga personal, a la que le estoy enormemente agradecido por la ayuda prestada y cuya participación activa, ha sido fundamental e imprescindible, para llevar a cabo este proyecto. Al Dr. D. Fernando Martínez Ubieto, Jefe del Servicio de Cirugía General del Hospital de Alcañiz y al Dr. Fernando Baqué Sanz, Jefe del Servicio de Cirugía General del Hospital San Jorge de Huesca, por la oportunidad que me han brindado y la confianza que han depositado en mí. ABREVIATURAS Sef Saudí Moro ABREVIATURAS Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 7 5-FU 5-Fluorouracilo, Capecitabina >/≥/</≤ Mayor / Mayor o igual/Menor/Menor o igual AF/LV Ácido folínico/Leucovorín AJCC American Joint Committee on Cancer ANOVA Análisis de la varianza ASA American Society of Anesthesiologists ASCO American Society of Clinical Oncology CC Cáncer de colon CCHH Concentrados de hematíes/Unidades de transfusión de sangre CCR Complete Clinical Response CEA Antígeno carcinoembrionario CE-IOUS Intraoperative Contrast Enhanced Ultrasound CEUS Contrast Enhanced Ultrasound CID Coagulación Intravascular Diseminada CPR Complete Pathologic Response CPT-11 Irinotecán CR Cáncer de recto CSC Cancer Stem Cells CSI Cirugía Secuencial Inversa DT Desviación típica DFS/SLE Disease Free Survival/Supervivencia libre de enfermedad (Recurrencia) ECOG-PS Eastern Cooperative Oncology Group (Performance Scale)-Performance Status ECOI Ecografía intraoperatoria EHD ExtraHepatic Disease (Enfermedad extrahepática) EGFR Anticuerpos contra receptor del factor de crecimiento epidérmico EpCAM Epithelial cell adhesion molecule EPOC Enfermedad pulmonar obstructiva crónica FDG-PET Tomografía por emisión de positrones con 2-18-F-fluoro-2-desoxiglucosa FISH Fluorescencia de hibridización in situ FMO Fallo Multiorgánico FOD Fiebre origen desconocido FUDR Flurodesoxiuridina IGT Indocyanine Green Test HBP Hepatobiliopancreática HCC Hepatocarcinoma HIF Hypoxia Inducible Factor HTA Hipertensión arterial HR Hazard ratio IC Intervalo de confianza IHPBA Internacional Hepatopancreaticbiliary Asociation ILE Intervalo Libre de Enfermedad ISGLS Internetional Study Group of Liver Surgery KHz KiloHercios Ki-67/MIB-1 Índice de proliferación Ki-67/MIB-1 LHD Lóbulo hepático derecho LHI Lóbulo hepático izquierdo LOE Lesión ocupante de espacio L-OHP Oxaliplatino Me Mediana MH Metástasis hepáticas MHCCR Metástasis hepáticas de cancer colorrectal MHz MegaHercios Sef Saudí Moro ABREVIATURAS Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 8 MM Missing Metastases MLH/MSH/MSI Inestabilidad de microsatélites NAFLD Non alcoholic fatty liver disease o hígado graso no alcohólico NCRNE Metástasis hepáticas no colorrectales neuroendocrinas NCRNNE Metástasis hepáticas no colorrectales no neuroendocrinas NHC Número de historia clínica NS No Significativo OR Odds ratio OS/SG Overall Survival/Supervivencia Global p pvalor (Log Rank Test) PCNA Antígeno nuclear de la célula de proliferación PCR Proteina C Reactiva PET Tomografía por emisión de positrones PET-TC Tomografía por emisión de positrones-Tomografía computarizada PRG Pahological Response Grade PS Performance Status PVC Presión Venosa Central PVE/PVL Portal vein embolitation/Portal vein ligation QIH-HAI Quimioterapia intraarterial hepática/Hepatic Arterial Infusion QT Quimioterapia RECIST Response Evaluation Criteria In Solid Tumours RF Radiofrecuencia RFL/VHR Remanent Future Liver/Volumen Hepático Residual RH Resección Hepática RI Recorrido intercuartílico RM Resonancia magnética RR Riesgo relativo RT Radioterapia SOS Sinusoidal obstruction syndrome o síndrome de obstrucción sinusoidal TAC Tomografía axial computarizada TACE TransArterial ChemoEmbolitation TARE TransArterial RadioTherapy TC Tomografía computarizada (helicoidal bi-trifásica) TMA Tecnología MicroArray de Tejidos (Tissue-MicroArrays) TNI Tumor Normal Interface TNM Tamaño tumoral (Tumor), ganglios (Nodes), metástasis (Metastases) TRG Tumor Regression Grading TOP Técnicas de Oclusión Portal TSH Two Stage Hepatectomy (Hepatectomía en dos tiempos) U.I. Unidades Internacionales UICC Unión Internacional Contra el Cáncer US Ultrasound VCI Vena Cava Inferior VGFR Anticuerpos contra receptor del factor de crecimiento endotelial vascular VHT Volumen Hepático Total VT Volumen Tumoral VPN Valor predictivo negativo VPP Valor predictivo positivo WHO World Health Organization X Media I. INTRODUCCIÓN Sef Saudí Moro INTRODUCCIÓN El hígado es un órgano de gran trascendencia que ocupa todo el hipocondrio derecho, manteniendo importantes relaciones anatómicas y funcionales. Desempeña funciones metabólicas complejas que repercuten sobre todo el organismo y tiene capacidad para depurar y eliminar productos del catabolismo proteico, participa en los mecanismos de la coagulación, en la función digestiva, inmunológica, etc. El hígado puede afectarse por procesos primarios del mismo (infecciones, tumores, traumatismos, etc.) y de forma secundaria por afectación de microorganismos o células tumorales procedentes de otras regiones debido a su papel de filtro vascular. También participa clínicamente en afecciones sistémicas del resto de los órganos y sistemas como el corazón, riñón, endocrino, coagulación, nutrición, etc. Es uno de los órganos donde con mayor frecuencia metastatizan los tumores primarios. El conocimiento, tanto de la etiología como de las formas de presentación de la enfermedad metastásica hepática, es clave para tomar una decisión sobre las diferentes opciones de tratamiento. En los años 60 Woodington y Wauhg1, cirujanos de la Clínica Mayo, publicaron los primeros resultados favorables del tratamiento quirúrgico de las metástasis hepáticas del cáncer colorrectal (MHCCR), enfermedad considerada hasta entonces como incurable. Desde entonces y hasta la actualidad se han intervenido quirúrgicamente gran cantidad de pacientes de estas características obteniéndose una supervivencia global (SG; overall survival o OS) a los 5 años de la cirugía de un 20-58% y a los 10 años de un 16-36%, y una supervivencia libre de enfermedad (SLE; disease free survival o DFS) a los 5 años del 17-35% (ver Tabla 1)2-48. En la actualidad, existe suficiente experiencia como para considerar la resección hepática como el tratamiento de elección o gold standard, ya que es el único con capacidad de aumentar la supervivencia a largo plazo en pacientes con MHCCR e incluso conseguir su curación49-67. No obstante, la evidencia clínica de las series consultadas está supeditada a los resultados analizados de forma retrospectiva, algo que ocurre en muchos otros capítulos dentro de la cirugía oncológica. Por tanto, el verdadero beneficio de la cirugía, es decir, el que se concluye a partir de estudios controlados diseñados de forma prospectiva y aleatorizada, es imposible de analizar, ya que la ética profesional nunca permitiría un estudio comparativo de pacientes con MHCCR resecables y de características epidemiológico-patológicas similares en el que a uno de los grupos se le negase la opción quirúrgica52. Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 10 Sef Saudí Moro INTRODUCCIÓN Esta ausencia de evidencia clínica de nivel I ha incentivado el interés por identificar aquellos factores asociados a un índice mayor de recurrencia, e incluso agruparlos en forma de escalas clínicas o scores pronósticos5, 10, 12, 35, 38, 40, en las que una mayor puntuación se asocia con una peor supervivencia52. Actualmente hay gran interés en el impacto que tienen la especialización y la agrupación de casos sobre los resultados quirúrgicos de ciertas afecciones y se ha preconizado la centralización de algunas patologías, entre ellas la cirugía hepática, en determinados centros67. En este sentido, la cirugía de las metástasis hepáticas (MH) está contraindicada en los centros que no puedan realizar una estadificación preoperatoria correcta y que carezcan de los medios y de la experiencia necesarios para la resección hepática. Hasta hace pocas décadas, las resecciones hepáticas presentaban una mortalidad de un 515% (generalmente relacionada con la hemorragia perioperatoria, la sepsis y la insuficiencia hepática) y una morbilidad del 20-40%, pero actualmente estas cifras han descendido de forma importante, con cifras de mortalidad <5% y de morbilidad <20% en centros con gran casuística como es el nuestro29, 43, 49-55. Son varios los factores que han contribuido a la mejora de estos resultados43, 51, 54, 55, 58-61, 63, 65, 66, 68: mejor selección de los pacientes, mejores técnicas de imagen; nuevas líneas de quimioterapia (QT) neo y adyuvante (con menor hepatotoxicidad); mejora de la técnicas radiológicas intervencionistas, quirúrgicas y anestésicas; mejor conocimiento de la anatomía quirúrgica del hígado; mayor experiencia de los equipos gracias al trasplante hepático; desarrollo de nuevos aspectos técnicos (maniobra de Pringle, exclusión vascular total, ligadura extrahepática de grandes vasos, técnicas de oclusión portal, etc.); desarrollo de nuevo instrumental auxiliar (ecografía intraoperatoria, bisturí ultrasónico, coagulador monopolar, etc.), mejores cuidados perioperatorios de los pacientes; etc. Dado que la resección hepática es la única opción terapéutica con intención potencialmente curativa y con el objetivo de aumentar el número de pacientes que se beneficiarían del tratamiento quirúrgico, a lo largo de esta última década se ha producido un cambio en los criterios “clásicos” de selección de los enfermos con MHCCR, evolucionando hacia unos criterios menos restrictivos o “ampliados” con el objetivo de rescatar y convertir en resecables a los pacientes con lesiones inicialmente irresecables28, 50, 55, 58-60, 68. Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 11 Sef Saudí Moro INTRODUCCIÓN Sólo un equipo multidisciplinar16, 28, 50, 51, 53, 54, 57, 60, 69 descartará la resecabilidad de las MHCCR, decisión que no depende exclusivamente del número, ni del tamaño, ni de la localización, ni de la sincronicidad, ni de la presencia de enfermedad extrahepática, etc. Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 12 Sef Saudí Moro INTRODUCCIÓN Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 13 TABLA 1.- Resultados de la cirugía en la resección de MHCCR en distintas series publicadas*. Autor Referencia Bibliográfica Año Casos, n Mortalidad Morbilidad Supervivencia 1 año, % Supervivencia 3 años, % Supervivencia 5 años, % Supervivencia 10 años, % SLE 1 año, % SLE 3 años, % SLE 5 años, % Rosen et al 2 1992 280 4% 47% 25% Gayowski et al 3 1994 204 0% 91% 43% 32% Scheele et al 4 1995 496 5% 22% 41% 33% 24% 34% Nordlinger et al 5 1996 1568 2.3% 44% 28% 35% 23% Taylor et al 6 1997 123 34% Jamison et al 7 1997 280 4% 84% 27% 20% Bakalakos et al 8 1998 301 1.1% 17% 28.8% Cady et al 9 1998 244 3.6% 16% 20% Fong et al 10 1999 1001 2.8% 31% 89% 57% 37% 22% Ambiru et al 11 1999 168 3.5% 42% 26% Iwatsuki et al 12 1999 305 0% 8.2% 32.3% Nagashima et al 13 1999 63 87.8% 55.2% 47.3% Seifert et al 14 2000 120 5.8% 28.3% 31% Minagawa et al 15 2000 235 0% 51% 38% 26% 30% 26% Figueras et al 16 2001 235 4% 37% 79% 71% 37% Jaeck et al 17 2002 221 0% 35.5% 85% 56% 42% Choti et al 18 2002 226 18.6% 57% 40% 26% 63% 28% Ercolani et al 19 2002 245 0.8% 53% 34% Laurent et al 20 2003 311 3% 30% 53% 36% 21% Abdalla et al 21 2004 190 73% 58% 40% 32% Adam et al 22 2004 335 66% 48% 30% 30% 22% Fernández et al 23 2004 100 1% 66% 59% 35% 35% Mutsaerts et al 24 2005 102 29% Pawlik et al 25 2005 557 97% 74% 58% *Fuente: Modificada de Capussotti L et al. Resulst of surgery and prognostic factors. En: Surgical treatment of colorectal liver metastases. Capussotti L, editor; Italia: Springer-Verlag. 2011. p. 56-59. Sef Saudí Moro INTRODUCCIÓN Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 14 Autor Referencia Bibliográfica Año Casos, n Mortalidad Morbilidad Supervivencia 1 año, % Supervivencia 3 años, % Supervivencia 5 años, % Supervivencia 10 años, % SLE 1 año, % SLE 3 años, % SLE 5 años, % Belev et al26 2006 29 2.2% 15.9% Tanaka et al27 2007 156 85.9% 54.4% 42% 53% 26.2% 23% Figueras et al28 2007 501 88% 67% 45% 36% Tamandl et al29 2007 200 0% 10% Cummings et al30 2007 833 4.3% 31.9% 32.8% Shah et al31 2007 841 3% 88% 59% 43% Jonas et al32 2007 660 1.5% 37% 23% 29% Ahmad et al33 2007 64 53% Abdalla et al34 2007 540 1% 28% 58% 44% Malik et al35 2007 700 62% 45% 39% 31% White et al36 2007 30 58% Tomlinson et al37 2007 612 16.6% Zakaria et al38 2007 662 37% Lee et al39 2008 116 65.7% 30.1% Rees et al40 2008 929 1.5% 25.9% 36% 23% 24% Viganò et al41 2008 125 42% 23% 16% 28.7% 17% De Jong et al42 2009 1669 47.3% 38% 30% Martí et al43 2009 189 1.7% 45.8% 91% 54% 47% House et al44 2010 1600 1% 63% 44% 37% 30% Borrego-Estella et al45 2010 100 0% 34% 92% 48% 30% 85% 42% 24% Chua et al46 2011 455 34% 25% Lendoire et al47 2011 89 0% 32.6% 90% 55% 39% LiverMetSurvey48 2012 15509 2.8% 28.8% 91% 60% 42% 26% Sef Saudí Moro INTRODUCCIÓN I.1.- CÁNCER COLORRECTAL I.1.1.- EPIDEMIOLOGÍA A nivel mundial, el cáncer colorrectal (CCR) es el tercero en frecuencia en el sexo masculino en países desarrollados (tras los tumores de pulmón y próstata), y el segundo en el sexo femenino (tras el cáncer de mama), con una incidencia aproximada de 1235000 casos al año en todo el mundo (663000 hombres, 10% del total de tumores malignos; y 571000 mujeres, 9.4% del total de tumores malignos), representando de forma global alrededor del 9.8% de todos los tumores malignos diagnosticados. El CCR es el cuarto cáncer más letal tras el cáncer de pulmón, la totalidad de los tumores hepáticos y el cáncer de estómago, con un número de muertes cada año que supera las 609000 (en hombres 320000, 7.6% del total de muertes por cáncer; 288000 en mujeres de, 8.2% del total) y equivale al 8.1% de muertes por cáncer. Presenta una prevalencia estimada a 5 años de más de 3260000 casos. Más del 60% de los casos tienen lugar en países desarrollados70, 71. En la Unión Europea, el CCR es el tercero en frecuencia entre los hombres (tras los tumores próstata y pulmón) y el segundo entre las mujeres (tras el cáncer de mama), con una incidencia aproximada de 334000 de casos al año (182600 hombres, 13.7% del total; y 151400 mujeres, 13.5% del total), representando alrededor del 13.7% de todos los tumores malignos diagnosticados en la UE. El CCR provoca un número de muertes cada año que supera las 149150 (en hombres 80150, 11.6% del total; y en mujeres de 69000, 12.8% del total) y equivale al 12.1% de muertes por cáncer. Presenta una prevalencia estimada a 5 años de más de 924800 casos. No obstante, considerando ambos sexos, es el cáncer más frecuente en la UE y también en nuestro país70, 71. En España, el CCR es el tercero en frecuencia en el sexo masculino en países desarrollados (tras los tumores próstata y pulmón), y el segundo del sexo femenino (tras el cáncer de mama), con una incidencia aproximada de 28550 casos al año (16670 hombres, 13.9% del total; y 11880 mujeres, 15.4% del total), representando alrededor del 14.5% de todos los tumores malignos diagnosticados en nuestro país. La incidencia en nuestro país, se puede considerar alta en ambos sexos; sin embargo en un contexto exclusivamente europeo, se puede considerar media-baja. Dentro del CCR, el cáncer de colon (CC) representa un 60% en los hombres y un 70% en las mujeres y el cáncer de recto (CR), un 40% en los hombres y un 30% en las mujeres70, 71. Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 15 Sef Saudí Moro INTRODUCCIÓN aproximadamente una tercera parte, pasan a ser técnicamente resecables gracias a las técnicas previamente comentadas50, 67. Junto a estas cifras, moderadamente optimistas, por tratarse de una enfermedad oncológica avanzada en estadio IV, hay otras a tener en cuenta: - La resección de las MHCCR en el momento de su diagnóstico es sólo posible en un 1030% de los casos50, 53, 57, 58. - El 70-90% de los pacientes que no son candidatos a la cirugía tienen mal pronóstico a pesar de recibir tratamiento con QT neoadyuvante, sufriendo, muchos de ellos, progresión de su enfermedad28, 52. Este alto porcentaje de pacientes con lesiones irresecables y supervivencia inferior a 2 años (supervivencia media 20 meses)16 ha implicado a diferentes grupos de trabajo (entre los que nos encontramos) en el desarrollo de la cirugía de rescate tras la administración de QT neoadyuvante (downsizing-downstaging quimiotherapy), con índices de respuesta próximos al 70% tras la introducción de los agentes biológicos (Cetuximab-Erbitux®, Panitumumab-Vectibix®, Bevacizumab-Avastin®, etc.)52, 57, 58, 61. - A pesar de los esfuerzos dirigidos hacia una mejor selección preoperatoria de los pacientes con MHCCR, hacia innovaciones tecnológicas en el instrumental quirúrgico empleado, hacia la constitución de unidades quirúrgicas especialmente formadas para la realización de este tipo de cirugía y a la aparición de nuevas líneas de quimioterapia adyuvante administrada de forma regional (mediante bombas de infusión en la arteria hepática o bien de forma sistémica) la supervivencia media a los 5 años no ha registrado grandes variaciones y se ha estancado en torno al 20-60%2, 43, 48. - Finalmente, el 50-75% de los pacientes con MHCCR resecadas fallecerá a causa de una recidiva de la enfermedad que, en la mitad de los casos, tendrá lugar en el propio hígado remanente. El alto índice de recidiva después de la hepatectomía es, sin duda, debido a que las metástasis hepáticas de CCR son la expresión de una enfermedad sistémica, por lo que la resección por sí sola puede ser un tratamiento insuficiente16, 27, 37, 43, 50, 52, 57, 64, 66. Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 22 Sef Saudí Moro INTRODUCCIÓN En nuestro centro de trabajo, se aplica, desde hace más de 8 años, una política agresiva en cuanto a la indicación quirúrgica en el tratamiento de las MHCCR y en el seguimiento intencionado de las recidivas. Dada la baja morbimortalidad de este tipo de resección en los centros con experiencia, actualmente se indica la resección hepática incluso en los casos con factores predictivos de mala evolución50, 67. Por ello, aunque las bases del tratamiento de las MHCCR están bien establecidas, es preciso revisar sus puntos débiles para superarlos y aumentar en la medida de lo posible el rendimiento de los tratamientos aplicados. La recogida prospectiva y sistemática de los datos y variables que se ha llevado a cabo a lo largo de estos años convierte a nuestra serie de pacientes, en un buen instrumento para analizar en ella las cuestiones antes planteadas. Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 23 Sef Saudí Moro INTRODUCCIÓN I.2.2.- DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN DE LAS MHCCR I.2.2.1.- Estudios iniciales en el paciente con MHCCR En la práctica clínica convencional ante la sospecha de MHCCR, se debe solicitar sistemáticamente en todos los pacientes pruebas de función hepática que incluyen determinación de transaminasas, bilirrubina, enzimas de colostasis, factores de coagulación, etc. Las pruebas de función hepática sirven para detectar la enfermedad, tratar de establecer y perfilar el diagnóstico exacto, estimar la severidad del mismo y evaluar el tratamiento. Sin embargo, una de las características del hígado es su importante reserva funcional, por lo que el diagnóstico clínico de algunas hepatopatías se realiza de forma tardía77. Además de las pruebas de función hepática, actualmente la evaluación preoperatoria para la resección hepática debe incluir, exploración clínica, determinación del antígeno carcinoembrionario (CEA), radiografía de tórax, colonoscopia (si no la tiene realizada en los 6 meses previos) y una prueba de imagen como método de estadificación de las MH (número de nódulos, diámetro, relación con las estructuras vasculares, etc.), metástasis ganglionares, peritoneales y conocer la existencia de lesiones hepáticas benignas que puedan ser confundidas con metástasis durante el seguimiento16, 28, 50, 53, 57, 67, 77. La determinación aislada de los niveles de marcadores tumorales no es suficiente para el diagnóstico específico porque pueden elevarse en enfermedades no neoplásicas, no se encuentran en concentraciones elevadas en todos los casos de CCR/MHCCR (especialmente en los estadios precoces de la enfermedad) y no son específicos (por lo que sus niveles pueden alterarse en más de un tipo de tumor). No obstante, su contribución al diagnóstico y tratamiento del paciente oncológico es muy significativa, por lo que el estudio de estos marcadores constituye un campo activo de investigación en constante desarrollo. En combinación con las adecuadas pruebas de imagen, la determinación de estos marcadores proporciona la máxima eficacia en el momento actual56, 74, 77. Los marcadores tumorales constituyen asimismo, un parámetro adecuado para la evaluación de la respuesta terapéutica y el seguimiento de los pacientes con tumores hepáticos67, 77. En las MHCCR, el nivel sérico de CEA es un factor pronóstico significativo de supervivencia a largo plazo56, 77. Para López et al78, cifras muy elevadas de CEA se correlacionan con un volumen tumoral grande orientando hacia una alta agresividad biológica tumoral. Su normalización tras la QT neo/adyuvante o tras la cirugía es un factor de buen pronóstico. Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 24 Sef Saudí Moro INTRODUCCIÓN I.2.2.2.- Estudios de imagen en el paciente con MHCCR Actualmente, las imágenes radiológicas obtenidas con ecografía, tomografía computarizada (TC) y resonancia magnética (RM) proporcionan una excelente resolución espacial de las estructuras abdominales. Estas técnicas se han convertido en una herramienta esencial en el diagnóstico, estadificación, valoración de la respuesta al tratamiento y seguimiento de las neoplasias abdominales (entre las que se incluyen las MHCCR) sin necesidad de llevar a cabo procedimientos invasivos79-82. Es evidente que el diagnóstico precoz y la estadificación preoperatoria son factores fundamentales para decidir si un paciente es candidato a cirugía y, en el caso de que sea operado, que la enfermedad sea completamente resecable79-82. Para el diagnóstico de extensión intrahepática en los pacientes con MHCCR (número de nódulos, tamaño, relación con pedículos portales y venas suprahepáticas, etc.) la exploración más sensible, específica y coste-efectiva es la TC en fase portal y de equilibrio, en la que es fundamental para aumentar su sensibilidad, el volumen y el débito de inyección de contraste. Para la exclusión de enfermedad extrahepática debe practicarse TC torácica (no obstante, la presencia de metástasis pulmonares resecables no es contraindicación para la cirugía hepática). La RM complementa o sustituye a la TC en pacientes con marcada esteatosis hepática, en los pacientes que han recibido QT neoadyuvante y en alérgicos al contraste yodado. Dada la baja incidencia de metástasis óseas, muchos grupos no consideran necesaria la práctica sistemática de gammagrafía ósea79-82. Aunque todas estas exploraciones tienen una sensibilidad y especificidad muy altas, para el diagnóstico de extensión hepática (y poder determinar así la mejor opción de tratamiento), su fiabilidad para el diagnóstico de la enfermedad extrahepática a distancia es baja (ver Tabla 2). La TC por emisión de positrones (PET) es un método muy sensible y específico para el diagnóstico de la enfermedad extrahepática y la recidiva después del tratamiento quirúrgico. No obstante, es una exploración costosa y habría que definir muy bien en qué pacientes estaría indicada su realización. Tampoco está establecido si la mayor sensibilidad y especificidad de la PET para el diagnóstico de la enfermedad extrahepática podría evitar tratamientos quirúrgicos innecesarios ni cuál es la eficacia de esta exploración comparada con su coste. En este aspecto hay que mencionar el equipo híbrido PET-TC, que combina la PET con una TC helicoidal multicorte83, 84. Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 25 Sef Saudí Moro INTRODUCCIÓN Como se ha expuesto con anterioridad, la supervivencia media a los 5 años de los pacientes intervenidos de MHCCR no ha registrado grandes variaciones y se ha establecido en torno al 2060%. Ello se debe, entre otras causas, a que el éxito de esta cirugía depende en gran parte de la precisión del estudio de extensión preoperatorio. En un análisis retrospectivo de una serie de 506 pacientes, Elias et al85 observaron que, al menos en un 30% de las laparotomías se descubre nueva enfermedad tumoral intrahepática o extrahepática. Por otra parte, después de una resección hepática aparentemente curativa, se produce una recidiva tumoral intrahepática o extrahepática en el 50-60% de los casos durante los primeros 3 años. Esta observación indica que, con frecuencia, hay enfermedad tumoral no identificada en el estudio preoperatorio habitual que incluye TC o/y RM. Un conocimiento más preciso de la extensión tumoral permitiría evitar reseciones hepáticas innecesarias y, en algunos casos, tratar simultáneamente más de una localización tumoral, con lo que podrían evitarse falsas recidivas precoces83. Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 26 Sef Saudí Moro INTRODUCCIÓN I.2.2.2.1.- Ecografía preoperatoria La ecografía (con transductores de 3.5 MHz, modo B) es el método de exploración hepática más rápido, realizado a tiempo real, accesible y de bajo coste. Es una técnica no invasíva que, junto con las determinaciones de laboratorio, debe realizarse en todo paciente con sospecha de enfermedad hepática51, 79-82, 86. Además de ser una exploración muy útil en el seguimiento de pacientes oncológicos que pueden desarrollar MH, la ecografía permite determinar con una elevada sensibilidad la naturaleza (líquido, sólido, etc.) de cualquier lesión hepática51, 79-82, 86. Se utilizan transductores de 3.5 MHz en modo B. A sus altas prestaciones como método diagnóstico de patología hepática, se une la posibilidad de efectuar punciones dirigidas con rapidez y seguridady además permite la valoración de la vascularización hepática mediante ecodoppler. La multiplicidad de las lesiones y la presencia de un halo hipoecoico periférico son características que sugieren un origen metastásico, aunque no son hallazgos patognomónicos. I.2.2.2.2.- CEUS (Contrast enhanced ultrasound) Es una modalidad ecográfica en la que se administran, a través de una vía periférica, microesferas de 2.5 micras de diámetro con un contraste intravascular (Lipiodol®, Sonovue®, Sonazoid®, etc.). Dada la hipervascularización de las MH respecto al parénquima sano, con la administración de contraste se detectan y caracterizan mejor las lesiones, complementando la ECO convencional y aumentando su sensibilidad. El tiempo de exploración es de 3 a 6 minutos82. Es particularmente útil en la caracterización de lesiones hepáticas focales (pre e intraoperatoriamente), en el seguimiento tras RF, TACE, PVE/PVL y en el control de las MH tras QT con antiangiogénicos. Este procedimiento no irradia, no es neurotóxico, la reacción alérgica es excepcional y es una exloración bien tolerada. Sin embargo, el precio del contraste es elevado y no es aconsejable su uso en pacientes con patología cardiorrespiratoria severa asociada79, 82. Presenta varias fases: arterial (entre los 15 y 35 seg. de la administración de contraste), venosa-portal (entre los 40 y 120 seg. de la administración de contraste), y tardía (>120 seg. del inicio de la inyección). Las MHCCR presentan un lavado o “wash out” del contraste en la fase venosa-portal volviéndose hipoecogénicas (incluso anecogénicas en fase tardía) en relación al parénquima hepático82. Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 27 Sef Saudí Moro INTRODUCCIÓN I.2.2.2.3.- Tomografía computarizada helicoidal multicorona (MDTC) La TC helicoidal preoperatoria, tiene como objetivos descartar la presencia de enfermedad extrahepática, conocer el número, tamaño y localización de las metástasis y planear el tipo de resección más adecuada. Así, la TC helicoidal, es el método con mayor fiabilidad diagnóstica para la evaluación de las MH. Permite obtener de igual modo, datos volumétricos de todo el territorio anatómico (ventaja de suma importancia si se pretende realizar una hepatectomía ampliada y se realizan técnicas de hipertrofia hepática) y no sólo secciones transversales como con la TC convencional80-82, 86. La TC helicoidal tiene una gran fiabilidad diagnóstica con una sensibilidad superior al 90%, una especificidad aproximada del 85% y un valor predictivo positivo superior al 90% (ver Tablas 2 y 3). El estudio por MDTC se puede complementar con reconstrucciones 3D, mejorando la detección de lesiones pequeñas menores de 1-2 cm.80-82, 86. La capacidad de combinar una rápida adquisición de las imágenes junto con la optimización de la administración de contraste y la utilización de colimación más fina, han hecho que la TC se haya convertido en la piedra angular del diagnóstico de procesos tumorales del hígado. Las unidades TC deben realizar un mínimo de dos fases, con 40-64 coronas, colimación fina (3-5 mm.) y un “pitch” (cociente colimación/traslación)<2. El estudio por MDTC debe ser multifásico, incluyendo una fase arterial (entre los 5 y 35 seg. de la administración de contraste), una fase portal precoz (entre los 55 y 90 seg. de la administración de contraste), y una fase portal tardía de equilibrio-retardada (>120 seg. del inicio de la inyección)80-82, 86. En el estudio preoperatorio de las MHCCR es necesario realizar una TC en fase portal y de equilibrio. Es imprescindible una inyección adecuada del contraste con un débito alto (3-5 ml./seg.) y dosis altas de contraste (150-180 ml.), para obtener imágenes de alta calidad porque en el hígado, la diferencia de densidad intrínseca entre el parénquima hepático y la mayoría de lesiones tumorales es muy pequeña y generalmente es necesario administrar contraste endovenoso para aumentar estas diferencias de densidad. Sin embargo, otros factores como la dosis total de yodo administrado son también importantes. Es decir, cuanto mayor sea la dosis de contraste administrada, mayor será la captación de contraste del parénquima hepático y, por consiguiente, aumentarán las diferencias de densidad entre el parénquima hepático normal y las lesiones focales, lo cual tendrá como consecuencia una detección más precisa de las mismas. Una inyección más rápida de contraste aumentará también el pico de captación hepática80-82, 86. Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 28 Sef Saudí Moro INTRODUCCIÓN Gracias a su gran velocidad de exploración la TC permite estudiar el hígado sucesivamente en fase arterial (FA) y en fase portal (FP). Esto es lo que se conoce como TC helicoidal bifásico y su capacidad de detección de las lesiones focales se basa en las diferencias de densidad entre la lesión focal y el resto del parénquima. Si además realizamos reconstrucciones vasculares en ambas fases, podremos evitar la realización de exploraciones cruentas como la arteriografía80-82, 86. Por tanto, si el estudio es sólo en fase venosa-portal (estudio de MHCCR), un débito de inyección de 3 ml/seg. es suficiente, pero si el estudio es bifásico, aterial y venoso-portal (estudio de HCC), el débito de inyección deberá ser alto (5 ml/seg) para separar las dos fases. En el estudio con TC, las MH se observan en fase portal (o tardía) como lesiones hipodensas con respecto al parénquima normal, con una captación periférica y continua de contaste y rodeadas de un halo hipodenso, pero su semiología puede ser muy variable en función de la vascularización y del tipo de protocolo de inyección de contraste (un 10-15% pueden presentar realce periférico como los hemangiomas, calcificaciones, zonas necróticas heterogéneas o un comportamiento radiológico no habitual)80-82, 86. TABLA 2.- Sensibilidad y especificidad de las diferentes pruebas de imagen en los pacientes con MHCCR según el metanálisis de Floriani et al*. Sensibilidad Especificidad Sensibilidad Especificidad Por Paciente Por Lesión US TC RM FDG-PET 63% (25-87%) 97.6% (95-100%) 86.3% 82.6% (60-100%) 81.1% (64.3-100%) 97.2% (90.6-98.4%) 86.3% (64.3-100%) 87.2% (81.3-90.5%) 74.8% (48.4-100%) 95.6% (80-100%) 82.6% (60-100%) 93.8% (77.8-100%) 98.7% (96-100%) 86% (53.5-95.5%) 97.2% (80-98.7%) *Fuente: Floriani I, Torri V, Rulli E et al. Performance of imaging modalities in diagnosis of liver metastases from colorectal cancer: a sistematic review and meta-analysis. J Magn Reson Imaging; 2010; 31: 19-31. Citado por Capussotti L et al. Diagnosis and staging. En: Surgical treatment of colorectal liver metastases. Capussotti L, editor; Italia: Springer-Verlag. 2011. p. 17. Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 29 Sef Saudí Moro INTRODUCCIÓN I.2.2.2.4.- Resonancia magnética La RM con gadolinio (Gd-enhanced MRI) es la exploración de elección en pacientes con antecedentes de reacciones adversas severas al contraste yodado, esteatosis hepática o infiltración grasa focal, en casos con dudas diagnósticas no resueltas mediante TC y la determinación de la extensión intrahepática de las MHCCR en pacientes que han recibido QT neoadyuvante (algunos quimioterápicos inducen entre otras alteraciones hepáticas similares a la esteatosis, modificando la densidad del parénquima hepático normal)80-82. Generalmente, las MHCCR son hipointensas en secuencias T1 y ligeramente hiperintensas en T2, por lo que se emplean secuencias T1-eco de gradiente dual en fase y en oposición de fase, secuencias T2 con supresión de grasa y secuencias T1-eco de gradiente dinámico (2D ó 3D) tras inyección de gadolinio (15 ml. a 2 ml/seg). La adquisición de imágenes generalmente es multifásica en fase arterial portal y de equilibrio. Tras la administración del contraste, la apariencia de las MHCCR es muy similar a la que presentan en la TC80-82. La utilización de contrastes hepatoespecíficos con eliminación biliar ferromagnéticoscaptación por hepatocitos (captación hepatocitaria-células Kuppfer y eliminación biliar) (Ferrumox®- Endorem® o SPIO-enhanced MRI), o de manganeso-captación por células Kuppfer (Teslascan®-Mangafodipir® o Mn-enhanced MRI), consiguen resultados similares o incluso superiores a la TC en la detección de lesiones <1 cm. y a la FDG-PET en todo tipo de lesiones (ver Tabla 3). El contraste no es captado por las MH que presentan un marcado comportamiento hipointenso en comparación con la hiperintensidad del parénquima circundante80-82. TABLA 3.- Sensibilidad y especificidad de la MnDpDp MRI y del FGD-PET en el diagnóstico de los pacientes con MHCCR, según Sahani et al*. Sensibilidad Especificidad Sensibilidad Especificidad 64.1% (80-98.7%) FDG-PET 93.3% 85.3% (80-98.7%) 67% Por Paciente Por Lesión MnDpDp-RM 96.6% 97.7% 81.4% 75.5% La MRI diagnosticó más MH que el FDG-PET (p<0.05); las 33 lesiones <1 cm. confirmadas por el la prueba de referencia estándar fueron identificadas por MRI, mientras que sólo 12 se detectaron a través del FDG-PET. *Fuente: Sahani D, Metha A, Blake M et al. Preoperative hepatic vascular evaluation with CT and MR angiography: implications for surgery. Radiographics. 2004; 24: 1367-80. Citado por Capussotti L et al. Diagnosis and staging. En: Surgical treatment of colorectal liver metastases. Capussotti L, editor; Italia: Springer-Verlag. 2011. p. 21. Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 30 Sef Saudí Moro INTRODUCCIÓN I.2.2.2.5.- Tomografía por emisión de positrones Desde hace varias décadas se sabe que muchos tumores presentan una tasa aumentada de utilización de glucosa. Esta característica ha permitido desarrollar una modalidad de técnica de imagen denominada tomografía por emisión de positrones (PET). La PET permite detectar el consumo glucídico aumentado de las células tumorales tras la inyección de un radiofármaco análogo de la glucosa denominado 2-18-F-fluoro-2-desoxiglucosa (FDG). Esta exploración podría ser un buen instrumento para complementar las exploraciones diagnósticas convencionales, mediante la detección de lesiones antes de que sean anatómicamente aparentes o la caracterización de lesiones dudosas82-83. Algunos estudios retrospectivos23 y varios metanálisis87-88 afirman que esta exploración permite la detección de la enfermedad extrahepática en el 20-30% de los pacientes con MH consideradas resecables por estudio convencional, modificando así la conducta terapeútica. Algunos autores88 consideran que deberían realizarse estudios prospectivos aleatorizados, para demostrar si la PET utilizada sistemáticamente es capaz de mejorar los resultados de supervivencia a largo plazo, al permitir una mejor selección de los pacientes y, posiblemente, un mejor tratamiento de la enfermedad tumoral. Fernández et al23 comunicaron una supervivencia a los 5 años del 58% en 100 pacientes en cuyo estudio preoperatorio se realizó sistemáticamente una PET. Concluyen que el cribado con esta exploración es un factor fundamental para explicar estos excelentes resultados. Sin embargo, otras características de la serie, como una incidencia del 63% de metástasis hepáticas únicas, podría contribuir a explicar también estos buenos resultados. Malik et al89 en el año 2007, sobre 134 pacientes, obtuvieron un 20% de casos con recidiva precoz. El factor pronóstico en el análisis multivariante de recidiva precoz, fue la presencia de ≥8 MH. Concluyen que estos pacientes, deben ser estudiados con PET. Sin embargo, no todos los resultados publicados coinciden en las aportaciones de la PET (naturaleza retrospectiva de los estudios, la disparidad de diseños, la gran variedad de situaciones clínicas de los pacientes, captación del contraste por tejidos inflamatorios y hepatocitos normales, ubicación anatómica poco precisa, detección defectuosa en pacientes con QT neoadyuvante, etc.)83. El efecto de la QT neoadyuvante en los resultados de la PET fue el objeto de una publicación del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center90, en la se expone que la administración reciente de QT aumenta la tasa de MH no detectadas del 23 al 37% y que lesiones de hasta 3.2 cm. pueden quedar sin diagnosticar. La explicación se encuentra, probablemente, en una reducción de las células viables, así como de los transportadores de glucosa en las células tumorales. Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 31 Sef Saudí Moro INTRODUCCIÓN FIGURA 1.- Incisiones quirúrgicas para el abordaje del CCR con MHCCR sincrónicas*. Incisiones quirúrgicas (líneas rojas) de acuerdo con las localizaciones del CCR primario (área violeta) y de las MHCCR (área verde). (a)Una incisión subcostal derecha permite tratar el CC situado en el colon derecho independientemente de la localización hepática; (b) una incisión media permitiría trabajar sobre el CC situado en colon izquierdo y sobre el CR a la vez que permite una buena exposición del hemihígado izquierdo; (c) si la incisión de laparotomía media se amplia a una “T” derecha (incisión transversa supraumbilical derecha) o se prefiere realizar una incisión doble (subcostal derecha y media) (d), se expone un campo quirúrgico adecuado para tratar el el CC situado en colon izquierdo y el CR junto con MH situadas en el hemihígado izquierdo. *Fuente: Capussotti L et al. Synchronous colorectal liver metastases. En: Surgical treatment of colorectal liver metastases. Capussotti L, editor; Italia: Springer-Verlag. 2011. p. 106. Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 38 Sef Saudí Moro INTRODUCCIÓN I.2.3.3.- Abordaje laparoscópico Desde la década de los noventa, los procedimientos laparoscópicos se han aceptado para el tratamiento de diferentes enfermedades. La cirugía laparoscópica de los órganos sólidos, como el bazo, las glándulas suprarrenales o el riñón, se ha consolidado de forma clara. Sin embargo, no ha sido así en el caso del hígado. Esto se debe a que la cirugía hepática se considera, en general, técnicamente difícil y además existe la posibilidad de hemorragia grave que puede poner en peligro la vida del paciente, así como el teórico riesgo de la embolia gaseosa debida al neumoperitoneo. A pesar de todo ello y, en parte debido a la aparición de nuevas tecnologías aplicadas a los instrumentos laparoscópicos, un reducido grupo de cirujanos hepatobiliares se ha decidido a iniciar la cirugía hepática por vía laparoscópica105. La primera resección no anatómica hepática por laparoscopia se realizó en 1992, la primera resección anatómica en 1996 y la primera en España en el año 2000106. Desde su inicio hasta la actualidad se han realizado más de 3000 resecciones hepáticas laparoscópicas en todo el mundo, se ha ido desarrollando la curva de aprendizaje y la mayoría de los grupos que la realizan, coinciden en señalar que la resección hepática laparoscópica estaría indicada en casos muy seleccionados como lesiones ≤5 cm., localizadas en la región anterior del lóbulo derecho (segmentos IVb, V y VI) o en el lóbulo izquierdo (segmentos laterales izquierdos II y III). En los segmentos I, IVa, VII y VIII, se considera que la dificultad es mayor debido al difícil acceso y a que estos segmentos poseen comunicaciones con las venas hepáticas y VCI93, 105-108. Los beneficios de la cirugía mínimamente invasiva respecto a la cirugía abierta están demostrados en una larga serie de procedimientos quirúrgicos: menor dolor postoperatorio, menor estancia hospitalaria, menor tamaño de las incisiones y una mejor recuperación de los pacientes con unos períodos de convalecencia más cortos105-108. Sin embargo, actualmente la resección laparoscópica de las MHCCR es un tema más controvertido debido, entre otros aspectos, a la especialización requerida para realizar este tipo de cirugía y a los resultados oncológicos iniciales obtenidos por este abordaje (mayor número de implantes peritoneales, implantes tumorales en los orificios de los trócares, etc.). En lo que respecta a la especialización quien debe decidir sobre el abordaje laparoscópico en cirugía hepática es el propio cirujano hepático que posee los conocimientos necesarios para solucionar cualquier incidencia en caso de conversión a cirugía abierta y está formado en la utilización de técnicas básicas de cirugía hepática, como la ECOI que debe aplicarse igualmente en los procedimientos de cirugía hepática laparoscópica105-108. Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 39 Sef Saudí Moro INTRODUCCIÓN En relación a los resultados oncológicos, el uso de técnicas “non touch”, manipulación de la pieza con bolsas, etc., ha llevado a que las series más actuales cuestionan a los resultados iniciales105, 107. La aparición de nuevas tecnologías como el bisturí armónico-Ultracision®, el sellado bipolar-Ligasure-Atlas®, distintas sondas ecográficas laparoscópicas, terminales laparoscópicos de ablación local por RF, etc., permiten tratar hoy en día a un mayor número de pacientes, y aumentar el número de cirujanos que apliquen esta técnica de resección hepática por laparoscopia. Además, estos avances han permitido realizar resecciones hepáticas mayores con más seguridad, incluso algunos grupos han realizado hepatectomías para transplante hepático de donante vivo105-108. En este contexto, cabe destacar que el grupo de Robles et al107, ha añadido una variación a la cirugía laparoscópica, en la que se combina el abordaje laparoscópico con un handport (cirugía “hand assistance”), realizando una incisión transversa en el flanco derecho. El cirujano introduce su mano izquierda por el handport y realiza la movilización de todo el lóbulo derecho manejando los instrumentos de sección con la mano derecha. Adicionalmente a través de este handport se puede realizar ecografía intraoperatoria con sondas convencionales de mayor resolución que las empleadas por vía laparoscópica y permite además la palpación hepática. Actualmente existen diferentes estudios retrospectivos pero no estudios prospectivos randomizados que comparan los resultados del abordaje laparoscópico con el convencional, debido los impedimentos existentes para conseguir una muestra amplia de pacientes, la gran variabilidad de técnicas empledas por los distintos grupos, la negativa de los pacientes a ser aleatorizados al grupo de una cirugía más invasiva, etc. No obstante, la técnica laparoscópica es factible siempre y cuando la estrategia oncológica no varíe y el objetivo sea la resección R0 (por ejemplo, en el caso concreto de los segmentos IVb y V, se debe tener especial cuidado en conseguir R0 del margen posterior que es de difícil acceso)105-108. El índice de conversión a cirugía abierta es algo superior al 4% según diferentes series (en más del 80% de los casos debido a sangrado que no se puede resolver por laparoscopia)105-108. En los datos referentes a morbimortalidad, la resección laparoscópica parece tener menor índice de complicaciones (menor pérdida hemática, menor índice de transfusión, menor estancia media, etc.) con cifras de mortalidad similares a las de la cirugía convencional, si bien muchos estudios carecen de criterios de inclusión claros a la hora de comparar los dos abordajes105-108. Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 40 Sef Saudí Moro INTRODUCCIÓN No cabe duda de la gran aceptación que tiene actualmente la cirugía por vía laparoscópica del CCR, por lo que las posibilidades de esta vía son tan amplias como planteamientos quirúrgicos proponga el equipo quirúrgico en el tratamiento del CCR y de las MHCCR. Este hecho permite combinar el tratamiento laparoscópico del CCR con el de las MHCCR ya sean metacrónicas o sincrónicas mediante un único abordaje laparoscópico de toda la enfermedad, o lo que más común y dada la poca experiencia existente hasta el momento, abordaje laparoscópico del CCR en combinación con el abordaje por vía abierta para las MHCCR104. En el caso de MHCCR metacrónicas, el abordaje del hígado puede ser totalmente laparoscópico ya sea one stage o two stage hepatectomy, tal y como se expondrá más adelante104. En el caso de las MHCCR sincrónicas y su posibilidad terapéutica en un solo acto quirúrgico (one stage resection o cirugía combinada CCR/MHCCR), en casos seleccionados podría realizarse por el mismo abordaje laparoscópico, sobre todo en colon sigmoide y recto donde la incisión por laparotomía sería o dual o de gran amplitud. En caso de realizar una hepatectomía por vía laparoscópica que requiera clampaje vascular del hilio hepático, el equipo quirúrgico debe tener en cuenta tanto el tipo de maniobra y como la duración de la misma, para minimizar el efecto sobre la futura anastomosis intestinal por el edema producido por el estasis venoso. De igual modo, en las MHCCR sincrónicas, la laparoscopia se puede utilizar en otras estrategias como la one stage resection o cirugía combinada CCR/MHCCR asociada a two stage hepatectomy (tal y como se ha comentado anteriormente para las MHCCR metacrónicas) o en un reverse approach-cirugía secuencial inversa CCR/MHCCR104, tal y como se expondrá posteriormente. Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 41 Sef Saudí Moro INTRODUCCIÓN I.2.3.4.- Ecografía intraoperatoria (ECOI) El estudio preoperatorio mediante una prueba de imagen no invasiva, con un alto valor predictivo positivo y baja tasa de falsos positivos, junto con la toma de decisiones en sesiones multidisciplinarias regulares son claves para una correcta evaluación de los pacientes con MH para una mejor selección de los candidatos a cirugía curativa51, 55, 81, 82, 86, 93. La ECOI representa el primer paso en la cirugía hepática sin necesidad de movilización hepática, no obstante la sección del ligamento falciforme y la individualización previa del ligamento redondo permiten llevar a cabo, a través de la ECOI, la exploración de la bifurcación portal y de la confluencia de las VSH en la VCI. La ECOI se considera actualmente un estándar de calidad en la cirugía hepática con una sensibilidad y especificidad >90% y, a pesar de ser una técnica muy dependiente del explorador, es la que tiene mayor rendimiento diagnóstico, superior a la ecografía convencional, la TC helicoidal y la palpación. La ECOI detecta un 5-20% de las lesiones no detectadas por la TC helicoidal o no palpables y permite modificar la actitud quirúrgica planificada preoperatoriamente. Se necesita una sonda especial en forma de “T” de 5 ó 7.5 MHz. (o bien, se pueden utilizar terminales ecolaparoscópicos) que, asociada a tecnología doppler-color, permite estudiar el flujo vascular hepático tanto arterial como venoso51, 55, 81, 82, 86, 93. A pesar de los avances en las pruebas de imagen preoperatorias, la ECOI es de obligada ejecución en el acto quirúrgico debido a que permite la exploración de la anatomía hepática (reconociendo las VSH y su confluencia en la VCI, la horquilla portal, los pedículos segmentarios izquierdos-derechos, el pedículo hepático, diferentes anomalías vasculares, etc.). De igual modo, permite explorar el parénquima hepático y sus lesiones ocupantes de espacio (LOES), detectando el número exacto de MH y con una mejor caracterización de las lesiones en tamaño y relaciones anatómicas, lo que conlleva una mejor identificación del plano de transección para conseguir un adecuado margen quirúrgico (factor que como se verá posteriormente, condiciona el pronóstico de forma más determinante) y facilita la realización de ciertas técnicas quirúrgicas como la “hanging maneuver”109 (en tumores muy voluminosos localizados en el LHD), cirugía “conservadora” de parénquima (minimizando la insuficiencia hepática postoperatoria, facilitando las rehepatectomías en recidivas hepáticas, etc.)93, 110. Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 42 Sef Saudí Moro INTRODUCCIÓN Distintas situaciones clínicas ponen de manifiesto la importancia del uso de la ECOI, como la presencia de MH en los segmentos III-IV cerca del ligamento falciforme, cuando el tumor entra en conflicto con alguna VSH y se plantea la posibilidad de no resecar todo el parénquima correspondiente a su drenaje venoso, dilataciones biliares secundarias a la adhesión tumoral, etc.93 Actualmente, se ha producido una ampliación importante en los criterios de selección de los pacientes candidatos a cirugía curativa, así como un aumento en el uso de la QT neoadyuvante, que también exige una mayor sensibilidad en las exploraciones radiológicas preoperatorias55, 86, 93. La QT sistémica ocasiona una alteración del parénquima hepático (principalmente la esteatosis hepática) y una disminución en el tamaño de las MH, lo que dificulta el estudio ecográfico y de localización de las mismas. Revisiones retrospectivas apuntan a que una reducción del volumen de las MH respecto al tamaño inicial podría ser indicativo de alto riesgo de presentar MH ocultas55, 86, 93. I.2.3.5.- CEIOUS (contrast enhanced intraoperatory ultrasound) A pesar de que la ECOI es una técnica que presenta todas las ventajas que se han expuesto anteriormente, tiene una serie de limitaciones como la dificultad para detectar lesiones superficiales, menor sensibilidad en pacientes con hígado graso, cirrótico etc. Estas deficiencias se pueden subsanar en gran medida a través de la ECOI con contraste intraoperatorio o CEIOUS (contrast enhanced intraoperatory ultrasound). La CEIOUS permite detectar lesiones no detectadas mediante la ECOI convencional hasta en el 20% de los pacientes según distintas series79, 93. La CEIOUS puede caracterizar lesiones isoecogénicas difíciles de delimitar con la ECOI convencional, convirtiéndolas en lesiones hipovasculares con anillo hiperrefringente en fase arterial y permaneciendo hipovasculares en fase venosa-portal y tardía79, 93. Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 43 Sef Saudí Moro INTRODUCCIÓN I.2.3.6.- Técnicas de transección hepática En los últimos años se han desarrollado múltiples instrumentos para realizar la transección hepática pero persiste la preocupación de los equipos quirúrgicos por disminuir la morbimortalidad relacionada directamente con la cirugía (hemorragia intraoperatoria, tiempo quirúrgico, etc.)111. Hoy en día se dispone de múltiples evidencias que relacionan la hemorragia intraoperatoria y la necesidad de transfusiones con una elevada tasa de mortalidad, complicaciones postoperatorias (sobre todo de tipo infeccioso) y un aumento del riesgo de recidiva tumoral111. Las unidades de cirugía hepática han tomado medidas encaminadas a reducir el binomio hemorragia/necesidades transfusionales y con ello han mejorado de forma progresiva los resultados obtenidos tras la hepatectomía, con una tasa de mortalidad inferior al 5% en muchas ocasiones111. Respecto a los instrumentos de transección se pueden distinguir dos tipos111: aquellos cuya función primordial es la disección (pinza hemostática, disector-bisturí ultrasónico, etc.)55, 81, 92 y aquellos cuya función más notable es la hemostasia-coagulación (suturas, endograpadoras, sellador bipolar, etc.)81, 92. Dentro del segundo grupo, han surgido en los últimos años los que utilizan la radiofrecuencia (RF) como fuente de energía (ej. Habib®, Inline®, TissueLink®, etc.)92, hecho que supone el salto de la RF de estrategia ablativa-paliativa a la resectiva-curativa y que ha conseguido reducir de forma significativa la hemorragia intraoperatoria, sobre todo si se asocian a otros dispositivos (suturas o clips) para completar la hemostasia de las ramas venosas o portales92, 111. Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 44 Sef Saudí Moro INTRODUCCIÓN I.2.3.6.1.- Bisturí ultrasónico-Cavitron® CUSA ExcelTM 36 KHz Prim® S.A. Valleylab® Es un sistema de disección basado en la cavitación por ultrasonidos, combinando la aspiración y la irrigación. El extremo de la pieza contiene un cono de titanio que consigue la cavitación del tejido mediante un movimiento de vibración de altísima velocidad desde delante hacia atrás unas 23000 veces por segundo (23 KHz). La irrigación ayuda a emulsionar el tejido a la vez que actúa como un refrigerador del sistema que, de otra forma, terminaría sobrecalentándose con el uso. La aspiración desde el interior del cono de titanio succiona el tejido hepático, detritus y sangre del campo quirúrgico. Con este sistema, el tejido hepático se aspira manteniendo indemnes las estructuras vasculares y biliares que pueden ser ligadas o coaguladas de forma individualizada. Este sistema permite disminuir el tiempo de transección y a la vez minimizar las pérdidas sanguíneas55, 81, 92. I.2.3.6.2.- Coagulador monopolar-Tissuelink Disecting® Sealer Simply Medical® Inc. Es un sistema de hemostasia-coagulación monopolar que lleva incorporado un sistema de perfusión salina, cuya misión es actuar como electrodo y conseguir que la temperatura a nivel del tejido hepático no supere los 100ºC y de esta manera no produzca escaras. Proporciona la identificación y disección de los vasos y permite a su vez coagularlos y seccionarlos con facilidad si no superan los 5 mm. de diámetro. Debe utilizarse con precaución cerca de estructuras vitales, evitando coagular en profundidad, debido al riesgo de provocar lesiones, dada la alta temperatura y difusión que puede tener55, 81, 92. En definitiva, en centros de referencia con cirujanos con experiencia en este campo, la utilización de soportes técnicos de última generación ha conseguido ofrecer una cirugía hepática más segura. Cada grupo debe elegir entre la amplia gama de productos en función de la eficacia y el coste beneficio55, 81, 92. Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 45 Sef Saudí Moro INTRODUCCIÓN I.2.3.6.3.- Otros métodos de transección hepática Existen otros instrumentos nuevos que utilizan otros grupos de trabajo para realizar la transección, como por ejemplo el dispositivo Coolinside® (Apeiron Medical, Valencia, España) que realiza simultáneamente la coagulación (mediante RF) y el corte (mediante bisturí frío) del hígado (Burdío et al112) o el Helix Hydro-Jet® (ERBE Tubingen, Germany) que es un sistema de disección mediante la expulsión de agua a alta presión, a través de un hilo muy fino para separar planos tisulares dejando intactas estructuras vasculares y biliares y asociando un sistema de succión (Shekarriz et al113). I.2.3.6.4.- Métodos hemostasia y prevención de hemorragia postoperatoria Nos limitaremos en este apartado a aquellas técnicas más utilizadas en cirugía hepática, señalando que existen muchos otros sistemas que también pueden resultar útiles. I.2.3.6.4.1.- Celulosa (Surgicel®) La celulosa oxidada es una sustancia de origen vegetal, que una vez regenerada logra una hemostasia rápida y eficaz por mecanismo de contacto. Tiene varias ventajas: acción bactericida, reabsorción rápida (7-14 días), no precisa de preparación previa y está disponible en distintas presentaciones (fibrilar, mallas o gasas), lo que la hace aplicable a diversas situaciones92. I.2.3.6.4.2.- Colas biológicas Utilizadas sobre todo en cirugía cardiovascular pueden resultar útiles en el sellado de sangrados persistentes en la superficie de sección tras intentar la llevar a cabo la hemostasia por puntos. Generalmente constan de dos componentes que se mezclan previamente o en el momento de la aplicación. Como ejemplo de los primeros comentaremos FloSeal®, combinación de partículas de colágeno y trombina. De los segundos BioGlue®, pegamento a partir de seroalgúmina y glutaraldehído92. Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 46 Sef Saudí Moro INTRODUCCIÓN I.2.3.6.4.3.- Hemostáticos de fibrina (Tachosil®, Tissucol®) Existen diversos hemostáticos cuyo principio fundamental es la fibrina. Generalmente constan de dos componentes, fibrinógeno y trombina, que se unen en el momento de la aplicación. El mecanismo de acción corresponde a la última fase de la coagulación. El fibrinógeno, bajo la acción de la trombina, se transforma en fibrina. Los monómeros de fibrina formados, polimerizan en dímeros y posteriormente se unen entre sí mediante enlaces covalentes, por acción del factor XIII previamente activado por la trombina y en presencia de iones de calcio. La fibrina producida se adhiere a los tejidos expuestos con especial afinidad hacia las fibras de colágeno. La malla de fibrina formada sirve de soporte para la proliferación de fibroblastos y capilares que se producen en el proceso de ciatrización. Este proceso depende de muchos factores y entre ellos, la trombina, fibrina y factor XIII estimulan la proliferación de fibroblastos92. Generalmente se utilizan como sellantes al finalizar la transección, para tratar pequeños sangrados, pero sobre todo para prevenir el sangrado del lecho quirúrgico en el postoperatorio inmediato. También se pueden aplicar sobre anastomosis vasculares para asegurar su estanqueidad92. Generalmente ambos componentes son de origen humano, como el clásico Tissucol® que se reconstituía por calentamiento o actualmente Tissucol Duo®, que se distribuye congelado y se descongela a temperatura ambiente previo a su uso. Estos productos, que contienen componentes que provienen de bancos de sangre humana, tienen el riesgo potencial de infección por agentes patógenos de transmisión hematógena (VIH, VHB, VHC, etc.). Para evitar este riesgo se han desarrollado sellantes basados en fibrina autóloga obtenida de sangre del paciente como son Vivostat® que no utiliza trombina. Se extraen unos 120 cc. de sangre del paciente de la que se obtienen unos 4-5 cc. de fibrina, la cual polimeriza rápidamente al aplicarse en spray sobre la superficie cruenta92. La fibrina del sellante y hemostático en forma de esponja llamado Tachosil® (Takeda, GMBH Austria) es una combinación de fibrinógeno y trombina también de origen humano y permite un control rápido, efectivo y seguro de la hemostasia y linforragia intraoperatoria, constituyéndose en un material biológico muy bien tolerado92. Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 47 Sef Saudí Moro INTRODUCCIÓN I.2.3.8.2.- Oclusión del pedículo hepático (Maniobra de Pringle) Esta maniobra, descrita en 1908 por J. Hogarth Pringle91, se realiza tomando en bloque la totalidad de la tríada del pedículo hepático mediante un clamp vascular o mediante un torniquete ajustable. El tejido linfograso que rodea el pedículo impide la lesión de las estructuras vasculares o biliares durante la oclusión. Se accede a la cara posterior del hilio a través del hiato de Winslow y se requiere la apertura del epiplon menor (una oclusión inefectiva puede deberse a la existencia de flujo arterial de una variante arterial hepática procedente de la arteria gástrica izquierda)101. Esta maniobra puede aplicarse de forma continua o intermitente, con periodos de isquemia de 15 minutos y tiempos con reperfusión de 5 minutos, con el objetivo de evitar el efecto perjudicial de una isquemia prolongada. La mayoría de las publicaciones están de acuerdo en que el tiempo de isquemia normotérmica o “caliente” sobre hígado sano (normal liver), si se aplica de forma continua, no debe sobrepasar los sesenta minutos, siendo este intervalo de 120 minutos en caso de oclusión intermitente. En un hígado “enfermo” o “dañado” (injured liver), estos tiempos deben de reducirse a 30 minutos para un clampaje continuo y a 60 minutos para un clampaje intermitente117-119. Algunos autores117-119 han descrito una disminución del daño isquemia-reperfusión con la aplicación del clampaje intermitente, sobre todo en pacientes con resecciones hepáticas complejasextensas y con hígados no “sanos”, mientras que algunos metanálisis no han observado tal diferencia. Dados los múltiples avances que hemos expuesto anteriormente en los diferentes campos de la cirugía hepática (técnica anestésica, quirúrgica, etc.), hay que tener muy en cuenta que muchas de las resecciones hepáticas que se practican en los diferentes centros, se realizan sin ningún tipo de clampaje. Además, de un total de 4 estudios randomizados116, 3 de ellos encontraron diferencias significativas respecto a la realización de la maniobra de Pringle en cuanto a su asociación con menor sangrado intraoperatorio y un menor tiempo quirúrgico. Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 54 Sef Saudí Moro INTRODUCCIÓN I.2.3.8.3.- Oclusión selectiva hiliar y suprahiliar En 1982 Makuuichi120 y en 1987 Bishmuth121 y propusieron el clampaje vascular hemihepático con el fin de disminuir el retorno venoso y evitar la congestión en el territorio esplácnico que se producía con la maniobra de Pringle91. Mediante esta técnica se interrumpe el flujo aferente de un hemihígado (derecho o izquierdo) o bien de uno de los sectores del hígado derecho (anterior o posterior). Este abordaje, que también es especialmente útil en las hepatectomías centrales o mesohepatectomías, puede utilizarse como método de control vascular selectivo durante la resección hepática, ligando y seccionando los elementos antes o después de la sección del parénquima hepático. La principal ventaja de la oclusión selectiva se basa en que el control vascular no está limitado por el tiempo, puesto que habitualmente se va a extirpar la porción de tejido hepático sometida a control vascular y además se evita el daño sobre la rama biliar que se pretende conservar. Sin embargo, es una técnica que prolonga el tiempo quirúrgico101, 117-119. I.2.3.8.3.1.- Abordaje hiliar o intraglissoniano Se debe seccionar el tejido conectivo que rodea la tríada portal a nivel del hilio hepático para disecar la rama portal y arterial en su bifurcación extraparenquimatosa, sin necesidad de abrir la placa hiliar ni de controlar la vía biliar101, 117-119. I.2.3.8.3.2.- Abordaje suprahiliar o extraglissoniano Este abordaje, descrito por Launois122, se basa en que la prolongación de la cápsula de Glisson, que rodea los elementos de la tríada portal, los protege durante las maniobras de disección para realizar la oclusión. El abordaje extraglissoniano requiere la penetración en tejido hepático por encima y por debajo de la placa hiliar. Para ello, debe realizarse una incisión en el hígado a nivel de la cara anterior y posterior del pedículo portal y mediante una ligera disección con un disector o con el dedo pulgar e índice se completa la individualización del pedículo. De este modo puede practicarse la oclusión o ligadura y sección en bloque de los pedículos del hígado derecho o izquierdo. Esta última maniobra se facilita si se usa una sutura mecánica vascular101. Asimismo, este método de abordaje permite, traccionando el pedículo derecho y disecando distalmente, el control selectivo de los pedículos portales de los sectores anterior (segmentos 5 y 8) y posterior (segmentos 6 y 7) derechos101, 117-119. Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 55 Sef Saudí Moro INTRODUCCIÓN I.2.3.8.4.- Control y sección vascular aferente-eferente El fundamento de esta técnica, descrita por Lortat-Jacob123 para la hepatectomía derecha, consiste en el control y ligadura de los elementos vasculares de la porción hepática que se va a extirpar antes de iniciar la transección del parénquima. Su principal ventaja es la reducción de la hemorragia intraoperatoria y, además, durante la sección hepática permite evidenciar en la superficie hepática el límite de resección101, 117-119. El control de la rama portal suele ser fácil si se lleva a cabo la disección cerca de la vena (es de gran ayuda conocer la disposición anatómica a través de la ecografía). La disección de la bifurcación arterial se facilita si se inicia desde la arteria hepática común, situada a la izquierda del conducto biliar. Debe recordarse que la bifurcación biliar es la que se produce a nivel más alto de la tríada portal y que suele ser necesario abrir la placa hiliar para su individualización101, 117-119. El principal inconveniente de esta técnica es la dificultad en el control de las venas suprahepáticas y los riesgos derivados de su lesión. La disección de la VSH derecha se facilita si se realiza previamente una liberación de todo el hígado respecto a la VCI, ligando y seccionando las pequeñas venas que drenan directamente la vascularización hepática generalmente de los segmentos 1, 6 y 7 a la VCI retrohepática101, 117-119. Otro hecho a tener en cuenta es la existencia del ligamento hepato-cava o de Makuuchi, localizado entre el hígado derecho y porción paracaval del segmento 1 que rodea la VCI y que debe seccionarse para así abrir el ángulo de disección, ayudando a individualizar la VSH derecha. La vena puede ligarse y seccionarse mediante sutura mecánica vascular que facilita la maniobra. A nivel de la VSH izquierda el control suele ser más difícil, ya que normalmente desemboca en la VCI junto a la VSH media y dicha unión tiene lugar a nivel intrahepático101, 117-119. En casos de dificultad en la disección debe optarse por la visualización a nivel extrahepático a su entrada en la VCI y ante la presencia de dificultades se debe colocar un clamp en dicha vena que realizará las funciones de control eferente sin necesidad de rodear completamente el vaso. Una ligadura intrahepática posterior permitirá retirar este clamp101, 117-119. Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 56 Sef Saudí Moro INTRODUCCIÓN I.2.3.8.5.- Control vascular sin interferencia aferente-ni eferente Esta técnica fue descrita por Ton That Tung y Nguyen Duong Quang124. Se realiza la transección del parénquima hepático sin seccionar los elementos vasculares previamente. Inicialmente se llevaba a cabo sin ninguna maniobra de oclusión, con lo que era necesaria una extremada rapidez en su realización; actualmente se utiliza la maniobra de Pringle91. Los pedículos portales y suprahepáticos se controlan intrahepáticamente. Presenta la ventaja de no estar influenciada por posibles variaciones anatómicas; sin embargo, la hemorragia suele ser mayor101, 117-119. I.2.3.8.6.- Control vascular aferente-no eferente Esta técnica, descrita inicialmente por Bismuth121, intenta combinar las dos técnicas anteriores. Inicialmente se realiza una disección de los elementos portales que son pinzados y no ligados y posteriormente se realiza la transección del parénquima con la ligadura intrahepática de los elementos portales y suprahepáticos101, 117-119. I.2.3.8.7.- Oclusión vascular intraparenquimatosa con balón intraportal La rama portal correspondiente al segmento a resecar se puede ocluir con un catéter balón que se introduce por punción con ayuda de la ecografía peroperatoria. La rama arterial del hemihígado correspondiente se ocluye en el hilio hepático mediante disección intraglisssoniana101, 117-119. Esta técnica requiere amplios conocimientos de ecografía intraoperatoria y una gran pericia para puncionar la rama portal, colocar una guía y después el catéter balón, por lo que no está muy difundida101, 117-119. Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 57 Sef Saudí Moro INTRODUCCIÓN I.2.3.8.8.- Exclusión vascular total Consiste en excluir completamente el flujo vascular del hígado, tanto aferente como eferente. Fue descrita por Heaney125 en 1966 y popularizada por Huguet126 en 1978. Se utiliza para abordar tumores de gran tamaño o centrales, adyacentes a vena cava y venas suprahepáticas. Esta técnica produce un trastorno hemodinámico considerable, con descenso del retorno venoso y aumento de las resistencias vasculares periféricas, por lo que sólo debe realizarse de forma programada y no como método de urgencia. La intolerancia hemodinámica del paciente puede requerir la utilización un sistema de bypass venovenoso desde el territorio infradiafragmático al supradiafragmático. La secuencia de oclusión debe iniciarse mediante una maniobra de Pringle91, seguida de la oclusión de la VCI infrahepática por encima de las venas renales (ocluyendo también la vena suprarrenal) y por último la VCI suprahepática. Al finalizar la resección deben retirarse los clamps en orden inverso al de la oclusión. La duración de la exclusión vascular total no debería sobrepasar los 45 minutos en hígado sano y los 30 minutos en hígado cirrótico o que ha recibido QT neoadyuvante “agresiva”101, 117-119. I.2.3.8.9.- Exclusión vascular total con refrigeración (Cirugía hepática “extrema”) Bajo el impulso de Claude Huguet126, se ha utilizado de forma rutinaria la exclusión vascular hepática (EVH) como base de todas las técnicas de resección hepática que se practican hoy en día en nuestro centro y de sus variantes, permitiendo la resección de la mayoría de los tumores. La EVH, la embolización portal PVE y los conocimientos en el área del trasplante hepático, han permitido reconsiderar el enfoque terapeútico de tumores bilaterales, grandes, centrales, posteriores, etc. que contactan o invaden la VCI o/y las VSH que son fuente de hemorragias importantes y aumentan la probabilidad de embolia gaseosa. El término cirugía hepática “extrema”, se aplica a las técnicas de exéresis que requieren isquemia hepática prolongada, mayor de 60 minutos, debido a la complejidad de la resección y de las reconstrucciones vasculares necesarias por la invasión tumoral de la VCI, tanto a nivel aferente de la vena porta (VP), como eferente a nivel de la confluencia de las VSH58, 117-119, 127, 128. Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 58 Sef Saudí Moro INTRODUCCIÓN Aunque se considera segura la interrupción del flujo sanguíneo hepático durante un periodo máximo de 60 minutos, en un procedimiento de resección y reconstrucción vascular, este periodo de tiempo de isquemia puede no ser suficiente para llevarlo a cabo. Por lo tanto, debe instaurarse una perfusión hipotérmica del hígado que permita prolongar el tiempo de isquemia. El objetivo de esta técnica in situ, descrita por Fortner129, es favorecer la tolerancia del hígado a la isquemia producida en la exclusión vascular total mediante la perfusión de líquido a 4ºC a través del sistema venoso portal (y en ocasiones arterial) que disminuye la actividad metabólica, la degración tisular y la lesión de membrana celular. Como vemos, en estos casos de infiltración de la cava por las MH, la exclusión vascular con preservación del flujo de la cava no es factible. Si adicionalmente se produce inestabilidad hemodinámica durante el clampaje de la VCI, debe instaurarse un by-pass veno-venoso o derivación venovenosa para superar esta complicación (según técnica de Seldinger se colocan las 3 cánulas en vena mesentérica inferior, vena femoral derecha y vena yugular interna izquierda). Este by-pass permite proteger las funciones hepática y renal evitando la congestión esplácnica y favoreciendo así el mantenimiento de la estabilidad hemodinámica117-119, 127, 128. En el Hospital Paul Brousse, el grupo de Azoulay et al127 en 2005 evaluó la combinación de la EVT con una perfusión hipotérmica in situ en 69 pacientes. Esta combinación se asoció con una mejor tolerancia hepática y renal a la isquemia y una tasa significativamente inferior de complicaciones por paciente (con menor estancia en UCI) comparadas con la EVT estándar >60 minutos. Para ellos el tamaño del tumor, la PVE preoperatoria y una probable reconstrucción vascular orientaba hacia una EVT superior a 60 minutos. Azoulay et al128 en 2006 mostraron que se puede obtener una supervivencia a los 5 años del 38.3% en un grupo de 22 pacientes en los que se practicó resección combinada hepática y vascular de la VCI (en 10 casos fue necesaria la colocación de una prótesis anillada de PTFE). Para ellos esta tasa de supervivencia a 5 años justifica este tipo de intervenciones, teniendo en cuenta los pobres resultados obtenidos con los tratamientos no quirúrgicos así como las cifras aceptables de morbimortalidad de la resección. Basándose en la experiencia acumulada en el trasplante de hígado, Pichlmayr et al130 describieron la hepatectomía total, con resección hepática ex situ-ex vivo en el banco, y recolocación del hígado sobre el paciente, mediante una EVT con refrigeración y uso del by-pass venovenoso para mantener la estabilidad hemodinámica hasta su posterior reimplantación117-119. Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 59 Sef Saudí Moro INTRODUCCIÓN Hannoun et al131 han descrito una técnica ante-situm que combina ambas (in-situ y ex-situ), en la que se realiza una exclusión vascular con perfusión de líquido refrigerado seccionando únicamente la VCI suprahepática para desplazar anteriormente el hígado, dejando el hilio hepático intacto in vivo y realizar la cirugía ex situ. Belguiti et al132 describieron una variante de esta técnica en la que seccionaban tanto la VCI suprahepática coma la infrahepática. En conclusión, si se utiliza la EVT y técnicas de reconstrucción vascular en casos que presentan compromiso de la VCI o de las VSH, la resección no está necesariamente contraindicada, sin embargo, debe realizarse una selección muy cuidadosa de los casos101, 117-119. I.2.3.8.10.- Exclusión vascular con preservación del flujo de la cava Con el fin de evitar los trastornos hemodinámicos que aparecen en la EVT y siguiendo los mismos principios hemodinámicas que en el trasplante de hígado con preservación de la VCI, se ha descrito esta técnica en la que se asocian la maniobra de Pringle91 y la oclusión de las venas suprahepáticas, sin oclusión de la VCI101, 117-119. Puede realizarse de forma total (ocluyendo la tríada portal y todas las venas suprahepáticas) o parcial (cuando se ocluyen únicamente los vasos de alguno de los lóbulos). Para su aplicación es necesario disecar completamente las VSH, derecha por un lado y habitualmente el tronco de la media e izquierda por otro. Siempre se debe descartar la presencia de una vena suprahepática derecha inferior que generalmente drena el segmento 6 que también deberá ser ocluida101, 117-119. Esta técnica es efectiva y segura en los casos de tumores grandes o/y centrales sin invasión de la vena cava, en los que se debería plantear la EVT101, 117-119. Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 60 Sef Saudí Moro INTRODUCCIÓN I.2.4.- CRITERIOS “CLÁSICOS” Y “AMPLIADOS” DE INDICACIÓN QUIRÚRGICA La resección quirúrgica es el gold standard en el tratamiento de las MHCCR. Es el único tratamiento que ofrece la posibilidad de curación y ha demostrado aportar un claro beneficio en cuanto a la supervivencia49-68. Desafortunadamente, sólo entre el 10 y el 30% de los pacientes con MHCCR reúnen inicialmente los requisitos necesarios para someterse a dicho procedimiento51, 53, 61, 62, 66. No obstante, en los últimos años se han producido importantes avances en el manejo de esta enfermedad, principalmente, en tres campos: la oncología (agentes antineoplásicos nuevos y más eficaces), la radiología intervencionista (técnicas de embolización portal y radiofrecuencia) y la cirugía (mejores instrumentos y nuevas técnicas quirúrgicas). Estos avances radiológicos y quirúrgicos, junto con el desarrollo de una QT neoadyuvante y adyuvante mucho más eficaz, han llevado a los equipos multidisciplinares a un manejo más agresivo de los pacientes con MHCCR, aumentado de forma gradual y eficaz la tasa de resecabilidad (15-20%), llegando al 20-30% de la totalidad de los casos58, 59, 60-66, 68, 133. Dado que la resección hepática es el único tratamiento disponible con intención potencialmente curativa y con el fin de aumentar el número de pacientes que se beneficiarían del tratamiento quirúrgico, a lo largo de esta última década se ha producido un cambio en los criterios “clásicos” de selección de los enfermos con MHCCR, evolucionando hacia unos criterios menos restrictivos y más “ampliados” con el objetivo de rescatar y convertir en resecables a los pacientes que inicialmente tienen lesiones irresecables y sólo un equipo multidisciplinar descartará la resecabilidad de las MHCCR, decisión que no depende ni del número, ni del tamaño, ni de la localización, ni de la sincronicidad, ni de la enfermedad extrahepática, etc.28, 50, 51, 58-60, 68, 69, 133 (ver Tabla 4). Hoy en día se acepta que, siempre que la comorbilidad del paciente permita plantear este tipo de cirugía (ausencia de contraindicación para la cirugía mayor), el objetivo de la resección quirúrgica de las MHCCR es la extirpación de todas las lesiones con un margen libre de tumor sin poner en peligro la vida del paciente, bien sea por insuficiencia hepática o por las complicaciones postoperatorias16, 28, 50, 51, 53, 57, 58, 60, 68, 133. Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 61 Sef Saudí Moro INTRODUCCIÓN No obstante, no son pocos los autores que han apuntado a que esta ampliación o “extensión” de criterios ha conseguido mantener la supervivencia global a 5 años en torno a unas cifras similares del 35-58%, pero ha llevado sin embargo, a un índice mayor de recurrencia, lo que denota la importancia de la selección de pacientes que se beneficiarían de la cirugía2-47, 60, 68, 133. TABLA 4.- Criterios “clásicos” y “ampliados” de indicación quirúrgica de las MHCCR*. ≤3 metástasis hepáticas, unilobar Sin limitación por número o distribución (QT neoadyuvante, two-stage hepatectomy, ablación por radiofrecuencia) Tamaño ≤5 cm. Sin limitación por tamaño Ausencia de metástasis extrahepáticas Resección enfermedad extrahepática (pedículo hepático, metástasis ganglionares, recurrencia del CCR a nivel local, metástasis pulmonares) Margen de resección >1 cm. Margen de resección <1 cm. pero negativo Función hepática residual adecuada Portal vein embolization o portal vein ligation (en caso de función hepática residual insuficiente) Metástasis metacrónicas Metástasis sincrónicas o metacrónicas Ausencia de infiltración de vena cava inferior, venas hepáticas y estructuras hiliares Sin limitación (Posibilidad de resección y/o reconstrucción de estructuras vasculares) RESECCIÓN RADICAL RESECCIÓN RADICAL No progresión mientras QT neoadyuvante (evaluación caso por caso) CRITERIOS "CLÁSICOS" DE INDICACIÓN QUIRÚRGICA CRITERIOS "AMPLIADOS" DE INDICACIÓN QUIRÚRGICA *Fuente: Modificada de Capussotti L et al. Evaluation of resecability criteria. En: Surgical treatment of colorectal liver metastases. Capussotti L, editor; Italia: Springer-Verlag. 2011. p. 31. Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 62 Sef Saudí Moro INTRODUCCIÓN I.2.4.1.- Respecto al número de las MH Muchos estudios han analizado la relación entre el número de metástasis y la tasa de supervivencia60. Por ejemplo, estudios iniciales como los de Cady et al9, Ekberg et al76 y Hughes et al134 encontraron una menor supervivencia en aquellos pacientes con cuatro ó más MH. Sin embargo, otros grupos como los de Altendorf-Hofmann y Scheele135 y el de Pawlik et al60 han obtenido cifras de supervivencia similar independientemente del número de MH. Estos mismos autores apuntan que la respuesta a la QT neoadyuvante es un factor pronóstico mucho más importante que el número de MH. Por tanto, actualmente el número de metástasis no se considera una contraindicación formal para plantear la resecabilidad de un paciente60. I.2.4.2.- Respecto al tamaño de las MH Hay un gran número de publicaciones que han estudiado la relación entre el tamaño de las MH y la supervivencia, obteniendo resultados muy contradictorios60, 136. Por este motivo, el tamaño de las MH no debe ser actualmente un criterio de irresecabilidad pero sí que puede tener relación con la afectación de los márgenes quirúrgicos o bien plantear dificultades para conservar un remanente hepático adecuado60, 136. I.2.4.3.- Respecto a la localización bilobar y sincrónica de las MH El uso de QT neoadyuvante, la realización de técnicas de oclusión portal (TOP) o bipartición hepática (para hipertrofiar el hígado remanente en casos en que la resección hepática necesaria implique un futuro remanente hepático insuficiente con el consiguiente riesgo de desarrollar una insuficiencia hepática postoperatoria letal), la aplicación de métodos de destrucción local como la RF (en situaciones donde el margen quirúrgico es insuficiente o para destruir MH contralaterales), la resección hepática en dos tiempos (two stage hepatectomy) tras un intervalo de que permita la regeneración hepática y otras estrategias terapeúticas que se expondrán posteriormente, han llevado a no considerar las MHCCR de distribución bilobar o de presentación sincrónica al CCR como una contraindicación para el planteamiento de la cirugía radical60, 133, 136. Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 63 Sef Saudí Moro INTRODUCCIÓN FIGURA 2.- Evolución de los scores pronósticos y estrategias quirúrgicas en MHCCR*. 2012 2005 2001 1997 1993 1989 Nuevos Agentes Quimioterápicos Embolización Portal Bipartición Hepática Terapias Dirigidas (Targeted Therapies) Two Stage Hepatectomy Hepatectomía con Perfusión Hipotérmica Zakaria et al. 1960-1995 38 Nordlinger et al. 1968-1990 5 Malik et al. 1993-2006 35 Rees et al. 1987-2005 40 Fong et al. 1985-1998 10 Iwatsuki et al. 1981-1996 12 El hecho de que los scores estén basados exclusivamente en características clinicopatológicas sin tener en cuenta el escaso conocimiento que se tiene de la biología tumoral junto con los sesgos de selección de los pacientes incluidos y su carácter unicéntrico generalmente retrospectivo (con pacientes incluso tratados hace más de 20 años por lo que no consideran los recientes avances en cirugía, oncología, radiología intervencionista, etc.), hace que la utilidad y la generalización de los mismos sea muy cuestionable (ver Tabla 7)133, 159-161. Para intentar mejorar la capacidad de predicción de estos scores pronósticos, otros grupos en publicaciones más recientes han realizado una serie de “normogramas”159 específicos en vez de agrupar los factores pronósticos, teniendo en cuenta el peso específico de cada uno de ellos sobre la supervivencia de los pacientes con MHCCR. No obstante, al igual que sucede con los scores, también presentan sesgos de selección159. *Fuente: Gregoire E, Hoti E, Gorden DL, de la Serna S, Pascal G, Azoulay D. Utility and futility of prognostic scoring systems for colorectal liver metastases in an era of advanced multimodal therapy. EJSO. 2010; 36: 571. Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 70 Sef Saudí Moro INTRODUCCIÓN Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 71 TABLA 6.- Lista con los principales scores pronósticos (1980-2008)*. Autor Referencia Bibliográfica Año Nº Casos SG (OS) 5 años, % Mediana de seguimiento (meses) FP significativos para la supervivencia global (DSS) SCORE PRONÓSTICO Rees et al40 2008 920 36% 26 Número de metástasis >3 Ganglios linfáticos positivos Tumor primario poco diferenciado Enfermedad extrahepática Tamaño tumoral ≥5 cm CEA >60 ng/ml Margen tumoral + The Basingstoke predictive index Score postoperatorio 30: DSS a 5 años 2% Score postoperatorio 0: supervivencia a 5 años 64% Malik et al35 2007 687 45% 34 Número de metástasis < ó >8 Respuesta inflamatoria tumoral Correlación con el score de Fong Preoperative prognosis score 0= <8 metástasis y ausencia de IRT: DSS a 5 años 49% 1= ≥8 metástasis o IRT: supervivencia a 5 años 34% 2= ≥8 metástasis e IRT: supervivencia a 5 años 0% Zakaria et al38 2007 662 37% 36 Transfusión sanguínea Ganglios hilio hepático + Intervalo libre de enfermedad <30 meses Tamaño tumoral >8 cm Ni la supervivencia ni la recurrencia se estratificó por ninguno de los scores siguientes (Fong et al., Iwatsuki et al. , Nordlinger et al. ) 1= transfusión sanguínea y/o ganglios hilio hepático +: DSS a 5 años 55% 2= cualquier FR excepto transfusión sanguínea y/o ganglios hilio hepático +: DSS 5 años 39% 3= ganglios hilio hepático positivos y cualquier factor de riesgo: DSS a 5 años 20% Fong et al10 2009 1001 37% 32 Enfermedad extrahepática Ganglios linfáticos positivos Intervalo libre de enfermedad CCR/MH<12 meses Tamaño tumoral >5 cm CEA >200 ng/ml Score de Fong Margen positivo y enfermedad extrahepática se consideraron contraindicación para la resección hepática Cada factor de riesgo equivale a 1 punto: 0= DSS a 5 años 60% 1= DSS a 5 años 44% 2= DSS a 5 años 40% 3= DSS a 5 años 20% 4= DSS a 5 años 25% 5= DSS a 5 años 0-14% Iwatsuki et al12 1999 243 32.3% 32 Número de metástasis ≥3 Localización bilobar Intervalo libre de enfermedad CCR/MH≤30 meses Tamaño tumoral ≥8 cm Más discriminación que Nordlinger para pacientes de grado mayor a 1 Pacientes con margen tumoral + y ausencia de enfermedad extrahepática (incluyendo afectación ganglionar) Pittsburgh system 1= sin factores de riesgo: DSS 5 años 48.3% 2= 1 factor de riesgo: DSS 5 años 36.6% 3= 2 factores de riesgo: DSS 5 años 19.9% 4= 3 factores de riesgo: DSS 5 años 11.9% 5= 4 factores de riesgo: DSS 5 años 0% 6= Pacientes con enfermedad extrahepática y margen tumoral +: DSS 0% Nordlinger et al51996 1568 28% 19 Edad >60 años Extensión tumoral hasta serosa Ganglios linfáticos positivos Intervalo libre de enfermedad CCR/MH<24 meses Número de metástasis >4 Tamaño tumoral ≥5 cm Margen tumoral <1 cm 1= < 3 factores de riesgo : DSS 2 años 79% 2= 3-4 factores de riesgo: DSS 2 años 60% 3= 5-7 factores de riesgo: DSS 2 años 43% *Fuente: Gregoire E, Hoti E, Gorden DL, Serna S, Pascal G, Azoulay D. Utility and futility of prognostic scoring systems for colorectal liver metastases in an era of advanced multimodal therapy. EJSO. 2010; 36: 570. Sef Saudí Moro INTRODUCCIÓN Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 72 TABLA 7.- Características de diferentes estudios con los scores pronósticos tras la resección en pacientes con MHCCR**. Autor Referencia Bibliográfica Año Tipo de estudio Nº Casos Nº Centros Periodo (años) Mediana de seguimiento (meses) FP significativos (FP estudiados) Tipo de validación Tipo de objetivo predictivo Tipo de modelo predictivo SG (OS) 5 años, % Nivel de evidencia Nordlinger et al 5 1996 Ret 1568 85 1968-1990 19 7 (13) I OS R 28% 2B Fong et al 10 1999 Ret 1001 1 1985-1998 32 7 (13) N OS R 37% 2B Iwatsuki et al 12 1999 Ret 305 1 1981-1996 32 6 (16) N OS O 32.3% 2B Ueno et al 147 2000 Ret 85 1 1985-1996 52 5 (18) N OS/Re S 27.9% 2B Lise et al 148 2001 Ret 135 1 1977-1997 22 5 (20) N DFS R 29% 2B Tanaka et al 149 2004 Ret 149 1 1992-2001 30 4 (15) N OS/DFS S 49.3% 2B Schindl et al 151 2005 Ret 269 1 1988-2002 16 5 (15) E OS O 36% 1B Nagashima et al 153 2006 Ret 81 1 1981-1997 53 6 (13) E OS O 1B Malik et al 35 2007 Pro 687 1 1993-2006 34 2 (11) N OS/DFS R 45% 2B Minagawa et al 155 2007 Pro 369 4 1980-2002 49 4 (22) E OS/DFS S 38% 1B Zakaria et al 38 2007 Ret 662 11 1960-1995 36 2 (16) N DSS/Re R 37% 2B Rees et al 40 2008 Pro 1005 1 1987-2005 26 7 (20) I DSS O 2B Yamaguchi et al 156 2008 Ret 380 18 1992-1996 0 4 (4) N OS S 2B Tan et al 157 2008 Ret 285 2 1995-2005 54 2 (15) N OS R 47% 2B Konope et al 158 2009 Pro 201 1 1993-2006 31 3 (13) I OS/Re R 43% 2B Ret Retrospectivo Pro Prospectivo OS Overall survival DSS Disease specific survival DFS Disease free survival Re Recurrence I Validación interna E Validación externa N No validación **Fuente: Spelt L, Andersson B, Nilsson J, Andersson R. Prognostic models for outcome following liver resection for colorectal cancer metastases: A systematic review. EJSO. 2012; 38: 19. Sef Saudí Moro INTRODUCCIÓN I.2.5.3.- Nuevos factores pronósticos I.2.5.3.1.- Factores pronósticos de respuesta a la QT clínico-radiológicos, histopatológicos y de respuesta inflamatoria La respuesta a la QT en términos de reducción, estabilización o progresión tumoral, está emergiendo como uno de los factores pronósticos más importantes166. Un paciente con MHCCR y una biología tumoral agresiva que no puede controlarse a través de la QT (incluso con los citotóxicos actuales), se impone como una contraindicación formal para indicar una intervención quirúrgica113. Sin embargo, muchos estudios indican que una respuesta positiva a esa QT se correlaciona con una mayor supervivencia global a largo plazo y reduce ostensiblemente el riesgo de recidiva tumoral. Como se ha expuesto con anterioridad, los pacientes con mal pronóstico serían tributarios de tratamiento con QT neoadyuvante, sobre todo si, además, tal y como consideran Adam et al167, la enfermedad está en progresión. No obstante, no son pocos los autores133, 168 que indican que dicha progresión tiene lugar en menos del 10% de los pacientes con tratamiento neoadyuvante y que no necesariamente impide una larga supervivencia. La respuesta radiológica del tumor a la QT se ha evaluado tradicionalmente en base a la reducción del volumen tumoral167, 168. Estos criterios radiológicos basados únicamente en el tamaño, como los criterios RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors)169-170, se cuestionan actualmente por diferentes grupos133, 171-173 que los consideran inadecuados para la evaluación de la respuesta a determinados protocolos de QT. Estos autores se basan en diferentes estudios fase 3, que al añadir Bevacizumab-Avastin® a FOLFOX o XELOX aumenta la supervivencia libre de enfermedad pero que no se muestran cambios en la respuesta radiológica basada en criterios RECIST. Por tanto, para la evaluación de la QT basada en Bevacizumab en el tratamiento de las MHCCR, se debe optar por otro tipo de parámetros morfológicos y radiológicos de la TC, como los tres siguientes definidos por Chun et al174 en 2009: observar si las lesiones se atenúan (overall attenuation-decreased), si la superficie de las lesiones hace que tomen una forma más homogénea (tumor liver interface-sharp) y si las lesiones presentan un borde o un anillo con realce periférico más claro (peripheral rim of enhanced-cleared). A diferencia de los criterios RECIST, la evaluación de la respuesta basada en estas tres características ha demostrado una fuerte correlación tanto con el porcentaje de tumor residual como con las cifras de supervivencia, por lo que los criterios RECIST no se deben utilizar como factor pronóstico, independientemente de la resecabilidad de la enfermedad, cuando se ha administrado Bevacizumab-Avastin®. Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 73 Sef Saudí Moro INTRODUCCIÓN En este sentido y como comentaramos con más detalle posteriormente, nuestro grupo ha evaluado la respuesta radiológica a la QT de acuerdo a los criterios RECIST utilizados por Therasse et al169, 170 y Eisenhauer et al175 y desde 2012 los criterios definidos por Chun et al174 que comparan la respuesta morfológica con la patológica. Dicha respuesta se determinó a través de TC o/y RM o/y PET-TC, en comité multidisciplinar semanal cada 3-6 ciclos de tratamiento quimioterápico. Existen estudios que han comprobado que las pruebas radiológicas preoperatorias tras tratamiento neoadyuvante sobreestiman o infraestiman la respuesta a la QT176, 177 por lo que la viabilidad tumoral real vendría determinada por el examen histológico. En este sentido, la respuesta histopatológica a la QT133, 178 también se ha propuesto en los últimos años como uno de los factores pronósticos más importantes, tal y como se ha observado en otro tipos de tumores como el de mama177, osteosarcoma178, esófago179, gástrico180 y rectal181, 182. En el estudio europeo de 2007, el grupo suizo de Rubbia-Brandt et al178 en su estudio sobre 181 pacientes (112 de ellos con neoadyuvancia), valoró la respuesta histológica en base al porcentaje de fibrosis, de células viables residuales tumorales y de necrosis tumoral. De los 112 pacientes sometidos a tratamiento neoadyuvante, 106 (94.6%) completaron el seguimiento. En la metodología de este estudio se clasificaron los grados de regresión tumoral (TRG-Tumor Regression Grading) en 5 grupos. Los TRG se definieron inicialmente por Mandard et al179 para el cáncer de esófago y posteriormente fue el grupo de Rubbia-Brandt178 quien los adaptó a las MHCCR. El porcentaje de áreas con necrosis fue significativamente menor en pacientes tratados con neoadyuvancia y el porcentaje de fibrosis fue mayor al de los pacientes tratados directamente con cirugía. Para el grupo de Ginebra, la respuesta a la QT correspondió a una involución fibrótica de la MH caracterizada por una disminución o desaparición completa de las glándulas tumorales, reducción de la necrosis y aumento o aparición de fibrosis. Este estudio correlacionó también la respuesta histológica a la QT basada en Oxaliplatino o L-OHP (Eloxatin®-Coaprovel®-Foxantalcon®) con la supervivencia, al observarse una marcada reducción en la viabilidad de las células tumorales (aumento de la fibrosis sin incremento de necrosis) mayor que con ciclos más “clásicos” basados en 5-FU o Capecitabina (Xeloda®) e Irinotecan o Camptotecina-11 (CPT-11®-Debiri®-Camptosar®). El protocolo quimioterapico empleado fue: 30 pacientes (5FU), 23 pacientes (5FU+Irinotecan), 38 pacientes (Oxaliplatino+5FU) y 21 pacientes (Oxaliplatino+Irinotecan+5FU). Se observó algún grado de regresión histológica en el 56% de los pacientes tratados con QT con respecto al 0% de los que no Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 74 Sef Saudí Moro INTRODUCCIÓN recibieron tratamiento quimioterápico. Con Oxaliplatino, más del 80% de los pacientes tuvieron algún grado de regresión. En los pacientes tratados con Irinotecan más 5-FU, se observó una disminución significativa de la necrosis intratumoral. La supervivencia libre de enfermedad en aquellos pacientes que obtuvieron una respuesta completa o parcial, fue significativamente superior a la de los pacientes sin respuesta a la neoadyuvancia. Del mismo modo, la supervivencia global fue significativamente mayor en los pacientes con respuesta completa (41%) o respuesta parcial (38%) que en los pacientes que mostraron ausencia de respuesta a la QT (9%). El análisis multivariante mostró el grado de regresión tumoral-TRG y el tamaño de las MH como factores pronósticos independientes de supervivencia y de recurrencia. FIGURA 3.- Grados de regresión tumoral (TRG-Tumor Regression Grading) definidos por Rubbia-Brandt et al178 *. TRG1 (ausencia de células tumorales, todo ello remplazado por gran cantidad de fibrosis), TRG2 (escasa presencia células tumorales viables dispersas sobre abundante fibrosis), TRG3 (mayor cantidad de células tumorales viables sobre fibrosis predominante), TRG4 (abundante cantidad de células tumorales viables predominando sobre escasa fibrosis) y TRG5 (no signos de regresión tumoral con presencia exclusivamente de células tumorales viables en ausencia de fibrosis). Area negra: células tumorales; área gris: necrosis; fibrillas: fibrosis. *Fuente: Rubbia-Brandt L, Giostra E, Brezault C, Roth AD, Andres A, Audard V, Sartoretti P, Dousset B, Majno PE, Soubrane O, Chaussade S, Mentha G, Terris B. Importance of histological tumor response assessment in predicting the outcome in patients with colorectal liver metastases treated with neo-adjuvant chemotherapy followed by liver surgery. Ann Oncol. 2007; 18: 300. Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 75 Sef Saudí Moro INTRODUCCIÓN El objetivo del estudio realizado por el grupo de Blazer et al183 en 2008, fue determinar si la respuesta patológica a la QT predecía la supervivencia en aquellos pacientes con MHCCR con QT neoadyuvante y posterior cirugía hepática. El grupo americano analizó la respuesta histológica en 305 pacientes sometidos a QT neoadyuvante basada en ciclos con Oxaliplatino, Irinitecán y Bevacizumab (un anticuerpo monoclonal antiVGFR). Asimismo plantearon identificar marcadores clínicos que pudiesen predecir la respuesta histológica a la neoadyuvancia. Se administro QT adyuvante en 197 pacientes (64.6%). 141 pacientes (46%) recibieron 5-FU+Irinotecán sin Bevacizumab. 5-FU+Irinotecan y Bevacizumab en 28 pacientes (9%); Fluoropirimidina+Oxaliplatino sin Bevacizumab en 50 pacientes (16%), y Fluoropirimidina+Oxaliplatino con Bevacizumab en 86 pacientes (28%). La mediana de ciclos administrados fue de cinco. La mediana de tiempo trasncurrido entre la administración de la QT preoperatoria y el acto quirúrgico fue de 7 semanas. La mediana de QT adyuvante fue de 12 semanas. Para el análisis de la respuesta patológica, la muestra se dividió en tres estratos: Respuesta completa (ausencia de células tumorales residuales), respuesta mayor (1-49% células tumorales residuales) y respuesta menor (>50% de células tumorales residuales), los pacientes que no respondieron (100% células tumorales residuales) se incluyeron en este ultimo estrato. Esta respuesta se evaluó finalmente en las muestras de 271 pacientes (89%). 25 pacientes (9%) tuvieron una respuesta completa, 97 pacientes (36%) tuvieron una respuesta mayor, y 149 pacientes (55%) tuvieron una respuesta menor. Hubo muy pocos nódulos tumorales sin respuesta y, de hecho, sólo 6 de los 149 pacientes (4%), mostraron una respuesta ≤10%. Por lo tanto, todos los pacientes con respuesta entre 0% y 50% se incluyeron en el grupo de respuesta menor. Las cifras de supervivencia para cada uno de los tres estratos planteados en el estudio a 1, 3 y 5 años fueron: para respuesta completa de 100%, 100% y 75%, respectivamente; para respuesta mayor 95%, 69% y 56%, respectivamente; y para respuesta menor 91%, 58% y 33% respectivamente. Las diferencias entre una respuesta completa y una mayor, entre una respuesta mayor y menor, y entre una resección R1 y R0, fueron estadísticamente significativas. Realizando un análisis multivariante, comprobaron que los factores pronósticos clínicos más importantes en la previsión de respuesta histológica fueron el valor de CEA preoperatorio ≤5 ng/ml, el tamaño de las MH ≤3 cm. y la QT neoadyuvante basada en fluoropimidinas (5-FU) más Oxaliplatino y Bevacizumab. La respuesta histológica a la QT neoadyuvante influyó en la supervivencia tras la cirugía en los pacientes con MHCCR, por lo que la consideran como un nuevo factor pronóstico. Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 76 Sef Saudí Moro INTRODUCCIÓN El estudio de Chan et al184 de 2010 en el hospital Maisonneuve-Rosemont de Montreal (Quebec, Canadá), evaluó de forma prospectiva en 55 pacientes, el grado de respuesta patológica (PRG-Pahological Response Grade) en las MHCCR tratadas con QT preoperatoria. Este grupo canadiense, administraba una primera línea de QT neoadyuvante con 6 ciclos de FOLFIRI (5FU+ Leucovorin+Irinotecán) siendo reevaluados a los 3 meses mediante TC trifásico. Si debido a las reacciones adversas o a la progresión de la enfermedad no completaron el tratamiento, se administró como segunda línea FOLFOX-6 (basada en el Oxaliplatino). Un 60% de los pacientes recibieron Irinotecán en su esquema quimioterápico y un 20% de ellos, posteriormente Oxaliplatino. La media de ciclos fue de 8. La respuesta se evaluó de acuerdo con los criterios RECIST169, 170, 175. Todas las muestras histopatológicas fueron examinadas por dos patólogos. En todas ellas se analizó: fibrosis, mucina, necrosis y las células tumorales viables. Tras la resección hepática, si ésta fue completa, todos los pacientes recibieron 6 ciclos más de la misma QT preoperatoria, hasta completar un total de 12 ciclos. La ausencia de células tumorales viables se clasificó como PGR3, un porcentaje de células tumorales viables <10% como PGR2 y un porcentaje de células tumorales viables >10% como PGR1. La presencia de esteatosis y esteatohepatitis se clasificó de acuerdo a la escala de Kleiner et al185. En el 12% de los casos (6 pacientes) se observó una respuesta patológica completa (PGR3). En el 22% (11 pacientes) se observó una viabilidad de células tumorales <10% (PGR2). En el resto de pacientes, 66% (38 pacientes), existía viabilidad de células tumorales >10% de células tumorales viables (PGR1). Según criterios RECIST169, 170, 175 un 48% de los pacientes alcanzó una respuesta completa/parcial. Se objetivó una buena respuesta patológica (PGR2-3) a la QT neoadyuvante en 17 pacientes (34%) y se asoció significativamente con una mayor supervivencia global. Del mismo modo, en el análisis multivariante, se identificó una buena respuesta patológica (PGR2-3) como un factor pronóstico independiente predictivo de mayor supervivencia. En el estudio de Chan et al184 la estratificación en grupos de PGR, viene definida como único criterio por el porcentaje de células viables, muy similar al TGR en cuanto a respuesta completa del estudio de Rubbia-Brandt178, lo que ocurre es que en el estudio de Chan et al184 no se encontró correlación con mucina, fibrina o necrosis debido posiblemente, a que el tamaño muestral de la cohorte analizada fue pequeño. En cuanto al estudio de Blazer et al183 el análisis multivariante determinó que los únicos factores independientes para la supervivencia fueron la respuesta patológica y la afectación de los márgenes quirúrgicos tras la QT y resección. El estudio de Chan et al184 coincide de igual forma sobre el PGR, no se encuentraron evidencias en relación al Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 77 Sef Saudí Moro INTRODUCCIÓN margen R0/R1. La respuestas patológica completa fue del 4% y 9% respectivamente en los estudios de Rubbia-Brandt et al178 y Blazer et al183 y el estudio de Chan et al184 se mantuvo en consonancia, dado que fue del 12%. Aunque estudios como el de Adam et al186, Blazer et al183, Rubbia-Brandt et al178 o Chan et al184, han evaluado el grado de respuesta patológica a la QT preoperatoria en pacientes con MHCCR como factor pronostico después de la cirugía, según el grupo de Poultsides et al187, del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, la principal deficiencia de estos estudios, radica en que proporcionan una clasificación demasiado básica de la repuesta patológica, definiéndola como completa/incompleta, completa/mayor/menor o por un sistema de clasificación TRG con diferentes grados. Por este motivo, el objetivo del estudio del grupo de Poultsides et al187, fue evaluar la prevalencia de los tres componentes responsables de la respuesta patológica (necrosis, fibrosis y mucina acelular) después de la resección de MHCCR, con o sin administración de QT preoperatoria, para valorar su relación con la supervivencia global a largo plazo y con diferentes factores preoperatorios. Para ello se diseñó un estudio retrospectivo, con 366 pacientes sometidos a cirugía hepática por MHCCR con independencia del régimen neoadyuvante administrado. Se definieron dos grupos, los que habían recibido QT preoperatoria (249 pacientes, 68%) y los que no la habían recibido (117 pacientes, 32%). La mediana de seguimiento tras la resección hepática en el grupo de QT preoperatoria fue de 42 meses. Los pacientes que recibieron QT preoperatoria fueron más jóvenes, tuvieron más tumores, un menor intervalo de supervivencia libre de enfermedad, una mayor prevalencia de enfermedad extrahepática y ganglios positivos en tumor primario CCR. La proporción de células tumorales viables, dentro de las MHCCR, se determinó indirectamente a través de la suma de proporciones de mucina, fibrina y necrosis. Los pacientes que recibieron QT preoperatoria (249 pacientes), en comparación con los que no recibieron, tuvieron significativamente mayores tasas de porcentaje de tumor no viable, fibrosis y mucina, pero tasas similares de necrosis. De los 249 pacientes que recibieron QT preoperatoria, la respuesta patológica global fue estadísticamente significativa y se asoció con una mayor supervivencia. 20 pacientes (8%) de los que tuvieron una respuesta patológica completa, presentaron una probabilidad de supervivencia a 5 años del 94%. En el análisis univariante, de los tres elementos que componen la respuesta patológica completa, sólo la fibrosis (punto de corte 40%), se asoció de forma significativa con un aumento de la supervivencia. Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 78 Sef Saudí Moro INTRODUCCIÓN Para Poultsides et al187 en 2012, la respuesta patológica a la QT preoperatoria en las MHCCR, supone la sustitución de las células tumorales viables por fibrosis y mucina, sin aumento de la necrosis. Este concepto, en relación a que la fibrosis es el principal cambio tras la QT preoperatoria desde el punto de vista histopatológico, fue ya introducido en primer lugar por el grupo de Rubbia-Brandt178 en 2007. Estos hallazgos también apoyan el hecho de que la necrosis en las MHCCR está más relacionada con los fenómenos espontáneos (tales como el aporte insuficiente vascular), y no tiene importancia pronóstica. Los efectos beneficiosos de la QT parecen estar principalmente relacionados con la sustitución de tumor por fibrosis, que sí se asocian de forma independiente con la supervivencia tras la resección de las MHCCR. El estudio de Poultsides et al187 es pionero en proporcionar una evaluación cuantitativa y detallada de los tres componentes de respuesta patológica global (fibrosis, necrosis y mucina), tanto en aquellos pacientes que recibieron QT preoperatoria como en los que no la recibieron; y fue de uno de los primeros grupos en identificar el papel de la fibrosis como el principal cambio patológico por acción de la QT, el cual esta asociado de forma independiente con la supervivencia tras la cirugía. La supervivencia a 5 años en los pacientes con respuesta completa para Adam et al186 y Blazer et al183 osciló entre el 75 y 76%, mientras que para el grupo de Poultsides187 fue del 94%. Estas diferencias radican, en primer lugar, en las mejoras radiológicas y quimioterápicas acontecidas estos últimos años y en segundo lugar pueden ser teóricamente atribuibles al uso preoperatorio de QT intraarterial asociada a QT sistémica en el 11% de los casos. 3 estudios previos (Blazer et al183, Benoist et al188 y Klinger et al189), comentaron que la QT basada en asociación Bevacizumab y Oxaliplatino se asociaba con una respuesta patológica mayor en las MHCCR. El estudio del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center en su análisis multivariante, determinó que la asociación entre la administración preoperatoria de QT con Bevacizumab incrementaba la fibrosis >40%. Del mismo modo, observaron asociación entre la QT preoperatoria y la QT intraarterial, siendo la proporción de pacientes que alcanzaron en conjunto una respuesta patológica >75%. Finalmente, se encontró que una mayor duración de QT sistémica preoperatoria no se asocia con mayores tasas de respuesta patológica global o fibrosis, en pacientes con MHCCR que recibe más de 4 meses de QT preoperatoria. Poultsides et al187 mostraron tasas de respuesta patológica y de fibrosis que tienden a ser mayores en los pacientes con tumores <3 cm. Sin embargo, este resultado debe interpretarse con cautela ya que el tamaño del tumor fue medido en evaluación patológica después de la resección, tras recibir QT neoadyuvante. El CEA >200 ng/ml al diagnóstico se relacionó con un incremento significativo de la fibrosis >40%. Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 79 Sef Saudí Moro OBJETIVOS 1.- Evaluar si en nuestra serie de pacientes intervenidos por MHCCR las cifras de morbimortalidad del postoperatorio inmediato y las cifras de supervivencia global y libre de enfermedad están en consonancia con las de la mayoría de los autores. 2.- Identificar qué factores pronósticos histológicos e inmunohistoquímicos definidos en nuestro estudio han influido en los resultados a largo plazo (supervivencia global y libre de enfermedad) de los pacientes intervenidos por MHCCR en nuestra serie. 3.- Determinar la respuesta histológica tumoral en los pacientes intervenidos por MHCCR que recibieron QT neoadyuvante y compararla con la de los pacientes que no la recibieron para valorar si dicha respuesta puede basarse en alguno/s de los marcadores histológicos e inmunohistoquímicos definidos en nuestro estudio evaluando. 4.- Analizar qué factores pronósticos histológicos e inmunohistoquímicos definidos en nuestro estudio han influido en los resultados a largo plazo (supervivencia global y libre de enfermedad) de los pacientes intervenidos por MHCCR que recibieron QT neoadyuvante en nuestra serie. Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 86 III. MATERIAL Y MÉTODOS Sef Saudí Moro MATERIAL Y MÉTODOS Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 88 III.1.- MATERIAL III.1.1.- POBLACIÓN DE ESTUDIO Se ha realizado un estudio retrospectivo a partir de una base de datos completada de forma prospectiva con 150 pacientes intervenidos quirúrgicamente de cualquier tipo de resección hepática con intención curativa (183 resecciones hepáticas∗), desde Enero de 2004 hasta Abril de 2010. Todos los pacientes se habían diagnosticado de adenocarcinoma colorrectal confirmado histológicamente (tanto en nuestro hospital como en otros centros) y presentaban MHCCR, sincrónicas o metacrónicas, consideradas resecables en el momento de la decisión quirúrgica. Como punto de partida para la recogida de datos de cada paciente incluido en el estudio, se asumió el momento del diagnóstico de las MHCCR, realizando desde 2004 un muestreo consecutivo para no introducir sesgos de selección muestral y evitar así la selección de los casos más favorables∗∗. No obstante, el único criterio de exclusión planteado en el estudio fue la evidencia de carcinomatosis peritoneal tras realizar la laparotomía y no realizar ningún tipo de RH. El seguimiento ambulatorio se realizó en las consultas del Servicio de Cirugía General y del Aparato Digestivo (Unidad Hepatobiliopancreática), finalizando la recogida datos en Julio de 2012. Para la realización de este estudio ha sido necesaria la colaboración multidisciplinar de los Servicios de Anatomía Patológica, Oncología, Radiología, Anestesiología, Medicina Nuclear, Digestivo, Microbiología y Bioquímica del Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza. Hemos realizado un estudio histomorfológico básico56, 195 de la pieza de resección (número y máximo tamaño de la/s MH, mínimo margen de resección, porcentaje de necrosis en la/s MH, presencia de microsatelitosis, tipo de crecimiento tumoral, grado de diferenciación tumoral)195 y un estudio inmunohistoquímico de los marcadores inmuhistoquímicos de proliferación celular y control del ciclo celular p53 y Ki-67195. ∗Durante el periodo de realización del estudio, desde Enero de 2004 hasta Abril de 2010, se realizaron en el Servicio de Cirugía General y del Aparato Digestivo del Hospital Universitario Miguel Servet, 150 “primeras” hepatectomías sobre un total de 150 pacientes con MHCCR. Durante su seguimiento, se realizaron 27 rehepatectomías sobre 27 pacientes. De éstos, 4 pacientes experimentaron “segundas” rehepatectomías y a 2 pacientes se les realizó una “tercera” rehepatectomía. En total, sobre 150 pacientes, se han realizado, finalmente, 183 resecciones hepáticas todas ellas con intención curativa o intención de tratar (“intention to treat”). Han quedado excluidos del estudio, 6 pacientes en los que tras realizar la laparotomía se evidenció carcinomatosis peritoneal y no se realizó ningún tipo de RH. ∗∗Todas las laparotomías se realizaron con “intención de tratar” y la cirugía sólo se consideró en los casos en los que a priori, se consideraba factible una resección intra o/y extrahepática de las metástasis. Han quedado excluidos del estudio, 6 pacientes en los que tras realizar la laparotomía se evidenció carcinomatosis peritoneal y no se realizó ningún tipo de RH y que consideramos que no son el objetivo de este trabajo. Sef Saudí Moro MATERIAL Y MÉTODOS Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 89 Respecto al análisis histológico, hemos querido analizar mediante el presente trabajo, si un estudio ampliado al expuesto anteriormente56, 195 y basado en nuevos marcadores histológicos (presencia de pseudocápsula fibrosa peritumoral, grado nuclear y el número de mitosis/mm2, presencia de patrón de crecimiento hipóxico-angiogénico peritumoral, presencia de casquete tumoral viable en la periferia de la/s MH, porcentaje de fibrosis y porcentaje de células viables tumorales en la/s MH), puede de igual modo, orientar hacia el pronóstico y la eficacia de la cirugía realizada‡. Respecto al análisis inmunohistoquímico186, 195, 216-218, hemos seguido la misma metodología de trabajo, ampliando los resultados ya publicados por nuestro grupo195 y analizando la capacidad pronóstica de los marcadores de células madre CD44, el CD133 y el CD166 en este contexto. La revisión del análisis inmunohistoquímico186, 195, 216-218, sin embargo, tuvo como objetivo ampliar los resultados ya publicados por nuestro grupo195 con un mayor periodo de seguimiento de los 100 pacientes (127 resecciones hepáticas¶ §). Para minimizar sesgos o discrepancias en las observaciones183, 216, el mismo patólogo fue quien revisó sistemáticamente y de forma retrospectiva173, 178, 183, 186, 187, 219 la totalidad de las muestras, realizando el análisis histológico (con técnicas de tinción de hematoxilina eosina)13, 173, 195, 219 e inmunohistoquímico (con técnicas de tinción inmunohistoquímica correspondiente para cada uno de los marcadores definidos p-53, Ki-67, CD133, CD44 y CD166)195 de las piezas de resección de nuestros pacientes. Además, el patólogo no tuvo información sobre los datos clínicos del paciente, ni el tipo de quimioterápicos administrados como tratamiento neoadyuvante ni de los resultados en cuanto a supervivencia y recurrencia de la enfermedad178, 183. ‡ Respecto de los datos obtenidos del análisis histológico sobre la totalidad de los pacientes de nuestra serie (n=150), por diferentes razones técnicas (como muestra insuficiente, defecto de procesamiento, etc.), en 8 muestras nos hemos encontrado con algún dato histológico faltante. ¶ Durante el periodo de realización del estudio, desde Enero de 2004 hasta Mayo de 2009, se realizaron en el Servicio de Cirugía General y del Aparato Digestivo del Hospital Universitario Miguel Servet, 100 “primeras” hepatectomías, como consecuencia de la presencia de metástasis hepáticas provenientes de adenocarcinoma colorrectal primario, sobre un total de 100 pacientes. Durante su seguimiento, a 22 pacientes se les realizó 22 rehepatectomías. De éstos, 4 pacientes experimentaron segundas rehepatectomías y a un paciente se le realizó hasta una tercera rehepatectomía. En total, sobre 100 pacientes, se han realizado, finalmente, 127 resecciones hepáticas todas ellas con intención curativa o intención de tratar (“intention to treat”). Han quedado excluidos del estudio, 5 pacientes en los que tras realizar la laparotomía se evidenció carcinomatosis peritoneal y no se realizó ningún tipo de RH. § Acerca de los datos del análisis inmunohistoquímico mediante la técnica tisssue microarray-TMAs (n=100), por diferentes razones técnicas (como muestra insuficiente, tinción insuficiente, defecto de procesamiento, etc.), 14 muestras fueron consideradas como no valorables respecto al estudio sobre la proteína controladora del ciclo celular p53; respecto al anticuerpo monoclonal Ki-67, 11 muestras fueron consideradas como no valorables; en relación a los marcadores inmunohistoquímicos de células madre o stem cells CD133, 10 muestras fueron consideradas como no valorables; para el CD44, 12 muestras fueron consideradas como no valorables y para el CD166, 15 muestras fueron consideradas como no valorables. Sef Saudí Moro MATERIAL Y MÉTODOS Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 90 Hemos realizado para la totalidad de los pacientes de nuestra serie (n=150) curvas Kaplan-Meier de supervivencia actuarial y libre de enfermedad a 5 años, y posteriormente por factores pronósticos histológicos e inmunohistoquímicos definidos en nuestro estudio. Con el objetivo de evaluar comparativamente la respuesta histológica a la QT, dentro de la totalidad de los pacientes (n=150), hemos dividido la muestra en 2 cohortes o grupos de pacientes en función de si habían recibido QT neoadyuvante (n=74, 49.3%) o no (n=76, 50.7%), siendo este último grupo derivado directamente a cirugía. Esta misma metodología de trabajo ha sido llevada a cabo por otros grupos como el de Poultsides et al187 y ambas cohortes se compararon para detectar diferencias en cuanto a sus variables clínicas, histopatológicas e inmunohistoquímicas Tras realizar esta comparación, procedimos en el grupo de pacientes que recibió QT neoadyuvante187 (n=74, 49.3%) a determinar las curvas Kaplan-Meier de supervivencia actuarial y de supervivencia libre de enfermedad a 5 años respectivamente, en relación a cada una de las variables histológicas definidas en nuestro estudio (número y máximo tamaño de la/s MH, mínimo margen de resección R0/R1, presencia de microsatelitosis, tipo de crecimiento tumoral, grado de diferenciación tumoral, grado nuclear, número de mitosis/mm2, presencia de pseudocápsula fibrosa peritumoral, presencia de patrón de crecimiento hipóxico-angiogénico peritumoral, presencia de casquete tumoral viable en la periferia de la/s MH y porcentaje de necrosis, de fibrosis y de células viables tumorales en la/s MH). También hemos querido evaluar si dentro de este grupo de pacientes, los marcadores inmunohistoquímicos definidos en nuestro trabajo (p-53, Ki-67, CD133, CD44 y CD166) se han comportado también como factores pronósticos. Sef Saudí Moro MATERIAL Y MÉTODOS Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 91 III.1.2.- ÁMBITO GEOGRÁFICO El Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza es un centro hospitalario de referencia de tercer nivel, y cubre las Áreas de Salud de Aragón I, II, IV y V. Atiende de forma directa a una población aproximada de 530500 personas y es el centro de referencia en cuanto a la Cirugía Hepatobiliopancreática Tumoral de las provincias de Teruel y Huesca, por lo que la población que cubre son unos 800000 habitantes en total. III.1.3.- DURACIÓN DEL ESTUDIO Este estudio se inició en Enero de 2004, finalizando la recogida datos para esta Tesis Doctoral en Julio de 2012, con el posterior seguimiento ambulatorio de los pacientes en consulta. Este trabajo forma parte de un estudio a largo plazo, que continúa en la actualidad dentro de la Unidad de Cirugía Hepatobiliopancreática perteneciente al Servicio de Cirugía General y del Aparato Digestivo del Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza y por el que se pretende seguir estudiando las consecuencias de las MHCCR y de su abordaje en un hospital de las características ya descritas. III.1.4.- MATERIAL HUMANO Los pacientes fueron informados en todo momento de la utilización de los datos de su historia clínica para la realización del estudio, obteniendo una respuesta masiva y positiva, no encontrándose ninguna abstención ni negativa a su inclusión en el trabajo. Todos los pacientes están incluidos en el listado. Todos los datos referentes al paciente, así como las exploraciones complementarias diagnósticas, los aspectos relacionados con la técnica quirúrgica y el seguimiento se incluyeron en un protocolo diseñado de forma prospectiva. III.1.5.- RECOGIDA DE DATOS Se ha realizado una ficha en soporte informático en la que se recogen con carácter prospectivo y, entre otras muchas variables, los números de historia clínica, los datos demográficos del paciente, antecedentes personales, datos clínicos y analíticos, fecha de la intervención, estadio del tumor primario, datos de la evolución perioperatoria, QT empleada, resultados anatomopatológicos, etc. Sef Saudí Moro MATERIAL Y MÉTODOS Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 92 III.2.- METODOLOGÍA III.2.1.- METODOLOGÍA CLÍNICA Todos los casos se analizaron individualmente en el Comité de Tumores de nuestro hospital que semanalmente realiza una sesión multidisciplinar con la participación de radiólogos, radioterapeutas, digestólogos, anatomopatólogos, anestesiólogos, oncólogos y cirujanos hepáticos. En todo momento se ha mantenido el secreto profesional respecto a los datos de los pacientes siendo escrupulosamente cuidadosos en el manejo de los mismos. Se expone a continuación de forma resumida, la metodología perioperatoria empleada en nuestro centro hospitalario con los pacientes diagnosticados de MHCCR objeto del estudio. III.2.1.1.- Estudio preoperatorio Una vez descartada la existencia de contraindicación para la cirugía mayor, así como de enfermedad tumoral diseminada, el único criterio empleado en la selección de enfermos fue la posibilidad de llevar a cabo la resección completa de toda la enfermedad tumoral hepática y extrahepática detectable, dejando un remanente hepático funcional viable y compatible con la vida del paciente. No se aplicaron criterios de exclusión basados en el número y el tamaño de las metástasis o en la presencia de invasión locorregional. Las técnicas de imagen utilizadas en el estudio preoperatorio fueron la ecografía de abdomen, TC helicoidal bifásica (fases portal y de equilibrio), una TC torácica, una TC abdominopélvica y una fibrocolonoscopia total en caso de que ésta no se hubiera practicado en los últimos 6 meses. El informe histológico de la pieza quirúrgica del tumor primario se revisó con la intención de confirmar la idoneidad de dicha resección. Sef Saudí Moro MATERIAL Y MÉTODOS Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 93 La TC se realizó con un multidetector Toshiba® Aquilion® de 64 coronas con sistema de adquisición helicoidal multicorte y detector matricial. La preparación del paciente consiste en la ingesta de agua (400-600 cc.) inmediatamente antes de la exploración para distender el estómago. La dosis de contraste según el peso del paciente y concentración del contraste fue de media 2 ml/kg hasta un máximo de 120 ml. (correspondiente al volumen total de las jeringas precargadas). Empleamos un contraste de 320-350 mg/dl de yodo y con un débito de inyección i.v. de 5 ml/seg En el estudio se incluyeron las fases arterial (a 25 seg.), portal precoz (a 75 seg.) y portal tardíade equilibrio-retardada (a 180 seg.). El radiólogo puede optar en ocasiones por una fase previa a la inyección de contraste para completar el estudio. En los pacientes con antecedentes de reacciones adversas graves al contraste yodado, o con esteatosis hepática severa, se realizó una TC sin contraste que se completó con la realización de RM. Para la RM se empleó una unidad de 1.5 Tesla, MR-Signa Excite HD con gradientes de alto rendimiento y bobinas específicas General Electric®. La preparación del paciente consiste en ayuno durante las 4 ó 5 horas previas a la realización de la técnica. La posición de la exploración es en decúbito supino con los brazos por encima de la cabeza. Puede utilizarse bien bobina “phased array body”, o bien bobina “Torsopa”. La exploración debe cubrir todo el volumen hepático, bazo y páncreas. Se utiliza “gating” respiratorio para minimizar artefactos de movimiento. Cada secuencia se realiza en apnea inspiratoria. En nuestro centro se emplea como contraste Primovist® a razón de 0.2 ml/kg de peso (15-20 ml. de contraste), a una velocidad de 2.5-3 cc/seg i.v. En el estudio se incluyeron las secuencias de planos axiales FSPGR en fase y fuera de fase potenciados en T1 (para detección de infiltración grasa parenquimatosa con caída de señal de ésta en secuencias fuera de fase); secuencias LAVA (Liver Acquisition with Volume Acceleration) sin contraste i.v. y fase arterial y portal; planos axiales FRFSE potenciados en T2 con supresión grasa (para detectar y tipificar la lesiones, quísticas, sólidas); y finalmente secuencias LAVA o FRFSE en fase tardía postcontraste. En casos de recurrencia tumoral hepática, se indicó la realización de un PET o un PET-TC para descartar afectación metastásica a otro nivel. La actividad de 2-18-F-fluoro-2-desoxiglucosa (FDG) administrada fue de 0.1-0.2 mCi/kg de peso del paciente. La preparación previa a la exploración incluyó ayuno durante más de 6 horas y una buena hidratación del paciente. A los 30 minutos tras la inyección de FDG se administró 0.25 mg/kg de furosemida intravenosa para favorecer la eliminación urinaria fisiológica del radiofármaco y así evitar acúmulos ureterales que dificultaran la interpretación de la imagen. No se administró contraste yodado intravenoso. Sef Saudí Moro MATERIAL Y MÉTODOS Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 94 En los casos en los que la enfermedad hepática se consideró irresecable por imposibilidad de obtener un margen de tejido sano con suficiente hígado residual o en casos no óptimamente resecables por concurrir factores de mal pronóstico, se administró QT neoadyuvante, con el objetivo de lograr una reducción de la masa tumoral que hiciera posible una cirugía radical, reevaluando conjuntamente al paciente en el comité de tumores cada 3 meses. Salvo excepciones, si K-ras nativo (wild type-wt): FOLFOX+ Cetuximab o Panitumumab; y si K-ras mutado: XELOX+Bevacizumab o FOLFOX+Bevacizumab. En el casos de RH de ≥5 segmentos, realizamos una TC helicoidal con cálculo del VHR, y se consideró VHR insuficiente cuando fue <25% en hígados sanos y <35% en hígados patológicos (diferentes grados de esteatosis por la QT neoadyuvante empleada). En los pacientes con enfermedad resecable pero con elevado riesgo de presentar insuficiencia hepática postoperatoria, como consecuencia de una resección amplia, se indicó una técnica de oclusión portal. Nuestro grupo realiza dos tipos de TOP: PVE percutánea preoperatoria con coils mediante radiología intervencionista y PVE con derivado alcohólico combinada a PVL intraoperatoria con doble ligadura de material irreabsorbible asociadas o no a una técnica de bipartición hepática (en este último supuesto en el primer tiempo de la cirugía se turorizan con vessel-loops tanto la triada portal como la/s VSH/s de la parte del hígado que se resecará en un segundo tiempo y en ningún caso se seccionan durante el primer tiempo quirúrgico la vía biliar ni la arteria hepática correspondientes). La respuesta radiológica a la QT se ha evaluado de acuerdo a los criterios RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) utilizados por Therasse et al169, 170 y Eisenhauer et al175 y desde 2012 los criterios definidos por Chun et al174 que comparan la respuesta morfológica con la patológica. Dicha respuesta se determinó a través de TC o/y RM o/y PET-TC, en el comité multidisciplinar semanal, cada 3-6 ciclos de tratamiento quimioterápico. Todos los pacientes firmaron el consentimiento informado antes de la cirugía. Los pacientes con MH metacrónicas fueron considerados para cirugía hepática según una one stage hepatectomy MHCCR o una two stage hepatectomy (incluida PVE/PVL/in situ splitting). Los pacientes con MH sincrónicas diagnosticadas en el preperatorio o en el momento de la laparotomía225-227, se consideraron para una two stage resection (cirugía secuencial CCR/MHCCR), una one stage resection (cirugía combinada CCR/MHCCR) asociada o no a two stage hepatectomy (incluida PVE/PVL/in situ splitting) o un reverse approach (cirugía secuencial inversa MHCCR/CCR) asociada o no a two stage hepatectomy (incluida PVE/PVL/in situ splitting). Sef Saudí Moro MATERIAL Y MÉTODOS Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 95 Para nuestro grupo el diagnóstico preoperatorio o intraoperatorio de EHD intraabdominal (implantes diafragmáticos, peritoneales, adenopatías del hilio hepático, etc.) no es una contraindicación para realizar la resección hepática y se procedió la misma siempre y cuando fuese R0 globalmente curativa. En los casos de EHD extrabdominal (principalmente metástasis pulmonares) la resección se practicó a los 2-3 meses de la reseción hepática con QT adyuvante opcional. En los pacientes que presentaban metástasis pulmonares asociadas, se valoró su resección de manera consensuada con el servicio de Cirugía Torácica, practicándose en primer lugar la resección hepática, seguida de la pulmonar a los 2-3 meses, tras 2-3 ciclos opcionales de QT a criterio del oncólogo, siempre y cuando ambas lesiones fuesen potencialmente resecables. III.2.1.2.- Técnica Quirúrgica La cirugía de las MH que realizamos en nuestro hospital se lleva a cabo atendiendo a los criterios anatómicos de Couinaud y desde el año 2000, el Comité Científico de la IHPBA aprobó la clasificación de Brisbane que es nuestra base actual. El tipo de incisión varía según la anatomía del enfermo. Se realiza laparotomía subcostal derecha ampliada a la izquierda de la línea media del paciente cuando es preciso; también es posible llevar a cabo la incisión en “J” descrita por Makuuchi. En todos los casos, durante la laparotomía, antes de proceder a la resección hepática, se practicó una revisión cuidadosa de toda la cavidad abdominal y tras la liberación completa o movilización hepática se procedió a la palpación y a la realización de la ecografía intraoperatoria (ECOI) del hígado con un ecógrafo Panther® 2002 Advanced Diagnostic Imaging Type B Class I B-K Medical®, con terminal en “T” de ecografía intraoperatoria con sonda multifrecuencia de 5 a 7.5 MHz. Dados los avances que ha permitido la ECOI, en los últimos años se han realizado más resecciones “conservadoras” de parénquima respetando siempre en todas ellas el margen de resección R0. Para minimizar las pérdidas hemáticas, y a través del manejo anestésico, se mantiene una PVC <5 cm. H2O durante la sección del parénquima hepático; empleamos un bisturí ultrsónico Cavitron® CUSA ExcelTM 36 KHz Prim® S.A. Valleylab® y un sistema de coagulación monopolar Tissuelink Disecting® Sealer Simply Medical® Inc; aunque no sistemáticamente, cuando el equipo quirúrgico consideró necesario, se realizaron técnicas de exclusión vascular hepática total sin clampaje de la vena cava inferior (maniobra de Pringle asociada a clampaje de venas suprahepáticas) de 15 minutos de duración alternando con periodos de desclampaje de 5 minutos. Sef Saudí Moro MATERIAL Y MÉTODOS Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 102 E. QT NEOADYUVANTE/PREHEPATECTOMÍA 1. QT neoadyuvante prehepatectomía o No: 0 o Sí: 1 2. Número de ciclos 3. Capecitabina ó 5-Fluorouracilo/Acido folínico (5-FU/AF) o No: 0 o Sí: 1 4. Oxaliplatino o No: 0 o Sí: 1 5. Irinotecan o No: 0 o Sí: 1 6. Otros (Bevazucimab, Cetuximab, Panitumumab) o No: 0 o Sí: 1 7. Resultado final* o Respuesta completa: 0 o Respuesta parcial: 1 o No cambios: 2 o Progresión tumoral: 3 *Desde 2004, la respuesta radiológica a la QT se ha evaluado de acuerdo a los criterios RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumours) empleados por Therasse P et al169, 170 y Eisenhauer EA et al175. Sin embargo, desde 2012 estamos empleando los criterios definidos por Chun et al174 que comparan la respuesta morfológica con la patológica. La respuesta radiológica a la QT se determinó por TC o/y RM o/y PET-TC, evaluada mediante un equipo multidisciplinar en un comité semanal de tumores, cada 3-6 ciclos de tratamiento quimioterápico. Sef Saudí Moro MATERIAL Y MÉTODOS Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 103 F. DATOS DE LA RESECCIÓN HEPÁTICA I 1. Fecha de la colectomía del cáncer colorrectal (CCR) 2. Fecha del diagnóstico de las metástasis hepáticas (MH)∗ 3. Fecha de la hepatectomía 4. Recidiva hepática o No: 0 o Sí: 1 5. Fecha del diagnóstico de MH de la recidiva hepática/último seguimiento 6. Rehepatectomía o No: 0 o Sí: 1 7. Número de rehepatectomías 8. Fecha de la rehepatectomía 9. Meses desde la colectomía/diagnóstico de las MH de la primera hepatectomía 10. Meses desde la hepatectomía/diagnóstico de las MH de la recidiva hepática 11. CEA preoperatorio (ng/ml) 12. Transfusión de sangre o No: 0 o Sí: 1 13. Unidades de transfusión de sangre 14. Número de segmentos resecados∗∗ ∗Consideramos fecha del diagnóstico de las metástasis hepáticas (tanto para las primeras o/y únicas hepatectomías, como para las rehepatectomías) a la fecha de realización de la TC toracoabdominopélvica según protocolo seguimiento postoperatorio (metástasis metacrónicas) que actualmente se aplica en la clínica diaria a todos los pacientes intervenidos de CCR o a la fecha de realización de la TC toracoabdominopélvica del diagnóstico del CCR o a la fecha de la propia intervención quirúrgica del CCR (metástasis sincrónicas). ∗∗En el caso de pacientes en los que se realiza two stage hepatectomy (incluida PVE/PVL/In Situ Splitting) asociada o no a una resección combinada en un sólo tiempo quirúrgico tanto del CCR como de las MHCCR (one stage resection), el número de segmentos resecados hace referencia a la suma de los dos procedimientos quirúrgicos. Sef Saudí Moro MATERIAL Y MÉTODOS Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 104 G. DATOS DE LA RESECCIÓN HEPÁTICA II 1. MHCCR METACRÓNICAS o One Stage Hepatectomy MHCCR - No: 0 - Sí: 1 o Two Stage Hepatectomy (incluida PVE/PVL/In Situ Splitting/RF) - No: 0 - Sí: 1 2. MHCCR SINCRÓNICAS o Two Stage Resection o Cirugía Secuencial CCR/MHCCR - No: 0 - Sí: 1 o One Stage Resection o Cirugía Combinada CCR/MHCCR - No: 0 - Sí: 1 o One Stage Resection o Cirugía Combinada CCR/MHCCR asociada a Two Stage Hepatectomy (incluida PVE/PVL/In Situ Splitting/RF) - No: 0 - Sí: 1 o Reverse Approach o Cirugía Secuencial Inversa MHCCR/CCR - No: 0 - Sí: 1 o Reverse Approach o Cirugía Secuencial Inversa MHCCR/CCR asociada a Two Stage Hepatectomy (incluida PVE/PVL/In Situ Splitting/RF) - No: 0 - Sí: 1 3. Tratamiento local adicional (RF) o No: 0 o Sí: 1 - Número de metástasis tratadas - Máximo tamaño de las metástasis (mm.) Sef Saudí Moro MATERIAL Y MÉTODOS Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 105 H. QT ADYUVANTE/POSTHEPATECTOMÍA 1. QT adyuvante posthepatectomía o No: 0 o Sí: 1 2. Número de ciclos 3. Capecitabina ó 5-Fluorouracilo/Acido folínico (5-FU/AF) o No: 0 o Sí: 1 4. Oxaliplatino o No: 0 o Sí: 1 5. Irinotecan o No: 0 o Sí: 1 6. Otros (Bevazucimab, Cetuximab, Panitumumab) o No: 0 o Sí: 1 Sef Saudí Moro MATERIAL Y MÉTODOS Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 106 I. DATOS CLÍNICOS DE AFECTACIÓN EXTRAHEPÁTICA∗ 1. Recidiva sistémica o No: 0 o Sí: 1 2. Concomitancia con las MH∗∗ o No: 0 o Sí: 1 3. Localización de las metástasis extrahepáticas/recidiva sistémica o Pulmón: 0 o Peritoneo: 1 o Ovario: 2 o Ósea: 3 o Cerebro: 4 o Recurrencia colorrectal: 5 4. Fecha del diagnóstico metástasis extrahepáticas/recidiva sistémica 5. Meses desde la 1ª hepatectomía/diagnóstico metástasis extrahepáticas 6. Resección de las metástasis extrahepáticas/recidiva sistémica o No: 0 o Sí: 1 7. Fecha resección de las metástasis extrahepáticas/recidiva sistémica ∗Incluye tanto la enfermedad extrahepática detectada preoperatoriamente a través de pruebas de imagen, como la detectada de forma intraoperatoria, que no había sido diagnosticada previamente255-291. ∗∗La concomitancia con las MH hace referencia a la sincronicidad con las MH de la primera (y casi siempre única) hepatectomía292-323. Sef Saudí Moro MATERIAL Y MÉTODOS Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 107 J. DATOS DEL SEGUIMIENTO POSTOPERATORIO 1. Complicaciones postoperatorias∗ o No: 0 o Menores: 1 o Mayores: 2 2. Radiología intervencionista/Reintervención quirúrgica o No: 0 o Radilogía intervencionista: 1 o Reintervención quirúrgica: 2 3. Mortalidad postoperatoria o No: 0 o Sí: 1 4. Estancia media (días) 5. Nueva recidiva hepática no operada o No: 0 o Sí: 1 6. Fecha diagnóstico nueva recidiva hepática no operada 7. Fecha última consulta∗∗ 8. Supervivencia∗∗∗ o No: 0 o Sí: 1 9. Fecha del “exitus” 10. Supervicencia libre de enfermedad o SLE (Disease Free Survival-DFS)∗∗∗∗ o No: 0 o Sí: 1 ∗Consideramos complicaciones postoperatorias a aquellas acontecidas durante los 90 días siguientes a la realización de la primera hepatectomía68, 224, 307, 312, 313, 323-328 y definidas por la Clasificación de Clavien y Dindo en 2004329 y 2009330. Hemos considerado como complicaciones “mayores” (grados III, IV y V de la Clasificación de Clavien y Dindo), a la insufieciencia hepática, sangrado postoperatorio y a la fístula biliar/absceso intaabdominal, requiriesen o no intervencionismo radiológico o/y quirúrgico; y como complicaciones “menores” (grados I y II de la Clasificación de Clavien y Dindo), al síndrome febril (incluida FOD), infección de herida quirúrgica, neumonía nosocomial e ileo postoperatorio, que no requirieron intervencionismo radiológico ni quirúrgico. Desde 2011, hemos empleado los criterios de Rahbari et al331, 332 para definir la insuficiencia hepática331 y la hemorragia postoperatoria332 y los criterios de Koch et al333 para la fístula biliar postoperatoria. Sin embargo, en años anteriores nos basamos en las clasificaciones de Balzan et al334 para la insuficiencia hepática, la clasificación de Dindo et al329 para la hemorragia postoperatoria y la clasificación de Bruce et al335 para la fístula biliar postoperatoria. ∗∗Consideramos fecha de la última consulta a la cual se citó en consultas externas a los pacientes de los que no se tuvo noticia de su fallecimiento. Cuando esto no fue posible, se contactó personalmente y se localizó telefónicamente al paciente o la familia. De una forma u otra se obtuvo información de la supervivencia de la totalidad de los pacientes del estudio. ∗∗∗La supervivencia se definió desde la fecha de la cirugía hepática hasta la de la última revisión clínica en consulta o el fallecimiento2-48, 53-57, 68, 78, 137-142, 144-158, 225-227, 302-323, 336-358. Dado que no falleció ningún paciente en el postoperatorio inmediato (90 días siguientes a la primera hepatectomía68, 224, 307, 313, 323-328), no ha habido ninguna exclusión del análisis estadístico en cuanto a supervivencia global y libre de enfermedad, a diferencia de otros autores37, 56. ∗∗∗∗El índice de supervivencia libre de enfermedad se objetivó desde la fecha de la cirugía hepática, hasta la de la última revisión clínica en consulta en la cual el paciente no presentaba recidiva hepática o/y extrahepática, enfermedad residual o progresión de la enfermedad a ningún nivel, todo ello en base a los resultados de la última prueba de imagen (TC, ECO, etc.) o/y analítica (marcadores tumorales, etc.). Para analizar la supervivencia libre de enfermedad por factores (recurrencia hepática o/y extrahepática), se ha tomado como referencia la primera hepatectomía, y se han considerado como pacientes no libres de enfermedad, a todos los pacientes que fueron diagnosticados de recidiva hepática o extrahepática y que permanecieran vivos en el momento de corte final del estudio2-48, 53-57, 68, 78, 137142, 144-158, 220, 223-227, 302-323, 326, 327, 336-392. Sef Saudí Moro MATERIAL Y MÉTODOS Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 108 K. DATOS ANÁLISIS HISTOLÓGICO DE LA ENFERMEDAD HEPÁTICA∗ 1. Número de metástasis resecadas 2. Máximo tamaño de las metástasis (mm.) 3. Mínimo margen de resección tumoral (mm.) 4. Resección R0/R1∗∗ o R0: 0 o R1: 1 5. Presencia de microsatelitosis en parénquima adyacente o No: 0 o Sí: 1 6. Características del margen tumoral o Infiltrante: 1 o Expansivo: 2 7. Grado de diferenciación tumoral o Bien diferenciado: 1 o Medianamente diferenciado: 2 o Poco diferenciado: 3 o Indiferenciado: 4 8. Grado Nuclear 9. Número de mitosis/mm.2 10. Presencia de necrosis tumoral (%) 11. Presencia de fibrosis tumoral (%) 12. Presencia de celularidad viable tumoral (%) 13. Presencia de pseudocápsula fibrosa o No: 0 o Sí: 1 14. Patrón crecimiento peritumoral o No hipóxico-No Angiogénico: 0 o Sí hipóxicoSí Angiogénico: 1 15. Casquete tumoral (mm.) ∗En consonancia con diferentes autores como Poultsides et al187, los datos del análisis histológico de la enfermedad hepática son referentes a la pieza quirúrgica obtenida tras realizar la primera hepatectomía no a la/s rehepatectomía/s. ∗∗Postoperatoriamente todas las piezas de las hepatectomías pasan por un estudio histológico convencional25, 56, 138, 140, 195, 393, 394. La resección hepática R0 la hemos definido como aquella en la que se mostraba ausencia total de tumor en los márgenes de resección (distancia libre de tumor ≥1 mm.); la resección R1 la hemos definido como aquella en la que se mostraba presencia microscópica de tumor en los márgenes de resección (distancia libre de tumor <1 mm.); en caso de invasión microscópica, la opinión adicional del cirujano respecto a la resección macroscópica de todas las lesiones, diferenció finalmente las resecciones R1 de las R2. Esta clasificación ha sido realizada de acuerdo con Sobin et al. TNM classification of malignant tumors. En: International Union Against Cancer (UICC) 6th ed. Sobin LH and Wittekind Ch editors. New York: John Wiley & Sons; 2002. Citado por: Wittekind C, Compton CC, Greene FL, Sobin LH. TNM residual tumor classification revisited. Cancer. 2002; 94: 2511-6. Sef Saudí Moro MATERIAL Y MÉTODOS Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 109 L. DATOS ANÁLISIS IMMUNOHISTOQUÍMICO DE LA ENFERMEDAD HEPÁTICA∗ 1. p53 (p53 Protein, code IS616, Clone DO-7, Ready-to-Use, FLEX, for Dako® Autostainer Instruments, Dako®) o p53 < 10%: 0 o p53 ≥10%: 1 2. Ki-67 (Ki-67 Antigen, code IS626, Clone MIB-1, Ready-to-Use, FLEX, for Dako® Autostainer Instruments, Dako®) o Ki-67 < 10%: 0 o Ki-67 ≥10%: 1 3. Marcador stem cell CD133membrana (CD133, SC-130127, CD133 (32AT1672), Santa Cruz Biotechnology®, Inc.) o Negativo: 0 o Positivo: 1 4. Marcador stem cell CD44membrana (CD44, EpCAMhigh-CD44+, Santa Cruz Biotechnology®, Inc.) o Negativo: 0 o Positivo: 1 5. Marcador stem cell CD166membrana (CD166, 35264, CD166 LYO 1 ml (mililitre) EpCAMhigh-CD166+, A. Menarini Diagnostics®) o Negativo: 0 o Positivo: 1 ∗En consonancia con diferentes autores como Poultsides et al187, los datos del análisis histológico de la enfermedad hepática son referentes a la pieza quirúrgica obtenida tras realizar la primera hepatectomía no a la/s rehepatectomía/s. Sef Saudí Moro MATERIAL Y MÉTODOS Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 110 Todos los datos del análisis histológico e inmunohistoquímico de la enfermedad hepática, han sido referentes a la pieza quirúrgica obtenida tras realizar la primera hepatectomía186, 187. El análisis histológico convencional56, 195 se ha realizado mediante fijación en parafina del tejido con paraformaldehido (PFA) al 4% durante al menos 24 horas y posterior tinción con hematoxilina eosina13, 173, 178, 183, 187, 189, 190, 216, 218, 219. Hemos realizado cortes desde el centro hasta la periferia de la lesión con un grosor de 5 mm. en la/s MH173, 178, 183, 184, 186, 189, 190, seleccionando cortes de todas las áreas macroscópicamente significativas. Si en la pieza quirúrgica obtenida tras realizar la hepatectomía en un paciente, existían más de una MH, se procedió al análisis histológico e inmunohistoquímico, una por una, de todas las MHCCR presentes173. Hemos empleado un microcópio óptico convencional multilente Carl Zeiss Axioskop 40® (×25, 40, ×100, ×400 y ×1000 aumentos)195. Tanto el número como el tamaño de las MHCCR son parámetros definidos clásicamente en el estudio anatomopatológico en la mayoría de las series4, 5, 9-12, 15, 16, 18, 28, 30, 32, 35, 38, 40, 41, 43, 45, 47, 48, 50, 52-54, 56, 58, 73, 79, 144, 145, 147-153, 155-158, 195. La descripción del mínimo margen de resección respecto del borde de avance tumoral medido en milímetros, es una constante dentro del estudio histológico de la literatura actual3, 8-10, 12, 25, 29, 43, 47, 50, 53, 56-66, 133, 136-142, 183, 195, 377, 394-398 . La resección R1 la hemos definido como aquella en la que se mostraba presencia microscópica de tumor en el estudio histológico con una distancia libre o con un márgen de resección <1 mm.195, en base a la clasificación ya comentada anteriormente y seguida por numerosos autores25, 56, 138, 140, 173, 183, 393, 394. No fueron incluidos en nuestro estudio pacientes con resecciones R2 (resecciones hepáticas con márgenes macroscópicamente afectados). Para la detección de los microsatélites en el parénquima adyacente, en nuestra serie empleamos múltiples cortes en la periferia de la lesión principal13, 195, considerando microsatélites a todo foco neoplásico situado a más de 5 mm. del borde de avance tumoral y exigimos que la lesión principal no tenga continuidad con el microsatélite56, 195, 398-400. En presencia de lesiones microsatélite, para calcular la distancia libre de tumor, tomamos como punto inicial el límite de la lesión satélite56, 195, 398-400. Sef Saudí Moro MATERIAL Y MÉTODOS Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 111 Las características del margen tumoral13 en cuanto a su patrón de cremiento expansivo o infiltrante, ya ha sido estudiado por nuestro grupo anteriormente195. Basándonos en el axioma195: “…a mayor diámetro nuclear, mayor número de aberraciones cromosómicas…”, el grado nuclear hace refencia al número de veces que es mayor el núcleo celular de la célula neoplásica respecto al núcleo del linfocito peritumoral, célula de referencia tomada arbitrariamente por su sencilla mesura (7 micras)195. Nosotros hemos usado un grado nuclear ≥3 en base a la literatura actual revisada195. Tanto el grado nuclear como el grado de diferenciación tumoral, hacen referencia a la anaplasia e indiferenciación celular195, por lo que también la hemos recogido en nuestro análisis. Bien diferenciado: cuando el tumor forma >90% de glándulas; Medianamente diferenciado: cuando el tumor forma entre el 50% y el 90% de glándulas; Poco diferenciado: cuando el tumor forma <50% de glándulas; Indiferenciado: cuando el tumor no forma glándulas. La forma de cuantificar la actividad celular tumoral en las MHCCR es reflejar en nuestro estudio histológico el nº mitosis/mm.2 195. Hemos usado un nº mitosis/mm.2 ≥10 en base a los datos ya publicados por nuestro grupo195. Para estudiar la eficacia de la QT, hemos valorado la respuesta histológica en base al porcentaje de fibrosis y de células viables residuales tumorales de igual modo a como realizó el grupo de Rubbia-Brandt et al178. También hemos determinado el porcentaje de necrosis tumoral. Según lo definido por otros grupos de trabajo178, 183, 187, la proporción de tumor viable en la MHCCR ha sido calculada como una suma semicuantitativa173, 219 de proporciones (porcentajes respecto del 100% del área o de la superficie de la MHCCR). La suma proporcional de necrosis, fibrosis y de células viables tumorales dará como resultado ese 100%. Para la necrosis hemos empleado el punto de corte del 50% que ha sido usado también por el grupo de Rubbia-Brandt et al178. Para la fibrosis el punto de corte ha sido el 40% empleado por Poultsides et al187. Para la presencia de celularidad tumoral viable el punto de corte ha sido el 10%, que es el mismo empleado por Chan et al184 para valorar el grado de respuesta patológica (PRG-Pathological Response Grade)184. Cuando el pacientes presentaban más de una MH, al igual que para otros autores178, la respuesta histológica a la neoadyuvancia determinada por nuestro patólogo (en base al porcentaje de necrosis, fibrosis y de células viables tumorales), fue equivalente y homogenea en la mayoría de las MHCCR de un mismo paciente. Sef Saudí Moro MATERIAL Y MÉTODOS Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 118 III.2.2.4.2.- Estadística Inferencial: Test de Contraste de Hipótesis413 En cuanto a la estadística inferencial, para la comparación entre variables cuantitativas con una distribución normal se han utiizado, en función de si la comparación era de dos o más medias, el Test t de Student-Fisher y análisis de la varianza (ANOVA) respectivamente, y en aquellas con distribución no normal las pruebas U de Mann-Whitney y de Kruskall-Wallis respectivamente, como pruebas no paramétricas413. Respecto a las variables cualitativas, las comparaciones han sido establecidas mediante la utilización del Test de Chi cuadrado413. III.2.2.4.2.1.- Técnicas Univariantes413 III.2.2.4.2.1.1.- Variables cuantitativas III.2.2.4.2.1.1.1.- Test paramétricos (Distribución Normal)∗ a) Test t de Student-Fisher para muestras independientes (no apareadas): Comparación de 2 medias∗∗ b) Análisis de la varianza (ANOVA): Comparación de más de 2 medias (Test Fisher y Scheffe) III.2.2.4.2.1.1.2.- Test no paramétricos (Distribución No Normal): a) Test U de Mann-Whitney b) Test de Kruskall-Wallis ∗Teóricamente, debemos utilizar este tipo de test cuando nuestras series o subgrupos tengan un tamaño muestral de n>30, y se ajusten de este modo, a una distribución Gaussiana. ∗∗Aplicaremos un test de una o dos colas, admitiendo que para n>30, las medias de las muestras de n individuos están distribuidas normalmente alrededor de la verdadera media poblacional y el test “t” es riguroso para grandes muestras, permitiendo cierta elasticidad y pudiéndose aplicar en la mayoría de los casos, aunque la conformación a una curva normal sea sólo aproximada413. Sef Saudí Moro MATERIAL Y MÉTODOS Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 119 III.2.2.4.2.1.2.- Variables cualitativas ∗ a) Test Chi-cuadrado b) F de Fisher c) Tablas de contingencia (análisis de correspondencias) III.2.2.4.2.2.- Técnicas Multivariantes413, 415 a) Regresión de Cox (Comparación de Supervivencias)16, 28, 29, 44, 47, 50, 56, 57, 221, 224, 225, 312, 350, 357, 376 b) Regresión Logística Todas las variables con p<0.10068, 306, 318, 327 en el análisis univariante, fueron incluidas en el análisis multivariante. Se realizaron 2 análisis multivariantes correspondientes a los factores pronósticos tanto de supervivencia actuarial como de supervivencia libre de ennfermedad, seleccionando la razón de riesgo de cada categoría (Hazard ratio [HR]), su IC del 95% y su pvalor (p<0.05). Finalmente, hay que realizar una serie de puntualizaciones sobre el estudio estadístico. Primero, debido a que en ocasiones los intervalos en variables cuantitativas agrupaban muy poca cantidad de casos, determinadas variables han sido transformadas en variables cualitativas, siguiendo a Kirby413, formando intervalos, favoreciendo así la comparación con otras variables mediante el test de Chi cuadrado413. Segundo, se debe resaltar la importancia de tener en consideración una puntualización estadística, dado que, como se puede apreciar en la relación de pacientes incluidos en el estudio, todos los datos de las historias no siempre estaban completos, sobre todo aquellos de los pacientes intervenidos del CCR en otros centros hospitalarios y a los que se derivaban para control oncológico en dichos centros evitando desplazamientos innecesarios. Por este motivo, algunos de los aspectos analizados no se han estudiado sobre la totalidad de los pacientes, sino sólo sobre aquellos en los que constaban los datos413. ∗Con tamaños de muestreo pequeños n<200, aplicaremos una corrección de continuidad (Corrección de Yates)413. Sef Saudí Moro MATERIAL Y MÉTODOS Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 120 III.2.2.4.3.- Curvas de Supervivencia o de Kaplan-Meier416 El análisis de Kaplan-Meier416 es uno de los métodos de análisis de supervivencia más empleados, donde se presentan proporciones de pacientes vivos (enfermos o no) y fallecidos durante un tiempo determinado. Cuando se analiza el efecto de un tratamiento o padecimiento en relación con el tiempo, generalmente se tienen diseños de antes/después, o de algunos puntos en el tiempo (1, 3 y 5 años después)416. Las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier son instrumentos muy útiles para el análisis del comportamiento temporal del tratamiento en estudio. Una vez que se tiene la tabla de vida con los intervalos, es fácil obtener la curva mediante los valores de la columna intervalo para el eje de las x, y los valores de supervivencia para el eje de las y416. Es posible calcular el significado estadístico de la supervivencia y el método más común es el de logaritmo/rango. Con este método pueden observarse las diferencias entre la supervivencia de un tratamiento con respecto a un valor fijo, o entre dos o más tratamientos en un determinado periodo416. La fórmula para calcularlo es compleja e implica álgebra matricial417, no obstante, casi todos los paquetes estadísticos (incluido el que manejamos en la presente Tesis Doctoral, Statistical Package for the Social Sciences®-SPSS® versión 15.0 para Windows XP®∗) incluyen esta función. ∗Statistical Package for the Social Sciences® (SPSS®) versión 15.0 (Octubre 2007) para Windows XP® (2008 SPSS Inc©. Headquarters, 233 S. Wacker Drive, 11th floor. Chicago, Illinois 60606. Copyright 1995, 1996, 1997, 1998, 1999, 2000, 2001, 2002, 2003, 2004, 2005, 2006, 2007, 2008 SPSS Inc. All Rights Reserved) con licencia de uso 3736243792. Sef Saudí Moro MATERIAL Y MÉTODOS Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 121 III.2.3.- METODOLOGÍA INFORMÁTICA III.2.3.1.- Hardware Para todos los trabajos informáticos se ha empleado un ordenador personal HewlettPackard Company Intel® CoreTM2 Duo CPU E8400, 2.99 GHz, 3.48 GB de RAM y un ordenador portátil MacBook Pro 7.1 Intel® CoreTM2 Duo Mac OS X 2.4 GHz, 4 GB de RAM. III.2.3.2.- Software III.2.3.2.1.- Texto La transcripción del presente trabajo se ha realizado mediante el programa de tratamiento de textos Microsoft® Office Word 2003 para Windows XP® número ID del producto: 73961-6407472555-57368 y Microsoft® Office Word 2008 para Mac® número ID del producto: 92726-4960000007-12558. III.2.3.2.2.- Estadística El trabajo estadístico ha sido realizado con el programa estadístico Statistical Package for the Social Sciences® (SPSS®) versión 15.0 para Windows XP®∗. III.2.3.2.3.- Gráficos Para su confección se ha utilizado el programa de representación gráfica y estadístico Statistical Package for the Social Sciences® (SPSS®) versión 15.0 para Windows XP®∗ y la base de datos Microsoft® Office Excel 2003 para Windows XP® número ID del producto: 73961-6407472555-57368 y Microsoft® Office Excel 2008 para Mac® número ID del producto: 92726-4960000007-12558. ∗Statistical Package for the Social Sciences® (SPSS®) versión 15.0 (Octubre 2007) para Windows XP® (2008 SPSS Inc©. Headquarters, 233 S. Wacker Drive, 11th floor. Chicago, Illinois 60606. Copyright 1995, 1996, 1997, 1998, 1999, 2000, 2001, 2002, 2003, 2004, 2005, 2006, 2007, 2008 SPSS Inc. All Rights Reserved) con licencia de uso 3736243792. IV. RESULTADOS Sef Saudí Moro RESULTADOS Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 123 IV.1.- ESTADÍSTICA DESCRIPTIVA IV.1.1.- Factores pronósticos preoperatorios. Factores dependientes del paciente y del tumor primario CCR Casos, n (Me±RI) Casos, n (%) 150 (64.1±10.6) * 89 (59.3%) 61 (40.7%) Riesgo ASA (n=150) 0 (0%) 108 (72%) 42 (28%) 0 (0%) 34 (22.7%) 11 (7.3%) 72 (48%) 33 (22%) 0 (0%) 16 (10.7%) 102 (68%) 32 (21.3%) 38 (25.3%) 73 (48.7%) 39 (26%) 7 (4.7%) 21 (14%) 57 (38%) 65 (43.3%) 75 (50%) 75 (50%) Nº de ciclos 68 (8 ± 3) 5-FU / Fo l ( 5-FU /A F ) (n=68) 0 (0%) 68 (100%) O xa l ip l atino (n=68) 12 (17.7%) 56 (82.3%) 36 (52.9%) 32 (47.1%) 35 (51.5%) 33 (48 . 5%) T2 T4 N0 N2 No S í Edad (años) Sexo (n=150) Localización (n=150) T CCR (n=150) ASA 4 Colon transvers o ASA 3 ASA 1 ASA 2 Colon derecho Factores dependientes del tumor primario CCR Colon izquierdo-sigma Recto QT adyuvante postcolectomía (n=150) Hombre M ujer Sí T1 No Sí A fección ganglionar (n=150) Estadio IV Estadiaje tumoral (n=150) T3 N1 No Sí Factores dependientes del paciente E stadio I E stadio II E stadio III No Irinotecan (n=68) Otros (n=68) No Sí * Si la variable cuantitativa sigue una distribución “normal” (pvalor p>0.05) mediante la prueba de Kolmogorov-Smirnov hemos empleado como medida de tendencia central la media [X] y como medida de dispersión la desviación típica [DT]. Sef Saudí Moro RESULTADOS Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 124 Respecto a la distribución por edades y sexo, en nuestra serie (n=150), la edad media fue de 64.1±10.6 años, el grupo de hombres representó un 59.3% (89/150) de los pacientes y el de mujeres un 40.7% (61/150). En relación a la valoración del riesgo anestésico, un 72% (108/150) de los pacientes se clasificaron como ASA II y el 28% restante como ASA III (42/150). Ninguno de los pacientes de la serie fue clasificado como ASA I ó IV. Si analizamos los factores dependientes del tumor primario, se observa que, con respecto a la localización del tumor primario de CCR, un 48% (72/150) de los casos correspondieron a colon izquierdo-sigma y un 22.7% y 22% colon derecho y recto respectivamente. En relación con la clasificación TNM, podemos observar que un 68% (102/150) son T3, un 21.3% (32/150) son T4 y un 10.7% (16/150) son T2. La incidencia de T1 fue nula en nuestra serie. En cuanto a la afectación ganglionar, un 48.7% (73/150) de nuestros pacientes se clasificaron como N1 y el porcentaje de N0 y N2 fue del 25.3% y 26% respectivamente. Respecto al estadiaje tumoral, el 81.3% (122/150), corresponden a estadios III y IV, mientras que un 18.7% (28/150) corresponden a estadios I y II. Desde un punto de la QT adyuvante a la colectomía, la distribución fue idéntica, 50% (75/150) entre aquellos pacientes que recibieron y los que no. La mediana de ciclos de QT, en el grupo de pacientes que recibieron adyuvancia, fue de 8 ±3. Respecto a los quimioterápicos administrados, el 100% (68/68) de los pacientes recibieron ciclos basados en 5-FU/AF, un 82.3% (56/68) recibieron además combinación con Oxaliplatino y un 47.1% (32/68) recibieron Irinotecan. Las terapias diana con anticuerpos monoclonales antiEGFR (Cetuximab-Erbitux® y Panitumumab-Vectibix®) y antiVGFR (Bevacizumab-Avastin®) se emplearon en el 48.5% de los pacientes (33/68). Sef Saudí Moro RESULTADOS Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 125 IV.1.2.- Factores pronósticos preoperatorios. Factores dependientes de las metástasis hepáticas Casos, n (Me±RI) Casos, n (%) 87 (58%) 63 (42%) 82 (54.7%) 68 (45.3%) 150 (22.9 ± 27.5) 53 (35.3%) 97 (64.7%) 0 (0%) 150 (100%) 0 (0%) 150 (100%) 88 (58.7%) 62 (41.3%) 83 (55.3%) 67 (44.7%) 76 (50.7%) 74 (49.3%) Nº de ciclos 74 (8±3) 5-FU / Fo l ( 5-FU /A F ) (n=74) 3 (4.1%) 71 (95.9%) O xa li p l at i no (n=74) 7 (9.5%) 67 (90.5%) 46 (62.2%) 28 (37.8%) 41 (55.4%) 33 (44.6%) 4 ( 2.7% ) 59 ( 39.3% ) 10 ( 6.7% ) 1 ( 0.7% ) Sí No cambios Sí Sí Bilateral No Sí No Resultado final (n=74) Respuesta parcial No No Sí Unilateral Localización MH (n=150) T C abdominal (n=150) CEA al diagnóstico (ng/ml) Resecabilidad inicial (n=150) No Sí Irinotecan (n=74) Sí No No Otros (n=74) Pro g resión tumoral PET (n=150) RM (n=150) T C torácico (n=150) Sí No Sí QT neoadyuvante prehepatectomía (n=150) No Sí No Respuesta completa Sincronicidad (n=150) Sí Factores preoperatorios dependientes de las MH No Sef Saudí Moro RESULTADOS Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 126 En el análisis de los factores dependientes de las metástasis hepáticas, se observa como en nuestra serie obtuvimos un 42% (63/150) de sincronicidad, frente a un 58% (87/150) de lesiones metacrónicas. La localización de las lesiones fue unilateral en el 54.7% (82/150) y bilateral en el 45.3% (68/150). La mediana del valor del CEA al diagnóstico fue de 150 ng/ml (22.9±27.5). La resecabilidad inicial de las MH en nuestra serie fue de un 64.7% (97/150). Respecto a las pruebas de imagen, se realizó TC toraco-abdominal al 100% de los pacientes, mientras que la RM hepática se llevó a cabo en el 41.3% (62/150) y el PET-TC en el 44.7% (67/150). La QT neoadyuvante a la hepatectomía se administró en un un 49.3% (74/150) de los pacientes de nuestra serie. Entre los pacientes a los que se administró QT neoadyuvante, obtuvieron respuesta parcial o completa un 85.1% (63/74), de los que en un 93.7% (59/63) de los casos, la respuesta fue parcial. En un 6.7% (10/74) no se observaron cambios y en un solo caso, 0.7%, hubo progresión tumoral. De los 74 pacientes que recibieron neoadyuvancia, la mediana de ciclos fue de 8±3. Los ciclos basados en 5-FU/AF se administraron al 95.9% (71/74) de los pacientes, los combinados a Oxaliplatino al 90.5% (67/74), y el Irinotecán al 37.8% (28/74). La neoadyuvancia basada en agentes diana con anticuerpos monoclonales (Cetuximab-Erbitux®, PanitumumabVectibix® y Bevacizumab-Avastin®), se empleó en el 44.6% de los pacientes (33/74). Sef Saudí Moro RESULTADOS Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 127 IV.1.3.- Factores pronósticos intraoperatorios. Factores dependientes de la resección hepática Casos, n (Me±RI) Casos, n (%) 58 (38.7%) 92 (61.3%) 123 (82%) 27 (18%) 87 (17±8) 58 (17.4±11.8) * 27 (1±0) 150 (21.7±27.2) 51 (34%) 99 (66%) 99 (2±1) 150 (3±1) 88 (58.7%) 62 (41.3%) 20 (13.3%) 130 (86.7%) 85 (97.7%) 2 (2.3%) 53 (84.1%) 6 (9.5%) 1 (1.6%) 3 (4.8%) 0 (0%) 120 (80%) 30 (20%) 30 (2±1) 30 (15.1±5.8) * Sí Sí Nº MH tratadas con RF Máximo tamaño MH tratadas con RF (mm) Hepatectomía no ampliada (<5 segmentos) Reverse Approach o cirugía secuencial inversa MHCCR/CCR One stage resection o cirugía combinada CCR/MHCCR asociada a two stage hepatectomy MHCCR Sincrónicas (n=63) Two stage resection o cirugía secuencial CCR/MHCCR One stage hepatectomy Hepatectomía menor (<3 segmentos) Sí Nº segmentos resecados (n=150) Nº segmentos resecados Unidades de transfusión de sangre Nº segmentos resecados (n=150) Meses desde hepatectomía/diagnóstico MH (recidiva hepática) N o N o Sí CEA preoperatorio (ng/ml) Meses desde colectomía/diagnóstico MH (1ª hepatectomía) Nº de rehepatectomías N o Two stage hepatectomy T ransfusión intraoperatoria (n=150) Hepatectomía ampliada (≥5 segmentos) MHCCR Metacrónicas (n=87) Rehepatectomía (n=150) Factores dependientes de la RH N o Recidiva hepática (n=150) Hepatectomía mayor (≥3 segmentos) T ratamiento local adicional (n=150) One stage resection o cirugía combinada CCR/MHCCR Reverse Approach o cirugía secuencial inversa MHCCR/CCR asociada a two stage hepatectomy * Si la variable cuantitativa sigue una distribución “normal” (pvalor p>0.05) mediante la prueba de Kolmogorov-Smirnov hemos empleado como medida de tendencia central la media [X] y como medida de dispersión la desviación típica [DT]. Sef Saudí Moro RESULTADOS Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 134 IV.1.7.- Factores pronósticos postoperatorios. Factores dependientes del estudio inmunohistoquímico (n=100) Casos, n (%) 33 (38.4%) 53 (61.3%) 15 (16.9%) 74 (83.1%) 67 (74.4%) 23 (25.6%) 41 (46.6%) 47 (53.4%) 63 (74.1%) 22 (25.9%) Factores Inmunohistoquímicos ≥15% <15% ≥15% CD166 membrana (n=85) <15% CD133 membrana (n=90) <15% ≥15% CD44 membrana (n=88) ≥10% Ki-67 (n=89) <10% ≥10% p53 (n=86) <10% Acerca de los datos del análisis inmunohistoquímico mediante la técnica tisssue microarray-TMAs, respecto al estudio sobre la proteína controladora del ciclo celular p53, en nuestra serie, 53 pacientes presentaron un valor umbral de corte estadístico igual o superior al 10% y 33 presentaron un valor umbral de corte estadístico inferior al 10% (14 muestras fueron consideradas como no valorables para p53 por razones técnicas). Respecto al anticuerpo monoclonal Ki-67 contra un antígeno nuclear que marca todas las células que están dentro del ciclo celular activo (fuera de la fase G0), en 74 pacientes el valor de este marcador fue alto, mientras que en 15 pacientes fue bajo (11 muestras fueron consideradas como no valorables para ki-67 por razones técnicas). En relación a los marcadores inmunohistoquímicos de células madre o stem cells estudiados en nuestra serie, 23 pacientes fueron CD133 ≥15% y 67 fueron considerados CD133 <15% (10 muestras fueron consideradas como no valorables para CD133 por razones técnicas); 47 pacientes fueron CD44 ≥15% y 41 fueron considerados CD44 <15% (12 muestras fueron consideradas como no valorables para CD44 por razones técnicas); 22 pacientes fueron CD166 ≥15% y 63 fueron considerados CD166 <15% (15 muestras fueron consideradas como no valorables para CD166 por razones técnicas). Sef Saudí Moro RESULTADOS IV.2.- CURVAS DE SUPERVIVENCIA O DE KAPLAN-MEIER (n=150) (Supervivencia actuarial y supervivencia libre de enfermedad tras la hepatectomía a 1-3-5 años) 1 año, % 3 años, % 5 años, % Seguimiento Follow up (meses), X±DT 94.7% 65.8% 56.6% 43.8±23.8 81.3% 47.1% 33.5% 35.6±24.9 Supervivencia actuarial tras la hepatectomía Supervivencia libre enfermedad tras la hepatectomía Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 135 Sef Saudí Moro RESULTADOS IV.3.- ANÁLISIS UNIVARIANTE IV.3.1.-VARIABLES CLÍNICAS DE LAS DOS COHORTES DE PACIENTES COMPARADAS EN FUNCIÓN DE LA QT NEOADYUVANTE IV.3.1.1.- Variables dependientes del paciente y del tumor primario Muestra global Grupo QT neoadyuvante Grupo QT no neoadyuvante Casos, n (%) Casos, n (%) Casos, n (%) 150 (64.1±10.6)*74 (62.1±10.5)*76 (66.1±10.3)*0.020 89 (59.3%) 42 (56.8%) 47 (61.8%) 61 (40.7%) 32 (43.2%) 29 (38.2%) R i esgo ASA (n=150) 108 (72%) 58 (78.4%) 50 (65.8%) 42 (28%) 16 (21 . 6%) 26 (34 . 2%) 117 (78%) 58 (78.4%) 59 (77.6%) 33 (22%) 16 (21.6%) 17 (22.4%) 16 (10.7%) 5 (6.8%) 11 (14.5%) 134 (89.3%) 69 (93.2%) 65 (85.5%) 38 (25.3%) 13 (17.6%) 25 (32.9%) 73 (48.7%) 34 (45.9%) 39 (51.3%) 39 (26%) 27 (36.5%) 12 (15.8%) 28 (18.7%) 6 (8.1%) 22 (28.9%) 122 (81.3%) 68 (91.9%) 54 (71.1%) 75 (50%) 54 (73%) 21 (27.6%) 75 (50%) 20 (27%) 55 (72 . 4%) p 0.086 0.526 0.126 QT adyuvante postcolectomía (n=150) N o <0.001 Sí Estadiaje tumoral (n=150) E stadio I-II 0.001 E stadio III-IV N 0 0.002 N 1 N 2 Recto T CCR (n=150) Colon Afección ganglionar (n=150) ASA 1-2 ASA 3-4 T1-T2 Factores dependientes del tumor primario CCR Localización (n=150) T3-T4 0.912 Factores dependientes del paciente Edad (años) (n=150) Hombre Mujer Sexo (n=150) * Si la variable cuantitativa sigue una distribución “normal” (pvalor p>0.05) mediante la prueba de Kolmogorov-Smirnov hemos empleado como medida de tendencia central la media [X] y como medida de dispersión la desviación típica [DT]. Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 136 Sef Saudí Moro RESULTADOS IV.3.1.2.- Variables dependientes de las MH, de la RH y de la EHD Muestra global Grupo QT neoadyuvante Grupo QT no neoadyuvante Casos, n (%) Casos, n (%) Casos, n (%) 87 (58%) 22 (29.7%) 65 (85.5%) 63 (42%) 52 (70.3%) 11 (14.5%) 82 (54.7%) 38 (51.4%) 44 (57.9%) 68 (45.3%) 36 (48.6%) 32 (42.1%) 150 (22.9±27.5) 74 (27±27.7) 76 (21.3±27.9) 0.388 150 (21.7±27.2) 74 (13.8±27.5) 76 (27.5±30.4) 0.049 88 (58.7%) 23 (31.1%) 39 (51.3%) 62 (41.3%) 51 (68.9%) 37 (48.7%) 120 (80%) 59 (79.7%) 61 (80.3%) 30 (20%) 15 (20.3%) 15 (19.7%) 51 (34%) 21 (28.4%) 30 (39.5%) 99 (66%) 53 (71.6%) 46 (60.5%) 96 (64%) 44 (59.5%) 52 (68.4%) 33 (21%) 22 (29.7%) 11 (14.5%) 21 (14%) 8 (10 .8 %) 13 (1 7. 1%) 14 (60 . 9%) 7 (9 . 4%) 7 (9 . 4%) 9 (39 . 1%) 7 (9 . 4%) 2 (2 . 6%) p <0.001 Sincronicidad enfermedad extrahepática con las MH (n=23) N o <0.001 S í N o 0.152 Sí Factores dependientes de la afectación extrahepática Morbilidad ingreso postoperatorio (n=150) N o 0.823 Complicaciones Menores (Grados I-II de Clavien y Dindo) Complicaciones Mayores (Grados III-IV de Clavien y Dindo) N o 0.935 Sí T ransfusión intraoperatoria (n=150) 0.012 Hepatectomía mayor (≥3 segmentos) Nº segmentos resecados (n=150) T ratamiento local adicional (n=150) Factores dependientes de la RH CEA preoperatorio (ng/ml) (n=150) CEA al diagnóstico (ng/ml) (n=150) Hepatectomía menor (<3 segmentos) Localización MH (n=150) Unilateral 0.421 Bilateral Sí Factores dependientes de las MH Sincronicidad (n=150) N o Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 137 Sef Saudí Moro RESULTADOS Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 138 En nuestra serie de 150 pacientes sometidos a resección, los resultados a largo plazo en base a las curvas de supervivencia Kaplan-Meier han sido: supervivencia actuarial a 1, 3 y 5 años del 94.7, el 65.8 y el 56.6% y supervivencia libre de enfermedad para los mismos períodos del 81.3, el 47.1 y el 33.5% respectivamente. Respecto a la supervivencia actuarial de la serie y la supervivencia libre de enfermedadrecurrencia, hemos realizado un seguimiento medio de 43.8±23.8 meses y de 35.6±24.9 meses respectivamente. Con el objetivo de evaluar comparativamente la respuesta histológica a la QT, dentro de la totalidad de la serie, hemos dividido la muestra en dos cohortes de pacientes en función de si habían recibido QT neoadyuvante (n=74, 49.3%) o no (n=76, 50.7%). Al comparar ambos grupos en cuanto a sus características basales hemos podido comprobar que los pacientes que recibieron QT neoadyuvante fueron más jóvenes (p=0.020), tuvieron mayor invasión ganglionar tras la resección del CCR primario (p=0.002), presentaron un estadio del CCR más avanzado (p=0.001), MH sincrónicas con más frecuencia (p<0.001) así como enfermedad extrahepática (p<0.001) y sobre ellos se realizaron un mayor número de hepatectomías mayores (p=0.002). En el análisis univariante, en relación con los factores dependientes del paciente, sí se observaron diferencias estadísticamente significativas en relación con la edad (p=0.020), siendo la edad media del grupo de paciente con QT neoadyuvante de 62.1±10.5 años, frente a los 66.1±10.3 años del grupo que no recibió dicha QT. Sin embargo, no advertimos diferencias estadísticamente significativas en cuanto al sexo (p=0.526) ni en cuanto al riesgo ASA (p=0.086) entre ambos grupos. El grupo de pacientes que recibió QT neoadyuvante (74/150), estaba formado por un 56.8% de hombres (42/74) y un 43.2% de mujeres (32/74). Mientras que el grupo que no recibió QT neoadyuvante (76/150), estaba constituido por un 61.8% de hombres (47/76) y un 38.2% de mujeres (29/76). En relación con el riesgo ASA, tampoco hubo diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos. El grupo que recibió QT neoadyuvante se clasificó como ASA 1-2 en un 78.4% (58/74) y como ASA 3-4 en un 21.6% (16/74). Mientras que el grupo que no recibió QT neoadyuvante, se clasificó con ASA 1-2 en un 65.8% (50/76) y con ASA 3-4 del 34.2% (26/76). Sef Saudí Moro RESULTADOS Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 139 Si consideramos los factores dependientes del tumor primario, podemos observar como no hubo diferencias estadísticamente significativas, en ambos grupos en cuanto a la localización (p=0.912) y el tamaño del CCR (p=0.126). En el grupo de QT neoadyuvante (74/150) la localización en colon fue de un 78.4% (58/74) frente al 77.6% (59/76) del grupo que no recibió QT neoadyuvante mientras que la localización en recto fue del 21.6% (16/74) vs 22.4% (17/76) respectivamente. En cuanto al tamaño del CCR (T de la clasificación TNM), en el grupo de QT neoadyuvante un 6.8% (5/74) fueron clasificados como T1-T2, frente al 14.5% (11/76) del grupo que no recibió QT neoadyuvante, mientras que un 93.2% (69/74) fueron T3-T4 en el grupo que recibió QT preoperatoria vs 85.5% (65/76) del grupo que no la recibió. Sí pudimos observar diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la afectación ganglionar (p=0.002), presentando el grupo que recibió QT neoadyuvante mayor afectación ganglionar N1 y N2, 82.4% (61/74) vs 67.1% (51/76). El estadiaje tumoral, también supuso un punto de diferenciación estadísticamente significativo en el análisis univariante (p=0.001). Se clasificaron como estadios I-II el 8.1% (6/74) de los pacientes que recibieron QT neoadyuvante frente al 28.9% (22/76) de los que no la recibieron; mientras que un 91.9% (68/74) fueron estadio III-IV en el grupo que si recibió QT neoadyuvante vs un 71.1% (54/76) en el grupo que no fue administrada. Otra variable que ha resultado estadísticamente significativa (p<0.001) es la QT adyuvante postcolectomía, donde el 72.4% (55/76) de los pacientes que no recibieron QT neoadyuvante, si recibieron adyuvancia tras la colectomía, frente al 27% (20/74) de los paciente que recibieron QT pre y postoperatoria. En el análisis univariante de los factores pronósticos dependientes de las MH, la RH y la EHD, se observa como hay diferencias estadísticamente significativas (p<0.001), a favor de la QT neoadyuvante, en lo referente a la sincronicidad y la relación de ésta con la EHD. Mientras en el grupo que no recibió QT neoadyuvante, se observó significación estadística en lo relativo a un mayor valor de CEA preoperatorio (p=0.049), así como en el mayor porcentaje de RH menores en este grupo (p=0.012). Dentro de los factores dependientes de las MH, tal y como se ha expuesto anteriormente, la sincronicidad fue del 70.3% (52/74) para el grupo tratado con neoadyuvancia vs 14.5% (11/76) de los que no la recibieron. El CEA preoperatorio fue de 13.8±27.5 ng/ml en el grupo de neoadyuvancia frente 27.5±30.4 ng/ml del grupo de QT no neoadyuvante. Sef Saudí Moro RESULTADOS Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 140 Se realizó un 51.3% (39/76) de hepatectomías menores (≤3 segmentos) en el grupo de QT no neoadyuvante frente a un 31.1% (23/74) de las neoadyuvantes. La sincronicidad entre las MH y la EHD fue del 9.4% (7/23) en la neoadyuvancia vs 2.6% (2/23) del grupo no tratado previamente con QT. No se han observado diferencias estadísticamente significativamente en el análisis univariante para estos factores dependientes de las MH, RH y EHD, en lo referente a la localización de las MH (p=0.421). La bilateralidad en el grupo de neoadyuvancia fue del 48.6% (36/74) vs 42.1% (21/76) de la no neoadyuvancia. Tampoco hubo diferencias en cuanto al CEA al diagnóstico (p=0.388), 27±27.7 ng/ml en el grupo con tratamiento neoadyuavante, frente al 21.3±27.9 ng/ml del grupo que no lo recibió. No supuso una diferencia estadísticamente significativa (p=0.935), el tratamiento local adicional que se realizó en el 20% de los pacientes de nuestra serie (30/150). La transfusión intraoperatoria, tampoco supuso una diferencia estadísticamente significativa (p=0.152), del 66% (99/150) de los pacientes de nuestra serie, el 71.6% (53/74) habían recibido QT neoadyuvante frente al 60.5% (46/76) que no recibieron tratamiento QT previo. Finalmente, tampoco se observaron diferencias estadísticamente significativas en cuanto a las cifras de morbilidad durante el ingreso (p=0.823). Las complicaciones grados III-IV de Clavien y Dindo estuvieron presentes en el 35% (54/150) del total de nuestra serie de los cuales 40.5% (30/74) aparecieron el grupo de pacientes tratados con QT neoadyuvante y 31.6% (24/76) en el grupo de QT no neoadyuvante. Sef Saudí Moro RESULTADOS IV.3.2.- VARIABLES HISTOLÓGICAS E INMUNOHISTOQUÍMICAS PREDICTIVAS DE RESPUESTA A LA QT NEOADYUVANTE IV.3.2.1.- Variables histológicas predictivas de respuesta a la QT neoadyuvante Muestra global Grupo QT neoadyuvante Grupo QT no neoadyuvante Casos, n (%) Casos, n (%) Casos, n (%) 94 (62.7%) 40 (54.1%) 54 (73.9%) 53 (35.3%) 34 (45.9%) 19 (26.1%) 74 (50.3%) 41 (55.4%) 33 (45.2%) 73 (49.7%) 33 (44.6%) 40 (54.8%) 124 (82.7%) 59 (79.7%) 65 (85.5%) 26 (17.3%) 15 (20.3%) 11 (14.5%) 125 (85%) 60 (81.1%) 65 (89%) 22 (15%) 14 (18.9%) 8 (11%) 68 (46.9%) 33 (44.6%) 35 (47.9%) 77 (53.1%) 41 (55.4%) 38 (52.1%) 130 (89.1%) 63 (85.1%) 67 (93.1%) 16 (10.9%) 11 (14.9%) 5 (6.9%) 32 (21.9%) 14 (18.9%) 18 (25%) 114 (78.1%) 60 (81.1%) 54 (75%) 74 (50.3%) 36 (48.6%) 38 (52.1%) 73 (49.7%) 38 (51.4%) 35 (47.9%) p Nº mitosis/mm. 2 (n=147) <10 0.680 ≥10 Grado Nuclear (n=146) <3 0.375 ≥3 Bien/Medianamente diferenciado 0.126 Poco diferenciado/Indiferenciado Características histológicas margen RH (n=147) Infiltrante Expansivo Grado diferenciación (n=146) 0.684 Microsatelitosis (n=147) No 0.176 Sí Resección R0/R1 (n=150) R0 0.348 R1 Máximo tamaño MH (mm) (n=147) <30 mm 0.216 ≥30 mm Factores Histológicos Nº MH resecadas (n=147) <3 0.012 ≥3 Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 141 Sef Saudí Moro RESULTADOS IV.3.2.1.- Variables histológicas predictivas de respuesta a la QT neoadyuvante (continuación) Muestra global Grupo QT neoadyuvante Grupo QT no neoadyuvante Casos, n (%) Casos, n (%) Casos, n (%) 92 (62.6%) 49 (66.2%) 43 (58.9%) 55 (37.4%) 25 (33.8%) 30 (41.1%) 130 (88.4%) 62 (83.8%) 68 (93.2%) 17 (11.6%) 12 (16.2%) 5 (6.8%) 18 (12.2%) 13 (17.6%) 5 (6.8%) 129 (87.8%) 61 (82.4%) 68 (93.2%) 122 (83%) 60 (80.1%) 62 (84.9%) 25 (17%) 14 (18.9%) 11 (15.1%) 81 (55.9%) 45 (61.6%) 36 (50%) 64 (44.1%) 28 (38.4%) 36 (50%) 17 (11.2%) 11 (15.3%) 6 (8.3%) 127 (88.2%) 61 (84.7%) 66 (91.7%) Casquete tumoral (mm) (n=144) <0.5 mm 0.197 ≥0.5 mm Patrón crecimiento peritumoral (n=145) No hipóxico 0.158 Sí hipóxico Pseudocápsula (n=147) No 0.534 Sí Celularidad viable (%) (n=147) <10% 0.047 ≥10% Fibrosis (%) (n=147) <40% 0.046 ≥40% Necrosis (%) (n=147) <50% 0.360 ≥50% p Factores Histológicos Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 142 Sef Saudí Moro RESULTADOS IV.3.2.2.- Variables inmunohistoquímicas predictivas de respuesta a la QT neoadyuvante Muestra global Grupo QT neoadyuvante Grupo QT no neoadyuvante Casos, n (%) Casos, n (%) Casos, n (%) 16 (36.4%) 17 (40.5%) 28 (63.6%) 25 (59.5%) 8 (17.4%) 7 (16.3%) 38 (82.6%) 36 (83.7%) 32 (69.6%) 35 (79.5%) 14 (30.4%) 9 (20.5%) 22 (47.8%) 19 (45.2%) 24 (52.2%) 23 (54.8%) 32 (72.7%) 31 (75.6%) 12 (27.3%) 10 (24.4%) CD166 membrana (n=85) CD133 membrana (n=90) <15% 0.278 ≥15% Ki-67 (n=89) <10% 0.889 Factores Inmunohistoquímicos <15% 0.762 ≥15% CD44 membrana (n=88) <15% 0.808 ≥15% 63 (74.1%) 22 (25.9%) ≥10% p53 (n=86) <10% 0.695 ≥10% 33 (38.4%) 53 (61.3%) 15 (16.9%) 74 (83.1%) p 67 (74.4%) 23 (25.6%) 41 (46.6%) 47 (53.4%) Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 143 Sef Saudí Moro BIBLIOGRAFÍA 381. 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Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 255 Sef Saudí Moro ANEXO I NHC OSH (MHCCR) TSH (PVE/PVL/ISS) TSR (CCR/MHCCR) OSR (CCR/MHCCR) OSR-TSH (PVE/PVL/ISS) RA (MHCCR/CCR) RA-TSH (PVE/PVL/ISS) Tto local Nº MH Máximo tamaño 327566 1 0 0 0 0 0 0 1 2 21 1 8 1 0 0 0 0 1 0 0 16 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 1006667 1 0 0 0 0 0 0 0 1 6 1 1 0 0 0 0 0 0 7 1 05/10/2007 16/01/2008 0 16/01/2008 0 998962 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 0 06/05/2008 1 02/08/2008 0 0 0 6 0 01/08/2012 1 0 06/05/2008 725171 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0 1 1 0 0 1 0 0 02/12/2008 0 0 0 0 11 0 23/04/2009 0 23/04/2009 0 935312 1 0 0 0 0 0 0 0 1 2 1 1 0 0 1 1 0 07/04/2008 1 07/07/2008 2 0 0 21 0 01/08/2012 1 0 07/04/2008 992565 1 0 0 0 0 0 0 0 1 6 1 1 0 0 1 0 0 12/05/2008 0 0 0 0 7 0 22/07/2008 0 22/07/2008 0 981030 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 2 0 11 0 17/06/2006 0 17/06/2006 0 893503 0 0 1 0 0 0 0 0 1 6 1 0 1 0 1 1 1 29/05/2007 0 1 0 0 15 1 29/05/2007 11/07/2007 0 11/07/2007 0 453356 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 1 16/09/2007 0 0 0 0 8 0 18/01/2008 0 18/01/2008 0 52404 0 0 1 0 0 0 0 0 1 6 1 1 0 0 1 0 1 04/01/2008 0 2 1 0 25 0 19/04/2008 0 19/04/2008 0 991958 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 4 23/12/2007 0 1 0 0 14 1 23/12/2007 21/03/2008 0 21/03/2008 0 335264 0 0 1 0 0 0 0 1 3 15 1 6 1 1 0 0 0 2 1 0 24 1 18/07/2008 31/08/2008 0 31/08/2008 0 1007749 1 0 0 0 0 0 0 0 1 3 1 1 0 0 0 0 0 0 12 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 475579 1 0 0 0 0 0 0 1 2 12 1 8 1 0 0 0 0 2 0 0 23 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 904108 1 0 0 0 0 0 0 0 1 7 1 0 0 1 0 0 0 0 8 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 949224 1 0 0 0 0 0 0 1 8 20 1 3 1 1 0 0 1 0 5 10/02/2008 1 19/03/2008 0 0 0 12 0 12/04/2008 0 12/04/2008 0 1011998 1 0 0 0 0 0 0 1 2 9 1 8 1 0 0 0 1 0 0 02/12/2008 1 08/01/2009 0 0 0 7 0 01/03/2009 0 01/03/2009 0 1013060 1 0 0 0 0 0 0 0 1 3 1 1 0 0 1 0 1 05/02/2009 0 0 0 0 10 0 22/05/2009 0 22/05/2009 0 189220 1 0 0 0 0 0 0 0 1 8 1 0 0 0 0 0 0 0 8 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 749617 1 0 0 0 0 0 0 1 1 10 0 0 0 0 0 0 1 0 0 04/06/2008 0 1 0 0 11 0 09/10/2008 0 09/10/2008 0 1007044 0 0 1 0 0 0 0 1 6 10 1 2 1 1 0 0 1 0 0 09/08/2008 0 0 0 0 8 0 13/12/2008 0 13/12/2008 0 139404 1 0 0 0 0 0 0 1 3 20 1 8 1 1 0 0 0 0 0 0 7 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 434945 0 0 1 0 0 0 0 1 2 15 1 10 1 1 1 0 1 0 2 28/02/2009 1 22/04/2009 0 0 0 10 0 05/05/2009 0 05/05/2009 0 243468 0 0 0 1 0 0 0 1 1 10 1 6 1 1 1 0 0 2 1 0 22 0 15/06/2010 0 15/06/2010 0 590597 1 0 0 0 0 0 0 1 3 14 1 8 1 1 0 0 0 0 0 0 7 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 867508 0 0 1 0 0 0 0 1 2 7 1 4 1 1 0 0 0 0 0 0 8 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 916550 1 0 0 0 0 0 0 0 1 3 1 1 0 0 0 0 0 0 6 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 1000720 1 0 0 0 0 0 0 0 1 8 1 0 0 0 1 0 1 14/10/2008 0 0 0 0 7 0 03/03/2009 0 03/03/2009 0 854497 1 0 0 0 0 0 0 0 1 8 1 0 0 0 1 0 0 02/11/2008 1 10/12/2008 0 0 0 6 0 01/08/2012 1 0 02/11/2008 124605 1 0 0 0 0 0 0 1 3 9 1 6 1 1 1 0 0 0 0 0 9 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 1026317 0 0 1 0 0 0 0 0 1 6 1 1 1 0 0 0 0 0 12 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 1035294 0 0 1 0 0 0 0 1 2 16 1 8 1 0 0 0 1 0 0 03/08/2008 1 13/09/2008 0 0 0 7 0 01/08/2012 1 0 03/08/2008 336645 1 0 0 0 0 0 0 1 2 21 1 7 1 0 0 1 1 0 0 15/12/2008 1 29/01/2009 1 0 0 19 0 01/08/2012 1 0 15/12/2008 1004629 1 0 0 0 0 0 0 0 1 5 0 0 1 1 0 0 0 0 8 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 1034683 0 0 1 0 0 0 0 0 1 6 1 1 0 0 0 0 0 0 9 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 554869 1 0 0 0 0 0 0 1 1 15 1 6 1 1 1 1 1 1 0 09/09/2007 0 1 0 0 11 1 09/09/2007 21/09/2007 0 21/09/2007 0 139901 1 0 0 0 0 0 0 1 1 12 1 4 1 1 1 0 1 0 0 08/10/2008 1 23/11/2008 1 0 0 18 0 12/12/2008 0 12/12/2008 0 251018 0 0 1 0 0 0 0 0 1 10 1 1 1 0 0 0 0 0 7 0 01/08/2012 1 0 03/02/2009 251222 1 0 0 0 0 0 0 1 1 14 1 11 1 0 0 1 1 1 0 02/02/2009 1 01/05/2009 0 0 0 6 0 20/06/2011 0 20/06/2011 0 57059 1 0 0 0 0 0 0 1 1 23 1 1 1 0 0 1 0 0 0 0 7 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 475103 1 0 0 0 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 0 0 0 0 8 1 02/04/2009 01/08/2012 1 0 02/04/2009 2222222222 0 1 0 0 0 0 0 0 1 12 1 1 0 0 0 1 0 0 17 0 23/04/2009 01/08/2012 1 0 23/04/2009 638036 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 1 12/09/2008 0 0 0 0 6 1 19/12/2008 21/01/2009 0 21/01/2009 0 367031 0 0 1 0 0 0 0 0 1 1 1 0 0 1 0 1 0 0 14 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 1006559 1 0 0 0 0 0 0 0 1 6 1 1 1 1 0 0 0 0 6 0 01/08/2012 1 0 05/06/2010 1047039 1 0 0 0 0 0 0 1 2 4 1 6 1 1 0 0 0 0 0 0 11 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 102444 1 0 0 0 0 0 0 0 1 6 1 0 0 0 0 0 0 0 5 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 418607 0 0 1 0 0 0 0 0 1 6 1 1 1 0 1 0 0 12/11/2008 1 08/12/2008 0 0 0 13 0 01/08/2012 1 0 12/11/2008 1041661 1 0 0 0 0 0 0 1 1 30 1 6 1 0 0 0 1 0 4 19/04/2009 0 0 0 0 9 0 24/05/2009 0 24/05/2009 0 7777777 1 0 0 0 0 0 0 0 1 7 1 1 0 0 0 0 0 0 7 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 9. Fecha del Exitus 10. Paciente libre de enfermedad en consulta 11. Fecha libres de enfermedad (vivos) 5. Nueva recidiva hepática no operada 6. Fecha diagnóstico nueva recidiva hepática no operada 7. Fecha última consulta 8. Supervivencia 1. Complicaciones postoperatorias 2. Radiología intervencionista/ Reintervención quirúrgica 3. Mortalidad postoperatoria 4. Estancia media 4. Fecha del diagnóstico metástasis extrahepáticas/recidiva sistémica 5. Meses desde 1ª hepatectomía/ diagnóstico metástasis extrahepáticas 6. Resección de las metástasis extrahepáticas/recidiva sistémica 7. Fecha resección de las metástasis extrahepáticas/recidiva sistémica 6. Otros 1. Recidiva sistémica 2. Concomitancia con las MHCCR 3. Localización de las metástasis extrahepáticas/recidiva sistémica 2. Nº de ciclos 3. 5 Fu-Fol 4. Oxaliplatino 5. Irinotecan 1.- MHCCR Mestacrónicas 2.- MHCCR Sincrónicas 3.- Tratamiento local adicional 1. QT adyuvante posthepatectomía IX.- Datos clínicos de afectación extrahepática: X.- Datos del seguimiento postoperatorio: VII.- Datos de la resección hepática II: VIII.- Quimioterapia adyuvante posthepatectomía: Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 262 Sef Saudí Moro ANEXO I NHC TNM 46113 004/08/200410/07/1935 22001503000000 005401110181100114/01/200319/01/200404/08/20040 0 5.3040 356886 103/11/200425/03/1924 3310317121610010009.6811110000000 03/02/200329/09/200403/11/2004116/10/20090 9.6440 434824 129/11/200412/04/1940 220011100000000 00110.311110000000 01/06/200322/10/200429/11/20040 0 14.6030 1132953 028/09/200912/08/1963 23114101215101101187201101191011103/11/200901/03/200928/09/2009101/06/2010110/01/2011 1 356031 1134934 010/02/201102/04/1930 33014502000000 1065011001101001101/06/201001/02/201010/02/20110 0 65610 1134465 120/12/201009/01/1944 2420318501811003005811101000000 11/05/201016/10/201020/12/20100 0 58020 1144425 116/05/201126/10/1950 220012200000000 007511111000000 02/11/201001/03/201116/05/20110 0 75010 198534 109/05/201128/05/1950 23203221931611001015311110000000 07/05/201015/03/201109/05/20110 0 53040 690122 104/04/201112/01/1946 23203146311211002002.211101000000 11/12/200928/02/201104/04/20110 0 2.2020 356865 103/11/201113/06/1949 232142393000000 1013.401111141101125/05/201103/01/201103/11/20110 0 13.4010 397952 019/06/200813/01/1933 23103117011211001011.711100000000 17/03/200601/06/200819/06/2008101/09/20080 58.6530 602673 020/10/200818/10/1960 230142002100000 1018.401101161101103/04/200803/04/200820/10/20080 0 18.4240 353251 130/07/200819/05/1962 23014700100000 1166.211100000000 29/06/200829/06/200830/07/2008103/11/2008113/01/2009 1 9.6040 877940 016/07/200819/08/1967 2321425170000000 112601110161100126/12/200701/09/200716/07/2008101/03/20090 1150 570020 001/12/200812/07/1934 24002100211211011001.911100000000 27/11/200725/09/200801/12/2008101/10/20090 2.1350 600806 023/07/200824/02/1950 241142830000000 101.711110000000 14/05/200801/06/200823/07/2008101/09/2009126/11/2009 1 23240 4444444444 103/07/200809/11/1946 231142320000000 106501110180110104/04/200801/04/200803/07/20080 0 43150 1057505 106/08/200803/07/1940 3320318631811112007811101000000 01/04/200501/07/200806/08/20080 0 81130 1063942 127/10/200801/01/1943 331041623000000 1019.301101161100101/08/200801/02/200827/10/20080 0 3.6240 48949 101/04/200931/01/1960 241142412000000 115401101161101127/10/200801/09/200801/04/20090 0 1030 227013 130/07/200918/02/1940 230141402000000 114211100161101127/06/200821/07/200830/07/2009120/01/2012121/02/2012 1 1030 562960 115/10/200923/03/1940 332141292000000 1011311110161101228/05/200920/04/200915/10/20090 0 5240 929745 015/01/200919/04/1939 2310316101611000007711100000000 01/12/200603/11/200815/01/20090 0 2230 292495 118/03/200907/07/1932 330028011611100002411100000000 27/02/200801/03/200918/03/20090 0 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05/07/201113/05/201105/07/2011116/05/2012111/06/2012 1 0.9130 10529 017/12/200403/05/1927 230141402000000 113.86011101141100126/10/200201/10/200217/12/20040 0 3.86040 589068 117/11/200430/07/1944 33114211000000 104711110000000 01/10/200401/09/200417/11/2004101/03/20060 47030 604475 028/07/200429/06/1949 24203101114010110116011110000000 28/06/200206/06/200428/07/2004110/10/2007131/01/2008 2 10.7040 1008378 121/11/200728/04/1943 231141520000000 1089.611101000000 21/11/200701/07/200721/11/2007109/11/20100 89.6420 960496 104/05/200620/09/1955 23002100211211001000.811110000000 03/07/200504/04/200604/05/2006107/07/20070 0.8230 528293 002/07/200714/11/1923 33002802000000 012.311111000000 03/02/200601/06/200702/07/2007110/01/20080 2.3020 1025278 121/12/201114/03/1953 330142503000000 1021501101161101105/09/201114/06/201121/12/20110 0 215230 11. CEA preoperatorio 12. Unidades de transfusión de sangre 13. Nº segmentos resecados 14. Resección R0/R1 7. Fecha de la rehepatectomía 8. Nº Rehepatectomías 9. Meses desde la colectomía/diagnóstico de las MH (hepatectomía) 10. Meses desde la hepatectomía/diagnóstico recidiva hepática 3. Fecha de la hepatectomía 4. Recidiva hepática 5. Fecha del diagnóstico recidiva hepática/último seguimiento 6. Rehepatectomía 6. Otros 7. Resultado final 1. Fecha de la colectomía del cancer colorrectal (CCR) 2. Fecha del diagnóstico de las metástasis hepáticas (MH) 2. Nº de ciclos 3. 5 Fu-Fol 4. Oxaliplatino 5. Irinotecan 6. TC torácico 7. RM 8. PET/PET-TC 1. QT neoadyuvante prehepatectomía 2. Localización 3. CEA al diagnóstico 4. Resecabilidad inicial 5. TC abdominal 5. Irinotecan 6. Otros 7. Resultado final 1. Sincronicidad 1. QT adyuvante postcolectomía 2. Nº de ciclos 3. 5 Fu-Fol 4. Oxaliplatino 2. Estadio CCR 3. Nº nódulos linfáticos resecados 4. Nº nódulos linfáticos resecados metastatizados 5. Localización tumor colorrectal 1. Sexo 3. Fecha de la hepatectomía 3. Fecha de Nacimiento 4. Edad 5. Riesgo ASA 1. Clasificación TNM I.- Datos de filiación del paciente: II.- Datos del cáncer colorrectal inicial: III.- Quimioterapia adyuvante postcolectomía: IV.- Datos del diagnóstico de las metástasis hepáticas: V.- Quimioterapia neoadyuvante prehepatectomía: VI.- Datos de la resección hepática I: Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 263 Sef Saudí Moro ANEXO I NHC OSH (MHCCR) TSH (PVE/PVL/ISS) TSR (CCR/MHCCR) OSR (CCR/MHCCR) OSR-TSH (PVE/PVL/ISS) RA (MHCCR/CCR) RA-TSH (PVE/PVL/ISS) Tto local Nº MH Máximo tamaño 46113 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 01/10/2006 1 04/12/2006 1 0 0 27 0 01/08/2012 1 0 01/10/2006 356886 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 11 1 16/10/2009 14/02/2010 0 14/02/2010 0 434824 1 0 0 0 0 1 0 0 1 12 1 1 0 0 0 1 0 0 14 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 1132953 0 0 0 0 0 1 0 0 1 5 1 0 1 1 0 0 0 0 15 0 01/08/2012 1 0 01/06/2010 1134934 0 0 1 0 0 0 0 0 1 6 1 1 0 0 0 0 0 0 15 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 1134465 1 0 0 0 0 0 0 0 1 8 1 1 0 0 0 0 0 0 6 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 1144425 1 0 0 0 0 0 0 0 1 10 1 1 0 0 0 2 2 0 12 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 198534 1 0 0 0 0 0 0 0 1 6 1 1 0 0 0 0 0 0 12 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 690122 1 0 0 0 0 0 0 0 1 8 1 1 0 0 0 0 0 0 6 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 356865 0 0 1 0 0 0 0 0 1 3 1 1 0 0 0 0 0 0 7 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 397952 1 0 0 0 0 0 0 0 1 8 1 1 0 0 0 0 0 0 8 0 01/09/2008 01/01/2010 0 01/01/2010 0 602673 0 0 1 0 0 0 0 0 1 10 1 1 1 0 1 1 0 03/04/2008 0 1 0 0 11 0 01/01/2010 0 01/01/2010 0 353251 0 0 1 0 0 0 0 0 1 6 1 1 1 1 0 2 1 0 15 0 01/08/2012 1 0 03/11/2008 877940 0 0 1 0 0 0 0 0 1 1 1 1 0 1 1 0 0 01/10/2008 1 10/12/2008 2 0 0 8 0 01/03/2009 29/10/2009 0 29/10/2009 0 570020 1 0 0 0 0 0 0 0 1 3 1 1 0 0 1 0 0 01/10/2009 0 0 0 0 17 1 01/10/2009 01/01/2010 0 01/01/2010 0 600806 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 18 0 01/08/2012 1 0 01/09/2009 4444444444 0 0 1 0 0 0 0 0 1 8 1 1 0 0 0 0 0 0 8 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 1057505 1 0 0 0 0 0 0 0 1 7 1 1 0 0 0 2 1 0 16 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 1063942 0 0 1 0 0 0 0 1 2 20 1 10 1 1 0 0 0 0 0 0 8 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 48949 0 0 1 0 0 0 0 0 1 6 1 1 0 1 0 0 0 0 8 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 227013 0 0 1 0 0 0 0 0 1 8 1 1 0 0 0 1 0 0 14 0 06/07/2012 1 0 20/01/2012 562960 0 0 1 0 0 0 0 0 1 6 1 1 0 1 0 0 0 0 9 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 929745 1 0 0 0 0 0 0 0 1 6 1 1 1 1 0 0 0 0 9 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 292495 1 0 0 0 0 0 0 0 1 2 1 1 0 0 1 0 0 02/07/2010 1 04/08/2010 2 2 0 20 0 01/08/2012 1 0 02/07/2010 121759 0 0 1 0 0 0 0 0 1 4 1 1 0 1 1 0 0 01/10/2009 0 0 0 0 8 0 01/08/2012 1 0 01/10/2009 792860 0 0 1 0 0 0 0 0 1 8 1 1 0 0 0 1 0 0 20 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 157535 0 0 0 1 0 0 0 0 1 5 1 1 1 0 0 2 1 0 19 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 1072837 0 0 1 0 0 0 0 0 1 8 1 1 0 0 0 0 0 0 10 0 01/08/2012 1 0 15/08/2009 1087217 0 0 0 1 0 0 0 0 1 6 1 1 1 0 0 2 1 0 41 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 1099380 1 0 0 0 0 0 0 0 1 10 1 1 0 0 0 0 0 0 8 0 01/08/2012 1 0 20/05/2010 1059534 1 0 0 0 0 0 0 0 1 8 1 1 0 0 0 2 0 0 24 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 340262 1 0 0 0 0 0 0 0 1 8 0 0 0 1 1 0 0 24/09/2010 0 0 0 0 7 0 01/08/2012 1 0 24/09/2010 1083868 0 0 0 1 0 0 0 0 1 6 1 1 1 0 1 0 1 10/03/2010 0 0 0 0 9 0 01/01/2011 0 01/01/2011 0 392949 1 0 0 0 0 0 0 0 1 7 1 1 1 1 0 2 0 0 22 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 1071469 1 0 0 0 0 0 0 1 1 10 1 8 1 1 0 0 0 0 0 0 7 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 963370 0 0 1 0 0 0 0 1 2 10 1 4 1 1 1 0 0 0 0 0 8 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 8888888 1 0 0 0 0 0 0 0 1 6 1 1 0 0 0 0 0 0 12 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 414607 1 0 0 0 0 0 0 1 1 15 1 10 1 0 0 0 1 0 1 23/03/2012 0 2 1 0 23 0 01/08/2012 1 0 23/03/2012 1098817 0 0 1 0 0 0 0 0 1 6 1 1 0 0 0 0 0 0 7 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 232301 1 0 0 0 0 0 0 0 1 8 1 1 0 0 0 0 0 0 4 1 03/02/2011 01/08/2012 1 0 03/02/2011 569141 0 0 0 1 0 0 0 0 1 4 1 1 0 1 0 0 0 0 7 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 306105 0 0 0 0 1 0 0 0 1 4 1 1 0 1 0 0 0 0 10 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 1146048 0 0 0 1 0 0 0 0 1 8 1 1 0 0 0 2 2 0 32 0 01/08/2012 1 0 16/05/2012 10529 0 0 1 0 0 0 0 0 1 8 1 0 1 0 0 0 0 0 7 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 589068 0 0 1 0 0 0 0 0 1 8 1 1 0 0 0 0 0 0 12 1 01/03/2006 01/01/2007 0 01/01/2007 0 604475 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 19/11/2004 0 0 0 0 10 0 10/08/2010 0 10/08/2010 0 1008378 0 0 0 1 0 0 0 0 1 8 1 1 0 0 0 0 0 0 10 1 09/11/2010 01/08/2012 1 0 09/11/2010 960496 1 0 0 0 0 0 0 0 1 8 1 0 1 0 0 0 0 0 15 1 07/07/2007 31/12/2007 0 31/12/2007 0 528293 1 0 0 0 0 0 0 0 1 6 1 1 0 0 0 0 0 0 10 1 10/01/2008 25/12/2008 0 25/12/2008 0 1025278 0 0 1 0 0 0 0 1 1 15 1 8 1 1 0 0 0 0 0 0 10 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 8. Supervivencia 9. Fecha del Exitus 10. Paciente libre de enfermedad en consulta 11. Fecha libres de enfermedad (vivos) 4. Estancia media 5. Nueva recidiva hepática no operada 6. Fecha diagnóstico nueva recidiva hepática no operada 7. Fecha última consulta 7. Fecha resección de las metástasis extrahepáticas/recidiva sistémica 1. Complicaciones postoperatorias 2. Radiología intervencionista/ Reintervención quirúrgica 3. Mortalidad postoperatoria 3. Localización de las metástasis extrahepáticas/recidiva sistémica 4. Fecha del diagnóstico metástasis extrahepáticas/recidiva sistémica 5. Meses desde 1ª hepatectomía/ diagnóstico metástasis extrahepáticas 6. Resección de las metástasis extrahepáticas/recidiva sistémica 5. Irinotecan 6. Otros 1. Recidiva sistémica 2. Concomitancia con las MHCCR 1. QT adyuvante posthepatectomía 2. Nº de ciclos 3. 5 Fu-Fol 4. Oxaliplatino 1.- MHCCR Mestacrónicas 2.- MHCCR Sincrónicas 3.- Tratamiento local adicional VIII.- Quimioterapia adyuvante posthepatectomía: IX.- Datos clínicos de afectación extrahepática: X.- Datos del seguimiento postoperatorio: VII.- Datos de la resección hepática II: Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 264 Sef Saudí Moro ANEXO I NHC TNM 30383 001/03/201220/08/1937 33214752000000 10130.301100141101101/03/201207/10/201101/03/20120 0 36020 189806 105/01/201107/01/1946 2321413112000000 1181.101110161101130/06/201022/06/201005/01/2011126/10/20110 7.7040 226174 126/04/201204/11/1952 232141550000000 1111001110161101129/05/201225/11/201126/04/20120 0 35010 1128342 104/11/201012/11/1943 221141222000000 118511101141110107/07/201004/06/201004/11/2010102/02/2012103/05/2012 1 85231 1069512 110/12/200817/09/1945 222031510016110010012701100191101104/08/200302/05/200810/12/2008120/05/2009122/06/2009 2 127220 887333 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Unidades de transfusión de sangre 13. Nº segmentos resecados 14. Resección R0/R1 8. Nº Rehepatectomías 9. Meses desde la colectomía/diagnóstico de las MH (hepatectomía) 10. Meses desde la hepatectomía/diagnóstico recidiva hepática 11. CEA preoperatorio 4. Recidiva hepática 5. Fecha del diagnóstico recidiva hepática/último seguimiento 6. Rehepatectomía 7. Fecha de la rehepatectomía 7. Resultado final 1. Fecha de la colectomía del cancer colorrectal (CCR) 2. Fecha del diagnóstico de las metástasis hepáticas (MH) 3. Fecha de la hepatectomía 3. 5 Fu-Fol 4. Oxaliplatino 5. Irinotecan 6. Otros 7. RM 8. PET/PET-TC 1. QT neoadyuvante prehepatectomía 2. Nº de ciclos 3. CEA al diagnóstico 4. Resecabilidad inicial 5. TC abdominal 6. TC torácico 6. Otros 7. Resultado final 1. Sincronicidad 2. Localización 2. Nº de ciclos 3. 5 Fu-Fol 4. Oxaliplatino 5. Irinotecan 3. Nº nódulos linfáticos resecados 4. Nº nódulos linfáticos resecados metastatizados 5. Localización tumor colorrectal 1. QT adyuvante postcolectomía 1. Sexo 3. Fecha de la hepatectomía 3. Fecha de Nacimiento 4. Edad 5. Riesgo ASA 1. Clasificación TNM 2. Estadio CCR V.- Quimioterapia neoadyuvante prehepatectomía: VI.- Datos de la resección hepática I:I.- Datos de filiación del paciente: II.- Datos del cáncer colorrectal inicial: III.- Quimioterapia adyuvante postcolectomía: IV.- Datos del diagnóstico de las metástasis hepáticas: Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 265 Sef Saudí Moro ANEXO I NHC OSH (MHCCR) TSH (PVE/PVL/ISS) TSR (CCR/MHCCR) OSR (CCR/MHCCR) OSR-TSH (PVE/PVL/ISS) RA (MHCCR/CCR) RA-TSH (PVE/PVL/ISS) Tto local Nº MH Máximo tamaño 30383 0 0 0 1 0 0 0 0 1 4 1 1 0 0 0 0 0 0 13 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 189806 0 0 1 0 0 0 0 0 1 8 1 1 0 1 1 0 0 26/10/2011 0 0 0 0 8 0 26/10/2011 01/08/2012 1 0 26/10/2011 226174 0 0 0 0 0 1 0 0 1 8 1 1 0 0 0 0 0 0 6 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 1128342 0 0 1 0 0 0 0 0 1 6 1 1 0 0 0 0 0 0 8 0 01/08/2012 1 0 02/02/2012 1069512 1 0 0 0 0 0 0 0 1 6 1 1 0 0 0 0 0 0 12 0 01/08/2012 1 0 20/05/2009 887333 1 0 0 0 0 0 0 0 1 7 1 1 0 0 0 0 0 0 46 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 409293 0 0 0 1 0 0 0 0 1 18 1 0 1 0 1 0 0 19/06/2008 0 0 0 0 8 1 19/06/2008 20/12/2008 0 20/12/2008 0 769304 0 0 1 0 0 0 0 0 1 6 1 0 1 1 1 1 0 20/11/2010 1 11/08/2011 1 0 0 9 0 01/08/2012 1 0 20/11/2010 493296 1 0 0 0 0 0 0 0 1 8 1 1 0 0 1 0 0 19/12/2008 1 18/02/2009 0 0 0 7 1 01/08/2012 1 0 19/12/2008 159066 1 0 0 0 0 0 0 0 1 8 1 0 0 0 0 2 1 0 15 0 01/08/2012 1 0 05/11/2010 1055127 1 0 0 0 0 0 0 0 1 4 1 1 0 0 0 2 1 0 21 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 1043309 1 0 0 0 0 0 0 0 1 12 1 1 0 0 1 0 1 15/12/2009 0 1 0 0 14 0 17/12/2011 0 17/12/2011 0 559992 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 5 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 1002699 1 0 0 0 0 0 0 0 1 4 1 0 0 0 0 0 0 0 7 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 552960 1 0 0 0 0 0 0 0 1 12 1 1 0 0 0 1 0 0 8 0 16/02/2009 23/04/2009 0 23/04/2009 0 204335 0 0 0 0 0 1 0 0 1 6 1 0 0 1 0 0 0 0 10 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 1095065 1 0 0 0 0 0 0 0 1 5 1 1 0 0 0 0 0 0 5 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 1093641 1 0 0 0 0 0 0 1 2 5 1 6 1 1 0 0 0 0 0 0 7 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 927677 0 0 0 1 0 0 0 0 1 5 1 1 0 1 0 0 0 0 8 1 02/02/2012 01/08/2012 1 0 04/10/2011 187889 0 0 1 0 0 0 0 0 1 12 1 1 0 0 0 1 0 0 6 0 15/05/2012 0 15/05/2012 0 1095191 0 0 1 0 0 0 0 0 1 6 1 1 0 0 0 1 0 0 22 0 20/05/2012 0 20/05/2012 0 1081432 0 0 1 0 0 0 0 0 1 8 1 1 0 0 0 0 0 0 8 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 293578 0 0 1 0 0 0 0 0 1 5 1 1 0 0 0 1 0 0 12 1 02/01/2012 01/08/2012 1 0 02/01/2012 24232 0 0 1 0 0 0 0 0 1 4 1 1 0 1 0 0 0 0 9 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 262261 0 0 1 0 0 0 0 0 1 6 1 0 1 0 1 0 5 28/03/2008 1 07/05/2008 0 0 0 8 0 01/08/2012 1 0 28/03/2008 387385 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 04/11/2004 1 30/11/2004 0 0 0 8 0 14/05/2012 0 14/05/2012 0 476805 0 0 1 0 0 0 0 0 1 6 1 1 0 0 0 2 1 0 25 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 670816 0 0 1 0 0 0 0 0 1 2 1 0 0 1 0 0 0 0 8 1 16/05/2005 0 16/05/2005 0 135919 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 8 0 12/05/2007 0 12/05/2007 0 1111111111 1 0 0 0 0 0 0 0 1 6 1 1 0 0 1 0 5 04/08/2005 1 04/08/2005 1 0 0 15 0 07/06/2006 0 07/06/2006 0 5555555555 1 0 0 0 0 0 0 1 1 36 1 10 1 1 0 0 1 0 1 04/01/2008 0 0 0 0 19 1 04/01/2008 02/02/2009 0 02/02/2009 0 1031643 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 7 0 03/07/2008 0 03/07/2008 0 329057 1 0 0 0 0 0 0 0 1 15 1 1 1 0 0 0 0 0 9 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 378832 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 1 1 0 14/05/2009 0 14/05/2009 0 818122 0 0 1 0 0 0 0 1 1 16 1 6 1 0 0 0 0 0 0 0 9 1 27/08/2011 01/08/2012 1 0 27/08/2011 518145 0 0 1 0 0 0 0 0 1 8 1 0 1 1 1 0 0 20/05/2011 0 2 1 0 58 0 01/08/2012 1 0 20/05/2011 192159 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 17/06/2011 0 0 0 0 8 0 01/08/2012 1 0 17/06/2011 1060214 1 0 0 0 0 0 0 0 1 8 1 1 0 0 0 1 0 0 12 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 197218 0 0 0 0 1 0 0 0 1 6 1 1 0 0 0 0 0 0 8 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 1125328 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 1 5 0 12/10/2010 0 12/10/2010 0 960505 0 0 1 0 0 0 0 0 1 4 1 1 0 0 0 0 0 0 12 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 1100537 0 0 1 0 0 0 0 0 1 6 1 1 0 0 0 0 0 0 8 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 16547 1 0 0 0 0 0 0 0 1 10 1 0 0 1 1 1 0 12/12/2008 0 0 0 0 11 1 26/05/2011 15/03/2012 0 15/03/2012 0 700618 0 0 1 0 0 0 0 0 1 6 1 1 0 0 0 0 0 0 9 0 01/08/2012 1 0 30/08/2011 1108637 0 0 1 0 0 0 0 0 1 6 1 1 0 0 0 0 0 0 12 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 57641 1 0 0 0 0 0 0 0 1 4 1 1 0 1 1 0 5 20/01/2011 1 11/02/2011 0 0 0 8 1 28/03/2011 01/08/2012 1 0 20/01/2011 1116642 0 0 1 0 0 0 0 0 1 6 1 1 0 0 0 0 0 0 12 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 713680 1 0 0 0 0 0 0 0 1 8 1 1 0 0 1 0 0 20/02/2011 1 31/05/2011 0 0 0 9 0 01/08/2012 1 0 20/02/2011 1115692 0 0 1 0 0 0 0 0 1 6 1 1 0 0 0 0 0 0 7 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 160865 1 0 0 0 0 0 0 0 1 9 1 0 1 1 0 0 0 0 8 0 24/06/2011 01/08/2012 1 0 24/06/2011 9. Fecha del Exitus 10. Paciente libre de enfermedad en consulta 11. Fecha libres de enfermedad (vivos) 5. Nueva recidiva hepática no operada 6. Fecha diagnóstico nueva recidiva hepática no operada 7. Fecha última consulta 8. Supervivencia 1. Complicaciones postoperatorias 2. Radiología intervencionista/ Reintervención quirúrgica 3. Mortalidad postoperatoria 4. Estancia media 4. Fecha del diagnóstico metástasis extrahepáticas/recidiva sistémica 5. Meses desde 1ª hepatectomía/ diagnóstico metástasis extrahepáticas 6. Resección de las metástasis extrahepáticas/recidiva sistémica 7. Fecha resección de las metástasis extrahepáticas/recidiva sistémica 6. Otros 1. Recidiva sistémica 2. Concomitancia con las MHCCR 3. Localización de las metástasis extrahepáticas/recidiva sistémica 2. Nº de ciclos 3. 5 Fu-Fol 4. Oxaliplatino 5. Irinotecan 1.- MHCCR Mestacrónicas 2.- MHCCR Sincrónicas 3.- Tratamiento local adicional 1. QT adyuvante posthepatectomía IX.- Datos clínicos de afectación extrahepática: X.- Datos del seguimiento postoperatorio: VII.- Datos de la resección hepática II: VIII.- Quimioterapia adyuvante posthepatectomía: Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 266 Sef Saudí Moro ANEXO I NHC TNM 126960 106/10/201029/09/1932 341031223000000 005611100000000 11/06/200910/09/201006/10/20100 0 56010 681993 117/03/201017/11/1939 23114821000000 1046.511101000000 14/12/200924/01/201017/03/20100 0 46.5020 573988 024/01/201103/09/1973 23014402000000 1016501100191101124/01/201105/04/201024/01/20110 0 2.8230 58541 003/02/201127/09/1934 23002150316000110059011001101101126/04/200921/01/201003/02/20110 0 2.3030 222914 124/02/201121/01/1939 232141303000000 106301100161101024/02/201104/09/201024/02/2011105/08/2011121/09/2011 1 10.3220 486590 031/03/201102/10/1957 22014842000000 1084011111121100106/07/201001/08/201031/03/20110 0 4.3020 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19/05/201121/06/201106/07/20110 0 161010 658702 031/07/201102/02/1960 231038231811011008511100000000 12/01/201004/06/201131/07/20110 0 85010 1149847 104/08/201113/09/1957 23014903000000 1056111101121100104/08/201120/03/201104/08/20110 0 2.3010 1153801 014/09/201128/09/1958 221141012000000 113811100000000 14/09/201122/06/201114/09/20110 0 2.8141 41727 023/09/201126/01/1936 332141250000000 105811100000000 23/09/201106/08/201123/09/20110 0 58011 1009305 028/09/201108/03/1950 2321414120000000 103311100000000 20/07/201120/07/201128/09/20110 0 52020 573572 003/10/201119/05/1946 221141822000000 11105011001121100130/11/201117/01/201103/10/20110 0 105741 646322 005/10/201104/01/1963 22014502000000 1083011001121101129/03/201129/03/201105/10/20110 0 83040 1133235 110/10/201120/08/1954 24214840000000 115301100181101125/01/201204/11/201010/10/20110 0 53020 303106 019/10/201118/02/1943 232141250000000 111300011001121110120/12/201104/02/201119/10/20110 0 48030 165413 120/10/201104/09/1951 2 3000000 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CEA preoperatorio 12. Unidades de transfusión de sangre 13. Nº segmentos resecados 14. Resección R0/R1 7. Fecha de la rehepatectomía 8. Nº Rehepatectomías 9. Meses desde la colectomía/diagnóstico de las MH (hepatectomía) 10. Meses desde la hepatectomía/diagnóstico recidiva hepática 3. Fecha de la hepatectomía 4. Recidiva hepática 5. Fecha del diagnóstico recidiva hepática/último seguimiento 6. Rehepatectomía 6. Otros 7. Resultado final 1. Fecha de la colectomía del cancer colorrectal (CCR) 2. Fecha del diagnóstico de las metástasis hepáticas (MH) 2. Nº de ciclos 3. 5 Fu-Fol 4. Oxaliplatino 5. Irinotecan 6. TC torácico 7. RM 8. PET/PET-TC 1. QT neoadyuvante prehepatectomía 2. Localización 3. CEA al diagnóstico 4. Resecabilidad inicial 5. TC abdominal 5. Irinotecan 6. Otros 7. Resultado final 1. Sincronicidad 1. QT adyuvante postcolectomía 2. Nº de ciclos 3. 5 Fu-Fol 4. Oxaliplatino 2. Estadio CCR 3. Nº nódulos linfáticos resecados 4. Nº nódulos linfáticos resecados metastatizados 5. Localización tumor colorrectal 1. Sexo 3. Fecha de la hepatectomía 3. Fecha de Nacimiento 4. Edad 5. Riesgo ASA 1. Clasificación TNM I.- Datos de filiación del paciente: II.- Datos del cáncer colorrectal inicial: III.- Quimioterapia adyuvante postcolectomía: IV.- Datos del diagnóstico de las metástasis hepáticas: V.- Quimioterapia neoadyuvante prehepatectomía: VI.- Datos de la resección hepática I: Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 267 Sef Saudí Moro ANEXO I NHC OSH (MHCCR) TSH (PVE/PVL/ISS) TSR (CCR/MHCCR) OSR (CCR/MHCCR) OSR-TSH (PVE/PVL/ISS) RA (MHCCR/CCR) RA-TSH (PVE/PVL/ISS) Tto local Nº MH Máximo tamaño 126960 1 0 0 0 0 0 0 0 0000000 0 0 0 80 01/08/20121 101/08/2012 681993 0 0 1 0 0 0 0 0 1611000 0 0 0 80 01/08/20121 101/08/2012 573988 0 0 0 0 1 0 0 1 1 18 18100111 005/04/2010 124/03/20112 1 0180 01/08/20121 101/08/2012 58541 1 0 0 0 0 0 0 0 16110110 004/09/2011 121/10/20110 0 0 50 01/08/20121 004/09/2011 222914 0 0 0 1 0 0 0 0 1411000 0 0 0 90 01/08/20121 005/08/2011 486590 0 0 1 0 0 0 0 0 1811000 0 0 0 80 01/08/20121 101/08/2012 671465 0 0 1 0 0 0 0 1 2 16 1811000 0 0 0130 01/08/20121 101/08/2012 728829 0 0 1 0 0 0 0 0 1611000 2 0 0120 01/08/20121 101/08/2012 3333333333 1 0 0 0 0 0 0 0 1811000 0 0 0120 01/08/20121 101/08/2012 1084445 0 0 0 1 0 0 0 0 11011000 1 0 0 90 01/08/20121 101/08/2012 593851 0 0 0 1 0 0 0 0 1611100 2 0 0150 01/08/20121 101/08/2012 1106585 1 0 0 0 0 0 0 0 1411000 0 0 0 60 01/08/20121 101/08/2012 1145346 1 0 0 0 0 0 0 0 0000000 0 0 0 90 01/08/20121 101/08/2012 180707 1 0 0 0 0 0 0 0 11011000 0 0 0 60 01/08/20121 101/08/2012 624607 0 0 0 1 0 0 0 0 1811000 0 0 0 70 01/08/20121 101/08/2012 803885 0 0 1 0 0 0 0 0 11211000 0 0 0 80 01/08/20121 101/08/2012 658702 1 0 0 0 0 0 0 0 16110011 004/06/2011 115/09/20110 0 0 60 01/08/20121 101/08/2012 1149847 0 0 0 1 0 0 0 0 18110011 020/03/2011 125/09/20112 0 0 260 01/08/20121 101/08/2012 1153801 0 0 0 1 0 0 0 0 11011000 0 0 0 60 01/08/20121 101/08/2012 41727 0 0 0 1 0 0 0 0 11211000 2 1 0330 01/08/20121 101/08/2012 1009305 0 0 1 0 0 0 0 0 1811000 0 0 0 70 01/08/20121 101/08/2012 573572 0 0 0 0 0 1 0 0 1611000 1 0 0 90 01/08/20121 101/08/2012 646322 0 0 1 0 0 0 0 0 19110011 001/08/2012 106/03/20120 0 0 80 01/08/20121 101/08/2012 1133235 0 0 0 0 0 1 0 0 1811000 2 2 0250 01/08/20121 101/08/2012 303106 0 0 0 0 0 1 0 0 18111111 004/02/2011 101/12/20110 0 0120 01/08/20121 101/08/2012 165413 0 0 0 0 0 1 0 0 0000000 2 1 1210 11/11/2011011/11/2011 0 305602 0 0 1 0 0 0 0 0 1611000 0 0 0130 01/08/20121 101/08/2012 99999999 1 0 0 0 0 0 0 0 1411000 0 0 0 90 01/08/20121 101/08/2012 192615 0 0 0 1 0 0 0 0 1611000 0 2 0210 01/08/20121 101/08/2012 426360 0 0 1 0 0 0 0 0 0000000 2 0 1330 28/02/2012028/02/2012 0 279324 0 0 1 0 0 0 0 0 1811010 0 0 0 80 01/08/20121 101/08/2012 412740 1 0 0 0 0 0 0 0 1611000 0 0 0 60 01/08/20121 101/08/2012 1030996 0 0 1 0 0 0 0 0 0000000 2 2 1 10 07/03/2012007/03/2012 0 525995 00 0 1 0 0 00 0 2 1 0 8 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 1174784 00 0 0 0 0 10 0 2 1 0 17 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 1174039 10 0 0 0 0 00 0 1 0 0 13 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 1174059 00 0 0 1 0 00 0 0 0 0 7 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 310063 00 0 0 0 1 00 0 0 0 0 7 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 703281 00 1 0 0 0 00 1 1 1 26/01/2012 0 1 0 0 9 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 517809 00 0 0 0 1 00 0 0 0 0 13 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 105845 00 0 1 0 0 00 0 0 0 0 10 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 1175487 1 0 0 0 0 0 0 0 0000000 2 2 1 30 12/07/2012012/07/2012 0 302267 00 0 1 0 0 00 0 0 0 0 7 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 1176333 00 0 0 0 1 00 0 0 0 0 8 0 01/08/2012 1 1 01/08/2012 111111 1 0 0 0 0 0 0 0 1811000 0 0 0 90 01/08/20121 101/08/2012 22222 1 0 0 0 0 0 0 0 11011100 0 0 0 80 01/08/20121 101/08/2012 333333 1 0 0 0 0 0 0 0 11511000 0 0 0 70 01/08/20121 101/08/2012 4444444 1 0 0 0 0 0 0 0 1611100 0 0 0 80 01/08/20121 101/08/2012 5555555 1 0 0 0 0 0 0 0 1811110 0 0 0 60 01/08/20121 101/08/2012 6666666 1 0 0 0 0 0 0 0 1411000 0 0 0 90 01/08/20121 101/08/201 2 8. Supervivencia 9. Fecha del Exitus 10. Paciente libre de enfermedad en consulta 11. Fecha libres de enfermedad (vivos) 4. Estancia media 5. Nueva recidiva hepática no operada 6. Fecha diagnóstico nueva recidiva hepática no operada 7. Fecha última consulta 7. Fecha resección de las metástasis extrahepáticas/recidiva sistémica 1. Complicaciones postoperatorias 2. Radiología intervencionista/ Reintervención quirúrgica 3. Mortalidad postoperatoria 3. Localización de las metástasis extrahepáticas/recidiva sistémica 4. Fecha del diagnóstico metástasis extrahepáticas/recidiva sistémica 5. Meses desde 1ª hepatectomía/ diagnóstico metástasis extrahepáticas 6. Resección de las metástasis extrahepáticas/recidiva sistémica 5. Irinotecan 6. Otros 1. Recidiva sistémica 2. Concomitancia con las MHCCR 1. QT adyuvante posthepatectomía 2. Nº de ciclos 3. 5 Fu-Fol 4. Oxaliplatino 1.- MHCCR Mestacrónicas 2.- MHCCR Sincrónicas 3.- Tratamiento local adicional VIII.- Quimioterapia adyuvante posthepatectomía: IX.- Datos clínicos de afectación extrahepática: X.- Datos del seguimiento postoperatorio: VII.- Datos de la resección hepática II: Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 268 Sef Saudí Moro ANEXO I Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 269 NHC CD133 CD44 CD166 533175 04B0016336179100022419651025006 0 1 0 0 0 866331 04B0024746113220021200199000.270 40 0 50 90 961084 05B001667618001112412701515013 0 90 0 100 30 922806 04B00131711638001238651025003 85 2 0 0 0 514981 03B0015029125100223880119110.180 14 0 75 5 539509 04B00664732152000112.550595004 0 2 0 0 80 892665 03B00256431380101247351640114 0 1 5 0 0 845133 02B00109721192000223.5935164003 0 15 0 0 0 235263 04B0015678135300125850743007 65 48 0 60 1 656830 03B0010020317011233.5327192116 80 3 0 100 0 837334 04B00264235306011241520278003 5 45 0 30 30 925123 05B000061721220112323404020003.50 70 0 0 0 514220 05B0003044138110112416651520104 80 26 40 0 0 222863 05B00059411400.50013619401545007100 40 0 0 0 467253 05B00065911307002134580119111 0 17 0 0 0 402800 05B0008298320500223.5760337013 0 70 0 80 0 956767 05B001528155510022445552025012 50 1 0 0 5 130426 05B00161174168002232820179012.50 1 70 0 0 422163 05B00187531253002131440159002.50 70 0 65 80 176953 05B001911611320012424106030002 80 80 5 0 3 950544 05B001949132501012412351253012.50 60 0 40 50 7558 04B000195141380021429019100.50 2 0 60 449437 05B00091633677012231620278105 85 10 0 0 0 526838 05B001629825.54001234102070005 95 70 0 0 696634 05B00101164310.500123.56106030010.50 10 0 0 0 955976 05B0012689150100112.59301060003 0 25 0 65 0 961628 05B0016298435001122.51125174012 0 919476 05B000112532211001246452035015 80 35 0 10 0 120745 05B001146655010012311452035007 5 70 0 60 0 162540 05B00133381351500124139019000.960 60 0 0 0 577489 06B000057010250102241255144010.590 62 0 0 0 875343 06B00020511352800124129217001 90 85 10 60 0 979196 06B00026793400111234501535004 0 65 5 65 0 52156 06B00031762382200122.5601288014 511570 06B00040572401500124930205001 0 3 0 60 0 857339 06B0007495150300224104040200110 471225 06B00088331211300212.5630565103 70 55 10 80 0 14631 06B0009242630000124.521302050004 0 22 0 0 0 358947 06B00095863401000125151510750010100 25 0 0 95 557287 06B00101201501500123.51060238014 85 80 0 0 0 975935 06B001050222310013521304030004.50 50 35 0 0 357860 06B0011181128500133.58453025001.570 70 5 90 0 645708 06B001153338001012511351550007 65 60 0 0 0 998236 06B00135691181600212.5581082012 5 1 25 90 0 1002951 06B00161632502000124665134001 80 80 0 0 0 878519 06B00170221182002132470129012 0 85 0 100 90 614886 06B0017465160300133.520351550018 50 50 0 100 15 98401 06B0015974170110112511256015104 5 40 0 20 0 496274 06B001769719001012399019010.45 50 90 60 0 1004620 06B00181121264000223.252220179005 85 45 0 90 30 327566 06B00068563201000124152525500 90 40 0 40 1006667 06B001890816015001236060139010.50 100 0 100 80 998962 06B0019066188001231010900 20 1 70 0 35 725171 06B00082424100.5001241740555000.515 80 70 80 100 935312 06B0005917127100122.5975223011 7 45 65 8 0 992565 06B00108661400.5012235201565101.565 10 0 15 0 981030 06B00036432470.201113630862015 75 1 0 0 0 893503 06B00050153550001237153550007 80 30 30 0 0 453356 06B00054871201500213625570113 80 90 0 85 0 52404 06B000856672215002234401545106100 1 0 0 0 991958 06B000998574501022495590001090 40 10 10 0 335264 07B00004662231011247206515001 65 4 70 70 0 1007749 07B00009421202000223.5470129111 0 88 0 30 0 475579 07B00015911151002335101575002 904108 07B00021503141000212.515905010 3 65 60 70 949224 07B00029518400101242035758003.570 78 75 80 0 1011998 07B0002479940010122.5801090003 5 90 70 70 0 1013060 07B00032741255000222.541198110.260 70 40 100 0 189220 07B0003721320600223.52515184015 65 60 80 80 0 749617 07B0003957165100234660535004 95 75 5 85 10 1007044 07B00040606238002341845505010.5 10 0 0 139404 07B0004465120300212.510151570004 80 40 0 50 0 434945 07B000665126100012427201565001 70 90 10 0 243468 07B0005914460101231220179004 90 80 0 0 3 590597 07B00107373400.5011236351055014 80 70 5 30 70 4. Resección R0/R1 12. Celularidad viable residual tumoral 11. Fibrosis tumoral 10. Necrosis tumoral 6. Características margen tumoral 9. Número de mitosis/mm.2 7. Grado de diferenciación tumoral 5. Presencia microsatelitosis 8. Grado Nuclear XI.- Datos histológicos de la enfermedad hepática: XII.- Datos del análisis immunohistoquímico: 1. p-53 2. Ki-67 3. Marcadores stem cells membrana 14. Patron crecimiento peritumoral 15. Presencia de casquete tumoral 3. Mínimo margen de resección tumoral 13. Presencia de pseudocápsula fibrosa 1. Nº metástasis resecadas 2. Máximo tamaño de las metástasis NÚMERO BIOPSIA Sef Saudí Moro ANEXO I Nuevos factores pronósticos clínicos e histológicos en el estudio de las metástasis hepáticas de origen colorrectal 270 NHC CD133 CD44 CD166 867508 07B0011122511110022489514000 75 0 0 40 916550 07B00112211301500212.5430169005 10 75 65 90 100 1000720 07B0011739170010112.51280155010.560 75 30 20 854497 07B001182111865001221210288003.50 27 35 100 124605 07B0013924237120022417601030002 0 1026317 07B001629639600223.51110000010 0 1035294 07B0017143130120012435651520011 336645 07B00171991251000123.52010189012.290 90 5 90 1004629 07B00182332253001233420377002 90 13 85 35 10 1034683 07B00192491961700212.54602020004 85 5 40 0 0 554869 07B0002230170010122110199010.2 0 10 139901 07B0018373535201113185105000.8 0 251018 08B00055693232002148151570011.50 85 0 100 60 251222 08B00029281404002244135560002.590 70 20 0 0 57059 08B0008106215400012310102030011 60 22 0 65 90 475103 08B00014251251000212.25460535001 0 50 0 0 696634 08B000213314001111324251560001.5100100 0 90 20 638036 08B0010042130230023316203050112 7 85 0 0 0 367031 08B00011477420010222860535001 1006559 08B0005774130010213.55301060002 27 0 0 0 1047039 08B0006423270010224825570004.560 50 0 0 15 102444 08B0001813133100223.51040159011.540 45 80 80 0 418607 08B00051541140.511122.77151075001 10 70 25 5 0 1041661 08B00015151202500223460535100.845 90 0 80 50 46113 08B001669113015002101206515010.6 356886 08B002291534010002233530650020 434824 08B00250821701002241275520005 1132953 201-11 415011124.52480020003 397952 08B00105744151500112.5160199010.1 602673 08B0017001440500224220800111.5 353251 08B00127781100010113125570002 877940 08B0012087225010122.51105040010.2 570020 08B0019885624010223.51245154004 600806 08B00125141191600222.55651520011 367031 08B0011477420010214870129000.1 1057505 08B00131381350102131080515110.4 1063942 0 8B0017526/174 7 4450111341660535002 48949 09B005664 2 45 17 00132.54801010003 227013 09B001322122015002241460139103.5 562960 09B00170731220.500112.5110855010.1 929745 09B0046811823001131651520012 292495 09B004595 1 50 11 002241560535002 121759 09B007823 2 45 30023415905010.1 792860 09B002841 3 20 12 0012319153055002 157535 09B0019229418600222.5285105110.1 1072837 09B001701 1 40 24 011341440159004 1087217 09B0012022222300223.51670129002 1099380 09B0020939610200112.5585105011 1059534 09B001553515604011241130466001 340262 09B004133 3 35 37 00124.520101575005 1083868 09B001343841215002332010585002 392949 09B001164622310001232480119004.5 1071469 09B00572550500123.5665530005 963370 10B001936181100127133562012 414607 6539-10 36400112207030001 1098817 10B0047911570112310402040010.5 232301 10B003829 1 25 15 0012413651025002.5 10529 B25581 345000223.55253540016 589068 B24080 170700222.549028011 604475 B15751 222000223.5840060115 1008378 17913-071303.5002352040258007 960496 6633-06 0 528293 0 1069512 20528/08 4 35 901123.51570030003 409293 7580/08 517000212415085003 769304 10548/11 1 15 20 002231702010110.3 493296 4189/08 1261100123.54775520011.3 159066 8042/08 1131300213.51552025111.5 1055127 11569/08 2 50 2001342.4154045016 1043309 2547/08 160000123.53051580003 559992 0 1002699 17084/06 2 28 0002 001000110 552960 9661/06 130 00222.52551530111 204335 17813/09 1 165 200223109523110.5 1095065 19260/09 1 20 27 00123.5645550012 2. Máximo tamaño de las metástasis NÚMERO BIOPSIA XI.- Datos histológicos de la enfermedad hepática: XII.- Datos del análisis immunohistoquímico: 1. p-53 2. Ki-67 3. Marcadores stem cells membrana 14. Patron crecimiento peritumoral 15. Presencia de casquete tumoral 3. Mínimo margen de resección tumoral 13. Presencia de pseudocápsula fibrosa 1. Nº metástasis resecadas 4. Resección R0/R1 12. Celularidad viable residual tumoral 11. Fibrosis tumoral 10. Necrosis tumoral 6. Características margen tumoral 9. Número de mitosis/mm.2 7. Grado de diferenciación tumoral 5. Presencia microsatelitosis 8. Grado Nuclear ANEXO II ANEXO FOTOGRÁFICO