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Abstract
1. INTRODUCCIÓN o MOTIVACIÓN El término glaucoma engloba un grupo de neuropatías ópticas caracterizadas por la pérdida lenta y progresiva de las fibras del nervio óptico (NO) que conduce a cambios morfológicos característicos de la papila (excavación del NO) y de la capa de fibras nerviosas retinianas (CFNR) que se traducen en la pérdida de campo visual (CV) con un patrón también característico (1, 2). Inicialmente es asintomático pero conduce a una pérdida progresiva e irreversible del CV. Incluso antes de que el deterioro sea cuantificable, la pérdida de tejido nervioso del anillo neurorretiniano puede ser importante (3), por lo que la detección precoz es un aspecto fundamental en el manejo de esta patología. No existe todavía una prueba lo suficientemente sensible y específica para que se pueda usar como único método de diagnóstico. La forma más frecuente de esta enfermedad es el glaucoma primario de ángulo abierto (GPAA) o glaucoma crónico simple (GCS), en el que hay ausencia de alteraciones congénitas y otras enfermedades oculares. El glaucoma es una entidad multifactorial, de etiopatogenia parcialmente inexplicada, en la que confluyen múltiples elementos determinando una susceptibilidad individual al daño glaucomatoso. SI bien el aumento de la presión intraocular (PIO) constituye uno de los principales factores de riesgo para el desarrollo de la enfermedad (4), su presencia no es una constante, y son muchos los factores que se han barajado, entre los que el flujo sanguineo ocular (FSO) parece desempeñar un papel etiopatogénico fundamental. La mayoría de los mecanismos que explican el daño secundario a una elevada PIO se pueden agrupar en dos teorías, que lejos de ser mutuamente excluyentes, participan conjuntamente en el desarrollo de la enfermedad (5, 6) - Teoría mecánica: sugiere que una PIO elevada causa anomalías en la cabeza del nervio óptico a nivel de la lámina cribosa, provocando una compresión mecánica que afecta al transporte intracelular en los axones de las células ganglionares de la retina provocando la muerte celular o apoptosis (7). - Teoría vascular: como consecuencia de la distorsión de la lámina cribosa secundaria a la elevada PIO se produce la compresión de los vasos sanguíneos en la cabeza del NO, reduciendo la presión de perfusión ocular (PPO) y produciendo hipoxia regional. Sin embargo, la insuficiencia vascular puede deberse, no sólo a una elevación de la PIO, sino a otras condiciones que reduzcan la PPO. No obstante son muchas las observaciones clínicas que cuestionan el papel de la PIO como factor etiopatogénico único de la neuropatía glaucomatosa, hecho que se puede explicar por la participación de otros factores de riesgo, entre los cuales los factores vasculares y su repercusion sobre el FSO son especialmente interesantes debido, por una parte, a su implicación en el mecanismo etiopatogénico y, por otra, a su potencial utilidad como dianas terapeúticas. FLUJO SANGUÍNEO OCULAR Y GLAUCOMA El flujo sanguíneo ocular (FSO) está relacionado con la presión de perfusión ocular (PPO) y con la resistencia (R) al flujo por la siguiente fórmula: FSO = PPO / R La PPO se define como la diferencia entre la presión arterial media (PAM) y la presión venosa, y teniendo en cuenta que a nivel del ojo se asume que la presión venosa prácticamente es igual a la PIO, la PPO sería el resultado de restar a la PAM la PIO. Se han demostrado varios hechos que sugieren que, al menos en algunos pacientes con glaucoma está alterado el FSO. Así por ejemplo se ha comprobado que en un número importante de pacientes glaucomatosos están aumentados los niveles de endotelina-1 en sangre y humor acuoso(8). De todos estos métodos disponibles para el estudio del FSO (analizador de vasos retinianos, flujometría con Laser Doppler, interferometría laser, angiografia oftalmoscópica con laser escaner, oximetría retiniana, etc), la ecografía Doppler es la técnica más extendida para el estudio de la vascularización orbitaria debido a que se trata de una técnica no invasiva y ampliamente disponible en la mayoría de hospitales, se puede usar en medios opacos e independientemente del tamaño papilar y ha demostrado una adecuada reprodicibilidad. DOPPLER Y GLAUCOMA Un gran número de estudios han encontrado disminuciones de la velocidad sistólica y diastólica y un incrementos del índice de resistencia en los vasos retrobulbares de pacientes con glaucoma en comparación con individuos sanos (9-13). Sin embargo la utilidad de la ecografía Doppler en el diagnóstico y pronóstico del glaucoma precoz no ha sido estudiada de manera sistemática. 1.1.HIPÓTESIS Y OBJETIVOS HIPÓTESIS: El flujo sanguíneo ocular y los factores vasculares en general forman parte de la etiopatogenia del glaucoma desde etapas precoces de la enfermedad. La ecografía Doppler color permite obtener imágenes y datos de la vascularización retrobulbar de forma reproducible, por lo que se perfila como una herramienta diagnóstica potencial complementaria en algunos pacientes con glaucoma. Para ello los principales objetivos de este estudio son: 1. Analizar la reproducibilidad intraobservador de la ecografía Doppler en el estudio de la vascularización orbitaria. 2. Describir y comparar los valores de varias características clínicas y datos exploratorios oftalmológicos basales (incluidos el grosor corneal central, la presión intraocular, la presión de perfusión ocular, el cociente excavación-disco y los datos perimétricos) en los pacientes de nuestra muestra, clasificados por grupos de menor a mayor afectación glaucomatosa por técnicas estructurales. 3. Describir y comparar los valores del flujo sanguíneo retrobulbar estudiado mediante ecografía Doppler en los pacientes de nuestra muestra, clasificados por grupos de menor a mayor afectación glaucomatosa por técnicas estructurales. Analizar en qué vasos orbitarios y en qué parámetros hemodinámicos se producen diferencias entre los grupos. 4. Desarrollar una función logística discriminante a partir de los parámetros hemodinámicos más representativos según un análisis multivariante de los mismos. Evaluar la capacidad diagnóstica de dicha función logística discriminante. 5. Analizar la correlación entre las características clínicas y datos exploratorios oftalmológicos basales con los parámetros hemodinámicos retrobulbares obtenidos con ecografía Doppler. 2. DESARROLLO TEÓRICO 2.1. MATERIAL Y MÉTODOS Estudio prospectivo transversal, cuyo protocolo fue aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica de Aragón (CEICA). Su diseño se realizó siguiendo las recomendaciones de la Declaración de Helsinki para investigación biomédica. A todos los participantes, con independencia del grupo de clasificación, se les solicitó permiso para ser incluidos en el estudio mediante un consentimiento informado en el que se explicaban las exploraciones y las pruebas complementarias a las que iban a ser sometidos, así como las posibles consecuencias de los resultados que pudieran aparecer. La muestra estaba formada por sujetos control, pacientes sospechosos de glaucoma y pacientes con daño perimétrico glaucomatoso incipiente. SUJETOS CONTROL Aquellos que presentaban unas cifras de PIO menores o iguales a 21 mm de Hg, un estudio de perimetría automatizada normal, una papila de morfología normal, así como una exploración oftalmológica sin alteraciones. Este grupo se estableció a partir de trabajadores del hospital y personas que acudían a las consultas o a Urgencias sin patología oftalmológica (acompañantes, consultas oftalmológicas banales o revisiones de agudeza visual para graduación) y que aceptaban voluntariamente participar en el estudio. SUJETOS SOSPECHOSOS DE GLAUCOMA O CON GLAUCOMA INCIPIENTE Los pacientes con sospecha de glaucoma o con daño perimétrico inicial o moderado incluidos en el estudio fueron prospectivamente preseleccionados para el estudio desde El Programa de Diagnóstico Precoz de Glaucoma (DPG) del Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza, un estudio longitudinal prospectivo diseñado para evaluar la estructura del NO y la función visual en el glaucoma, que se lleva a cabo en el HUMS (Zaragoza). Todos los pacientes del programa DPG que, desde enero de 2006 a julio de 2008, cumplieron con los criterios de inclusión descritos a continuación, fueron consecutivamente incluidos en el estudio. CRITERIOS DE SOSPECHA DE GLAUCOMA Los sujetos fueron definidos como sospechosos de glaucoma a partir de un examen clínico realizado por dos especialistas en glaucoma (LP y AF). Bajo esta definición se incluyeron aquellos sujetos que presentaban una papila óptica de morfología sospechosa de glaucoma (según una evaluación subjetiva) y/o una PIO mayor de 21 mmHg. A su vez todos los pacientes presentaban una perimetría automatizada convencional al inicio fiable que mostrase un campo visual normal. CRITERIOS DE GLAUCOMA INICIAL O MODERADO Al igual que en el grupo anterior, los pacientes fueron clasificados como glaucomatosos incipientes a partir de un examen clínico realizado por dos especialistas en glaucoma (LP y AF). Este grupo incluyó a aquellos pacientes con una papila óptica de morfología sospechosa de glaucoma (según una evaluación subjetiva) y/o una PIO mayor de 21 mmHg, al igual que en el grupo de sospechosos, pero en este caso todos presentaban una PA convencional al inicio fiable que mostrase un campo visual con daño glaucomatoso leve o moderado según se describe a continuación. CRITERIOS DE INCLUSION Y EXCLUSIÓN Cada uno de los sujetos preseleccionados debía cumplir los siguientes criterios de inclusión: ¿ Edad mayor de 18 años ¿ Agudeza visual corregida igual o superior a 20/40 ¿ Defecto de refracción menor de 5 dioptrías de equivalente esférico y/ o un cilindro menor de 2 dioptrías ¿ Medios ópticos transparentes: opacificaciones del cristalino <1 según la Lens Opacities Classification System III (14) ¿ Ángulo de cámara anterior abierto grado IV en la escala de Scheffe ¿ Ausencia de enfermedades oculares o sistémicas que pudieran afectar al nervio óptico o al campo visual ¿ Disponibilidad y colaboración para la realización de las pruebas del protocolo exploratorio ¿ Aceptación del consentimiento informado Se excluyeron del estudio los sujetos que cumplieran cualquiera de los siguientes criterios de exclusión: ¿ Cirugía ocular previa ¿ Malformaciones oculares, anomalías angulares o del nervio óptico ¿ Ángulo no abierto, valorado mediante gonioscopía con lente de Goldmann (grado <III). ¿ Ametropías esféricas elevadas > 5 dioptrías (D) y astigmatismos > 3 D ¿ Antecedentes de patología neurooftalmológica (neuritis óptica, esclerosis múltiple, etc.). ¿ Retinopatías o maculopatías ¿ Uso de medicación que pudiera afectar la sensibilidad del campo visual ¿ Imposibilidad para realizar una midriasis superior a 5 mm Desde julio de 2006 a julio de 2008, un total de 454 ojos pertenencientes a 454 pacientes fueron prospectivamente preseleccionados para el estudio. A todos los sujetos del estudio se les realizó un estudio basal, que incluía las siguientes exploraciones clínicas y pruebas complementarias: ¿ Anamnesis general: nombre, sexo, fecha de nacimiento, antecedentes personales y/o familiares, tratamientos sistémicos previos o actuales. ¿ Historia clínica oftalmológica: cirugías o enfermedades oculares previas, tratamientos oftalmológicos previos o actuales, antecedentes familiares de glaucoma. ¿ Exploración oftalmológica completa: o Agudeza visual o Biomicroscopía de polo anterior usando lámpara de hendidura o Gonioscopia o Tonometría de aplanación Goldmann o Oftalmoscopia de segmento posterior ¿ Paquimetría ultrasónica corneal central ¿ Perimetría automatizada convencional ¿ Estereofotografías papilares ¿ Oftalmoscopio láser confocal de barrido (HRT) ¿ Estudio ecográfico Doppler de la vascularización orbitaria. Antes de la realización de la ecografía Doppler se registraron los datos de tensión arterial sistólica (TAS), tensión arterial diastólica (TAD) así como la frecuencia cardíaca, tras 5 min de descanso. Posteriormente con estos datos se calcularon la tensión arterial media (TAM) y la PPO. Todas las exploraciones oftalmológicas, test perimétricos, análisis topográficos y estudios de flujo, se realizaron en un plazo máximo de ocho semanas desde la inclusión del sujeto en el estudio. PERIMETRÍA AUTOMATIZADA CONVENCIONAL En función de la Perimetría Automatizada, los campos de visión clasificados como anormales se dividieron en tres subgrupos de acuerdo al sistema de Nivel de Pérdida de Visión proporcionado por la puntuación Hodapp-Parrish-Anderson (15), de modo que sólo los sujetos con daño inicial o moderado fueron incluidos en el estudio: - Daño inicial glaucomatoso: o Defecto medio (DM) por encima de -6 dB o Menos de 18 puntos por debajo del 5% de nivel de probabilidad en el mapa de puntos y/o menos de10 puntos por debajo del 1% o Ausencia de puntos por debajo del 5% en los 10 grados centrales y de puntos menores de 15dB en cualquier localización. - Daño moderado glaucomatoso: o DM entre -6 y -12 dB o Menos de 37 puntos por debajo del 5% del nivel de probabilidad en el mapa de puntos y/o menos de 20 puntos por debajo del 1% o Ausencia de puntos con 0 dB en los 10 grados centrales o Solo un punto menor de 15 dB en la localización central. - Daño severo glaucomatoso: o DM < -12 dB o Más de 37 puntos por debajo del 5% del nivel de probabilidad en el mapa de puntos o más de 20 puntos por debajo del 1% o Al menos un punto con 0 dB en los 10 grados centrales o Presencia de puntos en la localización central con sensibilidades menores a 15 dB en ambos hemicampos. ECOGRAFÍA DOPPLER OFTÁLMICA Todos los estudios ecográficos fueron realizados en el Servicio de Radiodiagnóstico del HUMS, con un mismo equipo de ultrasonidos, un ecógrafo Siemens Acuson Antares® (Figura 1), con posibilidad de utilización sincrónica de ecografía 2D y Doppler color y pulsado, usando un transductor lineal multifrecuencia (VF 10-5) a una frecuencia preseleccionada de 7.3 MHz. El protocolo de estudio estaba compuesto por tres fases: a) Exploración de la órbita en modo B: con el objetivo de realizar una valoración morfológica del globo ocular y de las estructuras retrobulbares, así como descartar patología concomitante. b) Estudio Doppler color: para identificar y seleccionar el vaso a valorar. Los vasos que se estudiaron fueron la arteria oftálmica, la arteria y vena central de la retina, arterias ciliares posteriores cortas y vena oftálmica superior. c) Estudio Doppler pulsado: para la valoración espectral y de los diversos parámetros hemodinámicos de cada vaso. Para ello, una vez que el vaso se había seleccionado en la modalidad Doppler color, se colocaba el volumen de la muestra en el centro del mismo, del menor tamaño posible dentro de las posibilidades del equipo. OFTALMOSCOPIO LÁSER CONFOCAL DE BARRIDO (HRT) El análisis topográfico de la cabeza del NO fue realizado utilizando un oftalmoscopio láser confocal de barrido, el Heidelberg Retina Tomograph, concretamente su tercera versión o HRT3. El GPS es una herramienta que incorpora la versión 3 del tomógrafo que permite una clasificación automática de los pacientes, basándose en la comparación de la morfología de su CFNR peripapilar y la morfología de la excavación, con unos modelos de normalidad y de aspecto glaucomatoso. Con ello establece un valor numérico de probabilidad de glaucoma sin necesidad de trazar la línea de contorno ni de ningún otro plano de referencia. Los resultados de esta prueba se utilizaron como criterio estructural para la división de pacientes en grupos de análisis, según se describe en el próximo apartado. De un total de 454 pacientes que cumplieron con los criterios de inclusión y llevaron a cabo el protocolo exploratorio descrito previamente, 38 pacientes fueron excluidos por diferentes aspectos técnicos. Finalmente un total de 416 pacientes fueron incluidos en el estudio. CLASIFICACIÓN EN GRUPOS DE LA MUESTRA Para realizar los diferentes análisis estadísticos, dichos pacientes fueron clasificados en diferentes grupos en función de criterios estructurales, concretamente por el Glacoma Probability Score (GPS) aportado por el HRT-3. Los ojos se clasificaron basándose en el GPS de la siguiente manera: - Pacientes con valores de GPS comprendidos entre 0 y 0.27 se clasificaron como dentro de los límites - Pacientes con valores de GPS comprendidos entre 0.28 y 0.64 se clasificaron como borderline - Pacientes con valores de GPS entre 0.65 y 1 se clasificaron como fuera de los límites normales. ANÁLISIS ESTADÍSTICO ESTADÍSTICA DESCRIPTIVA Para describir las características de los sujetos incluidos en el estudio, así como los parámetros obtenidos en las diferentes pruebas se utilizaron la media y la desviación estándar. ESTADÍSTICA ANALÍTICA - Los valores medios de las variables demográficas, clínicas y oftalmológicas, en cada uno de los grupos de pacientes definidos por el GPS se compararon mediante el test de ANOVA, previa comprobación de homogeneidad de varianzas mediante el test de Levene. En las variables que se obtuvieron diferencias significativas se aplicó posteriormente un análisis POST-HOC mediante el test de Bonferroni. - La comparación de medias de los distintos parámetros hemodinámicos medidos por ecografía Doppler ocular (variable cuantitativa) de los dos grupos en función de los datos del GPS (normal, borderline o glaucoma) se llevó a cabo mediante el test de ANOVA para muestras independientes, considerando una p ¿ 0,05 como nivel de significación estadística. Previamente se analizó la homogeneidad de las varianzas con el test de Leaven. Posteriormente se realizó para los parámetros en los que se habían encontrado diferencias significativas un análisis post-Hoc mediante el test de Bonferroni (para variables con varianzas homogéneas) o el test T3 de Dunnett (para los casos en los que no se demostró homogeneidad de las varianzas). ESTUDIO MULTIVARIANTE Con el fin de analizar en qué grado influye en la probabilidad de presencia o no de glaucoma en nuestra muestra las diversas variables hemodinámicas estudiadas mediante ecografía Doppler se realizó un análisis multivariante de las mismas mediante una regresión logística binaria por el método Wald. Las variables incluidas en el modelo se combinaron posteriormente para generar una nueva variable, una función logística discriminante (FLD); de tal forma que las diferencias entre los grupos fueran maximizadas. Para valorar la rentabilidad diagnóstica de la FDL y otros parámetros hemodinámicos señalados en la literatura para diferenciar entre normales y glaucomas, se trazaron las curvas ROC (receiver operating characteristic curve) de los mismos. Se calcularon las áreas bajo la curva ROC, los intervalos de confianza de la curva ROC al 95%, y los mejores pares de sensibilidad y especificidad para la LDF. Para evaluar las diferencias en las áreas bajo la curva ROC se utilizó el método de Hanley McNeil. Los puntos de corte se calcularon con el software MedCalc como los que presentaban el mejor balance sensibilidad-especificidad. ESTUDIO DE CORRELACIÓN Para estudiar la posible correlación o fuerza de asociación entre características y datos exploratorios y los parámetros hemodinámicos retrobulbares obtenidos con ecografía Doppler se realizó un análisis de correlación utilizando el coeficiente de correlación de Pearson (ya que son variables con distribución normal, independientes y cuantitativas). ESTUDIO DE REPRODUCIBILIDAD Se llevó a cabo un análisis de reproducibilidad intraobservador de la técnica de ecografía Doppler orbitaria con un ecógrafo Siemens Acuson Antares ® según el método explicado previamente. Para el análisis de la reproducibilidad se utilizaron las medidas basales de los parámetros hemodinámicos de la AO, ACR, ACPC y VCR. Para el análisis de reproducibilidad se calcularon dos índices: El coeficiente de correlación interclase (CCI) El coeficiente de variación (CV) 2.2. RESULTADOS A) RESULTADOS DEL ESTUDIO DE REPRODUCIBILIDAD En el cálculo del CCI, se obtuvieron valores superiores a 0,90 en todos los parámetros hemodinámicas de todos los vasos incluidos. En cuanto al CV, fue menor al 14% en todos los parámetros. B) VALORES DEL FLUJO SANGUÍNEO RETROBULBAR EN LOS DIFERENTES GRUPOS DE PACIENTES CLASIFICADOS POR EL GPS De manera general, se aprecia una disminución de las velocidades de flujo en las arterias y venas al avanzar en el grado de afectación glaucomatosa (pacientes normal>pacientes borderline>glaucomatosos) y viceversa en los indicadores de resistencia (IR, IP y conciente S/D). Este aspecto es más constante al comparar pacientes normales frente a glaucomatosos, apreciando en los borderline una mayor variabilidad de esta cadencia. La VPS de la ACR fue significativamente mayor en el grupo de pacientes normales frente al borderline (p=0,022), pero no se encontraron diferencias entre ninguno de estos grupos con los pacientes glaucomatosos para este parámetro en esta arteria. Lo mismo sucedió con la VFD de la ACR (p=0,007) y la Vmin de la VCR (0,046). En el caso de la VFD de la ACR y de la Vmed de la VCR se hallaron diferencias estadísticamente significativas tanto entre el grupo normal y el borderline (p=0,013 y p=0,011 respectivamente) como entre el borderline y el glaucomatoso (p=0,015 y p=0,049 respectivamente), en cambio no hubo diferencias entre los grupos borderline y glaucomatoso. C) ANÁLISIS MULTIVARIANTE ENTRE LOS FACTORES CLINICO-DEMOGRÁFICOS Y OFTALMOLÓGICOS. El grosor corneal central se comporta como factor de protección frente al glaucoma (por cada micra que aumenta, disminuye el riesgo en 0,01) y, en cambio, como factores de riesgo el cociente E/D (por cada décimo que aumenta el cociente aumenta el riesgo un 3,2) y el DM (1,32 veces más riesgo por cada decibelio que disminuye). D) ANÁLISIS MULTIVARIANTE DE LOS FACTORES HEMODINÁMICOS DEL FSO OBTENIDOS CON ECOGRAFÍA DOPPLER. Los parámetros hemodinámicos de cada arteria que resultaron significativos fueron combinados en nuevo análisis de regresión logística binaria siendo excluida del modelo el IP de la ACPC T. Las variables incluidas en el modelo se combinaron posteriormente para generar una nueva variable, una función logística discriminante (FLD); de tal forma que las diferencias entre los grupos fueran maximizadas. Nuestra FLD fue definida como: FLD= 0.527¿ (0.028 x AO VPS) ¿ (0.312 x ACR VFD) ¿ (0.256 x VCR Vmed) + (2,211 x VCR IP) . La capacidad diagnóstica de la FLD se comprobó en nuestra población de estudio mediante el empleo de curvas de operación característica del receptor (curvas ROC), obteniendo un área bajo la curva de 0,632 (DS 0,03, intervalo de confianza al 95% de 0,571 ¿ 0,689 y nivel de significación estadística de 0,0007). El mejor balance de sensibilidad especificidad fue una sensibilidad de 34,21% para una especificidad de 91,33%. E) ESTUDIO DE CORRELACIÓN ENTRE LAS CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y DATOS EXPLORATORIOS OFTALMOLÓGICOS BASALES CON LOS PARÁMETROS HEMODINÁMICOS RETROBULBARES OBTENIDOS CON ECOGRAFÍA - En el grupo de pacientes glaucomatosos se observó una correlación significativa entre el GCC y varios parámetros de la arteria oftálmica. - Se observó una correlación significativa entre leve y moderada entre la PPO y los parámetros hemodinámicos de la ACR en todos los grupos de pacientes (normal, borderline y glaucomatosos). - No se encontró correlación entre la PIO y los parámetros hemodinámicos registrados con ecografía Doppler en ninguna de las arterias estudiadas (AO, ACR, ACPC T y ACPC N). - Si se observó una correlación significativa negativa moderada entre la PIO y las velocidades registradas en la VCR (Vmax, Vmin y V med) tan sólo en el grupo de pacientes glaucomatosos. - Se observó una correlación significativa leve-moderada positiva entre el cociente E/D y algunos parámetros hemodinámicos de la ACR sólo en el grupo de pacientes glaucomatosos, concretamente con los índices IR, IP y cociente S/D. - Se apreció una correlación significativa leve entre algunos parámetros de la ACR (VPS, IR, IP, S/D) y el DM en el grupo normal. La correlación entre este parámetro campimétrico y los IR, IP y cociente S/D de la AO en el grupo de pacientes glaucomatosos fue significativamente moderada. 3. CONCLUSIONES - La ecografía Doppler oftálmica es una técnica reproducible para el estudio de los parámetros hemodinámicos de los vasos retrobulbares. La arteria oftálmica y la arteria central de la retina son los vasos más reproducibles y el índice de resistencia el parámetro más reproducible. - No se encontraron diferencias en la presión intraocular entre los tres grupos de pacientes con diferentes grados de afectación estructural glaucomatosa, lo que apoya la teoría de la existencia de otros factores que influyen en la etiopatogenia del glaucoma y que estén presentes ya en fases precoces de la enfermedad. - Se observó una variación de los parámetros hemodinámicos medidos con ecografía Doppler en diferentes vasos retrobulbares al avanzar el daño estructural glaucomatoso, concretamente de las velocidades de flujo de la arteria central de la retina y en algunos parámetros de la vena central de la retina. - La función logística discriminante que pondera varios parámetros hemodinámicos presenta mejor rendimiento diagnóstico que la velocidad pico sistólica y la velocidad final diastólica de la arteria central de la retina de manera aislada. - El grosor corneal central se comporta como factor de protección frente al glaucoma de modo que por cada micra que aumenta, disminuye el riesgo en 0,01. - En el grupo de pacientes glaucomatosos se observó una correlación entre el grosor corneal central y varios parámetros de la arteria oftálmica, observando que cuanto mayor fue el descenso del grosor corneal central mayor fue también el descenso de la velocidad final diastólica o la velocidad media y mayores los valores del índices de resistencia, de pulsatilidad o el cociente sístole/diástole. - Existe una correlación entre leve y moderada entre la presión de perfusión ocular y los parámetros hemodinámicos de la arteria central de la retina en todos los grupos de pacientes, siendo mayor en los sujetos con glaucoma. - Se observó una correlación leve-moderada positiva entre el cociente excavación/disco y los índices de resistencia y pulsatilidad y el cociente sístole/diástole de la arteria central de la retina, en el grupo de pacientes glaucomatosos, lo que puede traducir una correlación entre datos morfológicos del daño glaucomatoso y una alteración de la hemodinámica retrobulbar. 4. 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2013 125 Fátima Jiménez Aragón Ecografía Doppler oftálmica en el diagnóstico precoz del glaucoma Departamento Director/es Cirugía, Ginecología y Obstetricia Larrosa Poves, José Manuel Artigas Martín, José María Director/es Tesis Doctoral Autor Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA
Departamento Director/es Fátima Jiménez Aragón ECOGRAFÍA DOPPLER OFTÁLMICA EN EL DIAGNÓSTICO PRECOZ DEL GLAUCOMA Director/es Cirugía, Ginecología y Obstetricia Larrosa Poves, José Manuel Artigas Martín, José María Tesis Doctoral Autor Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA
Departamento Director/es Director/es Tesis Doctoral Autor Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA
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AGRADECIMIENTOS Al Profesor Luis Pablo Júlvez, por ser el referente en este trabajo, cuyo amplio conocimiento en el campo de la investigación y su facilidad a la hora de transmitirlo así como su disponibilidad y accesibilidad, han sido a lo largo de estos años mi principal fuente de ánimo. A los Directores de la tesis, Dr. Artigas y Dr. Larrosa, que me han ayudado en todos y cada uno de los pasos dados a lo largo de estos años y han resuelto todos mis dudas, a pesar de las dificultades debidas a la distancia. Al Servicio de Oftalmología del Hospital Universitario Miguel Servet, por permitirme colaborar con ellos en un proyecto tan interesante y hacerme partícipe de su afán investigador. A mis compañeros del Servicio de Radiodiagnóstico del Hospital Universitario Miguel Servet, por su apoyo y comprensión. En especial: al Dr. Remirez por confiar en el proyecto y facilitarnos los medios materiales y humanos necesarios; a la Dra. Larrosa por ser la pionera en la ecografía Doppler orbitaria en el Hospital y confiar en mí para acompañarla; y a la Dra. García Mur por ser un gran apoyo y la mejor maestra, compañera y amiga. A mis compañeros del Hospital General Universitario de Ciudad-Real, Antonio, Javier y Trini, por su disponibilidad y su confianza en mi. A mi familia por su ayuda incondicional y su entrega sin limites en todos mis proyectos, y en este en particular.
ÍNDICE 1. JUSTIFICACIÓN ………………………………………………………………….1 2. HIPÓTESIS ………………………………………………………………………..3 3. OBJETIVOS ……………………………………………………………………….4 4. INTRODUCCIÓN ……………………………………………………………….…6 4.1. Glaucoma …………………………………………………………………………....6 4.1.1. Definición ……………………………………………………………….….… 6 4.1.2. Epidemiología ……………………………………………………………….. 7 4.1.3. Clínica y evolución ………………………………………………………….. 9 4.1.4. Etiopatogenia del glaucoma ……………………………………………… 16 4.1.4.1. Factores de riesgo ………………………………………………… 16 4.1.4.2. Teorías etiopatogénicas clásicas ……………………………… 21 4.1.5. Flujo sanguíneo ocular y glaucoma ……………………………………… 23 4.1.5.1. Anatomía vascular orbitaria ……………………………………… 23 4.1.5.2. Fisiología del flujo sanguíneo ocular ……………………………. 26 4.1.5.3. Flujo sanguíneo ocular y glaucoma …………………………….. 32 4.2. Diagnóstico de glaucoma ……………………………………………………. 34 4.2.1. Exploración oftalmológica básica ……………………………………… 34 4.2.1.1. Anamnesis ………………………………………………………. 34 4.2.1.2. Tonometría ………………………………………………………. 34 4.2.1.3. Paquimetría ……………………………………………………… 35 4.2.1.4. Gonioscopia ……………………………………………………… 36 4.2.2. Métodos funcionales …………………………………………………….. 36 4.2.2.1. Perimetría automatizada convencional …………………………. 36 4.2.2.2. Perimetría automatizada de longitud de onda corta …………... 38 4.2.2.3. Electrorretinograma ………………………………………..……... 39 4.2.3. Métodos estructurales ……………………………………………...…….. 40 4.2.3.1. Oftalmoscopia ………………………………………………………41 4.2.3.2. Fotografía ocular…………………………………………………….42 4.2.3.3. Planimetría ………………………………………………………… 44 4.2.3.4. Fotografía monocromática de la CFNR ………………………….44 4.2.3.5. Laser confocal de barrido: HRT …………………………………. 47 4.2.4. Estudio del flujo sanguíneo ocular ……………………………………… 56 4.2.4.1. Analizador de vasos retinianos ………………………………..... 57 4.2.4.2. Estudio de la pulsatilidad del flujo sanguíneo ocular …………..57
4.2.4.3. Flujometría con láser Doppler ………………………………….…58 4.2.4.4. Flujometría con láser Speckle …………………………….………59 4.2.4.5. Angiografía oftalmoscópica con láser ……………………………59 4.2.4.6. Ecografía Doppler color ……………………………………………60 4.3. Ecografía Doppler y glaucoma ………………………………………………... 61 4.3.1. Bases de la ecografía y principios físicos de los ultrasonidos ..…....… 61 4.3.2. Bases y principios físicos de la ecografía Doppler ...…………………. 67 4.3.3. Seguridad en la ecografía ……………………………………………….. 76 4.4. Ecografía Doppler en oftalmología …………………………………………….78 4.4.1. Descripción de la anatomía y vascularización orbitaria con ecografía Doppler ……………………………………………………………………….. 78 4.4.2. Descripción de los valores velocimétricos con ecografía Doppler de los vasos orbitarios en la población normal …………………………………….84 4.4.3. Indicaciones de la ecografía Doppler en oftalmología ………………….86 4.4.3.1. Alteraciones orbitarias no vasculares ……………………………86 4.4.3.2. Alteraciones vasculares orbitarias ………………………….…….87 4.5. Ecografía Doppler orbitaria y glaucoma …………………………………….. 89 4.5.1. Antecedentes ………………………………………………………………. 89 4.5.2. Reproducibilidad …………………………………………………………….90 4.5.3. Descripción de los valores velocimétricos medios con ecografía Doppler de los vasos orbitarios en pacientes con GPAA ………………………….. 91 5. MATERIAL Y MÉTODOS……………………………………………………………… 93 5.1. Diseño del estudio ………………………………………………………………. 93 5.2. Selección de la muestra para el estudio …………………………………….. 93 5.2.1. Consentimiento informado ………………………………………………... 93 5.2.2. Criterios de inclusión y exclusión ………………………………………….94 5.2.3. Tipos de pacientes incluidos en la muestra …………………………….. 95 5.2.3.1. Pacientes control ………………………………………………….. 96 5.2.3.2. Pacientes sospechosos de glaucoma ………………………….. 97 5.2.3.3. Pacientes con glaucoma incipiente ………….………………….. 97 5.3. Protocolo exploratorio ………………………………………………………….. 97 5.4. Metodología de las pruebas complementarias …………………………….. 99 5.4.1. Paquimetría ultrasónica corneal central ………………………………… 99 5.4.2. Perimetría automatizada convencional …………………………………100 5.4.3. Estereofotografías papilares ……………………………………………. 104 5.4.4. Oftalmoscopio láser confocal de barrido ………………………………. 105
5.4.5. Estudio de flujo ocular con ecografía Doppler………………………… 114 5.5. Clasificación en grupos ………………………………………………………. 124 5.5.1. Según el glaucoma probability score (GPS) ………………………….. 124 5.6. Estadística ………………………………………………………………………. 125 5.6.1. Estadística descriptiva …………………………………………………… 125 5.6.2. Estadística analítica ……………………………………………………… 125 6. RESULTADOS ……………………………………………………………..… 128 6.1. Cálculo muestral ……………………………………………………………….. 128 6.2. Clasificación de la muestra según los parámetros estructurales del HRT: Clasificación de la muestra por el glaucoma probability score (GPS)………................................................................................................. 129 6.3. Características demográficas y clínicas de los pacientes ……………… 131 6.3.1. Características demográficas y clínicas de la muestra …………..….. 131 6.3.2. Características demográficas y clínicas en los grupos de pacientes clasificados en función del valor del GPS …………………………………133 6.4. Resultados del estudio de reproducibilidad intraobservador ……….... 135 6.5. Características del flujo sanguíneo retrobulbar……………………...…… 137 6.5.1. Valores del flujo sanguíneo retrobulbar en los diferentes grupos de pacientes clasificados en función del GPS ……………………………… 137 6.5.2. Comparación de medias de los parámetros hemodinámicos del flujo sanguíneo retrobulbar entre los diferentes grupos de pacientes clasificados en función del GPS ………………………………………….. 142 6.6. Análisis multivariante entre los factores clínico-demográficos y oftalmológicos ………………………………………………………………….. 148 6.7. Análisis multivariante de los valores hemodinámicos del flujo sanguíneo retrobulbar obtenidos por ecografía Doppler …………………………..… 149 6.8. Estudio de correlación entre las características clínicas y datos exploratorios oftalmológicos basales con los parámetros hemodinámicos retrobulbares obtenidos con ecografía Doppler …….. 155 6.8.1. Correlación entre el grosor corneal central y los parámetros hemodinámicos ……………………………………………………………... 155 6.8.2. Correlación entre la presión de perfusión ocular y los parámetros hemodinámicos …………………………………………………………...… 156 6.8.3. Correlación entre la presión intraocular y los parámetros hemodinámicos……………………………………………………………… 158
! 5! 5. Analizar la correlación entre las características clínicas y datos exploratorios oftalmológicos basales con los parámetros hemodinámicos retrobulbares obtenidos con ecografía Doppler.
! 6! 4. INTRODUCCIÓN 4.1. GLAUCOMA 4.1.1. DEFINICIÓN El término glaucoma engloba un grupo de neuropatías ópticas caracterizadas por la pérdida lenta y progresiva de las fibras del nervio óptico (NO) que provoca cambios morfológicos característicos de la papila (excavación del NO) y de la capa de fibras nerviosas retinianas (CFNR) que se traducen en la pérdida de campo visual (CV) con un patrón también característico (1, 2). Inicialmente es asintomático pero conduce a una pérdida progresiva e irreversible del CV. Incluso antes de que el deterioro sea cuantificable, la pérdida de tejido nervioso del anillo neurorretiniano puede ser importante (3), por lo que la detección precoz es un aspecto fundamental en el manejo de esta patología. No existe todavía una prueba lo suficientemente sensible y específica para que se pueda usar como único método de diagnóstico. La forma más frecuente de esta enfermedad es el glaucoma primario de ángulo abierto (GPAA) o glaucoma crónico simple (GCS), en el que hay ausencia de alteraciones congénitas y otras enfermedades oculares. El glaucoma es una entidad multifactorial, de etiopatogenia parcialmente inexplicada, en la que confluyen múltiples elementos determinando una susceptibilidad individual al daño glaucomatoso. Si bien el aumento de la presión intraocular (PIO) constituye uno de los principales factores de riesgo para el desarrollo de la enfermedad (4), su presencia no es una constante, y son muchos los factores que se han barajado, entre los que
! 7! el flujo sanguÍneo ocular (FSO) parece desempeñar un papel etiopatogénico fundamental. 4.1.2. EPIDEMIOLOGÍA Existe cierta disparidad entre los resultados de los estudios epidemiológicos llevados a cabo sobre la enfermedad glaucomatosa, debido al empleo de distintas poblaciones con diferentes criterios diagnósticos y métodos de análisis. El glaucoma es la 2ª causa de ceguera en el mundo, representando el 12% de la ceguera global, principalmente debido al glaucoma de ángulo abierto, por detrás de las cataratas en el mundo desarrollado y de las enfermedades infecciosas oculares en el mundo subdesarrollado (5). Además constituye la cuarta causa de ceguera irreversible, con aproximadamente 6,8 millones de personas ciegas por esta enfermedad en el mundo entero (6) . La incidencia aumenta con la edad; se estima que es de 0,08/1000 al año en la cuarta década de la vida y pasa al 1,46/1000 al año en las personas mayores de 80 años, y lo más preocupante es que un 50% de todos los casos están sin diagnosticar. En cuanto a la prevalencia también se incrementa exponencialmente con la edad en todos los grupos raciales, y aunque este incremento es más rápido en blancos que en negros o asiáticos, sin embargo, para cualquier grupo de edad, la prevalencia es mayor en sujetos de raza negra (6). Se estima que en poblaciones de blancos presenta un rango de 0,4-1,6% entre los 40-65 años, incrementándose a un 6% en mayores de 70 años. En
! 8! sujetos de raza negra, la prevalencia varía desde un 2,9 a un 7,2%, y en torno a un 16% para los mismos grupos de edad. En asiáticos las cifras se sitúan entre un 0,6 y un 1,6% para el primer rango de edad y en un 3% para los mayores de 70 años. En Estados Unidos (EE.UU.) existen casi dos millones de americanos mayores de 35 años afectos de la enfermedad glaucomatosa. Cada año se detectan aproximadamente 300.000 casos nuevos. El glaucoma determina unos gastos de tratamiento médico directo que ascienden a 400 millones de dólares así como otros 1900 millones en concepto de coste de trabajo productivo (7). En Europa la prevalencia varía entre el 0,41% y el 1,86%, llegando a superar el 3% en personas mayores de 75 años (8). En España, la prevalencia se sitúa entre el 1 y el 2%, aumentando al 3-4% en mayores de 70 años, y al 10% si los padres padecen la enfermedad. La octava parte de los casos de ceguera se deben a esta enfermedad. En nuestro país el glaucoma, la retinopatía diabética y los traumatismos oculares son las principales causas de ceguera permanente (9, 10). En un estudio realizado en 1987 por la Organización Nacional de Ciegos de España (ONCE) y la Sociedad Española de Oftalmología (SEO) se determinó que el glaucoma era la 5ª enfermedad ocular más frecuente y la causa del 12,5% de las cegueras en nuestro medio. Según la SEO, entre el 2-5% de la población mayor de 45 años padece alguna de las formas clínicas de la enfermedad y según estudios realizados por el servicio de Oftalmología del Hospital Miguel Servet esta incidencia podría situarse en más del 7% y a pesar de los
! 9! esfuerzos realizados para el diagnóstico y tratamiento la mitad de los pacientes no habrían sido identificados por el momento. Las consecuencias sociales y económicas son muy importantes, alrededor del 8.5% de las visitas de pacientes a la consulta oftalmológica son por causa del glaucoma. Según Lee (11), en EE.UU. el gasto sanitario específico para el glaucoma crónico simple en el primer año tras el diagnóstico, asciende a 1570 $ por paciente, lo que supone el 13% del total del gasto sanitario para pacientes glaucomatosos menores de 65 años y el 10% para pacientes glaucomatosos de 65 ó más años. En los años siguientes al diagnóstico el cargo sanitario específico relativo al glaucoma crónico simple se mantiene en 1458 $ (7,8% del total del gasto sanitario invertido en estos pacientes glaucomatosos). 4.1.3. CLÍNICA Y EVOLUCIÓN La pérdida de las fibras nerviosas (axones de las células ganglionares), es el primer cambio producido en el nervio óptico desde el inicio de la enfermedad glaucomatosa. Suele iniciarse en el cuadrante inferotemporal de la papila, a continuación en el cuadrante supero-temporal y posteriormente en la zona temporal más horizontal, siguiendo el cuadrante nasal inferior y por último el sector nasal superior llegándose en estadios finales a sustituir todo el tejido nervioso del nervio óptico por tejido glial (12). Estos hechos se traducen en una serie de cambios característicos de la enfermedad, tanto morfológicos a nivel de la papila, como su correlación funcional en el campo de visión.
! 10! PAPILA ÓPTICA NORMAL El disco óptico está delimitado por el anillo escleral de Elschnig, más visible en el lado temporal, que presenta una forma discretamente oval en sentido vertical, (el diámetro vertical es un 9% mayor que el horizontal). El tamaño del disco óptico está condicionado por la amplitud del canal escleral por lo que existe una gran variabilidad interindividual. Se ha comprobado que en ojos con errores refractivos superiores a –8 dioptrías (D) las papilas son significativamente más grandes y en ojos con errores refractivos superiores a +5 D significativamente más pequeñas (13). La excavación papilar se define como la depresión central de la papila por debajo del plano retiniano, delimitada por el contorno interno del anillo neurorretiniano. Puede ser estimada por el cambio de contorno de la superficie papilar, (para lo que es indispensable la visión estereoscópica) o por la desviación de los pequeños vasos. La excavación papilar fisiológica presenta una morfología discretamente oval en el eje horizontal, siendo el diámetro horizontal un 7% mayor que el vertical ya que es en los polos superior e inferior de la papila por donde penetran un mayor número de fibras nerviosas. La superficie de la excavación presenta una elevada variabilidad interindividual que depende de la acomodación de los axones retinianos al espacio del canal escleral. Mientras el número de axones de células ganglionares retinianas permanece relativamente estable en personas normales o sanas (1.158.000 ± 222.000, con un rango entre 77.000 y 1.679.000) (14), el tamaño del canal escleral varía considerablemente (15), en relación a la longitud axial ocular (16), de manera que cuanto mayor es el
! 11! tamaño del canal escleral y de la papila, mayor es el de la excavación y viceversa. El anillo neurorretiniano es el tejido neural papilar que se encuentra comprendido entre la excavación y el límite interno del anillo escleral de Elschnig. Se considera el equivalente intrapapilar de la capa de fibras nerviosas de la retina. Es significativamente más ancho en los polos superior e inferior por donde penetran un mayor número de axones ganglionares y su porción más delgada corresponde al sector temporal. Figura 1: Representación esquemática de los diferentes componentes de la papila óptica normal. Flecha verde anillo de Elschnig (limite externo del disco óptico), flecha negra anillo neurorretiniano y flecha blanca, excavación ! Rodeando el contorno papilar y por fuera del anillo escleral de Elschnig pueden encontrarse zonas de atrofia coriorretiniana. Las zonas de atrofia peripapilar pueden ser de 2 tipos: alfa y beta: - Alfa: Más periférica. Se caracteriza por la presencia de áreas de hipo e hiperpigmentación irregular.
! 12! - Beta o interna: Puede reconocerse la esclera y los grandes vasos coroideos. En casi todos los ojos normales es posible distinguir la zona Alfa, sin embargo, es muy raro encontrar una zona Beta, cuya localización más frecuente es la temporal inferior. En la región peripapilar se puede distinguir el patrón estriado característico de la CFNR, más fácilmente visible con luz aneritra. PAPILA ÓPTICA GLAUCOMATOSA Como consecuencia de la pérdida progresiva de fibras nerviosas siguiendo un patrón típico, al analizar la papila de pacientes glaucomatosos podemos encontrar los siguientes cambios característicos de esta patología: - Relación excavación/disco (E/D) grande: El aumento generalizado de la excavación papilar es el cambio más frecuente (pero menos específico) de la papila óptica glaucomatosa. Existe una gran variabilidad interindividual en la proporción E/D lo que puede dificultar la diferenciación de una excavación grande como resultado del glaucoma, de una excavación fisiológicamente grande. Sin embargo un aumento en el tamaño de la excavación al comparar con fotografías o dibujos previos, es virtualmente patognomónico de glaucoma. En general puede considerarse como sugestiva de patología una proporción E/D mayor de 0,6. - Excavación vertical y muescas: Debido a que la lesión glaucomatosa es más probable en el borde neurorretiniano temporal-inferior, seguida en frecuencia por la lesión temporal-superior (12), a medida que las
! 13! fibras se lesionan, el nervio óptico puede desarrollar una muesca en el borde inferotemporal o supero-temporal. Una proporción E/D vertical superior a 0,2 DD (diámetros de disco) de la proporción E/D horizontal puede considerarse como sugestiva de patología. - Excavación asimétrica de la papila óptica: Una diferencia en las proporciones E/D mayor a 0,2 indica lesión en el ojo con una proporción mayor. Esto es cierto incluso si ambos nervios ópticos tienen bordes neurorretinianos aparentemente sanos. - Cambios en el ANR: La exploración del nervio óptico no debe limitarse a la excavación ya que ésta, según se ha descrito previamente, puede presentar una gran variabilidad incluso en individuos sanos. Por ello también se debe prestar especial atención a la distribución del ANR. En la neuropatía glaucomatosa la pérdida se localiza inicialmente en los polos temporales inferior y superior, afectándose ya en estadios muy evolucionados la región nasal. Este patrón característico ha sido atribuido al mayor número, menor grosor y superior vulnerabilidad de los axones temporales superiores e inferiores (17, 18). - Hemorragia del disco: Son frecuentes pequeñas hemorragias en forma de llama en el nervio óptico que cruzan el margen del disco y se reabsorben. Generalmente son indicativas de enfermedad en curso. Su localización más frecuente es temporal inferior. Son más típicas en el glaucoma de tensión normal.
! 14! - Atrofia peripapilar: La frecuencia de aparición de la zona beta en los ojos con glaucoma es significativamente mayor que en los ojos normales. Las áreas de atrofia están correlacionadas con la pérdida de ANR. - Pérdida del patrón estriado de la capa de fibras nerviosas, apareciendo defectos que pueden ser lineales, en sector o difusos. Todos estos signos deben evaluarse con detenimiento, ya que ninguno de ellos es suficientemente específico como para permitir por sí solo diagnosticar un glaucoma. CORRELACIÓN FUNCIONAL: PÉRDIDA GLAUCOMATOSA DEL CV Cualquier defecto del campo visual debido al glaucoma debe correlacionarse con la orientación de las fibras nerviosas en su recorrido. Las fibras nerviosas en la parte nasal de la retina tienen orientación radial, mientras que en la zona temporal deben pasar alrededor del fascículo papilomacular y entrar en el nervio óptico por los polos supra e infratemporal, lo que las hace más sensibles al daño. Por este motivo es más frecuente que se produzca un defecto focal en el campo visual nasal. Los patrones típicos de pérdida de campo visual en el glaucoma pueden presentarse de varias maneras: 1. Depresión y contracción del campo visual - Depresión generalizada del campo visual: no es específica ya que también se puede producir por el tratamiento con mióticos, defectos de refracción, cataratas y otras opacidades. Se produce un aumento del defecto
! 21! 4.1.4.2. TEORÍAS ETIOPATOGÉNICAS CLÁSICAS A pesar de los múltiples esfuerzos y estudios realizados, el mecanismo subyacente al desarrollo y progresión del glaucoma permanece incierto. La presión intraocular es reconocida como el principal factor de riesgo, y la diana más importante en las diferentes estrategias terapéuticas. La mayoría de los mecanismos que explican el daño secundario a una elevada PIO se pueden agrupar en dos teorías, que lejos de ser mutuamente excluyentes, participan conjuntamente en el desarrollo de la enfermedad (61, 62): , Teoría mecánica: sugiere que una PIO elevada causa anomalías en la cabeza del nervio óptico a nivel de la lámina cribosa, provocando una compresión mecánica que afecta al transporte intracelular en los axones de las células ganglionares de la retina. De este modo se altera el flujo axoplásmico tanto anterógrado como retrógrado, lo que impide que factores neurotróficos desde el núcleo geniculado alcancen el cuerpo de las células ganglionares. Esta ausencia de señales de supervivencia inicia una cascada de muerte celular o apoptosis (63). , Teoría vascular: como consecuencia de la distorsión de la lámina cribosa secundaria a la elevada PIO se produce la compresión de los vasos sanguíneos en la cabeza del NO, reduciendo la presión de perfusión ocular (PPO) y produciendo hipoxia regional. La presencia de hipoxia activa el sistema de autorregulación en un intento por mantener un flujo sanguíneo normal.
! 22! La isquemia puede conducir a la neuropatía glaucomatosa a través de una pérdida del aporte metabólico y un aumento del estrés oxidativo y de la excitotoxicidad (64). La pérdida del aporte metabólico puede conducir a un estasis del transporte axoplásmico que, junto con el aumento del estrés oxidativo, pueden desencadenar el proceso de apoptosis. De este modo, la elevación de la PIO, puede inducir cambios graduales en la cabeza del NO que resulten en un ambiente biomecánica y vascularmente alterado, que conduzca a la lesión del NO. Sin embargo, la insuficiencia vascular puede deberse, no sólo a una elevación de la PIO, sino a otras condiciones que reduzcan la PPO. No obstante son muchas las observaciones clínicas que cuestionan el papel de la PIO como factor etiopatogénico único de la neuropatía glaucomatosa: , La hipertensión intraocular (HTIO) no conduce necesariamente a daño glaucomatoso (29). , Muchos pacientes con glaucoma presentas valores normales de PIO (glaucoma normotensivo). , Aunque la reducción de la PIO es el único tratamiento satisfactorio para reducir la progresión del glaucoma (28, 29), muchos pacientes con una reducción adecuada de la misma mantienen una progresiva pérdida de visión (26). Este papel no constante de la PIO en el glaucoma, se puede explicar por la participación de otros factores de riesgo. Entre ellos los factores vasculares y su repercusión sobre el FSO, son especialmente
! 23! interesantes, por lo que su análisis se detalla de manera específica en el capítulo siguiente. El interés creciente en estos factores radica, por una parte, en su implicación en el mecanismo etiopatogénico y, por otra, en su potencial utilidad como dianas terapeúticas. 4.1.5. FLUJO SANGUINEO OCULAR Y GLAUCOMA 4.1.5.1. ANATOMÍA VASCULAR ORBITARIA La perfusión de la cabeza del NO depende de la arteria oftálmica (AO) que es una rama colateral de la arteria carótida interna. Nace por dentro de las apófisis clinoides anteriores, y se introduce en la órbita por el conducto óptico, inferior y temporal al NO, posteriormente lo cruza superiormente, colocándose medial al mismo en posición superonasal en la órbita anterior (Figura 2). La AO a lo largo de su recorrido orbitario se ramifica dando lugar a la arteria central de la retina (ACR) y arterias ciliares posteriores cortas y largas (ACPC y ACPL).
! 24! Figura 2: Esquema de la anatomía arterial retrobulbar. Harris A (2003), Atlas of ocular blood flow: vascular anatomy, pathofysiology and metabolismo. 2003 Butterworth Heimann Boston ©. Los vasos retinianos proceden de la ACR (Figura 3). Ésta penetra en el NO y se ramifica formando una red vascular en las capas internas de la retina irrigando la parte superficial de la capa de fibras nerviosas del NO. Esta red vascular se caracteriza por presentar uniones endoteliales estrechas que conforman una barrera hemato-retiniana, similar a la barrera hematoencefálica, que está sometida a un sistema de autorregulación. Las ACPC, en número variable, penetran en la esclerótica, en el polo posterior, formando plexos vasculares que constituyen la coroides. El endotelio de los capilares coroideos, al contrario que los retinianos, es fenestrado.
! 25! Figura 3: Esquema de la vascularización de la cabeza del Nervio óptico. Las arterias ciliares posteriores largas se dirigen anteriormente hasta el cuerpo ciliar sin dar ramas. De esta forma, la irrigación de la cabeza del nervio óptico (CNO) depende de dos sistemas vasculares. Por una parte, recibe irrigación de la circulación de las ACPC, bien directamente, bien a través del círculo arterial de Zinn-Haller. Por otra parte, a nivel de la capa de fibras nerviosas retinianas (CFNR), la irrigación procede de arteriolas de origen retiniano (ACR), suplementadas o no por ramas procedentes de la región temporal de las ACPC. Las regiones prelaminar y de la lámina cribosa se nutren de la circulación de las ACPC y en la región retrolaminar, el sistema periférico centrípeto procedente de las ACPC puede ser reforzado, en un 75% de los casos, por un sistema axial centrífugo procedente de ramas recurrentes de la ACR (65, 66).
! 26! 4.1.5.2. FISIOLOGÍA DEL FLUJO SANGUÍNEO OCULAR El flujo sanguíneo ocular (FSO) está relacionado con la presión de perfusión ocular (PPO) y con la resistencia (R) al flujo por la siguiente fórmula: FSO = PPO /R La PPO se define como la diferencia entre la presión arterial media (PAM) y la presión venosa, y teniendo en cuenta que a nivel del ojo se asume que la presión venosa prácticamente es igual a la PIO, la PPO sería el resultado de restar a la PAM la PIO. En la resistencia al flujo sanguíneo influyen varios factores como son el calibre del vaso y la viscosidad de la sangre, que se relacionan de la siguiente manera: R = 8 n l / π r2 4.1.5.2.1. FACTORES POTENCIALES DE DISMINUCIÓN DEL FSO Teniendo en cuenta la fórmula anterior (FSO = PPO/R), existen tres posibilidades que motivarían una disminución del FSO: 1. Disminución de la PPO Se puede producir bien por un aumento en la PIO o por una disminución en la presión sanguínea. Varios estudios han demostrado una mayor prevalencia de glaucoma en pacientes con presión sanguínea baja (67, 68). En este mismo sentido, otro estudio comprobó que un tratamiento agresivo de la hipertensión arterial,
! 27! con bajada amplia y rápida, suponía una disminución importante en la PPO y conducía a un incremento en el riesgo de glaucoma (59). Sin embargo, mientras muchos estudios ponen de manifiesto la relación entre glaucoma e hipotensión arterial otros muchos lo hacen entre glaucoma e hipertensión (54-56, 69). No obstante se ha encontrado una asociación entre la presión sanguínea alta y la PIO, de modo que, en general cada incremento de 10mmHg en el presión sanguínea se asocia a sólo un pequeño incremento en la PIO (0.27mmHg) (70, 71). Recientemente los Angeles Latino Eye Study (72) mostró que tanto una presión diastólica baja como una presión sistólica alta se asociaban a un aumento en la prevalencia del glaucoma (Figura 4). Esta aparente paradoja sobre el efecto de los valores extremos de tensión arterial en el glaucoma, se puede explicar por la implicación de dos mecanismos diferentes. Por una parte, los pacientes con hipotensión arterial sufren una disminución de la presión de perfusión ocular a nivel de la cabeza del NO; y por otra parte, una hipertensión arterial mantenida en el tiempo conduce a un fenómeno de arterioesclerosis que provoca un incremento de las resistencias vasculares y un compromiso de la autorregulación y del intercambio de nutrientes en las camas capilares de la cabeza del NO.
! 28! Figura 4: Relación entre la prevalencia de glaucoma primario de ángulo abierto y la presión diastólica, modificado de Los Angeles Latino Eye Study (72). 2. Aumento de la resistencia al flujo, ya sea por cambios anatómicos en el calibre del vaso, secundarios a arterioesclerosis u otros procesos inflamatorios, o a cambios funcionales como el vasoespasmo, o por aumento de la viscosidad sanguínea. Un ejemplo de la importancia de la resistencia al FSO secundaria a cambios de calibre vascular es la afectación del FSO en el síndrome vasoespástico que fue postulada a principios de los años 80, cuando se pudo observar que pacientes con síndrome vasoespástico primario a menudo tenían alteraciones campimétricas. El síndrome vasoespástico podría interferir en el FSO de dos formas. La primera es que estos pacientes tienden a tener la presión arterial baja, pudiendo tener períodos de baja presión de perfusión. La segunda es que los
! 29! pacientes glaucomatosos a menudo presentan alteración de la autorregulación, lo que puede ser una manifestación del síndrome vasoespástico primario. La reducción del FSO, por tanto, podría ser en algunos casos el resultado de una adaptación insuficiente a una baja presión de perfusión. En cuanto al aumento de la viscosidad sanguínea, en el glaucoma primario de ángulo abierto (GPAA) han sido descritas alteraciones como una disminución de la deformabilidad de los eritrocitos y defectos en la integridad de las membranas de los hematíes, así como un aumento de la agregabilidad de las plaquetas (73). No obstante, aunque algunos autores encuentran ligeros cambios, no ha sido corroborado en todos los estudios. 4.1.5.2.2. AUTORREGULACIÓN EN EL FSO Debido al sistema de autorregulación, la relación de todos los componentes que influyen en el FSO es más compleja de lo que cabría esperar de las fórmulas descritas en el apartado anterior (74). La autorregulación es la propiedad de un lecho vascular de adaptar su resistencia a los cambios en la presión de perfusión, de modo que el flujo sanguíneo permanezca relativamente estable. Por lo tanto este fenómeno es necesario para estabilizar la perfusión tisular y la presión hidrostática capilar durante las variaciones normales de la presión sanguínea. Esto hace que en un sistema autorregulado los cambios en la presión de perfusión que estén dentro de unos límites o “reserva”, no se traduzcan en alteraciones en la perfusión tisular. A nivel ocular es importante diferenciar entre
! 30! autorregulación estática y dinámica. La autorregulación estática asume que el FSO medio permanece constante para cambios en la tensión arterial (TA) o en la PPO. La autorregulación dinámica hace referencia a que ante cambios bruscos en la TA, el FSO se altera pero vuelve rápidamente a valores estables. Los mecanismos de autorregulación en los diferentes lechos vasculares orbitarios presentados anteriormente son diferentes. • Mecanismo de autorregulación retiniana: debido a la ausencia de inervación de los vasos retinianos, los mecanismos de autorregulación de este lecho vascular son eminentemente locales. Se ha podido comprobar que las arteriolas retinianas responden a incrementos experimentales de la PPO con vasoconstricción (75), necesaria para mantener constante el FSO. Los mediadores reales de esta vasoconstricción todavía no son totalmente conocidos. De manera experimental se ha demostrado la participación de varios mediadores humorales. Entre ellos se encuentran: o los gases sanguíneos (O2 y CO2), de modo que la hiperoxia y la hipoxia causan respectivamente una disminución y un aumento del FSO tanto en la retina como en la CNO , no así en la coroides (76, 77). o Hormonas circulantes vasodilatadoras, como la adenosina (78) y el óxido nítrico (ON), y vasoconstrictoras, como la endotelina-1 (79), un potente vasoconstrictor producido predominantemente por el endotelio vascular y que parece que actúa a nivel ocular en respuesta a los aumentos de la PPO. En cambio no se ha podido demostrar un papel importante en el control de FSO en humanos
! 37! perimétricos. Los dos perímetros convencionales más utilizados son el perímetro Humphrey (programas 24-2 ó 30.2) y el Octopus 32. Estos programas miden la sensibilidad retiniana en 54 ó 76 puntos de los 24 ó 30 grados centrales, respectivamente. Los puntos explorados están alineados, con 3 grados de decalaje, con los meridianos principales vertical y horizontal. Inicialmente, se calcularon los valores a partir de los cuales se podía comenzar a pensar en una pérdida de sensibilidad patológica, basándose en el concepto de que la variabilidad de los umbrales de sensibilidad a lo largo del campo visual era constante, y que la distribución de la variabilidad fisiológica en la población normal, seguía un modelo gaussiano. De esta manera se estableció un descenso de sensibilidad de 5dB como un criterio de daño glaucomatoso en cualquiera de los puntos explorados del campo visual (101). Posteriormente, se profundizó en el conocimiento de las características del campo visual en la población normal, lo que determinó el desarrollo de nuevos mapas probabilísticos a partir de los cuales se fueron estableciendo criterios clínicos que permitían definir un campo visual como alterado (102, 103). La exploración perimétrica SITA (Swedish Interactive Thresholding Algorithm, Algoritmos Suecos de Umbrales Interactivos), introducida en 1997 por Bergtsson y col. (104), permite reducir notablemente el tiempo de exploración respecto a los algoritmos de exploración de umbral completo, manteniendo la calidad de la prueba. Así, el número de estímulos presentados al individuo es menor, y el tiempo de ejecución se reduce hasta un 50% en la estrategia tipo SITA Standard, o incluso un 70% si se realiza un SITA Fast. Las estrategias SITA, tienen una reproducibilidad al menos tan
! 38! buena como las demás, y presentan una sensibilidad y especificidad similar a la estrategia umbral completo para cada edad, por lo que pueden ser útiles para detectar defectos glaucomatosos con perimetrías de menor duración (105). 4.2.2.2. PERIMETRÍA AUTOMATIZADA DE LONGITUD DE ONDA CORTA (PALOC) La enfermedad glaucomatosa produce una discromatopsia adquirida principalmente en el espectro azul-verde y azul-amarillo (defectos tritanópsicos) de la escala calorimétrica. La PALOC fue diseñada con el objeto de aislar y medir la actividad de las células ganglionares sensibles a estímulos de longitud de onda corta, dañadas precozmente en la enfermedad glaucomatosa y responsables de la discromatopsia adquirida (106). Numerosos estudios han puesto de manifiesto que las pérdidas campimétricas mostradas por medio de la PALOC son significativamente mayores a las que aparecen en la perimetría automatizada convencional (107, 108). Dado que la presencia de defectos glaucomatosos iniciales en la PA convencional se asocia a una pérdida ya importante de elementos neuronales, la finalidad de la PALOC es detectar qué sujetos sospechosos de glaucoma desarrollarán daño en el campo visual, para instaurar un tratamiento con la mayor precocidad posible. Como inconvenientes presenta la necesidad de tener medios transparentes y limitación para cuantificar progresión en estadios avanzados de la enfermedad.
! 39! La estrategia SITA para PALOC consigue resultados similares con una reducción notable de la variabilidad y del tiempo de realización(109). 4.2.2.3. ELECTRORRETINOGRAMA La electrorretinografía intenta valorar la pérdida de la función retiniana, registrando el potencial de acción producido por la retina cuando se estimula con una fuente de luz de intensidad adecuada. Una variante del electrorretinograma (ERG) clásico es el ERG patrón (ERG-P), que recurre a patrones estructurados (cuadrados, barras o sinusoides) en los que se alterna el blanco y el negro manteniendo la misma luminancia. ! En la señal del ERG-P hay dos componentes distintos, el componente P1 (luminancia dependiente), generado por los elementos nerviosos de la retina distal, y el componente N2 (contraste dependiente), producido por los elementos nerviosos de la retina interna.! Los procesos que dañan a las células ganglionares y /o fibras nerviosas ópticas afectarán sólo al componente N2, mientras que los procesos de la retina externa afectarán a ambos componentes (110). Por ello se ha visto una relación entre la atrofia de las células ganglionares y fibras nerviosas, y el glaucoma, implicando una mayor alteración del componente N2 respeto al componente P1 en esta enfermedad (111).
! 40! 4.2.3. MÉTODOS ESTRUCTURALES DE DIAGNÓSTICO DE GLAUCOMA Existen dos líneas de estudio para valorar el daño estructural producido por el glaucoma: una se centra en el estudio de la morfología de la cabeza del nervio óptico y otra valora el estado de la CFNR. La valoración de los parámetros morfológicos de la cabeza del nervio óptico constituye un pilar básico en el diagnóstico y seguimiento del glaucoma. Las fotografías de la papila y las estereofotografías aportan un análisis morfológico de la CNO, permitiendo realizar mediciones directas, como diámetro papilar, diámetro de excavación y grosores del anillo neurorretiniano y sus limitaciones principales radican en que precisan exploradores con gran experiencia, y se ven influenciadas por la subjetividad del observador (variabilidad interobservador). La CFNR está constituida por 1 a 1,2 millones de fibras nerviosas, formadas por axones de células ganglionares, que convergen en la papila para formar el nervio óptico, con la peculiaridad de que las fibras de las mitades retinianas superior e inferior no cruzan nunca la línea media. El estudio de la capa de fibras ha sido y continúa siendo una pieza clave en el diagnóstico y seguimiento del glaucoma, existiendo numerosos estudios que han encontrado que los defectos en la CFNR anteceden a las alteraciones en el campo visual (112-114). Existen diversas técnicas para el análisis de la CFNR, con diferencias entre ellas que les confieren una serie de ventajas y desventajas (Tabla 1).
! 41! Técnica Ventajas Limitaciones Oftalmoscopía Equipo necesario mínimo. Fácil de realizar. Difícil si medios no transparentes. La CFNR es difícil de observar en fondos poco pigmentados. Fotografía monocromática de la CFNR Los defectos de la CFNR son fáciles de detectar. Requiere un fotógrafo cualificado y dilatación pupilar. Láser confocal de barrido (HRT) No requiere gran midriasis. Sencilla, rápida y cómoda. Puede realizarse con medios poco transparentes. El equipo es caro. Requiere delimitación manual del contorno de área papilar. El espesor de la retina no es una medida real de la CFNR. Tomografía óptica de coherencia (OCT) No precisa gran midriasis. Diferencia capas de la retina con alta resolución. Tiene correlación con la histología conocida. El equipo es caro. La resolución puede no ser lo suficientemente buena como para detectar cambios. Polarimetría láser (GDx VCC) Sencillo, rápido y cómodo. No exige medios perfectamente claros. El equipo es caro. No correlación histológica. Compensación corneal no siempre completa. A continuación detallamos los empleados en nuestro estudio. 4.2.3.1. OFTALMOSCOPÍA La valoración papilar mediante oftalmoscopia, directa o indirecta, ha sido una herramienta fundamental para el diagnóstico y seguimiento evolutivo
! 42! del glaucoma. Ésta debe ir enfocada a la detección de anomalías asociadas al glaucoma como son el adelgazamiento del anillo neurorretiniano, las áreas de atrofia peripapilar, las muescas, las hemorragias peripapilares, la relación excavación-disco o las asimetrías entre ambos ojos. Dado que la documentación de los hallazgos se basa en descripciones clínicas o dibujos papilares, esta prueba posee escaso valor en el seguimiento y se halla muy condicionada por la experiencia del explorador. 4.2.3.2. FOTOGRAFÍA OCULAR Las fotografías en color permiten apreciar mejor los detalles papilares e incluso pueden ser evaluadas tridimensionalmente si han sido realizadas estereoscópicamente, bien de manera secuencial o simultánea(115). El principio de la estereopsis se basa en la diferente perspectiva de ambas fotografías, lo que produce 2 imágenes ligeramente diferentes en algunas de sus características que son percibidas con relieve por el explorador. Esta técnica permite evaluar el posible cambio producido en exploraciones sucesivas. Las características papilares que no hayan variado no presentarán tridimensionalidad, mientras que las diferencias serán percibidas como relieve, tanto más acentuado cuanto mayor haya sido el cambio. En las fotografías estereoscópicas en color de la papila óptica el examinador debe establecer manualmente el contorno del disco óptico y el de la excavación para determinar, con ayuda de sistemas de magnificación de imagen y de reglas, características bidimensionales de la papila como la medida del ANR, el cociente excavación-disco (E/D) o diámetros papilares (Figura 5).
! 43! Figura 5: Estereofotografías de papila óptica (ojo izquierdo). En cuanto a la reproducibilidad de la técnica, existe una variabilidad considerable en la interpretación de los cambios papilares. En el Estudio Europeo sobre Prevención del Glaucoma (EGPS), el valor de concordancia inter-observador (k) variaba desde 0,45 hasta 0,75; mientras que la reproducibilidad intra-observador iba de 0,79 a 1,00. Factores como el foco, la calidad de la estereopsis, tipo de cámara utilizada y la experiencia del obervarvador pueden afectar a los resultados (116). La sensibilidad para la detección de glaucoma con esta técnica para glaucomas incipientes-moderados (con defectos iniciales en la perimetría) es buena, al igual que la sensibilidad para detectar progresión en la enfermedad temprana-moderada. Una vez que la pérdida del campo visual es más avanzada, la detección del cambio con fotografías es menos satisfactoria que con la perimetría (116).
! 44! 4.2.3.3. PLANIMETRÍA Las técnicas planimétricas permiten realizar un estudio de las características bidimensionales de la papila. Las mediciones se pueden realizar sobre una imagen magnificada mediante un proyector, o tras la digitalización de la imagen en un programa de análisis. Sobre estas imágenes se pueden realizar: mediciones directas, (diámetros de papila y excavación, grosores del anillo neurorretiniano y del calibre de los vasos retinianos), y mediciones de área (área papilar, de excavación y de ANR total y por sectores). Estas últimas requieren programas de análisis de imagen para el cálculo de la superficie de polígonos irregulares. Jonas y col. (117) describieron las características papilares y del ANR en sujetos normales, estableciendo la configuración del anillo normal, más grueso en su zona inferior, seguido de la superior, nasal y temporal. En otro estudio se determinó que la valoración del cociente excavación-papila presentaba una menor fiabilidad que el análisis de la morfología papilar (118). Larrosa observó que en las fases iniciales de la enfermedad se producían alteraciones en la zona temporal del ANR y desplazamiento relativo de la excavación hacia este sector junto con una verticalización de la misma (119). 4.2.3.4. FOTOGRAFÍA MONOCROMÁTICA DE LA CFNR Se basa en el principio de reflectancia espectral que hace referencia al porcentaje de luz reflejada por una estructura en una región determinada del espectro luminoso. Al iluminar el fondo de ojo, la penetración de la luz aumenta a medida que lo hace la longitud de onda de la luz incidente, ya
! 45! que el epitelio pigmentario de la retina (EPR) y la coroides poseen melanina, que absorbe menos las longitudes de onda más largas. Por ello, al iluminar la retina con longitudes de onda de entre 475 y 520 nm, parte de la luz penetra hasta el EPR, dando lugar a un fondo oscuro sobre el que destacan de forma bien contrastada la membrana limitante interna y la CFNR. En ojos normales la visualización es mejor en la parte temporal inferior de la retina, seguida de la región temporal superior, nasal superior y nasal inferior, hecho que se relaciona con la distribución del anillo neurorretiniano, calibre de arteriolas retinianas, localización y características de la foveola y morfología de la lámina cribosa. Con la edad existe una pérdida fisiológica de 3000 a 5000 fibras por año, lo cual supone una disminución de 0,2 micras en espesor de la CFNR (120). Esto, asociado a menor transparencia de medios, dificulta esta exploración en sujetos mayores. En los ojos sanos se pueden ver las estriaciones del haz arciforme superior, inferior, y el haz papilomacular y nasal con su reflejo blanco plateado y brillante saliendo del nervio óptico (121). En los ojos con glaucoma podemos encontrar los siguientes patrones en la CFNR (Figura 6): a) Defecto localizado en cuña: Se observan zonas con ausencia de estriación, en forma de cuña, cuyo ancho debe superar el diámetro de una vena en el borde de la papila, se observa en 1/3 de los casos y pueden evolucionar con aumento de tamaño o permanecer estables con la aparición de defectos en otras zonas.
! 46! b) Atrofia difusa: desaparición de la estriación brillante de la CFNR, que se puede observar hasta en el 50 % de los casos de glaucoma. c) Atrofia difusa más defecto en cuña o en sector: Se observa en 1/6 de los casos. Figura 6: Fotografías monocromáticas de la CFNR: A ojo normal; B, defectos en hendidura; C, defectos en cuña; D, atrofia global. Algunos estudios han estimado que la pérdida de la CFNR precede en unos 1-6 años a los defectos reconocibles en el campo visual!mediante perimetría estándar automatizada (116). González en un estudio longitudinal prospectivo con un período de seguimiento mínimo de cinco años, realizado en pacientes hipertensos oculares, observó que un 87,8% de los pacientes que desarrollaron defectos campimétricos presentaban defectos en la CFNR
! 53! Figura 11: Clasificación de Moorfields del HRT3. La versión 3 del HRT además incorpora otra clasificación automática, el Glaucoma Probability Score (GPS), que establece una clasificación de los sectores papilares similar a la que se presenta en la clasificación de Moorfield, pero que no depende del trazado de la línea de contorno ni de ningún plano de referencia, por lo que elimina el factor operador-dependiente, considerado uno de las principales causas de variabilidad. El GPS aporta un valor de probabilidad de la enfermedad basado en la morfología tridimensional de la papila óptica y la capa de fibras nerurorretiniana peripapilar, comparándolos con unos modelos de normalidad y de aspecto glaucomatoso para establecer un valor numérico de probabilidad de glaucoma. Aporta una clasificación global (que indica la probabilidad derivada del área completa analizada), una clasificación por sectores (indica la probabilidad de la enfermedad de cada uno de los seis sectores papilares) y
! 54! clasificación final (que es un valor resultado de la combinación de los dos anteriores). La clasificación aportada por el GPS y que divide a los ojos en “dentro de los límites normales”, “borderline” o “fuera de los límites normales”, indica la probabilidad de glaucoma pero no el nivel de daño de la enfermedad, de modo que valores más altos en el GPS no indican necesariamente una enfermedad más avanzada (129). De manera subjetiva el HRT 3 muestra estos resultados con una escala de colores, de modo que sitúa un icono de color en el centro de la imagen y en cada unos de los sectores papilares que es verde cuando el GPS está dentro de los límites normales, amarillo en los casos “borderline” y rojo cuando el GPS está fuera de los límites normales (Figura 12). Figura 12: Representación del GPS del HRT 3: El Glaucoma Probability Score es una clasificación de la morfología papilar independiente del trazado de la línea de contorno alrededor del disco. Aporta una clasificación global y por sectores.
! 55! El HRT es un método objetivo de detección y monitorización de los cambios en la cabeza del nervio óptico. Los datos obtenidos son objetivamente comparados píxel por píxel con los datos existentes del examen previo. Cuando los datos de al menos 3 exámenes están disponibles, el HRT nos aporta un análisis de los cambios más significativos (Figura 13). El análisis topográfico papilar puede detectar la progresión del daño glaucomatoso antes de que existan pérdidas funcionales detectables, lo que puede mejorar el diagnóstico precoz de la enfermedad o de su progresión, aunque hay que combinar la exploración funcional y estructural a la hora de tomar una decisión diagnóstica.
! 56! Figura 13: Imágenes del HRT 3 que muestran progresión del daño glaucomatoso papilar. La progresión aparece representada en escala colorimétrica arriba y en parámetros en la figura de abajo. La reproducibilidad del aparato en sus mediciones se considera muy alta, y algunos autores han evaluado la concordancia entre distintos examinadores y por tanto distintos trazados de contorno, obteniendo excelentes resultados. Las ventajas del HRT se pueden resumir en que es sencillo y rápido de manejar y es una prueba incruenta que puede realizarse de manera rutinaria en la práctica clínica. Además es preciso y reproducible, y presenta datos cuantitativos, que permiten la comparación interindividual de cara al seguimiento de la enfermedad. 4.2.4. ESTUDIO DEL FLUJO SANGUÍNEO OCULAR Existen diversos métodos para el estudio del FSO. Cada uno de ellos aborda unos aspectos diferentes del flujo sanguíneo: velocidad, pulsatilidad, calibre vascular… lo que implica una serie de ventajas e inconvenientes en
! 57! cada uno, que los hacen más o menos útiles en función de los objetivos que se deseen obtener. 4.2.4.1. ANALIZADOR DE VASOS RETINIANOS Permite conocer el diámetro de los vasos retinianos. Se compone de una cámara retinográfica, una cámara de vídeo, un monitor en tiempo real y un ordenador con un software específico. Permite cálculos precisos en tiempo real del diámetro de vasos arteriales y venosos retinianos basados en su perfil de brillo en función de las propiedades de absorción de la hemoglobina (130). Aunque permite el estudio simultáneo de numerosos segmentos vasculares, su principal limitación es que mide los diámetros del vaso retiniano, pero no proporciona una medida del flujo sanguíneo. 4.2.4.2. ESTUDIO DE LA PULSATILIDAD DEL FLUJO SANGUÍNEO OCULAR El flujo sanguíneo que llega al ojo varía con el ciclo cardíaco. Concretamente, el volumen y la PIO son mayores en la sístole que en la diástole. En la tonometría de contorno, los cambios de la PIO a lo largo del ciclo cardiaco se registran con un dispositivo pneumotonométrico. El cambio máximo de la PIO durante el ciclo cardíaco se denomina amplitud de pulso (AP) y a partir de la misma se puede calcular el flujo sanguíneo ocular pulsátil (FSOP) (131). Otra técnica para estudiar la pulsatilidad del FSO es la Interferometría láser que permite mediar la “amplitud de pulsación del fondo” que consiste en las variaciones de la distancia que existe entre córnea y retina a lo largo del
! 58! ciclo cardiaco. Está basado en el patrón de interferencia formado por dos fuentes de luz, una reflejada desde el fondo ocular y otra desde la córnea. Se correlaciona con la AP y el FSOP (132). Aunque hay estudios que sugieren que el FSOP está relacionado con el FSO, esta presunción aún no se ha confirmado y el amplio rango de valores normales así como el bajo poder del FSOP para discriminar entre ojos normales, glaucomatosos e hipertensos oculares limitan el uso del FSOP en el manejo clínico de pacientes glaucomatosos. 4.2.4.3. FLUJOMETRÍA CON LÁSER DOPPLER Se basa en el efecto Doppler. Es un dispositivo de láser Doppler que utiliza una cámara retinográfica modificada combinada con un sistema informático que permite medir de forma no invasiva la velocidad media de los glóbulos rojos, el volumen sanguíneo y el flujo sanguíneo, pero todo en unidades relativas. Mientras esta técnica es útil para medir cambios en estos parámetros como respuesta a estímulos, no permite la comparación de datos entre diferentes grupos de pacientes al utilizar mediciones relativas (133, 134). Una variante es la Tomografía óptica Doppler, que combina la flujometría con láser Doppler con la tomografía confocal con láser para suministrar un mapa bidimensional del flujo sanguíneo del nervio óptico y la retina circundante. Esta técnica es muy sensible a los cambios de iluminación y a los movimientos oculares, y mide flujo sanguíneo sólo en un pequeño rango de velocidad.
! 59! 4.2.4.4. FLUJOMETRÍA CON LASER SPECKLE Está basada en el fenómeno de interferencia, observado cuando fuentes de luz son diseminadas por una superficie difusora. Un haz de láser con una longitud de onda de 808 nm se focaliza en el área del fondo ocular. Simultáneamente, una cámara infrarroja se enfoca en el mismo área, mientras una cámara digital de alta resolución registra fotografías. La luz del láser diseminado forma un patrón “moteado” que es captado por un sensor de imágenes y posteriormente caracterizado estadísticamente. Mediante esta técnica es posible obtener índices cuantitativos de velocidad sanguínea en la retina, la coroides y la cabeza del nervio óptico (135). 4.2.4.5. ANGIOGRAFÍA OFTALMOSCÓPICA CON LASER Se trata de una angiografía que permite medir diversos parámetros de la vasculatura retiniana y coroidea a partir de diferentes compuestos fluoresceínicos. Los compuestos fluorescentes se introducen vía intravenosa y se observa cómo rellenan la vasculatura ocular a través de un láser escáner que ilumina la retina excitando estos compuestos y dando como resultado una luz de una longitud de onda mayor que es cuantificada por un detector. A partir de la información obtenida en esta técnica se pueden calcular varios parámetros vasculares retinianos cuantificables en el tiempo (136) como son: la velocidad media del contraste (se determina midiendo el lapso de tiempo entre la aparición del contraste en dos localizaciones de una misma arteria) y el tiempo de tránsito arterio-venoso (es el tiempo entre la aparición de contraste en la arteria y en la vena asociada).
! 60! De forma similar se puede utilizar la angiografía con verde de indocianina para estudiar la hemodinámica de la circulación coroidea. La redundancia de la vasculatura coroidea limita la capacidad para estudiar vasos individuales, y por tanto, las medidas son relevantes sólo si se estudian grupos de vasos. 4.2.4.6. ECOGRAFÍA DOPPLER COLOR Se trata de una técnica de ultrasonidos que combina el modo B con información velocimétrica obtenida a partir del efecto Doppler. Gracias a esta técnica se pueden calcular velocidades de flujo en la AO, la ACR y las ACP además de diferentes índices de resistencia. Su principal inconveniente radica en la imposibilidad de calcular el flujo sanguíneo ocular real al no disponer del diámetro vascular. Sin embargo se trata de una técnica no invasiva y ampliamente accesible, con alta reproducibilidad en manos expertas y que puede ser utilizada en medios opacos y con indepencia del tamaño pupilar. Todos estos factores han hecho de ésta una de las técnicas de estudio del FSO más utilizadas en nuestros días. En el capítulo siguiente se abordan de manera detallada sus propiedades, principios físicos y utilidad en el estudio del FSO.
! 61! 4.3. ECOGRAFIA DOPPLER Y GLAUCOMA (137, 138) Los ultrasonidos (US) son aquellos sonidos cuya frecuencia se sitúa por encima del límite de la audición humana (20.000 Herzios –Hz-). La ecografía diagnóstica en medicina emplea ondas de más de 1 Megaherzio – MHz-. Todas las aplicaciones diagnósticas de los US están basadas en la detección y representación de la energía acústica reflejada por interfases del organismo, generando imágenes de los diferentes tejidos en escala de grises así como información relacionada con el flujo sanguíneo. 4.3.1. BASES DE LA ECOGRAFÍA Y PRINCIPIOS FÍSICOS DE LOS ULTRASONIDOS a) LA ONDA SONORA. El sonido es la energía mecánica que viaja a través de la materia produciendo compresión y rarefacción alternas en forma de ondas, cuyo trazado tiene forma sinusoidal, en el que el eje X indica el tiempo y el eje Y representa la presión en un punto determinado. De este modo, los cambios de presión en el tiempo definen las unidades básicas para medir el sonido (Figura 14): - Longitud de onda (λ): es la distancia entre puntos correspondientes en la curva o distancia de un ciclo. Se mide en metros (m). - Periodo (Τ): tiempo necesario para completar un ciclo.
! 62! - Frecuencia (ƒ): número de ciclos por unidad de tiempo. Su unidad es el Hertzio (Hz). La frecuencia y el período mantienen una relación inversa (ƒ=1/Τ). - La amplitud de la onda es la intensidad relativa de la onda acústica. La amplitud disminuye a medida que el sonido se propaga a través del cuerpo. La intensidad de la energía acústica se expresa en decibelios (dB). El dB es la décima parte del Belio, que es una unidad logarítmica, adimensional y escalar que expresa la diferencia de intensidad sonora entre el punto de salida y cualquier otro del trayecto del haz. Figura 14: Representación gráfica de la onda sonora b) VELOCIDAD DE PROPAGACION La mayoría de las aplicaciones clínicas de los US emplean pulsos de energía que se transmiten al cuerpo donde se propagan a través del tejido.
! 69! Figura 16: A: Esquema de realización de ecografía Doppler de un vaso sanguíneo. B: Esquema de la variación de la frecuencia Doppler detectada en función de los cambios del ángulo de insonación. © Peripheral vascular ultrasound how why and when. Abigail Trush, Tim Hartshorne. Secind Edition. Elsevier. 2005. La composición de la sangre es la responsable de algunos aspectos importantes de la señal Doppler. La sangre es una suspensión de eritrocitos, leucocitos y plaquetas en un plasma líquido. Debido al número relativamente bajo de los leucocitos y al pequeño tamaño de las plaquetas, se asume generalmente que los eritrocitos son los responsables de la dispersión de los ultrasonidos en la sangre. El diámetro medio del eritrocito es de 7 micras, mucho menor que la longitud de onda del ultrasonido, que es alrededor de 0,2-0,5 mm; por lo tanto, los eritrocitos actúan como dispersores puntuales, cuyo efecto combinado se denomina "dispersión de Rayleigh-Tyndall”. Una consecuencia del proceso Rayleigh-Tyndall es que la intensidad de la onda dispersada aumenta con la cuarta potencia de la frecuencia. De esta forma doblando la frecuencia del ultrasonido obtendremos un eco de la sangre 16 veces mayor.
! 70! b) DOPPLER COLOR La ecografía Doppler utilizada con más frecuencia en la práctica clínica es la imagen Doppler color. Supone la aplicación de un sistema de multidetección de volúmenes de muestra sobre la pantalla de representación de la imagen planar bidimensional, aplicando escala de color para codificar las diferentes variaciones en la frecuencia de desviación Doppler, que se superpone a la imagen convencional en escala de grises. De este modo aparecen coloreadas las diferentes estructuras vasculares y la información contenida en estas imágenes y presentada al operador en tiempo real es, por tanto, una combinación de datos anatómicos y de flujo. De este modo permite una estimación semicuantitativa del flujo a partir de la imagen (Figura 17). ! ! Figura 17: Ecografía oftálmica en modo B y Doppler color: A la izquierda de la imagen se observa una ecografía en modo B orbitaria de un paciente del estudio. A la derecha, una ecografía Doppler color, apreciando la coloración de las estructuras vasculares localizadas en el volumen muestral.
! 71! ! La dirección del flujo sanguíneo se representa según un código de color. Convencionalmente se presentan en rojo las señales de flujos cuyo sentido se aproxima al transductor y en azul las que se alejan (Figura 18). ! Figura 18: Esquema de la variación del color de la señal Doppler en función de la dirección del flujo con respecto al transductor. En la primera imagen se acerca y se representa en rojo, y en la segunda se aleja y aparece representado en azul. Las limitaciones de este tipo de imagen son la dependencia del ángulo, los artefactos de muestreo (aliasing), la incapacidad para representar todo el espectro Doppler en la imagen y los artefactos provocados por el ruido. c) TIPOS DE SEÑAL DOPPLER: DOPPELR CONTINUO Y PULSADO Hay dos modalidades de Doppler, el continuo y el pulsado. Los equipos de Doppler continuo transmiten y reciben constantemente la señal acústica a través de dos receptores. Presentan el inconveniente de que ambos haces, emisor y receptor, se solapan a cierta distancia de la superficie del transductor, por lo que puede resultar difícil determinar el origen de la señal detectada. Su uso en la actualidad se limita a
! 72! aplicaciones intraoperatorias para determinar la presencia de flujo en vasos superficiales. Los aparatos de Doppler pulsado en vez de una onda continua emiten pulsos breves de energía ultrasónica. De este modo se puede utilizar el tiempo entre la emisión del pulso y el retorno del eco para determinar la profundidad a la que se produce la desviación Doppler. El sistema de imagen más utilizado es aquel que unifica la imagen en modo B con Doppler pulsado, a lo que se conoce como sistema duplex. En la modalidad de Doppler pulsado es muy relevante el parámetro frecuencia de repetición de pulsos o PRF, que expresa en KHz el número de pulsos que serán efectuados cada segundo. El teorema de muestreo de Nyquist-Shanon establece que la máxima frecuencia de señal que puede ser detectada es igual a la mitad de la PRF. De este modo, una señal periódica podrá ser reconstruida a partir de una secuencia de muestras cuando el valor del cambio en la frecuencia Doppler sea inferior a la mitad del valor del PRF. Este concepto, básico en la aplicación Doppler pulsado y color se conoce como “limite Nyquist”. A la forma errónea o artefactada de representación de la señal por mal ajuste de la secuencia de muestreo de denomina artefacto de plegamiento o aliasing. El uso del sistema duplex, permite la obtención combinada de imágenes en modo B con Doppler color y simultáneamente la visualización del registro espectral velocimétrico del vaso a estudiar ha supuesto una gran ayuda en el estudio ecográfico de la patología vascular en general y del ojo en particular.
! 73! d) REPRESENTACION ESPECTRAL DE LA SEÑAL DOPPLER El análisis espectral determina la presencia, dirección y características del flujo sanguíneo. El procesamiento de las señales Doppler lo lleva a cabo un analizador espectral que descompone la señal acústica en sus componentes de frecuencias básicos. La técnica que se emplea para realizar el análisis espectral es la transformación de Fourier. El espectro de frecuencias Doppler resultante presenta la variación en el tiempo (representado en el eje horizontal) de las frecuencias Doppler presentes en el volumen de la muestra (representadas en el eje vertical). La envolvente del espectro representa las frecuencias máximas presentes en un punto de tiempo concreto y la anchura del espectro en cualquier punto indica el rango de frecuencias presente. La presencia de un número elevado de frecuencias en un momento concreto del ciclo cardiaco provoca el denominado ensanchamiento espectral. Esta situación se da por ejemplo en casos de estrechamiento de los vasos sanguíneo pero también se puede producir como artefacto por la elección de un volumen de muestra muy amplio o por la colocación del volumen de muestra muy próximo a la pared del vaso donde las velocidades son más lentas, circunstancias que deberá evitar el radiólogo. Por convenio se establece que las frecuencias de flujos cuyo sentido se aproxima al transductor se representan por encima de la línea de base y por debajo las que se alejan.
! 74! e) ANÁLISIS DE LA SEÑAL DOPPLER La imagen Doppler en sus diferentes variedades de representación aporta información: 1) Cualitativa: señalando ausencia o presencia de flujo así como direccionalidad y sentido del mismo con respecto al transductor. 2) Semicuantitativa: el análisis subjetivo del perfil velocimétrico respecto a la línea de base permite reconocer básicamente dos tipos de situaciones: - espectro plano o levemente ondulado propio de las venas - espectro pulsátil propio de las arterias, que pueden presentar un flujo diastólico mantenido o bien una caída brusca o incluso inversión del flujo diastólico propio de las arterias de alta resistencia. 3) Cuantitativa: permite el calculo concreto de: - Velocidad del flujo sanguíneo (cm/s), que se obtiene aplicando directamente la fórmula Doppler siempre que se conozca el ángulo de insonación. Podemos obtener la velocidad del flujo en un momento concreto del ciclo cardiaco, siendo lo más común el cálculo de (Figura 19): - Velocidad pico sistólica (VPS): se define como la velocidad más alta durante la fase sistólica del ciclo cardíaco. - Velocidad final diastólica (VFD): se define como la mínima velocidad del flujo al final de la fase diastólica, antes del próximo ciclo cardíaco. - Velocidad media (VM): es la media de todas las velocidades del flujo sanguíneo durante la sístole y la diástole .
! 75! Figura 19: Ejemplo de representación Doppler espectral: se muestra la velocidad máxima o velocidad pico sistólica (VPS) y la velocidad mínima o velocidad final diastólica. El software del ecógrafo calcula automáticamente la velocidad media así como los índices de resistencia y pulsatilidad y el cociente S/D. - Aceleración sistólica (m/s2): hace referencia al modo en que la sangre pasa desde la posición más lenta al final de la diástole a la más alta velocidad en el pico sistólico, siendo necesario conocer el tiempo transcurrido entre ambos eventos. - Flujo (Q): se calcula a partir de la velocidad máxima media (V) y el área de superficie insonada (Ai), a través de la fórmula: Q = V ⋅ Ai = V π R2 En vasos pequeños, como los orbitarios, no es posible medir el radio del vaso, lo que impide medir el flujo de forma directa. No obstante, se ha visto buena correlación de los incrementos de las velocidades con incrementos del flujo en los vasos cerebrales (143)
! 76! Además de los parámetros cuantitativos mencionados, existen tres índices que aportan información semicuantitativa y que, al contrario de los anteriores, no son dependientes del ángulo de insonación. Éstos son: - Índice de resistencia (IR) o de Pourcelot que se define por la siguiente fórmula: IR = Vmax - Vmin / Vmax ; donde Vmax corresponde al valor registrado en la parte más alta del espectro y que en el caso arterial coincide con la VPS, y Vmin corresponde al valor registrado en la parte más baja del espectro que en las arterias corresponde a la VFD. - Índice de pulsatilidad (IP) o de Gosling definido por la siguiente fórmula: IP = = Vmax - Vmin / Vmedia. La Vmin y Vmax corresponden al igual que en el caso anterior a la VFD y la VPS respectivamente y la Vmedia al valor medio de la velocidad a lo largo del tiempo. - Ratio Sístole-Diástole,(S/D) que corresponde a Vmax / Vmin 4.3.3. SEGURIDAD EN LA ECOGRAFIA La ecografía es una prueba ampliamente utilizada en la práctica clínica debido a la ausencia de efectos biológicos y a su bajo coste. Cada año se realizan millones de ecografías, sin que existe evidencia de causalidad entre las aplicaciones cínicas de la ecografía diagnóstica y efectos nocivos en el paciente o el ecografista. Los potenciales efectos biológicos de los US se deben a los efectos físicos del sonido que pueden dividirse en dos grupos: térmicos y no térmicos. Los efectos térmicos son los más importantes. En la ecografía diagnóstica, parte de los US son retrodispersados en la dirección del transductor y utilizados para formar la imagen, pero otra parte de la energía
! 77! es absorbida por los tejidos durante el trayecto y convertida en calor, siendo este calentamiento la principal fuente de bioefectos producidos por los US y depende de varios factores entre los que se incluye la frecuencia del US, la duración de la exposición y el tipo de tejido. Así por ejemplo el hueso calcificado, por su elevada atenuación de la energía acústica recibe más calor que otras estructuras. Los órganos de contenido líquido, como la vejiga, el líquido amniótico en la embazada o el globo ocular provocan una escasa atenuación del sonido favoreciendo por ello un mayor calentamiento de estructuras subyacentes. En la actualidad la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos regula la potencia máxima de los aparatos de ecografía mediante un programa de aprobación para la comercialización que obliga a que estos aparatos tengan una potencia eficaz equivalente a los fabricados antes de 1976, límite que establece un margen de seguridad ante la exposición a los US permitiendo un estudio de calidad. En general hay un acuerdo unánime de las instituciones oficiales en la seguridad de la ecografía, y así la American Institute of Ultrasound in Medicine (AIUM) aprobó en marzo de 1977 y revisó posteriormente (144, 145) una memoria que señalaba el no conocimiento de bioefectos con el uso de los aparatos de ecografía diagnóstica. No obstante, la recomendación es que el médico haga todo lo que esté en su mano para minimizar al máximo esos potenciales efectos siguiendo el criterio ALARA (“as low as reasonably achiebable”). Entre estas medidas controlables por el ecografista se incluyen la adecuada selección de PRF, transductor y ganancia en relación con cada tipo de exploración.
! 78! 4.4. ECOGRAFÍA DOPPLER EN OFTALMOLOGIA (146) El comienzo de la aplicación de la ecografía en escala de grises para el estudio de la órbita data de los años 50. El ojo humano es un órgano cuya localización periférica y características anatómicas y estructurales, con un contenido líquido en una gran proporción, lo hacen fácilmente accesible al estudio ecográfico, que aporta información tanto morfológica como funcional. Además la ecografía Doppler presenta una serie de características que hacen de ella una herramienta útil y práctica, como son: su bajo coste, el no empleo de radiaciones ionizantes ni de contrastes (yodados u otros), su amplia disponibilidad, el corto tiempo de exploración, así como la posibilidad de estudiar los vasos orbitarios, que no son fácilmente accesibles con otras técnicas de imagen. 4.4.1. DESCRIPCION DE LA ANATOMIA Y VASCULARIZACIÓN ORBITARIA CON ECOGRAFIA DOPPLER El estudio ecográfico en modo B del ojo normal permite diferenciar los siguientes componentes (Figura 20): el humor acuoso de la cámara anterior y el humor vítreo, que se observan como dos grandes áreas anecoicas, separadas por una banda hiperecogénica, correspondiente a la banda posterior del cristalino. Las cubiertas posteriores (complejo retinocoroideo) se identifican como estructuras hiperrefringentes rodeando al globo ocular. En su cara posterior, se localiza el cono graso retrobulbar, hiperecógeno, atravesado por una banda hipoecoica central, de 4-5mm de grosor, correspondiente al complejo del NO.
! 85! normalidad. Analizándolos se puede comprobar una importante heterogeneidad en los diseños de los estudios, en el número de pacientes incluidos y el número de vasos y tipo de parámetros estudiados. En un reciente artículo de Stalmans et al (151) se incluye una revisión sistemática de los estudios publicados hasta el momento sobre el papel del Doppler color en las investigaciones del flujo orbitario. En referencia a los valores velocimétricos de los vasos orbitarios en la población normal, basándose en la bibliografía disponible, y asumiendo las posibles diferencias que pudieran existir debidas a los diferentes equipos y técnicas, calcula y recoge en una tabla la media, desviación estándar (DS) y el valor mínimo y máximo de la VPS, la VFD y el IR en la AO, la ACR y la VCR, las ACPC y la VOS. Esta información se muestra en la Tabla 2. ARTERIA PARÁMETRO n MEDIA DS RANGO VPS 73 37.5 7.1 22.2 - 57.8 DE 65 8.6 3.8 3.0 - 22.4 VFD 68 9.0 2.1 3.7 - 14.1 DE 60 3.2 1.4 1.3 - 8.1 IR 71 0.8 0.1 0.7 - 0.9 AO DE 62 0.06 0.03 0.01 - 0.18 VPS 67 11.5 2.6 6.6 - 20.1 DE 60 2.9 1.5 0.6 - 8.1 VFD 64 3.5 1.2 1.6 - 6.7 DE 57 1.3 0.6 0.2 - 3.4 IR 62 0.8 0.9 0.4 - 7.8 ACR DE 55 0.10 0.26 0.2 - 1.98 VPS 33 11.8 3.0 5.8 - 17.1 DE 29 2.5 1.4 0.8 - 6.6 VFD 28 3.7 1.2 1.4 - 6.5 DE 24 1.1 0.7 0.3 - 3.0 IR 30 0.7 0.1 05 - 0.8 ACPCN/ ACPCT DE 26 0.06 0.4 0.00 - 0.17
! 86! VPS 16 11.0 2.7 7.6 - 17.0 DE 14 3.0 1.7 1.6 - 8.2 VFD 16 4.0 1.4 2.3 - 6.8 DE 14 1.4 0.9 0.3 - 3.6 IR 15 0.7 0.1 0.5-0.8 ACPCN DE 13 0.07 0.02 0.02-0.10 VPS 18 12.7 5.9 7.5-29.7 DE 16 4.1 4.1 1.0-17.5 VFD 18 4.3 2.0 2.4-9.9 DE 16 1.7 1.7 0.4-7.6 IR 17 0.7 0.1 0.5-0.8 ACPCT DE 15 0.12 0.17 0.01-0.72 Tabla 2: Valores velocimétricos medios con ecografía Doppler de los vasos orbitarios. Arteria oftálmica (AO), Arteria central de la retina (ACR), Arterias ciliares posteriores cortas nasales (ACPCN), Arterias ciliares posteriores cortas temporales (ACPCT). Velocidad pico sistólica (VPS), Desviación estándar (DE), Velocidad final diastólica (VFD), Índice de resistencia (IR). 4.4.3. INDICACIONES DE LA ECOGRAFIA DOPPLER EN OFTALMOLOGÍA 4.4.3.1. ALTERACIONES ORBITARIAS NO VASCULARES Hay muchas situaciones inflamatorias que pueden afectar a la órbita, que incluyen: infecciones, pseudotumor inflamatorio, afectación ocular en enfermedades sistémicas como sarcoidosis o granulomatosis de Wegener, escleritis, uveitis y neuritis óptica. En todas ellas, el papel de la ecografía Doppler es limitado y tanto el TAC como la RM son más útiles en el diagnóstico de estas entidades, siendo las indicaciones fundamentales de la ED monitorizar la respuesta al tratamiento y descartar complicaciones como trombosis de la VOS o flebitis del seno cavernoso.
! 87! La ED también puede ser de utilidad en el estudio de las masas orbitarias, concretamente para ayudar a caracterizar las lesiones, tratar de localizar el aporte sanguíneo, seguimiento de lesiones benignas (152-154) o incluso valoración de la respuesta al tratamiento en lesiones malignas como el melanoma de coroides (155). Sin embargo en este campo las técnicas de elección también son el TAC y/o la RM ya que permiten determinar la extensión extraorbitaria así como la infiltración de estructuras vecinas. También se ha demostrado la utilidad de la ecografía en los traumatismos, como guía para diferentes intervencionismos (156) o para localización de cuerpos extraños 4.4.3.2. ALTERACIONES VASCULARES ORBITARIAS (157) La principal indicación de la ecografía Doppler en oftalmología es el estudio la patología vascular orbitaria, debido a su capacidad de medir la dirección y velocidad de flujo en vasos que no son fácilmente abordables de otra manera. A lo largo de las últimas décadas son varios los trastornos vasculares que se han estudiado con ED: ♦ Fístula carótido-cavernosa: donde se aprecia una VOS engrosada, con aumento de su velocidad de flujo y arterialización de su patrón velocimétrico (158) (Figura 25).
! 88! Figura 25: Ecografía Doppler ocular: el paciente presentaba enrojecimiento ocular tras traumatismo caneoencefálico. En la imagen se aprecia aumento de calibre de la vena oftálmica superior con flujo anterógrado compatible con la sospecha clínica de fístula carótido cavernosa. ♦ Oclusión de la ACR: donde el diagnóstico clínico se correlaciona con una ausencia de flujo demostrable en la ED a nivel de la ACR(159). ♦ Oclusión de la VCR: aunque en la mayoría de los casos, la sospecha clínica y el examen de fondo de ojo pueden llevar al diagnóstico, la ED es muy útil en los casos de opacidad de medios, demostrando ausencia de flujo en la VCR o una marcada disminución de la velocidad (160). ♦ Síndrome isquémico ocular: generalmente es el resultado de patología ateroesclerótica carotídea que cuando se demuestra junto con alteraciones retinianas sugestivas de isquemia, suelen
! 89! ser suficientes para el diagnóstico. En cambio la ED puede ser muy útil en casos complicados y se ha demostrado en estos pacientes una disminución de la velocidad sistólica de las arterias oculares (161). Además de estas entidades con patrones Doppler ya establecidos, la posibilidad de obtener registros cuantitativos sobre el flujo orbitario abre un gran campo de posibilidades diagnósticas en entidades que requieren una mayor discriminación entre lo normal y lo patológico. Este es el caso de la neuropatía diabética, para el estudio del aporte vascular a la retina, o el glaucoma, en el que en los últimos años ha habido un interés creciente en el potencial papel que podría tener la ED para valorar las alteraciones del aporte vascular a la cabeza del nervio óptico. 4.5. ECOGRAFIA DOPPLER ORBITARIA Y GLAUCOMA 4.5.1. ANTECEDENTES Como se ha desarrollado a lo largo de esta Introducción, parece demostrado el papel de los factores vasculares en la patogenia del glaucoma. El hecho de que la perfusión de la cabeza del NO está directamente relacionada con la circulación retrobulbar y que ésta sea fácilmente accesible al estudio ecográfico, hace de la ecografía Doppler una herramienta potencial para la valoración de los cambios de flujo relacionados con glaucoma. Desde hace años se ha estudiado y tratado de demostrar la utilidad de la ecografía Doppler para la evaluación de pacientes con glaucoma establecido, demostrando de manera más o menos consistente alteraciones en la velocidad de flujo de los vasos retrobulbares de los pacientes
! 90! glaucomatosos, consistentes en disminución de la misma así como aumento en el índice de resistencia, cuando eran comparados con pacientes sanos (162-166). Sin embargo el papel de la ED para el estudio del glaucoma precoz todavía no ha sido estudiado de manera sistemática. 4.5.2. REPRODUCIBILIDAD La ecografía Doppler de los vasos orbitarios está influenciada por una serie de aspectos, anatómicos unos y dependientes de la propia técnica otros, que hacen importante establecer unas premisas a cerca de la reproducibilidad de la misma. Los vasos presentan un pequeño calibre, lo que hace difícil en muchos casos aislarlos, de manera que pueda obtenerse un registro individual de cada uno de ellos. Esto sucede especialmente en las ACPC. Además muchos de ellos tienen un curso en la órbita diferente a la del haz de US, lo que obliga a corregir el ángulo de insonación según se ha referido previamente. Esta corrección puede llegar a resultar difícil en vasos de tan pequeño calibre. Por otra parte, los parámetros hemodinámicas en algunos vasos, especialmente las venas, pueden verse influenciados por la presión intraocular, incluida la ejercida por el ecografista. Teniendo en cuenta estas consideraciones iniciales, se han realizado múltiples estudios con objeto de analizar la reproducibilidad de la técnica. En la mayoría de la bibliografía se acepta que: - El parámetro que mejor reproducibilidad ha demostrado es el índice de Resistencia, ya que es independiente del ángulo de incidencia del haz de
! 91! ultrasonidos, y por tanto no se ve influenciado por los errores derivados de la obtención de un ángulo inadecuado (167, 168). - En la arteria donde se ha podido observar una mayor reproducibilidad es la AO (167-169), en parte debido a su mayor calibre y largo trayecto - Se ha comprobado que se trata de una técnica con buena reproducibilidad intra e interobservador, y que además ésta aumenta con la experiencia de los operadores (143). 4.5.3. DESCRIPCIÓN DE LOS VALORES VELOCIMÉTRICOS MEDIOS CON ECOGRAFÍA DOPPELR DE LOS VASOS ORBITARIOS EN PACIENTES CON GPAA La valores medios de los parámetros hemodinámicos más utilizados en ecografía Doppler orbitaria de los principales vasos retrobulbares han sido recientemente calculados y publicados por Stalmans y colaboradores(151) y se muestran en la Tabla 3: ARTERIA PARAMETRO n MEDIA DE RANGO VPS 32 34.6 4.5 26.9-36.9 DE 28 7.1 3.6 1.7-13.5 VFD 34 8.1 2.1 3.3-12.9 DE 30 2.4 1.3 0.5-6.0 IR 34 0.8 0.0 0.7-0.9 AO DE 31 0.05 0.03 0.00-0.11 VPS 29 10.3 2.4 6.4-16.5 DE 26 2.4 1.4 0.5-6.2 VFD 31 2.8 1.2 1.4-5.4 DE 28 0.8 0.5 0.1-2.3 IR 31 0.7 0.1 0.5-1.0 ACR DE 28 0.07 0.07 0.01-0.39
! 92! VPS 11 11.2 3.0 5.1-15.0 DE 9 2.6 1.5 0.6-5.7 VFD 13 3.7 1.4 1.4-5-9 DE 11 1.0 0.6 0.1-2.5 IR 14 0.7 0.1 0.5-0.8 ACPCN / ACPCT DE 12 0.09 0.06 0.02-0.21 VPS 10 8.5 1.7 6.3-11.3 DE 9 2.0 1.5 0.6-5.7 VFD 10 2.5 0.5 1.6-3.2 DE 9 0.7 0.4 0.1-1.2 IR 10 0.7 0.0 0.7-0.8 ACPCN DE 9 0.05 0.03 0.01-0.10 VPS 14 10.4 3.5 5.9-18.1 DE 13 2.4 1.6 0.3-5.6 VFD 14 3.2 1.3 1.6-5.7 DE 13 1.4 2.2 0.1-8.5 IR 14 0.7 0.0 0.6-0.7 ACPCT DE 13 0.05 0.03 0.01-0.10 Tabla 3: Valores velocimétricos medios con ecografía Doppler de los vasos orbitarios en pacientes con GPAA. Arteria oftálmica (AO), Arteria central de la retina (ACR), Arterias ciliares posteriores cortas nasales (ACPCN), Arterias ciliares posteriores cortas temporales (ACPCT). Velocidad pico sistólica (VPS), Desviación estándar (DE), Velocidad final diastólica (VFD), Índice de resistencia (IR).
! 93! 5. MATERIAL Y MÉTODOS 5.1. DISEÑO DEL ESTUDIO Estudio prospectivo transversal, cuyo protocolo fue aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica de Aragón (CEICA) (Anexo 1). Su diseño se realizó siguiendo las recomendaciones de la Declaración de Helsinki para investigación biomédica. 5.2. SELECCIÓN DE LA MUESTRA Los pacientes incluidos en el estudio fueron prospectivamente preseleccionados desde El Programa de Diagnóstico Precoz de Glaucoma (DPG) del Servicio de Oftalmología del Hospital Universitario Miguel Servet (HUMS) de Zaragoza. Se trata de un estudio longitudinal prospectivo diseñado para evaluar la estructura del NO y la función visual en el glaucoma llevado a cabo en la Unidad de Glaucoma de dicho Hospital. Todos los pacientes del programa DPG que, desde enero de 2006 a julio de 2008, cumplieron con los criterios de inclusión descritos a continuación, fueron consecutivamente incluidos en el estudio. Sólo se consideró un ojo de cada sujeto, de modo que si los dos ojos eran candidatos, se eligió uno de forma aleatoria, aunque todas las exploraciones y pruebas fueron realizadas de forma bilateral. 5.2.1. CONSENTIMIENTO INFORMADO A todos los participantes, con independencia del grupo de clasificación, se les solicitó permiso para ser incluidos en el estudio mediante
! 94! un consentimiento informado en el que se explicaban las exploraciones y las pruebas complementarias a las que iban a ser sometidos, así como las posibles consecuencias de los resultados que pudieran aparecer (ver Modelo de Consentimiento en ANEXO 2). También se dejó constancia de la posibilidad de abandonar el estudio en cualquier momento del mismo, sin perjuicio alguno de cara a la asistencia facultativa que pudieran precisar. A lo largo del período del estudio se comentaron los resultados obtenidos a los integrantes del mismo, y esta información fue tenida en cuenta a la hora de tomar decisiones diagnósticas y/o terapéutica 5.2.2. CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN Cada uno de los sujetos preseleccionados debía cumplir los siguientes criterios de inclusión: • Edad mayor de 18 años • Agudeza visual corregida igual o superior a 20/40 • Defecto de refracción menor de 5 dioptrías de equivalente esférico y/ o un cilindro menor de 2 dioptrías • Medios ópticos transparentes: opacificaciones del cristalino <1 según la Lens Opacities Classification System III (170) • Ángulo de cámara anterior abierto grado IV en la escala de Scheffe • Ausencia de enfermedades oculares o sistémicas que pudieran afectar al nervio óptico o al campo visual
! 101! Los pacientes completaron la perimetría antes que cualquier otra prueba funcional o estructural, y cada perimetría automatizada se realizó en días diferentes para evitar el “efecto fatiga”. La exploración fue realizada por dos Diplomadas Universitarias en Enfermería, con experiencia en el manejo del aparato. Previamente a la realización de la prueba se explicó detalladamente el objetivo de la misma y las instrucciones para realizarla correctamente, ofreciéndose la posibilidad de detener la exploración para descansar y continuar posteriormente. Para la realización de la prueba se añadió la corrección refractiva subjetiva adecuada para visión próxima, en función de la edad, tras haber realizado una corrección adecuada para visión lejana. Se recogió el valor de sensibilidad umbral (en decibelios) de cada uno de los puntos del campo visual explorados por la perimetría SITA Standard 24.2; numerándolos del 1 al 26 en el hemicampo superior y del 27 al 52 en el hemicampo inferior (Figura 27). Figura 27. Detalle de la numeración de los 52 puntos explorados en la perimetría automatizada convencional SITA Standard 24-2. 4 3 2 1 10 9 8 7 6 5 18 17 16 15 14 13 12 11 26 25 24 23 22 21 20 19 34 33 32 31 30 29 28 27 42 41 40 39 38 37 36 35 48 47 46 45 44 43 52 51 50 49 ! 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 ! TS NS NS TS TI TI NI NI OJO IZQUIERDO OJO DERECHO
! 102! 5.4.2.2. CRITERIOS DE FIABILIDAD Se realizaron al menos dos perimetrías fiables medidas en días diferentes para evitar el “efecto fatiga”. Se aceptaron como criterios de fiabilidad: • Falsos positivos y/o falsos negativos menores del 20% • Pérdidas de fijación inferiores al 20%(171) En caso de no cumplir alguno de los criterios de fiabilidad la prueba fue desechada y repetida en otra visita. La última perimetría fiable realizada fue la utilizada en el estudio. 5.4.2.3. CRITERIOS DE ANORMALIDAD PERIMÉTRICA Se definieron como patrones anormales de perimetría: • Desviación estándar del modelo (DSM) con una p<0,05 • En el mapa de desviación patrón, aparición de al menos un grupo de 3 ó más puntos contiguos con una p<0,05 ó 2 puntos contiguos con una p<1%. Los grupos de puntos tenían que estar en el mismo hemicampo y fuera de los bordes de la mancha ciega (103) • “Glaucoma hemifield test” fuera de límites normales (GHT; Humphrey Perimeter; Carl Zeiss Meditec, Inc., Oberkochen, Germany) (172) Los mismos especialistas experimentados en glaucoma (LP y AF) verificaron que los defectos del campo visual eran concordantes con glaucoma. Los campos de visión clasificados como anormales se dividieron
! 103! en tres subgrupos de acuerdo al sistema de Nivel de Pérdida de Visión proporcionado por la puntuación Hodapp-Parrish-Anderson (173): - Daño inicial glaucomatoso: o Desviación media (DM) por encima de -6 dB o Menos de 18 puntos por debajo del 5% de nivel de probabilidad en el mapa de puntos y/o menos de10 puntos por debajo del 1% o Ausencia de puntos por debajo del 5% en los 10 grados centrales y de puntos menores de 15dB en cualquier localización. - Daño moderado glaucomatoso: o DM entre -6 y -12 dB o Menos de 37 puntos por debajo del 5% del nivel de probabilidad en el mapa de puntos y/o menos de 20 puntos por debajo del 1% o Ausencia de puntos con 0 dB en los 10 grados centrales o Solo un punto menor de 15 dB en la localización central. - Daño severo glaucomatoso: o DM < -12 dB o Más de 37 puntos por debajo del 5% del nivel de probabilidad en el mapa de puntos o más de 20 puntos por debajo del 1% o Al menos un punto con 0 dB en los 10 grados centrales o Presencia de puntos en la localización central con sensibilidades menores a 15 dB en ambos hemicampos
! 104! Basándose en estos datos, sólo los sujetos con daño inicial o moderado fueron incluidos en el estudio, excluyendo a aquellos pacientes con daño glaucomatoso severo. 5.4.3. ESTEREOFOTOGRAFÍAS PAPILARES La evaluación clínica de la cabeza del nervio óptico se realizó mediante estereofotografía (Canon CF-60UV fundus camer; Canon Inc, Tokyo, Japan). Se tomaron dos fotografías digitales estereoscópicas de la papila óptica de manera simultánea tras una midriasis farmacológica con colirio de tropicamida al 0,5% (Alcon Laboratories Inc, Fort Worth, TX). Posteriormente, las imágenes fotográficas fueron evaluadas por dos especialistas en glaucoma (LP y AF) que desconocían la identidad del paciente así como su historia clínica. Las papilas ópticas se consideraron compatibles con glaucoma basándose en: • La presencia de un adelgazamiento del anillo neurorretiniano, focal o difuso • Las características de la excavación • La existencia de muescas • La visualización de defectos característicos en la capa de fibras nerviosas de la retina • La constatación de asimetría papilar en el cociente excavación/disco (E/D) vertical de al menos 2/10 entre ambos ojos.
! 105! La relación vertical E/D se calculó visualmente estimando el cociente en función de contorno de la excavación. Las discrepancias entre los dos evaluadores fueron resueltas por consenso. 5.4.4. OFTALMOSCOPIO LÁSER CONFOCAL DE BARRIDO El análisis topográfico de la cabeza del NO fue realizado utilizando un oftalmoscopio láser confocal de barrido, el Heidelberg Retina Tomograph, concretamente su tercera versión o HRT3 (Heidelberg Engineering, Heidelberg, Germany) con un láser diodo con una longitud de onda de 670 nm. ! Para la realización de la prueba el error refractivo esférico de cada ojo fue ajustado con el anillo dióptrico del HRT y se introdujeron en el software las medidas queratométricas del sujeto para corregir el error de magnificación. Las imágenes topográficas fueron obtenidas tras una midriasis farmacológica con colirio de tropicamida al 0,5 % (Alcon Laboratories Inc, Fort Worth, TX). Se realizaron tres tomas de imágenes por ojo para optimizar la calidad de las mismas. La calidad de las imágenes topográficas obtenidas fue comprobada con el control de calidad de adquisición del propio aparato, incluyendo sólo en el estudio las imágenes con calidad “aceptable”, “buena” o “muy buena”.
! 106! 5.4.4.1. REALIZACIÓN DE LA PRUEBA Se pidió al sujeto que colocase la cabeza en el soporte del aparato preparado para ello y se situó el visor del láser orientado hacia su pupila, indicando al individuo que dirigiese la mirada al punto verde luminoso de modo que la imagen quedase centrada en la papila. Existe una ruleta en el visor para regular el defecto refractivo, de modo que se modificaba hasta conseguir una imagen nítida para realizar los barridos. El tiempo de adquisición de las imágenes es de 1,6 segundos, por lo que requiere cierta colaboración por parte del paciente para que la calidad de las mismas sea óptima. Automáticamente el HRT-3 obtiene varias series de cortes tomográficos papilares de 64 planos focales cada una. A partir de estas series, el instrumento calcula la media y proporciona una imagen topográfica papilar final, sobre la que el explorador debe delimitar el contorno. Este trazado del contorno de la papila óptica se llevó a cabo manualmente por los mismos especialistas en glaucoma (LP y AF), sin conocer el grupo de inclusión al que pertenece el sujeto, ni el resultado de ninguna de las exploraciones practicadas. Para ello se marcaron al menos cuatro puntos en torno al margen del disco y a nivel del anillo escleral de Elschnig. Tras su determinación, el HRT estableció automáticamente el plano de referencia, 50 µm por debajo de la altura del contorno retiniano en el sector temporal entre los 350º y 356º, como definieron Burk y col. en el año 2000 (127). El software del HRT ofrece múltiples ventanas que detallan diferentes parámetros topográficos: parámetros estereométricos, funciones
! 107! discriminantes, la clasificación de Moorfield o “Moorfields Rregression analysis” (MRA) y el Glaucoma Probability Score (GPS). 5.4.4.2. PARÁMETROS ESTEREOMÉTRICOS A partir del contorno papilar y del plano de referencia, el HRT calcula múltiples parámetros cuantitativos morfométricos de la papila descritos en la siguiente tabla (Tabla 4): ! Área de disco Área incluida dentro de la línea de contorno. Área de excavación Área incluida dentro del disco, situada por debajo del plano de referencia. Área de anillo Área incluida dentro del disco, situada por encima del plano de referencia. Cociente área de excavación/disco Cociente entre el área de excavación y el área de disco. Cociente área de anillo/disco Cociente entre el área de anillo y el área de disco. Volumen de excavación Volumen del espacio papilar situado por debajo del plano de referencia. Volumen de anillo Volumen del espacio papilar situado por encima del plano de referencia. Profundidad media de la excavación Profundidad media de los puntos de la superficie papilar localizados dentro de la línea de contorno y bajo el plano de referencia. Profundidad máxima de la Profundidad máxima de entre todos los puntos de la superficie papilar localizados dentro de la línea de contorno y bajo el plano de referencia.
! 108! excavación Variación de la altura de contorno Diferencia entre la máxima altura y la máxima depresión de la línea de contorno. Índice de morfología de la excavación (“cup shape measure”) Es un indicador de morfología (verticalidad) de la excavación. Éste se define como el tercer momento central de la distribución de frecuencias de los valores de profundidad relativos a la superficie de las partes de la papila localizadas por debajo del plano de referencia. Es una medición de la profundidad y verticalidad de las paredes de la excavación y de las variaciones de profundidad que en ella se producen. En general, su valor será típicamente negativo en excavaciones de ojos normales (excavaciones pequeñas, de laderas suaves y con muchos puntos poco profundos), ya que la fórmula mantiene el signo de las diferencias. En el caso de excavaciones glaucomatosas (más profundas, de paredes más verticales), los valores serán menos negativos o incluso positivos. Espesor de la capa de fibras nerviosas de la retina Altura media de la línea de contorno con respecto al plano de referencia a nivel del borde temporal papilar. Debe tenerse en cuenta que no se trata de una medida real de la capa de fibras sino de un parámetro topográfico papilar, ya que el plano de referencia es establecido por el aparato a partir de la superficie retiniana y no tras buscar el plano profundo de la capa de fibras. Área de sección de la capa de fibras nerviosas de la retina Área de corte englobada entre la línea de contorno papilar y el plano de referencia. Éste es un parámetro papilar y no supone una medida real del área de la capa de fibras nerviosas de la retina.
! 109! Cociente excavación/papila horizontal Cociente entre la longitud del eje horizontal del área incluida dentro del disco localizada por debajo del plano de referencia y la longitud del eje horizontal del área total incluida dentro de la línea de contorno. Cociente excavación/papila vertical Cociente entre la longitud del eje vertical del área incluida dentro del disco localizada por debajo del plano de referencia y la longitud del eje vertical del área total incluida dentro de la línea de contorno. Máxima elevación del contorno Punto de máxima altura de la línea de contorno. Máxima depresión del contorno Punto de la máxima depresión de la línea de contorno. Línea de modulación de contorno temporal superior Índice de morfología de la línea de contorno papilar en el sector temporal superior. Línea de modulación de contorno temporal inferior Índice de morfología de la línea de contorno papilar en el sector temporal inferior. Tabla 4: Descripción de los parámetros papilares morfométricos proporcionados por el HRT-3. Los parámetros descritos son mostrados por el aparato a nivel global y en concreto para cada uno de los seis sectores en que es dividida la papila.
! 110! 5.4.4.3. FUNCIONES DISCRIMINANTES Además de los parámetros papilares se valoraron las funciones discriminantes proporcionadas por el programa de análisis papilar del HRT, que se encuentran descritas en la Tabla 5: Función discriminante FSM Fue propuesta por Mikelberg (174) FSM = (-13,079 × (CSM + (0,001981 × (50 - edad) + (10,99 × volumen de anillo neurorretiniano) – (7,245 × variación de la altura de contorno) – 2,662. Función discriminante RB Fue propuesta por Burk (175) RB = 4,197 (Línea de modulación del contorno temporal superior – temporal) + 5,642 (Línea de modulación del contorno temporal inferior – temporal) – 3,885 (CSM temporal superior) – 0,974. Tabla 5: Funciones discriminantes proporcionadas por el HRT-II. 5.4.4.4. ANÁLISIS DE REGRESIÓN DE MOORFIELDS Esta herramienta compara los valores del área de ANR, tanto global como por sectores papilares (nasal superior, temporal superior, nasal inferior, temporal inferior, nasal y temporal) con los valores de normalidad incluidos en la base normativa del aparato, corregidos por edad y según el tamaño papilar. De esta manera, clasifica las papilas analizadas en normales, sospechosas o patológicas en función de que los valores de anillo neurorretiniano del sujeto evaluado se encuentren dentro del intervalo de confianza del 95% (normales), por debajo del intervalo de confianza del 95%
! 117! retrobulbares, así como descartar patología concomitante. En esta fase se identificaba el nervio óptico (banda hipoecogénica en el seno de la grasa retrobulbar hiperecoica) como referencia anatómica para localizar las estructuras vasculares a estudiar (Figura 31). b) Estudio Doppler color: para identificar y seleccionar el vaso a valorar. Los vasos que se estudiaron fueron la arteria oftálmica, la arteria y vena central de la retina, arterias ciliares posteriores cortas y vena oftálmica superior. Las características de cada una de ellas en el estudio de Doppler color fue explicado en el capítulo de introducción. Figura 31: Ecografía orbitaria en Modo B, a la izquierda de la imagen, donde se puede ver una banda hipoecoica en el espesor de la grasa retrobulbar, correspondiente al nervio óptico (NO). La imagen de la derecha corresponde al mismo paciente tras introducir la función de Doppler color, lo que permite diferenciar los diferentes vasos retrobulbares.
! 118! c) Estudio Doppler pulsado: para la valoración espectral y de los diversos parámetros hemodinámicos de cada vaso. Para ello, una vez que el vaso se había seleccionado en la modalidad Doppler color, se colocaba el volumen de la muestra en el centro del mismo, del menor tamaño posible dentro de las posibilidades del equipo. En todos los casos se hizo un ajuste del ángulo, paralelo al eje del vaso, aunque en la ACR y la AO no se requirió hacer un ajuste del ángulo en la mayoría de los casos, ya que su recorrido es paralelo al eje del transductor. Seguidamente se obtenía la onda velocimétrica y se seleccionaban sobre ella el máximo número de ciclos consecutivos y uniformes posibles, con un mínimo de 2. Las propiedades velocimétricas características de cada uno de los vasos insonados se describió detalladamente en el capítulo de Introducción. Posteriormente mediante un sistema informático integrado en el equipo se obtenían automáticamente los diferentes parámetros de la onda de flujo (Figura 32). ! Figura 32: Registro velocimétrico de la arteria oftálmica (AO) de un paciente del estudio tras la utilización de la herramienta de Doppler pulsado, y la determinación de los parámetros hemodinámicas de la misma a través del software del ecógrafo.
! 119! La siguiente tabla muestra los vasos estudiados y los parámetros analizados en cada uno de ellos (Tabla 6): T Tabla 6: Vasos retrobulbares estudiados y los parámetros hemodinámicas analizados en cada uno de ellos. Para obtener unas medidas lo más reproducibles posibles, estas determinaciones se realizaron en una serie de localizaciones específicas para cada vaso, elegidas en base a la bibliografía disponible (Figura 33): ! La arteria y vena centrales de la retina, se identificaron en el espesor del nervio óptico realizando las medidas por detrás de la lámina cribosa, obteniendo sus registros conjuntamente separados por la línea de base. ! La arteria oftálmica se midió en el lado nasal al nervio óptico, justo después de cruzar el mismo. ! Las arterias ciliares posteriores cortas, nasales y temporales, se identificaron a ambos lados del nervio óptico, realizando los registros Vaso retrobulbar Parámetro hemodinámico VPS (Velocidad pico sistólica) VFD (Velocidad final diastólica) VM (Velocidad media) IR (Índice de resistencia) IP (Índice de pulsatilidad) AO (Arteria Oftálmica) ACR (Arteria central de la retina) ACPC N (Arterias ciliares posteriores cortas nasales) ACPC T (Arterias ciliares posteriores cortas nasales) S/D (Cociende sístole-diástole) V max (Velocidad Máxima) V min (Velocidad mínima) V pro (Velocidad promedio) VCR (Vena central de la retina) VOS (Vena oftálmica superior) IP (Índice de pulsatilidad)
! 120! próximos al NO y tan anterior como fue posible. Las arterias ciliares posteriores cortas no pueden ser medidas de forma individual por esta técnica, sino que su registro es en realidad una suma de las ondas de varias de ellas. Figura 33: Ecografía Doppler color orbitaria, con el volumen muestral colocado sobre el vaso a insonar, de izquierda a derecha, la arteria central de la retina (ACR) y vena central de la retina (VCR), la arteria oftálmica (AO) y las arterias ciliares posteriores cortas (ACPC). De manera sistemática se realizaron dos determinaciones en cada uno de los vasos estudiados. Si no había disparidad entre ambas se seleccionó la de mejor calidad. En los casos de disparidad de resultados se realizó una tercera medición, seleccionando en este caso la mediana de las determinaciones realizadas (o la media si no existía una clara mediana). En todo momento, si alguna determinación no tuvo calidad suficiente se desechó.
! 121! Para todos los pacientes, las imágenes de los registros espectrales y de los valores hemodinámicas obtenidos en cada vaso, se guardaba en el disco duro del ecógrafo y tras finalizar el último estudio de cada día, todas las imágenes obtenidas se grababan en un DVD para su posterior estudio y recogida de datos. Estos datos eran registrados posteriormente por los radiólogos que habían realizado las exploraciones en una ficha u hoja de datos individual para cada paciente (Figura 34). Figura 34: Hoja de registro de datos del estudio Doppler de la vascularización orbitaria de cada paciente. Posteriormente esos datos se introducían en una base de datos SPSS diseñada previamente. Finalmente, todos los DVD quedaban almacenados en el servicio de Oftalmología del hospital. 5.4.5.2. ESTUDIO DE REPRODUCIBILIDAD La concordancia entre mediciones puede alterarse no sólo por la variabilidad de los observadores, sino por la variabilidad del instrumento de medida o por el propio proceso a medir. Por ello, como paso previo a la
! 122! realización del estudio, para que los resultados obtenidos tengan validez, se llevó a cabo un análisis de reproducibilidad intraobservador de la técnica de ecografía Doppler orbitaria con un ecógrafo Siemens Acuson Antares ® según el método explicado previamente. Para el análisis de la reproducibilidad se utilizaron las medidas basales de los parámetros hemodinámicos de la AO, ACR, ACPC y VCR que se muestran en la Tabla 6. Para ello se estudiaron 12 pacientes (4 controles, 4 sospechosos de glaucoma sin daño perimétrico y 4 glaucomatosos) que se eligieron al azar de entre los preseleccionados para el estudio. Se efectuaron cinco mediciones independientes de cada parámetro hemodinámico de las diferentes arterias y venas con una separación entre medidas del mismo vaso de 5 minutos. La exploración fue llevada a cabo por un mismo radiólogo que estaba blindado a las características clínicas y perimétricas de los pacientes. Para el análisis de reproducibilidad se calcularon dos índices: a) El coeficiente de correlación interclase (CCI). Según la literatura se trata del índice más apropiado para cuantificar la concordancia entre diferentes mediciones de una variable cuantitativa (176, 177). Dicho coeficiente estima el promedio de las correlaciones entre todas las posibles ordenaciones de los pares de observaciones disponibles. Los valores del CCI pueden oscilar entre 0 y 1, de modo que la máxima concordancia posible corresponde a un valor de CCI = 1. En este caso, toda la variabilidad observada se explicaría por las diferencias entre sujetos y no por las diferencias entre los métodos de medición o los observadores. Por otro lado, el valor CCI = 0 se obtiene cuando la
! 123! concordancia observada es igual a la que se esperaría que ocurriera sólo por azar. A la hora de interpretar los valores del CCI, toda clasificación es subjetiva, si bien una clasificación propuesta y aceptada en la literatura (178) se muestra en la Tabla 7. ! Valor del CCI Fuerza de concordancia >0,90 Muy Buena 0,71-0,90 Buena 0,51-0,70 Moderada 0,31-0,50 Mediocre <0,30 Mala o Nula Tabla 7: Valoración de la concordancia según los valores del Coeficiente de Correlación Interclase (CCI). ! ! b) El coeficiente de variación (CV), corresponde al cociente entre la desviación estándar y la media. Se suele expresar como porcentajes, de modo que los CV a partir del 30% son indicativos de cierta heterogeneidad. En general se acepta que un CV menor del 8% traduce una muy buena precisión, entre el 8 y el 15% buena y hasta el 30% una precisión aceptable. ! !
! 124! 5.5. CLASIFICACIÓN EN GRUPOS De un total de 454 pacientes que cumplieron con los criterios de inclusión y llevaron a cabo el protocolo exploratorio descrito previamente, 38 pacientes fueron excluidos por diferentes aspectos técnicos. Finalmente un total de 416 pacientes fueron incluidos en el estudio. Para realizar los diferentes análisis estadísticos, dichos pacientes fueron clasificados en diferentes grupos en función de criterios estructurales, concretamente por el GPS aportado por el HRT-3. 5.5.1. CLASIFICACIÓN SEGÚN EL GPS Los resultados del GPS final (resultado de la combinación del GPS del área papilar y de los diferentes sectores) se dividieron atendiendo a los puntos de corte recomendados por el fabricante. De este modo los ojos se clasificaron basándose en el GPS de la siguiente manera: - Pacientes con valores de GPS comprendidos entre 0 y 0.27 se clasificaron como dentro de los límites - Pacientes con valores de GPS comprendidos entre 0.28 y 0.64 se clasificaron como borderline - Pacientes con valores de GPS entre 0.65 y 1 se clasificaron como fuera de los límites normales.
! 125! 5.6. ANÁLISIS ESTADÍSTICO 5.6.1. ESTADÍSTICA DESCRIPTIVA Para describir las características de los sujetos incluidos en el estudio, así como los parámetros obtenidos en las diferentes pruebas se utilizaron la media y la desviación estándar. 5.6.2. ESTADÍSTICA ANALÍTICA - Los valores medios de las variables demográficas, clínicas y oftalmológicas, en cada uno de los grupos de pacientes definidos por el GPS se compararon mediante el test de ANOVA, previa comprobación de homogeneidad de varianzas mediante el test de Levene. En las variables que se obtuvieron diferencias significativas se aplicó posteriormente un análisis POST-HOC mediante el test de Bonferroni. - La comparación de medias de los distintos parámetros hemodinámicos medidos por ecografía Doppler ocular (variable cuantitativa) de los dos grupos en función de los datos del GPS (normal, borderline o glaucoma) se llevó a cabo mediante el test de ANOVA para muestras independientes, considerando una p ≤ 0,05 como nivel de significación estadística. Previamente se analizó la homogeneidad de las varianzas con el test de Leaven. Posteriormente se realizó para los parámetros en los que se habían encontrado diferencias significativas un análisis post-Hoc mediante el test de Bonferroni (para variables con varianzas homogéneas) o el
! 126! test T3 de Dunnett (para los casos en los que no se demostró homogeneidad de las varianzas). 5.6.3. ESTUDIO MULTIVARIANTE Con el fin de analizar en qué grado influye en la probabilidad de presencia o no de glaucoma en nuestra muestra las diversas variables hemodinámicas estudiadas mediante ecografía Doppler se realizó un análisis multivariante de las mismas mediante una regresión logística binaria por el método Wald. Las variables incluidas en el modelo se combinaron posteriormente para generar una nueva variable, una función logística discriminante (FLD); de tal forma que las diferencias entre los grupos fueran maximizadas. Para valorar la rentabilidad diagnóstica de la FDL y otros parámetros hemodinámicos señalados en la literatura para diferenciar entre normales y glaucomas, se trazaron las curvas ROC (receiver operating characteristic curve) de los mismos. Se calcularon las áreas bajo la curva ROC, los intervalos de confianza de la curva ROC al 95%, y los mejores pares de sensibilidad y especificidad para la LDF. Para evaluar las diferencias en las áreas bajo la curva ROC se utilizó el método de Hanley McNeil. Los puntos de corte se calcularon con el software MedCalc como los que presentaban el mejor balance sensibilidad-especificidad. 5.6.4. ESTUDIO DE CORRELACIÓN: Para estudiar la posible correlación o fuerza de asociación entre características y datos exploratorios y los parámetros hemodinámicos retrobulbares obtenidos con ecografía Doppler se realizó un análisis de
! 133! 6.3.2. CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS Y CLÍNICAS EN LOS GRUPOS DE PACIENTES CLASIFICADOS EN FUNCIÓN DEL VALOR DEL GPS Los valores medios de las variables demográficas y clínicas en cada uno de los grupos de pacientes definidos por el GPS (normal, borderline o glaucoma) se muestran en la Tabla 10. Los datos se expresan como media (DE) en cada uno de los grupos. VARIABLE NORMAL BORDERLINE GLAUCOMA MEDIA (DE) MEDIA (DE) MEDIA (DE) EDAD (Años) 51,09 (11,12) 52,21 (11,73) 54,38 (11,20) MAVC 0,85 (0,16) 0,93 (0,63) 0,85 (0,16) Equivalente Esférico -0,11 (2,39) -0,35 (2,44) 0,18 (2,07) PPO 41,16 (7,76) 40,57 (7,58) 40,20 (7,32) PIO (mmHg) 21 (3,69) 20,40 (4,18) 20,16 (4,26) E/D 0,42 (0,16) 0,49 (0,14) 0,51 (0,14) Paquimetría (µm) 562,86 (38,87) 556,62 (38,397) 545,14 (34,38) DM PA (dB) -0,77 (2,06) -0,73 (1,70) -1,47 (2,18) DSM PA (dB) 1,72 (1,03) 1,86 (1,55) 2,15 (1,41) ! Tabla 10: Descripción de los valores medios de las variables clínicas y demográficas analizados por grupos según el GPS. DE: Desviación estándar. MAVC: Mejor AV corregida. PPO: Presión de Perfusión Ocular. PIO: presión intraocular basal (sin tratamiento). E/D: cociente excavación-disco en estereofotografías. DM PA: Desviación media en la Perimetria automatizada. DSM PA: Desviación estándar patrón en la Perimetria automatizada. ! Posteriormente se compararon las mismas y se analizaron las diferencias estadísticas entre estos tres grupos de pacientes. Para ello se utilizó el test de ANOVA, previa comprobación de homogeneidad de varianzas mediante el
! 134! test de Levene. Se obtuvieron diferencias significativas (p<0,05) entre las medias de las siguientes variables clínicas: en el grosor corneal central, el cociente excavación/disco vertical y los datos perimétricos DM y DSM. Al aplicar un análisis POST-HOC mediante el test de Bonferroni se comprobó que las diferencias significativas entre grupos eran las siguientes: ! ! en la paquimetría entre el grupo normal y glaucomatoso, siendo el grosor corneal central significativamente mayor en el grupo normal. en el cociente E/D vertical entre los pacientes normales tanto con pacientes borderline como con glaucomatosos, siendo este dato significativamente menor en los pacientes normales. en la DM de la PA entre el grupo de glaucomatosos tanto con pacientes sanos como con borderline, siendo significativamente mayor en los pacientes glaucomatosos. en la DSM de la PA sólo entre pacientes normales y glaucomatosos, siendo significativamente mayor en los glaucomatosos. ! ! Estos datos se muestran en la tabla 11. ! "" "" "" "" 95% Intervalo Confianza PARÁMETRO" GRUPO"GPS" SIGNIFICACION" Limite inferior Limite Sup borderline ,441 -4,08 16,56 Normal glaucoma ,002 5,33 30,10 normal ,441 -16,56 4,08 borderline glaucoma ,108 -1,63 24,57 normal ,002 -30,10 -5,33 paquimetría glaucoma borderline ,108 -24,57 1,63
! 135! borderline ,000 -,1062 -,0255 normal glaucoma ,000 -,1419 -,0444 normal ,000 ,0255 ,1062 borderline glaucoma ,615 -,0790 ,0244 normal ,000 ,0444 ,1419 excavación disco vertical glaucoma borderline ,615 -,0244 ,0790 borderline 1,000 -,5647 ,4870 normal glaucoma ,025 ,0636 1,3323 normal 1,000 -,4870 ,5647 borderline glaucoma ,026 ,0637 1,4099 normal ,025 -1,3323 -,0636 cc DM numérico glaucoma borderline ,026 -1,4099 -,0637 borderline ,995 -,4864 ,2064 normal glaucoma ,045 -,8431 -,0074 normal ,995 -,2064 ,4864 borderline glaucoma ,368 -,7287 ,1581 normal ,045 ,0074 ,8431 cc DSMN numérico glaucoma borderline ,368 -,1581 ,7287 ! ! Tabla 11: Análisis POST HOC de las variables clínicas con diferencias significativas entre los diferentes grupos de pacientes clasificados por el GPS. Se muestran en negrita y sobre fondo rojo los valores estadísticamente significativos. ! ! ! ! 6.4. RESULTADOS DEL ESTUDIO DE REPRODUCIBILIDAD INTRAOBSERVADOR Se realizó un análisis de reproducibilidad intraobservador que incluyó la AO, ACR, ACPC y VCR. Se utilizaron dos parámetros, el Coeficiente de Correlación Interclase (CCI) y el Coeficiente de Variación (CV). En el cálculo del CCI, se obtuvieron valores superiores a 0,90 en todos los parámetros hemodinámicas de todos los vasos incluidos. En cuanto al CV, fue menor al 14% en todos los parámetros.
! 136! Los resultados obtenidos en el estudio de reproducibilidad se exponen en la Tabla 12. INDICE DE CORRELACION INTERCLASE ARTERIA PARAMETRO CV (%) CCI Intervalo Confianza Significación (p) VPS 8,07 0,985 0,966-0,995 0,000 VFD 12,01 0,983 0,960-0,994 0,000 VM 10,81 0,98 0,954-0,993 0,000 IR 2 0,984 0,964-0,995 0,000 IP 8,5 0,951 0,886-0,984 0,000 AO S/D 7,66 0,969 0,929-0,990 0,000 VPS 10,63 0,957 0,902-0,986 0,000 VFD 12,51 0,96 0,907-0,987 0,000 VM 12,18 0,961 0,911-0,987 0,000 IR 1,66 0,986 0,967-0,995 0,000 IP 6,48 0,964 0,918-0,988 0,000 ACR S/D 4,68 0,982 0,959-0,994 0,000 VPS 12,09 0,97 0,930-0,990 0,000 VFD 14,13 0,97 0,932-0,990 0,000 VM 13,85 0,963 0,916-0,988 0,000 IR 2,03 0,981 0,955-0,994 0,000 IP 7,83 0,933 0,946-0,978 0,000 ACPC S/D 2,51 0,98 0,955-0,994 0,000 Vmax 9,59 0,961 0,907-0,988 0,000 Vmin 9,66 0,954 0,890-0,986 0,000 Vpro 9,47 0,969 0,906-0,988 0,000 VCR IP 10,94 0,972 0,933-0,991 0,000 Tabla 12: Resultados del estudio de reproducibilidad. CCI, coeficiente de correlación interclase; CV, coeficiente de variación; AO, arteria oftálmica; ACR, arteria central de la retina; ACPC, arterias ciliares posteriores cortas; VCR, vena central de la retina. Velocidad pico sistólica (VPS), Velocidad final diastólica (VFD), Velocidad media (VM), Índice de resistencia (IR), Índice de pulsatilidad (IP),
! 137! Cociente sistole-diastole (S/D), Velocidad máxima (V max), Velocidad mínima (Vmin), Velocidad media (Vmed). 6.5. CARACTERÍSTICAS DEL FLUJO SANGUÍNEO RETROBULBAR 6.5.1. VALORES DEL FLUJO SANGUÍNEO RETROBULBAR EN LOS DIFERENTES GRUPOS DE PACIENTES CLASIFICADOS EN FUNCIÓN DEL GPS En la Tabla 13 se muestran, divididos por grupos de GPS, los valores medios obtenidos para cada parámetro hemodinámico de los vasos retrobulbares estudiados mediante ecografía Doppler. En la tabla se indican, por este orden: número de pacientes en los que se obtuvo el registro de cada parámetro concreto (n), valor medio del parámetro (expresada en cm/s en las velocidades sistólica, diastólica y media, y como media de valor adimensional (DE) en los índices de pulsatilidad, y resistencia y en el cociente sístole/diástole), desviación estándar (DE) y rango de valores (mínimo y máximo). ! n Media DS Minimo Maximo normal 200 31,7030 8,36388 15,50 62,80 borderline 138 31,1428 10,03145 10,60 69,70 glaucoma 78 29,6821 7,94078 11,70 44,20 AO VPS Total 416 31,1382 8,88911 10,60 69,70 normal 200 7,3570 3,13546 2,80 17,20 borderline 138 7,4906 3,27688 2,00 14,90 glaucoma 78 6,8949 2,81124 2,10 14,70 AO VFD Total 416 7,3147 3,12564 2,00 17,20 normal 200 14,5210 4,80216 6,50 30,50 borderline 138 14,5884 5,42243 3,70 34,00 AO VM glaucoma 78 13,7590 4,60952 4,90 24,80
! 138! Total 416 14,4005 4,98025 3,70 34,00 normal 200 ,7707 ,06296 ,61 ,92 borderline 138 ,7613 ,06577 ,55 ,91 glaucoma 78 ,7688 ,06221 ,65 ,89 AO IR Total 416 ,7672 ,06375 ,55 ,92 normal 200 1,7560 ,40504 1,02 3,04 borderline 138 1,6996 ,42942 ,85 3,04 glaucoma 78 1,7372 ,44991 1,15 3,37 AO IP Total 416 1,7338 ,42158 ,85 3,37 normal 200 4,7181 1,40911 2,58 11,82 borderline 138 4,5397 1,43852 2,24 11,03 glaucoma 78 4,6854 1,41015 2,82 8,86 AO S/D Total 416 4,6528 1,41800 2,24 11,82 normal 199 8,8884 2,54056 4,40 16,70 borderline 136 8,1684 2,27794 4,40 15,60 glaucoma 78 8,2218 2,20328 4,70 17,00 ACR VPS Total 413 8,5254 2,41508 4,40 17,00 normal 199 2,2432 ,84980 1,00 5,00 borderline 136 2,0066 ,65785 1,00 4,80 glaucoma 78 1,9718 ,65344 1,10 4,20 ACR VFD Total 413 2,1140 ,76444 1,00 5,00 normal 199 4,3085 1,41081 1,90 8,80 borderline 136 3,8831 1,13559 2,00 8,20 glaucoma 78 3,9308 1,15717 1,80 9,00 ACR VM Total 413 4,0971 1,29279 1,80 9,00 normal 199 ,7452 ,06394 ,55 ,92 borderline 136 ,7503 ,05795 ,59 ,87 glaucoma 78 ,7563 ,06088 ,63 ,86 ACR IR Total 413 ,7490 ,06145 ,55 ,92 normal 199 1,5888 ,36519 ,85 3,05 borderline 136 1,6196 ,36948 ,89 3,14 glaucoma 78 1,6212 ,32543 1,11 2,47 ACR IP Total 413 1,6050 ,35897 ,85 3,14 normal 199 4,2402 1,35547 2,24 13,18 borderline 136 4,2463 1,09257 2,45 7,55 glaucoma 78 4,3159 1,22502 ,89 7,29 ACR S/D Total 413 4,2565 1,24716 ,89 13,18 ACPCN normal 114 12,7395 5,43746 4,60 30,60
! 139! borderline 81 12,8469 5,24631 4,90 30,00 glaucoma 48 12,4646 4,50146 5,70 24,50 VPS Total 243 12,7210 5,18250 4,60 30,60 normal 114 3,6719 1,94074 1,20 10,50 borderline 81 3,7975 2,03027 1,20 10,70 glaucoma 48 3,5292 1,50643 1,50 8,00 ACPCN VFD Total 243 3,6856 1,88977 1,20 10,70 normal 114 6,8317 3,15212 2,50 17,30 borderline 81 6,9025 3,21228 2,10 18,30 glaucoma 48 6,4813 2,51850 2,40 13,10 ACPCN VM Total 243 6,7860 3,05065 2,10 18,30 normal 114 ,7141 ,06839 ,52 ,90 borderline 81 ,7087 ,07451 ,54 ,87 glaucoma 48 ,7131 ,07891 ,54 ,86 ACPCN IR Total 243 ,7121 ,07235 ,52 ,90 normal 114 1,3784 ,32869 ,75 3,08 borderline 81 1,3783 ,34740 ,85 2,59 glaucoma 48 1,4310 ,38612 ,82 2,37 ACPCN IP Total 243 1,3888 ,34604 ,75 3,08 normal 114 3,7303 1,08502 2,09 10,25 borderline 81 3,7098 1,12211 2,19 7,89 outside 48 3,8065 1,15401 2,15 7,33 ACPCN S/D Total 243 3,7385 1,10717 2,09 10,25 normal 195 16,2990 6,35573 5,50 34,70 borderline 134 15,8343 5,75014 5,40 29,70 glaucoma 77 16,5922 6,54347 6,70 37,40 ACPCT VPS Total 406 16,2012 6,19039 5,40 37,40 normal 195 4,8169 2,05348 1,30 12,50 borderline 134 4,5410 2,03367 1,60 9,60 glaucoma 77 4,8753 2,45786 1,50 11,20 ACPCT VFD Total 406 4,7369 2,12864 1,30 12,50 normal 195 8,8128 3,46963 2,90 19,90 borderline 134 8,4709 3,37520 2,60 17,10 glaucoma 77 8,8130 3,90038 3,20 19,70 ACPCT VM Total 406 8,7000 3,51970 2,60 19,90 normal 195 ,6995 ,07077 ,53 ,90 borderline 134 ,7123 ,06592 ,58 ,87 glaucoma 77 ,7147 ,07054 ,56 ,84 ACPCT IR Total 406 ,7066 ,06933 ,53 ,90
! 140! normal 195 1,3299 ,33152 ,78 2,72 borderline 134 1,3730 ,32988 ,89 2,39 glaucoma 77 1,4021 ,32352 ,82 2,50 ACPCT IP Total 406 1,3578 ,32992 ,78 2,72 normal 195 3,5647 1,06460 2,11 9,74 borderline 134 3,6994 1,04161 2,38 7,94 glaucoma 77 3,7131 ,91279 2,29 6,16 ACPCT S/D Total 406 3,6373 1,02978 2,11 9,74 normal 108 9,4370 6,59506 3,00 35,00 borderline 84 8,7869 6,52507 2,60 36,60 glaucoma 44 9,1159 6,82689 2,60 38,60 VOS VMAX Total 236 9,1458 6,59203 2,60 38,60 normal 108 6,5296 4,28621 1,60 24,50 borderline 84 6,2810 4,66343 2,10 27,50 glaucoma 44 6,4864 5,19412 1,40 29,00 VOS VMIN Total 236 6,4331 4,58210 1,40 29,00 normal 108 7,5981 5,29371 1,90 29,90 borderline 84 7,1202 5,41679 2,20 32,40 glaucoma 44 7,4205 5,71890 2,20 31,20 VOS Vmed Total 236 7,3949 5,39938 1,90 32,40 normal 108 ,3709 ,21245 ,05 1,09 borderline 84 ,3420 ,19038 ,08 ,93 glaucoma 44 ,3739 ,20986 ,06 ,99 VOS IP Total 236 ,3612 ,20400 ,05 1,09 normal 196 4,3960 1,17595 1,51 9,20 borderline 134 4,2642 2,02356 1,70 24,00 glaucoma 76 4,1447 ,96780 2,30 7,60 VCR Vmax Total 406 4,3054 1,48100 1,51 24,00 normal 196 3,0541 1,69477 1,50 23,80 borderline 134 2,7075 ,67218 1,30 6,00 glaucoma 76 2,6947 ,63831 1,50 4,30 VCR Vmin Total 406 2,8724 1,27971 1,30 23,80 normal 196 3,5959 ,94140 1,80 8,30 borderline 133 3,3098 ,81982 1,30 6,70 glaucoma 76 3,3132 ,74839 1,70 5,80 VCR Vmed Total 405 3,4489 ,87844 1,30 8,30 normal 196 ,4076 ,13352 ,10 ,89 VCR IP borderline 134 ,4163 ,13827 ,14 ,77
! 141! glaucoma 76 ,4514 ,17522 ,19 1,37 Total 406 ,4187 ,14426 ,10 1,37 ! Tabla 13: Valores medios obtenidos para cada parámetro hemodinámico de los vasos retrobulbares estudiados mediante ecografía Doppler, claisificados en grupos de afectación glaucomatosa según el GPS. Arteria oftálmica (AO), Arteria central de la retina (ACR), Arterias ciliares posteriores cortas nasales (ACPCN), Arterias ciliares posteriores cortas temporales (ACPCT), Vena central de la retina (VCR), Vena oftálmica superior (VOS), Velocidad pico sistólica (VPS), Velocidad final diastólica (VFD), Velocidad media (VM), Índice de resistencia (IR), Índice de pulsatilidad (IP), Cociente sistole-diastole (S/D), Velocidad máxima (V max), Velocidad mínima (Vmin), Velocidad media (Vmed). ! ! ! Se obtuvieron los registros de la AO en todos los pacientes de la muestra (416) y prácticamente en todos los de la ACR (413), de la VCR (406) y de las ACPC temporales (406). En cambio fue sustancialmente menor el número de pacientes en los que se obtuvieron registros de las ACPC nasales (243) y de la VOS (236). De manera general, se aprecia una disminución de las velocidades de flujo en las arterias y venas al avanzar en el grado de afectación glaucomatosa (pacientes normal>pacientes borderline>glaucomatosos) y viceversa en los indicadores de resitencia (IR, IP y conciente S/D). Este aspecto es más constante al comparar pacientes normales frente a glaucomatosos, apreciando en los borderline una mayor variabilidad de esta cadencia.
! 142! 5.5.2. COMPARACIÓN DE MEDIAS DE LOS PARÁMETROS HEMODINÁMICOS DEL FLUJO SANGUÍNEO RETROBULBAR ENTRE LOS DIFERENTES GRUPOS DE PACIENTES CLASIFICADOS EN FUNCIÓN DEL GPS Se compararon las medias de los parámetros hemodinámicos del flujo sanguíneo retrobulbar mostradas en la tabla anterior entre los tres grupos de pacientes: Grupo Normal, Grupo Borderline y grupo Glaucoma. La comparación de medias se llevó a cabo mediante el test de ANOVA para muestras independientes, considerando una p ≤ 0,05 como nivel de significación estadística. Se obtuvieron diferencias significativas en la VPS, VFD y VM de la ACR así como en la VMin y V med de la VCR. Previamente se analizó la homogeneidad de las varianzas con el test de Leaven, no encontrando homogeneidad de las mismas en la VFD y en la VM de la ACR. Posteriormente se realizó para los parámetros en los que se habían encontrado diferencias significativas un análisis post-Hoc mediante el test de Bonferroni para la VPS de la ACR, y las VMin y V med de la VCR; y un T3 de Dunnett para la VFD y VM de la ACR. Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 14. 95% Intervalo Confianza Sig. Limite Inf Limite Sup borderline ,013 ,0386 ,4346 normal glaucoma ,015 ,0416 ,5013 ACR VFD borderline normal ,013 -,4346 -,0386
! 245! 11.2. ANEXO 2 CONSENTIMIENTO Y HOJA DE INFORMACIÓN AL PACIENTE
! 246! Hospital Universitario Miguel Servet Servicio de Oftalmología Unidad de Glaucoma-Diagnóstico Precoz CONSENTIMIENTO INFORMADO Papel de la dinámica de perfusión ocular en el diagnóstico del glaucoma Nombre y apellidos: __________________________________________________________________ He leído la hoja de información que se me ha entregado He podido hacer preguntas sobre el estudio He recibido suficiente información sobre el estudio He hablado con (nombre del investigador): ________________________________________________ Comprendo que mi participación es voluntaria Comprendo que puedo retirarme del estudio cuando quiera sin tener que dar explicaciones y sin que esto repercuta en mis cuidados médicos. Presto libremente mi conformidad para participar en el estudio Firma del participante: Fecha: Firma del Investigador: Fecha:
! 247! Hospital Universitario Miguel Servet Servicio de Oftalmología Unidad de Glaucoma-Diagnóstico Precoz INFORMACIÓN PARA EL PACIENTE Estimado Paciente: Este folleto le facilitará información importante acerca de este estudio. Le pedimos que lea detenidamente la información y que pregunte a su médico cualquier duda que tenga. Introducción El Glaucoma es una enfermedad que se produce generalmente por una elevación de la presión ocular que daña progresivamente el nervio óptico y que por tanto puede causar la pérdida de la visión. Es una enfermedad indolora y progresiva por lo que su diagnóstico en etapas iniciales es muy difícil si no se realiza una exploración preventiva. Las características clínicas del grupo de pacientes en los que usted está incluido se determinan por la existencia de factores de riesgo para el padecimiento de glaucoma (hipertensión ocular, antecedentes familiares o nervio óptico sospechoso) lo que no quiere decir que usted esté enfermo. El hecho de tener una presión ocular elevada no implica necesariamente el padecimiento de glaucoma, por el contrario muchas personas con esta elevación no manifiestan daños en el nervio óptico y por lo tanto no deben ser tratadas. Lo mismo sucede con los otros factores mencionados El Estudio El tratamiento de la enfermedad glaucomatosa se realiza fundamentalmente mediante colirios, tratamiento láser (trabeculoplastia) o cirugía. Ninguno de los tratamientos es totalmente inocuo, sin hablar de las molestias y coste económico de los mismos. Por lo tanto para tratar la enfermedad debemos estar seguros de que realmente existe en un paciente determinado. Mediante las pruebas que le van a ser realizadas es posible detectar la existencia de glaucoma años antes que con la exploración clínica convencional o con la simple toma de la presión ocular. En el presente estudio pretendemos evaluar cuál de ellas es más precoz y valorar el peso específico de cada una de ellas y de todas en su conjunto para la detección del glaucoma años antes de que éste dé sus primeros síntomas. El período de seguimiento del estudio será de 2 años y se incluirán aproximadamente 400 pacientes. Se le realizarán una serie de pruebas que implicarán su colaboración en algunos casos y en otros una dilatación de la pupila. En ningún caso serán dolorosas ni potencialmente dañinas para sus ojos. Condiciones de Participación Su participación en este estudio es totalmente voluntaria y puede negarse a participar o puede retirarse de este estudio en cualquier momento sin tener que dar razón alguna por ello. En cualquier momento durante el estudio, si se detecta cualquier daño o su médico opina que necesita tratamiento médico o que debe retirarse del estudio se le informará debidamente y se procederá en el sentido más adecuado para su diagnóstico y tratamiento. Aunque los datos de las pruebas sean almacenados y analizados por ordenador, se mantendrá una estricta confidencialidad en todo momento de su historia clínica. En caso de publicarse los resultados de este estudio, no se utilizará su nombre o sus datos personales. !