Repositorio Institucional de Documentos

2014 50 Elena Angulo Hervias Valoración del tratamiento de las MAV intracraneales mediante embolización y otros tratamientos Departamento Director/es Pediatría, Radiología y Medicina Física Guelbenzu Morte, Santiago Blas Giral, Ignacio de Gregorio Ariza, Miguel Ángel de Director/es Tesis Doctoral Autor Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA Departamento Director/es Elena Angulo Hervias VALORACIÓN DEL TRATAMIENTO DE LAS MAV INTRACRANEALES MEDIANTE EMBOLIZACIÓN Y OTROS TRATAMIENTOS Director/es Pediatría, Radiología y Medicina Física Guelbenzu Morte, Santiago Blas Giral, Ignacio de Gregorio Ariza, Miguel Ángel de Tesis Doctoral Autor Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA Departamento Director/es Director/es Tesis Doctoral Autor Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA Universidad de Zaragoza Facultad de Medicina Departamento de Pediatría, Radiología y Medicina Física Valoración del tratamiento de las MAV intracraneales mediante embolización y otros tratamientos Memoria presentada por Elena Angulo Hervias para optar al grado de Doctor Marzo 2014 Dr. SANTIAGO GUELBENZU MORTE, Profesor Asociado en Ciencias de la Salud del Departamento de Pediatría, Radiología y Medicina Física de la Facultad de Medicina de la Universidad de Zaragoza; Dr. MIGUEL ANGEL DE GREGORIO ARIZA, Catedrático del Departamento de Pediatría, Radiología y Medicina Física de la Facultad de Medicina de la Universidad de Zaragoza, y Dr. IGNACIO DE BLAS GIRAL, Profesor Titular del Departamento de Patología Animal de la Facultad de Veterinaria de la Universidad de Zaragoza, como Directores, C E R T I F I C A N: Que Dª. ELENA ANGULO HERVIAS ha realizado bajo nuestra dirección los trabajos correspondientes a su Tesis Doctoral titulada “Valoración del tratamiento de las MAV intracraneales mediante embolización y otros tratamientos” que se ajusta con el Proyecto de Tesis presentado y cumple las condiciones exigidas para optar al Grado de Doctor por la Universidad de Zaragoza, por lo que autorizan su presentación para que pueda ser juzgada por el Tribunal correspondiente. Y para que conste, firmamos el presente certificado En Zaragoza, a 17 de marzo de 2014 Dr. S. Guelbenzu Dr. M.A. de Gregorio Dr. I. de Blas Agradecimientos Nunca pensé que llegaría el momento de acabar este proyecto, iniciado hace ya unos cuantos años, pero todo llega en la vida y han sido muchas las personas que me han acompañado en este largo viaje. A todas ellas debo agradecer su apoyo y su comprensión. En primer lugar, agradecer a mis tres directores de tesis su dedicación y sabiduría ya que sin ellos nada de esto hubiera sido posible. Al Dr. Santiago Guelbenzu por apostar por mí desde mi época de residente. Sin su ayuda y guía no hubiera sido posible realizar este trabajo. Gracias por estar siempre dispuesto a escucharme. Al Dr. Miguel Ángel de Gregorio, por sus buenos consejos y por su impulso investigador. Y al Dr. Ignacio de Blas, cuya dirección ha sido crucial ya que sin su ayuda no hubiera terminado nunca. Gracias por su orientación, el seguimiento y supervisión continua, pero sobre todo por la motivación y el apoyo recibido a lo largo de estos años. A mi actual jefe de Servicio el Dr. Luis Ros Mendoza por su apoyo y confianza, pero tampoco quiero olvidarme de mis jefes anteriores, al Dr. Ricardo Gómez Pereda por su confianza depositada en mí y al Dr. Carlos Lample Lacasa, por poner siempre un punto de cordura en mi vida. A Pilar (gracias por escucharme siempre), a Ana y Beatriz (compañeras de batallas durante la residencia), a Esteban, al resto de compañeros actuales y pasados del Servicio de Radiodiagnóstico del Hospital Universitario Miguel Servet, y especialmente al Dr. Domingo Yagüe, mi referente en mi vida profesional. Gracias por tus valiosos consejos y por la enorme paciencia y comprensión que has tenido y sigues teniendo conmigo. Al resto del equipo de Neurointervencionismo, y en especial a la Dra. Charo Barrena y al Dr. Roberto Martínez, por su contribución a este trabajo. Al equipo de enfermería de la sala de Radiología Vascular, siempre dispuestos a ayudarme. Al personal de Archivos y Secretaría de Radiodiagnóstico del Hospital Universitario Miguel Servet, por la especial diligencia para conseguir las historias médicas y los estudios de imagen. A los miembros de la Unidad de Enfermedades infecciosas y Epidemiología del Departamento de Patología Animal de la Facultad de Veterinaria que me acogieron como una compañera más. Gracias por vuestro apoyo moral y por compartir vuestras experiencias: Imanol, Pepe, Nabil, Héctor, Olivia, Ana, Tania, Tamara, Urko... gracias a todos. A mis amigas, especialmente Beatriz y Carmen, por estar siempre a mi lado. Por último a mi familia, especialmente a mis padres y a mi hermana Cristina, por ser el pilar fundamental en todo lo que soy y por su incondicional apoyo. Todo este trabajo ha sido posible gracias a ellos. 3.2.3.2. Clasificaciones angioarquitecturales 58 3.2.3.3. Clasificaciones quirúrgicas 59 3.2.3.4. Clasificaciones radioquirúrgicas 63 3.2.4. Teorías actuales del origen de las MAV 64 3.2.4.1. Embriología del sistema vascular cerebral 65 3.2.4.2. Origen embriológico de las MAV 65 3.2.4.3. Hipótesis molecular en el origen de las MAV 66 3.2.4.4. Papel de la apoptosis en las MAV 83 3.2.5. Incidencia y prevalencia de las MAV 84 3.2.5.1. Importancia de la detección de MAV en poblaciones seleccionadas 87 3.3. Clínica de presentación de las MAV intracraneales 90 3.4. Historia natural de las MAV 92 3.4.1. Factores predictivos de hemorragia 96 3.4.2. Obliteración espontánea de MAV 100 3.5. Métodos de diagnóstico por la imagen en las MAV intracraneales 102 3.5.1. Tomografía Axial Computarizada (TAC) 102 3.5.2. Resonancia magnética (RM) 103 3.5.2.1. RM convencional (morfológica) 103 3.5.2.2. Angiografía por RM (ARM) 105 3.5.2.3. RM funcional (RMf) 106 3.5.3. Tomografía por emisión de positrones (PET) 107 3.5.4. Ecografía Doppler transcraneal 107 3.5.5. Test de estimulación directa (test de Amital) 107 3.5.6. Angiografía cerebral 107 3.5.6.1. Consideraciones técnicas en el procedimiento de una arteriografía cerebral diagnóstica 109 3.5.6.2. Complicaciones de la arteriografía cerebral diagnóstica 111 3.6. Tratamiento de las MAV 113 3.6.1. Microcirugía de las MAV 114 3.6.1.1. Consideraciones anestésicas y perioperatorias en la resección microquirúrgica 114 3.6.1.2. Técnica quirúrgica 115 3.6.1.3. Pronóstico 115 3.6.2. Radiocirugía de las MAV 117 3.6.2.1. Radiocirugía estereotáxica mediante Gamma Knife y/o LINAC 118 3.6.2.2. Técnica de la radiocirugía estereotáxica 119 Índice III 3.6.2.3. Radiocirugía estereotáxica como modalidad de tratamiento principal en las MAV 121 3.6.3. Tratamiento endovascular de las MAV 127 3.6.3.1. Mecanismos de acción de la embolización 128 3.6.3.2. Microcatéteres y microguías 129 3.6.3.3. Agentes empleados en la embolización 129 3.6.3.4. Consideraciones anestésicas y perioperatorias 134 3.6.3.5. Número de pedículos a embolizar por sesión e intervalo entre sesiones 134 3.6.3.6. Consideraciones y tipos de tratamiento mediante embolización 134 3.6.3.7. Complicaciones del tratamiento endovascular 141 3.6.3.8. Factores relacionados con las complicaciones del procedimiento de la embolización 144 4. Hipótesis 145 5. Objetivos 147 5.1. Objetivo principal 147 5.2. Objetivos secundarios 147 6. Material y Métodos 149 6.1. Pacientes 149 6.2. Caracterización clínica de los pacientes al ingreso 150 6.3. Estudios de imagen 151 6.3.1. TAC 151 6.3.2. RM 152 6.3.3. Angiografía 153 6.4. Tratamiento endovascular 159 6.4.1. Procedimientos preliminares 159 6.4.2. Técnica de acceso vascular a la MAV y materiales empleados 159 6.4.3. Procedimiento de embolización 166 6.5. Seguimiento y control de los pacientes 171 6.6. Análisis estadísticos 172 6.6.1 Recogida de datos 172 6.6.2. Definición de las variables 173 6.6.2.1. Características genéricas del paciente 173 6.6.2.2. Presentación clínica 173 IV Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias 6.6.2.3. Estudios de imagen 173 6.6.2.4. Embolización 175 6.6.2.5. Otros tratamientos 176 6.6.3. Análisis estadístico 177 7. Resultados 179 7.1. Caracterización de los pacientes estudiados y su clínica de debut 179 7.1.1. Sexo 179 7.1.2. Edad de presentación clínica 179 7.1.3. Clínica de presentación 179 7.2. Datos morfológicos y angioarquitectura de las MAV 182 7.2.1. Localización de la MAV 182 7.2.2. Tipo de MAV 184 7.2.3. Dimensiones iniciales de las MAV 184 7.2.4. Drenaje venoso de la MAV 186 7.2.5. Elocuencia 187 7.2.6. Escala de Spetzler y Martin 187 7.2.7. Escala de Lawton 190 7.2.8. Factores angioarquitecturales de riesgo de sangrado 191 7.3. Embolización de las MAV 194 7.3.1. Sesiones de embolización y pedículos embolizados 196 7.3.2. Material de embolización 198 7.3.3. Complicaciones relacionadas con la embolización 199 7.3.3.1. Relación entre los diferentes tipos de complicaciones 200 7.3.3.2. Complicaciones técnicas relacionadas con la embolización 203 7.3.3.3. Complicaciones isquémicas relacionadas con la embolización 207 7.3.3.4. Complicaciones hemorrágicas relacionadas con la embolización 209 7.4. Efecto de la embolización sobre la angioarquitectura de las MAV 213 7.4.1. Eliminación de los factores de riesgo de sangrado tras embolización 213 7.4.2. Obliteración del nido tras embolización 214 7.5. Éxito técnico de los tratamientos 219 7.5.1. Cierre completo con sólo embolización de riesgo de sangrado la MAV antes de la embolización 221 7.5.1.1. Influencia del tiempo de espera entre diagnóstico y embolización en los resultados obtenidos 227 Índice V 7.5.1.2. Influencia del número de sesiones de embolización, tipo de material y complicaciones con el éxito de la embolización 229 7.5.1.3. Relación del resultado de la embolización con el grado la obliteración del nido 233 7.5.2. Cierre completo mediante embolización+radiocirugía 233 7.5.2.1. Tiempo de espera entre última sesión de embolización y tratamiento posterior (cirugía o radiocirugía) 240 7.5.2.2. Influencia del número de sesiones de embolización, tipo de material y complicaciones en el éxito de la embolización + radiocirugía 245 7.5.2.3. Influencia del volumen en el éxito de la embolización combinada con radiocirugía 247 7.6. Seguimiento de los pacientes 248 8. Discusión 251 8.1. Caracterización de los pacientes estudiados y la morfología y angioarquitectura de las MAV 251 8.1.1. Sexo 251 8.1.2. Edad de presentación clínica 251 8.1.3. Localización de la MAV 251 8.1.4. Dimensiones iniciales de las MAV 252 8.2. Debut clínico de las MAV y factores asociados 257 8.2.1. Presentación clínica inicial de las MAV 257 8.2.2. Papel de la edad y el sexo en la presentación clínica de la MAV 258 8.2.3. Papel de la localización de la MAV en su presentación clínica 259 8.2.4. Influencia de las dimensiones iniciales de la MAV con su presentación clínica 260 8.2.5. Influencia del drenaje venoso de la MAV con su presentación clínica 262 8.2.6. Factores de riesgo de sangrado en la presentación inicial 262 8.3. Complicaciones asociadas con la embolización 265 8.4. Éxito de la embolización 273 8.4.1. Éxito de la embolización curativa 273 8.4.2. Éxito de la embolización adyuvante combinada con radiocirugía 276 8.4.3. Éxito de la embolización adyuvante combinada con cirugía 280 8.4.4. Influencia del tiempo de espera entre el debut hemorrágico y el tratamiento 282 8.4.5. ¿Se deben tratar de forma invasiva las MAV no hemorrágicas? 284 VI Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias 9. Conclusiones 289 10. Bibliografía 291 Anexos 325 I. Ficha de datos del paciente 325 II. Ficha de datos de la MAV 326 III. Ficha de datos de cada sesión de embolización 327 IV. Ficha de datos de tratamiento no embolizante 328 Índice VII VIII Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias Índice de Figuras Figura 1. Configuración normal de los segmentos de la aorta torácica y los principales troncos supraaórticos (reconstrucción volumétrica sagital oblicua) 9 Figura 2. Origen común del TB y de la ACCI y origen directo de la arteria vertebral izquierda en el arco aórtico (AngioRM con reconstrucción MIP (proyección de máxima intensidad) sagital oblicua 12 Figura 3. A) Dos variantes anatómicas de la aorta: origen común del TB y de la ACCI y arteria vertebral izquierda con origen directo en el arco aórtico y una anomalía congénita que consiste en una ASCDA con origen en la porción más distal del arco aórtico. Se observa una dilatación aneurismática de la aorta descendente proximal (Reconstrucción volumétrica sagital oblicua). B) Arco aórtico izquierdo y ASCDA desde su porción más distal con trayecto retroesofágico. T: tráquea. E: esófago (Plano axial oblicuo) 13 Figura 4. A) Arco aórtico derecho con la salida consecutiva de las cuatro ramas supraaórticas: ACCD, ACCI, ASCD y ASCIA originada desde un divertículo de Kommerell (D) (Visión anterior de reconstrucción volumétrica sagital oblicua). B) Arco aórtico derecho y divertículo de Kommerell (D) en el origen de la ASCIA. T: tráquea. E: esófago (Plano axial oblicuo) 14 Figura 5. Diagrama anatómico lateral de la ACE y sus ocho ramas principales 16 Figura 6. Arteria carótida interna izquierda en proyecciones lateral (A) y anteroposterior (B) mostrando sus diferentes segmentos. (Líneas paralelas blancas: ligamento petrolingual; Flecha amarilla: arteria oftálmica; Círculos amarillos: aberturas endo y exocraneales del conducto carotídeo) 19 Figura 7. Diagrama anatómico del polígono de Willis visualizado desde arriba 24 Figura 8. Vista anteroposterior de las ACA y sus ramas. A1: segmento horizontal o precomunicante; A2: segmento vertical o postcomunicante; AcoA: arteria comunicante anterior; ALEM: arterias lenticuloestriadas mediales; ARH: arteria recurrente de Heubner; Flechas verdes: arterias pericallosas; Flechas azules: arterias callosomarginales (Dibujo anatómico) 27 Figura 9. Proyección anteroposterior de la ACM y sus cuatro segmentos (S: cisura de Silvio) (Dibujo anatómico) 29 Figura 10. Segmentos de la ACP vista desde arriba (Dibujo anatómico) 31 Figura 11. Vista lateral de los segmentos de la arteria vertebral (Dibujo anatómico) 33 Figura 12. Vista lateral del sistema vertebrobasilar y sus ramas principales (Dibujo anatómico) 34 Figura 13. Visión lateral de los senos venosos durales (Dibujo anatómico) 38 Figura 14. Proyección lateral de ACI con las principales venas superficiales: Flecha blanca: Vena cerebral media superficial; Flecha negra grande: Vena de Trolard; Flecha negra pequeña: Vena de Labbé 43 Figura 15. Vista desde arriba de las venas subependimarias (Dibujo anatómico) 44 Figura 16. Venas de la fosa posterior (Dibujo anatómico) 46 Figura 17. Esquema de una MAV (Flecha negra curva: nido; Flecha negra hueca: vena de drenaje dilatada tortuosa; Flecha amarilla: aneurisma en el nido; Flecha negra corta: aneurisma en arteria nutricia) 54 Índice IX Figura 18. Comunicación directa entre sistemas arterial y venoso en una MAV sin red capilar interpuesta 56 Figura 19. Clasificación de las MAV en función de la escala modificada de SpetzlerMartin según las combinaciones de las diferentes variables (tamaño, elocuencia y drenaje venoso) 62 Figura 20. Angiógrafo digital biplano 109 Figura 21. Fijación del marco estereotáxico en la cabeza del paciente 119 Figura 22. Planificación del tratamiento de una MAV en tronco encefálico 120 Figura 23. TAC Siemens Somatom Emotion 151 Figura 24. Hallazgos compatibles con MAV cerebelosa derecha. A) TAC sin contraste; B) TAC con contraste 152 Figura 25. GE Signa® ExciteTM 1.5T HD 152 Figura 26. MAV parietal izquierda compacta con “vacío de flujo”. A) RM axial DP; B) RM parasagital FSE-T1; C) Angio-RM en 3D TOF 153 Figura 27. Angiógrafo Philips Integris 3000 154 Figura 28. Angiografo biplano Philips Allura 5000 154 Figura 29. Determinación del tamaño de una MAV mediante proyecciones AP y lateral 155 Figura 30. Elipsoide 155 Figura 31. Determinación del tamaño de una MAV (MAV nº 61) mediante proyecciones AP y lateral de arteriografía. 156 Figura 32. Esquema de los tipos de drenaje venoso de una MAV 157 Figura 33. Esquema de la ectasia y estenosis venosas 157 Figura 34. Esquema de los diferentes tipos de aneurismas según su localización 158 Figura 35. Introductor de catéteres Cordis® 160 Figura 36. Guía M Terumo® 160 Figura 37. Catéter angiográfico Cordis® 161 Figura 38. Catéter guía (portador) Envoy® y llave en Y 161 Figura 39. Microguía Hybrid Wire® 162 Figura 40. Microcatéter Magic® 1.2F 163 Figura 41. Microcatéter Sonic® con detalle de su fragmento distal desprendible 163 Figura 42. Aplicación de vapor para modificar la punta de un microcatéter Magic® 163 Figura 43. Pasos correspondientes a la técnica de Seldinger para el acceso vascular 164-165 Figura 44. Pasos correspondientes al procedimiento de la introducción de la microguía a través del microcatéter 166 Figura 45. Histoacryl® (B.Braun Aesculap AG) 167 Figura 46. Glubran 2® (GEM Srl) 167 Figura 47. Lipiodol Ultra-Fluide® (Guerbet) 167 Figura 48. Onyx® (Micro Therapeutics Inc) 168 Figura 49. Ivalon® 168 Figura 50. Procedimiento de aplicación de Glubran 2® y Lipiodol Ultra-Fluide® 170 X Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias Figura 51. Imágenes correspondientes a un caso de cierre completo mediante embolización curativa 222-223 Figura 52. Imágenes correspondientes a un caso de cierre completo con una sola sesión de embolización y un único pedículo embolizado 230-231 Figura 53. Imágenes correspondientes a un caso de eliminación de aneurisma en la arteria pericallosa inferior y disminución de ectasia venosa mediante embolización y tratamiento posterior con radiocirugía 234-235 Figura 54. Imágenes correspondientes a un caso de eliminación de aneurisma en la arteria pericallosa inferior mediante embolización y tratamiento posterior con radiocirugía 237-238 Figura 55. Imágenes correspondientes a un caso de outlier con tiempo de espera demasiado largo hasta realizarse la radiocirugía, ya que en un principio se considero cerrada por embolización, pero en el control anual se reabrió, por lo que se remitió a radiocirugía 240-242 Figura 56. Imágenes correspondientes a un caso de cierre completo mediante embolización y cirugía 243-244 Figura 57. Esquema del método de cálculo del volumen de MAV según Söderman y cols (2000) 254 Índice XI XII Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias Resumen Las malformaciones arteriovenosas (MAV) intracraneales son conexiones anormales entre arterias y venas que conducen a un cortocircuito arteriovenoso formando una red de vasos denominado nido. Para explicar el origen de las MAV se ha propuesto la teoría de la existencia de un defecto genético del endotelio postcapilar junto con la acción de uno o varios factores desencadenantes, haciendo de la MAV una enfermedad venosa con reclutamiento arterial. El cultivo de células endoteliales de las MAV muestra un defecto en la regulación del crecimiento, indicando una remodelación vascular displásica, que puede ser parte del proceso evolutivo de la MAV. También existen indicios de que el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) influye en el origen o recurrencia de las MAV. Independientemente de los mecanismos causales, las MAV son lesiones dinámicas que evolucionan, que pueden aumentar de tamaño o desaparecer de forma espontánea. Las tasas de detección oscilan entre 1.1 a 1.3 por 100 000 pacientes-año. Son las responsables del 2.0% de todos los accidentes cerebrovasculares hemorrágicos y normalmente se presentan antes de los 40 años. La forma más común de presentación clínica es la hemorragia. Otros modos de presentación pueden ser convulsiones, cefalea, déficits neurológicos o como hallazgo casual. Hay que tener en cuenta que los síntomas clínicos observados y su gravedad dependen de la localización y tamaño de la MAV. Por ello para una mejor comprensión y estudio de las diferentes presentaciones clínicas es fundamental la utilización de técnicas diagnósticas por imagen que corroboren la existencia de una MAV ante la sospecha clínica, pero también desempeñan un papel fundamental para establecer el pronóstico de MAV con debut hemorrágico. Las opciones en el manejo de las MAV intracraneales incluye al tratamiento médico, la escisión quirúrgica, la radiocirugía y la embolización. Para las MAV grandes o complejas, el enfoque multidisciplinar es a menudo la mejor estrategia de tratamiento. El objetivo principal de este trabajo es estimar la probabilidad de éxito en el tratamiento multidisciplinar de las MAV intracraneales utilizando la embolización, sola o combinada con cirugía o radiocirugía, así como determinar los factores que influyen en dicho éxito. Para ello, se ha realizado un estudio retrospectivo de 139 MAV intracraneales diagnosticadas y/o tratadas entre febrero de 1991 y febrero del 2008 por el equipo médico de la Sección de Neurointervencionismo del Hospital Universitario Miguel Servet con un seguimiento de los pacientes hasta el año 2012. La embolización como único tratamiento ha conseguido el cierre completo en el 26.8% de los casos con una escasa tasa de morbimortalidad, lográndose los mejores resultados en las MAV de pequeño tamaño y con drenaje superficial. En las MAV Resumen / Abstract XIX localizadas en áreas no elocuentes la embolización combinada con cirugía ha mostrado los mejores resultados, con un cierre del 100.0% de los casos, mientras que la embolización seguida de radiocirugía ha logrado el cierre en el 69.1% de los casos. El porcentaje de reducción del nido tras la embolización es similar o mayor que los publicados. En relación con los factores de riesgo de sangrado evaluados se ha constatado una reducción significativa de los mismos mediante la embolización. Los resultados obtenidos en nuestro estudio, con un largo seguimiento y con bajas complicaciones, apoyarían la decisión de aplicar a todas las MAV intracraneales un tratamiento multidisciplinar activo. XX Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervías Abstract Brain arteriovenous malformations (AVM) are abnormal connections between arteries and veins leading to arteriovenous shunting with an intervening network of vessels also called nidus. It has been proposed that the development of an AVM might be a gene defect of the post-capillary endothelium combined with the effect of one or several triggers, making AVMs primarily a venous disease with arterial recruitment. Cultured endothelial cells that originate from AVMs have a defective growth regulation, indicating an ongoing dysplastic vascular remodeling, which may be part of the process of AVM evolution. There are also indications that vascular endothelial growth factor (VEGF) may influence in the origin of AVM or their recurrence. Whatever the causal mechanisms, AVMs are dynamic lesions that evolve, which may increase in size or disappear spontaneously. Detection rates range from 1.1 to 1.3 per 100 000 patients-year. They are responsible for 2.0% of all hemorrhagic strokes and usually present before the age of 40 years. The most common presenting symptom of AVMs is hemorrhage. Other symptoms include seizures, headache, neurological deficit and incidental finding. Keep in mind that the observed clinical symptoms and their severity depend on the location and size of the AVM. So for better understanding and study of different clinical presentations is essential the use of diagnostic imaging techniques to corroborate the existence of a MAV on clinical suspicion, but also play a key role in establishing the prognosis of hemorrhagic AVM debut. The options for brain AVM management include medical management only, surgical excision, radiosurgery and embolization therapy. For large or complex AVMs a multidisciplinary approach is often the best strategy. The main objective of this work is to estimate the probability of success in the multidisciplinary treatment of intracranial AVM using embolization, alone or combined with surgery or radiosurgery, and to determine the factors that influence that success. So, we have carried out a retrospective study of a series of 139 cases of brain AVMs diagnosed and/or treated between February 1991 and February 2008 by the medical team of the Section of Neurointervencionism of the Hospital Universitario Miguel Servet with patient follow-up through 2012. Embolization as monotherapy has achieved complete closure in 26.8% of cases with a low rate of morbidity and mortality, while the best results in small AVMs and surface drainage. Embolization followed by surgery has achieved the best results with a complete success of 100.0% of the cases of AVMs located in not eloquent areas. Embolization combined with radiosurgery has achieved closure in 69.1% of cases. The Resumen / Abstract XXI percentage reduction of the nidus after embolization is similar or greater than those published. In relation to studied bleeding risk factors, it has been observed a significant reduction of them with embolization. The results obtained in our study, with a long follow-up and low complications, support the decision of treat all brain AVMs with an active multidisciplinary treatment. XXII Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervías 1. Introducción Las malformaciones arteriovenosas (MAV) intracraneales son una causa importante de accidente cerebrovascular hemorrágico en la población joven, sólo superada por la rotura de un aneurisma arterial. Son anomalías congénitas del desarrollo de los vasos que se producen al persistir las comunicaciones directas entre los canales arteriales y venosos sin existir una red capilar interpuesta. Esta comunicación persistente entre arterias y venas representa un entramado de vasos anormales denominado nido que reemplaza al lecho vascular constituido por arteriolas y capilares normales. El nido permite un alto flujo a través de los aportes arteriales de la MAV y canaliza un elevado volumen de sangre a presiones relativamente altas hacia el sistema venoso cerebral con el consiguiente riesgo de rotura vascular y hemorragia (Kaplan y cols, 1961). En general las MAV intracraneales tienden a localizarse en zonas de circulación limítrofe con aferencias provenientes de ramas distales de las arterias cerebrales o cerebelosas (Krayenbühl y cols, 1979; Choi y cols, 2005); y presentan sintomatología entre la segunda y la cuarta décadas de la vida, aunque pueden ser diagnosticadas en cualquier grupo de edad (Brown y cols, 1988; Itoyama y cols, 1989). La rareza de las MAV intracraneales en la población pediátrica sugiere que probablemente no existen en el momento del nacimiento, sino que se desarrollan o se expresan más adelante en la vida (Yasargil, 1987). Se ha propuesto que el desarrollo de una MAV podría ser el efecto de uno o varios factores desencadenantes con un defecto genético del endotelio postcapilar, haciendo de la MAV una enfermedad venosa con reclutamiento arterial (Lasjaunias, 1997). No se ha encontrado ligamiento genético para MAV ni se ha demostrado que, con raras excepciones, sea familiar (Barre y cols, 1978; Boyd y cols, 1985; Brilli y cols, 1995; Larsen y cols, 1997; Lasjaunias, 1997). Otros autores han sugerido que las MAV pueden surgir por una respuesta hemodinámica patológica a factores exógenos, tales como los traumatismos (Stehbens y Jones, 1999). Los cultivos de células endoteliales de las MAV de localización periférica tienen defectuosa la regulación del crecimiento, lo que indica una remodelación vascular displásica en curso, que puede ser parte del proceso evolutivo de la MAV (Wautier y cols, 1999). También hay indicios de que el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) puede ser importante en el origen de las MAV o su recurrencia después del tratamiento (Sonstein y cols, 1996; Sure y cols, 2001; Koizumi y cols, 2002). Las MAV pueden aumentar de tamaño debido a la dilatación de vasos o a la angiogénesis perinidal. Independientemente de los mecanismos, las MAV representan lesiones dinámicas que evolucionan, que pueden aumentar de tamaño o desaparecer espontáneamente (Sorgo, 1938; Waltimo, 1973; Pile-Spellman y 1. Introducción 1 cols, 1986; Yasargil, 1987; Morioka y cols, 1988; Mandybur y Nazek, 1990; Kondziolka y cols, 1992; Kader y cols, 1996; Sonstein y cols, 1996; Lindqvist y cols, 2000). En el pasado, la mayoría de las MAV anunciaban su presencia mediante la hemorragia (70.0% en el momento del diagnóstico), a veces con resultados devastadores, con una importante morbilidad a largo plazo y una elevada mortalidad (la combinación de la morbimortalidad a 10 años era del 27.0%) (Ondra y cols, 1990). Sin embargo, estos supuestos se basan en gran medida en datos anteriores a la aparición de las técnicas de imagen y por tanto, ahora, han sido cuestionados por el aumento de la disponibilidad de pruebas de imagen cerebral no invasiva, especialmente la Resonancia Magnética (RM), la cual, ha generado un elevado número de casos de MAV sin presentación hemorrágica. Por tanto, hoy en día, las MAV intracraneales se diagnostican con más frecuencia que antaño. Las tasas de detección oscilan entre 1.1 a 1.3 por 100 000 pacientes-año en función de la disponibilidad de la RM cerebral (Brown y cols, 1996a; Al-Shahi y cols, 2003; Stapf y cols, 2003a). Un hecho importante que hay que tener en cuenta es que los síntomas clínicos observados y su gravedad dependen de la localización y tamaño de la MAV. Por ello para una mejor comprensión y estudio de las diferentes presentaciones clínicas es fundamental la utilización de técnicas diagnósticas por imagen que corroboren la existencia de una MAV ante la sospecha clínica, pero también desempeñan un papel fundamental para establecer el pronóstico de MAV con debut hemorrágico. Entre las técnicas diagnósticas que permiten conocer la presencia y la arquitectura de las MAV se incluyen la Tomografía Axial Computarizada (TAC), la RM y la arteriografía (Lasjaunias, 2003). Como ya hemos comentado la hemorragia es el síntoma más grave de las MAV, y por ello existe gran interés en establecer el riesgo de aparición y de recurrencia con el fin de tratar las MAV lo más temprano posible para poder evitarla. Otro factor importante que se debe considerar es el riesgo de recurrencia del sangrado tras la presentación clínica inicial con hemorragia, que suele ser elevada a corto plazo (Brown y cols, 1988; Mast y cols, 1997). Debemos valorar que la mortalidad tras un episodio hemorrágico varía del 15.0 al 20.0%, mientras que hasta el 30.0% de los casos puede presentar graves secuelas incapacitantes (Crawford y cols, 1986). La decisión sobre el tratamiento más adecuado debe tomarse de forma conjunta por neurólogos, neurorradiólogos intervencionistas, neurocirujanos y especialistas en radioterapia estereotáxica. Hoy en día existe controversia en el manejo terapéutico de las MAV, desde la indicación del tratamiento o abstención terapéutica, hasta los criterios de tratamiento quirúrgico, endovascular, radioquirúrgico o la combinación de éstos. Todos los tratamientos tienen un objetivo similar: la obliteración o eliminación de la MAV de la circulación sanguínea. La embolización es diferente en tanto en cuanto, las 2 Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias MAV pueden también tratarse sólo parcialmente. La estrategia endovascular se centra en la exclusión de los puntos débiles (puntos de riesgo de sangrado), tales como aneurismas o fístulas intranidales de alto flujo o puede emplearse para disminuir el volumen de la MAV para ser susceptible de tratamiento con la radiocirugía o cirugía. Por lo tanto, la embolización, también puede considerarse como un tratamiento complementario a la cirugía o radiocirugía, que en la mayoría de los casos se requiere para conseguir una obliteración completa. A veces, debido al tamaño y localización de la lesión, no es posible la curación y por tanto, la embolización puede ser paliativa, dirigida a la reducción del riesgo de hemorragia y el alivio de los síntomas. En ausencia de un conocimiento completo y adecuado de herramientas para la evaluación de los riesgos y beneficios de cada tratamiento en cada situación, las decisiones tienden a ser subjetivas y, además, sesgadas, ya que la pauta terapéutica se orienta hacia los tratamientos disponibles “en el propio centro hospitalario” (Söderman y cols, 2003). 1. Introducción 3 4 Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias 3. Revisión Bibliográfica 3.1. Anatomía de la vascularización cerebral La anatomía vascular del encéfalo es fundamental para el diagnóstico por imagen del sistema nervioso, proporcionando la base anatómica necesaria para comprender la representación por imagen de las MAV intracraneales. 3.1.1. Arco aórtico y grandes vasos Es necesario un buen conocimiento de la anatomía del arco aórtico y sus ramas así como las variantes anatómicas y anomalías congénitas más frecuentes para realizar una cateterización transfemoral segura y eficaz de los vasos cerebrales (Osborn, 1980). El arco aórtico es uno de los cuatro segmentos de la aorta torácica: aorta ascendente, arco aórtico, istmo y aorta descendente (Figura 1). Figura 1. Configuración normal de los segmentos de la aorta torácica y los principales troncos supraaórticos (reconstrucción volumétrica sagital oblicua) (Origen: TC multidetector Aquilion Toshiba de 64 hileras de detectores, Servicio de Radiodiagnóstico del Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza) 3. Revisión Bibliográfica 9 El arco aórtico se localiza en el mediastino superior, a la altura de la segunda articulación esternocostal derecha. La aorta entonces se incurva hacia atrás y hacia la izquierda sobre el hilio pulmonar izquierdo. Por tanto, el arco tiene dos curvaturas: una convexa hacia arriba y atrás y otra convexa hacia adelante que se incurva hacia la izquierda. Las principales ramas que surgen desde el arco aórtico son el tronco braquiocefálico (TB), la arteria carótida común izquierda (ACCI) y la arteria subclavia izquierda (ASCI) (Figura 1). 3.1.1.1. Tronco braquiocefálico (TB) El tronco braquiocefálico también conocido como arteria innominada, es normalmente el primer vaso que nace del arco aórtico. Poco después de su origen se bifurca en las arterias subclavia derecha y arteria carótida común derecha: - Arteria subclavia derecha (ASCD): Desde su origen discurre superolateralmente ascendiendo aproximadamente 2 cm por encima de la clavícula y pasa por detrás del músculo escaleno anterior. Sus ramas principales son la arteria vertebral derecha y la arteria mamaria interna derecha, así como los troncos tirocervical y costocervical derechos. o Arteria vertebral derecha: Se origina desde la porción posterosuperior de la arteria subclavia derecha y discurre superiormente y después de introduce por el agujero de conjunción de la apófisis transversa derecha de la vértebra C6. o Arteria mamaria interna derecha: Su origen se sitúa inferiormente a la anterior y después asciende por detrás de los cartílagos costales. o Tronco tirocervical derecho: Surge desde la porción anterior de la ASCD y se divide inmediatamente en las ramas tiroidea inferior, supraescapulares y cervicales superficiales. La arteria tiroidea inferior da lugar a una pequeña rama, la arteria cervical ascendente, la cual se anastomosa con las arterias vertebrales, faríngeas ascendentes, occipitales y cervicales profundas. o Tronco costocervical derecho: Procede de la ASCD distal al tronco tirocervical y las arterias vertebrales. Presenta las ramas intercostal superior y cervical profunda. - Arteria carótida común derecha (ACCD): Se origina desde la porción proximal del tronco braquiocefálico, por detrás de la articulación esternoclavicular derecha. Asciende posterolateralmente y separada de la arteria carótida común izquierda por la tráquea, la glándula tiroides, la laringe y la faringe. Aproximadamente, a nivel cervical medio, a la altura de los cuerpos vertebrales C4 o C5, se bifurca en las arterias carótida externa (ACE) y carótida interna (ACI) derechas. 10 Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias En general, las arterias carótidas comunes no poseen ramas propias, pero ocasionalmente las arterias tiroidea superior, la faríngea ascendente o las occipitales se pueden originar desde las arterias carótidas comunes. 3.1.1.2. Arteria carótida común izquierda (ACCI) Suele ser el segundo vaso que surge del arco aórtico. Inicialmente asciende por delante de la tráquea y después se sitúa posterolateral ascendiendo a lo largo de su cara izquierda. Al alcanzar aproximadamente el borde superior del cartílago tiroides, se bifurca en las ACE y ACI izquierdas. 3.1.1.3. Arteria subclavia izquierda (ASCI) Es habitualmente la última rama del arco aórtico. Sus principales ramas son la arteria vertebral izquierda y los troncos tirocervical y costocervical izquierdos: - Arteria vertebral izquierda: Parte desde la porción posterosuperior de la ASCI. Desde su origen, discurre cefálicamente y después se introduce por el agujero de conjunción de la apófisis transversa izquierda de la vértebra C6. En el 12.0% de los casos la arteria vertebral izquierda puede introducirse a otros niveles. - Tronco tirocervical izquierdo: Se origina en la porción proximal de la ASCI, distal al origen de la arteria vertebral izquierda. Las mayores ramas de este vaso son la arteria tiroidea inferior y la arteria cervical ascendente. - Tronco costocervical izquierdo: Surge de la ASCI distal al tronco tirocervical y las arterias vertebrales. Presenta las ramas intercostal superior y cervical profunda . 3.1.1.4. Variantes anatómicas El orden típico del origen de los grandes vasos (TB como primera rama, seguida de la ACCI y la ASCI) se encuentra aproximadamente en dos tercios de los casos. Pueden existir variaciones de este patrón. El número de grandes vasos que se originan desde el cayado pueden ser como mínimo de dos y como máximo de seis (Zamir y Sinclair, 1991). La variante normal más frecuente es el origen común del TB y la ACCI, denominada arco bovino, que ocurre en el 27.0% de los casos (Figura 2). En el 7.0% de los casos, la ACCI se origina desde la porción proximal del TB en lugar de hacerlo desde el arco aórtico. En el 1.0-2.0% de los casos, la ACCI y la ASCI comparten un origen común y forman un tronco braquiocefálico izquierdo. En el 0.5% de los casos la arteria vertebral izquierda se origina directamente desde el arco (y no desde la 3. Revisión Bibliográfica 11 ASCI), habiendo por tanto cuatro vasos y no tres (Figura 2). Esta arteria vertebral izquierda suele ser hipoplásica. Figura 2. Origen común del TB y de la ACCI y origen directo de la arteria vertebral izquierda en el arco aórtico (ARM con reconstrucción MIP (proyección de máxima intensidad) sagital oblicua (Origen: RM General Electric Signa EXCITE 1.5 T, Servicio de Radiodiagnóstico del Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza) 3.1.1.5. Anomalías congénitas La mayoría de las anomalías del arco consisten en errores de posición o errores en el nivel de interrupción en el arco contralateral, lo cual determina la presencia o ausencia de grandes vasos aberrantes (Beigelman y cols, 1995). Las anomalías se dividen según la posición del cayado (izquierdo, derecho o doble), la localización de los vasos supraaórticos y la posición de la aorta ascendente. Entre las anomalías más frecuentes están el arco aórtico izquierdo con arteria subclavia derecha aberrante, el arco aórtico derecho con arteria subclavia izquierda aberrante y el doble arco aórtico. - Arco aórtico izquierdo con arteria subclavia derecha aberrante: Esta anomalía congénita del arco tiene una prevalencia del 0.4-2.0%. Es consecuencia de la persistencia de la aorta dorsal embrionaria combinada con la involución del segmento del arco entre la ACCD y la ASCD (Freed y Low, 1997). Se observan cuatro vasos supraaórticos: la primera rama que se origina del arco es la ACCD, 12 Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias seguida de la ACCI, la ASCD y por último la arteria subclavia derecha aberrante (ASCDA) (Figura 3). La ASCDA (también denominada arteria lusoria) se origina como última rama del arco y cruza el mediastino de izquierda a derecha por detrás del esófago. A veces, esta arteria aberrante puede originarse desde un divertículo aórtico (de Kommerell), que representa una persistencia parcial de la parte más distal del arco aórtico. Este tipo de anomalía puede ser un hallazgo aislado o puede presentarse junto a otras malformaciones cardiovasculares. Figura 3. A) Dos variantes anatómicas de la aorta: origen común del TB y de la ACCI y arteria vertebral izquierda con origen directo en el arco aórtico y una anomalía congénita que consiste en una ASCDA con origen en la porción más distal del arco aórtico. Se observa una dilatación aneurismática de la aorta descendente proximal (Reconstrucción volumétrica sagital oblicua). B) Arco aórtico izquierdo y ASCDA desde su porción más distal con trayecto retroesofágico. T: tráquea. E: esófago (Plano axial oblicuo) (Origen: TC multidetector Aquilion Toshiba de 64 hileras de detectores, Servicio de Radiodiagnóstico del Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza) - Arco aórtico derecho con arteria subclavia izquierda aberrante: En esta anomalía se originan cuatro vasos desde el arco aórtico derecho. La ACCI es la primera rama seguida de la ACCD y la ASCD. La arteria subclavia izquierda aberrante (ASCIA) se origina como última rama y generalmente desde un divertículo de Kommerell (Figura 4). Existe también el arco aórtico derecho con ramificación en espejo; en esta anomalía, una arteria innominada izquierda (de la que nacen la ACCI y la ASCI es la primera rama aórtica, seguida de la ACCD y de la ASCD. Otro tipo de arco aórtico derecho es el que cursa con arteria subclavia izquierda aislada y se suele asociar con tetralogía de Fallot (Jaffe, 1991). 3. Revisión Bibliográfica 13 Figura 4. A) Arco aórtico derecho con la salida consecutiva de las cuatro ramas supraaórticas: ACCD, ACCI, ASCD y ASCIA originada desde un divertículo de Kommerell (D) (Visión anterior de reconstrucción volumétrica sagital oblicua). B) Arco aórtico derecho y divertículo de Kommerell (D) en el origen de la ASCIA. T: tráquea. E: esófago (Plano axial oblicuo) (Origen: TC multidetector Aquilion Toshiba de 64 hileras de detectores, Servicio de Radiodiagnóstico del Hospital Miguel Servet de Zaragoza) - Doble arco aórtico: Embriológicamente representa la persistencia de los cuatro arcos aórticos fetales. El doble arco aórtico con ambos arcos presentes es la forma más frecuente. La aorta ascendente se divide en dos partes, arco aórtico derecho e izquierdo. El derecho es mayor que el izquierdo. Los dos arcos rodean al esófago y a la tráquea, uniéndose posteriormente para formar la aorta descendente. De cada arco se origina una arteria carótida común y una arteria subclavia (Jaffe, 1991). 3.1.2. Arteria carótida externa (ACE) Las arterias carótidas comunes terminan dividiéndose en la ACE y ACI, aproximadamente a la altura de C4. La ACE es la más pequeña de las dos ramas terminales de la carótida común. Esta arteria irriga la mayoría de las estructuras de la cabeza y el cuello (excluyendo el cerebro y el ojo). La ACE presenta numerosas anastomosis con las carótidas internas y con el sistema vertebrobasilar. Con el aumento de la cateterización selectiva de la ACE en procedimientos intervencionistas, la comprensión de la anatomía normal de la ACE y el reconocimiento de estas anastomosis se han convertido en una necesidad. 14 Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias 3.1.2.1. Desarrollo normal Como la mayoría de los vasos cerebrales, la ACE se desarrolla mediante una combinación de evaginaciones e involuciones de vasos y la absorción de canales preexistentes que crecen de diferentes vasos precursores indiferenciados. La primera bolsa faríngea aparece a las tres o cuatro semanas de gestación. Una red de vasos plexiformes que rodea a estas bolsas se unen para formar unos canales anastomóticos en forma de arco que conectan la aorta dorsal y ventral. Estos canales fenestrados son el primer y segundo arcos aórticos embriológicos. A la cuarta semana de gestación los dos primeros arcos aórticos comienzan a regresar. Otros canales transitorios llamados arterias faríngeas ventrales (AFV) crecen simultáneamente desde la aorta ventral para irrigar las bolsas faríngeas. El tronco definitivo de la ACE surge como una evaginación (brote) de novo del tercer arco embriológico (Williams, 1995). Las AFV regresan al tiempo que las ACE se desarrollan. 3.1.2.2. Relaciones Inicialmente discurre anterior y medial a la ACI, después se dirige posterolateralmente para ascender en la vaina carotídea, localizándose por delante de la vena yugular interna. La ACE está cubierta por el músculo esternocleidomastoideo, la cruza el nervio hipogloso (XII par) y discurre anterolateral al nervio vago (X par). 3.1.2.3. Ramas La ACE tiene ocho ramas principales (Figura 5). El tronco principal de la ACE rápidamente disminuye de tamaño al dar ramas a la lengua y ramas profundas a la cara y el cuello. Termina medial o en el interior a la glándula parotídea, dividiéndose en sus ramas distales, la arteria temporal superficial y la arteria maxilar. El origen de la ACE y sus ramas proximales se delimitan mejor usando proyecciones múltiples arteriográficas de la carótida común. Las ramas distales de la ACE se ven especialmente bien cuando la ACI está ocluida en la bifurcación carotídea o cerca de ella. 1. Arteria tiroidea superior: Es típicamente la primera rama de la ACE. Irriga la laringe y la zona superior de la glándula tiroides (la parte inferior y el istmo de la glándula tiroides son irrigados por ramas procedentes del tronco tirocervical). Aproximadamente en el 20.0% de los casos nace en la bifurcación carotídea. Presenta muchas anastomosis con su homóloga contralateral y con la arteria tiroidea inferior, que es rama del tronco tirocervical. Ambas arterias tiroideas se pueden anastomosar con una arteria tiroidea más inferior, la denominada arteria 3. Revisión Bibliográfica 15 tiroidea ima, que es un vaso inconstante que nace del tronco braquiocefálico o del arco aórtico. 2. Arteria faríngea ascendente: Es la rama más pequeña y la primera rama posterior de la ACE. Normalmente se origina en la bifurcación carotídea o en la ACE proximal. La arteria faríngea ascendente asciende por detrás de la ACI y anteromedial a la vena yugular interna. Irriga la nasofaringe, la orofaringe y el oído medio y origina las ramas hipoglosa y yugular que irrigan los pares craneales IX (glosofaríngeo), X (vago) y XI (espinal). Irriga en parte a las meninges y origina una serie de ramas musculares que se anastomosan con las de la arteria vertebral (Lasjaunias y cols, 1991). El rico sistema anastomótico entre la arteria faríngea ascendente y las arterias carótidas y vertebrales puede servir como un aporte importante de flujo colateral. También plantea un riesgo potencial en la embolización terapéutica de lesiones vasculares extracraneales. Figura 5. Diagrama anatómico lateral de la ACE y sus ocho ramas principales (Origen: Adaptada de Osborn, 2000) 3. Arteria lingual: Es la segunda rama anterior de la ACE. Proporciona la mayoría de la irrigación vascular de la cavidad oral (lengua, suelo de la boca, glándula submaxilar y parte del maxilar inferior). 16 Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias 3.1.3.8. Segmento C7 (comunicante) Se inicia justo proximal al origen de la arteria comunicante posterior y finaliza en la bifurcación de la ACI en sus dos ramas terminales, las arterias cerebrales media y anterior. El segmento C7 pasa entre el nervio óptico (II par) y el nervio oculomotor (III par), quedando el nervio óptico superomedial a la ACI. De este segmento surgen dos ramas mayores, la arteria comunicante posterior y la arteria coroidea anterior: - Arteria comunicante posterior (ACoP): Tiene su origen en la parte posterior de la ACI intradural. Después se dirige hacia atrás, por encima del nervio oculomotor (III par) para unirse con la arteria cerebral posterior, rama de la arteria basilar. Por tanto, conecta las circulaciones anterior (carotídea) y posterior (vertebrobasilar). De la ACoP salen pequeñas ramas, las arterias talamoperforantes anteriores, que pasan a través de la sustancia perforada posterior para vascularizar parte del quiasma óptico, el tálamo, el hipotálamo, el tallo hipofisario y las paredes del tercer ventrículo. La anomalía más frecuente de la ACoP es la hipoplasia, visualizada en un tercio de las disecciones anatómicas (Saeki y Rhoton, 1977). - Arteria coroidea anterior (ACdA): Vaso pequeño que surge de la parte posteromedial de la ACI, unos pocos milímetros por encima de la ACoP. Presenta dos segmentos, el segmento proximal (cisternal) y el segmento distal (intraventricular). Desde su origen la ACdA cisternal primero cursa posteromedialmente bajo el tracto óptico y superomedial al uncus del lóbulo temporal. Girando lateralmente, continua su curso a través de la cisterna supraselar y se incurva alrededor del pedúnculo cerebral hacia el cuerpo geniculado lateral; junto a éste, la ACdA se angula bruscamente y entra en el cuerno temporal a través de la cisura coroidea (Takahashi y cols, 1990). El segmento distal (intraventricular) se inicia en la cisura coroidea y continúa posteriormente en el interior de la hendidura del asta temporal. La ACdA sigue al plexo coroideo curvándose típicamente alrededor del núcleo pulvinar talámico. La ACdA tiene una vascularización recíproca con las arterias coroideas posteriores lateral y medial (ramas de la arteria cerebral posterior). En el patrón habitual, la ACdA irriga el plexo coroideo del asta temporal y parte del trígono colateral (atrio). Ramas de la ACdA irrigan el tracto óptico y el pedúnculo cerebral así como las circunvoluciones del uncus y del hipocampo (parahipocampal) del lóbulo temporal. Ramas perforantes de la ACdA pueden irrigar parte del tálamo y el brazo posterior de la cápsula interna. 3. Revisión Bibliográfica 23 3.1.4. Polígono de Willis El gran anillo anastomótico que conecta las circulaciones anteriores de ambos lados con el sistema vertebrobasilar se denomina círculo o polígono de Willis. En realidad no es un círculo sino un polígono arterial, concretamente un nonágono o estructura de nueve lados. Se encuentra sobre la silla turca, dentro de las cisternas supraselar e interpeduncular. 3.1.4.1. Componentes Tiene diez componentes: las dos ACI, los segmentos horizontales (A1) de las dos arterias cerebrales anteriores, la arteria comunicante anterior, las dos arterias comunicantes posteriores, los segmentos horizontales (P1) de ambas arterias cerebrales posteriores y la arteria basilar (Figura 7). Figura 7. Diagrama anatómico del polígono de Willis visualizado desde arriba (Origen: Adaptado de Hansen y cols, 2002) Las ACI, las arterias cerebrales anteriores, la arteria comunicantes anterior y sus ramas se conocen como circulación anterior; la bifurcación basilar, las arterias cerebrales posteriores y las arterias comunicantes posteriores se denominan circulación posterior (Saeki y Rhoton, 1977). 24 Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias 3.1.4.2. Ramas Existen múltiples arterias perforantes que surgen del polígono de Willis: - Arterias lenticuloestriadas mediales y la arteria recurrente de Heubner: Ramas de la arteria cerebral anterior. Vascularizan la cabeza del núcleo caudado, el brazo anterior de la cápsula interna y parte de los ganglios basales. - Arterias talamoperforantes anteriores: Ramas de la arteria comunicante posterior. Vascularizan parte del tálamo, el brazo infralenticular de la cápsula interna y los tractos ópticos. - Arterias talamoperforantes posteriores y arterias talamogeniculadas: Ramas de la arteria cerebral posterior proximal y de la arteria basilar distal. Vascularizan el mesencéfalo y el tálamo. - Ramas perforantes: Ramas de la arteria comunicante anterior, que irrigan la superficie anterior del quiasma óptico y el hipotálamo anterior. Presentan un territorio vascular significativo que incluye parte del cuerpo calloso, los pilares del fórnix, las áreas paraolfatorias, la lámina terminal y el hipotálamo. 3.1.4.3. Variantes anatómicas Las variantes anatómicas constituyen la regla, no la excepción. El polígono de Willis completo con componentes simétricos bien desarrollados está presente en menos de la mitad de los casos (Krabbé-Hartkamp y cols, 1998). Entre las variantes más comunes están: - Segmento A1 de la cerebral anterior hipoplásico o ausente: Se identifica aproximadamente en el 10.0% de las disecciones anatómicas. La verdadera ausencia del segmento A1 es mucho menos común, en el 1.0-2.0% de los casos. - Variantes de la arteria comunicante anterior (ACoA): La ACoA única está presente en el 60.0% de los casos. Los canales vasculares múltiples (ACoA plexiforme) aparecen en el 10.0-33.0% de las disecciones anatómicas. La duplicación de la ACoA sucede en el 18.0% de los casos mientras que la ACoA fenestrada lo hace en el 12.0-21.0%. La ausencia de la ACoA sólo ocurre en el 5.0% de los casos. - Arteria comunicante posterior (ACoP) ausente o hipoplásica: Las anomalías de la región posterior del polígono de Willis son mucho más frecuentes, aproximadamente en la mitad de los especímenes anatómicos. Las ACoP son el lugar más común de dichas variaciones. Las ACoP son típicamente más pequeñas que las ACI y que las arterias cerebrales posteriores. En muchos pacientes, las ACoP so más pequeñas de lo normal o están ausentes. La hipoplasia de una o ambas ACoP se encuentra en un 25.0% de las ARM cerebrales y en la tercera parte de las disecciones anatómicas. 3. Revisión Bibliográfica 25 - Arteria comunicante posterior (ACoP) infundibular: Las dilataciones en forma de embudo del origen de la ACoP en su unión con la ACI se detectan en arteriografías o en autopsias aproximadamente en el 6.0-17.0% de los casos; este tipo de dilatación se denomina ACoP infundibular, estando considerada como una variante anatómica debiéndose diferenciar de un aneurisma. - Arteria cerebral posterior fetal: Cuando la ACoP tiene el mismo diámetro de la arteria cerebral posterior, se denomina arteria cerebral posterior fetal, encontrándose en el 20.0-30.0% de los casos. Si la ACoP embrionaria no regresa, el flujo sanguíneo dominante que vasculariza los lóbulos occipitales proviene de la ACI mediante la arteria cerebral posterior fetal en vez de hacerlo a través del sistema vertebrobasilar. - Ausencia o hipoplasia del segmento P1 de la arteria cerebral posterior: Los segmentos P1 varían en diámetro y longitud y son más frecuentemente asimétricos que los segmentos A1 de las arterias cerebrales anteriores. En la configuración fetal de la arteria cerebral posterior coexiste un segmento P1 hipoplásico, observándose en el 15.0-22.0% de las arteriografías. La ausencia de P1 es muy infrecuente. 3.1.4.4. Anomalías Las anastomosis carótido-vertebrobasilares son anomalías que representan patrones circulatorios embrionarios persistentes. Los canales entre la aorta embrionaria (que finalmente da lugar a la arteria carótida) y las arterias neurales longitudinales pares (que finalmente dan lugar a las arterias basilar y vertebral) pueden no reabsorberse, dando lugar a una anastomosis congénita carotidobasilar o vertebral (Reynolds y cols, 1980). Entre las anastomosis más frecuentes están: - Arteria trigeminal primitiva (ATP): Presente en el 0.1-0.6% de las arteriografías. Una ATP surge en la salida de la ACI del conducto carotídeo. A continuación se dirige hacia atrás y lateralmente a lo largo del nervio trigémino o cruza el dorso de la silla turca o lo atraviesa, antes de unirse a la arteria basilar. Se asocia con frecuencia a unas arterias comunicante posterior y vertebral pequeñas y a una arteria basilar hipoplásica. Las ATP tienen una mayor incidencia de aneurismas intracraneales y malformaciones vasculares. - Arteria hipoglosa primitiva (AHP): Presente en el 0.027-0.26% de las arteriografías. Este vaso anómalo discurre a través del conducto hipogloso (agujero carotídeo anterior) y pone en conexión a la ACI cervical con la arteria basilar. Se asocia a menudo con aneurismas intracraneales. - Arteria ótica persistente: Es muy poco frecuente y se observa en forma de un corto segmento arterial procedente de la ACI petrosa. 26 Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias - Arteria proatlantoidea: Consiste en una anastomosis suboccipital entre la ACE o la ACI cervical y una arteria vertebral. Discurre entre el arco de la vértebra C1 y el occipucio. 3.1.5. Arterias cerebrales La porción distal de la ACI suele terminar bifurcándose en las arterias cerebrales anterior y media. Las arterias cerebrales posteriores son ramas de la arteria basilar. 3.1.5.1. Arteria cerebral anterior (ACA) Es la menor de las dos ramas terminales de la ACI (Muller y cols, 1991). La ACA ha sido subdividida de diferentes formas. La clasificación más sencilla y común describe tres segmentos: A1 (segmento horizontal o precomunicante); A2 (segmento vertical o postcomunicante) y A3 (ramas distales y corticales) (Figura 8). Figura 8. Vista anteroposterior de las ACA y sus ramas. A1: segmento horizontal o precomunicante; A2: segmento vertical o postcomunicante; AcoA: arteria comunicante anterior; ALEM: arterias lenticuloestriadas mediales; ARH: arteria recurrente de Heubner; Flechas verdes: arterias pericallosas; Flechas azules: arterias callosomarginales (Dibujo anatómico) (Origen: Adaptado de Osborn, 2000) 3. Revisión Bibliográfica 27 - Segmento A1 horizontal o precomunicante: Se extiende desde el origen de la ACA hasta su unión con la ACoA. Del segmento A1 parten ramas perforantes profundas, las llamadas lenticuloestriadas mediales (ALEM), en un número de uno a doce, que pasan hacia adelante a través de la sustancia perforada anterior. Estos pequeños vasos irrigan la cabeza del núcleo caudado y el brazo anterior de la cápsula interna. - Segmento A2 vertical o postcomunicante: Corresponde a la parte de la ACA que va desde su unión con la ACoA hasta su bifurcación en las arterias pericallosa (con apariencia de “sonrisa” en arteriografía anteroposterior) y callosomarginal (con apariencia de “bigote” en arteriografía anteroposterior). De la A2 surge una rama perforante, la denominada arteria recurrente de Heubner, que es la rama perforante más grande y larga. Así mismo salen una serie de ramas corticales que se denominan según el territorio que vascularizan. Las primeras ramas corticales son dos o tres ramas orbitarias, entre ellas la arteria orbitofrontal que se ramifican en la superficie orbitaria del lóbulo frontal. El segundo grupo están representadas por las ramas frontales, siendo la más prominente la arteria frontopolar; este vaso surge por debajo de la rodilla del cuerpo calloso y se extiende anteriormente por el lóbulo frontal. - Segmento A3 (ramas distales): La ACA distal cerca de la rodilla del cuerpo calloso suele bifurcarse en dos vasos principales. El mayor de ellos, la arteria pericallosa, que representa la continuación del tronco principal de la ACA y que cursa hacia atrás a una distancia variable del cuerpo calloso. La otra arteria, la callosomarginal, pasa sobre la circunvolución cingular y avanza hacia atrás en el surco cingular. El último grupo más distal de ramas de la ACA vasculariza gran parte de la corteza medial. Este grupo de vasos vasculariza el lóbulo cuadrado y la convexidad adyacente así como la superficie medial del hemisferio bajo el cuerpo calloso. Entre las principales ramas distales está la rama frontal mediomedial y posteromedial, cingular, paracentral, precuneal y parieto-occipital. 3.1.5.2. Arteria cerebral media (ACM) Nutre a la mayor parte de la superficie lateral de los hemisferios cerebrales, por ello la isquemia y el infarto ocurren más frecuentemente en este territorio vascular. También es lugar de aneurismas y de malformaciones. Se suele denominar silviana porque tan pronto se desprende de la arteria carótida interna se introduce en la cisura de Silvio. Se divide anatómicamente en cuatro segmentos: M1 (segmento horizontal); M2 (segmentos insulares); M3 (segmentos operculares) y M4 (ramas corticales) (Figura 9). - Segmento M1 horizontal: Se extiende desde su origen en la bifurcación de la ACI hasta su bifurcación o trifurcación en la cisura de Silvio. Por tanto pueden distinguirse dos segmentos pre y postbifurcación. El segmento prebifurcación lo 28 Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias constituye un tronco principal único que se extiende lateralmente desde el origen de la ACM hasta su bifurcación (78.0% de los casos) o trifurcación (12.0% de los casos) y que discurre por debajo de la sustancia perforada anterior. Los troncos postbifurcación siguen un curso paralelo y cerca del margen anteroinferior de la ínsula, adquieren una morfología curva que se conoce como genu o rodilla. Del segmento M1 prebifucación surgen ramas perforantes profundas, las arterias lenticuloestriadas mediales y laterales. El grupo medial nace de la ACM proximal cerca de la bifurcación de la ACI y el grupo lateral, de mayor tamaño, nace de la mitad distal del segmento M1. Las arterias lenticuloestriadas mediales nutren el núcleo lenticular, núcleo caudado y cápsula interna, mientras que las arterias lenticuloestriadas laterales se disponen por encima del núcleo lenticular y desde allí se dirigen medialmente y atraviesan los ganglios de la base vascularizando el núcleo caudado. Así mismo, tanto del segmento principal de la M1 así como de los dos o más troncos originados a partir de su bifurcación o trifurcación, nacen una serie de ramas corticales, entre ellas la arteria temporal anterior, que suele originarse del segmento M1 antes de su bifurcación. Figura 9. Proyección anteroposterior de la ACM y sus cuatro segmentos (S: cisura de Silvio) (Dibujo anatómico) (Origen: Adaptado de Osborn, 2000) - Segmentos M2 insulares: Se constituyen conforme los troncos de la ACM se dirigen posterosuperiormente desde la rodilla. Se compone de seis a ocho arterias principales. 3. Revisión Bibliográfica 29 - Segmentos M3 operculares: Comienzan en la parte más alta del surco circular al disponerse lateralmente los segmentos M2 en la cisura de Silvio. Los segmentos operculares acaban en la cisura cerebral lateral ramificándose sobre la superficie hemisférica. - Segmentos M4 corticales: Nacen en la superficie de la cisura silviana. Se clasifican en tres grupos: anterior, intermedio (central) y posterior. Entre las ramas anteriores están la arteria orbitofrontal (frontobasal lateral) que irriga la superficie inferior del lóbulo frontal y las arterias prefrontales con una morfología “en candelabro” alrededor del opérculo frontal antes de dirigirse a la convexidad del lóbulo frontal. Entre las ramas intermedias hay tres ramas principales: la arteria precentral del surco (prerrolándica), que se sitúa en la región posterior del lóbulo frontal o en el extremo anterior del opérculo parietal, la arteria central del surco (rolándica) que está formada por una o dos ramas que se localizan en la convexidad y que discurren entre los surcos pre y postcentral hacia el margen superior del hemisferio y la arteria parietal anterior (postcentral del surco) que se sitúa inicialmente en el surco postcentral y posteriormente lo hace en el surco intraparietal. Por último tenemos las ramas posteriores que nutren gran parte de lóbulo frontal así como parte de los lóbulos temporal y occipital. Entre las principales ramas están la arteria parietal posterior, que cruza la convexidad en la región posterior de la cisura silviana y desde allí se dirige posterosuperiormente delimitando anteriormente las circunvoluciones supramarginales, la arteria angular que es la mayor de las ramas terminales de la ACM, la arteria temporooccipital, que se localiza en el surco temporal superior y nutre la circunvolución correspondiente; desde allí se ramifica para nutrir la superficie lateral del lóbulo occipital, la arteria temporal medial que termina en el surco temporal inferior, la arteria temporal anterior que nutre las porciones anterolaterales de las circunvoluciones temporal superior, media e inferior y la arteria temporopolar que vasculariza el polo temporal. 3.1.5.3. Arteria cerebral posterior (ACP) Las dos ACP se originan de la bifurcación terminal de la arteria basilar. En el 90.0% de los casos, la bifurcación basilar se encuentra en la cisterna interpeduncular o en la cisterna supraselar. La ACP no aparece hasta los últimos estadios del desarrollo fetal. Algunos vasos embrionarios que vascularizan el mesencéfalo, el diencéfalo y los plexos coroideos se fusionan para formar el segmento proximal de la futura ACP. En el estadio fetal de 40 mm, la ACP puede ser identificada como una continuación posterior de la ACoP. La ACP se divide anatómicamente en cuatro segmentos 30 Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias (Gerber y cols, 1994): P1 (segmento precomunicante o mesencefálico); P2 (segmento ambiens ); P3 (segmento cuadrigémino) y P4 (segmento calcarino). Figura 10. Segmentos de la ACP vista desde arriba (Dibujo anatómico) (Origen: Adaptado de Osborn, 2000) - Segmento P1 precomunicante o mesencefálico: Se encuentra en el interior de la cisterna interpeduncular y representa la porción más proximal de la ACP. Se extiende desde la bifurcación basilar hasta la unión con la ACoP. Al incurvarse posterolateralmente alrededor del mesencéfalo, los segmentos P1 dan lugar a cierto número de ramas perforantes (centrales) que vascularizan el tronco del encéfalo y los tálamos; estos vasos son conocidos como arterias talamoperforantes posteriores. - Segmento P2 ambiens: Se extiende desde la unión entre la ACoP y la ACP por el margen lateral del mesencéfalo y discurre alrededor del pedúnculo cerebral por encima del tentorio. Este segmento cursa hacia atrás dentro de la cisterna ambiens y presenta una serie de ramas perforantes (centrales), ventriculares, de los plexos coroideos y cerebrales. o Ramas perforantes (centrales): Arterias talamogeniculadas, cuyo número varía desde dos hasta doce que vascularizan el núcleo pulvinar, los núcleos geniculados y parte de las regiones subtalámicas y las arterias perforantes pedunculares, cuyo número varía entre uno y seis y que vascularizan el mesencéfalo (Zeal y Rhoton, 1978). 3. Revisión Bibliográfica 31 o Ramas ventriculares y de los plexos coroideos: Arteria coroidea posteromedial, que surge típicamente como vaso único y que cursa alrededor del tronco cerebral y avanza delante para entrar en el techo del tercer ventrículo entre los tálamos; esta arteria termina pasando a través del agujero de Monro, en el plexo coroideo del ventrículo lateral. Arterias coroideas posterolaterales que se introducen en el plexo coroideo del asta temporal y del atrio. o Ramas cerebrales: Arteria temporal anterior que cursa lateralmente por debajo de la circunvolución del hipocampo y se anastomosa con ramas temporales anteriores de la ACM y la arteria temporal posterior que en su curso a lo largo de la circunvolución del hipocampo da numerosas ramas para la región inferior del lóbulo temporal posterior y el lóbulo occipital. - Segmento P3 cuadrigémino: Segmento corto que representa la continuación de la ACP en la cisterna perimesencefálica, extendiéndose desde la altura de la lámina cuadrigémina hasta el surco calcarino. - Segmento P4 calcarino: Representa el final de la ACP en el interior del surco calcarino. Presenta una serie de ramas mediales y laterales: o Ramas mediales: Arteria occipital medial que se divide en dos arterias principales, la parietooccipital y la calcarina. La arteria parietooccipital cursa hacia atrás en el surco parietooccipital a lo largo de la superficie medial del lóbulo occipital. La arteria calcarina sigue un curso tortuoso hacia atrás en la profundidad del surco calcarino para llegar a la corteza visual. Así mismo, hay una serie de arterias esplenias que en ocasiones se han denominado arterias pericallosas posteriores. Se ramifican sobre el esplenio y la superficie dorsal del cuerpo calloso para anastomosarse con ramas pericallosas de la ACA distal (Margolis y cols, 1971). o Ramas laterales: Arteria occipital lateral que da lugar a varias arterias (temporales inferiores) que vascularizan la superficie inferior del lóbulo temporal. 3.1.6 Arterias de la fosa posterior 3.1.6.1. Arterias vertebrales Las arterias vertebrales suelen proceder de la arteria subclavia respectiva; la arteria vertebral izquierda suele ser el vaso dominante en el 50.0-60.0% de los casos. Se dividen en cuatro segmentos: segmento V1 (extraóseo); segmento V2 (foraminal); V3 (extraespinal) y V4 (intradural) (Figura 11). 32 Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias El SSS, al igual que todos los senos venosos del grupo medial, desemboca en el mismo punto denominado Confluencia de los Senos (Prensa de Herófilo o Tórcula), ubicado junto a la protuberancia occipital interna. o Seno Sagital Inferior (SSI): Es un seno impar y delgado. Nace en la mitad posterior de la hoz del cerebro y discurre por el borde inferior, sobre la cara anterior del cuerpo calloso; su calibre aumenta de adelante hacia atrás, terminando en el seno recto, al que contribuye a formar. Recibe las venas de la hoz del cerebro, del cuerpo calloso y de la región medial de los hemisferios cerebrales. Desemboca en la vena cerebral magna (vena de Galeno) y juntos forman el seno recto. o Seno recto (SR): Es un seno impar que tiene la forma de un triángulo de base inferior en la sección coronal. Recorre una distancia de 4.5 a 5 cm, a lo largo de la unión de la hoz del cerebro con la tienda del cerebelo, continuando con el seno sagital inferior. Resulta de la unión del seno sagital inferior con la vena cerebral magna. Recibe a la vena cerebral magna, a las venas basales (vena de Rosenthal), a la vena del vermis superior del cerebelo y al seno sagital inferior. Desemboca en la confluencia de los senos, aunque es más frecuente la variante asimétrica donde se une al seno transverso izquierdo. o Confluencia de los senos (Prensa o Tórcula de Herófilo): Es la unión de los senos sagital superior, recto, occipital y transversos por delante de la protuberancia occipital interna. El modo en que estos senos se unen es muy variable y pocas las veces lo hacen de forma simétrica. Habitualmente se encuentra al seno sagital superior desembocando en el seno transverso derecho y al seno recto convergiendo en el seno transverso izquierdo. Al parecer, esta asimetría se debe al desarrollo preponderante de un hemisferio cerebral sobre el otro. - Grupo posteroinferior: o Senos transversos (ST): Son senos pares y de apariencia simétrica, que se extienden desde la confluencia de los senos hasta el extremo posterior del borde superior de la porción petrosa del hueso temporal. Este seno recorre la circunferencia externa de la tienda del cerebelo y excava un surco en el hueso occipital. Su calibre aumenta en sentido medial lateral. Generalmente el seno derecho es de mayor tamaño que el izquierdo. En su origen recibe a los senos sagital superior, inferior y occipital y en su trayecto a las venas cerebrales inferiores, venas cerebelosas superiores y la vena anastomótica inferior (vena de Labbé). Los ST se comunican con las venas extracraneales a través de las venas emisarias mastoideas (Curé y cols, 1994). Al dejar la tienda del cerebelo, los senos transversos continúan como senos sigmoideos. 3. Revisión Bibliográfica 39 o Senos sigmoideos: Son senos pares, de apariencia simétrica, trayecto flexuoso y continúan con los senos transversos una vez que dejan la tienda del cerebelo. Su primera parte o mastoidea ocupa el extremo posterior de la porción petrosa del hueso temporal. Allí, el seno se acoda y desciende oblicuamente en dirección anterior, medial e inferior. La segunda porción o yugular es la parte del seno que llega a la base de la porción petrosa del hueso temporal, toma una dirección hacia delante, arriba y adentro y se continúa con la vena yugular interna. Reciben a los senos petrosos superiores, a las venas del acueducto del vestíbulo y a una vena emisaria mastoidea, que atraviesa el agujero homónimo y establece una comunicación entre el seno sigmoideo y las venas extracraneales. Otra vena atraviesa el conducto condíleo y comunica los senos sigmoideos con los plexos venosos vertebrales interno y externo. Les llega una importante cantidad sangre de los senos anteroinferiores a través de los senos petrosos y toda la sangre de los senos posteroinferiores. Por esa razón, son considerados como los colectores de “toda” la sangre venosa de los senos de la duramadre. Los senos sigmoideos continúan en el sector posterolateral del foramen yugular con el bulbo superior de la vena yugular. El foramen yugular consta de tres porciones dispuestas en sentido anteroposterior. La primera es la porción petrosa, de ubicación anteromedial y se comunica con el seno petroso inferior; la segunda es de ubicación medial e intrayugular, y allí se encuentran las apófisis intrayugulares de los huesos occipital y temporal y se relaciona con los pares craneales glosofaríngeo (IX par), vago (X par) y espinal accesorio (XI par); la tercera porción es la sigmoidea, de ubicación posteromedial, de gran tamaño y relacionada con el seno sigmoideo. o Seno occipital (SO): Es un seno impar que se extiende por dentro de la hoz del cerebelo, desde la confluencia de los senos hasta el borde posterior del agujero magno. Se pueden observar distintas formas de unión en su extremo superior: dos troncos separados, un solo tronco medial o desviado hacia un lado, generalmente el derecho. El extremo inferior ocasionalmente puede bifurcarse antes de conectarse al seno marginal. o Seno marginal: Es un pequeño seno venoso ubicado entre las dos capas de duramadre que rodean al foramen magno. Se comunica hacia adelante con el plexo basilar y hacia atrás con el seno occipital. Suele conectarse con el seno sigmoideo o el bulbo de la vena yugular por medio de un pequeño conducto venoso. También lo hace con el plexo venoso del conducto del hipogloso y con el plexo vertebral interno y externo. o Senos petrosos superiores (SPS): Seno par y de apariencia simétrica. Nace de la extremidad posterior del seno cavernoso y sigue una dirección oblicua hacia 40 Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias atrás y afuera por el borde superior del peñasco, donde toma inserción la tienda del cerebelo. Pasa por encima del nervio trigémino (V par) y tiene comunicación con el plexo basilar. Recibe la sangre de los senos cavernosos y las venas cerebelosas, vena cerebral inferior y venas laberínticas (Curé y cols, 1994). Termina en el seno sigmoideo, a la altura de la unión con el seno transverso. o Senos petrosos inferiores (SPI): Seno par y de apariencia simétrica. Al igual que el anterior, nace de la extremidad posterior del seno cavernoso y sigue una dirección oblicua hacia atrás y afuera, por la parte inferior del peñasco. En su recorrido pasa sobre la fisura petro-occipital. Recibe la sangre de los senos cavernosos y de las venas cerebelosas, venas laberínticas, venas pontinas y venas bulbares. Al llegar al extremo anterior del foramen yugular recibe varias venas tributarias y desemboca en forma de plexo sobre la cara medial del bulbo superior de la vena yugular interna, entre el nervio glosofaríngeo (IX par) por delante y el nervio vago (X par) y espinal accesorio (XI par) por detrás. o Plexo basilar: Es un conjunto de conductos venosos interconectados que discurre por dentro de la duramadre de la lámina cuadrilátera del esfenoides y el clivus occipital. Recibe sangre del seno marginal y de los orígenes de los senos petrosos superior e inferior. Termina en la extremidad posterior del seno cavernoso. - Grupo anteroinferior: o Senos cavernosos (SC): Seno par y de apariencia simétrica, formado por una red venosa irregular que se ubica a cada lado de la silla turca y del cuerpo del esfenoides. Se dirige desde la fisura orbitaria superior hasta la extremidad anterior de la porción petrosa del hueso temporal. Tienen 2 cm de largo y 1 cm de ancho. Los primeros estudios cadavéricos lo describieron como una estructura muy similar al tejido cavernoso, donde el seno se encontraba colapsado, atravesado por nervios y con numerosas granulaciones aracnoideas en su pared, semejando un lago venoso. Actualmente, se acepta que su estructura interna es de carácter trabecular y plexiforme, formando una verdadera red venosa. La pared lateral del seno cavernoso consta de una doble capa dural y una delicada red venosa entre ellas. Por la lámina interna transcurren los nervios oculomotor (III par), troclear (IV par), y la rama oftálmica del nervio trigémino (V1 par). Por el interior del seno cavernoso discurre la arteria carótida interna y, en íntima relación, el nervio abducens (VI par). Recibe a las venas oftálmicas superior e inferior, la vena cerebral media superficial y venas cerebrales inferiores, a los 3. Revisión Bibliográfica 41 senos esfenoparietales, intercavernosos y al plexo basilar. El drenaje se hace hacia el seno sigmoideo por medio del seno petroso superior, hacia la vena yugular interna mediante el seno petroso inferior y hacia el seno petrooccipital y el plexo venoso carotídeo interno. Ambos senos cavernosos se comunican por medio de los senos intercavernosos y del plexo basilar. Al menos cuatro sistemas venosos: el plexo venoso del agujero oval, la vena del agujero redondo, las venas del agujero rasgado y la vena del agujero venoso (inconstante), atraviesan la base del cráneo y comunican el seno cavernoso con el plexo pterigoideo del mismo lado. El drenaje hacia al seno sigmoideo y a la vena yugular interna se ejerce por la influencia de los latidos de la ACI, por la gravedad y por la posición de la cabeza. En posición erecta, el plexo vertebral interno sería ser el encargado de drenar la mayor parte de la sangre venosa encefálica, en cambio, en posición supina, las venas yugulares internas son las que efectúan el mayor drenaje. o Senos intercavernosos: Es una red venosa que se encuentra por dentro de la duramadre que rodea la hipófisis. Se describen uno anterior y otro posterior. o Seno esfenoparietal: Consiste en un conducto venoso que nace del seno sagital superior y desciende por el borde posterior del ala menor del esfenoides hasta el seno cavernoso. Recibe a las venas meníngeas, a las venas diploicas, a la rama frontal de la vena meníngea media y a la vena cerebral media superficial. Estas dos últimas también pueden drenar en el seno cavernoso. Desemboca en el extremo anterior del seno cavernoso. Cuando este seno sale del cráneo para unirse a la vena emisaria esfenoidal y al plexo pterigoideo es denominado seno esfenobasal. Cuando se dirige posteriormente por la fosa craneal media y drena en el seno petroso superior o en el seno transverso se nombra seno esfenopetroso. Las variaciones del seno cambian la desembocadura de la vena cerebral media superficial, que habitualmente drena en el seno esfenoparietal; si este seno no existe o se encuentra poco desarrollado, la vena puede drenar directamente en el seno cavernoso o bien dirigirse hacia el borde inferior del lóbulo temporal y drenar en el seno esfenobasal o esfenopetroso. 3.1.9. Venas cerebrales Las venas cerebrales se dividen normalmente en dos grupos básicos: venas superficiales (corticales) y venas profundas. 42 Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias 3.1.9.1. Desarrollo normal La mayor parte del sistema venoso cerebral definitivo aparece durante el tercer mes de vida fetal. La precursora de las venas cerebrales embrionarias profundas es una vena de la línea media, denominada vena prosencefálica media. Este vaso transitorio drena los plexos coroideos y se dirige posteriormente hacia un plexo dural dorsal (interhemisférico) en desarrollo llamado sinus falcine . Un remante caudal de la vena prosencefálica media se une eventualmente con las venas cerebrales internas para formar la definitiva vena de Galeno (Truitt, 1994). 3.1.9.2. Venas superficiales (corticales) Cursan a lo largo de los surcos superficiales drenando la corteza y parte de la sustancia blanca adyacente. Suelen ser muy pequeñas y extremadamente variables. Cerca del vértice del cráneo estas venas cruzan el espacio subdural para penetrar en el seno sagital superior (Figura 14). Figura 14. Proyección lateral de ACI con las principales venas superficiales: Flecha blanca: Vena cerebral media superficial; Flecha negra grande: Vena de Trolard; Flecha negra pequeña: Vena de Labbé (Origen: Arteriografía en fase venosa, Servicio de Neurointervencionismo del Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza) - Vena cerebral media superficial: Discurre por la superficie de la cisura de Silvio. Recibe varias venas tributarias pequeñas que drenan en las áreas operculares alrededor de la cisura de Silvio. Se incurva anteriormente alrededor de la punta del lóbulo temporal y pasa medialmente hacia el seno cavernoso o el seno esfenoparietal. Se anastomosa con el sistema venoso profundo por medio 3. Revisión Bibliográfica 43 de las venas uncal, insular y basal, con otras venas superficiales y con los senos durales. Así mismo, también se comunica con las venas faciales y plexo pterigoideo a través del agujero oval. - Vena anastomótica superior (vena de Trolard): Vena de gran tamaño que discurre hacia arriba, desde la cisura de Silvio sobre la convexidad del hemisferio, drenando al seno sagital superior. - Vena anastomótica inferior (vena de Labbé): Vena que discurre en dirección posterolateral desde la cisura de Silvio por el lóbulo temporal hasta el seno transverso. 3.1.9.3. Venas profundas - Venas medulares: Son un número variable de pequeñas venas profundas originadas 1-2 cm por debajo de la sustancia gris cortical. Pasan a través de la sustancia blanca cerebral profunda y drenan en las venas subependimarias que cursan a lo largo de los ventrículos laterales. Las venas medulares se disponen en forma de cuña y en ángulo recto con respecto a las venas subependimarias (Friedman, 1997). Estas venas pueden aumentar notablemente de tamaño en las malformaciones vasculares. - Venas subependimarias: Rodean los ventrículos laterales y reciben sangre venosa de las venas medulares. Estas venas subependimarias se reúnen en grandes venas tributarias, siendo las más importantes las venas septales, las venas tálamoestriadas y las venas cerebrales internas. Figura 15. Vista desde arriba de las venas subependimarias (Dibujo anatómico) (Origen: Adaptado de Hansen y cols, 2002) 44 Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias o Venas septales: Comienzan en la cara lateral de las astas frontales y pasan medialmente por debajo de la rodilla del cuerpo calloso. Al acercarse a la línea media, giran hacia atrás avanzando a lo largo del septo pelúcido. En casi la mitad de los casos, la vena septal entra en la vena cerebral interna entre 3 mm y 13 mm por detrás del agujero de Monro. o Venas tálamoestriadas: Están formadas por la confluencia de todas las venas de la región anterior del caudado y la vena terminal, un vaso que cursa por debajo de la estría terminal. Las venas tálamoestriadas se unen a las venas septales para formar las venas cerebrales internas. o Venas cerebrales internas: Son las mayores y las más importantes de las venas cerebrales profundas. Son dos vasos que se originan por detrás del agujero de Monro y se localizan cerca de la línea media, en la tela coroidea del techo del tercer ventrículo. Terminan en la región rostral de la cisterna cuadrigémina, donde se unen entre sí y con las venas basales para formar la vena de Galeno. - Venas basales de Rosenthal: Nacen en la profundidad de la cisura de Silvio, junto al uncus del lóbulo temporal. Estas venas se forman por la confluencia de las venas cerebrales anterior y media profunda y de las venas que drenan la ínsula y los pedúnculos cerebrales. Posteriormente se dirigen hacia atrás hacia la vena de Galeno. - Vena cerebral magna (vena de Galeno): Por debajo del esplenio del cuerpo calloso, las venas cerebrales internas y las venas basales de Rosenthal se unen para formar la vena cerebral magna o de Galeno. Es una vena corta que termina cerca del ápex del tentorio, donde se une al seno sagital inferior para formar el seno recto. 3.1.10. Venas de la fosa posterior Se describen tres sistemas de drenaje venoso de la fosa posterior: grupo superior (galénico); grupo anterior (petroso) y grupo posterior (tentorial). 3.1.10.1. Grupo superior (galénico) - Vena cerebelosa precentral: Se localiza frente al vermis cerebeloso, justo por encima y detrás del techo del cuarto ventrículo. Termina drenado en la vena de Galeno. - Vena vermiana superior: Se origina cerca del declive vermiano. Termina drenando en la vena de Galeno. 3. Revisión Bibliográfica 45 - Vena pontomesencefálica anterior: Es en realidad un plexo venoso formado por numerosas venas que se encuentran a lo largo de la superficie de la protuberancia y el mesencéfalo. 3.1.10.2. Grupo anterior (petroso) - Vena petrosa: Se forma por la unión de múltiples venas tributarias del cerebelo, la protuberancia y el bulbo en la cisterna del ángulo pontocerebeloso. Cursa anterolateralmente por debajo del nervio trigémino (V par) y entra en el seno petroso superior. 3.1.10.3. Grupo posterior (tentorial) - Venas vermianas inferiores: Son dos vasos paramedianos que se incurvan posterosuperiormente a lo largo del vermis inferior. Reciben venas hemisféricas y suelen terminar en los senos tentoriales. Figura 16. Venas de la fosa posterior (Dibujo anatómico) (Origen: Adaptado de Hansen y cols, 2002) 46 Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias 3.2. MAV intracraneales 3.2.1. Generalidades de las Malformaciones Vasculares Cerebrales (MVC) 3.2.1.1. Introducción histórica de las MVC El surgimiento de la cirugía como disciplina médica necesitaba un detallado conocimiento de la circulación sistémica y cerebral, que comenzó con los trabajos de Harvey en 1628 y que posteriormente siguió Willis en 1664, y que se complementó con el descubrimiento por Malpighi en 1661 del sistema capilar. En el siguiente siglo, Willian Hunter (1757) fue capaz de describir las características clínicas y algunos detalles hemodinámicos de las MAV extracraneales, donde en un libro publicado por él en el año 1792, escribió que “las malformaciones vasculares de las extremidades inferiores eran causadas por una comunicación anómala entre arterias y venas”. Willian Hunter fue el primero en sugerir el término de “anastomosis” para definir la unión de dos vasos, mientras que el término de “colateral” fue introducido por su hermano John Hunter. A estas nuevas aberraciones vasculares encontradas se les denominó por el comité científico como “tumores eréctiles”, apareciendo numerosas publicaciones sobre el tema en la literatura médica desde el año 1762 hasta 1882. Durante todos estos años se fueron sumando nuevos términos y en 1894 Wagner compiló 24 denominaciones diferentes donde predominaban los términos de “angioma” por Hughes Bennet en 1854 y el de “cavernoma” por Plenck en 1776. La primera descripción de malformaciones vasculares en la literatura médica fue realizada por Luschka en 1854, en la cual reconocía dos tipos de malformaciones: las telengiectasias (no neoplásicas) originadas por la metamorfosis que sufría el sistema capilar y los tumores cavernosos (neoplásicas), los cuales, contenían múltiples compartimentos rellenos de sangre. 3.2.1.2. Definición general y clasificación de las MVC Son errores de morfogénesis vascular causados por un defecto o un mal funcionamiento del proceso embrionario de maduración capilar, que tienen como resultado la formación de arterias, venas y canales capilares, con cortocircuitos o sin ellos. Su conducta clínica y su historia natural dependen del tipo de canales vasculares comprometidos, de la presencia o ausencia de cortocircuitos, de los efectos hemodinámicos sobre la estructura y función cerebral, de su localización específica, y de la reacción secundaria adquirida y la adaptación del sistema vascular cerebral (Berman y cols, 2000). En general, para clasificar las MVC se ha recurrido tradicionalmente a criterios histopatológicos y más recientemente a la embriología y genética molecular. Con la 3. Revisión Bibliográfica 47 aparición de las técnicas de intervención cerebrovasculares, también se ha utilizado un enfoque más práctico y más funcional para clasificarlas. - Clasificación histopatológica: En 1863 Virchow realizó una de las primeras clasificaciones histopatológicas de las MVC (Tabla 1) definiendo cuatro tipos: angioma simple, angioma cavernoso, angioma racemoso y linfangioma. Según Virchow, un angioma podía transformarse en otro tipo de angioma por cambios en la lesión, en el flujo o por la proliferación celular (Yasargil, 1987). Tabla 1. Clasificación histopatológica de Virchow (1863) 1. Angioma simple - Telangiectasia 2. Angioma cavernoso 3. Angioma racemoso - Arterial - Angioma venoso - Aneurisma arteriovenoso 4. Linfangioma Posteriormente llegó la clasificación de Cushing y Bailey (1928) (Tabla 2) en donde por primera vez se separaba en dos grupos las verdaderas neoplasias vasculares de las de tipo malformativo definiéndolas como malformaciones angiomatosas de las que reportaron 9 casos, aunque se mantenía que el angioma cavernoso era una neoplasia. En ese mismo año 1928, Dandy añadió 8 casos de aneurismas arteriovenosos. Tabla 2. Clasificación histopatológica de Cushing y Bailey (1928) 1. Hemangioblastoma a) Quístico b) Sólido - Capilar - Celular - Cavernoso (=Angioma cavernoso) 2. Malformación angiomatosa a) Telangiectasias b) Angioma venoso c) Angioma arterial o arteriovenoso (=MAV) Años más tarde la clasificación de Russell-Rubinstein en 1963 (1971) (Tabla 3) tuvo una gran aceptación mundial, pero se les criticó el hecho de intentar diferenciar histológicamente entre muchas malformaciones venosas cavernosas y angiomas venosos sin incluir las formas mixtas. 48 Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias ni las malformaciones venosas, ni venas varicosas ni ningún otro tipo raro de anomalías cerebrovasculares (McCormick, 1984; Jafar y cols, 1999). Se prefiere utilizar el término de MAV intracraneal que MAV cerebral, ya que cerebral es más impreciso y excluye estructuras más caudales; además el término de “MAV cerebral” abreviado en inglés es CAVM, término que puede producir confusión con el de malformación cavernomatosa ( cavernous malformation ). 3.2.2.3. Localización de las MAV Las MAV intracraneales tienden a localizarse en zonas de circulación limítrofe con aferencias provenientes de ramas distales de las arterias cerebrales o cerebelosas (Krayenbühl y Yasargil, 1979; Choi y Mohr, 2005). Aproximadamente 90.0% de las MAV intracraneales son supratentoriales, 10.0% infratentoriales y 15.0% son profundas: ganglios basales, tálamo, cápsula interna y cuerpo calloso (Osborn, 1999). Se suelen distribuir por igual en ambos hemisferios cerebrales, pero hubo un trabajo de Geschwind y Galaburda (1985a, 1985b) que sugirieron que las MAV eran más comunes en el hemisferio izquierdo de pacientes de sexo masculino, basándose en la observación clínica y en la teoría del desarrollo de la lateralidad cerebral, con la hipótesis de que en los hombres existe un retraso en la maduración del hemisferio izquierdo dependiente de la testosterona, que condiciona que dicho hemisferio sea más vulnerable al deterioro del desarrollo. Siguiendo esta hipótesis, en el trabajo de Barr y colaboradores (1989) la extrapolaron a una gran muestra de MAV con clara lateralización, probando la interacción entre el sexo, la manualidad y la localización de la MAV. Esta hipótesis tiene sobre todo un valor histórico (heurístico) demostrando incluso que las mujeres tuvieron una mayor proporción de MAV en el hemisferio izquierdo, mientras que los hombres mostraron una tendencia opuesta sin relación alguna en cuanto a la lateralidad de la lesión y la manualidad de los pacientes. 3.2.2.4. Histopatología de las MAV Desde el punto de vista macroscópico se caracterizan por ser una maraña de vasos de morfología piramidal con el vértice penetrando en el parénquima y dirigido hacia la pared ventricular y la base en el margen cortical. Microscópicamente se evidencia un conglomerado anormal de arterias y venas. Las paredes de las arterias contienen elastina y músculo liso, típicamente engrosados (arterias hipertrofiadas) habiendo una transición directa y abrupta desde esas arterias de paredes engrosadas a las venas de drenaje las cuales están dilatadas sin músculo liso en su pared y una lámina elástica interna reducida ya que no hay un lecho capilar intercalado (Okazaki, 1989) (Figura 18). 3. Revisión Bibliográfica 55 Las MAV revelan en su composición vasos con paredes maduras y fenotipos alterados por el alto flujo y el estrés hemodinámico, incluyendo aneurismas arteriales, intranidales y venosos. El alto flujo sanguíneo predispone al reclutamiento vascular, arterialización de estructuras venosas y gliosis del tejido cerebral adyacente. Figura 18. Comunicación directa entre sistemas arterial y venoso en una MAV sin red capilar interpuesta (Origen: Society for Vascular and Interventional Neurology, http://www.svin.org/user/for-patients/arterio-venous-malformations/) Se especula que este tejido gliósico es generado por deficiencias en las paredes de los capilares perinidales, lo que origina pequeñas hemorragias y la subsecuente gliosis. Así, son frecuentes los restos de episodios hemorrágicos previos, como calcificación distrófica y sangre en diferentes estadios de degradación (Camarata y Heros, 1996). Existe además, evidencias de trombosis y restos de hemorragias antiguas con macrófagos cargados de hemosiderina, aracnoides engrosada y paredes vasculares calcificadas. Algunas arterias presentan fragmentación de la lámina interna, y otras arterias muestran un notable engrosamiento o sustitución parcial de la túnica media por un tejido hialinizado. Típicamente no existe desplazamiento ni efecto de masa sobre las estructuras adyacentes a no ser que se haya producido una hemorragia o se hayan desarrollado grandes varices venosas en relación con el drenaje de la lesión. 3.2.3. Clasificación de las MAV 3.2.3.1. Clasificaciones topográficas La forma más común de clasificar las MAV según su localización es la empleada por Yarsagil (1987) (Tabla 6), el cual las divide en superficiales y profundas y que han sido seguidas por otras como la de Voogd (1988), que mantiene los mismos preceptos pero prima su sencillez (Tabla 7). 56 Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias Tabla 6. Clasificación topográfica de Yasargil (1987) I. Lesiones superficiales (visibles en la superficie del cerebro) 1. Superficie dorsal a) Cortical + subcortical b) Cortical + subcortical + subependimario 2. Superficie basal 3. Superficie polar II. Lesiones profundas (no visibles a la exploración de la superficie del cerebro) 1. Sulcares (prey postcentral, parietal inferior, parietooccipital y calcarino) a) Cortical + subcortical b) Cortical + subcortical + subependimario 2. Cisurales (cisura silviana lateral, interhemisférica y transversa) a) Cortical + subcortical b) Cortical + subcortical + subependimario 3. Sustancia blanca profunda (centro semioval) a) Subcortical b) Subcortical + subependimario 4. Sustancia gris profunda (estriotalámico) a) Subcortical b) Subcortical + subependimario 5. Subaracnoideo (cisternal) a) Paramesencefálico (vena de Galeno) b) Parapontina c) Parabulbar 6. Intraventricular a) Trígono, cuerno temporal b) III ventrículo c) IV ventrículo Tabla 7. Clasificación topográfica de Voogd (1988) 1. Supratentoriales a) Superficiales - Silvianas - Convexidad - Parasagital b) Profundas - Parasagital profunda - Estriato-cápsulo-talámica - Paratrigonal - Intraventricular - Temporo-medial - Hipotalámica 2. Infratentoriales a) Mesencefálicas b) Cerebelosas c) Tronco cerebral 3. Revisión Bibliográfica 57 Con el advenimiento de la imagen por RM y su correlación con los estudios angiográficos, Valavanis en 1996 define con más exactitud la topografía de las MAV en relación con el área del parénquima cerebral involucrado (Tabla 8). Tabla 8. Clasificación topográfica de MAV basada en imágenes de RM (Valavanis, 1996) 1. Corticales o superficiales (72.0%) a) Sulcal - Sulcal pura - Sulcal-subcortical - Sulcal-subcortical-ventricular b) Giral - Giral pura - Giral-subcortical - Giral-subcortical-ventricular c) Mixta - Sulcal-giral - Sulcal-giral-subcortical - Sulcal-giral-subcortical-ventricular d) Difusa (angiopatía proliferativa) 2. Subcorticales (1.0%) 3. Profundas (27.0%) a) Subaracnoidea b) Parénquima c) Plexo 3.2.3.2. Clasificaciones angioarquitecturales En estas clasificaciones se toma como referencia las aferencias arteriales, la conformación del nido y las venas de drenaje (Tabla 9). Tabla 9. Clasificación de las MAV según su angioarquitectura 1. Según origen de las aferencias arteriales a) Piales b) Durales c) Anastomóticas d) Perforantes e) Coroidales 2. Según morfología del nido a) Monocompartimental Con nido único: Los canales vasculares están interrelacionados b) Multicompartimental Con más de un nido en áreas adyacentes: Componentes individuales dentro de la lesión c) Difusa Arterias y venas patológicamente diseminadas entre las que no se reconoce angiográficamente una conexión 3. Según el drenaje venoso a) Superficiales El drenaje venoso desemboca en senos venosos durales b) Profundas El drenaje venoso desemboca en sistema venoso profundo (venas basales de Rosenthal, venas cerebrales internas o vena de Galeno) 58 Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias Las aferencias arteriales se relacionan con la MAV de tres formas: el vaso mayor puede finalizar directamente en el nido o dividirse en múltiples ramas antes de alcanzar el mismo, pero sin proseguir distalmente al parénquima sano; suelen medir entre 0.5 y 2.0 mm. El segundo tipo de arteria aferente es aquella arteria que pasa adyacente a la MAV suministrando a medida que pasa cerca, las denominadas “arteriolas puente”, las cuales miden de 50 a 200 µm. Estas arteriolas ingresan en la lesión a través de toda su circunferencia. El tercer tipo son las “arterias en pasaje”, las cuales, no suministran ramas al nido, siendo su destino final el tejido cerebral normal, más allá de los límites de la MAV. Cuando se detecta la presencia de un nido vascular es necesario discernir entre dos subtipos: el nido glomerular (clásico o compacto) que consiste en una maraña vascular sin tejido cerebral normal intercalado y el nido difuso o proliferativo, en el cual existe parénquima cerebral normal intercalado entre la red vascular. La presencia de un nido difuso nos obliga a incluir como diagnósticos diferenciales al síndrome metamérico arteriovenoso (síndrome de Wyburn-Mason o enfermedad de Bonnet-Dechaume-Blanc), que se manifiesta con MAV faciales y a la angiopatía proliferativa, en donde el drenaje venoso temprano está ausente. Yarsagil (1987) propuso una útil clasificación según el tamaño de las MAV intracraneales, y organizándolas según la Tabla 10. Tabla 10. Clasificación de las MAV según su tamaño (Yarsagil, 1987) Oculta No se ve mediante angiografía, no se encuentra en la cirugía ni tampoco anatomopatológicamente, pero se asume su presencia en algunos casos de hemorragia cerebral inexplicable, principalmente en pacientes jóvenes normotensos Críptica Invisible en la angiografía y en la cirugía, pero se reconoce por el examen histológico si el hematoma se reseca cuidadosamente Micro 0.5-1 cm Pequeña 1-2 cm Moderada 2-4 cm Grande 4-6 cm Gigante > 6 cm 3.2.3.3. Clasificaciones quirúrgicas Inicialmente, los esquemas de graduación se desarrollaron como un medio de predecir el riesgo quirúrgico durante la obliteración. Los criterios utilizados para realizar estos esquemas debían de ser aplicables para todo tipo de MAV y fáciles de emplear. Las variables que se utilizaron fueron el tamaño, el número de arterias nutricias, la velocidad de flujo a través de la lesión, el grado de robo de flujo del cerebro adyacente, la localización (incluyendo la accesibilidad quirúrgica), la 3. Revisión Bibliográfica 59 elocuencia del cerebro adyacente, la presencia de aneurismas asociados y el patrón de drenaje venoso. En la década de los ochenta se publicaron dos escalas de forma simultánea. Una de ellas propuesta por Shi y Chen (1986), estaba focalizada en el tamaño, la localización, la profundidad y la complejidad de las arterias nutricias y de las venas de drenaje, pero se demostró ser demasiado complejo para el uso rutinario práctico. La otra escala fue propuesta por Spetzler y Martin (1986), siendo hoy en día el sistema de graduación más común en uso (Tabla 11). Spetzler y Martin proporcionaron un esquema simplificado basado en el tamaño, la localización (elocuencia) y el drenaje venoso. El tamaño se obtiene a partir del mayor diámetro del nido medido en cualquier dirección mediante arteriografía o RM. En cuanto al patrón de drenaje se considera profundo si al menos una vena drena dentro del sistema venoso profundo (venas basales de Rosenthal, venas cerebrales internas o vena de Galeno); se considera zona elocuente a aquella que tiene una función neurológica identificable y cuya lesión produciría un déficit permanente incapacitante, considerando como tal a las áreas sensitivo-motoras, del lenguaje, visual, ganglios basales, tálamo e hipotálamo, cápsula interna, tronco cerebral, pedúnculos cerebelosos y núcleos cerebelosos profundos. La puntuación varía entre el 1 y el 5, asignando 1 punto a un nido < 3 cm, 2 puntos para un nido de entre 3 y 6 cm y 3 puntos para un nido > 6 cm. La localización dentro de la corteza elocuente proporciona un punto adicional, al igual que el drenaje venoso profundo. El grado final se calcula sumando los puntos de cada categoría. Tabla 11. Clasificación de Spetzler y Martin (1986) Factores considerados Categoría Puntos Tamaño del nido (S) Pequeña (< 3 cm) 1 Mediana (3-6 cm) 2 Grande (> 6 cm) 3 Elocuencia del cerebro adyacente (E) No elocuente 0 Elocuente 1 Drenaje venoso (V) Sólo superficial 0 Profundo 1 Grado SEV = Tamaño + Elocuencia + Drenaje venoso Las MAV de grado I son MAV pequeñas, superficiales y localizadas en áreas no elocuentes y las de grado V son MAV grandes, profundas y situadas en áreas neurológicamente críticas. Las MAV de grado VI, mencionadas en el artículo original de Spetzler y Martin, hacían referencia a aquellas MAV inoperables. Cuando este sistema se aplicó de forma retrospectiva por los autores, las lesiones con grados I y 60 Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias II tenían una morbilidad muy baja y las lesiones con grados más altos se asociaron a una morbilidad gradualmente en aumento. Este sistema también fue aplicado por otros neurocirujanos (Heros y cols, 1990), y de nuevo, las lesiones de bajo grado se asociaron a morbilidad quirúrgica mínima y las lesiones de grado V presentaron una morbilidad severa más permanente (> 33.0%). Esta clasificación mundialmente establecida permitió la confirmación retrospectiva y la estimación prospectiva del riesgo quirúrgico para los pacientes con MAV y progresivamente se extendió en la decisión de manejo sobre otras modalidades terapéuticas (Hamilton y Spetzler, 1994). El método propuesto por Malik y colaboradores (1992) para graduar de forma preoperatoria a un a MAV era un sistema basado en la anatomía de la MAV. Estos autores se centraron en el aporte arterial y en el número de arterias nutricias de MAV supratentoriales. Las MAV desde el grado I al IV se derivaron mediante este sistema, con categorías especiales a las que eran nutridas por las arterias lentículoestriadas, las que recibían aportes de los plexos coroideos y las MAV localizadas en el cuerpo calloso. Estos autores utilizaron dos factores adicionales, incluyendo una escala de graduación clínica y una localización anatómica. Este sistema era demasiado complejo para el uso general, pero también demostró que la graduación mayor de la MAV se asociaba a una mayor morbilidad quirúrgica. El grado III de Spetzler y Martin presentaba resultados dispares según la puntuación obtenida. Lawton (2003) analizó en detalle el grado III, dividiéndolo en cuatro tipos dentro de este grado (Tabla 12). Tabla 12. Subclasificación del grado III según Lawton (2003) Subgrado SEV Descripción Riesgo IIIS1E1V1 MAV < 3 cm Área elocuente Drenaje venoso profundo Bajo (similar a MAV I-II) III+ S2E1V0 Nido de 3-6 cm Área elocuente Drenaje venoso superficial Alto riesgo (similar a MAV IV-V) III S2E0V1 Nido de 3-6 cm Área no elocuente Drenaje venoso profundo Intermedio III* S3E0V0 Nido > 6 cm Área no elocuente Drenaje venoso superficial Indeterminado (extremadamente raras) Otra modificación a la clasificación de Spetzler y Martin en el grado III incluye a la subclasificación desarrollada por De Oliveira y colaboradores (1998), las cuales las dividen en dos subgrupos: IIIA: MAV grandes de grado III y las IIIB: MAV de grado III pequeñas en zonas elocuentes. 3. Revisión Bibliográfica 61 Figura 19. Clasificación de las MAV en función de la escala modificada de Spetzler-Martin según las combinaciones de las diferentes variables (tamaño, elocuencia y drenaje venoso) (Origen: Spetzler y Ponce, 2011) El sistema de graduación de Spetzler y Martin se ha convertido en la escala más utilizada por los médicos para llevar a cabo un análisis del riesgo relativo y 62 Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias seleccionar así el tratamiento más apropiado para cada MAV en particular. Aunque esta escala fue diseñada en un principio para predecir los resultados quirúrgicos, también ha sido evaluada para el manejo combinado de las MAV, incluyendo la resección quirúrgica, la cirugía y embolización, la radiocirugía y embolización, sólo la embolización o sólo la radiocirugía (Spetzler y cols, 1992). El deterioro debido al tratamiento se observó en el 19.0% de los pacientes con lesiones de grado I y II, en el 35.0% de los pacientes con lesiones de grado III y en el 42.0% de los pacientes con lesiones de grado IV y V. Posteriormente Spetzler y Ponce (2011) simplificaron la escala publicada en 1986 en tres tipos: tipo A, que corresponde a los antiguos grados I y II, donde según ellos el tratamiento de elección sería la cirugía; tipo B que corresponde al grado III, grupo muy heterogéneo; y tipo C que son las MAV grado IV y V (Figura 19). Desde el punto de vista endovascular, si bien esta clasificación puede dar una idea general de las características de una MAV, no se puede aplicar en la valoración de un tratamiento ya que los factores de riesgo asociados a la embolización varían respecto a los neuroquirúrgicos en su naturaleza y grado de importancia. No existe, de momento, una clasificación específica que distinga distintos grados de riesgo del tratamiento endovascular, debiendo calcularse éste de forma aproximada e individualizada a la vista de los datos clínicos y angiográficos. 3.2.3.4. Clasificaciones radioquirúrgicas Nataf y sus colaboradores (1998) propusieron una clasificación basada en el estudio retrospectivo de 250 pacientes tratados con radiocirugía. Esta clasificación se estableció de forma individual evaluando el riesgo de hemorragia. Se consideraron cinco parámetros arteriográficos para determinar el riesgo de sangrado (Tabla 13). Tabla 13. Clasificación radioquirúrgica de Nataf y cols (1998) Grado Parámetro angiográfico I No hay factores de riesgo Ia Sin reclutamiento venoso Ib Con reclutamiento venoso II Estenosis o reflujo venoso III Únicamente drenaje venoso profundo IV Aneurismas intrao yuxtanidales En este estudio hubo 13.0% de hemorragia en el grado Ia, 38.0% en el grado Ib, 48.0% en el grado II y 90.0% en los grados III y IV. 3. Revisión Bibliográfica 63 Pollok y colaboradores (1998) reportaron que 121 pacientes (55.0%) de 220 con MAV a los que se les había realizado radiocirugía entre 1987 y 1992 tuvieron un excelente resultado, es decir, una obliteración completa sin nuevos déficits neurológicos tras una única sesión de radiocirugía. Más tarde, la Clínica Mayo junto con la colaboración de la Universidad de Pittsburg desarrollaron un sistema de graduación relacionado con el resultado de la radiocirugía para predecir el resultado (Pollock y cols, 2002) (Tabla 14). Tabla 14. Clasificación radioquirúrgica de Pollock (2002) Variable Valor Coeficiente Volumen de la MAV (V) cm3 0.1 Edad del paciente (E) años 0.02 Localización de la MAV (L) 0: Frontal, temporal 1: Parietal, occipital, intraventricular, cuerpo calloso, cerebelo 2: Ganglios basales, tálamo, TE 0.3 Score = 0.1 x V + 0.02 x E + 0.3 x L Cuando una MAV ocupa varias localizaciones, se usa el promedio de los valores en las distintas localizaciones. Este sistema de graduación tiene una buena correlación con el resultado de pacientes a los que se les practica una única sesión de radiocirugía: todos los pacientes con MAV que tengan un score de 1.0 o menor tendrán una completa obliteración sin déficits neurológicos, en comparación con el 39.0% de pacientes con score mayor de 2.0. Pollock y colaboradores (2002) destacaron que las complicaciones debidas a la radiocirugía son diferentes para las lesiones corticales y profundas, a pesar de que ambas pueden ser elocuentes en la clasificación de Spetzler y Martin. También recalcaron que el diámetro mayor de una MAV no es suficiente para calcular el volumen de la lesión en cm3. La clasificación de Pollock es útil en pacientes a quienes se les realiza radiocirugía. 3.2.4. Teorías actuales del origen de las MAV Tradicionalmente, a las MAV se les considera lesiones congénitas como resultado de un desarrollo anormal de los vasos y su asociación con otros desórdenes genéticos como la ataxia telangiectasia, síndrome de Wyburn-Mason y la HHT (conocida también como síndrome de Rendu-Osler-Weber) avalan esta suposición (Stehbens, 1972). A pesar de considerarse lesiones congénitas, la anomalía responsable o desencadenante continúa siendo un motivo de controversia (Friedman y cols, 2000). 64 Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias VEGFs que se unen al VEGFR-2 (KDR o Flk-1) también pueden unirse a las neurofilinas (NRP), que actúan como cofactores del VEGFR-2, ayudando al desarrollo arterial (neurofilina tipo 1) y al desarrollo venoso (neurofilina tipo 2) (Soker y cols, 1998). Estos receptores sólo se expresan en el endotelio de los vasos y en la pared vascular del músculo liso. El Flk-1, que es el receptor para el subtipo VEGF-D, normalmente se expresa sólo en el endotelio vascular del cerebro fetal en desarrollo (Sure y cols, 2001). Otro factor muy importante es el factor de crecimiento fibroblástico básico, llamado bFGF o FGF2 (factor 2 de crecimiento fibroblástico), que estimula la expresión del VEGF en las células del músculo liso de la pared de los vasos (Rifkin y Moscatelli, 1989; Paulus y cols 1990; Tsuboi y cols, 1990; Vlodavsky y cols, 1991; Stavri y cols, 1995). Tanto el VEGF como el bFGF se expresan en niveles muy altos durante el desarrollo embriológico, mientras que en la etapa adulta, esos niveles están suprimidos (Folkman y cols, 1987; Coffin y cols, 1988; Rifkin y cols, 1989; Keep y cols, 1990; Sonstein y cols, 1996). El trabajo de Rothbart y colaboradores (1996) fue uno de los primeros estudios que investigó el papel fundamental del VEGF y del bFGF en las MAV y en los cavernomas. Se estudió la expresión inmunohistoquímica de estos factores sobre siete MAV y cinco cavernomas, observando que el VEGF se expresaba en los dos tipos de lesiones, principalmente en las MAV, concretamente en la capa endotelial y subendotelial. Así mismo, el bFGF también tuvo mayor expresión en las MAV, concretamente en la capa media de los grandes vasos y en el tejido perivascular. Se postuló la teoría de que en las MAV la expresión del VEGF y bFGF era debida al estado de alto flujo de las MAV. También hizo hincapié sobre la isquemia local que se crea en la zona del cortocircuito arteriovenoso de la MAV, la cual, puede contribuir a la activación de la angiogénesis con el reclutamiento de vasos nutricios. En los cavernomas es probable que la predisposición genética resulte en una respuesta angiogénica anormal en el sitio de la microhemorragia que se produce, jugando un papel fundamental los factores de crecimiento vasculares. Posteriormente Kilic y colaboradores (2000), estudiaron la expresión de estos mismos factores en 46 MVC: 34 MAV, 10 cavernomas y 2 angiomas venosos. El VEGF tuvo expresión en la capa endotelial y subendotelial de las MAV y de los cavernomas mientras que el bFGF se expresó en la capa media y tejido perivascular de las MAV y en el endotelio de los cavernomas, similar al trabajo de Rothbart. Los angiomas venosos no expresaron ningún tipo de factor. El tejido perivascular es la zona de interacción entre el cerebro gliótico y la adventicia de los vasos alterados de las MAV. Se conoce que las células gliales alteradas y los fibroblastos de la adventicia son las dianas del bFGF en el tejido perivascular (Stone y cols, 1995). 3. Revisión Bibliográfica 71 Schweigerer y colaboradores (1987) demostraron que las células endoteliales capilares expresaban bFGF para promover su propio crecimiento, por tanto la expresión de bFGF en la capa endotelial de los cavernomas en el estudio de Kilic reflejan una especie de “alimentación avanzada” a través de una “vía autocrina”. En el estudio de Kilic el tejido cerebral intercalado entre las MAV también expresó los factores de crecimiento, mientras que las células gliales modificadas del tejido cerebral adyacente a los cavernomas expresaron bFGF, pero no VEGF. Hay muchos estudios que han barajado la idea de la estimulación angiogénica hipoxémica/isquémica en las MAV. El entorno hipoxémico que se crea alrededor de las MAV estimula la secreción de los factores angiogénicos. Ya se sabe que tanto la hipoxia como la isquemia produce VEGF, sus receptores y otros factores angiogénicos (Strugar y cols, 1995). Cuando hay un entorno hipoxémico los astrocitos liberan VEGF. El gen del VEGF contiene un elemento llamado HIF-1 el cual incrementa la expresión del VEGF hasta 30 en escasos minutos (Gittenberger-de Groot y cols, 1999). El VEGF y el HIF-1 se expresan en mayor número en aquellas MAV tratadas con embolización en comparación con aquellas MAV resecadas quirúrgicamente, debido a ese estado hipoxémico que se crea alrededor de las MAV. En el caso de que la embolización o la cirugía sea parcial, quedando un resto de MAV, esa hipoxia endotelial, a veces, puede llegar a obliterar la porción del nido que queda (Sure y cols, 2001). También hay que tener en cuenta que mientras se crea ese entorno hipoxémico/isquémico alrededor de la MAV, el nido está bien perfundido con un alto flujo. Si consideramos que el nido no contiene ningún tipo de tejido neuronal y por tanto, con escaso potencial para ser isquémico, los factores que afecten a la regresión o al crecimiento del nido pueden llegar a ser diferente de los factores que hay alrededor de los vasos. Puede ser posible que la microhemorragia o una hemorragia franca actúen como estímulos para la angiogénesis. En un proceso que se describió como “proliferación angiogénica hemorrágica” que contenía productos de degradación sanguínea tales como la hemosiderina, se demostró (de forma experimental) que estimulaban al crecimiento vascular (Wilson, 1992; Awad y cols, 1993). La recurrencia de una MAV tras la demostración angiográfica de su total resección del nido puede estar relacionado con la isquemia que queda aun cuando se reseca una MAV, y por tanto, induce a la angiogénesis, de ahí la posible recurrencia (Gabriel y cols, 1996). Sonstein y colaboradores (1996) recopilaron patrones de expresión para VEGF en cuatro MAV pediátricas recurrentes, siete MAV pediátricas no recurrentes y dos MAV en adultos, concluyendo que el VEGF podría jugar un importante papel en la recurrencia de las MAV. En el trabajo de Kilic y colaboradores (2000) se confirmó algo similar, demostrando que la angiogénesis es parte de la patología de la MAV y que 72 Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias proporciona una evidencia inmunomorfológica no sólo en la patología vascular, sino también en el tejido cerebral gliótico interpuesto, pudiendo ser la causa del proceso angiogénico. Estudios posteriores, han demostrado que el subtipo VEGF-A, se expresa en la astroglía adyacente a las MAV, mientras que el VEGF-C y el VEGF-D se expresan en MAV grandes con nido de gran volumen (Kearney y cols, 2002; Lim y cols, 2006). Estudios han demostrado que casi las tres cuartas partes de MAV resecadas con una embolización parcial expresan VEGF y Flk-1, mientras que el endotelio de sólo una cuarta parte de las MAV a las que no se les realiza embolización expresa esos factores; este hecho puede explicar el por qué una MAV obliterada de forma parcial puede recurrir (Sure y cols, 2001). Las angiopoetinas regulan el reclutamiento de los precursores de los pericitos y de las células de músculo liso, teniendo un importante papel en la angiogénesis y en la estabilidad vascular. Entre ellas, hay dos tipos, la angiopoetina 1 (ANG-1) que utiliza un receptor específico tirosinquinasa (Tie-2 o TEK) y la angiopoetina 2 (ANG-2) que utiliza el receptor Tie-2 antagonista. La ANG-1 promueve las interacciones entre el endotelio y las células de soporte para dar estabilidad a los vasos, mientras que la ANG-2 desestabiliza la señal que promueve el remodelado vascular. Las Tie se expresan en la célula endotelial (Dumont y cols, 1994). Su expresión es posterior a la expresión de los receptores del VEGF ya que estos receptores Tie median funciones de desarrollo vascular más maduro, incluido el aglutinamiento de vasos, la integridad y repermeabilidad de la red vascular (Dumont y cols, 1995). Se ha demostrado que embriones con escaso número de receptores Tie-2/TEK fallan en establecer la integridad estructural de las células endoteliales vasculares dando como resultado fugas vasculares, edema y hemorragia (Sato y cols, 1995), mientras que embriones con escaso número de Tie-2 antagonistas muestras conexiones vasculares anormales (Dumont y cols, 1994). Hatva y colaboradores (1996) fueron unos de los primeros en corroborar la influencia de las Tie sobre las MAV. Además de estudiar la expresión del VEGF, también estudiaron su receptor específico tirosinquinasa Tie (receptor de las angiopoetinas) sobre las MAV y sobre el tejido de alrededor (perivascular) comparándolo con tejido cerebral sano. Se observaron elevados niveles de VEGF y de Tie en la propia MAV y en el tejido de alrededor y elevados niveles de VEGF en el endotelio de la MAV. El tejido normal no presentó expresión alguna, llegando a la conclusión de que el VEGF y el Tie tenían algo que ver en la angiogénesis de la MAV, contribuyendo a su lento crecimiento y mantenimiento estable de la MAV. 3. Revisión Bibliográfica 73 Se ha sugerido que la causa del origen de las MAV múltiples puede ser por la angiogénesis alrededor de una verdadera MAV como resultado de una hemorragia o isquemia (Iizuka y cols, 1992). Lawton y colaboradores (1997) investigaron los factores de crecimiento en la patogénesis de las MAV dural en ratas y demostraron una significativa relación con la hipertensión venosa y la actividad angiogénica. Por tanto, una MAV dural se formaría como una aberración en la fisiología de la angiogénesis, concluyendo que la pared de los vasos de una MAV presenta una serie de cambios moleculares en su estructura debido a una continua angiogénesis. El potencial crecimiento de las MAV y su regresión puede estar regulado por fuerzas opuestas que activen o inhiben el proceso de la angiogénesis y el remodelado vascular, fenómeno parecido a lo que ocurre en la angiogénesis tumoral: si el VEGF está ausente y la ANG-2 está presente, los vasos regresarán (Maisonpierre y cols, 1997). Así mismo, las dos acciones contrarias de las ANG-1 y la ANG-2, pueden cambiar dependiendo del tamaño del vaso y de sus niveles de concentración. Las ANG-1 y ANG-2 realizan efectos contrarios, una de ellas promueve el desarrollo vascular mientras que la otra crea una desorganización en el desarrollo vascular. Uranishi y colaboradores (2001) estudiaron la expresión inmunohistoquímica de los receptores tirosinquinasa para los factores de crecimiento VEGF: Flt-1 (VEGF-R1) y Flk-1 (VEGF-R2) y los receptores de las angiopoetinas Tie-1 y Tie-2 en los vasos de 5 MAV y de 5 cavernomas en comparación con 5 muestras de tejido normal obtenido de exéresis quirúrgicas. El Flt-1, Flk-1 y el Tie-2 no tuvieron expresión inmunohistoquímica en el tejido cerebral normal. La proporción de vasos inmunopositivos para los receptores Flt-1 y Flk-1 fue significativamente mayor en las MAV y cavernomas que en el tejido cerebral normal (p < 0.05). El Tie-2 fue expresado en las MAV y en los cavernomas en un porcentaje mayor que en el tejido cerebral normal, pero esa diferencia no fue estadísticamente significativa. El Tie-1 fue expresado en muy pocos vasos tanto en las MAV y cavernomas así como en el tejido cerebral normal. Fue muy interesante la inmunotinción positiva para el Flt-1 en la capa del musculo liso de prácticamente todas las MAV. En el estudio de Grosskreutz y colaboradores (1999) mediante el análisis con transcriptasa-polimerasa, se demostró la presencia de fragmentos de mRNA de Flt-1 y Flk-1 en cultivos de células de músculo liso vascular. En el estudio de Wang y colaboradores (1998) estudiaron la expresión del Flt-1 en cultivos de células de musculo liso vasculares y también se demostró el papel del Flt-1 como mediador de la positividad del VEGF en la expresión de células de músculo liso en la matriz de metaloproteinasa. En base a estos dos estudios de Grosskreutz y de Wang, en el estudio de Uranishi se especula que las células de músculo liso en 74 Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias las MAV pueden ser activadas para la proliferación jugando un papel fundamental en el desarrollo de esta lesión. El otro factor importante es la familia de los factores transformadores del crecimiento (TGF), expresado en las células endoteliales. Su acción es bastante compleja y multidisciplinaria. Por ejemplo, el factor TGFβ es bifásico: en las etapas tempranas del desarrollo, este factor inhibe la proliferación endotelial vascular, mientras que en etapas más tardías, las estimula y promueve la diferenciación de las células mesenquimales de la matriz intercelular para diferenciarlas en pericitos y en células de músculo liso. El TGFβ activa la dimerización de los receptores tipo I (TGFβ1) o tipo II (TGFβ2), iniciando la activación de múltiples factores citoplásmicos y nucleares (Massague, 1998). Este factor se asocia con los dos genes responsables de los dos tipos de HHT: la tipo 1 (HHT1) y la tipo 2 (HHT2). La HHT es un desorden vascular autosómico dominante, caracterizado por telangiectasias y MAV. La variante HHT1 se origina por mutaciones en el gen endoglina (ENG) localizado en el brazo largo del cromosoma 9 (9q33-q34.1) mientras que la variante HHT2 es causado por mutaciones en el gen ALK1, localizado en el brazo largo del cromosoma 12 (12q11-q14). Los genes ENG y ALK1 codifican el factor transformador de crecimiento TGFβ. Estos genes sufren una serie de mutaciones que determinan las telangiectasias y las MAV, siendo la prevalencia de MAV en la HHT1 del 20.0-25.0% y del 2.0% en la HHT2. La asociación de las MAV a esta enfermedad genética avala la hipótesis del origen genético de las MAV (Putman y cols, 1996; Cymerman y cols, 2000). No obstante, aparte de la mutación genética, también es necesaria que exista una estimulación angiogénica para la formación de estas lesiones. Se han realizado estudios en ratones adultos en los que el incremento del VEGF determina la formación de microvasos anormales en el gen ENG y ALK1, creándose una alteración vascular que recuerda a las MAV en los adultos (Walker y cols, 2001; Cirulli y cols, 2003). El otro factor es el TGFα, cuyo receptor es el EGF, y su acción es estimular a los factores de crecimiento (Aikawa y cols, 1997). Kilic y sus colaboradores (2000) observaron que el TGFα se expresaba en la capa endotelial y en el tejido perivascular de las MAV. En las Tablas 15 y 16 se resumen las acciones y el papel en las MAV de los factores moleculares y químicos que intervienen en la vasculogénesis y la angiogénesis, así como sus receptores. 3. Revisión Bibliográfica 75 Tabla 15. Factores moleculares y químicos que intervienen en la vasculogénesis y la angiogénesis y sus receptores Factor Tipos Receptor Factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) VEGF-A VEGF-B VEGF-C VEGF-D VEGF-E VEGF-F Factor de crecimiento placentario (PIGF) Flt-1 o VEGFR-1 Flk-1 o VEGFR-2 o KDR Flt-4 o VEGFR-3 Factor de crecimiento fibroblástico (bFGF o FGF2) - FGFR-1 Angiopoetinas ANG-1 ANG-2 Tie-2 o TEK Tie-2 (antagonista) Factor transformador de crecimiento (TGF) TGFα TGFβ EGF Tipo I EGF Tipo II Neurofilinas Neurofilina 1 Neurofilina 2 Son cofactores para Flk-1 Tabla 16. Acciones y papel en las MAV de los factores moleculares y químicos que intervienen en la vasculogénesis y la angiogénesis Factor Acciones Papel en las MAV VEGF Replicación de células endoteliales Diferenciación Supervivencia Se expresa en capa endotelial y subendotelial de MAV VEGF-A: en astroglía de alrededor de MAV VEGF-C y VEGF-D: en MAV grandes VEGF y Flk-1: en MAV embolizadas parcialmente bFGF o FGF2 Estimula cascada de mensajeros para iniciar angiogénesis Actúa sobre fibrocitos, miocitos, células endoteliales y células neuronales Se expresa en capa media y tejido perivascular de MAV Estimula la expresión y potencia acciones del VEGF Implicado en el desarrollo de fibroblastos en interior de células de músculo liso en el proceso de arterialización de venas de las MAV 76 Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias Tabla 16 (continuación). Acciones y papel en las MAV de los factores moleculares y químicos que intervienen en la vasculogénesis y la angiogénesis Factor Acciones Papel en las MAV Angiopoetinas Regulan crecimiento de precursores de pericitos y de precursores de células de músculo liso Acciones contrarias de ANG-1 y ANG-2 activan/inhiben el proceso de angiogénesis y remodelado vascular en MAV Tie-2 o TEK se expresan en MAV ANG-1: Promueve interacciones entre células endoteliales y células de soporte para dar estabilidad a los vasos ANG-2: Desestabiliza acciones de ANG-1 e inhibe remodelado vascular TGF TGFα: Estimula a factores de crecimiento. El solapamiento de expresión del TGFα y del EGF refleja el hecho de que la respuesta angiogénica al TGFα puede estar mediada por la disregulación del VEGF TGFα se expresa en capa subendotelial y tejido perivascular de MAV TGFβ: Acción bifásica. En etapas tempranas inhibe proliferación del endotelio vascular y en etapas tardías estimula proliferación del endotelio vascular y activa células mesenquimales de matriz intercelular para diferenciarlas en pericitos y células de músculo liso La asociación del TGFβ a los dos genes responsables de HHT avala hipótesis del origen genético de MAV Neurofilinas Neurofilina 1: estimula desarrollo arterial Neurofilina 2: estimula desarrollo venoso - Proteínas estructurales y de la matriz extracelular (laminina, fibronectina, colágeno tipo IV, colágeno tipo III, células del músculo liso, integrinas y metaloproteínas) (Tabla 17) La membrana basal del lecho vascular normal contiene laminina y fibronectina. Contribuyen a la integridad estructural de la pared de los vasos con el anclaje de las células endoteliales por debajo de la lámina elástica interna y en las capas de células de músculo liso. Juegan un importante papel en la homeostasis de la pared de los vasos, en la permeabilidad y en la respuesta de los vasos frente a las agresiones. Durante el desarrollo embrionario, las proteínas de la membrana basal se incorporan a las diferentes etapas de la angiogénesis, facilitando la diferenciación de la pared de los vasos y la organización espacial de esos vasos en una región particular (Risau y cols, 1988; Keep y cols, 1990). 3. Revisión Bibliográfica 77 Durante el proceso de la angiogénesis la fibronectina se localiza en las etapas más iniciales mientras que la laminina se encuentra en las etapas más tardías (Garbisa y Negro, 1984; Coffin y Poole, 1988; Risau y cols 1988; Dejana y cols, 1990; Krum y cols, 1991). La laminina únicamente se expresa en los vasos más maduros contribuyendo a la resistencia de esos vasos frente a una nueva agresión como puede ser una hemorragia (Risau y cols, 1988; Kittelberger y cols, 1990; Krum y cols, 1991). En general, los vasos más inmaduros se asocian a un endotelio proliferativo no adhesivo en una matriz rica en fibronectina con déficit en expresión de laminina, mientras que los vasos más maduros presentan un endotelio adhesivo no proliferativo, expresando más laminina que fibronectina en su matriz. El colágeno tipo IV es una de las proteínas más abundantes de la matriz extracelular y del endotelio normal (Rutka y cols, 1988), siendo crucial en el mantenimiento de la integridad estructural y funcional vascular. Se localiza en la matriz extracelular de los nuevos vasos que van creciendo, comenzando en las etapas iniciales de la angiogénesis alcanzando su máxima expresión en la fase tardía de maduración (Liakka y cols, 1991; Navaratnam, 1991). El colágeno tipo III juega un papel fundamental en la matriz de tejido conectivo reticular de las estructuras vasculares. Se localiza en gran cuantía en todas las capas de los vasos normales. Durante el proceso de la angiogénesis se localiza en la matriz extracelular, desde las fases más iniciales hasta la maduración del vaso, sin una predilección especial por una fase concreta (Liakka y cols, 1991). En el estudio de Rothbart y colaboradores (1996) además de estudiar la expresión de factores de crecimiento vascular, también incluyeron a estas proteínas: laminina, fibronectina y colágeno tipo IV, y observaron que la laminina se expresó en las MAV, sobre todo en la pared delgada de los grandes vasos de las arterias y las venas de las MAV, mientras que en las vena arterializadas, que mostraban una pared gruesa, no hubo expresión. La fibronectina se expresó de forma más prominente en los cavernomas. El colágeno tipo IV se expresó en todas las lesiones: en la capa subendotelial de los cavernomas y en la capa media y subendotelial de las MAV. Estos autores llegaron a la conclusión de que los cavernomas consisten en la proliferación de vasos inmaduros en una matriz que es rica en fibronectina y desprovista de laminina mientras que las MAV consisten en vasos más maduros fenotípicamente hablando, encontrándose en un estado de activación (que se sugiere que es por la expresión de factores de crecimiento endotelial como resultado de una temprana disorganogénesis y el subsiguiente estrés todo ello inducido por el alto flujo) y por tanto, expresando mayor cantidad de laminina. 78 Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias El trabajo posterior de Kilic y colaboradores (2000) también incluyó la expresión de estas proteínas y obtuvo unos similares resultados, con la diferencia de que sobre la expresión del colágeno tipo IV, encontró diferencias sobre ambos subendotelios, siendo más consistente en el subendotelio de las MAV, y como se ha comentado anteriormente que el colágeno tipo IV abunda en las etapas finales de la maduración de los vasos, este trabajo demuestra de forma evidente la madurez angiogénica de las MAV. Estos autores llegaron a la conclusión que en comparación con las MAV, los cavernomas son lesiones angiogénicamente inmaduras. La demostración de la inmadurez angiogénica de los cavernomas en su estructura molecular puede explicar el comportamiento clínico de estas lesiones, las cuales, se caracterizan por hemorragias subclínicas recurrentes (Del Curling y cols, 1991; Robinson y cols, 1993; Kondziolka y cols, 1995a; Porter y cols, 1997). El trabajo de Little y colaboradores (1990) demostró que los cavernomas son anomalías vasculares hemodinámicamente pasivas que se comunican libremente con la circulación venosa. La presión arterial en estas lesiones presenta unos niveles normales. Cambios bruscos en la presión venosa central pueden conducir a una hemorragia, pero el defecto biológico de los cavernomas puede ser la inmadurez de las proteínas estructurales de la matriz. Esta propiedad molecular intrínseca de los cavernomas se diferencia de las MAV, donde los disturbios hemodinámicos activos juegan un papel muy importante en su patogénesis y en sus características clínicas (Mullan y cols, 1996). La diferencia de expresión de las proteínas estructurales entre ambas lesiones puede ser la razón para poder comprender las diferencias en la respuesta clínica e histológica de las MAV y cavernomas tras la radiocirugía estereotáxica (Kondziolka y cols, 1990; Awad, 1994). Se ha propuesto como mecanismo patogénico de la oclusión de las MAV en la radiocirugía a las matrices que sintetizan células endoteliales, las cuales modulan el crecimiento de las células de músculo liso de la pared de los vasos (Schneider y cols, 1997). Las células del músculo liso también juegan un importante papel en la maduración de los vasos durante la vasculogénesis y la angiogénesis. Existen tres tipos principales, la alfa actina de músculo liso (α-SMA), la cadena pesada de miosina (incluidas sus isoformas SM1 y SM2) y una proteína recientemente identificada llamada esmotelina. La α-SMA se expresa en todos los estadios de la diferenciación de las células de músculo liso vascular (Herman, 1990), mientras que la cadena pesada de miosina sólo se expresa en los estadios finales; entre sus dos isoformas, la SM2 se expresa más tarde que la SM1. La esmotelina se encuentra fundamentalmente en las células de músculo liso maduras configurando las propiedades contráctiles de estas células (Price y cols, 1994; van der Loop y cols, 1996). 3. Revisión Bibliográfica 79 Kilic y colaboradores (2001) estudiaron la expresión de la proteína αSMA, observando que donde más se expresaba era en el endotelio de los cavernomas mientras que en el endotelio de las MAV era más débil. Esta demostración ya fue confirmada en el estudio de Takahashi y colaboradores (1994), por lo que se concluyó que la αSMA era fundamental en la formación de los cavernomas. En el estudio de Hoya y colaboradores (2001), MAV embebidas en parafina, mostraron un nivel bajo de expresión de esmotelina en los grandes vasos; en células cultivadas de MAV, la esmotelina estaba prácticamente ausente. La ausencia de esmotelina en las MAV refleja la desaparición de las propiedades contráctiles como resultado del estrés hemodinámico. Por otro lado, los componentes venosos de las MAV mostraron una gran expresión de α-SMA y de miosina, como reflejo de la “arterialización” de las venas. Resumiendo, las MAV exhiben una intensa expresión de laminina, localizada en el interior y alrededor de la lámina elástica interna y fallan al demostrar expresión significativa de fibronectina. El colágeno tipo IV es expresado intensamente a nivel de la lámina basal. La esmotelina presenta una expresión ligera o moderada en la capa media de algunos grandes vasos de la MAV, mientras que en las venas arterializadas esta expresión es baja y significativamente menor que la observada en los vasos cerebrales normales. Estos hallazgos pueden reflejar la desaparición de las propiedades contráctiles de las células musculares lisas de los vasos de la MAV, debido al estrés hemodinámico por el flujo sanguíneo turbulento que se presenta a través de estas lesiones y contribuir así a la rotura. Las integrinas, una superfamilia de receptores, traducen señales desde el espacio extracelular hacia las células del interior (Rupp y Little, 2001). Se reconocen al menos 16 subunidades α y 8 subunidades β, que regulan una gran variedad de respuestas celulares, como la adhesión, migración, invasión, proliferación, la supervivencia celular y la apoptosis (Brooks, 1996). Se necesitan a las integrinas para la óptima activación de los factores de crecimiento VEGF y bFGF. La αvβ1 es un importante regulador de la angiogénesis desde las fases más tempranas/inmaduras hasta las fases de mayor maduración, mientras que la αvβ3 es la principal responsable de la coordinación en las etapas tempranas de la angiogénesis. Seker y colaboradores (2006) demostraron una elevada expresión de la αvβ1 en el endotelio y el subendotelio de las MAV en comparación con los cavernomas. Las metaloproteínas (MMP), sobre todo la MMP-9, pueden tener un papel fundamental en el crecimiento de las MAV y en la hemorragia espontánea, afectando a la estabilidad vascular y a la angiogénesis (Sternlicht y Werb, 2001). La MMP-9 y sus inhibidores de metaloproteínas (TIMP-1, TIMP-3 y TIMP-4) están elevados en las MAV (Hashimoto y cols, 2003). 80 Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias incidencia en el periodo comprendido entre 1990 a 1996 fue de 0.89 por 100 000 habitantes/año. El hablar de prevalencia de las MAV es una tarea ardua y difícil. La mayoría de estudios están basados en datos de autopsia, con una prevalencia de aproximadamente 500-600/100 000 habitantes (Courville, 1950; Sarwar y McCormick, 1978; Jellinger, 1986). Los datos de autopsias sugieren que la frecuencia global de detección de MAV está en aproximadamente el 4.3% del total de la población (McCormick y Schochet, 1976; Michelson, 1978). En otras series se anotaron 46 MAV del total de 3 200 tumores cerebrales, con una frecuencia de detección del 1.4, de los cuales el 12.2% fueron sintomáticas (Olivecrona y Riives, 1948; Arteriovenous Malformations Study Group, 1999). Los datos basados en las autopsias son distorsionados por la agresividad y exhaustividad con la que traban los patólogos en su búsqueda de lesiones, por la edad y causa de la muerte del paciente y por la presencia de síntomas neurológicos. Los datos más específicos acerca de prevalencia son los expuestos por el grupo de Brown y colaboradores (1996a) que estiman el 1 de enero de 1990 en Olmsted, una prevalencia de MVC, ajustado a la edad y sexo, de 19/100 000 habitantes, y para los casos sintomáticos, la prevalencia es de 12.6/100 000 habitantes. En este estudio no especifican la prevalencia de MAV. Los datos publicados acerca de la estimación de la prevalencia de MAV en la literatura son incorrectos, ya que debido a la rareza de estas lesiones y debido a la existencia de pacientes asintomáticos, el establecer una verdadera prevalencia era complicado. Al-Shahi y colaboradores (2002) realizaron un estudio de prevalencia de MAV en una población muy concreta, Lothian (Escocia) en la que incluyeron a adultos de ≥ 16 años con residencia permanente en Lothian el 30 de junio de 1998 a los que se les había diagnosticado una MAV antes de establecer ese dato de prevalencia. Hubo 148 notificaciones, de las cuales 4 se perdieron y 51 no se incluyeron debido a que no eran MAV, porque se detectaron después del 30 de junio de 1998, eran < 16 años y no residían en Lothian, por lo que al final se incluyeron 93 MAV. La prevalencia fue de 14.8 (IC95%: 11.9 a 18.1) por 100 000 adultos. También realizaron una prevalencia ajustada a la edad y sexo; hubo una mayor prevalencia de hombres en los grupos de edad más joven comparándolo con las mujeres, pero ambos se solaparon a partir de los 50 años. La prevalencia en este estudio podría haber sido más alta, en torno a 18 por 100 000 adultos (IC95%: 16 a 24) si se hubiera realizado una captura-recaptura de los casos perdidos, ya que podrían haberse tratado de falsos negativos. 3.2.5.1. Importancia de la detección de MAV en poblaciones seleccionadas Existen múltiples estudios basados en la población acerca de la frecuencia de los accidentes isquémicos cerebrales, pero el objetivo principal de estos estudios no fue describir la frecuencia de MAV como causa principal. En el Registro de Accidentes Isquémico-Cerebrales de Lausanne, donde se recogieron los datos de 1 000 pacientes 3. Revisión Bibliográfica 87 desde el año 1982 con un primer accidente isquémico (bien infarto cerebral o hemorragia), las MAV fueron las responsables en el 1.4% (IC95%: 0.8-2.3%) (Bogousslavsky y cols, 1988). Si nos referimos a la frecuencia de MAV en accidentes isquémicos en la población joven (15-44 años), la frecuencia aumenta al 3.0% (IC95%: 1.0-11.0%) (Radhakrishnan y cols, 1986). Aproximadamente el 10.0% de todos los accidentes cerebrovasculares en la raza blanca están causados por la hemorragia intraparenquimatosa (Bamford y cols, 1990). La importancia de la MAV como causa de hemorragia intraparenquimatosa ha sido reconocida desde el uso de la TAC (Broderick y cols, 1989). De todos los estudios, hay uno retrospectivo pero realizado antes de la era de la TAC, realizado en la Clínica Mayo, en el que se recogieron los datos de pacientes con el primer episodio de hemorragia intraparenquimatosa en Rochester, Minnesota (EEUU), observando que el 4.0% de las hemorragias eran causadas por MAV (IC95%: 2.0-8.0%) (Furlan y cols, 1979). Uno de los mejores estudios que estima la frecuencia de MAV como causa de hemorragia intraparenquimatosa en gente joven (<40 años) es el estudio retrospectivo basado en datos hospitalarios de Ruiz-Sandoval y colaboradores (1999), donde se confirmó en el 33.0% de los casos (IC95%: 27.0-40.0%). La causa más frecuente de hemorragia subaracnoidea (HSA) espontánea en la población occidental es la rotura de un aneurisma sacular que esté cerca o en el interior del polígono de Willis. Las MAV son causa menos frecuente de HSA. En un estudio prospectivo de Noruega, donde a todos los pacientes se les practicó una TAC y al 76.0% una arteriografía, se encontró en el 9.0% de las HSA a la MAV como su causa principal (IC95%: 5.0-18.0%) (Kloster, 1997). A pesar de lo frecuente que es la epilepsia, hay pocos estudios prospectivos en la comunidad basados en el diagnóstico de epilepsia de nueva aparición. La estimación de la verdadera frecuencia de epilepsia es complicada debido a la dificultad de archivar y conocer todos los casos y por la heterogeneidad de las diferentes patologías que causan epilepsia. El uso de la RM está indicado en pacientes donde la epilepsia no puede ser controlada con anticonvulsivantes de primer orden y en aquellos pacientes con epilepsias dependientes de localización o con déficits neurológicos (Duncan, 1997) y particularmente para la identificación de MAV como causa de esa epilepsia. La mejor información sobre MAV como causa de epilepsia en la población general adulta proviene de un estudio sueco prospectivo, que mediante el uso de la TAC y RM se encontró que el 0.9% de convulsiones eran causadas por MAV (IC95%: 0.2-5.1%). La causa más frecuente de epilepsia fue la enfermedad cerebrovascular en el 21.0% de los casos, seguido de los tumores cerebrales con 11.0% y los traumatismos con el 7.0% (Forsgren, 1990). En la población general, las MAV son una causa extremadamente infrecuente de cefalea. La mayoría de estudios acerca de esta cuestión muestran una frecuencia 88 Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias muy baja debido a que son muestras poblacionales pequeñas, retrospectivas, con TAC de primera generación y sin contraste. Uno de los estudios principales fue el estudio de Frishberg (1994) acerca de las técnicas de imagen en la detección de anomalías estructurales en aquellos pacientes con cefalea inespecífica en ausencia de signos neurológicos, con una frecuencia del 0.3% (IC95%: 0.1-0.7%). La HHT, también llamada enfermedad de Rendu Osler Weber, es un desorden vascular autosómico dominante caracterizado por telangiectasias mucocutáneas que producen epistaxis y sangrado gastrointestinal. Se asocian MAV en el pulmón, cerebro e hígado. La prevalencia de la HHT es de 1:10 000. Los estudios sugieren que el 2.0% de MAV intracraneales se asocian a la HHT (Willinsky y cols, 1990) y que entre el 5.0-10.0% de pacientes con HHT presentan MAV intracraneales (Wirth y cols, 1996). En el contexto de la HHT, las MAV suelen ser pequeñas, a menudo con una fístula directa entre un vaso único aferente y eferente y su detección depende del uso de la arteriografía. Al menos un tercio de los pacientes con HHT tienen MAV múltiples (Willemse y cols, 2000), al contrario que en las MAV esporádicas, donde la multiplicidad es algo infrecuente (Willinsky y cols, 1990). A pesar de la alta prevalencia de MAV en pacientes con HHT, se ha comprobado que la mayoría son asintomáticas. Los dos tercios de las complicaciones neurológicas se atribuyen a la HHT pulmonar y no a las MAV (Guttmacher y cols, 1995). Hay una relativa mayor prevalencia de aura migrañosa en pacientes con HHT, quizá debido al fenómeno embólico desde MAV pulmonar o quizás a una asociación real con la MAV intracraneal (Steele y cols, 1993). A veces, una MAV única o múltiple puede ocurrir en el contexto de otros desórdenes raros neurocutáneos, usualmente diagnosticados en la infancia. En el síndrome de Wyburn-Mason, la MAV no sólo afecta al cerebro, sino que también afecta a la órbita y a la cara, el síndrome de Cobb que es un trastorno no hereditario poco común que se caracteriza por lesiones cutáneas visibles con MAV o angiomas espinales subyacentes y el síndrome de Bean (síndrome del nevus gomoso azul), con MAV en los riñones y pulmones (Kim y cols, 1998; Fernandes y cols, 1999). A pesar del considerable volumen en la literatura sobre las MAV, la mayoría de los estudios no tienen unos criterios establecidos o los estudios no son lo suficientemente apropiados. En base a los conocimientos actuales, las MAV tienen una incidencia de aproximadamente 1 por 100 000 habitantes por año y una prevalencia en los adultos de aproximadamente 18 por 100 000 (1 de cada 5 500 habitantes). Las MAV son las responsables del 1.0-2.0% de todos los accidentes isquémicos cerebrales (el 3.0% de los acontecidos en jóvenes); del 9.0% de las HSA y del 4.0% de todas las hemorragias intraparenquimatosas primarias (un tercio de las que ocurren en jóvenes). Las MAV son poco frecuentes como causa de convulsiones sin causa demostrable, aproximadamente 1.0% y representan el 0.3% de pacientes que se presentan con cefalea en ausencia de signos neurológicos. 3. Revisión Bibliográfica 89 3.3. Clínica de presentación de las MAV intracraneales Las MAV intracraneales suelen ser asintomáticas al nacimiento (Fernández-Melo y cols, 2003), iniciándose los síntomas, a una edad promedio de 36 años (Stapf y cols, 2001). La distribución por sexo varía muy poco, aunque parece existir un ligero predominio del sexo masculino, constatándose en varias series un índice: hombre/mujer de 1.94-1.09 (Forster y cols, 1972; Barr y cols, 1989). La hemorragia intracraneal es el modo de presentación más frecuente con una frecuencia de hasta el 69.0% (Brown y cols, 1996b). La localización suele ser intraparenquimatosa (63.0%) y en menor frecuencia subaracnoidea (32.0%) e intraventricular (6.0%) (Holland y cols, 1997). El sangrado de una MAV es la principal causa de hemorragia intracraneal espontánea en menores de 15 años (Kerber, 1976) y constituye de forma global el 4.0% de las hemorragias intracraneales espontáneas, el 1.0-2.0% de los infartos isquémicos cerebrales y el 9.0% de las HSA (Perret y Nishioka, 1966). El segundo síntoma en orden de frecuencia son las convulsiones, presentándose como verdaderas crisis epilépticas entre un 17.0% y un 40.0%, aunque el 46.0-70.0% experimentan algún tipo de convulsión durante su vida (Wilkins, 1986). La aparición de las crisis convulsivas entre la segunda y la cuarta década de la vida es altamente sugestiva de MAV. En un estudio realizado sobre el tipo de crisis convulsiva en pacientes con MAV, se encontró que en el 49.0% de los casos la convulsión fue generalizada, 22.0% fue parcial, 22.0% secundaria generalizada, en el 4.0% compleja y en el resto no se pudo clasificar (Choi y Mohr, 2005). La cefalea es el síntoma de presentación inicial en el 1.0-10.0% de los pacientes (Fults y Kelly, 1984). Clínicamente, puede ser crónica o intermitente y tener cualidades de migraña típica o atípica. A diferencia de la verdadera migraña, la asociada con las MAV es ipsilateral y no responde bien a la medicación antimigrañosa (Troost y Newton, 1956). Se asocia frecuentemente con aquellas MAV cuya irrigación proviene de arterias meníngeas o ramas de la circulación posterior, y suele estar asociada con síntomas visuales (Bartolomei y cols, 1998). Una minoría de pacientes (<10.0%) experimenta signos y síntomas de focalización neurológica transitoria que se manifiestan de manera parecida a un ataque isquémico transitorio. Este fenómeno puede resultar de la destrucción directa del tejido cerebral por un hematoma en expansión o por la presencia de fenómenos compresivos o isquémicos (Holland y cols, 1997). El proceso compresivo global se traduce en un incremento de la presión intracraneal, que puede resultar de una hidrocefalia, un efecto de masa en el caso de una MAV grande o hematomas (Barrow, 1988), mientras que el proceso compresivo local es el resultado de la compresión directa de las 90 Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias estructuras neurales y puede expresarse como hemiespasmo facial, neuralgia trigeminal o pérdida de la visión por compresión de nervios ópticos (Wilkins, 1986). Aunque las MAV se pueden manifestar como un hallazgo puramente incidental, frecuentemente se descubren cuando se busca una causa potencialmente estructural de una hemorragia intracraneal, epilepsia, cefalea o un déficit focal neurológico. A veces una MAV puede presentarse con una combinación de ellas. Para una mejor comprensión y estudio de los diferentes modos de presentación clínica y su frecuencia relativa, es importante aumentar la sospecha clínica de una MAV mediante la imagen radiológica. Es más, la clínica de presentación con hemorragia tiene una serie de implicaciones en la práctica clínica en cuanto al pronóstico comparado con la presentación no hemorrágica. En la literatura publicada ha habido más interés en distinguir los signos característicos de cada forma de presentación, que en saber sus respectivas frecuencias. Las características de presentación pueden orientar hacia una sospecha clínica de la MAV. Algunos de los estudios con bases de datos hospitalarios no sólo describen los signos característicos de la presentación sino que también describen factores asociados a esos particulares modos de presentación; es decir, estudian a esos factores como los causantes, sobre todo en la presentación hemorrágica (haciendo una correlación retrospectiva de la angioarquitectura de la MAV tras el diagnóstico). En el momento del diagnóstico, al menos el 15.0% de la población afectada por las MAVs son asintomáticas, 1/5 se presenta con convulsiones y aproximadamente los 2/3 de ellos domina la presentación en forma de hemorragia intracraneal (Al-Shahi y Warlow, 2001). 3. Revisión Bibliográfica 91 3.4. Historia natural de las MAV Existe una controversia de si las MAV deben tratarse de forma conservadora o con tratamiento intervencionista. El advenimiento de las mejoras en la cirugía, la técnica de embolización y radiocirugía han mejorado el punto de vista sobre el tratamiento de estas lesiones en los últimos años. De todas formas, no es posible valorar el beneficio terapéutico de esas modalidades de tratamiento sin conocer antes la historia natural de las MAV. El principal motivo de tratar a las MAV es la profilaxis en contra de una nueva o recurrente hemorragia intracraneal. Las decisiones en el tipo de tratamiento (microcirugía, embolización o radiocirugía) se basan en el riesgo del curso natural estimado del sangrado de las MAV. Antes de la aparición de las técnicas de imagen como la TAC y RM en la década de los 70, se conocía muy poco sobre el resultado de aquellas MAV que no habían sido operadas, particularmente aquellas MAV descubiertas antes de que se produjera hemorragia intracraneal. Aunque existen muchos estudios que han intentado abordar la historia natural de las MAV no hemorrágicas en la década de los 60, 70 y 80 (Svien y cols, 1956; Svien y McRae, 1965; Perret y Nishioka, 1966; Forster y cols, 1972; Morello y Borghi, 1973; Trumpy y Eldevik, 1977; Graf y cols, 1983; Jomin y cols, 1985; Wilkins, 1985; Albert, 1986; Crawford y cols, 1986), las muestras de población de pacientes con MAV no hemorrágicas que han sido manejadas de forma conservadora son muy pequeñas y con pocos años de seguimiento. Como ejemplo tenemos al estudio de Graf y colaboradores (1983), en el que estudiaron a 191 pacientes con MAV en el periodo comprendido entre 1946 y 1980. De esos 191 pacientes, 71 presentaron MAV no hemorrágicas de los que luego hubo un seguimiento a 66 pacientes, con una media de 4.8 años. En estos pacientes se evidenció un riesgo acumulativo de hemorragia del 2.0% al final del primer año, del 14.0% en 5 años, del 31.0% en 10 años y del 39.0% en 20 años. La media anual del riesgo de hemorragia estuvo entre el 2.0% y el 3.0%. En 1986, Crawford y colaboradores de una muestra de 217 pacientes con MAV no tratadas quirúrgicamente, con un seguimiento de 10.4 años, estimaron que el riesgo anual de hemorragia era del 3.4% pero en este estudio se mezclaban pacientes con MAV hemorrágicas y no hemorrágicas. A finales de los 80, el estudio de Brown y colaboradores (1988) fue uno de los primeros en abordar únicamente a MAV no hemorrágicas con una muestra de población mayor y con más años de seguimiento. El estudio consistió en predecir la historia natural de MAV no hemorrágicas en el periodo comprendido entre 1974 y 1985, con un total de 168 pacientes. 31 (18.5%) de los 168 pacientes sufrieron un episodio de hemorragia durante un seguimiento de 8.2 años. El riesgo global anual de hemorragia fue del 2.2%. Usando las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier se calculó el riesgo actuarial de hemorragia siendo del 1.3% por año en el primer año, del 92 Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias 1.7% por año a los 5 años, del 1.5% por año a los 10 años y del 2.2% por año a los 15 años, por lo que se estima un significativo riesgo de hemorragia pasados los 20 años. El riesgo de mortalidad por el sangrado fue del 29.0% (9 pacientes), mayor que en otras series (Henderson y Gómez, 1967; Graf y cols, 1983; Fults y Kelly, 1984). Posteriormente, el estudio de Ondra y colaboradores (1990) analizó a 160 pacientes con MAV a los que no se les practicó ninguna intervención terapéutica con un seguimiento de 23.7 años. Estos pacientes fueron recogidos por el grupo de la universidad de Helsinki cuyo estudio inicial lo comenzó Troupp (1965). Ondra y colaboradores (1990) los dividieron en tres grupos: el primer grupo estaba comprendido por 114 pacientes con presentación hemorrágica (71.0%), el segundo grupo 38 pacientes con convulsiones (24.0%) y el tercer grupo 8 pacientes (5.0%) con cefalea, déficits neurológicos y MAV descubiertas de forma incidental. El riesgo anual de hemorragia en los 160 pacientes fue del 4.0% con una media de 7.7 años como intervalo de tiempo para el próximo episodio hemorrágico. Es interesante observar en este estudio que el riesgo de hemorragia anual para aquellas MAV que no debutaron con presentación hemorrágica, fue similar o mayor a las que debutaron con hemorragia, es decir, un riesgo anual de hemorragia del 3.9% para las MAV hemorrágicas (primer grupo) y un riesgo del 4.3% para las que debutaron con convulsiones (segundo grupo) mientras que el tercer grupo el riesgo fue del 3.9%. El riesgo anual de mortalidad para los 160 pacientes fue del 1.0% y de morbilidad del 1.7%. Al analizar la mortalidad y morbilidad por grupos, se comprobó que el riesgo de mortalidad anual para las MAV que debutaron con hemorragia fue del 1.0% y de morbilidad del 2.7%, mientras que en el segundo grupo el riesgo de mortalidad fue del 0.9% y de morbilidad del 0.8% y para el tercer grupo del 1.0% y del 0.5% respectivamente, demostrando que hay una asociación muy elevada de mortalidad y morbilidad a las MAV independientemente del modo de presentación de las mismas. A finales de los años 90, se realizó el primer estudio prospectivo acerca de la historia natural de las MAV, que es el estudio de Mast y colaboradores (1997) con 281 pacientes con MAV de los cuales 142 se presentaron con hemorragia y 139 sin ella. El inconveniente de este estudio es que la media de seguimiento fue de sólo 1 año. El riesgo anual de sangrado en el grupo de las MAV no hemorrágicas fue del 2.2% (3.3% de riesgo anual para los hombres y del 1.3% de riesgo anual en las mujeres). Posteriormente se realizó otro estudio prospectivo llevado a cabo por Da Costa y colaboradores (2009). En este estudio se incluyeron 678 pacientes consecutivos de la base de datos del grupo de estudio de MAV de la Universidad de Toronto, con una media de seguimiento de 2.9 años, y un máximo de 17.4 años de seguimiento. Durante ese seguimiento, hubo hemorragia en 89 de los 678 pacientes, con un riesgo anual de hemorragia del 4.6%. De los 678 pacientes, 420 no debutaron con 3. Revisión Bibliográfica 93 hemorragia, sino con convulsiones, déficits neurológicos, cefalea y como hallazgo incidental y el cálculo de riesgo anual de hemorragia en estos pacientes fue del 2.8%. Tabla 20. Resumen del riesgo estimado anual de hemorragia en MAV Series Tipo de estudio Nº total de pacientes con MAV Riesgo anual de hemorragia MAV no hemorrágicas MAV hemorrágicas MAV no hemorrágicas MAV hemorrágicas Graf y cols, 1983 Retrospectivo 71 120 2.0-3.0% 12.7% Crawford y cols, 1986 Retrospectivo 78 139 2.0% 3.5-4.5% Brown y cols,1988 Retrospectivo 168 - 2.2% - Ondra y cols, 1990 Retrospectivo 46 114 3.9-4.3% 3.9% Mast y cols, 1997 Prospectivo 139 142 2.2% 17.8% Da Costa y cols, 2009 Prospectivo 420 258 2.8% 7.5% En resumen, el riesgo anual de hemorragia entre aquellas personas con MAV sin presentación hemorrágica está entre el 2.0% y el 4.0% por año. Estos porcentajes se consideran acumulativos anualmente, por lo que cuanto más joven es el paciente, mayor será el riesgo y por tanto, también por tener una mayor expectativa de vida, se impone tratar la MAV. Es diferente el caso de aquella MAV que se ha diagnosticado porque se ha vuelto sintomática, pero sin sangrar, de aquella MAV donde se ha diagnosticado de manera casual por otro motivo; en este caso las MAV sintomáticas tienen mayor riesgo de sangrar que aquellas MAV que son asintomáticas (Tabla 20). Asumiendo ese riesgo anual hemorrágico del 2.0 al 4.0%, entre las personas con MAV previamente no hemorrágicas, se han propuesto diferentes fórmulas para calcular de forma aproximada el riesgo de hemorragia para el tiempo de vida restante de un paciente al que se le ha diagnosticado una MAV, una de esas fórmulas es la propuesta por Kondziolka y colaboradores (1995b): Riesgo de hemorragia total = 1 – (1 – riesgo de hemorragia anual)x siendo x los años esperados de la vida restante. Es decir, para un paciente de 30 años cuya esperanza de vida es de 75 años, la probabilidad de sufrir un episodio hemorrágico antes de esa edad estará entre el 45.5 y el 70.6%. Existe otra fórmula propuesta por Brown (2000), que simplifica este cálculo, pero que sólo sería aplicable en países desarrollados con una alta esperanza de vida. Riesgo de hemorragia en el transcurso de la vida (%) = 105 – edad del paciente en años 94 Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias El riesgo de hemorragia recurrente es muy elevado tras el primer episodio hemorrágico, ocurriendo en un intervalo de tiempo muy corto tras el primer episodio. En dos estudios, el de Foster y colaboradores (1972) y en el de Graf y colaboradores (1983) se observó que el riesgo de hemorragia durante el primer año tras el episodio inicial fue del 6.0%, mientras que en el estudio de Fults y Kelly (1984) fue del 17.9%. El riesgo de resangrado puede ser incluso mayor en el primer año tras el segundo episodio hemorrágico, llegando al 25.0% durante ese año (Forster y cols, 1972). En el estudio prospectivo de Mast y colaboradores (1997), el riesgo anual de sangrado en el grupo de las MAV hemorrágicas (142 de un total de 281) fue del 17.8%. El riesgo anual de hemorragia espontánea fue del 32.6% para los hombres y del 10.4% para las mujeres en el grupo de las MAV hemorrágicas, y en el grupo de las no hemorrágicas, fue del 3.3% para los hombres y del 1.3% en las mujeres. De los pacientes que se presentaron con hemorragia en su presentación inicial, el riesgo de hemorragia en el primer año fue del 32.9% y luego fue bajando en los siguientes años a 11.3% (del 34.2% al 31.0% en los hombres y del 31.1% al 5.5% en las mujeres). En otros análisis retrospectivos de series seleccionadas ya sugirieron que el modo inicial de presentación en las MAV puede ser un marcador para el subsiguiente riesgo de sangrado. Crawford y colaboradores (1986) sugirieron que aquellos pacientes que se presentaban con hemorragia tenían un mayor riesgo en un sangrado posterior que aquellos pacientes que se presentaban con otra clínica. Estudios de series más pequeñas (Marks y cols, 1993) y series más grandes (Pollock y cols, 1996a) decían lo mismo. Hay investigadores que no encontraron asociación entre la presentación hemorrágica con el mayor riesgo de sangrado durante el curso clínico. En la muestra seleccionada de 160 MAV seguidos retrospectivamente durante 24 años, Ondra y sus colaboradores (1990) no encontraron asociación. Esto puede ser debido a que cuando se hizo ese estudio no había comenzado la era moderna de la RM y las técnicas de microcirugía para MAV y podría haberse introducido un sesgo en la selección por elegir pacientes considerados intratables quirúrgicamente como por ejemplo MAV grandes de localización profunda en áreas elocuentes. El escoger para estudio muestras de pacientes no seleccionados y estudiar el curso natural de forma prospectiva, hoy en día es difícil. En el estudio de Mast y colaboradores (1997) se observa una disminución del riesgo de hemorragia a lo largo del tiempo en aquellos pacientes que se presentaron con hemorragia, lo que supone una hipótesis de una mejora del riesgo a largo plazo de las MAV hemorrágicas; por tanto, el riesgo acumulativo a los 5 años generado en este estudio debe de tomarse con cautela. Por otro lado, el riesgo de hemorragia del 33.0% en el primer año permite justificar un tratamiento invasivo de la MAV. El estudio de Da Costa y colaboradores (2009) dicen lo mismo que el estudio de Mast y colaboradores (1997), que el riesgo de resangrado en aquellas MAV hemorrágicas en 3. Revisión Bibliográfica 95 el primer año tras el diagnóstico es mayor que en las MAV no hemorrágicas y conforme pasan los años el riesgo va disminuyendo. Así, el riesgo de resangrado tras el primer año en las MAV hemorrágicas fue el 9.65%, con disminución del riesgo en los siguientes años: entre los 2 a los 5 años del diagnóstico el riesgo fue del 6.3% y pasados los 5 años, el riesgo fue del 3.67%. La mortalidad que produce la primera hemorragia está entre el 10.0% y el 30.0%, y entre el 10.0% y el 20.0% de los que sobreviven presentan una gran discapacidad a largo plazo (Forster y cols, 1972; Graf y cols, 1983; Fults y Kelly, 1984; Wilkins, 1985; Crawford y cols, 1986; Brown y cols, 1988; Ondra y cols, 1990; Mast y cols, 1995; Mast y cols, 1997; Hartmann y cols, 1998; Ogilvy y cols, 2001). En el estudio de Ondra y colaboradores (1990) confirmaron que hay una asociación muy elevada de mortalidad y morbilidad a las MAV independientemente del modo de presentación de las mismas. 3.4.1. Factores predictivos de hemorragia La presentación clínica inicial con hemorragia es el principal factor predictivo de riesgo de una futura hemorragia (Tabla 20), avalado por los estudios de Graf y colaboradores (1983) en el que el riesgo anual de hemorragia era del 12.7%, del 17.8% en el estudio de Mast y colaboradores (1997) y en el estudio de Da Costa y colaboradores (2009) con un riesgo anual del 7.5%. El riesgo de resangrado durante el primer año en estas MAV hemorrágicas es muy alto, llegando al 32.9% en el estudio de Mast y colaboradores (1997) y del 9.6% en el estudio de Da Costa y colaboradores (2009). Se han estudiado otros factores que pueden predecir el riesgo de hemorragia. Entre aquellas MAV sintomáticas, aparte de la presentación clínica de hemorragia, se ha observado en algunos estudios que aquellos pacientes con convulsiones pueden presentar un riesgo ligeramente más alto de presentar una hemorragia en comparación con otros síntomas, pero no se ha demostrado de manera consistente (Graf y cols, 1983; Brown y cols, 1988); así mismo, el tamaño pequeño de la MAV (< 3 cm) también se ha estudiado como factor predictivo, pero tampoco se ha demostrado de manera consistente (Waltimo, 1973; Graf y cols, 1983; Mast y cols, 1997; Halim y cols, 2004). También se ha considerado como factor de riesgo al sexo femenino y la edad avanzada (Hofmeister y cols, 2000; Stapf y cols, 2006a). Si bien se han propuesto diversas características angiográficas de las MAV especialmente relacionadas con un mayor riesgo de sangrado, no existen estudios prospectivos de un número importante de casos que permitan confirmar con rotundidad ninguna hipótesis. Los primeros en afirmar que una estructura angioarquitectural específica presente en una MAV le hacía más propensa a una hemorragia futura fueron Brown y colaboradores (1990), que encontraron que el 96 Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias ventricular como dilatación focal en el caso de atrofia parenquimatosa asociada; compresión del sistema ventricular en el caso de efecto masa producido por la MAV e hidrocefalia en casos de hemorragia previa o por compresión del sistema ventricular por venas dilatadas de la MAV. En pacientes con un voluminoso hematoma que urgentemente se tiene que evacuar, la TAC es útil en detectar una MAV ofreciendo una somera idea a los neurocirujanos sobre la estrategia quirúrgica a seguir en la evolución. Es de esperar que la disponibilidad creciente de equipos de TC multicorte mejore la sensibilidad de la técnica en la detección de patología cerebrovascular y en concreto de las MAV intracraneales (Klingebiel y cols, 2001). 3.5.2. Resonancia magnética (RM) Los pacientes que se presentan con MAV hemorrágicas son usualmente examinados en la fase aguda del episodio con la TAC. La RM se suele utilizar en el caso de MAV no hemorrágicas o para encontrar la lesión subyacente en los casos de hematomas lobares evolucionados, a los días o semanas del sangrado inicial. 3.5.2.1. RM convencional (morfológica) La RM es superior a la TAC en delinear detalles de la angioarquitectura de la MAV, a excepción de una hemorragia aguda. Esos hallazgos arquitecturales comprenden el número, localización e identificación específica de los aportes arteriales de la MAV, incluyendo la circulación colateral de la MAV y el robo vascular del parénquima normal adyacente; lesiones vasculares asociadas como aneurismas; la localización, el tamaño y el flujo del nido; el drenaje venoso tanto de la MAV como del parénquima adyacente normal, incluyendo la presencia de trombosis venosa, estenosis venosa o efecto de masa. Aunque la arteriografía por sustracción digital sigue siendo el método definitivo para la caracterización del aporte vascular y el drenaje venoso de las MAV intracraneales, los recientes avances con la RM permiten un diagnóstico específico de estas lesiones en la mayoría de los casos. Las hemorragias asociadas u otros cambios parenquimatosos así como el seguimiento tras el tratamiento, se evalúan mejor con la RM en combinación con la arteriografía. La información obtenida es complementaria a la evaluación arteriográfica y contribuye a la precisión diagnóstica y la posterior actitud terapéutica. La técnica de RM es importante a la hora de establecer tanto las alteraciones parenquimatosas como las vasculares. Los hallazgos en la RM de las MAV intracraneales son variables y dependen de la velocidad del flujo sanguíneo, de la dirección de los vasos nutricios y los vasos de drenaje, de la presencia de hemorragia y de las alteraciones secundarias del encéfalo. En las imágenes estándar de espín-eco, la MAV típica no hemorrágica aparece como “panales” o “vacíos de 3. Revisión Bibliográfica 103 flujo” muy compactos de morfología redondeada, lineal o serpiginosa, que representan canales vasculares dilatados que contienen sangre con flujo de alta velocidad (Axel, 1984). A veces, el único hallazgo que puede sugerir la presencia de estas lesiones es de una sutil dilatación del sistema venoso profundo. En determinadas secuencias de RM las áreas de flujo sanguíneo se evidencian con alta intensidad, que refleja generalmente vasos trombosados o con un flujo lento o turbulento. Frente a la creencia tradicional de las MAV intraparenquimatosas ejercen muy poco o ningún efecto de masa visible en los estudios de imagen a menos que se produzca hemorragia, la dilatación de las venas de drenaje puede traducirse en un efecto masa significativo, incluso en ausencia de hemorragia, hasta en un tercio de los casos (Brown y cols, 1988). Aparte de los hallazgos propios de una MAV, existen otros hallazgos asociados en la RM que pueden aportar datos para conocer mejor la historia natural de estas lesiones. La presencia y el tiempo de evolución de cualquier hemorragia intraparenquimatosa asociada, así como su efecto de masa secundario son claramente visibles en la RM. Puede evaluarse la cronología de la hemorragia intraparenquimatosa basándose en los patrones de intensidad de señal; el teñido del cerebro adyacente por productos de degradación de la hemoglobina puede sugerir la presencia de una hemorragia subclínica previa por una MAV asintomática. Las alteraciones de la intensidad de señal que representan gliosis y/o desmielinización secundaria en la vecindad de la MAV son fácilmente demostrables e implican isquemia vascular crónica, quizás debido a fenómenos de robo en el parénquima cerebral adyacente. La RM se ha demostrado superior tanto a la TAC como a la arteriografía convencional en la demostración de la localización neuroanatómica del nido y en la relación de sus pedículos arteriales y sus venas de drenaje con respecto a los núcleos grises profundos, el sistema ventricular y el cuerpo calloso, siendo esta información vital para planificar el tratamiento. La RM es más precisa que la TAC en la evaluación del tamaño del nido. El tamaño del nido en la MAV es importante por muchas razones, incluyendo su influencia sobre la graduación pre-quirúrgica (a mayor tamaño, mayor grado y mayor riesgo quirúrgico) y la evaluación de la perfusión del parénquima una vez se haya resecado el nido (Spetzler y cols, 1978). El riesgo de hemorragia también está relacionado con el tamaño de la MAV: las MAV pequeñas tienden a presentar hemorragia con mayor frecuencia que las MAV grandes. La RM también es superior respecto a la TAC en la demostración del grado de obliteración del nido tras la embolización; en estos casos la RM permite a menudo una delimitación clara de la porción trombosada de la lesión y una diferenciación precisa de los vasos permeables y los trombosados. 104 Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias La RM es más sensible que la TAC y la angiografía en la delimitación de las complicaciones hemorrágicas de las MAV, espacialmente en las subagudas y crónicas. 3.5.2.2. Angiografía por RM (ARM) Desde la publicación inicial de Wedeen (Wedeen y cols, 1985) mostrando el flujo intravascular con alta intensidad de señal en las imágenes por RM in vivo , existe un gran interés clínico y científico centrado en el estudio por RM de la vascularización cerebral y su patología. Las técnicas de ARM han mejorado de forma significativa desde que varios grupos introdujeron las dos técnicas básicas de adquisición de la imagen, el tiempo de vuelo ( time on flight , TOF) y contraste de fase ( phase contrast , PC) (Dumoulin y Hart, 1986). Estas dos técnicas presentaban limitaciones en cuanto a mostrar toda la cobertura anatómica de una MAV, siendo a veces no adecuadas para demostrar de forma precisa la anatomía en la mayoría de las MAV: los aneurismas intranidales frecuentemente no eran visualizados; la representación del drenaje venoso era inconsistente y los vasos de pequeño calibre y las regiones de flujo lento a veces no eran visualizadas (Marchal y cols, 1990). Por tanto, se necesitó mejorar esta técnica mediante la obtención de volúmenes en 3D con la ARM TOF 3D y la ARM PC 3D, la angiografía por RM por substracción digital ( MR digital substraction angiography , MR-DSA) y técnicas modificadas de la ARM TOF, como la creación de bloques finos con solapamiento múltiple (MOTSA) (Warren y cols, 2001). Posteriormente se emplearon técnicas con el uso del contraste paramagnético como la angiografía por RM de realce de contraste 3DFT. Las técnicas de angiografía por RM con contraste pueden combinarse con la adquisición de imagen en paralelo, en especial en los nuevos equipos de 3T, mejorando la resolución temporal (Ziyeh y cols, 2005). El diagnóstico por imagen de una MAV implica mucho más que el mero hecho de demostrar un conglomerado de vasos anormales, algo, que por otra parte, puede realizarse mediante la RM convencional. La ARM sí puede ser un método útil en aquellas MAV nutridas por vasos durales anormalmente dilatados, ya que las arterias durales se visualizan con dificultad en las imágenes espín eco convencionales debido a la superposición de su vacío de señal con el correspondiente al de la base del cráneo y la calota adyacente. Por tanto, la búsqueda de aportes durales arteriales en una MAV es una clara indicación para realizar una ARM complementaria y no sólo la RM convencional. La ARM es un método utilizado con frecuencia para la evaluación del tamaño del nido residual tras la radioterapia y/o embolización. La ARM es un método efectivo para demostrar el tamaño cuantificable del nido en el espacio 3D, sobre todo con las ARM proyeccionales con análisis de tiempo y las angiografías por sustracción digital dinámicas por RM para la definición de las MAV intracraneales (Griffiths y 3. Revisión Bibliográfica 105 cols, 2000). Desafortunadamente estas técnicas se ven restringidas por la falta de resolución temporal y espacial si se comparan con la angiografía convencional y en muchos casos, es difícil separar la vascularización del nido de las venas de drenaje. Otra indicación de la ARM es la búsqueda de aneurismas asociados, demostrándose que la ARM intracraneal detecta más del 90.0% de los aneurismas del polígono de Willis mayores de 3 mm si se utilizan las técnicas de adquisición de imagen y métodos de post-procesado actuales (Atlas y cols, 1997). En la ARM existen artefactos producidos por fenómenos de flujo. Si el flujo es turbulento como ocurre en el caso de una MAV de alto flujo o extremadamente lento, el flujo puede manifestarse con baja intensidad de señal; más aún, un trombo intravascular subagudo o crónico a menudo es difícil de distinguir del flujo intravascular en las imágenes de la ARM TOF, utilizándose por tanto, otras técnicas de ARM con mayor éxito como la ARM PC 3D. En el contexto clínico de un hematoma intracraneal y de hecho, en la búsqueda de cualquier causa de hemorragia intracraneal, la mayor ventaja de la ARM PC 3D es su especificidad para el flujo. Para la búsqueda de una MAV intracraneal, las técnicas de ARM deberían utilizarse sólo en combinación con la RM convencional, más como un método coadyuvante. Aunque la RM convencional limita mejor la localización del nido y la angiografía convencional es claramente superior para determinar toda la angioarquitectura de la lesión, el hecho de que la ARM sea una técnica muy útil y no invasiva favorece su creciente utilización como técnica de despistaje ante la sospecha de una MAV intracraneal. 3.5.2.3. RM funcional (RMf) La imagen por contraste en función del nivel de oxígeno sanguíneo ( blood oxygen level-dependent contrast , BOLD) es una técnica de RMf no invasiva para la localización de cambios en la intensidad de señal en determinadas regiones del cerebro como respuesta a la realización de tareas. No utiliza medios de contraste intravenoso y depende principalmente de los cambios regionales en la desoxihemoglobina paramagnética intravascular. Estos cambios de intensidad se atribuyen a la relación entre los aumentos del flujo sanguíneo regional en el cerebro y volumen de sangre cerebral. Se ha estudiado la utilización de la RMf como ayuda preoperatoria para la localización de funciones corticales definidas en relación con la localización del nido de la MAV (Wedeen y cols, 1985). Sin embargo, los resultados de la RMf a menudo no son concluyentes. Los trastornos hemodinámicos producidos por una MAV de alto flujo pueden causar falsos negativos en la “activación” de determinadas regiones en la RMf, de forma que, el hecho de que no se produzca activación no implica necesariamente que no exista disfunción cerebral. 106 Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias 3.5.3. Tomografía por emisión de positrones (PET) En la práctica es un método cuyas determinaciones se realizan indirectamente a partir de medidas de la utilización de glucosa y del flujo sanguíneo cerebral (FSC). Se estimulan las áreas cerebrales mediante diversas tareas que se indican al paciente, para medir el gradiente de la actividad cerebral (Vinas y cols, 1997). El metabolismo de la glucosa se mide con la fluorodeoxiglucosa marcada, y para las estimaciones del FSC se utiliza agua marcada con oxígeno radioactivo; la combinación de ambos es la que provee la mayor información. Su utilidad fundamental radica en poder determinar la proximidad de la MAV a las áreas elocuentes, además de las áreas en riesgo de isquemia, donde inicialmente se constata una disminución del FSC con preservación del consumo metabólico de glucosa (Leblanc y cols, 1995). 3.5.4. Ecografía Doppler transcraneal Es un método no invasivo para medir las velocidades de flujo en los vasos sanguíneos, que permite correlacionar la medida del flujo con el riesgo de sangrado o del déficit neurológico progresivo. Los estudios de Manchola y colaboradores (1996) promovieron la hipótesis de que la ligadura quirúrgica de los vasos de alto flujo puede incrementar el riesgo de desarrollar una respuesta edematosa adversa del parénquima cerebral adyacente. 3.5.5. Test de estimulación directa (test de Amital) Se realiza desde hace muchos años para localizar la dominancia hemisférica del lenguaje mediante la utilización del Amital. Actualmente, se puede realizar con más especificidad mediante el cateterismo superselectivo y nuevos agentes de acción ultracorta (brevital, metohexital) (Peters y cols, 1993). Su objetivo radica en minimizar el riesgo de dañar funciones cerebrales con el tratamiento, si tenemos en cuenta que se han identificado pacientes con áreas del lenguaje muy anteriores y MAV del hemisferio izquierdo (Lazar y cols, 1997). 3.5.6. Angiografía cerebral Sigue siendo la prueba oro en el diagnóstico y evaluación de las MAV intracraneales. Proporciona la información más precisa acerca de la morfología, angioarquitectura y hemodinámica de las MAV. Es la técnica más sensible en la detección de los aneurismas asociados y de pequeños nidos residuales, siendo obligada su realización para confirmar el cierre completo de una MAV. 3. Revisión Bibliográfica 107 La arteriografía cerebral fue empleada por primera vez en 1927 por Moniz para localizar tumores cerebrales mediante la inyección directa de un medio de contraste en arterias carótidas expuestas quirúrgicamente. Desde entonces, se ha producido un gran avance tecnológico y profesional con la introducción de angiógrafos digitales, catéteres, guías, microcatéteres, microguías y fármacos. La realización de cualquier procedimiento endoluminal, ya sea de carácter diagnóstico o terapéutico requiere un equipamiento radiológico de imagen que permita la visualización del sistema vascular u otra parte de la anatomía cerebral en la que se pretenda realizar dicho procedimiento. Un angiógrafo convencional consistía en un generador, un tubo de rayos X, un intensificador de imagen, una mesa móvil de cateterización, un cambiador de placas, una jeringa automática, el material de cateterización y contraste yodado. La aparición de la tecnología de sustracción a finales de la década de los 70 aportó grandes avances en los sistemas angiográficos convencionales. Esta técnica se basaba en mejorar las radiografías obtenidas tras el contraste mediante la sustracción de las sombras que producía el hueso en las radiografías. Consistía en superponer un negativo transparente de la radiografía sin contraste con la radiografía con contraste. Una tercera radiografía obtenida de la mezcla de las dos producía un borrado de las sombras óseas, demostrándose con mayor calidad los vasos opacificados con el contraste (Little y cols, 1982). Hoy en día se emplea el angiógrafo digital, que se compone de un arco en forma de C con la posibilidad de rotar y angular sobre un isocentro en el que se sitúa la región anatómica de interés permitiendo múltiples proyecciones. Sobre un extremo del arco se sitúa un tubo de rayos X y en el otro extremo un receptor de imagen, que suele ser un detector plano digital, el cual convierte los rayos X en información digital para formar la imagen y representarla en los monitores de televisión ubicados en la sala de examen. Existe una mesa flotante con tablero radiotransparente que permite el desplazamiento del paciente entre el receptor de imagen y el tubo de rayos X facilitando una rápida y sencilla localización del área de interés (Figura 20). Uno de los mayores avances en la digitalización ha sido la posibilidad de obtener imágenes sustraídas. Tras una primera toma basal en la que no se introduce contraste intravascular, el sistema informático se ocupa de realizar su negativo o máscara, que es la inversa de la basal. Si sobre la imagen basal añadimos un nuevo elemento como es el contraste intravascular, la superposición de éste con la máscara permite borrar o sustraer todos los elementos de la imagen basal, dejando únicamente el elemento añadido nuevo, el contraste, permitiendo así visualizar únicamente aquellas estructuras que están con contraste, lo que se denomina angiografía por sustracción digital. 108 Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias Figura 20. Angiógrafo digital biplano (Origen: Sala de Neurointervencionismo, Servicio de Radiodiagnóstico del Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza) La navegación con guías o catéteres resulta difícil ya que los vasos sólo son visibles cuando se ha introducido en ellos un medio de contraste radiológico. Cuando desaparece el contraste, aunque sigamos el desplazamiento del catéter, no podemos apreciar su dirección ni si está dentro o fuera del vaso; para ello, se ha desarrollado una técnica llamada road mapping (“mapa de caminos”) que consiste en memorizar en un monitor una imagen sustraída de forma que, encontrándose el paciente en la misma posición que estaba al adquirirse la imagen sustraída, es posible la visualización superpuesta de la guía o catéter sobre la imagen memorizada cuando el vaso estaba lleno de contraste. 3.5.6.1. Consideraciones técnicas en el procedimiento de una arteriografía cerebral diagnóstica a) Evaluación previa a la exploración Es preciso conocer el estado clínico del paciente, su historia médica y antecedentes farmacológicos y de alergias. Se deben suspender fármacos como warfarina (Aldocumar®), acenocumarol (Sintrom®) o antidiabéticos orales tipo metformina u otros fármacos que interfieran con la seguridad de la exploración. Debe estudiarse cuidadosamente la coagulación del paciente a través del tiempo de protrombina (TP), tiempo parcial de tromboplastina (TTP), ratio internacional (INR) y número de plaquetas. 3. Revisión Bibliográfica 109 Se debe disponer del consentimiento informado del propio paciente explicando al paciente y a su familia en qué consiste la prueba, así como informar acerca de los riesgos y complicaciones posibles de la angiografía y de la probabilidad de que se produzcan. b) Acceso vascular El acceso vascular se realiza habitualmente mediante la técnica de Seldinger (1953). Seldinger introdujo la técnica de reemplazamiento de catéter. Más tarde este mismo autor modificó esta técnica facilitando el acceso vascular y permitiendo cambiar catéteres utilizando una única punción, lo que ha hecho que actualmente sea el método estándar para la mayoría de estudios angiográficos (aguja-catéter-guía) Esta técnica se emplea tanto en angiografía como en procedimientos intervencionistas, ya que permite introducir catéteres flexibles para diagnóstico (mediante la introducción de contraste radiopaco), embolización o angioplastia (Higgs y cols, 2005), con una única punción. c) Selección del catéter diagnóstico y de la guía En el mercado existen numerosos catéteres con formas distintas para la realización de angiografías cerebrales. Los catéteres son sistemas tubulares que sirven para inyectar contrastes. Deben presentar una buena manejabilidad y visibilidad. Su longitud puede ser de 65 o 100 cm. Los catéteres utilizados habitualmente suelen ser 4F o 5F de tamaño o diámetro externo (1 F (french) = 0.33 mm = 0.031”) con diferentes curvas. Estos catéteres deben ser flexibles con la punta atraumática y visible. Existen diferentes tipos (Vertebral, Simmons I, Simmons II, Valavanis, Medular…). Las guías son sistemas alámbricos que sirven como soporte para introducir catéteres. El material estructural es variado y va desde el acero inoxidable, el nitinol o la elastinita. Sin embargo a veces tiene una estructura compuesta como el sistema cubierto de teflón u otros materiales que los hacen hidrófilos. De esta forma las guías presentan una vaina externa espiral de Teflón, un filamento de seguridad y, en su interior, el esqueleto, que puede ser más o menos afilado y llegar o no al extremo. La guía está formada por la punta y el cuerpo que a veces tienen diferente estructura. El cuerpo puede tener distintas longitudes y se miden en cm, encontrando longitudes entre los 120 a los 400 cm. El extremo puede ser recto, angulado o en J que se consideran menos traumáticos para la pared arterial. El calibre se mide en pulgadas siendo habituales los de calibre intermedio. Existen calibres de 0.014”, 0.016”, 0.018”, 0.021”, 0.025”, 0.028”, 0.032”, 0.035” hasta 0.038”. Las guías más utilizadas son las guías hidrofílicas 110 Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias Terumo® de 0.035” que presentan un extremo distal angulado para poder cateterizar vasos tortuosos y dar soporte al catéter. d) Adquisición de imágenes Se realiza la progresión del catéter hasta el arco aórtico, se procede a la inyección del medio de contraste radiológico y la adquisición de imágenes para su posterior estudio. Normalmente se realiza un estudio completo practicando cateterismos selectivos de ambas ACI, ACE y arterias vertebrales mediante la realización de múltiples proyecciones (anteroposterior, lateral y oblicua) (Millar y cols, 1994). La angiografía selectiva, a pesar de ser muy útil, presenta varias limitaciones como la sobreproyección de las venas de drenaje temprano con las aferencias arteriales dificultando la visualización de pequeñas arterias aferentes o aneurismas relacionados con el flujo, especialmente en las cercanías del nido; además, la deficiente angioarquitectura intranidal que se logra hace que algunos pseudoaneurismas, FAV directas y pequeñas venas de drenaje accesorias no se detecten. Debido a todas estas limitaciones, se debe realizar una arteriografía superselectiva mediante la inyección manual de contraste en cada arteria nutricia de forma individual, ofreciendo información acerca de la anatomía, configuración y hemodinámica de los segmentos distales de las arterias aferentes y de los segmentos proximales de las venas de drenaje; los detalles de la unión arterionidal y de la unión venonidal y una valoración detallada del nido (compartimentos, FAV intranidales, porciones plexiformes y ectasias intranidales) (Valavanis, 1996). e) Finalización de la exploración Al término del procedimiento se retira el introductor femoral y se realizan 30 min de compresión manual sobre el sitio de punción arterial. Se suelen utilizar dispositivos de cierre arterial como el Angio-Seal™ Vascular Closure Device (St. Jude Medical Inc, EEUU) o Perclose™ Suture-Mediated Closure System (Abbott Vascular Inc, EEUU). Se indica reposo absoluto y estricto durante las siguientes 24 h. 3.5.6.2. Complicaciones de la arteriografía cerebral diagnóstica A poco más de 90 años de la realización de la primera angiografía cerebral por Moniz, una gran cantidad de autores a lo largo de estos años han publicado sus hallazgos y complicaciones con este método diagnóstico (Mani y Eisenberg, 1978; Earnest y cols, 1984; Heiserman y cols, 1994). La introducción de nuevos materiales diagnósticos y el perfeccionamiento de los medios de contraste han hecho que paulatinamente la arteriografía cerebral diagnóstica sea un procedimiento más seguro. El riesgo de una complicación neurológica transitoria o reversible ha sido reportado en rangos desde 0.4 a 12.2%. El riesgo de una complicación neurológica 3. Revisión Bibliográfica 111 permanente varía del 0.0 al 5.4% (Mani y Eisenberg, 1978; Earnest y cols, 1984; Heiserman y cols, 1994; Willinsky y cols, 2003). Hasta el momento la serie más grande analizada de manera prospectiva es la publicada por Willinsky y colaboradores (2003), quienes en una sola institución reportan un índice de complicaciones neurológicas reversibles del 0.9% y permanentes del 0.5% en 2 899 pacientes. Los mecanismos por los cuales se puede presentar una complicación neurológica en una arteriografía cerebral diagnóstica son en principio los fenómenos tromboembólicos (Waugh y Sacharias, 1992; Willinsky y cols, 2003). La formación de émbolos puede ocurrir en la superficie de la guía, o en el interior del catéter diagnóstico, sobre todo si se deja un espacio muerto sin guía el tiempo necesario para la formación de un trombo. De ahí la insistencia en dejar el menor tiempo posible el catéter sin la guía. Otro mecanismo de complicaciones neurológicas son aquellas relacionadas con la ruptura de placas ateroescleróticas por la punta de la guía o del catéter (Earnest y cols, 1984; Willinsky y cols, 2003). Sin duda, utilizar sistemas de lavado en el introductor y catéter, ser cuidadoso con la cateterización, no permanecer más de 2 min con guía sin lavar y practicar el doble lavado tras la utilización de la misma, disminuyen la probabilidad de una complicación. Existen una serie de factores de riesgo asociados a una mayor probabilidad de sufrir una complicación neurológica en las primeras 24 h: pacientes estudiados por infarto cerebral o accidente isquémico transitorio, estenosis vasculocerebral mayor del 70.0%, pacientes mayores de 70 años, necesidad de mayor volumen total de contraste, angiografías de más de 60-90 min de duración, pacientes con hipertensión arterial o insuficiencia renal y pacientes con HSA o postoperatorios inmediatos. Se han descrito otras complicaciones neurológicas pero afortunadamente son poco frecuentes, como la amnesia global transitoria, ceguera cortical transitoria y la sordera neurosensorial bilateral (probablemente asociada a anoxia coclear resuelta con dosis altas de corticoides). Entre las complicaciones no neurológicas, la formación de un hematoma en el lugar de la punción es la más frecuente; la adecuada compresión y los cuidados postangiografía disminuyen la incidencia e importancia del hematoma. La formación de pseudoaneurismas en la arteria femoral es poco frecuente, aproximadamente del 0.05 al 0.55%. Otras complicaciones menores incluyen náuseas, extrasístoles y parestesias en la pierna infiltrada. 112 Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias 7.3.3.3. Complicaciones isquémicas relacionadas con la embolización Hubo complicaciones isquémicas en cuatro MAV (3.2%). No se encontraron evidencias de asociación estadísticamente significativa entre las complicaciones isquémicas y las variables demográficas (sexo y edad). Se observó una tendencia (pRV=0.095) a que el grupo de edad > 45 años presentara un mayor número de complicaciones en relación a los demás grupos de edad: entre 0-30 años no se observó ninguna complicación isquémica y en el grupo de 31-45 años se observó un 2.3% de complicaciones isquémicas. Aunque hubo una mayor proporción de complicaciones isquémicas en el grupo de las MAV hemorrágicas (4.0%) frente a las MAV hemorrágicas (2.0%), esta asociación no fue estadísticamente significativa (Tabla 70). Tabla 70. Relación entre complicaciones isquémicas con variables demográficas y clínicas de debut Variable Categorías n % p Sexo Hombre 73 2.7% >0.999 F Mujer 52 3.8% Edad 0-30 años 42 0.0% 0.095 RV 31-45 años 44 2.3% > 45 años 39 7.7% Clínica de debut Hemorrágicas 50 2.0% 0.649 F No hemorrágicas 75 4.0% F: Significación según la prueba del test exacto de Fisher RV: Significación según la prueba de Razón de Verosimilitudes En cuanto a la localización y las dimensiones iniciales de la MAV no se observaron diferencias estadísticamente significativas. Tampoco se relacionaron las complicaciones técnicas con la existencia de drenaje profundo ni con la elocuencia. Se observó que las complicaciones isquémicas se presentaron en MAV de grado bajo (I-III) según la escala de Spetzler-Martin, mientras que en MAV de grado alto (IV-V) no hubo, pero esta asociación no fue estadísticamente significativa (pRV=0.781). Al analizar estas complicaciones en relación con la escala de Lawton tampoco se encontró asociación significativa (Tabla 71). No se demostró asociación estadísticamente significativa con los factores de riesgo de sangrado, ni al analizarlos por separado (Tabla 72). Finalmente analizamos las complicaciones isquémicas con el número de sesiones realizadas, sin observarse asociación estadísticamente significativa. Al relacionarlas con el tipo de material líquido empleado tampoco se encontraron diferencias estadísticamente significativas, aunque se observó una tendencia a que la mayoría de las complicaciones isquémicas estuvieron relacionadas cuando se empleó Onyx® 7. Resultados 207 (Tabla 73). Estas complicaciones isquémicas cuando se empleó el Onyx (16.7%) estuvieron relacionadas con el espasmo arterial; y también estaban relacionadas con una complicación técnica consistente en microcatéter atrapado por el material. Al dividir el material empleado entre adhesivos líquidos (Histoacryl® y Glubran 2®) y no adhesivos líquidos (Onyx®) se observó una asociación estadísticamente significativa (pF=0.047) con un mayor número de complicaciones isquémicas con el material no adhesivo líquido (Onyx®). Tabla 71. Relación entre complicaciones isquémicas con localización y morfología de la MAV Variable Categorías n % p Localización Lobar 107 2.8% 0.705 RV Infratentorial 15 6.7% Profunda 3 0.0% Volumen inicial < 5 cm3 35 5.7% 0.721 RV 5-10 cm3 24 4.2% 10-30 cm3 47 2.1% 30-100 cm 3 18 0.0% > 100 cm3 1 0.0% Tamaño inicial < 3 cm 44 4.5% 0.708 RV 3-6 cm 75 2.7% > 6 cm 6 0.0% Índice morfológico IM ≤ 0.33 11 0.0% 0.635 RV 0.33 < IM < 0.66 46 4.3% IM ≥ 0.66 68 2.9% Drenaje venoso Superficial 77 5.2% 0.138 RV Mixto 41 0.0% Profundo 7 0.0% Elocuencia No 72 2.8% >0.999 F Sí 53 3.8% Escala SpetzlerMartin Grado I 19 5.3% 0.781 RV Grado II 44 4.5% Grado III 44 2.3% Grado IV 16 0.0% Grado V 2 0.0% Escala de Lawton III- (S1E1V1) 6 0.0% 0.585 RV III (S2E0V1) 18 0.0% III+ (S2E1V0) 17 5.9% III* (S3E0V0) 3 0.0% F: Significación según la prueba del test exacto de Fisher RV: Significación según la prueba de Razón de Verosimilitudes 208 Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias Tabla 72. Relación entre complicaciones isquémicas con factores de riesgo vascular Variable Categorías n % p Factores de riesgo vascular Ausencia 50 2.0% 0.649 F Presencia 75 4.0% Vena única de drenaje Ausencia 112 2.7% 0.359 F Presencia 13 7.7% Sólo drenaje profundo Ausencia 122 3.3% >0.999 F Presencia 3 0.0% Ectasias venosas Ausencia 86 2.3% 0.588 F Presencia 39 5.1% Estenosis venosas Ausencia 115 3.5% >0.999 F Presencia 10 0.0% Fístulas intranidales Ausencia 99 3.0% >0.999 F Presencia 26 3.8% Aneurismas intranidales Ausencia 117 3.4% >0.999 F Presencia 8 0.0% Aneurismas en arterias nutricias Ausencia 114 2.6% 0.311 F Presencia 11 9.1% F: Significación según la prueba del test exacto de Fisher Tabla 73. Relación entre complicaciones isquémicas con embolización Variable Categorías n % p Nº de sesiones de embolización 1-3 sesiones 111 2.7% 0.382 F 4-6 sesiones 14 7.1% Material de embolización (líquido) Histoacryl® 75 1.3% 0.095RV Glubran 2® 36 2.8% Onyx® 12 16.7% F: Significación según la prueba del test exacto de Fisher RV: Significación según la prueba de Razón de Verosimilitudes 7.3.3.4. Complicaciones hemorrágicas relacionadas con la embolización Se produjeron complicaciones hemorrágicas en cuatro MAV (3.2%), todas ellas con HIP. En dos de ellas la hemorragia se produjo de forma precoz (en las primeras 24 h tras la embolización) y en las otras dos de forma más tardía a los 3 días de la embolización. Al relacionarlo con el sexo, edad al diagnóstico y clínica de presentación, se observó unas proporciones similares en todos los grupos, sin ser estadísticamente significativo (Tabla 74). 7. Resultados 209 Tabla 74. Relación entre complicaciones hemorrágicas con variables demográficas y clínicas de debut Variable Categorías n % p Sexo Hombre 73 2.7% >0.999 F Mujer 52 3.8% Edad 0-30 años 42 2.4% 0.826 RV 31-45 años 44 4.5% > 45 años 39 2.6% Clínica de debut Hemorrágicas 50 4.0% >0.999 F No hemorrágicas 75 2.7% F: Significación según la prueba del test exacto de Fisher RV: Significación según la prueba de Razón de Verosimilitudes Aunque todas las complicaciones hemorrágicas se produjeron en MAV de localización lobar, no se observó una asociación estadísticamente significativa. El volumen inicial de las MAV no estuvo asociado de forma significativa con las complicaciones hemorrágicas; en cambio se observó una tendencia a que todas las complicaciones hemorrágicas se presentaron en MAV medianas y grandes (pRV=0.090). Aquellas MAV con índice morfológico irregular presentaron complicaciones hemorrágicas siendo esta asociación estadísticamente significativa (pRV=0.016). No hubo asociación estadísticamente significativa con el drenaje venoso, ni con la elocuencia ni con la escala de Spetzler-Martin ni la escala de Lawton (Tabla 75). Tabla 75. Relación entre complicaciones hemorrágicas con localización y morfología de la MAV Variable Categorías n % p Localización Lobar 107 3.7% 0.531 RV Infratentorial 15 0.0% Profunda 3 0.0% Volumen inicial < 5 cm3 35 0.0% 0.177 RV 5-10 cm3 24 0.0% 10-30 cm 3 47 4.3% 30-100 cm3 18 11.1% > 100 cm 3 1 0.0% Tamaño inicial < 3 cm 44 0.0% 0.090 RV 3-6 cm 75 4.0% > 6 cm 6 16.7% 210 Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias Tabla 75 (continuación). Relación entre complicaciones hemorrágicas con localización y morfología de la MAV Variable Categorías n % p Índice morfológico IM ≤ 0.33 11 0.0% 0.016 RV 0.33 < IM < 0.66 46 8.7% IM ≥ 0.66 68 0.0% Drenaje venoso Superficial 77 1.3% 0.195 RV Mixto 41 7.3% Profundo 7 0.0% Elocuencia No 72 4.2% 0.637 F Sí 53 1.9% Escala SpetzlerMartin Grado I 19 0.0% 0.146 RV Grado II 44 2.3% Grado III 44 4.5% Grado IV 16 0.0% Grado V 2 50.0% Escala de Lawton III- (S1E1V1) 6 0.0% 0.294 RV III (S2E0V1) 18 11.1% III+ (S2E1V0) 17 0.0% III* (S3E0V0) 3 0.0% F: Significación según la prueba del test exacto de Fisher RV: Significación según la prueba de Razón de Verosimilitudes El hecho de presentar o no una MAV factores de riesgo de sangrado tampoco se asoció de forma significativa a las complicaciones hemorrágicas. Al analizar los factores de riesgo de sangrado por separado, no se observó una asociación estadísticamente significativa con ninguno de ellos, a excepción de las estenosis venosas (pF=0.032) con un 20.0% de complicaciones. Se observó una tendencia a que aquellas MAV con ectasias venosas presentaron un mayor porcentaje de complicaciones hemorrágicas (Tabla 76). En cuanto al material de embolización líquido empleado se observó una tendencia a observar un mayor número de complicaciones hemorrágicas con Onyx® (16.7%) (Tabla 77) y que esta asociación fue estadísticamente significativa (pF=0.047) cuando realizamos una clasificación del material entre adhesivo líquido (Histoacryl® y Glubran 2®) y no adhesivo líquido (Onyx®) con un mayor número de complicaciones hemorrágicas con el material no adhesivo líquido (Onyx®). 7. Resultados 211 Tabla 76. Relación entre complicaciones hemorrágicas con factores de riesgo vascular Variable Categorías n % p Factores de riesgo vascular Ausencia 50 0.0% 0.149 F Presencia 75 5.3% Vena única de drenaje Ausencia 112 3.6% >0.999 F Presencia 13 0.0% Sólo drenaje profundo Ausencia 122 3.3% >0.999 F Presencia 3 0.0% Ectasias venosas Ausencia 86 1.2% 0.090 F Presencia 39 7.7% Estenosis venosas Ausencia 115 1.7% 0.032 F Presencia 10 20.0% Fístulas intranidales Ausencia 99 2.0% 0.191 F Presencia 26 7.7% Aneurismas intranidales Ausencia 117 3.4% >0.999 F Presencia 8 0.0% Aneurismas en arterias nutricias Ausencia 114 2.6% 0.311 F Presencia 11 9.1% F: Significación según la prueba del test exacto de Fisher Tabla 77. Relación entre complicaciones hemorrágicas con embolización Variable Categorías n % p Nº de sesiones de embolización 1-3 sesiones 111 2.7% 0.382 F 4-6 sesiones 14 7.1% Material de embolización (líquido) Histoacryl® 75 1.3% 0.095 RV Glubran 2® 36 2.8% Onyx® 12 16.7% F: Significación según la prueba del test exacto de Fisher RV: Significación según la prueba de Razón de Verosimilitudes 212 Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias 7.4. Efecto de la embolización sobre la angioarquitectura de las MAV 7.4.1. Eliminación de los factores de riesgo de sangrado tras embolización Hemos considerado como factores de riesgo de sangrado la única vena de drenaje venoso (sistema superficial o profundo), únicamente drenaje venoso profundo, ectasias venosas, estenosis venosas, fístulas intranidales, aneurismas intranidales y aneurismas localizados en arterias nutricias (aneurismas relacionados con el flujo). Del total de las 125 MAV embolizadas, inicialmente 51 MAV no presentaban ningún factor de sangrado y 74 MAV presentaban al menos un factor de sangrado. En 47 (63.5%) MAV desaparecieron todos los factores de riesgo de sangrado tras la embolización, mientras que en 27 MAV (36.5%) persistieron, siendo esta asociación estadísticamente significativa (pMN<0.001). Hubo un total de 109 factores de riesgo de sangrado en las 74 MAV (ya que algunas MAV presentaban más de un factor de riesgo), de los cuales, tras la embolización, se eliminaron 68 factores. En la Tabla 78 se muestra los factores de riesgo por separado y su resultado tras la embolización. Es importante destacar que se observó una reducción estadísticamente significativa en todos los factores, a excepción del factor de sólo drenaje profundo. Tabla 78. Éxito en la eliminación de factores de riesgo mediante embolización Factores de riesgo de sangrado Antes de embolizar Después de embolizar Éxito p Única vena de drenaje venoso 13 5 61.5% 0.008 MN Sólo drenaje venoso profundo 3 2 33.3% >0.999 MN Ectasias venosas 39 17 56.4% <0.001 MN Estenosis venosas 9 3 66.7% 0.031 MN Fístulas intranidales 26 8 69.2% <0.001 MN Aneurismas intranidales 8 1 87.5% 0.016 MN Aneurismas en arterias nutricias 11 5 54.5% 0.031 MN MN: Significación según la prueba de McNemar Otro elemento que se estudió fue la probabilidad de éxito logrado según el número de factores de riesgo que presentaba inicialmente cada MAV (Tabla 79). Se pudo constatar que el grado de éxito estaba asociado de forma estadísticamente significativa según el número inicial de factores de riesgo (pMN<0.001). 7. Resultados 213 De las 48 MAV con un solo factor de riesgo, tras la embolizacion, desaparecieron en 38 (79.2%) MAV, mientras que en 10 (20.8%) persistían. De las 17 MAV con dos factores de riesgo, desaparecieron por completo en 9 (52.9%) MAV, mientras que 3 (17.6%) MAV quedaron con uno de ellos y 5 (29.4%) MAV persistieron lo dos iniciales. Finalmente de las 9 MAV con tres factores de riesgo, desaparecieron por completo en una sola MAV (11.1%), 2 (22.2%) MAV siguieron con al menos uno de los tres, en 2 (22.2%) MAV persistieron dos de los tres factores iniciales y en 4 (44.4%) MAV no se eliminó ninguno de los tres factores a pesar de la embolización, Tabla 79. Grado de éxito logrado en la eliminación de factores de riesgo de sangrado mediante embolización Nº de factores de riesgo de sangrado tras la embolización p 0 1 2 3 Total Nº de factores de riesgo de sangrado antes de la embolización 1 38 (79.2%) 10 (20.8%) - - 48 <0.001 MN 2 9 (52.9%) 3 (17.6%) 5 (29.4%) - 17 3 1 (11.1%) 2 (22.2%) 2 (22.2%) 4 (44.4%) 9 Total 48 15 7 4 MN: Significación según la prueba de McNemar 7.4.2. Obliteración del nido tras embolización En primer lugar hay que indicar que el porcentaje promedio de obliteración del nido mediante el tratamiento embolizante (es decir, el volumen quitado de las MAV expresado como proporción del volumen inicial) de las 125 MAV de nuestro estudio fue del 78.3 ± 20.1%, mientras que el volumen final medio fue de 4.1 ± 7.0 cm3. Cuando analizamos la asociación entre el porcentaje de obliteración del nido con el volumen inicial de las MAV, no se observó una asociación significativa (pKW= 0.249), siendo este porcentaje similar al de la media (entre el 71.4% y el 80.4%), es decir, que no hubo variaciones en el porcentaje, siendo muy similar en todas las categorías de volumen analizadas. Al analizarlo con el volumen final que quedó tras embolización, se observó un volumen final más inferior con respecto a la media en aquellas MAV con volúmenes iniciales muy pequeños, pequeños y medianos, siendo esta asociación estadísticamente significativa (pKW<0.001). La explicación fue que si la MAV presentaba un volumen inicial muy pequeño, pequeño o mediano, el volumen que resulta al final siempre será más pequeño si lo comparamos con las MAV que presentan un volumen inicial mayor, ya que al ser más grandes, al final quedará un volumen final más grande en comparación con las MAV de volumen pequeño (Tabla 80). 214 Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias Tabla 80. Relación del volumen final y del grado de obliteración del nido con el volumen inicial de las MAV Volumen inicial n Volumen final (cm3) Grado de obliteración (%) Muy pequeño (< 5 cm3) 35 0.6 ± 0.67 78.4 ± 18.1 Pequeño (5-10 cm3) 24 1.4 ± 1.4 79.3 ± 22.3 Mediano (10-30 cm3) 47 3.1 ± 3.4 80.5 ± 20.2 Grande (30-100 cm 3 ) 18 10.4 ± 2.4 71.4 ± 20.9 Muy grande (>100 cm3) 1 31.04 75.7 Total 125 4.1 ± 7.0 78.3 ± 20.1 p <0.001 KW 0.249 KW KW: Significación según la prueba de Kruskal-Wallis Algo similar ocurrió cuando lo analizamos en función el tamaño inicial de las MAV (Tabla 81). En términos de porcentajes de obliteración, se observó un porcentaje similar en las tres categorías (entre 77.5% y 79.2%) (pKW=0.673), mientras que al analizar el volumen final, la asociación fue estadísticamente significativa (pKW<0.001), observando que los volúmenes finales en las MAV pequeñas y medianas eran más pequeños que la media (pKW<0.001), pareciendo que se había quitado mucho volumen, pero la explicación fue la misma que antes: si la MAV presentaba un tamaño inicial pequeño o mediano, el volumen que resultó al final era más pequeño en comparación con las MAV que presentaban un tamaño inicial superior, ya que al ser más grandes, al final quedará un volumen final más grande en comparación con las MAV de volumen pequeño. Tabla 81. Relación del volumen final y del grado de obliteración del nido con el tamaño inicial de las MAV Tamaño inicial n Volumen final (cm3) Grado de obliteración (%) Pequeño (<3 cm) 44 0.8 ± 1.1 79.2 ± 18.9 Mediano (3-6 cm) 75 7.0 ± 0.8 77.8 ± 21.4 Grande (>6 cm) 6 10.4 ± 4.2 77.5 ± 11.5 Total 125 4.1 ± 7.0 78.3 ± 20.1 p <0.001 KW 0.673 KW KW: Significación según la prueba de Kruskal-Wallis El grado de obliteración logrado y el volumen final de la MAV no presentaron diferencias estadísticamente significativas ni con el sexo del paciente (pMW=0.309), ni con la edad al diagnóstico (pKW=0.645). Sin embargo, en las MAV que debutaron con hemorragia se observó una tendencia a que el volumen final conseguido tras embolización fuera inferior al logrado con las MAV 7. Resultados 215 de presentación no hemorrágica, aunque no llegó a ser estadísticamente significativa (pMW=0.076). En las 50 MAV hemorrágicas el volumen final medio fue de 2.5 cm3, mientras que en las 75 MAV no hemorrágicas fueron en promedio del doble de tamaño (5.2 cm3). Sin embargo al analizar esta diferencia en términos de porcentajes de obliteración del nido, el grado de obliteración fue similar en ambas presentaciones con un 79.3% en las MAV hemorrágicas y un 77.6% en las MAV no hemorrágicas (pMW=0.517). Estos resultados aparentemente contradictorios se deben a que la mayoría de las 50 MAV hemorrágicas presentaron un volumen inicial muy pequeño (17 de las 50 MAV) o pequeño (12 de las 50 MAV), lo que supone más de la mitad de las MAV hemorrágicas, de forma que al partir inicialmente de un volumen pequeño, el volumen final resultante tras embolizar, siempre será pequeño. Sin embargo las MAV no hemorrágicas tenían un volumen inicial superior. No se observó asociación estadísticamente significativa de la localización de las MAV ni con el volumen final del nido (pKW=0.880) ni con el grado de obliteración (pKW=0.206). Al analizar el volumen final así como el porcentaje de obliteración con el índice morfológico, tampoco se encontró una asociación significativa (pKW=0.274). Aunque el grado de obliteración se mantuvo más o menos constante con respecto a la media, en las MAV con drenaje venoso superficial se observó una ligera tendencia a presentar una obliteración superior tras la embolización (81.0%) con respecto a los otros tipos de drenaje, aunque no llegó a ser estadísticamente significativo (pKW=0.079). Si lo comparamos con el volumen final que quedó tras la embolización, se observó que en las MAV con drenaje superficial, la media del volumen que quedó al final de la embolización era menor que la media y que el resto de tipos de drenaje, que presentaron unos volúmenes finales superiores, siendo esta asociación estadísticamente significativa (pKW=0.038) (Tabla 82). Tabla 82. Relación del volumen final y del grado de obliteración del nido con el drenaje venoso de las MAV Drenaje n Volumen final (cm3) Grado de obliteración (%) Superficial 77 3.2 ± 6.0 81.0 ± 19.5 Profundo 7 8.0 ± 9.1 76.2 ± 12.0 Mixto 41 5.0 ± 8.1 73.4 ± 21.6 Total 125 4.1 ± 7.0 78.3 ± 20.1 p 0.038 KW 0.249 KW KW: Significación según la prueba de Kruskal-Wallis La explicación fue que de las 77 MAV con drenaje venoso superficial, 22 MAV (28.5%) tenían un volumen inicial muy pequeño y 19 MAV (24.6%) un volumen inicial pequeño, 216 Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias Figura 51 (continuación). Imágenes correspondientes a un caso de cierre completo mediante embolización curativa Se cateteriza selectivamente una de las ramas silvianas con microcatéter Magic® 1.2F (E) embolizando con una mezcla de Histoacryl® + Lipiodol Ultra-Fluide® (F). En la arteriografía postembolización se observa una reducción del volumen del nido del 70.0% (G), observando en la TAC cerebral de control realizado al día siguiente, el depósito del material de embolización ocupando el lecho de la MAV en forma de “molde” (H). A los 3 y 6 meses se comprueba arteriográficamente una eliminación completa de la MAV (I y J). 7. Resultados 223 En primer lugar hay que indicar que no se observaron diferencias estadísticamente significativas en el éxito de cerrar completamente la MAV con sólo embolización en cuanto al sexo del paciente (pX2=0.426), pero al analizar la edad del paciente en el momento del diagnóstico, se observó una asociación significativa entre ambas variables achacable a la ausencia de renuncias a seguir tratándose (pRV=0.047). La presentación clínica no se encontró significativamente asociada con el éxito o no de la embolización (Tabla 88). Tabla 88. Relación del resultado del tratamiento embolizante con las características del paciente y el debut clínico de la MAV Variable Categorías n Conseguido No conseguido p Continúa Renuncia Sexo Hombre 64 31.3% 59.4% 9.4% 0.426 X2 Mujer 48 20.8% 70.8% 8.3% Edad <30 años 37 27.0% 73.0% 0.0% 0.047 RV 31-45 años 40 22.5% 65.0% 12.5% >45 años 35 31.4% 54.3% 14.3% Debut clínico Hemorrágico 45 28.9% 62.2% 8.9% 0.917 X2 No hemorrágico 67 25.4% 65.7% 9.0% Total 112 26.8% 64.3% 8.9% X2: Significación según la prueba Chi-cuadrado de Pearson RV: Significación según la prueba de Razón de Verosimilitudes Ni la localización (pRV=0.791), ni el volumen inicial (pRV=0.787), ni el índice morfológico (pRV=0.186) de las MAV se asociaron significativamente con el éxito técnico de la embolización, pero cuando analizamos el tamaño de las MAV, sí que observamos que el éxito de la embolización se asoció significativamente, observando que hubo un mayor número de MAV con éxito de embolización cuando eran pequeñas (41.0%) en relación con MAV medianas donde el éxito se consiguió en el 20.9%, mientras que el éxito con sólo embolización fue nulo en las MAV grandes (pRV=0.046) (Tabla 89). Hay que indicar que se observó un mayor éxito de embolización cuando las MAV presentaron drenaje superficial con respecto a si presentaban drenaje mixto o profundo. También se observó que cuando las MAV tenían drenaje mixto o profundo existía una mayor probabilidad de abandonar el tratamiento (pRV=0.017). La elocuencia no estuvo asociada de forma significativa al éxito del tratamiento con embolización (pX2=0.881), observando unos porcentajes similares de éxito tanto en MAV elocuentes como no elocuentes (Tabla 90). Según la escala de Spetzler-Martin, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas (pRV=0.237), observándose probabilidades similares en los distintos 224 Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias grados de clasificación. Aunque en las MAV de grado V no se observó éxito con sólo embolización, no fue significativo por el escaso tamaño de la muestra (n=2). Cuando analizamos el grado III mediante la escala de Lawton encontramos resultados significativamente diferentes (pRV=0.005): en las MAV tipo III- (S1E1V1), se observaron sólo dos resultados: éxito con sólo embolización (60.0%) o abandono tras embolizar de forma parcial (40.0%), sin que ninguna MAV siguiera con un tratamiento posterior a la embolización. Por otra parte, en las MAV de tipo III* (S3E0V0) no hubo éxito con sólo embolización, sino que todas ellas pasaron a un tratamiento posterior (bien cirugía o radiocirugía) (Tabla 90). Tabla 89. Relación del resultado del tratamiento embolizante con la localización y las dimensiones de la MAV Variable Categorías n Conseguido No conseguido Continúa Renuncia p Localización Lobar 99 27.3% 64.6% 8.1% 0.791 RV Infratentorial 12 25.0% 58.3% 16.7% Profunda 1 0.0% 100.0% 0.0% Volumen inicial Muy pequeño (<5 cm3) 30 33.3% 56.7% 10.0% 0.787 RV Pequeño (5-10 cm3) 23 34.8% 60.9% 4.3% Mediano (10-30 cm3) 44 22.7% 68.2% 9.1% Grande (30-100 cm3) 14 14.3% 71.4% 14.3% Muy grande (>100 cm3) 1 0.0% 100.0% 0.0% Tamaño inicial Pequeño (<3 cm) 39 41.0% 48.7% 10.3% 0.046 RV Mediano (3-6 cm) 67 20.9% 71.6% 7.5% Grande (>6 cm) 6 0.0% 83.3% 16.7% Índice morfológico Muy irregular (IM ≤ 0.33) 9 11.1% 88.9% 0.0% 0.186 RV Irregular (0.33 < IM < 0.67) 44 29.5% 65.9% 4.5% Regular (IM ≥ 0.67) 59 27.1% 59.3% 13.6% Total 112 26.8% 64.3% 8.9% RV: Significación según la prueba de Razón de Verosimilitudes 7. Resultados 225 Tabla 90. Relación del resultado del tratamiento embolizante con el drenaje venoso, elocuencia y escalas de Spetzler-Martin y de Lawton Variable Categorías n Conseguido No conseguido p Continúa Renuncia Drenaje venoso Superficial 72 31.9% 65.3% 2.8% 0.017 RV Mixto 36 19.4% 61.1% 19.4% Profundo 4 0.0% 75.0% 25.0% Elocuencia No 64 26.6% 65.6% 7.8% 0.881 X2 Sí 48 27.1% 62.5% 10.4% Escala de SpetzlerMartin Grado I 16 37.5% 56.3% 6.3% 0.237 RV Grado II 41 36.6% 58.5% 4.9% Grado III 41 19.5% 70.7% 9.8% Grado IV 12 8.3% 75.0% 16.7% Grado V 2 0.0% 50.0% 50.0% Escala de Lawton III- (S1E1V1) 5 60.0% 0.0% 40.0% 0.005 RV III+ (S2E1V0) 16 12.5% 75.0% 12.5% III (S2E0V1) 17 17.6% 82.4% 0.0% III* (S3E0V0) 3 0.0% 100.0% 0.0% Total 112 26.8% 64.3% 8.9% X2: Significación según la prueba Chi-cuadrado de Pearson RV: Significación según la prueba de Razón de Verosimilitudes No observamos asociación al analizar el número de factores de riesgo por MAV con la probabilidad de éxito mediante embolización (Tabla 91). Tabla 91. Relación del resultado del tratamiento embolizante con el número de factores de riesgo de sangrado la MAV antes de la embolización Nº de factores de riesgo de sangrado n Conseguido No conseguido p Continúa Renuncia 0 46 19.6% 71.7% 8.7% 0.114 RV 1 44 34.1% 59.1% 6.8% 2 14 42.9% 42.9% 14.3% 3 8 0.0% 87.5% 12.5% Total 112 26.8% 64.3% 8.9% RV: Significación según la prueba de Razón de Verosimilitudes 226 Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias Al desglosar la relación entre los factores de riesgo de sangrado con el éxito de embolización (Tabla 92), tampoco se observaran asociaciones estadísticamente significativas tanto como si la MAV presentaba o no algún factor de riesgo, así como el análisis de cada uno de ellos por separado. La única excepción fue la presencia de una única vena de drenaje, donde se observó un mayor número de MAV con éxito con sólo embolización cuando la presentaban (pRV=0.015). Tabla 92. Relación del resultado del tratamiento embolizante con la presencia de factores de riesgo vascular de la MAV antes de la embolización Variable Categorías n Conseguido No conseguido p Continúa Renuncia Factores de riesgo vascular Sin 46 19.6% 71.7% 8.7% 0.333 X2 Con 66 31.8% 59.1% 9.1% Vena única de drenaje Sin 101 22.8% 9.9% 67.3% 0.015 RV Con 11 63.6% 0.0% 36.4% Sólo drenaje profundo Sin 109 26.6% 65.1% 8.3% 0.401 RV Con 3 33.3% 33.3% 33.3% Ectasias venosas Sin 77 28.6% 64.9% 6.5% 0.378 X2 Con 35 22.9% 62.9% 14.3% Estenosis venosas Sin 104 26.9% 64.4% 8.7% 0.939 RV Con 8 25.0% 62.5% 12.5% Fístulas intranidales Sin 89 28.1% 9.0% 62.9% 0.818 X2 Con 23 21.7% 8.7% 69.6% Aneurismas intranidales Sin 107 25.2% 65.4% 9.3% 0.214 RV Con 5 60.0% 40.0% 0.0% Aneurismas en arterias nutricias Sin 101 28.7% 62.4% 8.9% 0.300 RV Con 11 9.1% 81.8% 9.1% Total 112 26.8% 64.3% 8.9% X2: Significación según la prueba Chi-cuadrado de Pearson RV: Significación según la prueba de Razón de Verosimilitudes 7.5.1.1. Influencia del tiempo de espera entre diagnóstico y embolización en los resultados obtenidos El tiempo de espera entre el diagnóstico de las MAV hemorrágicas (n=50) y el tratamiento de embolización fue significativamente menor con respecto a las MAV no hemorrágicas (n=75) (pMW<0.001), con una media de 78.8 ± 136.6 días (mediana=20.5) en las MAV hemorrágicas y de 162.9 ± 319.3 días (mediana=68.0) en las MAV no hemorrágicas. Adicionalmente clasificamos el tiempo de espera en tres categorías (≤7 días; 830 días y >30 días), y comprobamos que la embolización de las MAV hemorrágicas se 7. Resultados 227 realizó mayoritariamente de forma precoz (≤7 días) o de forma tardía (>30 días), lo que difiere de lo observado en el grupo de las MAV no hemorrágicas, ya que en éstas la mayoría (74.7%) de las embolizaciones fueron realizadas pasados 30 días, con un pequeño porcentaje de MAV embolizadas en el periodo ≤7 días (2.7%), siendo también esta asociación estadísticamente significativa (pRV<0.001) (Tabla 93). Tabla 93. Tiempo de espera entre diagnóstico de MAV y embolización según el debut clínico ≤7 días 8-30 días >30 días n p MAV hemorrágicas 34.0% 20.0% 46.0% 50 <0.001 RV MAV no hemorrágicas 2.7% 22.7% 74.7% 75 Total 15.2% 21.6% 63.2% 125 RV: Significación según la prueba de Razón de Verosimilitudes De las 17 (34.0%) MAV hemorrágicas embolizadas en los primeros 7 días tras el diagnóstico, la mayoría presentó en la clínica de debut una hemorragia compleja: hubo 2 MAV que se embolizaron de urgencia el mismo día del diagnóstico, una de ellas con HIP y la otra MAV con HIP + HIV. Las MAV embolizadas al día siguiente del diagnóstico presentaron HIP + HIV (n=1); a los 2 días del diagnóstico HSA + HIV (n=1) y HIP + HIV (n=1); a los 3 días del diagnóstico HIP + HIV (n=1); HIP + HSA (n=1) y HSA (n=1); al 4º día hubo 1 caso de HSA; al 5º día 1 caso de HIP y al 6º y 7º día del diagnóstico, la mayoría de las MAV se presentaron con HIP. En la Tabla 94 se muestra el análisis de la asociación del tiempo de espera entre el diagnóstico y embolización con los objetivos esperados: eliminación completa de la MAV (bien con sólo embolización, con embolización y radiocirugía o embolización y cirugía) y la embolización paliativa. Al comparar el porcentaje de éxito entre los tres intervalos de tiempo estratificando por el objetivo perseguido y por el debut clínico, no se observaron diferencias significativas en el éxito del tratamiento en ningún caso. Tabla 94. Relación entre eliminación completa de la MAV y el tiempo de espera entre diagnóstico de MAV y embolización Objetivo Eliminación (cierre completo) (emb.; emb. + cirugía; emb.+ radiocirugía) Reducción parcial (embolización paliativa) Debut Hemorrágico No hemorrágico Hemorrágico No hemorrágico Tiempo de espera n Éxito n Éxito n Éxito n Éxito ≤7 días 15 80.0% 2 100.0% 1 100.0% - - 8-30 días 10 60.0% 17 76.5% - - - >30 días 20 80.0% 48 75.0% 2 100.0% 2 100.0% p 0.457 RV 0.570 RV - - RV: Significación según la prueba de Razón de Verosimilitudes 228 Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias Al analizar el éxito de tratamiento con embolización cuando el objetivo esperado es la eliminación completa de las MAV, observamos que de las 45 MAV hemorrágicas tratadas con sólo embolización, hubo un éxito del 53.3% de cierre completo en los primeros 7 días, mientras que en el periodo de 8-30 días no se consiguió eliminar completamente la MAV en ningún caso y a partir de los 30 días de espera el porcentaje de éxito fue del 25.0%, siendo estos resultados significativamente diferentes (pRV=0.004). Sin embargo en el grupo de las MAV no hemorrágicas no se apreciaron diferencias estadísticamente significativas (pRV=0.382) (Tabla 95). Tabla 95. Relación entre eliminación completa de la MAV con sólo embolización y el tiempo de espera entre diagnóstico de MAV y embolización Debut Hemorrágico No hemorrágico Tiempo de espera n Éxito n Éxito ≤7 días 15 53.3% 2 50.0% 8-30 días 10 0.0% 17 35.3% >30 días 20 25.0% 48 20.8% p 0.004 RV 0.382 RV RV: Significación según la prueba de Razón de Verosimilitudes Además analizamos el papel del resto de variables incluidas en el estudio (sexo, edad al diagnóstico, localización, volumen inicial, tamaño inicial, índice morfológico, drenaje venoso, elocuencia, escala de Spetzler-Martin, escala de Lawton y factores de riesgo de sangrado) estratificando por clínica de debut (hemorrágica vs no hemorrágica) y objetivo esperado (cierre completo o parcial) para determinar si alguna de ellas influyó en el éxito del tratamiento con sólo embolización en aquellas MAV tratadas en los primeros 7 días tras el diagnóstico, sin observar que ninguna de ellas estuviera estadísticamente asociada. 7.5.1.2. Influencia del número de sesiones de embolización, tipo de material y complicaciones con el éxito de la embolización En nuestro estudio se produjo mayor éxito de tratamiento con sólo embolización en aquellas MAV a las que se les practicaron pocas sesiones de embolización (1-2 sesiones), siendo esta asociación estadísticamente significativa (pRV=0.005) (Tabla 96). En las MAV en las que conseguimos un cierre completo con sólo embolización, la media del número de sesiones realizadas fue de 1.5 ± 0.6, a diferencia de las MAV a las que se les practicó embolización como tratamiento adyuvante o que renunciaron a continuar con el tratamiento, en las que el número de sesiones fue significativamente más alto (Tabla 97). Algo similar ocurre con el número de pedículos embolizados en las MAV embolizadas con éxito, en las que observamos un menor número de pedículos embolizados 7. Resultados 229 comparado con aquellas MAV a las que se les realizó la embolización como tratamiento adyuvante (Figura 52). Sin embargo, el número de promedios embolizados por sesión no varió significativamente entre los grupos de resultados (Tabla 97). Tabla 96. Relación del resultado del tratamiento embolizante con el número de sesiones de embolización Nº de sesiones de embolización n Conseguido No conseguido p Continúa Renuncia 1 45 35.6% 55.6% 8.9% 0.005 RV 2 33 36.4% 51.5% 12.1% 3 20 10.0% 90.0% 0.0% 4 11 0.0% 90.9% 9.1% 6 3 0.0% 66.7% 33.3% Total 112 26.8% 64.3% 8.9% RV: Significación según la prueba de Razón de Verosimilitudes Tabla 97. Relación del resultado del tratamiento embolizante con el número de sesiones y pedículos embolizados por MAV y por sesión (media) Variable Conseguido No conseguido p Continúa Renuncia n 30 72 10 Nº de sesiones de embolización 1.5 ± 0.6 2.3 ± 1.2 2.2 ± 1.6 0.016 KW Nº de pedículos embolizados 2.5 ± 1.7 4.8 ± 4.3 3.4 ± 3.6 0.033 KW Nº promedio de pedículos embolizados por sesión 1.5 ± 0.6 1.8 ± 0.8 1.4 ± 0.5 0.132 KW KW: Significación según la prueba de Kruskal-Wallis Figura 52. Imágenes correspondientes a un caso de cierre completo con una sola sesión de embolización y un único pedículo embolizado 230 Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias Figura 52 (continuación). Imágenes correspondientes a un caso de cierre completo con una sola sesión de embolización y un único pedículo embolizado Varón de 47 años que acude por debilidad en las extremidades inferiores y alteración de la marcha, identificándose en RM cerebral una MAV occipital derecha. La arteriografía diagnóstica demuestra en región occipital derecha una MAV con un nido de 2 x 1.8 x 1.2 cm (volumen: 2.1 cm3) con bastante componente fistuloso. Tiene aportes desde rama silviana posterior de la ACM derecha (A) con drenaje venoso superficial a través de dos venas hacia el seno longitudinal superior y seno lateral derecho (B). Presenta pequeños aportes piales desde la ACP derecha (C). No hay aportes desde carótida externa. Se practica la embolización selectiva del nido con la introducción de un microcatéter Magic® 1.2F hasta un punto cercano al nido sin salir ramas normales (D). Se emboliza con una mezcla de Histoacryl® + Lipiodol Ultra-Fluide® en una proporción del 21.0% y un total de 0.6 cm3 (E). En la arteriografía postembolización se observa una importante disminución del tamaño y del flujo, con un volumen final de 0.2 cm3, consiguiéndose un cierre del 88.4% (F). En el control final arteriográfico realizado a los 4 meses se observa el cierre completo de la MAV occipital derecha (G). 7. Resultados 231 En cuanto al material de embolización empleado, no se observaron asociaciones estadísticamente significativas con la probabilidad de éxito de embolización (pRV=0.734), tanto al diferenciar entre todos los materiales de embolización, como cuando agrupamos los materiales según su tipo (sólido, líquido adhesivo y líquido no adhesivo) (pRV=0.737) (Tabla 98). Tabla 98. Relación del resultado del tratamiento embolizante con el material empleado en la embolización Material n Conseguido No conseguido p Continúa Renuncia Sólo PVA 2 50.0% 50.0% 0.0% 0.734 RV Histoacryl® 70 24.3% 68.6% 7.1% Glubran 2 ® 29 34.5% 55.2% 10.3% Onyx® 11 18.2% 63.6% 18.2% Sólo PVA 2 50.0% 50.0% 0.0% 0.737 RV Adhesivo 99 27.3% 64.6% 8.1% No adhesivo 11 18.2% 63.6% 18.2% Total 112 26.8% 64.3% 8.9% RV: Significación según la prueba de Razón de Verosimilitudes En el éxito del tratamiento con embolización no influyó el hecho de que se produjera algún tipo de incidencia y/o complicación durante las sesiones de embolización, así como la existencia de déficits relacionados con la embolización (Tabla 99). Tabla 99. Relación del resultado del tratamiento embolizante con las incidencias y complicaciones durante la embolización Variable Categorías n Conseguido No conseguido p Continúa Renuncia Complicaciones técnicas No 98 26.5% 65.3% 8.2% 0.742 RV Sí 14 28.6% 57.1% 14.3% Complicaciones isquémicas No 108 26.9% 64.8% 8.3% 0.617 RV Sí 4 25.0% 50.0% 25.0% Complicaciones hemorrágicas No 108 25.9% 65.7% 8.3% 0.250 RV Sí 4 50.0% 25.0% 25.0% Déficits neurológicos No 104 26.0% 65.4% 8.7% 0.692 RV Sí 8 37.5% 50.0% 12.5% Total 112 26.8% 64.3% 8.9% RV: Significación según la prueba de Razón de Verosimilitudes 232 Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias Tras la radiocirugía, el hecho de que las MAV siguieran con factores de riesgo a pesar de la embolización, no influyó en el éxito del tratamiento, aunque estos resultados no son demasiado concluyentes al reducido tamaño de muestra existente en algunas categorías analizadas (Tabla 104). Tabla 104. Relación del resultado del tratamiento embolizante combinado con radiocirugía con la presencia de factores de riesgo vascular de la MAV después de la embolización Variable post-embolización Categorías n Éxito p Factores de riesgo vascular Sin 42 66.7% 0.733 F Con 13 76.9% Vena única de drenaje Sin 52 69.2% >0.999 F Con 3 66.7% Sólo drenaje profundo Sin 54 68.5% 0.999 F Con 1 100.0% Ectasias venosas Sin 45 68.9% 0.999 F Con 10 70.0% Estenosis venosas Sin 55 69.1% - Con 0 - Fístulas intranidales Sin 52 71.2% 0.223 F Con 3 33.3% Aneurismas intranidales Sin 55 69.1% - Con 0 - Aneurismas en arterias nutricias Sin 53 69.8% 0.527 F Con 2 50.0% Total 55 69.1% F: Significación según la prueba estadística exacta de Fisher Pero al analizar los factores de riesgo de sangrado de manera cuantitativa, el número de factores de riesgo de la MAV que quedaron tras la embolización estuvo asociado al éxito de la radiocirugía de forma significativa (pRV=0.029), observando que aquellas MAV en las que no quedó ningún factor de riesgo o únicamente un factor, la probabilidad de éxito era significativamente mayor que en aquellas MAV donde persistieron dos o tres factores de riesgo (Tabla 105). 7. Resultados 239 Tabla 105. Relación del resultado del tratamiento embolizante combinado con radiocirugía con el número de factores de riesgo de sangrado la MAV después de la embolización Nº de factores de riesgo de sangrado post-embolización n Éxito p 0 42 66.7% 0.029 RV 1 8 100.0% 2 4 50.0% 3 1 0.0% Total 55 69.1% RV: Significación según la prueba de Razón de Verosimilitudes 7.5.2.1. Tiempo de espera entre última sesión de embolización y tratamiento posterior (cirugía o radiocirugía) A la hora de analizar el tiempo de espera de las MAV con tratamiento posterior con la última sesión de embolización (n=79), tuvimos que descartar de este apartado las MAV en las que no se supo la fecha de su radiocirugía (n=5) y 4 MAV al considerarse como datos anómalos ( outliers ), debido a que el tiempo de espera era anormalmente largo porque en un principio se consideraron que se iban a cerrar sólo con embolización, pero en la arteriografía de control anual, se comprobó que no se habían cerrado, y en consecuencia, se enviaron finalmente a radiocirugía. En la Figura 55 se muestra un ejemplo de outlier . Figura 55. Imágenes correspondientes a un caso de outlier con tiempo de espera demasiado largo hasta realizarse la radiocirugía, ya que en un principio se considero cerrada por embolización, pero en el control anual se reabrió, por lo que se remitió a radiocirugía Varón de 27 años que acude a urgencias por cefalea brusca y confusión mental. En TAC craneal se muestra un hematoma occipital izquierdo con sangrado intraventricular (A). 240 Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias Figura 55 (continuación). Imágenes correspondientes a un caso de outlier con tiempo de espera demasiado largo hasta realizarse la radiocirugía, ya que en un principio se considero cerrada por embolización, pero en el control anual se reabrió, por lo que se remitió a radiocirugía En la arteriografía cerebral, realizada a los 3 días del sangrado, se observa una MAV occipital izquierda con un nido de 2 x 2.7 x 2 cm (volumen: 5.4 cm3), con un aporte arterial único de la vertebral posterior izquierda (B, C) y también con relleno desde carótida interna izquierda (D) por buen funcionamiento de la ACoP. La MAV presenta tres gruesas venas que drenan al seno lateral. Se procede en el mismo acto al cateterismo selectivo del aporte principal con microcatéter Magic® 1.8F (E) embolizando con una mezcla de Histoacryl® + Lipiodol Ultra-Fluide® (F). En la arteriografía postembolización se observa una pequeña porción externa y superior de la MAV (G, H) con casi el cierre completo (99.0%). 7. Resultados 241 Figura 55 (continuación). Imágenes correspondientes a un caso de outlier con tiempo de espera demasiado largo hasta realizarse la radiocirugía, ya que en un principio se considero cerrada por embolización, pero en el control anual se reabrió, por lo que se remitió a radiocirugía Al mes de la embolización, prácticamente no se observa ningún resto (I, J), pero en el control arteriográfico del año, se observa una pequeña MAV capilar con aportes desde ramas distales de la arteria cerebral posterior izquierda (K, L). Se decide tratarla mediante radiocirugía y en el control arteriográfico realizado a los 3 años, se observa una eliminación completa (LL, M). 242 Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias Entre estas MAV que siguieron con un tratamiento posterior a la embolización (n=70), la media del tiempo transcurrido con la última sesión de embolización fue de 134.5 ± 83.6 días. La MAV con menos días de espera fue una MAV cerebelosa izquierda en un hombre de 17 años que debutó con HIP y HSA. Tras dos sesiones de embolización, se trataron los restos de la MAV mediante cirugía a los 11 días. En el otro extremo, la MAV con mayor tiempo de espera fue una MAV temporal izquierda en un hombre de 30 años que debutó con HIP. Tras una sesión de embolización, se derivó a radiocirugía con un tiempo de espera de 335 días. Al analizar la relación del tratamiento posterior a la embolización con el tiempo transcurrido desde la última sesión de embolización, encontramos una asociación estadísticamente significativa (pt=0.002), observando que transcurrió casi el doble de tiempo en las MAV remitidas a radiocirugía con respecto a las MAV derivadas a cirugía (Tabla 106). Esto puede ser debido a que la cirugía de las MAV se realiza en el mismo centro hospitalario que la embolización (Figura 56), acortándose el tiempo de espera, mientras que la radiocirugía se remite a otro hospital de fuera de Aragón (Madrid), duplicándose ese tiempo. Tabla 106. Relación entre eliminación completa de la MAV con embolización y radiocirugía y el tiempo de espera entre última embolización y radiocirugía (excluidos outliers) Tratamiento posterior a embolización Días de espera entre última embolización y tratamiento posterior n Media ± DS Mínimo Máximo Radiocirugía 53 151.0 ± 82.6 34 335 Cirugía 17 79.8 ± 62.2 11 201 Total 70 134.5 ± 83.6 11 335 Significación según la prueba de t de Student para muestras independientes, p=0.002 Figura 56. Imágenes correspondientes a un caso de cierre completo mediante embolización y cirugía Varón de 32 años que acude a urgencias por cefalea brusca, realizándose TAC cerebral con visualización de un hematoma en región temporal derecha. 7. Resultados 243 Figura 56 (continuación). Imágenes correspondientes a un caso de cierre completo mediante embolización y cirugía En la arteriografía se muestra una MAV temporal derecha con un nido de de 2 x 3 x 1.5 cm (volumen: 4.5 cm3 ), con aporte principal desde rama silviana de la ACM derecha con drenaje venoso superficial (A). Se procede a la cateterización selectiva de la rama silviana derecha con microcatéter Tracker® (B), realizando embolización mediante partículas Contour® (150-250 µ) (C). En la arteriografía postembolización se observa una importante reducción del nido del 88.0% (D). Posteriormente se realiza la resección quirúrgica de la MAV a los 20 días y en el control arteriográfico realizado a los 3 meses de la cirugía, se observa una eliminación completa de la MAV (E). De las MAV remitidas a radiocirugía tras la embolización (n=62) hay que descartar algunas MAV por desconocimiento del resultado final del tratamiento (n=6), por tratarse de outliers (n=3) o por ambos motivos (n=1), por lo que tenemos que en 36 MAV hubo un cierre completo mediante embolización y radiocirugía y 16 MAV en los que no se consiguió una eliminación completa. No se encontró una asociación estadísticamente significativa en el tiempo de espera entre el grupo de cierre completo con embolización y radiocirugía y el grupo donde no se consiguió el cierre completo (Tabla 107). Tabla 107. Relación entre eliminación completa de la MAV con embolización y radiocirugía y el tiempo de espera entre última embolización y radiocirugía (excluidos outliers ) Eliminación completa Días de espera entre última embolización y radiocirugía n Media ± DS Mínimo Máximo Conseguida 36 143.2 ± 88.2 34 335 No conseguida 16 165.2 ± 70.3 70 326 Total 52 149.96±83.08 34 335 Significación según la prueba de t de Student para muestras independientes, p=0.382 244 Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias 7.5.2.2. Influencia del número de sesiones de embolización, tipo de material y complicaciones en el éxito de la embolización + radiocirugía Entre las MAV en las que tenemos el resultado final tras la embolización combinada con radiocirugía (n=55), el mayor éxito de cierre completo de las MAV fue en aquellas en las que se realizaron pocas sesiones de embolización (1-2 sesiones), hasta del 89.5% cuando se realizó una sesión y del 100.0% cuando se realizaron dos sesiones, siendo estos resultados estadísticamente significativos (pRV<0.001) (Tabla 108). Tabla 108. Relación del resultado del tratamiento embolizante combinado con radiocirugía con el número de sesiones de embolización Nº de sesiones de embolización n Éxito p 1 19 89.5% <0.001 RV 2 11 100.0% 3 15 40.0% 4 8 37.5% 6 2 50.0% Total 55 69.1% RV: Significación según la prueba de Razón de Verosimilitudes Por otra parte hay que indicar que en las MAV en las que conseguimos una eliminación completa tras embolización + radiocirugía (n=38), el número de sesiones realizadas fue significativamente menor (2.0 ± 1.2 sesiones) con respecto a las MAV donde no se consiguió una eliminación completa (n=18), que fue más alto (3.2 ± 1.1) (Tabla 109). Algo similar ocurrió con el número de pedículos embolizados por MAV, observando que el número de pedículos embolizados fue menor en las MAV que se eliminaron por completo mediante embolización y radiocirugía con respecto a las MAV en las que no se consiguió, donde el número de pedículos embolizados fue mayor (Tabla 109). Tabla 109. Relación del resultado del tratamiento embolizante combinado con radiocirugía con el número de sesiones y pedículos embolizados por MAV y por sesión Variable Éxito Fracaso p n 38 17 Nº de sesiones de embolización 2.0 ± 1.2 3.2 ± 1.1 <0.001 MW Nº de pedículos embolizados 3.9 ± 3.6 7.3 ± 5.8 0.010 MW Nº promedio de pedículos embolizados por sesión 1.74 ± 0.8 2.0 ± 1.0 0.325 MW MW: Significación según la prueba U de Mann-Whitney 7. Resultados 245 Tampoco se observó asociación estadísticamente significativa entre los diferentes materiales empleados durante la embolización con el éxito de la embolización combinada con radiocirugía (pRV=0.345), ni cuando los clasificamos según su tipo (pF=0.654) (Tabla 110). Tabla 110. Relación del resultado del tratamiento embolizante combinado con radiocirugía con el material empleado en la embolización Material n Éxito p Histoacryl® 36 72.2% 0.345 RV Glubran 2® 13 53.8% Onyx® 6 83.3% Adhesivo 49 67.3% 0.654 F No adhesivo 6 83.3% Total 55 69.1% RV: Significación según la prueba de Razón de Verosimilitudes F: Significación según la prueba estadística exacta de Fisher Finalmente, en el éxito del tratamiento con embolización + radiocirugía tampoco influyó el hecho de que se produjera algún tipo de incidencia y/o complicación durante la embolización previa, así como la existencia de déficits relacionados con la embolización (Tabla 111). Tabla 111. Relación del resultado del tratamiento embolizante combinado con radiocirugía con las incidencias y complicaciones durante la embolización Variable Categorías n Éxito p Complicaciones técnicas No 51 68.6% >0.999 F Sí 4 75.0% Complicaciones isquémicas No 53 67.9% >0.999 F Sí 2 100.0% Complicaciones hemorrágicas No 54 68.5% >0.999 F Sí 1 100.0% Déficits neurológicos No 52 69.2% >0.999 F Sí 3 66.7% Total 55 69.1% F: Significación según la prueba estadística exacta de Fisher 246 Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias 7.5.2.3. Influencia del volumen en el éxito de la embolización combinada con radiocirugía El volumen final tras embolización en las MAV eliminadas por completo mediante embolización y radiocirugía (3.3 ± 5.8 cm3) fue significativamente menor con respecto a las MAV que no se eliminaron completamente (7.3 ± 10.7 cm3). Sin embargo, el grado de obliteración logrado no se asoció de manera significativa con la probabilidad de éxito, observándose unos porcentajes similares en ambos grupos (Tabla 112). Tabla 112. Relación del resultado del tratamiento embolizante combinado con radiocirugía con el volumen final y grado de obliteración de la MAV Variable Éxito Fracaso p n 38 17 Volumen final (cm3) 3.3 ± 5.8 7.3 ± 10.8 0.019 MW Volumen quitado (%) 77.3 ± 16.7 74.5 ± 19.0 0.472 MW MW: Significación según la prueba U de Mann-Whitney El volumen inicial de las 55 MAV que fueron parcialmente embolizadas para un tratamiento posterior con radiocirugía, estaban en el intervalo entre 1.4 y 127.8 cm3 (18.7 ± 23 cm3) (Tabla 113) y la embolización consiguió una reducción del volumen del 77.3% antes de la radiocirugía. Tabla 113. Relación del resultado del tratamiento embolizante combinado con radiocirugía con el volumen inicial y final de la MAV estratificado por volumen inicial Volumen inicial n Volumen inicial (cm3) Volumen final (cm3) Grado de obliteración (%) Éxito Muy pequeñas (<5 cm3) 15 2.9 ± 1.0 0.7 ± 0.4 76.1 ± 14.8 100.0% Pequeñas (5-10 cm3) 13 7.2 ± 1.4 1.7 ± 1.3 74.0 ± 20.0 66.7% Medianas (10-30 cm3) 26 18.2 ± 5.4 3.0 ± 2.2 81.2 ± 15.1 64.0% Grandes (30-100 cm3) 7 60.6 ± 17.2 19.2 ± 12.7 68.6 ± 19.7 33.3% Muy grandes (>100 cm 3 ) 1 127.75 31.04 75.7 100.0% Total 55 18.7 ± 23 3.3 ± 5.8 77.3 ± 16.7 69.1% 7. Resultados 247 7.6. Seguimiento de los pacientes A las MAV cerradas mediante embolización, se les realizó una arteriografía de control a los 3 meses y al año para confirmar la obliteración completa. Asimismo, tras la realización de la radiocirugía, se realizó otra arteriografía de control tras un periodo de 3.7 años en el grupo de las 38 MAV con éxito y de 3.2 años en el grupo de las 17 MAV sin éxito de tratamiento (aunque esta diferencia de tiempos no fue significativa, pt=0.334). Durante este periodo de latencia se produjo el sangrado de 3 MAV (con el fallecimiento de dos de los pacientes, uno de ellos a los 3 meses de realizarse la radiocirugía y el otro paciente al año) En el caso del paciente en el que se produjo el sangrado de la MAV (HIV), y no falleció, se le realizó una arteriografía de urgencia un poco antes de los 2 años (1.85 años). A los 6 días de ese sangrado se le realizó un nuevo tratamiento mediante embolización y al mes se remitió a cirugía lográndose el cierre completo. Normalmente tras realizarse la radiocirugía en Madrid, se les controla mediante RM: la primera a los 9 meses y después cada año (bien en Madrid o bien en su lugar de procedencia). Sin embargo la confirmación del cierre se debe realizar mediante arteriografía, pero algunos pacientes preferían controlarse mediante RM y rehusaron a hacerse la arteriografía. Con el fin de confirmar el cierre hubo que localizar telefónicamente a estos pacientes para citarles a la correspondiente arteriografía de control, lo que explica que en algunas MAV el control arteriográfico se realizó muy tardíamente (7-9 años), concretamente en 4 de las 17 MAV donde no se logró la obliteración completa combinando la embolización y la radiocirugía. Finalmente describiremos lo ocurrido con las 17 MAV en la que el tratamiento combinado de la embolización con la radiocirugía fracasó ya que se encontraron restos tras el control arteriográfico: - Algunos pacientes (n=9) decidieron no someterse a ningún otro tratamiento y optaron por seguimiento mediante RM anual. - En algunos casos (n=2) se realizó un segundo tratamiento de embolización y una segunda radiocirugía. Uno de estos pacientes falleció tras la radiocirugía, ya que se aconsejó cirugía en vez de radiocirugía. Al otro paciente se le realizó el control arteriográfico muy tarde (a los 9 años de la segunda radiocirugía) y se descubrió que la MAV había aumentado de tamaño. - Hubo un segundo tratamiento de embolización en dos pacientes. A uno de ellos se le realizó cirugía posterior lográndose el éxito en esta ocasión, mientras que el otro no continuó el tratamiento y siguieron quedando restos. 248 Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias resultados en la cirugía (Spetzler y Martin, 1986; Spetzler y Hamilton, 1994) y también se ha demostrado que el volumen es un parámetro decisivo en la radiocirugía estereotáxica mediante Gamma Knife (Flickinger, 1989; Karlsson, 1997). La relación de los volúmenes con los resultados del tratamiento endovascular no han sido estudiados de forma sistemática y los resultados presentados tampoco han sido muy consistentes. Se ha demostrado que el volumen de la MAV permite predecir el resultado de la cirugía (Spetzler y Martin, 1986; Pasqualin y cols, 1991; Spetzler y Hamilton, 1994) y de la radiocirugía (Flickinger, 1989; Karlsson y cols, 2007). Sin embargo el valor predictivo del volumen del nido en éxito del tratamiento endovascular parece que está menos claro. En el trabajo de Karlsson y colaboradores (1997), en el que estudiaron el riesgo anual de hemorragia de 2 262 pacientes con MAV, mostraron que el riesgo anual de hemorragia aumentaba con el volumen de la MAV; por tanto, los datos volumétricos de las MAV pueden influir en la decisión terapéutica de cada paciente y también puede ser utilizado en la evaluación de la eficacia de cualquier tratamiento. En la mayoría de estudios previos, reconocen que la determinación del volumen de la MAV ha sido inexacta (Waltimo, 1973; Crawford y cols, 1986; Spetzler y Martin, 1986; Ondra y cols, 1990), ya que los datos obtenidos eran de muestras pequeñas o los resultados no eran valorables debido a que se comparaban resultados de diferentes tratamientos y de distintos centros. Brown y colaboradores (1988), en un estudio que realizaron acerca de la historia natural de 168 MAV no hemorrágicas, calcularon el volumen de las MAV a partir del diámetro máximo (longitudinal y coronal) mediante la arteriografía y TAC cerebrales asumiendo que la MAV tenía forma de esfera alargada, y aplicaron la siguiente fórmula: 𝑉𝑜𝑙𝑢𝑚𝑒𝑛 =4 3·𝜋· �1 2∙𝑠�3 +1 3·𝜋· 𝑠2· (𝐿−𝑠) Donde s corresponde al diámetro menor de la esfera, y L al diámetro mayor de la esfera. Como ya indicamos en el apartado de Material y Métodos, en 1991, Pasqualin y colaboradores elaboraron un sistema de medida de volumen de las MAV caracterizando las MAV como si fueran un elipsoide: 𝑉𝑜𝑙𝑢𝑚𝑒𝑛 =4 3·𝜋·𝑎·𝑏·𝑐= 0.52 ·𝐴·𝐵·𝐶 ≈𝐴·𝐵·𝐶 2 Donde a , b y c son los semiejes de cada plano, y A, B y C son los ejes completos ( A =2 a; B =2 b y C =2 c) , que se miden en las proyecciones AP y lateral de una arteriografía. Foroni y colaboradores (1996) diseñaron un modelo para calcular el volumen tridimensional (3D) de las MAV con un arteriógrafo biplano. Según estos autores, la reconstrucción 3D de un volumen era factible con los planos axial, coronal o sagital del 8. Discusión 253 TAC y de la RM. Estos autores presentaron un algoritmo de reconstrucción en 3D a partir de las dos proyecciones ortogonales estereotáxicas (utilizadas en el tratamiento radioquirúrgico de las MAV). La importancia del algoritmo fue considerable, ya que permitió calcular el volumen de estructuras complejas más allá de una elipsoide regular y proporcionó la visualización de las MAV en planos axiales. Söderman y colaboradores (2000) diseñaron un software para medir el volumen de las MAV mediante arteriografía validando estos volúmenes para el tratamiento radioquirúrgico de las MAV. El objetivo de su estudio fue crear un modelo para poder predecir el riesgo de complicaciones en función del volumen de las MAV, a partir de modelos de predicción de los resultados establecidos para la radiocirugía mediante Gamma Knife, pero sin la necesidad de una planificación de la dosis. Crearon una aplicación para calcular el volumen de las MAV a través de la intersección de dos conos de rayos X en el espacio estereotáxico (Figura 57). Figura 57. Esquema del método de cálculo del volumen de MAV según Söderman y cols (2000) Las mediciones de los volúmenes mediante este método fueron comparadas con los volúmenes de planificación de la dosis, en los fantomas y en los pacientes con MAV tratados con Gamma Knife. Se emplearon estudios previos de 1 128 pacientes tratados para calcular el riesgo de complicación como una función del volumen del nido. En 63 pacientes, los volúmenes fueron medidos con otros métodos, correlacionándolos con el volumen medido con el modelo de cono de intersección. Según estos autores, el modelo de intersección de dos conos de rayos X se podría utilizar para la medición de los volúmenes de MAV menores de 10.0 cm3 en la angiografía. Finalmente en el año 2001 se llegó a un consenso (Joint Writing Group, 2001) para medir el volumen de la MAV empleando el método de Pasqualin, es decir, asumiendo que la MAV era un elipsoide. Sin embargo, Foroni y colaboradores (1996) y Söderman y colaboradores (2000), cuestionaron el método de cálculo de volumen de Pasqualin y colaboradores (1991). 254 Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias Ambos grupos de autores pusieron de manifiesto los posibles sesgos en el cálculo del volumen según el método Pasqualin que tiende a sobreestimar el volumen sin tener en cuenta el grado de “irregularidad” de las MAV, ya que no todas tienen forma de un elipsoide debido a que pueden tener los tres ejes muy dispares. Por ejemplo, si tenemos una MAV de 1 x 1 x 3 cm, el volumen según Pasqualin es de 1.5 cm3, mientras que si una MAV es de 6 x 6 x 6 cm3, el volumen es exageradamente alto (112.0 cm3). Para solventar este problema hemos generado una variable denominada Índice Morfológico. Esta variable compara el volumen de la MAV (medido como elipsoide según método de Pasqualin) con el volumen de una esfera (utilizando como radio el eje mayor de dicha MAV): 𝐼𝑀 =𝑉𝑜𝑙𝑢𝑚𝑒𝑛 𝑑𝑒𝑙 𝑒𝑙𝑖𝑝𝑠𝑜𝑖𝑑𝑒 𝑉𝑜𝑙𝑢𝑚𝑒𝑛 𝑑𝑒 𝑙𝑎 𝑒𝑠𝑓𝑒𝑟𝑎 𝑚á𝑥𝑖𝑚𝑎 = 4 3·𝜋·𝑎·𝑏·𝑐 4 3·𝜋·max (𝑎,𝑏,𝑐)3=𝑎·𝑏·𝑐 max (𝑎,𝑏,𝑐)3 En función de este índice hemos clasificado las MAV en dependencia de su forma en las siguientes categorías: MAV regular (IM ≥ 0.67) (cuando presentan forma esférica); MAV irregular (0.33 < IM < 0.67) y MAV muy irregular (IM ≤ 0.33) (cuando presentan diferencias entre los tres ejes). Como ejemplos ilustrativos vemos que si tenemos una MAV de 1 x 1 x 6 cm, el volumen según método Pasqualin sería de 3.1 cm3, mientras que el volumen según la fórmula de una esfera es de 112.0 cm3, en consecuencia el IM sería 0.02 (3.1/112.0) y por tanto la consideraríamos una MAV muy irregular (IM≤0.33). Mientras que si tenemos una MAV de 3 x 3 x 3 cm, el IM sería de 1, y por tanto se clasificaría como regular. A la hora de clasificar a las MAV según su tamaño, la mayoría de los autores toman como referencia la escala de Spetzler y Martin (1986), que según el tamaño del nido (considerado como el eje mayor medido en cm), las dividen en pequeñas cuando el nido es <3 cm, medianas cuando el nido está entre 3 y 6 cm y grandes cuando el nido es >6 cm. Al clasificar por tamaño las 139 MAV de nuestro estudio, encontramos que el 38.1% de las MAV eran pequeñas, 56.8% medianas y 5.0% grandes. Utilizando este tipo de clasificación, la mayoría de los autores describieron una mayor frecuencia de MAV pequeñas a diferencia de nuestro estudio, en el que la mayoría de las MAV eran medianas (Stefani y cols, 2002; da Costa y cols, 2009; Santos y cols, 2009; Starke y cols, 2009). Hubo otros autores en que en vez de seguir la clasificación de Spetzler y Martin (1986), consideraron MAV pequeñas aquellas MAV con diámetro ≤ 2.5 cm; medianas de 2 a 5 cm y grandes > 5 cm (Kader y cols, 1994; Hernesniemi y cols, 2008), empleándose estas medidas en trabajos sobre la evolución natural de las MAV y en la evaluación del éxito del tratamiento radioquirúrgico. Pero, como se ha explicado antes, 8. Discusión 255 basar el tamaño de una MAV sólo en su diámetro máximo no es muy relevante debido a la forma de las MAV, ya que la mayoría presentan una forma irregular. Además, la medición estandarizada del volumen de las MAV puede ser muy valiosa para comparar resultados y para la cuantificación de la reducción del volumen después del tratamiento, especialmente en la embolización. En nuestro estudio calculamos el volumen inicial de las MAV y volumen final tras la embolización, además de clasificarlo en categorías: muy pequeño (<5 cm3); pequeño (5-10 cm3); mediano (10-30 cm3); grande (30-100 cm3) y muy grande (>100 cm3). 256 Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias 8.2. Debut clínico de las MAV y factores asociados 8.2.1. Presentación clínica inicial de las MAV Aproximadamente más de la mitad de los pacientes con MAV debutan con un cuadro hemorrágico, pero en nuestro estudio la mayoría los pacientes seleccionados se presentaron con una clínica no hemorrágica (62.0%) (Tabla 27). En 1995, Mast y colaboradores recopilaron la información correspondiente a un total de 17 estudios publicados entre 1953 y 1994, donde se describía la proporción de los pacientes que debutaron con hemorragias intracraneales, encontrándose que esa proporción variaba entre el 30.0 y 82.0% (siendo la media ponderada de este estudio del 60.0%). Complementariamente hemos revisado otros estudios no incluidos en el trabajo de Mast y cols (1995), y en ellos se observa cómo la proporción de presentación hemorrágica ha ido disminuyendo con el tiempo (Tabla 114). Este descenso podría explicarse por una mayor presión diagnóstica en pacientes con sintomatología clínica compatible con una MAV, debido a los avances técnicos registrados en los últimos años que ha permitido un acceso más amplio a técnicas avanzadas de diagnóstico por imagen. Tabla 114. Evolución cronológica de la clínica de debut hemorrágica Periodo del estudio n % MAV hemorrágicas Referencia 1941-1948 343 72.0% Crawford y cols, 1986 1942-1975 160 71.0% Ondra y cols, 1990 1953-1994 1860 60.0% Mast y cols, 1995 1965-1992 48 65.0% Brown y cols, 1996 1972-1996 240 58.7% ApSimon y cols, 2002 1983-2005 305 52.0% Yamada y cols, 2007 1987-1996 281 50.5% Mast y cols, 1997 1987-1996 300 50.3% Hartmann y cols, 1998 1989-2002 542 46.0% Stapf y cols, 2003 1989-1997 390 37.4% Stefani y cols, 2002 1991-1998 233 40.0% Hartmann y cols, 2002 1993-2004 168 37.0% Ledezma y cols, 2006 En este sentido, Al-Shahi y Warlow (2001) describieron que antes de la llegada de las pruebas de imagen cerebral no invasivas, se diagnosticaban menos MAV. El diagnóstico arteriográfico era preciso, pero sólo podían detectarse las MAV hemorrágicas mediante la punción lumbar de líquido cefalorraquídeo (LCR), siendo muchas de ellas infradiagnosticadas porque esta técnica no siempre se realizaba. 8. Discusión 257 Cuando se detectaba hemorragia mediante punción lumbar, ésta se atribuía a una HSA, ya que al acumularse sangre en el espacio subaracnoideo, se suponía que el origen de la ruptura de la MAV estaba en el interior de dicho espacio. Hoy en día se sabe que la HIP es el principal tipo de presentación hemorrágica de una MAV y puede presentarse con o sin extensión subaracnoidea o intraventricular; los demás tipos hemorrágicos de presentación (HSA y HIV) son menos frecuentes. A continuación hemos analizado detalladamente la distribución del debut clínico en las MAV no hemorrágicas en los trabajos anteriores. Para ello hemos recalculado las frecuencias de presentación en relación con las MAV no hemorrágicas, en los estudios donde dicha información estaba disponible (Tabla 115). En general estos resultados coinciden con los obtenidos en nuestro estudio (Tabla 29), donde aproximadamente la mitad de las MAV no hemorrágicas debutan con convulsiones, seguidas de las cefaleas. Sin embargo en los estudios más antiguos analizados (Crawford y cols, 1986; Ondra y cols, 1990; Mast y cols, 1995) la proporción de pacientes que debutan con convulsiones es muy superior, mientras que apenas hay diagnósticos de MAV a partir de pacientes con cefalea, lo que sería indicativo de que en esa primera época las cefaleas no eran consideradas con presentación clínica de una MAV. Tabla 115. Clínica de los pacientes con debut no hemorrágico Referencia MAV no hemorrágicas Convulsiones Cefaleas Déficits neurológicos Otras Nuestro trabajo 85 52.9% 18.8% 15.3% 12.9% Crawford y cols, 1986 96 64.6% 3.1% 25.0% 7.3% Ondra y cols, 1990 46 82.6% 17.4% Mast y cols, 1995 80 77.5% 6.3% 16.3% - Yamada y cols, 2007 146 41.8% 16.4% 19.9% 21.9% Mast y cols, 1997 139 54.0% 21.6% 10.1% 14.4% Stapf y cols, 2002 295 52.5% 24.1% 12.2% 11.2% Hartmann y cols, 2002 140* 52.9% 28.6% 7.9% 10.7% Ledezma y cols, 2006 106* 45.3% 24.5% 7.5% 22.6% * Pacientes tratados 8.2.2. Papel de la edad y el sexo en la presentación clínica de la MAV En nuestro estudio, aunque hubo una mayor frecuencia de presentación hemorrágica en el grupo de >45 años (45.2%) en comparación con los demás grupos (35.4% en el grupo de <30 años y del 34.0% en el grupo entre los 31-45 años), no se observó una asociación estadísticamente significativa (Tabla 30). Algo similar ocurrió en el trabajo de Hashimoto y colaboradores (2004), en los que se observó una mayor frecuencia de 258 Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias presentación hemorrágica en los pacientes de >60 años (65.6%) en comparación con los pacientes < 60 años (60.8%) y en el trabajo de Brown y colaboradores (1996b), en el que el grupo de pacientes que presentaron una mayor frecuencia de debut hemorrágico se observó en la categoría de 40-49 años (30.0%). Anteriormente, Luessenhop y Rosa (1984) sugirieron que la probabilidad de la presentación clínica hemorrágica disminuye rápidamente a partir de los 40 años, pero estos resultados no se consideran del todo concluyentes debido a que no analizaron de forma individual al grupo de pacientes de más edad ni describieron el tiempo de seguimiento, por lo que se deduce de este trabajo es que si la frecuencia de presentación hemorrágica era menor en los pacientes de más edad, es simplemente por el hecho de que el diagnóstico de MAV en pacientes de edad avanzada era infrecuente (al ser a principios de la década de los ochenta, no estaba demasiado generalizado el diagnóstico por imagen mediante TAC y RM). 8.2.3. Papel de la localización de la MAV en su presentación clínica Existe controversia a la hora de relacionar la presentación clínica inicial hemorrágica con la localización de la MAV. Las localizaciones en cerebelo, tronco encéfalo, cuerpo calloso, ínsula y lóbulo temporal se han asociado con una mayor probabilidad de debut hemorrágico (Willinsky y cols, 1988). En nuestro trabajo se determinó que las MAV infratentoriales tenían una probabilidad significativamente superior de presentar una clínica inicial hemorrágica (Tabla 35). En un análisis retrospectivo de una serie de 32 pacientes con MAV de localización infratentorial, 23 (72.0%) debutaron con hemorragia (Batjer y Samson, 1986), lo cual apoya el argumento de que las MAV de localización infratentorial tienden a presentarse con hemorragia. Por otra parte, en nuestro estudio, ninguna MAV de localización profunda debutó con hemorragia (Tabla 35), lo que puede deberse al escaso número de MAV de localización profunda (4 MAV) incluido en nuestro estudio, lo que no nos permitió obtener resultados concluyentes. Sin embargo, Turjman y colaboradores (1995), en una serie de 100 MAV tratadas entre 1987 y 1990, encontraron que los ganglios basales (localización profunda) era la única localización significativa asociada con la presentación hemorrágica, ya que sangraron 5 de las 6 MAV localizadas en los ganglios basales (83.3%). En nuestro estudio la mayoría de las MAV de localización lobar se diagnosticaron como MAV no hemorrágicas (Tabla 35), a diferencia de otros autores en los que concluyeron que las MAV de localización lobar (temporal y occipital) se presentaban con mayor frecuencia con clínica hemorrágica (Crawford y cols, 1986; Ondra y cols, 1990); pero los datos de estos autores no fueron del todo concluyentes debido a que mezclaron 8. Discusión 259 MAV no tratadas con presentación inicial de hemorragia junto con nuevos eventos hemorrágicos durante el seguimiento. Otros autores consideraron que la localización de la MAV era un factor predictivo inconsistente para la presentación hemorrágica (Fleetwood y cols, 2004). En cuanto a la clínica de presentación no hemorrágica (convulsiones, cefalea, déficits neurológicos y hallazgo casual), la mayoría de las MAV eran de localización lobar (86.0%), con escaso número de MAV en las demás localizaciones (infratentorial y profunda) (Tabla 36). Estos hallazgos son similares a los descritos por otros autores (Turjman y cols, 1995; Flemming y Brown, 2004). Por otra parte, uno de los factores que se han asociado a las convulsiones ha sido la localización de las MAV en los lóbulos temporal (Martin y Vinters, 1994), frontal (Ondra y cols, 1990) y parietal (Flemming y Brown, 2004). Santos y colaboradores (2009) encontraron relación entre las convulsiones con los lóbulos frontal y parietal. En nuestro estudio (Tabla 36) se observa que existe una asociación estadísticamente significativa entre la localización y el debut con convulsiones, ya que el 95.6% de las MAV de localización lobar debutaron con convulsiones, frente a un escaso porcentaje de MAV en las localizaciones infratentorial y profunda que presentaron convulsiones (2.2% en ambos casos). Esto podría ser debido a que las MAV de localización principalmente lobar, presentan un efecto masa que produce una irritación cortical con alteración del flujo y por tanto isquemia, alteraciones neuronales, hemorragia microscópica y gliosis (Mast y cols, 1995). 8.2.4. Influencia de las dimensiones iniciales de la MAV con su presentación clínica La relación entre las dimensiones de las MAV con el debut hemorrágico es incierta. En nuestros resultados, se observó que las MAV que se presentaron con hemorragia tenían un volumen inicial más pequeño con respecto a las MAV de presentación no hemorrágica (el volumen inicial promedio de las MAV hemorrágicas fue de 11.1 cm3 frente a un 22.9 cm3 de las MAV no hemorrágicas). Söderman y colaboradores (2003) observaron que el volumen de las MAV influía en el riesgo de sangrado pero a la inversa, ya que observaron que cuanto mayor era el volumen de las MAV, mayor era el riesgo de sangrado y que las MAV >20.0 cm3 presentaban un gran riesgo de sangrado independientemente de su tratamiento. Si en vez de volumen consideramos el tamaño de MAV, nuestros resultados no fueron estadísticamente significativos, de forma similar a lo descrito en otros trabajos (Brown y cols, 1988; Marks y cols, 1990; Turjman y cols, 1995; Stefani y cols, 2002), en los que observaron que el tamaño inicial de la MAV no predecía su riesgo de sangrado inicial, probablemente por el escaso número de casos estudiados, por los sesgos de 260 Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias selección y por la ausencia de realización de análisis multivariante para discriminar las variables dependientes. Sin embargo, Spetzler y colaboradores (1992) en una muestra de 92 MAV, mostraron que las MAV pequeñas (< 3 cm) debutaron con hemorragias con mayor frecuencia (82.0%) que las MAV grandes (> 6 cm) (21.0%). Además a 24 pacientes se les midió la presión arterial en el interior de las arterias nutricias, observando que las MAV pequeñas asociadas con hemorragia presentaban una presión significativamente mayor que las MAV grandes. Estos autores concluyeron que las altas presiones en las arterias nutricias de las MAV pequeñas eran las responsables de la alta frecuencia y severidad de la hemorragia. Aunque se haya encontrado una asociación significativa entre el tamaño pequeño de las MAV con clínica inicial de hemorragia (en nuestro estudio fue el volumen pequeño de las MAV), no necesariamente, en el seguimiento de estos pacientes, van a tener un mayor riesgo de resangrado, tal y como afirmaron Guidetti y Delitala (1980), en el que encontraron que las MAV de pequeño tamaño se presentaban más frecuentemente con clínica inicial de hemorragia, pero cuando realizaron el seguimiento de esas MAV pequeñas sólo hubo 3 de 24 MAV que resangraron. Graf y colaboradores (1983), en un análisis de seguimiento de 71 MAV no hemorrágicas, observaron que la ocurrencia de hemorragia en MAV de tamaño grande fue del 0.0% al año, del 10.0% a los 5 años y del 34.0% después de 10 años; en las MAV de pequeño tamaño fue del 10.0% en el primer año y del 52.0% en el quinto año. Sin embargo, en su muestra, sólo había 12 MAV pequeñas y 33 MAV grandes y en las 26 MAV restantes el tamaño era desconocido. En ese mismo informe, hubo un seguimiento de 134 pacientes con MAV previamente hemorrágicas y se observaron 8 resangrados (15.0%) en 51 MAV pequeñas, 11 (33.0%) en 33 MAV grandes y 13 (40.0%) en el grupo de las 50 MAV con tamaño desconocido. Estos autores no encontraron una asociación significativa en el grupo de MAV con presentación hemorrágica inicial, entre el tamaño de la MAV con el riesgo de hemorragia. Crawford y colaboradores (1986) realizaron un seguimiento a 216 MAV no hemorrágicas y no encontraron ninguna relación entre el tamaño y el riesgo de hemorragia. En este estudio, las tasas de hemorragia fueron del 21.0% a los 5 años para MAV pequeñas y del 18.0% a los 5 años para las MAV grandes. Como discutieron Pollock y colaboradores (1996a), existe una gran controversia acerca del papel del tamaño de las MAV en la historia natural de la enfermedad. Estos autores presentaron evidencias de que las pequeñas MAV no aumentaban el riesgo de sangrado. Pero su estudio, al estar compuesto principalmente por MAV pequeñas que habían sido remitidas para radiocirugía estereotáxica, y sólo 41 casos con tamaño >3 cm, hizo que fuera difícil comparar las tasas de hemorragia entre los diferentes tamaños. 8. Discusión 261 En otro trabajo de Mast y colaboradores (1997), con 281 MAV, no se encontró ninguna relación entre el tamaño y la hemorragia en un modelo multivariante. Desafortunadamente, se analizó la presentación hemorrágica junto con los episodios posteriores de resangrado. En el estudio de Stefani y colaboradores (2002) encontraron una asociación significativa entre las MAV de tamaño > 3 cm con el riesgo de sangrado durante el seguimiento. Este hallazgo iba en contra de las creencias de que las MAV pequeñas eran más propensas a sangrar en relación con las MAV grandes. También sirve para enfatizar que a pesar de que las MAV pequeñas tienden a presentarse con hemorragia, simplemente es porque son menos propensas a causar otros síntomas (como por ejemplo, convulsiones) que las MAV grandes, y que no necesariamente se comportan de una manera más peligrosa durante el seguimiento. 8.2.5. Influencia del drenaje venoso de la MAV con su presentación clínica En diversas publicaciones (Marks y cols, 1990; Miyasaka y cols, 1992; Turjman y cols, 1995) se ha asociado la presentación hemorrágica con las MAV con sólo drenaje venoso profundo. Turjman y colaboradores (1995) encontraron este factor significativo junto con otros cinco factores (tamaño del nido, características del nido, localización, arterias nutricias y aneurismas), pero, tal y como mencionaron estos autores, los resultados no fueron concluyentes ya que no se pudieron controlar los factores de confusión. Por otra parte, en una serie de 340 pacientes descrita por Duong y colaboradores (1998) encontraron mediante un análisis multivariante, que el drenaje venoso profundo era un factor de riesgo significativo para la presentación hemorrágica; pero únicamente estudiaron MAV localizadas en la fosa posterior, de forma que al estar asociado el drenaje venoso profundo con la localización profunda, esto podría sesgar los resultados obtenidos. De forma similar, en nuestro estudio encontramos una asociación significativa entre el drenaje profundo y mixto con la localización profunda (Tabla 40), pero al depender el drenaje profundo de la localización profunda, no pudo constatarse ninguna asociación significativa con la clínica hemorrágica (ya que ninguna MAV profunda debutó con hemorragia). Finalmente, Langer y colaboradores (1998) describieron que el drenaje venoso profundo era un factor de riesgo significativo presente en las MAV que habían sangrado, ya que en las MAV con drenaje venoso presentaban 4.79 veces más probabilidad de debut hemorrágico que las MAV sin drenaje venoso profundo. 8.2.6. Factores de riesgo de sangrado en la presentación inicial Cuando se analizan los factores de riesgo de sangrado en la presentación inicial (tales como la hemorragia en la presentación inicial así como el tamaño pequeño de la MAV), 262 Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias reflujo, el pedículo arterial se ocluye debido a la solidificación del Onyx®, englobando al microcatéter. En ese punto, donde comienza la segunda fase, cuando la resistencia al flujo del Onyx® es menor en el interior del nido que el ofrecido por el tapón solidificado en el pedículo aferente. Por lo general, durante la segunda fase se produce la mayor penetración del Onyx® en el interior del nido. En la técnica de inyección única, cuando se logra la afluencia del Onyx durante la segunda fase (debido a la oclusión de la arteria aferente por un tapón solidificado), todavía hay flujo de entrada de sangre directa a través de otros pedículos que nutren al nido. Este flujo de sangre tiende a competir con el Onyx® para el llenado intranidal. Esta oposición arterial a la progresión del Onyx® puede conducir a que el agente embólico se dirija al lado venoso de la MAV, que es una zona de menor resistencia. Una vez que el Onyx® llegar a la vena de drenaje, la inyección debe detenerse y reiniciar después de la solidificación del material embólico. En este nuevo equilibrio de presión, con el bloqueo del llenado venoso, la afluencia del Onyx® debería redirigirse preferentemente al nido. Sin embargo, esta respuesta hemodinámica a la oclusión venosa no es completamente controlable, y por lo tanto es potencialmente peligrosa, ya que si el nido no está completamente ocluido, con el sistema venoso ocupado por el material, puede existir un alto riesgo de sangrado. El atrapamiento del microcatéter es un problema común con el uso del Onyx® (Mounayer y cols, 2007; van Rooij y cols, 2007; Weber y cols, 2007). Cuando esto ocurre, se rompe el microcatéter y un segmento se deja en el sistema vascular o se puede cortar a nivel de la ingle. En ambos casos, se prescribe un tratamiento con antiplaquetarios y generalmente no hay complicación tromboembólica. En nuestro estudio, en 3 de las 12 MAV embolizadas con Onyx®, hubo atrapamiento del microcatéter por el material y en las 3 hubo complicación posterior (una hemorrágica y dos isquémicas). La otra complicación hemorrágica se produjo por el paso de material al sistema venoso. Esta extravasación del Onyx® probablemente se debió a la falta de experiencia ya que era uno de los primeros procedimientos realizados con Onyx®. Para minimizar las complicaciones derivadas del uso del Onyx® se propuso la técnica denominada doble cateterización arterial (Abud y cols, 2011), que se basa en cateterizar pedículos de forma simultánea. Así, el reflujo obtenido después de la primera fase tiende a ocluir el principal y el mayor aporte de la MAV. De esta forma, con la oclusión de las aferencias más importantes, sólo permanecerían abiertas pequeñas arterias nutricias y pequeñas arterias colaterales. Con esta reducción directa de la afluencia de sangre en el nido y, por tanto, la reducción de la competencia de flujo con el Onyx® penetrando en la segunda fase, el llenado intranidal puede lograrse de manera más eficaz antes de que llegue a la vena. Sin embargo esta técnica solamente se aconseja con intención curativa cuando existan pocas aferencias directas. En las MAV grandes, la inyección simultánea de material a través de dos microcatéteres, puede que no tenga el mismo efecto, ya que muchos otros pedículos 8. Discusión 269 aún permanecen abiertos, compitiendo así con la afluencia del Onyx®. Por tanto, esta técnica de doble cateterización tendría sólo utilidad en MAV pequeñas con pocas arterias nutricias o en MAV residuales parcialmente embolizadas con pocos pedículos. Lopes y colaboradores (2010) describieron una técnica de doble cateterismo similar a la técnica de doble cateterización arterial. La principal diferencia entre las dos técnicas es que una vez que se realizaba la doble cateterización, inyectaban Onyx® a través de una jeringa al mismo tiempo, mientras que en la técnica de doble cateterismo arterial se prefiere inyectar el material simultáneamente con una jeringa en cada mano (Abud y cols, 2011). Debido a sus características no adhesivas, el riesgo de tener complicaciones durante la retirada del microcatéter debería ser menor con Onyx® que con el uso de los cianoacrilatos, sin embargo, la tortuosidad del acceso y la cantidad de reflujo son todavía factores limitantes, y debe estar controlado antes y durante la inyección. El reflujo del Onyx® alrededor del microcatéter sólo se solidifica después de varios minutos. Sin embargo, dependiendo de la extensión del microcatéter que esté impregnado por el Onyx®, el reflujo puede tener el mismo efecto adhesivo que un microcatéter con cianoacrilatos. Maimon y colaboradores (2010) informaron de una serie que mostró buenos resultados de la embolización de MAV con Onyx® usando un microcatéter con la punta desprendible (Sonic®), siendo este tipo de microcatéter la solución a este problema. En 2 de las 12 MAV embolizadas con Onyx® de nuestro estudio, se empleó el microcatéter Sonic®. Una de las MAV sufrió una complicación hemorrágica con pequeño hematoma, que después de reabsorbió. El microcatéter Sonic® es una buena solución, pero la tracción necesaria para desprender el fragmento es en ocasiones alta. En nuestro estudio, 11 pacientes presentaron déficits neurológicos (morbilidad del 8.8%), de los cuales 4 (3.2%) fueron permanentes y 7 (5.6%) transitorios. La mayoría de los déficits neurológicos se relacionaron con las complicaciones isquémicas y técnicas. Tan sólo se registró un fallecimiento (0.8%) relacionado con la hemorragia postembolización. Revisando la literatura acerca de la morbilidad y mortalidad asociada a la embolización, hemos elaborado una tabla cronológica (Tabla 116), especificando en alguno de ellos los déficits permanentes. Nuestra tasa de mortalidad es ligeramente inferior a las series mostradas (que varían entre el 1.0% y el 3.7%), y al igual que la mayoría de los estudios, la principal causa de mortalidad estuvo relacionada con las complicaciones hemorrágicas. Nuestra mortalidad es muy similar al estudio de Picard y colaboradores (2001), que también encontraron un fallecimiento (0.4%) relacionado con la hemorragia. En cuanto a la morbilidad, nuestro valor es similar a lo encontrado (entre las series estudiadas, la morbilidad oscila entre 4.9% y 14.0%). No en todos los estudios diferenciaron los déficits permanentes de los transitorios, pero aun así, nuestro resultado también es bastante similar a lo encontrado. 270 Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias Tabla 116. Mortalidad y morbilidad asociada a embolización Autores, año Nº de pacientes Mortalidad Morbilidad* Frizzel y Fisher, 1995 1246 1.0% 8.0% Gobin y cols, 1996 125 1.6% 12.8% Wikholm y cols, 1996 150 1.3% 6.7% Debrun y cols, 1997 54 3.7% 5.6% Valavanis y Yasargil, 1998 387 1.3% 5.1% Hartmann y cols, 2002 233 1.0% 14.0% (2.0%) Meisel y cols, 2000 y 2002 450 1.1% 7.3% (2.0%) Taylor y cols, 2004 201 2.0% 12.5% (9.0%) Haw y cols, 2006 306 2.6% 4.9% Ledezma y cols, 2006 168 1.2% 16.1% (6.5%) Jayaraman y cols, 2008 192 1.0% 15.7% (4.2%) Hauck y cols, 2009 41 0.0% 17.0% (12.2%) Lv y cols, 2011 147 0.0% 3.4% (0.7%) Nuestro estudio 125 0.8% 8.8% (3.2%) * Entre paréntesis, frecuencia de déficits permanentes El principal motivo de la amplia versatilidad en los resultados, tanto de morbilidad como de mortalidad, se debe a la gran variabilidad en cuanto a la metodología seguida en cada estudio y por los diferentes materiales de embolización empleados. Frizzel y Fisher (1995) revisaron la morbilidad y la mortalidad asociada a la embolización de 1 246 MAV, descritas en 32 informes publicados entre 1969 y 1993. Hubo 9.0% de morbilidad permanente antes de 1990 y 8.0% a partir de 1990. La mortalidad asociada a la embolización era del 2.0% antes de 1990 y del 1.0% después de 1990. Estos autores no encontraron diferencias significativas entre estas tasas antes y después de 1990, ya que en 35 años de revisión, hubo una gran variación en la clasificación, en la técnica de embolización y en el empleo de materiales. De igual manera, la mayoría de los estudios incluidos en la Tabla 116 utilizaron Histoacryl® o bien Histoacryl® y Onyx® (Lv y cols, 2011), e incluso Histoacryl®, Onyx® y partículas (Taylor y cols, 2004; Jayaraman y cols, 2008) al igual que nosotros. En esta revisión también encontramos un estudio en el que solo emplearon Onyx® (Hauck y cols, 2009). En el estudio de Taylor y colaboradores (2004) se presentaron un elevado número de complicaciones, cuya explicación podría ser el escaso intervalo de tiempo entre las sesiones de embolización (2 días), siendo la reducción del volumen de la MAV muy agresiva. En nuestra opinión, este escaso intervalo de tiempo podría explicar el alto porcentaje de complicaciones, ya que entre sesión y sesión se debería esperar al 8. Discusión 271 menos entre 1 y 3 meses, en dependencia de la proporción de nido embolizado y del tamaño de las arterias aferentes. Una vez producida la hemorragia tras la embolización, la craneotomía de urgencia para evacuar el hematoma, con la posibilidad de resecar el nido residual que queda tras la embolización, puede ayudar a minimizar o evitar la morbilidad neurológica (Purdy y cols, 1991; Jafar y cols, 1993; Iwama y cols, 2003, Biondy y cols, 2006). Iwama y colaboradores (2003) en una revisión de 15 años de 605 pacientes con MAV supratentoriales con 1066 sesiones de embolización, encontraron 24 pacientes (4.0%) que presentaron hemorragia tras la embolización, de los cuales, 14 (2.3%) tenían voluminosos hematomas; a 12 (2.0%) de ellos se les realizó una craneotomía de urgencia a los 170 min del diagnóstico de hemorragia, de los cuales a 6 se les extirpó además, de forma total la MAV residual y a 2 de forma parcial. De esos 12 pacientes (2.0%), 9 tuvieron un resultado favorable (4 con un buen pronóstico y 5 con algún déficit moderado), 1 paciente quedó en estado vegetativo permanente y 2 fallecieron. El intervalo de tiempo entre la hemorragia y la craneotomía de urgencia fue significativamente menor en los pacientes que presentaron un buen pronóstico tras la craneotomía. La edad avanzada y un elevado volumen de pérdida sanguínea durante el procedimiento fueron factores de riesgo relevantes. La localización en lóbulo temporal de las MAV así como una embolización parcial o incompleta presentaron una tendencia a correlacionarse con un mal resultado, aunque no fue estadísticamente significativo. A pesar de los avances en las técnicas, la embolización es una técnica delicada y en continuo cambio. Mirando al futuro, la experiencia y los avances en el conocimiento y esta técnica permitirán de forma más precisa determinar el riesgo real terapéutico en cada caso particular. 272 Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias 8.4. Éxito de la embolización Las aplicaciones del tratamiento endovascular incluyen la embolización curativa, la reducción del nido antes de la cirugía o la radiocirugía y la embolización paliativa. 8.4.1. Éxito de la embolización curativa El objetivo de la embolización curativa es la obliteración completa y permanente del nido de la MAV con la restauración del flujo sanguíneo arterial normal y la conservación del drenaje venoso. El éxito de embolización curativa mediante cianoacrilatos presenta una amplia variabilidad entre los estudios revisados. En la década de los 90, las cifras de éxito variaban entre 5.0 y 15.0% (Fournier y cols, 1991; Deruty y cols, 1993; Hurst y cols, 1995; Wikholm y cols, 1996). A partir del año 2000, la tasa de éxito fue ligeramente mayor, entre el 20.0 y el 30.0% (Richling y Killer, 2000; Yu y cols, 2004). En cuanto al éxito de curación completa mediante Onyx®, los porcentajes son bastante similares, ligeramente más altos, entre 20.0 y 27.0% (Mounayer y cols, 2007; Weber y cols, 2007; Katsaridis y cols, 2008; Panagiotopoulos y cols, 2009). Estos resultados ampliamente divergentes reflejan una serie de problemas metodológicos, ya que el objetivo del tratamiento puede ser diferente, los materiales utilizados pueden no ser comparables y además, la evolución técnica en este campo ha sido enorme. Las variables de estos estudios pueden ser difíciles de definir y la interpretación de los resultados es irregular, particularmente si el equipo médico que lleva a cabo el tratamiento es el mismo que evalúa el resultado del mismo. Como ejemplo tenemos el estudio de Yu y colaboradores (2004), en el que de 27 MAV embolizadas, sólo incluyeron a 10 MAV con intención curativa siempre y cuando cumplieran una serie de requisitos, como tamaño de la MAV <3 cm, menos de tres arterias nutricias y que la MAV fuera accesible con el microcatéter. De esas 10 MAV, hubo éxito de oclusión total en 6 (22.0%), cifra muy alta de éxito en comparación a los trabajos revisados, donde no se introdujo un sesgo de selección tan marcado. Existen otros estudios donde el porcentaje de obliteración completa es mayor, aproximadamente del 40.0% pero han utilizado técnicas de embolización más agresivas (Yakes y cols, 1997; Valavanis y Yasargil 1998; Do y cols, 2005). Sin embargo hay que tener en cuenta que cuanto más agresivos sean los materiales y las técnicas de embolización, mayores serán los déficits neurológicos. Yakes y colaboradores (1997) y Do y colaboradores (2005) informaron de una frecuencia global de 47.0% de déficits neurológicos en series de pacientes a los que se les había tratado mediante etanol por vía transarterial. Estos resultados fueron muy cuestionados por la comunidad neurorradiológica, ya que un tratamiento tiene que mejorar la evolución 8. Discusión 273 natural y no empeorarla. Este tipo de material produce una reacción citotóxica en el órgano, así como una esclerosis en el vaso inyectado, causando una denudación intimal y desnaturalización de la pared del vaso que resulta en una trombosis. El etanol se ha empleado con buenos resultados en las malformaciones vasculares periféricas, sin embargo es poco frecuente su uso en las MAV debido a su difícil control, toxicidad y alta frecuencia de complicaciones. Además, en estos estudios no se ha realizado un seguimiento a largo plazo, por lo que se cuestiona que la obliteración arteriográfica en el momento de la embolización represente una curación total a largo plazo. En nuestro estudio no se ha definido ningún criterio de selección a la hora de embolizar, consiguiendo una tasa de éxito del 26.8%, con oclusión completa en 30 MAV. Este resultado de obliteración completa es muy parecido a un estudio realizado a menor escala por Puentes y colaboradores (2005), en el que de 34 MAV embolizadas, se consiguió una curación completa con sólo embolización en el 26.5% de las MAV. En nuestro trabajo se logró un mayor porcentaje de éxito con sólo embolización cuando las MAV presentaban tamaños pequeños (pRV=0.046), con una obliteración completa en el 41.0% de las MAV pequeñas (<3 cm), siendo nulo en las MAV de tamaño grande (>6 cm). Este resultado mejora los obtenidos en el estudio de Gobin y colaboradores (1996), donde el 31.0% de las MAV pequeñas se cerraron por embolización; y en el trabajo de Willinsky y colaboradores (2001), que embolizaron 81 MAV pequeñas (<3 cm), consiguiendo la obliteración completa en 22 (27.0%). En la serie de 150 MAV de Wickholm y colaboradores (1996), se consiguió una curación completa con sólo embolización en el 13.0%, identificando el tamaño grande de la MAV como un factor predictivo de fallo en el tratamiento. De las 150 MAV, crearon un subgrupo de 34 MAV con un volumen inferior a 8.0 cm3; hubo éxito en el 71.0% de las MAV con volumen <4.0 cm3, mientras que en las MAV entre 4.0 y 8.0 cm3, el éxito fue del 15.0%. Por lo tanto, cuanto menor sea el tamaño de las MAV, habrá mayor probabilidad de curación completa. Mención aparte merecen las microMAV que son aquellas MAV inferiores a 1 cm (Yasargil, 1987). En el trabajo de Andreou y colaboradores (2008) embolizaron 25 microMAV, consiguiendo un porcentaje de obliteración completa en el 84.6%. En nuestro trabajo se logró un mayor éxito de curación con una o dos sesiones de embolización, a diferencia de las diversas estrategias de embolización con múltiples sesiones comunicadas en otras series, la mayoría de ellas empleando Histoacryl® (Debrun y cols, 1997; Hartmann y cols, 2002; Meisel y cols, 2002; n-BCA, 2002; Stefani y cols, 2002; Haw y cols, 2006; Jayaraman y cols, 2008; Starke y cols, 2009). A pesar de un número menor de sesiones (media de 1.5 ± 0.6) frente a un rango con 274 Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias medias de 1.6 a 2.6, se consiguió una oclusión mayor (26.5%) a la registrada en la mayoría de las series (Tabla 117). Algo similar ocurre cuando se empleó únicamente el Onyx® como material de embolización, en el que el número de sesiones también ha sido mayor (rango entre 2.2 a 2.5), con un éxito de obliteración completa entre 4.2 y 27.7% (Tabla 118). Tabla 117. Obliteración completa con sólo embolización con cianocrilatos y promedio de sesiones realizadas Referencia Nº MAV embolizadas Nº MAV con cierre completo Promedio de sesiones Debrun y cols, 1997 54 3 (5.5%) 1.7 Hartmann y cols, 2002 233 NR 2.3 Meisel y cols, 2002 300 48 (16.0%) 2.4 n-BCA, 2002 54 NR 1.6 Taylor y cols, 2004 201 NR 1.7 Haw y cols, 2006 306 NR 1.7 Jayaraman y cols, 2008 192 61 (31.8%)* 2.6 Ledezma y cols, 2006 168 4 (2.4%) 1.8 Nuestro estudio 112 30 (26.8%) 1.5 NR: No registrado * Se consideró como cierre completo las MAV con porcentaje de obliteración>75% Tabla 118. Obliteración completa con sólo embolización con Onyx® y promedio de sesiones realizadas Referencia Nº MAV embolizadas Nº MAV con cierre completo Promedio de sesiones Pérez-Higueras y cols, 2005 45 8 (18.0%) 2.5 Pierot y cols, 2005 48 2 (4.2%) 2.2 Mounayer y cols, 2007 94 26 (27.7%) 2.2 Katsaridis y cols, 2008 101 28 (27.7%) 2.2 Panagiotopoulos y cols, 2009 82 16 (19.5%) 1.5 Nuestro estudio 112 30 (26.8%) 1.5 Así mismo, en nuestro estudio se observó un mayor porcentaje de éxito cuando el número de pedículos embolizados era menor, con una media de 2.5 pedículos frente a las MAV en las que no hubo una curación completa (4.8) (Tabla 97). Existe un continuo debate en cuanto a qué tipo de agente embólico liquido se debe emplear. En nuestro estudio, no se observaron diferencias significativas entre el material empleado con el éxito de obliteración completa con sólo embolización, observando unas cifras similares de éxito con cada material. La experiencia personal de los autores, así como los datos publicados demuestra un mayor porcentaje de 8. Discusión 275 obliteración completa con el uso del Onyx® (40.0-60.0% de obliteración), pero produce un aumento significativo del riesgo de morbilidad permanente y de mortalidad (8.012.0%) (Taylor y cols, 2004; Katsaridis y cols, 2008). 8.4.2. Éxito de la embolización adyuvante combinada con radiocirugía El objetivo de la radiocirugía en MAV es el cierre completo del nido (Lunsford y cols, 1991; Pollock y cols, 1998; Pollock y Flickinger, 2002). La dosis de tratamiento (denominada dosis mínima en LINAC y dosis periférica en Gamma Knife) se define como la dosis circunscrita en la isodosis más periférica que engloba a toda la lesión, y la discusión sobre cuál es la dosis de tratamiento óptima permanece abierta. En base a los estudios de Steiner y colaboradores (1992) y Karlsson y colaboradores (1997), se ha establecido que la dosis de tratamiento está directamente relacionada con el índice de cierre, por lo que es importante seleccionar la dosis adecuada que consiga cerrar la MAV. El límite superior de esta dosis es 25 Gy, ya que con dosis superiores no se obtienen mejores resultados e incluso aumentan las complicaciones (Flickinger y cols, 1989). Por tanto, la selección de la dosis es el factor más importante en el éxito de la obliteración del nido y se establece en función a criterios clínicos (antecedente de hemorragia), morfológicos (diámetro, volumen y localización del nido) y angioarquitecturales (nido difuso vs compacto; presencia de aneurismas intranidales, fístulas de alto flujo y estenosis venosas). Así pues la decisión de la dosis de tratamiento es compleja, y por ejemplo, se debe considerar que cada localización neurológica tiene su propio umbral de tolerancia, que las localizaciones no elocuentes permiten dosis más altas y que un nido compacto de la MAV es mejor objetivo que un nido difuso o plexiforme, ya que el nido compacto no tiene tejido neural dentro del nido. De todos estos criterios, el más importante es el volumen de la MAV ya que existe una relación volumen-respuesta, es decir, al incrementarse el volumen, menor es la dosis y por tanto, el índice de cierre disminuye (Karlsson y cols, 1997; Pollock y cols, 1998; Chang y cols, 2000; Flickinger y cols, 2002; Shin y cols, 2004; Liscák y cols, 2007). Otros factores que pueden influir en el éxito de cierre completo son la graduación baja de la MAV en la escala de Spetzler y Martin, el sexo masculino, la ausencia de tratamientos previos y la presentación no hemorrágica (Plasencia y Santillan, 2012). Sin embargo en los trabajos publicados sobre la radiocirugía de las MAV es difícil analizar el papel de estos factores ya que la información aparece fragmentada y sesgada, debido a que los estudios están diseñados dependiendo de su orientación al estudio de diferentes aspectos como es el índice de cierre del nido, los factores asociados, las complicaciones radioinducidas, el sangrado post-radiocirugía o el fracaso de cierre; y en consecuencia los resultados de cada serie pueden ser difíciles de interpretar y extrapolar a otros contextos. 276 Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias Por ello, el grado de obliteración completa del nido es muy variable y puede oscilar entre 54.0 y 92.0% de las MAV tras un periodo de latencia de 2 a 3 años (Engenhart y cols, 1994; Friedman y Bova, 2011). Las series de LINAC han mostrado resultados similares a los obtenidos en las series de Gamma Knife (Tabla 23). Tal y como se demuestra en la Tabla 23, todas las series de radiocirugía bien con Gamma Knife o LINAC identifican una fuerte correlación entre el tamaño de la MAV y el grado de obliteración, consiguiéndose un alto porcentaje de obliteración del nido con volúmenes muy pequeños de la MAV. Así con volúmenes < 1.0 cm3, se consiguen obliteraciones prácticamente del 100.0% (Lunsford y cols, 1991), y entre 1.0-4.0 cm3 aproximadamente el 80.0% de obliteración. A partir de los 10.0 cm3 de volumen, el grado de obliteración no supera el 60.0%. Uno de los principales inconvenientes de la radiocirugía es el riesgo de sangrado durante el periodo de latencia, que varía entre 1.8 y 6.5% (Lunsford y cols, 1991; Engenhart y cols, 1994; Pollock y cols, 1996b; Flickinger y cols, 1998; Karlsson y cols, 2001), aunque en otras series (Pollock y cols, 1994; Friedman y cols, 1996; Gobin y cols, 1996) se ha descrito un porcentaje mayor, del 7.7% de sangrado en los 8 primeros meses tras la radiocirugía. En general, se acepta que mientras no se haya logrado el cierre completo del nido persiste el riesgo de sangrado (Steiner y cols, 1992; Engenhart y cols, 1994; Pollock y cols, 1996b; Karlsson y cols, 2001; Nataf y cols, 2004). Lo que se cuestiona actualmente es si la radiocirugía tiene un efecto protector y si el riesgo de sangrado se modifica durante el periodo de latencia. Por un lado están los autores que indican que el riesgo de sangrado es equivalente al de la historia natural de la propia MAV (Lunsford y cols, 1991; Engenhart y cols, 1994; Pollock y cols, 1996b; Flickinger y cols, 1998; Nataf y cols, 2004), y por otro lado están los grupos que sostienen que la radiocirugía, aunque no protege de la rotura de las MAV que no se han cerrado completamente, podría disminuir el índice de sangrado durante el periodo de latencia (Karlsson y cols, 2001; Maruyama y cols, 2005; Yen y cols, 2011; Kano y cols, 2012). Maruyama y colaboradores (2005) encontraron una reducción del 54.0% en el riesgo de sangrado durante el periodo de latencia. Según Yen y colaboradores (2011), el riesgo de hemorragia anual desde el diagnóstico de la MAV hasta la realización de la radiocirugía es del 6.6%, mientras que una vez realizada la radiocirugía, este riesgo disminuye al 2.5%.En el trabajo de Kano y colaboradores (2012), el riesgo de hemorragia se reducía del 3.9% al 0.6% entre el primer y segundo año tras la radiocirugía. Se han descrito otros muchos factores de riesgo de sangrado como son los antecedentes de sangrado, la localización ventricular o paraventricular, la elevada presión en las arterias aferentes, la existencia de única vena de drenaje, las estenosis venosas, los aneurismas intranidales, la fístulas de alto flujo, el drenaje venoso 8. Discusión 277 profundo, la utilización de dosis bajas de tratamiento y la edad joven (Colombo y cols, 1994; Pollock y cols, 1996b). Por todo lo anteriormente descrito, cada vez se está defendiendo más la embolización antes de realizar la radiocirugía pues permite una reducción del volumen de las MAV, lo que hace que una MAV originalmente intratable se convierta en una lesión potencialmente curable. En nuestro estudio, el volumen medio inicial de las MAV embolizadas antes de la radiocirugía fue de 18.7 cm3 (rango entre 1.4 a 127.8 cm3), con un volumen final postembolización de 3.3 cm3, lo que resulta en una reducción de la MAV del 77.3% (Tabla 112 y 113). En el trabajo de Gobin y colaboradores (1996) la embolización se empleó para reducir el tamaño de las MAV antes de la radiocirugía, las cuales presentaban un volumen inicial medio de 18.6 cm3. Tras la embolización, consiguieron un volumen final de 6.2 cm3, siendo el porcentaje de reducción del 76.0%. En el trabajo de Mathis y colaboradores (1995), el volumen de las MAV previo a radiocirugía era de 29.0 cm3 y el volumen postembolización de 7.2 cm3, lo que resultó en una reducción del 37.0%. En el trabajo de Henkes y colaboradores (1998) el volumen inicial medio de 64 MAV parcialmente embolizadas fue de 17.0 cm3 (rango entre 0.5 a 84.0 cm3), consiguiendo una reducción del volumen del 63.0%. Se constata que estas reducciones del volumen de las MAV son inferiores a nuestro trabajo. La embolización combinada con radiocirugía logró la oclusión completa en 38 MAV (69.1%) del total de 55 MAV parcialmente embolizadas. Este éxito aumentó al 79.1% cuando el nido residual postembolización era menor de 5 cm3 (Tabla 102), siendo del 100.0% en el caso de MAV cuyo volumen inicial era inferior a 5 cm3 (Tabla 113). Nuestro porcentaje de éxito es ligeramente superior al de otras series publicadas como el de Mathis y colaboradores (1995), en el que consiguieron un éxito del 50.0% en 24 MAV previamente embolizadas. En el trabajo de Gobin y colaboradores (1996), el éxito fue del 65.0%, porcentaje que aumentó al 79.0% cuando analizaron sólo aquellas MAV con un tamaño residual del nido menor de 2 cm tras la embolización y del 63.0% en el trabajo de Henkes y colaboradores (1998). En el trabajo de Zabel-Du Boisy y colaboradores (2007), el volumen inicial medio de 54 MAV fue de 4.0 cm3, logrando un éxito del 67.0% a los 3 años y del 78.0% a los 4 años. En el trabajo de Schwyzer y colaboradores (2012), el porcentaje de éxito tras la embolización y radiocirugía de 215 MAV fue bajo (33.0%) en comparación con 729 MAV en las que sólo se empleó la radiocirugía como único tratamiento (60.0%), pero la media del volumen inicial de las MAV embolizadas era mayor que el volumen inicial de las MAV tratadas solo con radiocirugía. Aun así, se observa que el éxito que consiguieron en las MAV con sólo radiocirugía sigue siendo menor que el éxito conseguido en nuestro estudio. 278 Tesis Doctoral de Elena Angulo Hervias cols, 1990), a veces sin una clara distinción entre el primer episodio hemorrágico y el episodio de resangrado (Crawford y cols, 1986; Ondra y cols, 1990) y algunos estudios realizados en la era pre-RM o pre-TAC. Aunque algunos estudios recientes han encontrado una mortalidad espectacularmente más baja, la tasa de hemorragia anual y la morbilidad no han resultado ser muy diferentes. Stapf y colaboradores registraron una tasa anual de hemorragia del 1.3% en las MAV no hemorrágicas, mientras que en las MAV con debut hemorrágico, la tasa anual de hemorragia era del 5.6%, pero estos resultados los obtuvieron con una media de seguimiento de sólo 102 días (Stapf y cols, 2006a). Si se toma en este estudio el promedio de edad de la población con MAV, que son 34 años, y una esperanza de vida de 44 años adicionales (42.25 años en los hombres y 46.75 años en las mujeres) (Social Security, 2009), el riesgo acumulado de hemorragia de una MAV no hemorrágica es del 44.0%. En el caso de España este riesgo acumulado sería incluso mayor ya que la esperanza de vida supera en 4-5 años a la de EEUU. En términos de resultados, otros autores del mismo grupo han publicado recientemente los resultados clínicos después de la primera hemorragia y de los episodios recurrentes de sangrado de las MAV, informando a 30 días de una tasa de discapacidad de moderada a grave (Choi y cols, 2006). Es evidente que no parece que el riesgo para un paciente joven con una MAV no hemorrágica sea algo insignificante. Si los datos sobre la historia natural de las MAV no hemorrágicas siguen mostrando un riesgo significativo, entonces, ¿por qué no tratarlas? ¿Es que los riesgos del tratamiento de las MAV han aumentado en los últimos 20 años? Revisando estudios anteriores, se observa que ninguna de las modalidades de tratamiento sugeridas (embolización, cirugía y radiocirugía) han sido estudiados en ensayos clínicos controlados o en estudios basados en la población, y los datos disponibles de los resultados resultan principalmente de cohortes preseleccionadas de un solo centro. La Federación Mundial de Neurorradiología Intervencionista y Terapéutica estableció con bastante precisión en el 2005 que las frecuencias de las complicaciones relacionadas con la embolización se situaba entre 9.1 y 11.9% (Stapf y cols, 2006b). Un metaanálisis de 2 425 pacientes de 25 instituciones individuales sugirió que la mortalidad quirúrgica era del 3.3%, con una morbilidad postoperatoria permanente del 8.6% (Castel y Kantor, 2001). Respecto a la radiocirugía, un análisis multicéntrico de 1 255 pacientes que recibieron radioterapia encontraron que 102 (8.0%) pacientes desarrollaron déficits neurológicos después de la radiación (Flickinger y cols, 1999). Otra serie reciente, en un grupo de 308 pacientes sometidos a radiocirugía y con un seguimiento de más de 2 años, encontraron un 10.0% de déficits relacionados con la radiación y un 9.0% de nuevas hemorragias intracraneales (Pollock y Brown, 2006). Se analizaron los resultados de 352 pacientes con MAV no hemorrágicas con un seguimiento de 15 años, datos tomados de la base de datos de Columbia (Mohr y cols, 2004) y encontraron que la iniciación de cualquier estrategia de tratamiento 8. Discusión 285 [Document text truncated for crawler view.]