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2014 92 Vanesa Bernal Monterde Valoración global de la cardiomiopatía cirrótica y su evolución después del trasplante hepático Departamento Director/es Medicina, Psiquiatría y Dermatología Simón Marco, Miguel Ángel Pascual Calleja, Isaac Director/es Tesis Doctoral Autor Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA Departamento Director/es Vanesa Bernal Monterde VALORACIÓN GLOBAL DE LA CARDIOMIOPATÍA CIRRÓTICA Y SU EVOLUCIÓN DESPUÉS DEL TRASPLANTE HEPÁTICO Director/es Medicina, Psiquiatría y Dermatología Simón Marco, Miguel Ángel Pascual Calleja, Isaac Tesis Doctoral Autor 2010 Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA Departamento Director/es Director/es Tesis Doctoral Autor Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA DEPARTAMENTO DE MEDICINA, PSIQUIATRÍA Y DERMATOLOGÍA FACULTAD DE MEDICINA UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA Valoración global de la cardiomiopatía cirrótica y su evolución después del trasplante hepático TESIS DOCTORAL Vanesa Bernal Monterde Zaragoza, 2009 Valoración global de la cardiomiopatía cirrótica y su evolución después del trasplante hepático Tesis presentada por Vanesa Bernal Monterde para optar al grado de Doctor en Medicina y Cirugía por la Universidad de Zaragoza DIRIGIDA POR LOS DOCTORES MIGUEL ÁNGEL SIMÓN MARCO ISAAC PASCUAL CALLEJA MD, pHD MD, pHD Facultad de Medicina Universidad de Zaragoza Departamento de Medicina, Psiquiatría y Dermatología Los doctores, Miguel Ángel Simón Marco e Isaac Pascual Calleja, CERTIFICAN: Que la tesis doctoral VALORACIÓN GLOBAL DE LA CARDIOMIOPATÍA CIRRÓTICA Y SU EVOLUCIÓN DESPUÉS DEL TRASPLANTE HEPÁTICO, presentada por Vanesa Bernal Monterde para optar al grado de Doctora de Medicina y Cirugía ha sido realizada bajo su dirección y cumple todos los requisitos necesarios para ser defendida ante el tribunal de evaluación correspondiente. Dr Miguel Ángel Simón Marco Dr Isaac Pascual Calleja Director de la tesis Director de la tesis Zaragoza, 18 de Septiembre de 2009. ÍNDICE - 3 - ÍNDICE 1.- INTRODUCCIÓN 7 1.1.- CIRROSIS HEPÁTICA Y SUS COMPLICACIONES 9 1.1.1.- Patogénesis de la hipertensión portal 11 1.1.2.- Síndrome hiperdinámico en la cirrosis 13 1.1.3.- Síndrome hepatorrenal 15 1.2.- TRASPLANTE HEPÁTICO 19 1.2.1.- Indicaciones y elección del momento 19 1.2.2.- Contraindicaciones al trasplante hepático 21 1.2.3.- Evaluación de los candidatos a trasplante hepático 24 1.2.4.- Riesgo cardiovascular en el trasplantado hepático 27 1.3.- CARDIOMIOPATÍA CIRRÓTICA 30 1.3.1.- Características de la cardiomiopatía cirrótica 31 1.3.2.- Mecanismos patogénicos 37 1.3.3.- Consecuencias clínicas de la cardiomiopatía cirrótica 39 1.3.4.- Manejo de la cardiomiopatía cirrótica 42 1.4.- EL PÉPTIDO NATRIURÉTICO CEREBRAL 43 1.4.1.- Fisiología 43 1.4.2.- Consideraciones analíticas 45 1.4.3.- NT-proBNP e insuficiencia cardiaca 48 1.4.4.- NT-proBNP y cirrosis hepática 52 1.5.- CISTATINA C 55 1.5.1.- Fisiología 55 1.5.2.- Consideraciones analíticas 57 1.5.3.- Aplicaciones clínicas 57 2.- HIPÓTESIS Y OBJETIVOS 63 3.- MATERIAL Y MÉTODOS 67 3.1.- Población a estudio. 69 3.2.- Criterios de exclusión. 70 Cardiomiopatía Cirrótica y Trasplante Hepático - 4 - 3.3.- Tamaño de la muestra. 71 3.4.- Diseño del estudio. 71 3.5.- Variables del estudio. 72 3.6.- Determinación de NT-proBNP y Cistatina C. 74 3.7.- Obtención de la muestra. 79 3.8.- Ecocardiograma. 79 3.9.- Análisis de los datos. 81 3.10.- Protocolo del estudio. 82 4.- RESULTADOS 85 4.1.- DESCRIPCIÓN INICIAL DE LA POBLACIÓN. 4.1.1.- Datos sociodemográficos. 87 4.1.2.- Características de la enfermedad hepática. 90 4.1.3.- Factores de riesgo cardiovascular 92 4.1.4.- Datos analíticos. 93 4.1.5.- Datos hemodinámicos. 98 4.1.6.- Datos ecocardiográficos. 102 4.2.- DESCRIPCIÓN DE LA POBLACIÓN TRAS EL TRASPLANTE HEPÁTICO. 4.2.1.- Datos clínicos. 106 4.2.2.- Datos analíticos. 107 4.2.3.- Datos ecocardiográficos. 110 4.2.4.- Factores de riesgo cardiovascular. 113 4.3.- COMPARACIÓN DE LA POBLACIÓN ANTES Y DESPUÉS 114 DEL TRASPLANTE HEPÁTICO. 4.4.- ETIOLOGÍA DE LA CIRROSIS HEPÁTICA Y FUNCIÓN CARDIACA. 118 4.5.- FUNCIÓN HEPÁTICA Y CARDIOMIOPATÍA CIRRÓTICA. 4.5.1.- Función hepática y estudio hemodinámico. 120 4.5.2.- Función hepática y estudio ecocardiográfico. 122 4.5.4.- Función hepática y marcadores cardiovasculares. 123 4.6.- MARCADORES CARDIOVASCULARES Y CARDIOMIOPATÍA CIRRÓTICA. 4.6.1.- Marcadores cardiovasculares y hemodinámica. 132 4.6.2.- Marcadores cardiovasculares y ecocardiograma. 133 ÍNDICE - 5 - 4.6.3.- NT-proBNP: análisis multivariable. 135 4.6.4.- Cistatina C: análisis multivariable. 136 4.7.- SÍNDROME HIPERDINÁMICO Y CARDIOMIOPATÍA CIRRÓTICA. 137 5.- DISCUSIÓN. 141 5.1.- DESCRIPCIÓN INICIAL DE LA POBLACIÓN. 143 5.1.1.- Datos sociodemográficos. 143 5.1.2.- Características de la enfermedad hepática 144 5.1.3.- Datos analíticos. 144 5.1.4.- Datos hemodinámicos 148 5.1.5.- Datos ecocardiográficos 151 5.2.- DESCRIPCIÓN DESPUES DEL TRASPLANTE HEPÁTICO Y COMPARACIÓN CON LOS DATOS PREVIOS. 5.2.1.- Factores de riesgo cardiovascular. 154 5.2.2.- Datos analíticos. 157 5.2.3.- Datos ecocardiográficos 161 5.3.- ETIOLOGÍA DE LA CIRROSIS Y FUNCIÓN CARDIACA. 165 5.4.- MARCADORES CARDIOVASCULARES Y CIRROSIS. 167 5.5.-MARCADORES CARDIOVASCULARES Y HEMODINÁMICA. 170 5.6.- MARCADORES CARDIOVASCULARES Y ECOCARDIOGRAMA 174 5.7.- SÍNDROME HIPERDINÁMICO Y CARDIOMIOPATÍA CIRRÓTICA 177 6.- RESUMEN Y CONCLUSIONES 179 7.- BIBLIOGRAFÍA 183 8.- ANEXOS 205 8.1.- ÍNDICE DE TABLAS 207 8.2.- ÍNDICE DE FIGURAS 210 8.3.- ABREVIATURAS 212 8.4.- CONSENTIMIENTO INFORMADO 215 8.5.- HOJA DE INFORMACIÓN AL PACIENTE 216 Cardiomiopatía Cirrótica y Trasplante Hepático - 6 - INTRODUCCIÓN - 7 - 1.- INTRODUCCIÓN Cardiomiopatía Cirrótica y Trasplante Hepático - 8 - INTRODUCCIÓN - 9 - 1.1.- CIRROSIS HEPÁTICA Y SUS COMPLICACIONES El concepto de cirrosis hepática (CH) es morfológico. Se define como una alteración difusa de la arquitectura del hígado por fibrosis y nódulos de regeneración. Estos cambios producen una alteración vascular intrahepática y una reducción de la masa funcional hepática, cuyas consecuencias son el desarrollo de hipertensión portal (HPO) y la aparición de insuficiencia hepática. Cualquier daño crónico en el hígado puede llevar al desarrollo de CH. Aunque existen numerosos mecanismos fisiopatológicos, todos ellos tienen una vía final común que es la aparición de fibrosis. En la edad adulta las principales causas de CH son el consumo excesivo de alcohol, la infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) y la esteatohepatitis no alcohólica. Causas menos frecuentes son el virus de la hepatitis B (VHB), la hemocromatosis idiopática, la enfermedad de Wilson y la hepatitis autoinmune. Causas excepcionales son las colestasis obstructivas crónicas, la obstrucción al drenaje venoso y la toxicidad por fármacos. La historia natural de la CH se puede dividir en dos fases, preclínica y clínica. La fase preclínica se prolonga habitualmente durante muchos años, suele ser asintomática descubriéndose de manera fortuita en un examen clínico realizado por otro motivo o en el transcurso de una laparotomía. Otras pacientes se diagnostican cuando son explorados por síntomas inespecíficos como anorexia, astenia o adelgazamiento. La fase clínica, definida por la presencia de alguna complicación mayor como ascitis, peritonitis bacteriana espontánea (PBE), encefalopatía hepática (EH), hemorragia digestiva aguda (HDA), gastropatía y colopatía por HPO, trastornos de la función renal, síndrome hepatopulmonar y síndrome hepatorrenal (SHR) entre otros, suele tener una evolución más rápida y fatal. En el Consenso de Baveno IV sobre HPO (1), se propuso una nueva clasificación de la historia natural de la CH identificando cuatro estadios clínicos de la misma: Cardiomiopatía Cirrótica y Trasplante Hepático - 10 - • El estadio 1 se caracteriza por la ausencia de varices esofágicas y ascitis. Presentan un 1% de mortalidad. Un 11,4% de estos pacientes pasará al estadio 2 cada año, un 7% debido al desarrollo de varices y 4,4% debido al desarrollo de ascitis. • El estadio 2 se caracteriza por la presencia de varices esofágicas sin ascitis ni sangrado. La mortalidad en este estadio es del 3,4% al año. Un 6,6% cada año abandonará este estadio por el desarrollo de ascitis y un 4% por presentar sangrado variceal. • El estadio 3 incluye el desarrollo de ascitis, con o sin varices, en un paciente que nunca ha presentado un sangrado variceal. La mortalidad alcanza el 20% al año, significativamente superior a los estadios previos. Un 7,6% de estos pacientes presentará sangrado variceal pasando al estadio 4. • Finalmente el estadio 4, incluye a todo paciente cirrótico con sangrado gastrointestinal en presencia o no de ascitis. La mortalidad al año es de un 57%, aunque casi la mitad de los fallecimientos ocurren en las primeras 6 semanas del episodio inicial de sangrado. Los estadios 1 y 2 se incluyen en el concepto de CH compensada y los estadios 3 y 4 en CH descompensada. Como hemos visto, la probabilidad de muerte se incrementa de un estadio a otro, siendo del 1% en el estadio 1 a un 57% en el estadio 4 (1, 2). Además, un 3% de los pacientes cirróticos presentarán un hepatocarcinoma celular (HCC) que empeora el pronóstico y puede acelerar la transición al siguiente estadio (2). Las complicaciones mayores de la CH son consecuencia de la HPO representando la principal causa de muerte y de trasplante hepático (TH) en los pacientes cirróticos. El diagnóstico de HPO se establece a través de la determinación de la presión portal por el gradiente de presión venosa hepática y se obtiene mediante estudios invasivos INTRODUCCIÓN - 11 - (cateterismo de venas suprahepáticas). La otra alternativa de diagnóstico de HPO es la demostración de la presencia de varices esofagogástricas y/o ascitis, que implica la existencia de un gradiente de presión venosa hepática mayor o igual a 10 mmHg. Este valor define lo que se denomina HPO significativa, es decir, el factor necesario para la aparición de complicaciones clínicas de la HPO. En el momento del diagnóstico de CH un 55% de los pacientes tienen varices esofágicas; con una incidencia anual en aquellos que no las tenían inicialmente del 5 al 9%. Ambas estimaciones varían en función de la gravedad de la hepatopatía, considerándose que el 60% de los pacientes con CH descompensada presentarán varices en el momento del diagnóstico frente al 30% de los pacientes con enfermedad compensada (3). 1.1.1.- PATOGÉNESIS DE LA HIPERTENSIÓN PORTAL La patogenia de la HPO incluye la relación entre el flujo sanguíneo venoso portal y la resistencia presentada a este flujo en el interior del hígado (la resistencia portohepática) y dentro de los vasos colaterales portosistémicos (la resistencia portocolateral) que se forman durante la evolución de la enfermedad. La patogenia de la resistencia sinusoidal aumentada en la CH no se conoce con exactitud. Son importantes la alteración arquitéctonica secundaria al desarrollo de tabiques fibróticos y nódulos regenerativos así como los cambios patológicos en el interior de los sinusoides hepáticos. Estos cambios incluyen un aumento de tamaño de los hepatocitos como consecuencia de la acumulación de grasas y proteínas, con compresión de los sinusoides y obstrucción del flujo, así como depósito de colágeno en el espacio de Disse (4). Cardiomiopatía Cirrótica y Trasplante Hepático - 12 - Es indudable que las alteraciones morfológicas que se producen en la enfermedad hepática crónica constituyen el factor de mayor importancia en el aumento de la resistencia intrahepática. Sin embargo, hay datos que sugieren la participación de factores contráctiles dinámicos capaces de ocasionar un aumento del tono vascular. Se han observado miofibroblastos en las cicatrices fibrosas y áreas perisinusoidales de los hígados cirróticos pero no en los hígados normales. Estas células parecen desarrollarse a partir de células estrelladas hepáticas activadas y muestran respuesta contráctil a los vasoconstrictores del tipo de la endotelina cuyos niveles están aumentados en la sangre y el tejido hepático de los pacientes con CH (5). La afirmación de que el aumento del flujo sanguíneo portal contribuye a la patogenia de la HPO se basa en diferentes observaciones clínicas y experimentales. En el hígado sano la resistencia al flujo es mínima por lo que para que se produzca un aumento de la presión sinusoidal se debe producir un aumento exagerado del flujo portal. Sin embargo, en el caso de los pacientes con CH existe un incremento en la resistencia vascular y por ello, cambios mínimos en el flujo portal pueden producir grandes elevaciones de su presión. En la CH se producen cambios en el flujo portal, típicamente debido al desarrollo de colaterales, el aumento del gasto cardiaco y la vasodilatación esplácnica. El desarrollo de colaterales portosistémicas durante la evolución de la HPO conduce a que la resistencia global que debe afrontar el flujo venoso portal sea determinada por las resistencias portohepáticas y portocolaterales. Cabría esperar que a medida que se fueran formando colaterales estas descomprimieran el sistema portal y disminuyeran su presión. Paradójicamente, la cantidad de colaterales que se forman muchas veces se correlaciona con el grado de presión portal y por ende se produce un aumento compensatorio del aflujo portal manteniendo la HPO, aun cuando todo el flujo se desvía por las colaterales (6). INTRODUCCIÓN - 19 - 1.2.- TRASPLANTE HEPÁTICO 1.2.1.- INDICACIONES Y ELECCIÓN DEL MOMENTO El TH ha evolucionado considerablemente desde su empleo por primera vez hace más de 40 años, y ha modificado la evolución desfavorable de los pacientes con enfermedad hepática terminal. El número de personas en lista de espera para un TH sigue creciendo de forma exponencial, mientras que la oferta de órganos cadavéricos se mantiene relativamente estable. Aunque ciertos enfoques novedosos como la división de injertos cadavéricos, el trasplante de órganos de donantes vivos y el uso de órganos marginales, es decir, aquellos de donantes de edad avanzada o en paro cardíaco, han disminuido el número de pacientes en lista de espera en diversos centros, la escasez de donantes sigue siendo el principal factor limitante que impide un incremento significativo de la cantidad de pacientes trasplantados. La elección del momento de acceso a la lista de espera es uno de los aspectos del TH de mayor variabilidad en la práctica clínica. No se ha determinado con precisión el grado de disfunción hepática que justifica el riesgo de este procedimiento ni un límite máximo de deterioro que permita la exclusión de un potencial candidato. La clasificación de Child-Turcotte-Pugh (tabla 2) ha sido el método de referencia durante muchos años para establecer el pronóstico en los pacientes con CH. Inicialmente, se diseñó para estratificar el riesgo de la derivación portocava en pacientes con CH y hemorragia variceal. Nunca ha sido formalmente validado como herramienta pronóstica, sin embargo, resulta útil y sencilla para cuantificar el riesgo de muerte a corto plazo en pacientes con CH avanzada y/o en lista de espera de TH (29). Cardiomiopatía Cirrótica y Trasplante Hepático - 20 - Tabla 2. Clasificación de Child-Pugh Puntuación 1 2 3 Encefalopatía (grado) Ausente I / II III / IV Ascitis Ausente Leve Moderada Bilirrubina (mg/dl) 1-2 2-3 > 3 Albúmina (g/dl) 3,5 2,8 – 3,5 < 2,8 Prolongación tiempo de protrombina (segundos) INR < 4 < 1,7 4-6 1,7 – 2,3 > 6 > 2,3 Clase A = 5-6 ptos; Clase B = 7-9 ptos; Clase C = > 10 ptos El sistema MELD nació como herramienta pronóstica de supervivencia a corto plazo de aquellos pacientes que precisaban la inserción de un DPPI (derivación portosistémica percutánea intrahepática). En estos pacientes se observó como los niveles de bilirrubina sérica, creatinina e INR (del inglés, International Normalized Ratio) del tiempo de protrombina, eran los mejores predictores de supervivencia a los tres meses, según la fórmula: Con el índice MELD los pacientes reciben una puntuación entre 6 y 40, que equivale a una supervivencia a los tres meses del 90% y 7%, respectivamente (30). Posteriormente, diversos estudios han demostrado su utilidad para determinar el pronóstico en pacientes con enfermedad hepática crónica, incluídos o no en lista de espera de TH (31) así como el riesgo de mortalidad después del TH, aunque este último aspecto con menos eficiencia. La Asociación Americana para el Estudio del Hígado y la Sociedad Española de TH, recomiendan en sendos documentos de consenso que ambos modelos, con sus ventajas y limitaciones, se utilicen con objeto de poder decidir en el futuro qué método es el más conveniente (32, 33). Además, MELD = 9,57 x ln creatinina + 3,78 x ln bilirrubina + 11,2 x ln INR + 6,43 INTRODUCCIÓN - 21 - aconsejan que sólo deberían incluirse en lista de espera los pacientes con CH descompensada y una puntuación Child ≥ 7 puntos o MELD ≥ 15, o cuando sufran su primera complicación mayor (ascitis refractaria, HDA variceal, EH, SHR, PBE y/o síndrome hepatopulmonar). 1.2.2.- CONTRAINDICACIONES AL TRASPLANTE HEPÁTICO En la época actual la escasez de donantes hace necesaria una selección cuidadosa de los candidatos de TH, evitándolo, por un lado, en aquellos pacientes en los que la expectativa de vida sin TH sea superior a la alcanzable con este procedimiento y, evitándolo en aquellos con escasas posibilidades de sobrevivir después del mismo, por la situación avanzada de la enfermedad hepática o por comorbilidad asociada. Los aspectos claves de esta evaluación incluyen la gravedad de la enfermedad hepática y sus complicaciones, así como las comorbilidades que pueda presentar el paciente, su entorno socio-familiar y su capacidad de seguir el tratamiento médico postrasplante. A continuación enumeramos los aspectos más importantes a tener en cuenta en el momento de indicar o contraindicar el TH: • Edad: en cuanto a la edad del receptor, la mayoría de trabajos que analizan su efecto sobre la supervivencia, utilizan como límite de edad los 60 años. En los últimos años, el límite de edad para acceder al TH ha ido aumentando de forma progresiva. En la actualidad la mayoría de los centros usan como límite de edad aproximado los 65 años. A pesar de ello, la mayoría de unidades aceptan el TH en pacientes entre 65 y 70 años, en casos muy seleccionados, con poca o nula comorbilidad. Debe tenerse en cuenta que si bien la supervivencia a corto plazo no Cardiomiopatía Cirrótica y Trasplante Hepático - 22 - suele verse afectada, los resultados a largo plazo (3-5 años) sí que ponen de manifiesto una menor supervivencia en los receptores mayores de 60 años, principalmente por desarrollo de neoplasias y complicaciones cardiovasculares (34). • Obesidad: supone un aumento de la morbilidad y mortalidad perioperatoria, principalmente debido a su asociación con factores de riesgo cardiovascular y con enfermedad pulmonar restrictiva. Los pacientes con índice de masa corporal (IMC) superior a 40 kg/m 2 , tienen una mortalidad a los 5 años del 57% debido a complicaciones cardiovasculares, frente a un 44% en los pacientes con un IMC normal (18-25 Kg/m 2 ). Sin embargo, aquellos pacientes con un IMC de 25-40 tienen una supervivencia similar a la de los pacientes no obesos (35). • Desnutrición: la desnutrición calórico-proteica es una de las complicaciones más frecuentes del paciente cirrótico aunque su prevalencia real es difícil de valorar. El estado nutricional preoperatorio se asocia con el desarrollo de complicaciones postoperatorias y con la mortalidad (36). • Enfermedad extrahepática: la presencia de enfermedad extrahepática grave e invalidante no reversible con el TH, es una contraindicación absoluta para el TH. Las principales enfermedades a descartar son: o Cardiopatía: la enfermedad coronaria conocida se asocia con una alta mortalidad perioperatoria y con una reducción de la supervivencia a largo plazo. En un estudio se evaluaron 32 pacientes con cardiopatía isquémica conocida a los que se les realizó TH, la mortalidad global fue del 50% y la morbilidad del 81%. La mitad de los fallecimientos ocurrieron en el período perioperatorio (37). Por otro lado, muchos pacientes con CH alcohólica presentan disfunción del ventrículo izquierdo (VI) relacionada con el alcohol que puede contraindicar el TH (38). La cardiomiopatía hipertrófica se considera una contraindicación relativa al TH, ya que los cambios INTRODUCCIÓN - 23 - hemodinámicos asociados (disminución de la resistencia vascular sistémica, hipervolemia) exacerban los trastornos hemodinámicos de la cardiomiopatía subyacente (39). o IR: la existencia de una creatinina sérica elevada pre-TH es un factor pronóstico independiente de la aparición de IR post-TH y se asocia con una reducción en la supervivencia post-TH. Los sujetos con nefropatía crónica preexistente, tienen una supervivencia reducida y un riesgo mayor de requerir hemodiálisis post-TH. El trasplante combinado hepático y renal es una opción terapéutica que cabe considerar en pacientes seleccionados con IR crónica preexistente y CH en estadio terminal (40). o Neoplasias hepáticas y extrahepáticas: al aumento progresivo de la edad de los candidatos a TH ha hecho que el antecedente de neoplasias extrahepáticas sea un fenómeno cada vez más común. Hay dos razones para excluir a este tipo de pacientes. La primera es el impacto negativo del tratamiento inmunosupresor sobre la historia natural de la neoplasia y, en particular, sobre el riesgo de recidiva después del TH. La segunda es que no parece razonable ofrecer la opción del TH a alguien cuya expectativa de vida esté notablemente reducida por la neoplasia. Por todo ello, es prudente retrasar el TH un periodo razonable de tiempo después de que el tumor haya sido curado. Sin embargo, la duración óptima de este período libre de enfermedad no está bien establecida. La mayor parte de los centros exige un mínimo de dos años (41). o Infecciones: la existencia de infección grave activa extrahepática es una contraindicación absoluta al TH y deben tratarse de forma agresiva. El VIH no es actualmente una contraindicación absoluta para el TH gracias al tratamiento antirretroviral de gran actividad (conocido como TARGA). Cardiomiopatía Cirrótica y Trasplante Hepático - 24 - o Aspectos quirúrgicos: la contraindicación quirúrgica más frecuente al TH es la ausencia de un sistema venoso esplácnico viable bien por trombosis venosa portal o por transformación cavernomatosa de la porta. La trombosis aislada no tumoral de la vena porta puede resolverse quirúrgicamente mediante trombectomía o mediante la realización de derivaciones; pero si se acompaña de una trombosis extensa del eje esplenomesentérico, el TH se asocia con un riesgo elevado de pérdida del injerto y de mortalidad perioperatoria. o Aspectos psicosociales: los aspectos psicosociales son, en la práctica clínica, una de las causas más frecuentes de que el TH no se acompañe de resultados satisfactorios (42). Los trastornos psiquiátricos graves deben ser valorados cuidadosamente y estar controlados médicamente con garantías de que el paciente va a comprender las exigencias del TH y a cumplir el tratamiento. Además, el TH requiere un soporte social y familiar adecuado que, de no estar presente, pueden comprometer gravemente sus posibilidades de éxito. Una conducta destructiva continuada resultante de la adicción a drogas y alcohol es una contraindicación absoluta para el TH. En los pacientes con historia de abuso alcohólico, el cumplimiento de un período mínimo de seis meses es una exigencia aceptada en la mayoría de los centros antes de poder ser incluídos en lista de espera. 1.2.3.- EVALUACIÓN DE LOS CANDIDATOS A TRASPLANTE HEPÁTICO La evaluación preTH es un proceso multidisciplinar en el que participan fundamentalmente hepatólogos, cirujanos, anestesistas, radiólogos, cardiólogos, coordinadores de trasplante, asistentes sociales y psiquiatras con experiencia en el tratamiento de los pacientes con adicción o abuso de drogas. INTRODUCCIÓN - 25 - A) Evaluación en relación con la hepatopatía Se debe valorar la gravedad de la enfermedad hepática y la necesidad del TH con los modelos pronósticos comentados previamente. En cuanto al estudio de la HPO y de la permeabilidad del sistema venoso portal, se debe realizar una gastroscopia y una ecografía doppler. Si ésta sugiere trombosis portal o plantea dudas sobre su permeabilidad, se pueden realizar técnicas alternativas, como la resonancia magnética vascular (RM) o la angiotomografía computarizada (TC). En los candidatos con HCC conocido preTH, la estadificación incluye la realización de ecografía, TC o RM; técnicas con fiabilidad diagnóstica alrededor del 80% (43). B) Evaluación microbiológica Se debe determinar el estado serológico del receptor frente a los virus hepatotropos: VHA, VHB y VHC. Los candidatos con serologías VHA y VHB negativos deben ser vacunados. La evaluación también incluye las serologías de virus con potencial para reactivarse después del TH como citomegalovirus, varicela, herpes, etc. También debe realizarse la prueba de la tuberculina y cribado de focos sépticos ocultos, sobre todo en la cavidad oral. C) Evaluación cardiológica La valoración cardiológica preTH sirve para excluir la presencia de cardiopatía isquémica, valvulopatías e insuficiencia cardiaca de otras etiologías. Debe ser especialmente cuidadosa en pacientes con CH alcohólica y hemocromatosis. Incluye la realización de una radiografía de tórax, electrocardiograma y ecocardiografía que es Cardiomiopatía Cirrótica y Trasplante Hepático - 26 - la prueba de elección del cribado de la hipertensión portopulmonar, aunque su valor predictivo positivo (VPP) es bajo (44) y por ello, se debe confirmar mediante un cateterismo de cavidades derechas. Por otro lado, se debe descartar coronariopatía en los candidatos que presenten una LVEF reducida y/o dos o más de los siguientes factores de riesgo: edad superior a 50 años, tabaquismo, diabetes mellitus (DM), hipertensión arterial (HTA) o historia familiar o clínica de cardiopatía isquémica. Carey et al (45) documentaron una incidencia de cardiopatía isquémica moderada o grave en el 27% de los candidatos de más de 50 años, y la DM era el factor de riesgo más importante. La ecocardiografía de estrés con dobutamina parece ser en algunos estudios una técnica útil en el cribado en la enfermedad coronaria oculta en los pacientes cirróticos (46). Su resultado positivo se debe confirmar mediante una coronariografía. D) Evaluación respiratoria La evaluación respiratoria incluye una radiografía de tórax y una espirometría con gasometría arterial en bipedestación. Se debe sospechar la presencia de un síndrome hepatopulmonar en los candidatos que presenten disnea o una pO 2 < 80 mmHg o un gradiente alvéolo-arterial de O 2 > 15 mmHg. La ecocardiografía transtorácica con contraste salino es la técnica de elección para confirmar su presencia (44). E) Evaluación renal La valoración renal básica incluye la realización de una función renal de 24 horas con urea, creatinina, iones, aclaramiento de creatinina, proteinuria y sedimento urinario. INTRODUCCIÓN - 27 - F) Otros aspectos a evaluar La evaluación neurológica es especialmente importante y no debería omitirse en los candidatos de edad superior a los 60 años, pacientes con hepatopatía alcohólica y/o encefalopatía recurrente o crónica. La valoración básica en la mayoría de los centros incluye la realización de un TC cerebral, aunque la correlación entre la estructura y función cerebral es pobre. Respecto a las neoplasias extrahepáticas, se debe realizar cribado del cáncer endocervical, de mama, colorrectal y próstata, siguiendo las recomendaciones establecidas en la población general. 1.2.4.- RIESGO CARDIOVASCULAR EN EL TRASPLANTADO HEPÁTICO Determinar el riesgo cardiovascular a largo plazo en los pacientes trasplantados hepáticos es muy importante. Un 62% y un 77% presentarán hiperlipemia e HTA, respectivamente (47). Esto se traduce en un aumento de eventos cardiovasculares (48), siendo una de las principales causas de muerte post-TH (49). El riesgo cardiovascular en este tipo de pacientes triplica al una persona sana de su misma edad y sexo. Además, la existencia de una cardiomiopatía cirrótica silente y enmascarada por el perfil hemodinámico característico de la HPO, puede complicar la evolución posterior del TH debido a una disfunción ventricular (21). A) Hipertensión El desarrollo de HTA es frecuente en los pacientes trasplantados hepáticos y se asocia a múltiples factores, incluyendo el efecto directo de la inmunosupresión, IR y obesidad. En ocasiones la existencia de HTA previa al TH puede estar encubierta por Cardiomiopatía Cirrótica y Trasplante Hepático - 28 - el síndrome hiperdinámico frecuente en el paciente cirrótico. La incidencia de HTA en pacientes en tratamiento con ciclosporina varía entre 65-85%. El tacrólimus también produce HTA pero en menor frecuencia. Se debe tratar la HTA en el paciente trasplantado para evitar el desarrollo de complicaciones. Habitualmente se comienza con antagonistas de los canales del calcio. B) Hiperlipidemia La incidencia de hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia se encuentra elevada en los pacientes trasplantados hepáticos, llegando a cifras de un 16-43% y 40% respectivamente (47). Nuevamente los fármacos inmunosupresores están muy relacionados con el desarrollo de hiperlipidemia, incluyendo los corticoides. El uso de estatinas ha demostrado ser seguro y eficaz en la reducción de los niveles de colesterol. C) Diabetes La incidencia de DM en los pacientes trasplantados hepáticos varía entre 13 y 25%. La presencia de DM tipo 1 previa al TH se asocia a un peor pronóstico; sin embargo, un subgrupo pequeño de estos pacientes puede perder sus necesidades de insulina por causas no conocidas. El desarrollo de DM post-TH es multifactorial, pero principalmente se relaciona con los fármacos inmunosupresores, incluyendo los inhibidores de la calciuneurina y los glucocorticoides. El tacrólimus parece ser más diabetógeno que la ciclosporina. INTRODUCCIÓN - 35 - desencadenar un edema pulmonar (71). Diferentes estudios han demostrado fibrosis e hipertrofia ventricular en el paciente cirrótico (55, 59-62). Mediante el ecocardiograma con doppler, se puede calcular la velocidad del flujo sanguíneo de la aurícula al VI en la diástole precoz (onda E) y tardía (onda A) y con ello calcular el cociente E/A. Un valor inferior a 1 es indicativo de disfunción diastólica. Varios estudios han demostrado cocientes bajos en cirróticos e incluso, su correlación con el grado de fallo hepático sugiriendo que la cardiomiopatía cirrótica progresa junto con la enfermedad hepática (72, 73). Esta disfunción diastólica puede mejorar tras la realización de una paracentesis evacuadora en el paciente con ascitis y agravarse tras la inserción de un DPPI (67, 72, 73). Teóricamente la disfunción diastólica precede la disfunción sistólica en la cardiopatía precoz y el tratamiento antialdosterona mejora dicha función. Pozzi demostró como el tratamiento con K-Canrenoato (inhibidor de la aldosterona) disminuía el grosor y volumen del septo ventricular izquierdo, sin embargo, no se observó beneficio en la función sistólica y diastólica (74). En la insuficiencia cardiaca se ha demostrado como el tratamiento con estos fármacos mejora la fibrosis inducida por las catecolaminas (75), es posible que este efecto también pueda ocurrir en los pacientes cirróticos. El significado clínico de la disfunción diastólica así como su importancia dentro de la cardiomiopatía cirrótica ha sido cuestionado, sobretodo porque la insuficiencia cardiaca no se considera una complicación típica de la CH. Sin embargo, diferentes estudios han demostrado un aumento de la mortalidad de causa cardiaca en los pacientes cirróticos sometidos a TH, shunts portocava quirúrgicos o inserción de DPPI (68, 76). Estos procedimientos se caracterizan por producir un rápido incremento de la precarga que en un corazón con una distensibilidad reducida puede llevar a edema Cardiomiopatía Cirrótica y Trasplante Hepático - 36 - pulmonar y fallo cardiaco. Este hecho fue observado por Huonker tras la colocación de un DPPI (67). c) Alteraciones electromecánicas El sistema nervioso simpático determina la frecuencia cardiaca y el funcionamiento electromecánico del corazón gracias a diferentes mecanismos: la unión de noradrenalina a los receptores beta, interacción con los receptores mediados por la proteína G y, consecuentemente, estímulo de la adenilciclasa y activación de la fosfoquinasa A. En los pacientes cirróticos de cualquier etiología, se han descrito tres alteraciones en la conducción cardiaca (58): 1. Intervalo QT prolongado 2. Incompetencia cronotrópica 3. Disincronía electromecánica Además, se ha descrito una disminución en la densidad y en la sensibilidad de los receptores beta, alteración de las proteínas G y disfunción de los canales de calcio (77) El intervalo QT prolongado se produce por una alteración en la repolarización miocárdica y puede desencadenar una arritmia ventricular potencialmente mortal, la torsade de pointes. Diferentes estudios han confirmado la presencia de un intervalo QT prolongado en hasta un 30-50% de los pacientes con CH (78), e incluso su relación con la gravedad de la CH (79) y su desaparición tras el TH (80). Como ya hemos explicado previamente, el corazón cirrótico no responde adecuadamente a INTRODUCCIÓN - 37 - determinados estímulos fisiológicos y/o farmacológicos. Esta incapacidad del corazón para responder con la correspondiente taquicardia se denomina incompetencia cronotrópica. Múltiples estudios han demostrado este fenómeno (59, 60). La disincronía electromécanica sistólica ocurre cuando se anticipa la sístole electrocardiográfica a la sístole hemodinámica o física. Henriksen encontró una correlación directa entre la presencia de esta disincronía y el alargamiento del intervalo QT así como la duración de dichos periodos (81). 1.3.2.- MECANISMOS PATOGÉNICOS a) Sistema beta-adrenérgico El sistema beta-adrenérgico es uno de los principales reguladores de la contractilidad cardiaca que implica la activación de la adenilciclasa a través de la subunidad estimuladora de la proteína G. Esto produce un incremento en la expresión del AMPc lo cual estimula a la proteinquinasa A fosforilando diferentes proteínas intracelulares como los canales de calcio, fosfolamban, troponina I, receptores de rianodina, miosina y la inhibidora de la fosfatasa, que son esenciales para la función cardiaca. Todo ello conlleva a un aumento del calcio intracelular y así se produce la contracción cardiaca . Este sistema se ha estudiado exhaustivamente en la CH demostrándose diferentes alteraciones como una disminución de la subunidad estimuladora de la proteína G así como del AMPc (82, 83). Además se ha observado una respuesta muscarínica defectuosa en el miocardio cirrótico sugiriéndose que el fallo podría encontrarse en el sistema beta-adrenérgico (84). Cardiomiopatía Cirrótica y Trasplante Hepático - 38 - b) Fluidez de la membrana Tanto los lípidos como las proteínas tienen la capacidad de moverse a través de la membrana plasmática, el grado de libertad con que lo hagan depende de la fluidez transmembrana y esto a su vez determina el correcto funcionamiento de los receptores transmembrana incluyendo los beta-adrenérgicos (34). Diferentes trabajos han demostrado un descenso en la fluidez de las membranas celulares en los pacientes cirróticos y no sólo eso, en ratas cirróticas se ha demostrado como esto produce una alteración en el receptor beta y en la producción de AMPc (85, 86). c) Endocannabinoides Los cannabinoides endógenos son ligandos capaces de activar los receptores cannabinoides asociados a las proteínas G activando una cascada de señales intracelulares. En los últimos años se han ido descubriendo diferentes endocannabinoides implicados en una amplia variedad de procesos fisiopatológicos. Batkai y Ros en diferentes estudios demostraron su papel en la hipotensión arterial observada en ratas cirróticas (87, 88) y, más recientemente, Domenicali comprobó el efecto vasodilatador esplácnico de la anandamida (89), mientras que Lee y Gaskary demostraron su efecto en el miocardio ventricular (90). d) Calcio La estimulación del sistema beta-adrenérgico conduce a la activación de numerosas vías relacionadas con el calcio que son fundamentales para la contracción. Una alteración en la entrada inicial de calcio al interior de la célula o su salida desde el retículo sarcoplásmico podría explicar el defecto en la respuesta contráctil del miocardio cirrótico. En un estudio llevado a cabo por Ward se sugiere que la alteración podría encontrarse fundamentalmente en la membrana plasmática objetivando una dismución de los canales de calcio tipo L (91). INTRODUCCIÓN - 39 - e) Óxido nítrico En la última década, se han publicado numerosos estudios sobre el papel fisiopatológico del NO. Este vasodilatador se sintetiza por la vía L-arginina gracias a la sintetasa del NO (NOS), la cual tiene tres isoformas: neuronal (nNOS o NOS1), inducible (iNOS o NOS2) y endotelial (eNOS o NOS3). En 1991, Vallance y Moncada sugirieron que un aumento de los niveles de citocinas en los pacientes cirróticos podría estimular la producción de NO a través de la iNOS (92). Más tarde, Balligand observó como la inhibición de la iNOS mediante la N-omega-monometil-L-arginina (L-NMMA) aumentaba la respuesta contráctil al isoproterenol en ratas cirróticas sin alterar la contractilidad basal (93). f) Monóxido de carbono El monóxido de carbono (CO) se produce gracias a la hemoxigenasa (HO) que cataliza la oxidación del grupo hemo en hierro, biliverdina y CO. El CO presenta diferentes acciones en el sistema cardiovascular, nervioso e inmune. El aumento de los niveles de cGMP se ha relacionado con la producción de CO (94). Lee en sus ratas cirróticas demostró como la activación de la vía HO-CO en cirróticos tenía un efecto cardiodepresor (95). 1.3.3.- CONSECUENCIAS CLÍNICAS DE LA CARDIOMIOPATÍA CIRRÓTICA Entre las situaciones que potencialmente pueden desencadenar una insuficiencia cardiaca se encuentran la colocación de un DPPI, infecciones (principalmente, PBE), cirugía mayor (incluído el TH), depleción de volumen y hemorragia. En estos casos se debe monitorizar estrictamente la función cardiaca. Cardiomiopatía Cirrótica y Trasplante Hepático - 40 - 1.- DPPI. La inserción de un DPPI produce una descompresión del sistema portal mediante el envío de todo el flujo venoso a la circulación sistémica con el consiguiente aumento de la precarga. Este hecho podría precipitar una disfunción cardiaca (68). 2.- SÍNDROME HEPATORRENAL. Como ya hemos comentado previamente, el grupo de Ruiz del Arbol realizó un estudio en pacientes con PBE, objetivando un menor gasto cardiaco y una elevación de las resistencias vasculares sistémicas en el grupo con IR en el momento del diagnóstico. Es más, tras el tratamiento de la PBE, el gasto cardiaco cayó significativamente en los pacientes con fallo renal manteniéndose en el resto. Las resistencias vasculares sistémicas no cambiaron en ninguno de los dos grupos, sin embargo, la presión arterial media disminuyó significativamente en el grupo con IR (69). La presión arterial es el resultado del producto del gasto cardiaco y de la resistencia periférica, por lo que la hipotensión arterial observada podría considerarse como secundaria a la caída del gasto cardiaco. Esta caída se sugirió que podría deberse a la existencia de una cardiomiopatía cirrótica que produjera hipoperfusión renal, vasoconstricción renal arteriolar y consecuentemente, SHR (23, 96). El mismo grupo, estudió a 27 pacientes cirróticos con ascitis a tensión valorando parámetros hemodinámicos y neurohormonales, antes y después del desarrollo de SHR (23). Comprobaron la existencia de gastos cardiacos más bajos antes y disminuciones significativas en la presión arterial medial y del gasto cardiaco posteriormente. Además se objetivó el estímulo del sistema renina-angiotensina-aldosterona y del sistema simpático. Siguiendo la teoría de la vasodilatación arterial periférica, el gasto cardiaco debería elevarse con el empeoramiento de la vasodilatación esplácnica. Estos hallazgos apoyan el papel del descenso del gasto cardiaco en el desarrollo del INTRODUCCIÓN - 41 - síndrome SHR y, además, avala una posible contribución de la cardiomiopatía cirrótica. 3.- TRASPLANTE HEPÁTICO. El TH supone un estrés muy importante sobre el corazón cirrótico. Las complicaciones cardiacas que pueden aparecer en el postoperatorio incluyen síndrome de reperfusión, arritmias, muerte súbita, infarto de miocardio e insuficiencia cardiaca (76, 97). Los cambios hemodinámicos y metabólicos que se producen durante y posteriormente a la intervención pueden explicar muchas de estas complicaciones. La pérdida de volumen (principalmente por hemorragia, pérdidas a tercer espacio y formación continua de ascitis) así como el clampaje de vasos principales puede contribuir a disminuir el retorno venoso y, consecuentemente, la precarga ventricular. Por el contrario, esta puede aumentar por la administración excesiva de líquidos durante la operación. Después del TH, la normalización de la presión portal y de la función hepática, junto con el efecto hipertensivo de algunos de los inmunosupresores, puede incrementar la resistencia vascular sistémica produciendo HTA y aumento de la postcarga (97-100). En ese momento, una cardiomiopatía cirrótica latente puede manifestarse con insuficiencia ventricular izquierda aguda y edema pulmonar secundario. Diferentes estudios, han demostrado como esto puede ocurrir hasta en un 56% de pacientes (97-100). Donovan además observó una disfunción sistólica en 4 de 71 trasplantados hepáticos (5,6%); todos ellos presentaban una función cardiaca normal previa a la intervención (101). Las complicaciones cardiacas pueden ser causa directa o asociada de mortalidad perioperatoria en un 7-21% de casos (76). Desgraciadamente, valorar el grado en que la cardiomiopatía cirrótica contribuye al Cardiomiopatía Cirrótica y Trasplante Hepático - 42 - desarrollo de insuficiencia cardiaca después del trasplante es complicado. Esto se debe principalmente a que la mayoría de casos permanecen infradiagnosticados. 1.3.4.- MANEJO DE LA CARDIOMIOPATÍA CIRRÓTICA La posibilidad de provocar una disfunción cardiaca en el paciente cirrótico sometido a estrés debe ser siempre tenida en cuenta. Es más, el empeoramiento clínico bajo condiciones que afectan al sistema cardiovascular puede deberse, al menos en parte, a la cardiomiopatía cirrótica. Debido a la marcada vasodilatación periférica del paciente cirrótico, la postcarga está reducida “protegiéndose” del desarrollo de fallo cardiaco al menos en situación basal. Cuando la insuficiencia cardiaca se manifiesta, el tratamiento es similar al de aquellos pacientes no cirróticos con alguna limitación. La vasodilatación periférica limita el uso de fármacos que disminuyen la postcarga como los inhibidores de la enzima conversora del angiotensinógeno (IECAS). Por otro lado, parece existir una desensibilización al efecto de ciertos fármacos como la dobutamina (60) y los nitritos. El uso de betabloqueantes ha demostrado una disminución del intervalo QT (102) aunque se precisan más estudios. Ya hemos comentado previamente como el canrenoato, un antagonista de la aldosterona, podía disminuir la hipertrofia ventricular izquierda en pacientes cirróticos (74). Se necesitan más estudios con fármacos antifibróticos. Finalmente, aunque existe un mayor riesgo de fallo cardiaco durante y en el postoperatorio inmediato, parecer ser que a lo largo plazo la función cardiaca mejora. Torregrosa demostró una mejoría del cociente E/A, disminución de la hipertrofia ventricular y normalización del intervalo QT en 15 pacientes tras el TH (103). Por el contrario, Acosta observó el mantenimiento de la disfunción diastólica incluso 21 meses después del TH (104). INTRODUCCIÓN - 43 - 1.4.- EL PÉPTIDO NATRIURÉTICO CEREBRAL En los últimos años, los biomarcadores han surgido como una importante herramienta para el diagnóstico, la estratificación del riesgo y la toma de decisiones terapéuticas en las enfermedades cardiovasculares. Se están investigando numerosos biomarcadores para la insuficiencia cardiaca, sin embargo, la mayoría no están disponibles en la práctica clínica, con la excepción del péptido natriurético cerebral (BNP) y su fragmento N-terminal (NT-proBNP). Ambos marcadores han demostrado su utilidad diagnóstica en múltiples estudios (105). 1.4.1.- FISIOLOGÍA El BNP pertenece a la familia de los péptidos natriuréticos junto con el péptido natriurético auricular (ANP, del inglés atrial natriuretic peptide), el péptido natriurético tipo C, el tipo D, el tipo V y la urodilatina. Existen más de tres tipos de receptores de péptidos natriuréticos, incluyendo el receptor A, el B y el acoplado a la guanililciclasa, responsables de los efectos biológicos; y el receptor C, responsable del aclaramiento plasmático del péptido y posiblemente de la regulación de la proliferación celular. El corazón secreta péptidos natriuréticos como respuesta homeostática para mantener estable la presión arterial sanguínea y el volumen plasmático y para prevenir el exceso salino y la retención de agua. Más recientemente, se ha demostrado como regulan de forma autocrina y paracrina la estructura y la función del miocardio (106, 107). Mientras que el ANP fue identificado por primera vez en la aurícula de las ratas (108), el BNP se aisló inicialmente en el cerebro de un porcino, en 1988 (109). Sin embargo, poco tiempo después se descubrió que su lugar de origen era el corazón. Cardiomiopatía Cirrótica y Trasplante Hepático - 44 - Aunque todos los péptidos natriuréticos tienen efectos comunes, el balance relativo de estos efectos varía de unos a otros; las acciones comunes son: 1. Inhibir al sistema nervioso simpático y al sistema reninaangiotensina-aldosterona. 2. Facilitar la natriuresis y la diuresis a través de variaciones hemodinámicas aferentes y eferentes así como a nivel tubular distal. 3. Disminuir las resistencias vasculares periféricas 4. Aumentar la relajación del músculo liso Además, el BNP puede inhibir la proliferación miocárdica y la hipertrofia, interaccionando sobre la mitogénesis responsable del remodelado miocárdico con un efecto antifibrótico en el músculo cardiaco, y tiene propiedades prolusitrópicas (110). El BNP es más abundante en la aurícula que en los ventrículos. Debido a su mayor volumen, proporcionalmente es el miocardio ventricular el que secreta el 70% del BNP en condiciones normales y hasta un 88% en condiciones patológicas. Otras fuentes de BNP en humanos son el cerebro, pulmones, riñones, aorta y glándulas adrenales. Mientras que el ANP se almacena en gránulos y se libera inmediatamente tras un estímulo, el BNP se almacena en mínimas cantidades y se sintetiza de novo en gran parte. El BNP se sintetiza como una prehormona (pre-proBNP) que rápidamente se convierte en el proBNP, una molécula compuesta por 108 aminoácidos. Una vez liberada a la circulación se fragmenta en dos moléculas, una biológicamente activa compuesta por 32 aminoácidos, el BNP 1-32 y otra inactiva formada por 76 aminoácidos, el NT-proBNP. Ambas moléculas se liberan de forma constante y pueden ser detectadas en sangre. INTRODUCCIÓN - 51 - pacientes con disnea, con o sin fallo cardiaco. El valor de 1000 ng/L se consideró el punto de corte óptimo a partir del cual la mortalidad al año e incrementaba de forma significativa (tabla 6). Este valor pronóstico se mantiene en el análisis multivariable si bien es cierto que la unión de diferentes variables clínicas y bioquímicas puede mejorar su eficacia, como así se ha demostrado con el “PRIDE-Score de la disnea aguda” (126). 4.- Insuficiencia cardiaca crónica. Independientemente de su valor diagnóstico, diferentes estudios han demostrado que tanto el BNP como el NT-proBNP aportan una excelente información sobre el pronóstico (riesgo de muerte en general, riesgo de muerte de causa cardiovascular, de reingresos o de complicaciones cardiacas) del paciente con insuficiencia cardiaca crónica o con disfunción ventricular asintomática (127). El primero de estos estudios fue el realizado por el Grupo de Insuficiencia Cardiaca de Nueva Zelanda (128). En aproximadamente 300 pacientes con diagnóstico firme de insuficiencia cardiaca crónica de etiología isquémica (LVEF < 0,45) y randomizados para recibir tratamiento con Carvedilol o placebo, los niveles de NT-proBNP elevados se asociaron con un aumento del riesgo de desarrollar descompensaciones cardiacas (RR = 4,7; 95%IC = 2,2-10,3) y mortalidad de cualquier causa (RR = 4,7; IC95% = 2-10,9) en los siguientes 18 meses, independientemente de la edad, la clase funcional según la NYHA, LVEF, antecedente de infarto de miocardio o ingresos previos por insuficiencia cardiaca descompensada. Este hecho se confirmó posteriormente en el estudio Val-HeFT (del inglés, Valsartan Heart Failure Trial) (129) con una muestra de 5010 pacientes con insuficiencia cardiaca leve o moderada, El valor pronóstico del NT-proBNP también se ha observado en pacientes evaluados para trasplante cardiaco e incluso después del mismo (130). Cardiomiopatía Cirrótica y Trasplante Hepático - 52 - Se ha estudiado como los valores de ambos biomarcadores pueden disminuir tras tratamiento con betabloqueantes o inhibidores de los receptores de angiotensina e incluso varios estudios han demostrado cambios favorables en dichos valores durante la recuperación de un fallo cardiaco agudo y en relación con la mejora de los parámetros hemodinámicos (131). Consiguientemente se puede deducir que un descenso inicial en sus valores podría ser predictivo de una evolución clínica favorable mientras que el mantenimiento o incluso su ascenso podría ser indicativo de mala evolución. Los niveles de NT-proBNP se correlacionan con alteraciones ecocardiográficas propias tanto de la función sistólica como de la diastólica (132). En un estudio prospectivo se demostró su valor pronóstico a largo plazo en ambos tipos de pacientes (133). Del mismo modo, Bettencourt demostró como su valor al alta o la variación tras el tratamiento suponía un factor pronóstico potente a los 6 meses (134). Existe suficiente evidencia como para utilizar cualquiera de los dos marcadores en el diagnóstico de la insuficiencia cardiaca crónica y de hecho en el año 2005, se incluyeron como criterio diagnóstico en las guías de la Sociedad Europea de Cardiología (121). 1.4.4.- NT-PROBNP Y CIRROSIS HEPÁTICA La utilidad de los biomarcadores para el diagnóstico de fallo cardiaco incipiente en pacientes cirróticos y como factor predictivo en pacientes cirróticos está por determinar ya que hasta la fecha son escasos los estudios realizados a este respecto. Uno de los primeros estudios donde se lleva a cabo la determinación del BNP en pacientes cirróticos fue realizado por La Villa en el año 1992 (135). Seleccionó 48 sujetos (11 sanos y el resto con CH, de los cuales: 13 no presentaban ascitis, 18 INTRODUCCIÓN - 53 - presentaban ascitis sin fallo renal y 6 ascitis con fallo renal). La Villa observó una correlación inversa entre el BNP y la actividad de protrombina (r = - 0,38; p < 0,05) y el aclaramiento de creatinina (r = - 0,44; p < 0,01), como marcadores de fallo hepático y renal, respectivamente. Por otro lado, se observó como los cirróticos con ascitis, presentaban niveles más elevados de BNP (16±1,91 y 19,56±1,37 fmol/ml, p > 0,05) independientemente de la función renal. Sin embargo, esto no se traducía en un aumento de la natriuresis como cabría esperar. Este hecho es concordante con la teoría de la vasodilatación arteriolar periférica. Según esta teoría, el evento inicial en la retención de sodio es la vasodilatación arteriolar periférica, que produce una hipovolemia efectiva que activa el eje renina-angiotensina-aldosterona y el sistema nervioso simpático. Además, produce un aumento del retorno venoso, de la precarga, que induciría la liberación de ANP y BNP. Por otro lado, no se apreciaron diferencias en cuanto a la elevación del BNP entre los sujetos sanos y los cirróticos compensados (5,56±0,65 y 7,6±0,68 fmol/ml, p > 0,05). Hasta pasada casi una década no se realizó un nuevo estudio valorando el BNP en los pacientes cirróticos. En efecto, Wong en el año 2001 estudió la presencia de cardiopatía estructural y/o funcional mediante ecocardiograma en 36 pacientes con CH (17 sin ascitis y 19 con ascitis) y en 8 controles (136). Confirmó la existencia de una cardiomiopatía estructural y funcional en el paciente cirrótico observando un aumento significativo del grosor del tabique interventricular, del tamaño de la AI, del periodo de relajación isovolumétrico, de la LVEF y una disminución significativa del diámetro telediastólico del VI (esto sólo en los pacientes con ascitis) en el grupo de pacientes con CH respecto a los controles. En cuanto a los niveles de BNP, se encontraban elevados en los pacientes cirróticos con ascitis respecto a los controles. Si se analizaban los resultados del BNP en el grupo de cirróticos sin ascitis, se observaba un subgrupo con niveles elevados respecto a los controles. Los valores de este subgrupo y del grupo con ascitis se correlacionaban significativamente con parámetros Cardiomiopatía Cirrótica y Trasplante Hepático - 54 - estructurales y funcionales cardiacos (grosor del septo (r = 0,44; p < 0,01), diámetro telediastólico del VI (r = 0,55; p < 0,01) y tiempo de deceleración (r = 0,55; p < 0,01)). Un año después, Therapondos realizó el único estudio publicado hasta la fecha relacionando los niveles de BNP y la función cardiaca en pacientes trasplantados hepáticos por CH (100). Los niveles de BNP después del TH fueron significativamente superiores a los previos al TH alcanzando un pico máximo entre la primera y la segunda semana posterior. De igual modo se observaba como los parámetros ecocardiográficos de disfunción diastólica empeoraban paralelamente en los primeros 3 meses después del TH. No hubo diferencias significativas entre los niveles basales de BNP y al año del TH. Lo que resulta más interesante de este estudio es que los niveles preoperatorios de BNP se encontraban más elevados en aquellos pacientes que desarrollaron edema agudo de pulmón como complicación postrasplante; así mismo, dicha diferencia se mantenía después del TH. Este hallazgo podría confirmar la utilidad del BNP como predictor de evento cardiovascular en pacientes trasplantados hepáticos. Posteriormente, Henriksen y Yildiz han realizado sendos estudios donde demuestran la correlación del BNP con la progresión de la enfermedad hepática y la aparición de descompensaciones, como ascitis, PBE y EH (137, 138). Henriksen además estudió su correlación con la disfunción cardiaca valorada mediante estudio hemodinámico observando una correlación positiva con los valores que determinan fallo cardiaco (intervalo QT, frecuencia cardiaca, volumen plasmático) y ninguna correlación con las variables que estiman la circulación hiperdinámica (gasto cardiaco, resistencia vascular sistémica). Además confirmaron que no existe una disminución de la degradación hepática del proBNP y el BNP en los pacientes con CH. INTRODUCCIÓN - 55 - 1.5.- CISTATINA C 1.5.1.- FISIOLOGÍA La detección precoz de la IR permite ralentizar su deterioro. Por otro lado, resultados de múltiples estudios han demostrado cómo la disfunción renal es un importante factor de riesgo cardiovascular, incluída la insuficiencia cardiaca, el infarto agudo de miocardio, el ictus o la enfermedad arterial periférica. También se considera un factor de riesgo de mortalidad de cualquier causa (139, 140). La tasa de filtrado glomerular (TFG) se define como el volumen de plasma que puede ser completamente depurado de una particular sustancia a nivel renal por unidad de tiempo. El “gold standard” para determinar la TFG consiste en determinar el aclaramiento de sustancias exógenas como la inulina, el iohexol, el 51 Cr-EDTA, el Tc 99m marcado con ácido pentaacétido dietilenotriamina (DTPA) o yodo-125 marcado con iotalamato. Sin embargo, estas técnicas resultan demasiado laboriosas y costosas y requieren la administración de sustancias exógenas. Por ello, en la práctica clínica, la TFG se calcula midiendo sustancias endógenas como la urea o la creatinina. Ambos marcadores presentan ciertas limitaciones al verse influenciadas por la dieta, la función hepática, el sexo, el estado nutricional y muscular, etc. En la tabla 7 podemos ver recogidas las características fundamentales de los diferentes métodos establecidos para valorar la función renal. En los últimos años, la Cistatina C se ha erigido como un nuevo marcador endógeno que estima la función renal de una forma precisa y sin las limitaciones de los anteriores (141-144). La cistatina C es un inhibidor de la proteinasa de la cisteína producida por todas las células nucleadas de forma constante independientemente de diferentes patologías. Gracias a su bajo peso molecular se filtra libremente a nivel glomerular y se reabsorbe y cataboliza de forma casi completa a nivel tubular. Sin embargo, nunca Cardiomiopatía Cirrótica y Trasplante Hepático - 56 - es secretada. Estas peculiaridades convierten a la cistatina en un marcador más fiable de enfermedad renal aguda y crónica (145, 146). Tabla 7. Características de los métodos establecidos para valorar función renal Método Ventajas Desventajas Creatinina sérica Muy disponible Alta E pero baja S. Muy influenciada por diferentes factores no relacionados con la función renal. No detecta de forma precoz. No válida en grupos como los cirróticos. Muy influenciada por los niveles de bilirrubina. No existe un método estándar de análisis. Aclaramiento marcador exógeno “Gold standard” Técnica dificultosa y cara. No disponible en todos los centros. No válida en pacientes con edema, ascitis o derrame pleural. Aclaramiento marcador endógeno (24h) Más preciso que la creatinina Infravalora la TFG en niños. Sobrevalora la TFG en proteinuria y disfunción renal. Influenciado por metabolismo muscular y dieta, inflamación y desnutrición. 25% de variación por recogida incompleta y errores de medida. Fórmula basada en Creatinina Método fácil No validada en cirróticos. No válida en IR aguda y miopatías. No supera a la determinación de creatinina. Fórmula C-G Sólo precisa el sexo, la edad y el peso No tiene en cuenta la raza Fórmula MDRD No precisa del peso. Tiene en cuenta la edad, el sexo y la raza No validada extensamente en pacientes con IR crónica. Precisa de albúmina y urea. TFG: tasa de filtrado glomerular; C-G: Cockcroft-Gault; MDRD: Modification of Diet in Renal Disease; IR: Insuficiencia Renal; E = especificidad; S = sensibilidad La Cistatina C interviene en numerosos procesos fisiológicos, como la degradación de proteínas celulares y la regulación enzimática; pero también interviene en procesos patológicos. Está presente en todos los fluídos corporales e interviene en el remodelado arterial y en la aterogénesis (147). Los valores de Cistatina C no parecen afectarse por el sexo, la edad, el IMC o la dieta, pudiendo ser por ello uno de los mejores marcadores de función renal (148, 149). INTRODUCCIÓN - 57 - 1.5.2.- CONSIDERACIONES ANALÍTICAS La cistatina se puede determinar en suero y en plasma. El primer inmunoensayo creado para cuantificar la cistatina fue un radioinmunoensayo (límite de detección de 30 mg/l) (150). Posteriormente se desarrollaron otros métodos basados en fluorescentey enzimoinmunoensayos (151). Los límites de detección de estos dos últimos ensayos se encuentran entre 0,13 a 1,9 µg/L. Más recientemente se han desarrollado diferentes inmunoensayos automatizados aprobados por la FDA para su uso clínico. Se puede determinar mediante turbidimetría (“particle-enhanced turbidimetric immunoassay (PETIA)”) o nefelometría (“particle-enhanced nephelometric immunoassay (PENIA)”). Con unos límites de detección de 0,8-1,03 mg/l. Estos ensayos son más precisos y poseen valores de referencia más consistentes que los anteriores. El método PETIA generalmente produce valores de referencia un 20-30% superiores a los del método PENIA (152, 153). 1.5.3.- APLICACIONES CLÍNICAS a ) Insuficiencia renal Diferentes estudios han validado el uso de la cistatina como marcador renal en pacientes adultos (154-156). Grubb fue el primero en demostrar que los valores de cistatina y creatinina en suero se correlacionaban (r = 0,77 y 0,75, respectivamente) con el aclaramiento de 51 Cr-EDTA en pacientes con diferentes patologías renales (glomerulonefritis secundaria, enfermedades reumáticas y nefropatía diabética) (157). Posteriormente, este hecho se ha confirmado comparándolo con el aclaramiento de 99m Tc-DTPA (r = 0,91 y 0,89, respectivamente) y de iohexol (r = 0,87) (158). La cistatina ha demostrado poseer una mayor sensibilidad y especificidad (88% y 86%, respectivamente) que la creatinina (53% y 100%) para detectar TFG inferiores a Cardiomiopatía Cirrótica y Trasplante Hepático - 58 - 82 ml/min (152). La curva ROC del estudio de Kyhse-Andersen demostró como la precisión diagnóstica de la cistatina era superior a la de la creatinina (p <0,001) (Figura 2) (159). Posteriormente, Newman observó como además la cistatina no sólo era un estimador de la TFG mejor que la creatinina, sino que además se mostraba más sensible a pequeños cambios en la función renal (145, 154). La cistatina se podría convertir en una herramienta fundamental para diagnosticar precozmente la IR en pacientes de riesgo. Se han realizado varios estudios a este respecto, principalmente en niños con o sin enfermedad renal (160), pacientes en tratamiento con quimioterapia (161), trasplantados renales (162), artritis reumatoide (163), diabéticos tipo 1 y 2 (164), hipo o hipertiroidismo (165) y preeclampsia (166). Figura 2. Curva ROC comparativa entre la Cistatina C y la creatinina para el diagnóstico de TFG normal o reducida (< 80 mL/min/1,73m) en 51 pacientes con diferentes enfermedades renales (159). Como hemos podido comprobar son numerosos los estudios que avalan la utilidad de la cistatina para el diagnóstico de IR; sin embargo resulta difícil extraer conclusiones generales de ellos debido, principalmente, a los diferentes puntos de corte utilizados , variando la cifra de tasa de filtrado glomerular de 60 a 90 mL x min -1 x 1,73 m -2 . Además, se han considerado diferentes métodos como el “gold standard”. Laterza et al realizaron una revisión de la literatura en el año 2002 resumiendo los Sensibilidad diagnóstica Especificidad diagnóstica INTRODUCCIÓN - 59 - resultados de 20 estudios en una curva ROC plot. El área bajo la curva de la cistatina era superior respecto a la de la creatinina sérica, con diferencias estadísticamente significativas (cistatina = 0.95, SCr = 0,91; p = 0,003). Estas diferencias se incrementaban cuando se seleccionaban los estudios realizados en adultos (cistatina = 0,96, SCr = 0,91; p = 0,024) (167). b) Cirrosis hepática El impacto pronóstico de la función renal está bien establecido en los pacientes cirróticos y de hecho, el valor de la creatinina sérica se incluye en el MELD score (del inglés, Model for End-stage Liver Disease), que predice la probabilidad de muerte a los 3 meses y actualmente, se utiliza para establecer la prioridad en la lista de espera de TH en la mayoría de los centros (31). Debido a la importancia pronóstica de la función renal debemos valorarla de una forma fiable en el paciente cirrótico, principalmente en el candidato a TH. La concentración sérica de creatinina y/o urea presenta ciertas limitaciones debido a la disminución de la masa muscular, la interacción con la bilirrubina sérica y el aumento en la secreción tubular de creatinina en el paciente cirrótico (168, 169). Por otro lado, está demostrado que el análisis de la creatinina muestra valores inferiores en el sexo femenino, esto puede derivar en un pronóstico peor al de los hombres para un valor de MELD equivalente, debido a que en realidad su función renal es peor (170). Recientemente se ha publicado un artículo basado en los datos de la United Network for Organ Sharing (UNOS) donde se observa como, desde la introducción del sistema MELD de priorización, el porcentaje de hombres trasplantados es significativamente superior al de mujeres, posiblemente por la obtención de valores MELD más elevados (171). Woitas et al. fueron los primeros en comparar las concentraciones séricas de Creatinina y Cistatina C con la TFG determinada mediante el aclaramiento de inulina Cardiomiopatía Cirrótica y Trasplante Hepático - 60 - en 44 pacientes cirróticos sin evidencia de enfermedad renal (172). Pese a que ambos marcadores mostraban una correlación razonable entre sí (r = 0,662), al compararla con la TFG, la Cistatina poseía una mejor correlación que la creatinina (r = 0,661; p < 0,0001 vs r = 0,279; p < 0,066 respectivamente). Posteriormente, se han publicado diferentes estudios que confirman este hecho y además, lo relacionan con la progresión de la enfermedad y el desarrollo de fibrosis (173), lo valoran como marcador precoz de IR y SHR (174-177) e incluso se han desarrollado diferentes ecuaciones basadas en la cistatina que han sido validadas en el paciente cirrótico (178-180). En la tabla 8 podemos observar una relación de los estudios que analizan los diferentes métodos existentes para valorar la función renal en el paciente cirrótico. Tabla 8. Estudios comparativos de los diferentes métodos para valorar la función renal en cirrosis Autor N “Gold Standard” Hallazgos Proulx et al 181 (metanálisis) 193 Inulina Cl Cr sobrevalora la TFG, principalmente cuando este es bajo Woitas et al 172 44 Inulina CysC es más sensible que Cr Orlando et al 176 36 CH + 56 controles Inulina CysC es más sensible que Cr y Cl Cr en ambos grupos Demitras et al 177 26 (SHR) 99 Tcm-DTPA CysC se correlaciona mejor con TFG que Cr y Cl Cr Samyn et al 182 62 niños Cr-EDTA CysC mejor correlación con TFG que Cr Poge et al 180 44 Inulina Cr y CysC sobrevaloran TFG Skluzacek et al 183 125 I-Iothalamato MDRD y C-G sobrevaloran TFG MacAulay et al 184 57 99 Tcm-DTPA MDRD mejor correlación con TFG que C-G. Cl Cr, aclaramiento de creatinina; CysC, Cistatina C . Por otro lado, en los pacientes trasplantados hepáticos, el desarrollo de IR constituye una de las complicaciones más frecuentes, principalmente debido al uso de los inhibidores de la calcineurina. Diferentes estudios han demostrado la utilidad de la cistatina en estos pacientes para la monitorización de la función renal demostrando su MATERIAL Y MÉTODOS - 67 - 3.- MATERIAL Y MÉTODOS Cardiomiopatía Cirrótica y Trasplante Hepático - 68 - MATERIAL Y MÉTODOS - 69 - 3.1.- POBLACIÓN DE ESTUDIO. El Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa es el centro de referencia de Aragón para la evaluación, realización y seguimiento del TH. El primer trasplante se realizó el 14 de Diciembre de 1998. Desde entonces hasta Julio del 2008, se han trasplantado 311 pacientes. Para nuestro estudio hemos incluído los pacientes trasplantados hepáticos desde Enero del 2002 hasta Diciembre del 2007, seleccionando aquellos de los cuales disponíamos de plasma congelado previamente al TH. Desde el año 2002, el servicio de Hematología almacenaba el plasma sobrante de la muestra extraída al inicio del TH, por lo que la disponibilidad de la muestra no se basaba en ningún criterio de selección específico. La CH se diagnosticó en todos los pacientes con parámetros clínicos, analíticos y ecográficos, en algunos de ellos el diagnóstico se confirmó con biopsia hepática. La etiología de la CH se clasificó como alcohólica, vírica (VHB y VHC) y otras (autoinmune, cirrosis biliar secundaria y colangitis esclerosante primaria, principalmente). La CH alcohólica se definió por la ingesta crónica de alcohol (>80 g/día en varones, >60g/día en mujeres) y la exclusión de otras etiologías. Sólo se incluyeron aquellos pacientes trasplantados hepáticos por CH dado que era la población en la que queríamos valorar la presencia de patología cardiaca. Por lo tanto, no se incluyeron los pacientes trasplantados por insuficiencia hepática aguda grave, enfermedad poliquística hepatorrenal complicada, metástasis hepáticas de tumor carcinoide, etc. Tampoco se incluyeron a los pacientes con más de un TH fuera cual fuera la causa del mismo, debido a los factores de confusión múltiples que podrían producirse. Cardiomiopatía Cirrótica y Trasplante Hepático - 70 - Respecto a la edad, no exigimos límites de edad como criterio de inclusión ya que la propia indicación del trasplante nos proporciona un límite máximo de edad, variable en dependencia del centro, pero siempre en torno a los 65-70 años. En nuestro centro esta edad límite se sitúa en 68 años aproximadamente. Por otro lado, si bien no existe edad mínima para la realización del TH sí que se deben cumplir unos criterios mínimos de insuficiencia hepática o de presencia de HCC, que requieren tiempo para su aparición, siendo infrecuente antes de los 40 años. 3.2.- CRITERIOS DE EXCLUSIÓN Se excluyeron a aquellos pacientes que no aceptaron participar en el estudio y aquellos con los que no se pudo contactar telefónicamente tras realizar un mínimo de 3 intentos a cada uno de los teléfonos que figuraban en los archivos informáticos del hospital. También se excluyeron aquellos pacientes que, a pesar de haber sido diagnosticados en el hospital, su historia clínica no estuviera disponible, aquellos con diagnóstico y evaluación pretrasplante realizado en otro centro de cuyos datos no dispusiéramos y aquellos cuyo ecocardiograma pretrasplante no incluyera el mínimo exigido de medidas. Por otro lado, se excluyeron a aquellos pacientes cuya comorbilidad pudiera producir alteraciones cardiacas como enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave, antecedente de tromboembolismo pulmonar, IR crónica, enfermedad cardiovascular mayor (incluyendo insuficiencia cardiaca o cardiomiopatía de cualquier etiología, enfermedad coronaria, enfermedad cerebrovascular, enfermedad vascular perférica y arritmias), anemia grave (hemoglobina < 8 g/dl) y hemocromatosis. MATERIAL Y MÉTODOS - 71 - 3.3.- TAMAÑO DE LA MUESTRA La prevalencia exacta de la cardiomiopatía cirrótica se desconoce, debido principalmente a que todavía no existen unos criterios diagnósticos firmes ni suficientes estudios observacionales. Su estimación resulta difícil debido a que se trata de una enfermedad clínicamente silente manifestándose únicamente cuando el paciente se somete a un estrés. La recogida inicial de los datos es retrospectiva y nuestros objetivos incluyen la descripción de la muestra antes y después del trasplante. Por todo ello, el presente estudio no precisa del cálculo de un tamaño muestral ni del planteamiento de un diseño de muestra, puesto que se analizará al total de la población. 3.4.- DISEÑO DEL ESTUDIO Este estudio consta de dos partes. En la primera parte se trata de un estudio observacional descriptivo y retrospectivo, donde se trata de realizar una descripción de las alteraciones cardiacas en los pacientes candidatos a TH. Además, esta población fue dividida en dos grupos según la presencia de síndrome hiperdinámico, el cual fue definido por un gasto cardiaco superior a 4 L/min/m 2 obtenido en el estudio hemodinámico. Dentro de los pacientes con síndrome hiperdinámico, se evaluó un subgrupo con insuficiencia cardiaca de alto gasto cardiac, definido por una presión capilar pulmonar superior a 12 mmHg. La segunda parte se trata de un estudio de cohorte única (antes y después) analítico y longitudinal, donde se pretende comparar las alteraciones cardiacas antes y después del TH en la misma muestra de pacientes. Cardiomiopatía Cirrótica y Trasplante Hepático - 72 - El inicio del periodo de seguimiento consideramos que comienza en el día que se realizó el TH. El seguimiento termina cuando el paciente fallece, o bien en el momento de realización del ecocardiograma. 3.5.- VARIABLES DEL ESTUDIO En todos los pacientes, a través del informe de la ecocardiografía, la historia clínica y los informes de alta se ha recogido información sobre: - Datos sociodemográficos: sexo, edad en el momento del trasplante y en el momento del seguimiento, nº de historia clínica, nº de ingresos con cuadros clínicos relacionados con el proceso a estudiar en el periodo de seguimiento, fecha del ecocardiograma previo al trasplante, fecha del fin de la observación, causa del fin de la observación, causa en caso de muerte, duración del seguimiento. - Antecedentes patológicos: factores de riesgo cardiovascular y hábitos tóxicos: tabaquismo, hábito enólico, HTA, DM, hipercolesterolemia, obesidad (peso y talla e IMC), enfermedad vascular periférica o cerebral, tromboembolismo pulmonar, arritmia, valvulopatía mitral o aórtica, cirugía cardíaca, portador de prótesis valvular, portador de marcapasos, sedentarismo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar intersticial, síndrome de apnea obstructiva del sueño, HPO, cardiopatía isquémica, VIH, otras cardiopatías (cardiomiopatías, endocarditis, congénitas…) - Variables ecocardiográficas. Se descartaron aquellos pacientes cuyos ecocardiogramas resultaban insuficientes en cuanto a las medidas realizadas. Las variables mínimas eran: diámetro telediastólico de VI, diámetro telesistólico del VI, tabique interventricular, pared posterior, AI, diámetro de la raíz aórtica, fracción de acortamiento, LVEF Teichold, índice de masa VI (IMVI), derrame pericárdico, onda E, MATERIAL Y MÉTODOS - 73 - onda A, índice E/A, gradiente ventrículo derecho-aurícula derecha, presión en la arteria pulmonar, tiempo de aceleración pulmonar. - Antecedentes patológicos propios de la hepatopatía: etiología de la CH, estadio de Child-Pugh y valor MELD y MELD-Na preTH. Antecedentes de ascitis, peritonitis bacteriana espontánea, síndrome hepatorrenal, sangrado variceal y/o encefalopatía. Presencia de HPO significativa mediante la objetivación de varices o gastropatía por HPO en la gastroscopia preTH. - Variables analíticas determinantes de función hepática: albúmina, actividad de protrombina, INR, bilirrubina total, creatinina. - Otras variables analíticas: hemoglobina, recuento plaquetario, perfil lipídico (colesterol total, colesterol HDL y LDL y triglicéridos). - Variables analíticas determinantes de función renal: aclaramiento creatinina en orina de 24 horas, excreción fraccional de sodio en orina 24 horas, sodio plasmático, urea y creatinina en plasma. - Valor basal de cistatina y NT-proBNP realizada en alícuotas de plasma citrato congeladas previamente al TH, según el procedimiento que posteriormente explicaremos. - Variables del estudio hemodinámico realizado mediante cateterismo de cavidades derechas con catéter de Swan-Ganz en el momento inicial del TH: frecuencia cardiaca, presión arterial media, presión arterial diastólica, presión arterial sistólica, presión arterial pulmonar (PAP) media, PAP diastólica, PAP sistólica, índice de resistencia vascular sistémica, índice de resistencia vascular pulmonar, presión venosa central, presión capilar pulmonar (PCP), gasto cardiaco, índice cardiaco, gradiente transpulmonar de oxígeno, transporte arterial de oxígeno, consumo de oxígeno, coeficiente de extracción de oxígeno y saturación venosa mixta de oxígeno. Cardiomiopatía Cirrótica y Trasplante Hepático - 74 - En todos los pacientes se realizó el seguimiento mínimo seis meses después del TH, siendo un período muy variable limitado por la fecha de intervención (media 31±22, rango: 6-66 meses). Se les realizó una historia clínica detallada y una exploración física, toma de tensión arterial, así como una analítica de sangre y un ecocardiograma. Se recogieron las siguientes variables: • Estado del paciente, si fallecido: meses de supervivencia y causa del fallecimiento (complicaciones quirúrgicas, cardiovasculares u otras) • Aparición de factores de riesgo cardiovascular y eventos cardiovasculares mayores: edema agudo de pulmón, infarto agudo de miocardio, isquemia miocárdica reversible, fibrilación auricular y otras arritmias mayores. • Variables analíticas recogidas previas al TH y clasificadas en: generales, de función hepática y de función renal. Esta analítica se llevó a cabo el mismo día del ecocardiograma, y, además incluye la determinación de cistatina C y NT-proBNP según el procedimiento explicado en el apartado siguiente. • Variables ecocardiográficas: las mismas que en el periodo pretrasplante y además, se aplicó un protocolo que posteriormente comentaremos. 3.6.- DETERMINACIÓN DE NT-proBNP Y CISTATINA 3.6.1.- NT-proBNP Se determinó el propéptido natriurético tipo B N-terminal (NT-proBNP) mediante enzimoinmunoensayo (EIA) competitivo disponible comercialmente (BNP fragment EIA de Biomedica Gruppe). Este test no requiere pretratamiento de la muestra y se ha utilizado en varios estudios (192-195). Incorpora un anticuerpo policlonal ovino purificado específico para el péptido NT-proBNP (aminoácidos 8-29). MATERIAL Y MÉTODOS - 75 - Las características y precisión de este ensayo se muestran en las tablas 9 y 10, respectivamente. Tabla 9. Características del enzimoinmunoensayo de NT-proBNP (Biomedica®) Método E IA competitivo Tipo de muestra Suero, plasma Tamaño muestra 200 µl / test Rango estándar 0-1000 fmol/ml Límite detección 5 fmol/ml = 12 pg/ml Tiempo incubación 24 horas / 20 minutos Tabla 10. Precisión del ensayo para la determinación de NT-proBNP (Biomedica®) Intraensayo (n=16) Interensayo (n=3) Media (fmol/ml) 320-66 320-666 SD (fmol/ml) 20.8-26.6 14.08-25.3 CV% 6.5%- 4.0 % 4.4 % - 3.8 % Este ensayo no está validado en plasma citrato. Sin embargo, existen múltiples estudios que avalan su uso en este especimen (193-195). En nuestro caso, además, realizamos previamente una validación interna EDTA plasma / citrato plasma en 12 pacientes, con el siguiente planteamiento: Si la concordancia entre ambos sistemas de medida es perfecta, siempre darían resultados iguales, la relación entre ambas variables se ajustaría a la siguiente recta de regresión: y = β 0 + β 1 ·x, con β 0 = 0 y β 1 = 1. En consecuencia, la forma de contrastar la concordancia, se basará en ajustar la siguiente recta de regresión: y = β 1 ·x, y llevar a cabo el contraste de si β 1 = 1, para lo cual se ha estimado el valor de β 1 y del intervalo de confianza para el 95%. Cardiomiopatía Cirrótica y Trasplante Hepático - 76 - En la figura 3 se representa la nube de puntos que enfrenta a ambas variables, y además se ha trazado la recta de regresión teórica que daría la concordancia perfecta. Como podemos comprobar en la tabla 11, ajustando la recta de regresión BNP-Citrato = β1· BNP-Edta, se obtiene una estimación de β1 = 0,979, con un intervalo de confianza al 95%: (0,841 - 1,117), que contiene al 1, y por tanto se puede aceptar la hipótesis de que existe concordancia entre ambas variables. Figura 3. Regresión lineal para la determinación de NT-proBNP en plasma citrato y en plasma EDTA Tabla 11. Regresión lineal entre la determinació de NT-proBNP en plasma-citrato y plasma-EDTA. Modelo Coeficientes no estandarizados Coeficientes estandarizados IC para B al 95% Beta Error típ. Beta Lim inf Lim sup 1 BnpEdta ,979 ,063 ,978 ,841 1,117 a Variable dependiente: BnpCitrato b Regresión lineal a través del origen BnpEdta 1.200,001.000,00800,00600,00400,00200,000,00 BnpCitrato 1.200,00 1.000,00 800,00 600,00 400,00 200,00 0,00 MATERIAL Y MÉTODOS - 83 - 3. Detección de fallecidos, obteniendo los datos demográficos y clínicos previos al trasplante, incluídos datos ecocardiográficos, función renal y determinación del péptido natriurético. Así mismo se recogieron datos del seguimiento, concretando causa de la muerte, cardiológica o no, y los meses de supervivencia. 4. Detección de los futuros candidatos a TH que cumplían los criterios de inclusión. A estos pacientes se les proporcionó: a. Documento de consentimiento informado por escrito (anexo 8.4) b. Documento informativo del estudio (anexo 8.5) 5. En caso de aceptación se procedió a la recogida de datos demográficos y clínicos de su historia clínica. Se realizó el estudio preTH habitual añadiendo la determinación del NT-proBNP y la Cistatina. 6. En el caso de los futuros candidatos a TH, el seguimiento se realizó como mínimo seis meses después del trasplante, concediéndoles una cita para la realización de un nuevo ecocardiograma y una extracción analítica. 7. Fin del estudio: cuando el último de los pacientes incluídos en el estudio alcanzó un seguimiento de mínimo 6 meses. Este proyecto de investigación fue aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica de Aragón (CEICA) en la reunión del día 10 de Octubre de 2007 (según consta en acta CP10/10/2007). Cardiomiopatía Cirrótica y Trasplante Hepático - 84 - DISCUSIÓN - 85 - 4.- RESULTADOS Cardiomiopatía Cirrótica y Trasplante Hepático - 86 - DISCUSIÓN - 87 - 4.1.- DESCRIPCIÓN INICIAL DE LA POBLACIÓN 4.1.1.- DATOS SOCIODEMOGRÁFICOS. Tamaño de la muestra: Entre Enero del año 2002 y Diciembre 2007, se trasplantaron en nuestro centro 204 pacientes. De 120 pacientes disponíamos de plasma congelado previo al TH. Nuestra población de estudio fueron 99 pacientes, una vez excluidos 21 pacientes que no cumplían los criterios de inclusión (4 por presentar insuficiencia hepática aguda grave como indicación al trasplante, 9 por realización de más de un TH, 3 por rechazo a participar en el estudio, 5 por ilocalizables). Edad: La edad media de nuestra población fue de 55+8 años (figura 5), con una edad mínima de 39 y un máximo de 69 años. Recordemos que la edad máxima que permite el TH está entre los 65 y los 70 años, según los centros. Figura 5.- Histograma de la edad de la población de estudio. 7065 605550 45 403530 Edad en TH 30 25 20 15 10 5 0 Fre cuencia Mean =55, 8 Std. Dev. =8, 108 N = 99 Cardiomiopatía Cirrótica y Trasplante Hepático - 88 - Sexo: 20 mujeres (20,2%) y 79 hombres (79,8%). (Figura 6). Figura 6.- Diagrama de cajas: edad de la población de estudio según sexo. Mortalidad: 69 vivos (69%) y 30 fallecidos (31%). (Figura 7). De los fallecidos, 4 (13%) lo hicieron en el periodo intra o perioperatorio (igual o inferior a un mes tras la intervención). El resto, presentaban una media de supervivencia de 17 meses (mínimo: 2 meses y máximo: 60 meses). La principal causa de mortalidad fueron las infecciones (n=7), seguida muy de cerca por la patología cardiovascular (n = 6). La recidiva de la enfermedad primaria y las complicaciones quirúrgicas fueron otra causa de mortalidad importante (n = 5, en ambos casos). Seis pacientes fallecieron por causas diferentes a los grupos etiológicos más importante y en otros seis pacientes no se ha logrado establecer la causa del fallecimiento por no disponer de los datos (figura 8). mujer hombre 70 65 60 55 50 45 40 35 Edad en TH DISCUSIÓN - 89 - Figura 7.- Diagrama de cajas: edad (años) en el trasplante según mortalidad. Figura 8.- Diagrama de barras referente a las causas de fallecimiento. otras no conocida recidiva enfermedad primaria complicación quirúgica complicación cardiovascular infección Frecuencia 10 8 6 4 2 0 19% 16% 23% 16% 19% 6% sino Fallecimiento 70 65 60 55 50 45 40 35 Cardiomiopatía Cirrótica y Trasplante Hepático - 90 - 4.1.2.- CARACTERÍSTICAS DE LA ENFERMEDAD HEPÁTICA. A/ ETIOLOGÍA DE LA CIRROSIS HEPÁTICA Todos los pacientes presentaban CH de diferentes etiologías: 51 (51%) de origen alcohólico, 31 (31%) por VHC, 7 (7%) por VHB y 10 (10%) de otras etiologías (incluyendo: autoinmune, colangitis esclerosante primaria, cirrosis biliar primaria y criptogénica) (Figura 9). Figura 9.- Etiología de la cirrosis hepática B/ COMPLICACIONES PREVIAS DE LA CIRROSIS HEPÁTICA. • Hemorragia digestiva variceal: el 26% de la población estudiada había presentado algún episodio de HDA variceal. Un 84% presentaba HPO clínicamente significativa definida por la presencia de varices esofágicas en la gastroscopia realizada previa al TH. • Encefalopatía hepática: el 50,5% de los pacientes había presentado algún episodio de EH. VHB+VHCotras VHBVHCOH 100 80 60 40 20 0 DISCUSIÓN - 91 - • Ascitis: un 62% de los pacientes había presentado algún episodio de descompensación edematoascítica moderado o grave. • Peritonitis bacteriana espontánea: un 21% de los pacientes presentó algún episodio de peritonitis bacteriana espontánea previo al TH. • Síndrome hepatorrenal: la presencia de síndrome hepatorrenal, tipo 1 o 2, se confirmó en un 3% de la población estudiada. • Hepatocarcinoma: un 29% de los pacientes estaba diagnosticado de HCC en el momento del TH, siendo en la mayoría de ellos la indicación fundamental para el mismo. Figura 10. Complicaciones de la cirrosis hepática C/ GRAVEDAD DE LA CIRROSIS HEPÁTICA Se utilizó el valor MELD y MELD-Sodio, así como la clasificación de Child-Pugh, para valorar el pronóstico de nuestros pacientes en lista de espera para TH. En la tabla 15 y en la figura 1194 podemos ver los resultados obtenidos. 0 20 40 60 80 100 Ascitis EH HDA PBE SHR HCC Cardiomiopatía Cirrótica y Trasplante Hepático - 92 - Tabla 15. Valores MELD y MELD-Sodio de los pacientes Mínimo Máximo Media Desv. típ. Valor Meld Na 6 54 16,77 7,935 Valor Meld 6 28 14,73 5,158 Fgura 11. Clasificación Child-Pugh de la cirrosis hepática 4.1.3.- FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR. • Tabaco: Fumaban el 41,5% de los pacientes. • DM: El 18% de la población era diabética. • HTA: Eran hipertensos el 8,2%. • Dislipemia: El 4,9% tomaba tratatamiento hipolipemiante, sin embargo, en la evaluación para el TH se objetivó cifras elevadas de colesterol total (> 200 mg/dl) en un 17,9% (14/78) y de triglicéridos (> 200 mg/dl) en un 2,6% (2/77). La determinación de colesterol HDL y LDL sólo fue realizada en 41 pacientes, objetivando cifras elevadas de LDL (> 100 mg/dl) en un 30% y disminución del HDL (< 40 mg/dl) en un 55% 30% 15% Child C Child B Child A DISCUSIÓN - 99 - Tabla 21. Características hemodinámicas de los pacientes estudiados Parámetros Medía ± D T Mínimo Máximo Frecuencia cardiaca (latidos/min) 74,26±17,68 47 142 Presión arterial sistólica (mmHg) 112,11±20,45 75 170 Presión arterial diastólica (mmHg) 57,13±10,49 35 97 Presión arterial media (mmHg) 75,77±11,79 50 111 Presión venosa central (mmHg) 13,14±4,84 10 27 P AP sistólica (mmHg) 27,89±8,79 13 76 PAP diastólica (mmHg) 16,86±5,65 3 35 PAP media (mmHg) 21,64±6,83 8 51 PCP (mmHg) 15,31±5,63 3 34 Gasto cardiaco (l/min) 7,77±3,12 3 17 Índice cardiaco (l/min/m 2 ) 4,33±1,65 1,6 9,5 Índice resistencia vascular sistémica (din/seg/cm -5 ) 1296,12±543,31 403 3926 Índice resistencia vascular pulmonar (din/seg/cm -5 ) 131,22±89,63 17 575 Entrega de oxígeno (DO2) (ml/min/m 2 ) 593,99±225,46 67 1407 Consumo de O2 (VO2) (ml/min/m 2 ) 94,76±40,07 24 331 Saturación venosa mixta de 02 (%) 85,88±5,98 59 100 Coeficiente de extracción de O2 (%) 16,14±4,44 7 39 Índice volumen sistólico ( ml/m 2 ) 58,46±21,67 12 163 Índice de trabajo sistólico VI (g/m 2 ) 47,47±18,26 8 111 Índice de trabajo sistólico VD (g/m 2 ) 6,89±487 2 29 Por otro lado, a nivel sistémico la presión venosa central (extrapolable a la presión en las venas suprahepáticas) fue de 13,14±4,84 mmHg, superior a la normalidad. Este parámetro fluctúa mucho con el manejo de la infusión de líquido, pues refleja la presión de llenado de la aurícula derecha e indirectamente, la precarga. Cardiomiopatía Cirrótica y Trasplante Hepático - 100 - En cuanto al índice de las resistencias vasculares sistémicas, el valor medio obtenido fue de 1296 dinas/seg/m 2 /cm -5 , inferior a los valores considerados como fisiológicos (1760-2600 dinas/seg/m 2 /cm -5 ). Este hecho junto con la presencia de un gasto/índice cardiaco elevado reflejan la presencia de un estado hiperdinámico en la mayoría de nuestros pacientes. Un 30% de los pacientes presentaba un valor de PAP media superior a 25 mmHg. De todos ellos, sólo un paciente cumplía estrictamente los criterios de hipertensión portopulmonar. El resto presentaba valores de presión capilar pulmonar superiores a 15 mmHg, por lo que se trataba de pacientes con aumento del volumen central. Sin embargo, un 28% de los mismos presentaba índices de resistencia vascular pulmonar elevados (superiores a 240 dinas/seg/cm -5 ) pudiendo indicar una etiología mixta de la hipertensión pulmonar (elevación de presión capilar pulmonar y aumento de las resistencias vasculares), tal y como se discute posteriormente. Si atendemos al gradiente de presión transpulmonar (PAP media - PCP) observamos como un 40% de los pacientes con PAPM superior a 25 mmHg, presentaba un gradiente superior a 10 mmHg apoyando el diagnóstico de verdadera hipertensión pulmonar. En general los valores referentes al índice de resistencia vascular pulmonar mostraron una resistencia pulmonar disminuída, siendo de 131,22±89,63 mmHg (valores normales = 150-200 mmHg) a pesar del hecho de que la PAP media se mantuvo dentro del rango considerado como fisiológico. El transporte arterial de oxígeno (DO2) es la cantidad de oxígeno (ml) transportada por minuto y depende directamente del gasto cardiaco y del contenido arterial de oxígeno. El consumo de oxígeno (VO2) refleja la cantidad de oxígeno extraída por los tejidos de la circulación sistémica. Es función por tanto del índice cardíaco y de la diferencia de la concentración de oxígeno entre la sangre arterial y la venosa. El coeficiente de extracción de oxígeno (CEO2) es la fracción de extracción de DISCUSIÓN - 101 - oxígeno por parte de los tejidos, es decir, la relación entre el consumo y el aporte de oxígeno: CE O2 = VO2 / DO2 (x 100). El valor normal es de 0.2 a 0.3 (20-30%); es decir, que el 20-30% del oxígeno entregado a los capilares llega al interior de los tejidos. Sólo se utiliza una pequeña parte del oxígeno disponible a nivel capilar. La extracción de oxígeno puede variar, dentro de unos límites, en función tanto de las necesidades tisulares (puede aumentar hasta un 50-60%) como del aporte de oxígeno (la extracción aumenta si el aporte disminuye. Cuando un descenso del aporte se acompaña de un aumento proporcional de la extracción, el consumo permanecerá constante. Sin embargo, si en esta situación el CEO2 se mantiene fija, disminuirá el consumo. En nuestros pacientes tanto los valores de transporte de oxígeno como de consumo de oxígeno se encontraban ligeramente disminuídos respecto a los límites considerados normales (593,99±225,46 y 94,76±40,07 respectivamente, frente a 6001000 ml/O2/min y 110-150 ml/min/m 2 ). El coeficiente de extracción de oxígeno también se encontraba disminuido (16,14±4,44%), reflejando que el 16% del oxígeno entregado a los capilares llegaba al interior de los tejidos. Observamos como a pesar de que existe un ligero descenso del aporte de oxígeno en nuestros pacientes, no se objetiva un aumento proporcional de su extracción, explicando la disminución en el consumo de oxígeno. En condiciones normales, la sangre procedente de un órgano contiene una cantidad de oxígeno muy variable de un tejido a otro (35% en el miocardio, 90% en el riñón). La saturación venosa medida a nivel de la arteria pulmonar (valores normales alrededor del 75%) se denomina saturación venosa mixta, y es un parámetro que refleja la funcionalidad global del sistema cardiovascular. Constituye un dato de gran relevancia, pues se relaciona directa y precozmente con estados de bajo gasto. En nuestros pacientes los valores de saturación venosa mixta de oxígeno se encontraban Cardiomiopatía Cirrótica y Trasplante Hepático - 102 - elevados (85,88%±5,98, valor normal en torno al 75%), probablemente en relación con la presencia de un gasto cardiaco elevado, aunque también podría influir la presencia de shunts intravenosos en algunos de nuestros pacientes. 4.1.6.- DATOS ECOCARDIOGRÁFICOS. En la tabla 22 podemos observar las características ecocardiográficas de los pacientes estudiados. Todos los pacientes se encontraban en ritmo sinusal y ninguno presentaba derrame pericárdico en el momento de la realización de la prueba. En relación a las dimensiones de las cámaras cardiacas, observamos valores anormales en el grosor del septo interventricular (10,02±5,11 mm; normal inferior a 10 mm) y en el diámetro transversal de la AI (41,78±5,64 mm). El resto de parámetros se encontraban dentro de los límites de la normalidad. En cuanto a resultados patológicos tenemos: • Un 52,1% de nuestros pacientes presentaba un diámetro transversal de AI superior a 40 mm. • Un 33% presentaba un diámetro telediastólico del VI superior a 55 mm. • Un 31,3% presentaba un grosor del tabique interventricular superior a 10 mm. • Un 18,8% presentaba un diámetro del ventrículo derecho superior a 30 mm • Un 21,9% presentaba un IMVI superior a 125 mm en el caso de los hombres y a 110 mm en mujeres medidos en modo M, diagnósticos de hipertrofia ventricular izquierda. • Un 7,2% presentaba un diámetro telesistólico del VI superior a 40 mm. DISCUSIÓN - 103 - • Un 30% presentaba un grosor de la pared posterior del VI superior a 30 mm. Tabla 22. Características ecocardiográficas de los pacientes estudiados Parámetros Medía ± D T Mínimo Máximo D iámetro diastólico VI (mm) 52,43±7,09 38 70 D iámetro sistólico VI (mm) 31,38±6,72 17 50 T racto inteventricular (mm) 10,02±5,11 6 52 P ared posterior VI (mm) 9,86±3,41 5 35 D iámetro transversal AI (mm) 41,78±5,64 30 56 D i ámetro VD (mm) 25,16±6,55 10 47 LVEF (%) 65,51±8,70 46 83 IM VI (g/m2) 106,16±34,39 38 244 R aiz aórtica (mm) 31,82±4,74 18 41 F racción A cortamiento VI (%) 40,66±7,06 26 57 E spesor parietal relativo (%) 35,97±10,25 0 60 Onda E (m/s) 0,87±0,22 0,4 1,7 Onda A (m/s) 0,76±0,20 0,4 1,38 R atio E / A 1,19±0,41 0,55 3,25 V elocidad máx regurgitación (m/s) 2,35±0,60 1 4,13 Gradiente VD - AD (mmHg) 24,21±11,37 4 68 PAP sistólica (mmHg) 34,24±13,01 14 78 T iempo aceleración pulmonar (ms) 132,38±36,33 70 250 Por lo que respecta a la función cardiaca, como grupo nuestros pacientes presentaban una función sistólica y diastólica normal. Un 13,3% presentaba una LVEF inferior al 55%, siendo el valor mínimo de 47%. Un 35,5% presentaba una relación onda E / A inferior a 1, siendo diagnóstico de disfunción diastólica. En la figura 14 Cardiomiopatía Cirrótica y Trasplante Hepático - 104 - podemos observar la distribución de los valores del índice E/A de la muestra. En total un 38,2% presentaba insuficiencia cardiaca sistólica o diastólica pudiendo ser diagnosticados de cardiomiopatía cirrótica. Cuatro pacientes (de 89), es decir, un 4,49% presentaba ambos procesos. Figura 14. Histograma del índice E/A en la muestra. Los parámetros de PAP se encontraban dentro de los límites de la normalidad. Un 43,9% presentaba una PAP sistólica superior a 40 mmHg; mientras que tan solo un 9,8% de los pacientes presentaba un tiempo de aceleración pulmonar inferior a 100 ms. A continuación se muestra la correlación entre la PAP sistólica medida en ecocardiografía y la PAP media medida por estudio hemodinámico. Ambas variables presentaban una correlación positiva significativa. 3,500 3,000 2,500 2,0001,5001,0000,500 25 20 15 10 5 0 Media = 1,19 DE = 0,41 Frecuencia Relación E/A DISCUSIÓN - 105 - Tabla 23. Correlación presión pulmonar por ecocardiograma y hemodinámica. PAP media hemodinámica (mmHg) PAP sistólica ecocardiograma (mmHg) Correlación de Pearson ,287(*) Sig. (uni) ,034 * La correlación es significativa al nivel 0,05 (unilateral). Respecto al test salino, este test fue realizado en 70 pacientes resultado positivo en un 41,4% de los mismos (22,9% leve, 11,4% moderado y 7,1% grave). Presión pulmonar ecocardiografía (mmHg) 80604020 presión pulmonar hemodinámica (mmHg) 35 30 25 20 15 10 5 Sq r lineal = 0,083 Figura 1 5 . Correlación presión pulmonar valorada por ecocardiograma y hemodinámica. Cardiomiopatía Cirrótica y Trasplante Hepático - 106 - 4.2.- DESCRIPCIÓN DE LA POBLACIÓN DESPUÉS DEL TRASPLANTE. Después del TH, tras un período de mínimo seis meses, se citó de nuevo a los pacientes para valorar los cambios clínicos, la aparición de factores de riesgo cardiovascular o complicaciones cardiovasculares, el tratamiento inmunosupresor recibido, así como para realizar un nuevo control analítico, con determinación de NTproBNP y de cistatina C, y un ecocardiograma doppler con test salino. Se valoraron un total de 60 pacientes (15 mujeres y 45 hombres) con una edad media de 57,74±8 años. 4.2.1. DATOS CLÍNICOS. Respecto al tratamiento inmunosupresor recibido en el momento del seguimiento, un 63% de pacientes recibía tacrólimus, un 33% ciclosporina y un 4% otros inmusupresores. El 26,3% tomaba mofetil micofenolato solo o asociado a otro inmunosupresor. En cuanto a los factores de riesgo cardiovascular después del trasplante, tenemos un 19% de fumadores, un 29,6% de DM, un 50,9% de HTA y un 14,5% de pacientes diagnosticados de dislipemia y recibiendo tratamiento para la misma. Sin embargo, si atendemos a la analítica de control realizada observamos como un 36,5% de los pacientes presentaba cifras de colesterol total superiores a 200 mg/dl (22/60), un 13,3% cifras de triglicéridos superiores a 200 mg/dl (8/60), un 11,1% un HDL inferior a 40 mg/dl (5/45) y un 48,8% cifras de LDL superiores a 100 mg/dl (21/43). Un 58,9% de los pacientes presentaba un IMC superior a 25 kg/m 2 y un 28,1% superior a 30, siendo diagnóstico de obesidad. DISCUSIÓN - 107 - 4.2.2. DATOS ANALÍTICOS. En la tabla 24 reflejamos los principales parámetros analíticos determinados tras el TH. Como podemos observar existe una normalización de los parámetros determinantes de función hepática prueba del éxito del tratamiento realizado. Tabla 24. Variables analíticas tras el trasplante hepático. Parámetro Media ± DT Mínimo Máximo Hemoglobina (g/dl) 13,54±1,98 8,3 17,7 Plaquetas (mil/m3) 166.366,67±57.757 45000 323000 Actividad protrombina (%) 95,04±20,12 15 120 INR (ratio) 1,08±0,45 0,83 4,14 Albúmina (g/dl) 4,4±0,4 3,4 5,4 Bilirrubina (mg/dl) 0,93±0,48 0,28 2,5 Creatinina (mg/dl) 1,27±0,34 0,7 2,3 Urea (mg/dl) 57,13±20,54 19 118 Sodio (mEq/l) 140,92±3,44 133 148 Colesterol total (mg/dl) 189,62±47,45 104 317 Triglicéridos (mg/dl) 147,63±121,01 53 817 NTproBNP (pg/ml) 1151,39±584,26 444 2915,7 Como podemos observar en la tabla, los valores medios de NTproBNP después del TH continúan siendo elevados (1151,39±584,26 pg/ml) y de hecho, un 54,1% de los pacientes presentaba un valor de NTproBNP superior a 950 pg/ml. Respecto a la función renal, en la tabla 25, podemos observar los resultados de las principales variables determinadas. En cuanto a la presencia de IR, podemos decir que un 51,7% de los pacientes presentaba valores de creatinina superiores a 1,3 mg/dl, un 78,7% valores de Cistatina C superiores a 1200 ng/ml y un 75% valores de tasa de filtración glomerular según la fórmula de Crockcroft y Gault inferiores a 80 ml/h. Cardiomiopatía Cirrótica y Trasplante Hepático - 108 - Tabla 25. Valoración de la función renal después del trasplante. Parámetro Media± DT Mínimo Máximo Creatinina (md/dl) 1,27±0,34 0,7 2,3 Cistatina C (ng/ml) 1916,7±904,7 200,8 5542,3 TFG C - G 69,06±31 4,19 187,7 A continuación se muestra la correlación existente entre la tasa de filtrado glomerular obtenida mediante la fórmula de Crockoft-Gault con la cistatina C y la creatinina sérica (tabla 26). Como podemos observar, si tomamos como “goldstandard” la fórmula de Crockoft-Gault, observamos como los dos parámetros se correlacionan de forma significativa, siendo la creatinina sérica la que más correlación muestra. Tabla 26. Correlación: marcadores de función renal después del trasplante hepático. Cistatina (ng/ml) TFG . C - G (ml/min) Creatinina (mg/dl) Cistatina ( ng/ml ) Pearson 1 -,419(**) ,570(**) Sig. (bilateral) ,001 ,000 TFG C - G (ml/min ) Pearson -,419(**) 1 -,620(**) Sig. (bilateral) ,001 ,000 ** La correlación es significativa al nivel 0,01 (bilateral). A continuación mostramos las curvas ROC para los dos parámetros (tabla 27 y gráfico 14). Observamos como la creatinina sérica es la que mayor área bajo la curva presenta siendo su valor muy próximo al de la Cistatina C. No obstante, en el caso de la creatinina necesitamos disminuir el punto de corte habitual para aumentar la sensibilidad de forma significativa, por ejemplo, para un valor de corte de 1,05 mg/dl DISCUSIÓN - 115 - Además, se observaron diferencias significativas en cuanto al valor de colesterol total y triglicéridos totales antes y después del trasplante, observándose valores más elevados después del mismo. También se observó una elevación significativa de los niveles de hemoglobina. No se observaron diferencias significativas en cuanto al peso, el IMC o la superficie corporal. Los parámetros ecocardiográficos obtenidos antes y después del trasplante, muestran como en el posTH se observa un aumento del diámetro del ventrículo derecho con diferencias estadísticamente significativas (tabla 30). En cuanto al grado de hipertrofia ventricular, tras el trasplante observamos un aumento significativa del la masa del VI valorado por el IMVI. Además, se observa un aumento de la pared posterior del VI y del tabique interventricular, alcanzando ambas variables significación estadística (Figura 21). Se observa una tendencia a la disminución de la LVEF en el postrasplante, manteniéndose en los límites de la normalidad, sin alcanzar significación estadística. La función diastólica empeoró tras al TH, observándose una disminución significativa de la onda E y de la relación E/A. Respecto a la presión sistólica de la arteria pulmonar se observa una disminución significativa de su valor en el posTH. Las variables hemodinámicas, frecuencia cardiaca, gasto cardiaco e índice cardiaco, se calcularon mediante el ecocardiograma doppler en el posTH. No se observaron diferencias significativas respecto a la frecuencia cardiaca. Sí se observo una notable disminución del gasto e índice cardiaco alcanzando significación estadística. Cardiomiopatía Cirrótica y Trasplante Hepático - 116 - Tabla 30. Resultados ecocardiográficos antes y después del trasplante. Media Desviación típ. Error típ. media Sig. (bilat) Frecuencia cardiaca pre (lat/min) 76,54 18,566 2,481 0,169 Frecuencia cardiaca post (lat/min) 72,54 11,060 1,478 Gasto cardiaco pre (l/min) 7,521 2,6611 ,3525 0,000 Gasto cardiaco post (l/min) 3,1281 ,89927 ,11911 Índice cardiaco pre (l/min/m 2 ) 4,240 1,4584 ,2003 0,000 Índice cardiaco post (l/min/m 2 ) 1,7643 ,49953 ,06862 D iámetro diastólico VI pre (m m) 52,28 7,398 1,007 0,611 D iámetro diastólico VI post (m m) 51,85 5,751 ,783 T racto interventricular pre (m m) 9,57 1,784 ,252 0,000 T racto interventricular post (m m) 11,23 1,569 ,222 D iámetro transversal AI pre (m m) 40,95 4,816 ,710 0,094 D iámetro transversal AI post (m m) 39,74 3,511 ,518 D iámetro VD pre (m m) 24,73 7,282 1,330 0,023 D iámetro VD post (m m) 28,13 2,596 ,474 F racción eyección pre (%) 65,82 8,710 1,220 0,057 F racción eyección post (%) 62,88 6,671 ,934 IMVI pre (g/m 2 ) 106,54 37,018 5,343 0,018 IMVI post (g /m 2 ) 123,31 34,577 4,991 D iámetro sistólico VI pre (mm) 31,31 6,570 ,911 0,293 D iámetro sistólico VI post (mm) 32,15 4,684 ,650 P ared posterior pre (mm) 9,58 1,871 ,262 0,000 P ared posterior post (mm) 10,75 1,324 ,185 Onda E mitral pre (m/s) ,8770 ,19396 ,02829 0,000 Onda E mitral post (m/s) ,663 ,1957 ,0285 Onda A mitral pre (m/s) ,8159 ,19990 ,02947 0,229 Onda A mitral post (m/s) 1,054 1,3167 ,1941 R elación E/A pre 1,10933 ,272056 ,040113 0,000 Relación E/A post ,7823 ,24507 ,03613 P resión pulmonar sistólica pre (mmHg) 33,32 11,528 2,306 0,002 P resión pulmonar sistólica post (m mHg) 24,24 7,339 1,468 T iempo aceleración pulmonar pre (ms) 131,11 33,652 5,459 0,000 T iempo aceleración pulmonar post (ms) 101,87 19,178 3,111 DISCUSIÓN - 117 - Figura 20. Comparación de NT-proBNP y Cistatina C antes y después del TH Figura 21. Parámetros ecocardiográficos antes y después del trasplante hepático 1745 1150 1659 1876 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 2000 preTOH postTOH NTproBNP (pg/ml) Cistatina C (ng/ml) 9,57 9,58 24,73 11,23 10,75 28,13 0 5 10 15 20 25 30 TIV PP DVD preTOH postTOH mm Cardiomiopatía Cirrótica y Trasplante Hepático - 118 - 4.4.- ETIOLOGÍA DE LA CIRROSIS HEPÁTICA Y FUNCIÓN CARDIACA. A continuación realizamos un análisis comparativo entre los pacientes con CH de etiología alcohólica y no alcohólica. En cuanto a los valores de los marcadores cardiovasculares, en la tabla 31 podemos observar como la etiología alcohólica no influía en los niveles de cistatina C y NT-proBNP, si bien en el caso de este último marcador podríamos decir que los pacientes con etiología alcohólica presentan niveles más elevados con una tendencia a la significación estadística. Tabla 31. NT-proBNP y Cistatina C según etiología de la cirrosis hepática . Media DT Error típico IC para la media al 95% t gl Sig (bilat) Límite inf Límite sup Cistatina (ng/ml) OH 1798,19 788,42 110,40 -131,04 508,59 1,172 96 0,244 otras 1609,41 805,88 117,55 NT-ProBNP (pg/ml) OH 1749,58 1213,58 171,63 -16,26 834,01 1,911 89,18 0.059 otras 1340,71 875,98 127,77 * La diferencia de medias es significativa al nivel .05. Respecto al estudio hemodinámico, como podemos observar en la tabla 32, se observaron diferencias significativas en cuanto a la presión arterial sistólica en los pacientes con etiología alcohólica respecto al grupo de pacientes de etiología no alcohólica, presentando cifras más elevadas. Además, estos pacientes presentaban un mayor gasto e índice cardiaco, con diferencias estadísticamente significativas. DISCUSIÓN - 119 - Tabla 32. Estudio hemodinámico según etiología de la cirrosis hepática . Media DT Error típico Intervalo de confianza para la media al 95% t gl Sig (bilat) Límite inf Límite sup P AS (mmHg) OH 117,84 20,79 2,91 4,35 20,11 3,083 95 0.003 Otras 105,61 17,99 2,65 GC (l/min) OH 8,65 3,39 ,47 0,64 3,07 3,03 94 0.003 Otras 6,79 2,48 0,37 IC (l/min/1.73m 2 ) OH 4,67 1,72 ,24 0,27 1,51 2,82 94 0.005 Otras 3,78 1,31 ,19 Respecto a las variables ecocardiográficas, en la tabla 33, podemos observar como los pacientes con etilogía alcohólica presentaban valores significativamente superiores en el diámetro diastólico del VI y en el IMVI, respecto al resto de pacientes. No se observaron diferencias en cuanto a la función sistólica y diastólica valorada por la LVEF y la relación onda E/onda A, respectivamente. Tabla 33. Estudio ecocardiográfico según etiología. Media DT Error típico Intervalo de confianza para la media al 95% t gl Sig (bilat) Límite inf Límite sup D iámetro diastólico VI OH 53,96 7,486 1,116 ,296 6,249 2,187 84 , 0 3 2 Otras 50,68 6,267 ,979 IMVI OH 114,41 31,912 4,984 7,079 34,599 3,019 72 ,004 Otras 93,58 26,213 4,563 LVEF OH Otras 64,53 66,93 8,469 8,144 1,292 1,272 -6,001 1,217 -1,318 82 ,191 Ratio E/A OH 1,18 ,324 ,051 -,170111 ,204019 ,181 75 ,857 Ot ras 1,16 ,488 ,080 Cardiomiopatía Cirrótica y Trasplante Hepático - 120 - 4.5.- FUNCIÓN HEPÁTICA Y CARDIOMIOPATÍA CIRRÓTICA. 4.5.1.- FUNCIÓN HEPÁTICA Y ESTUDIO HEMODINÁMICO. A continuación estudiamos la correlación existente entre la gravedad de la insuficiencia hepática valorada por el Índice MELD y la clasificación de Child-Pugh, y las alteraciones observadas en el estudio hemodinámico. Como podemos observar existe una correlación directa significativa del índice MELD con la presión arterial sistólica (r = 0,337; p < 0,01), la presión venosa central (r = 0,289; p < 0,01), la PAP sistólica (r = 0,258; p < 0,05), la PAP diastólica (r = 0,307; p < 0,01), la PAP media (r = 0,310; p < 0,01) y la presión capilar pulmonar (r = 0,245; p < 0,05). Además, existe una correlación inversa significativa con el consumo de oxígeno (r = - 0,255; p < 0,05). El resto de variables no mostraban correlación significativa con el Índice MELD. Si asumimos una significación unilateral, observamos como el índice MELD también se correlaciones de forma significativa con la frecuencia cardiaca (r = 0,192; p < 0,05), con el gasto cardiaco (r = 0,2; p < 0,05) y con el índice cardiaco (r = 0,203; p < 0,05). Tabla 34. Correlación índice MELD con variables hemodinámicas PA Sistémica P resión venosa central PAP Sistólica PAP diastólica PCP PAP Media VO2 CEO2 Valor Meld Correlación de Pearson ,337(**) ,289(**) ,258(*) ,307(**) ,245(*) ,310(**) -,255(*) - ,259(*) Sig. (bilateral) ,001 ,006 ,014 ,003 ,020 ,003 ,016 ,015 ** La correlación es significativa al nivel 0,01 (bilateral). * La correlación es significante al nivel 0,05 (bilateral). Respecto al índice MELD-Sodio, únicamente observamos una correlación significativa bilateral con la frecuencia cardiaca (r = 0,235; p < 0,05) y unilateral con la DISCUSIÓN - 121 - presión arterial sistólica (r = 0,194; p < 0,05), como podemos observar en las siguientes tablas. Tabla 35.- Correlación Índice MELD-Sodio con las diferentes variables hemodinámicas Valor Meld Na preTH Frecuencia cardiaca preTH Valor Meld Na preTH Correlación de Pearson 1 ,235(*) Sig. (bilateral) ,026 * La correlación es significante al nivel 0,05 (bilateral). Posteriormente, estudiamos la correlación existente entre la puntuación obtenida en la Clasificación de Child-Pugh y las diferentes variables hemodinámicas. Observamos una correlación directa significativa con la PAP sistólica (r = 0,225; p < 0,05), la PAP media (r = 0,222; p < 0,05), el gasto cardiaco (r = 0,215; p < 0,05) y el índice cardiaco (r = 0,248; p < 0,05). La puntuación de Child presentaba una correlación significativa inversa con el índice de resistencia vascular sistémica (r = - 0,247; p < 0,05). Si asumimos una significación unilateral, observamos como la puntuación total del Child también se correlaciona significativamente de forma inversa con el coeficiente de extracción de oxígeno (r = - 0,186; p < 0,05). Tabla 36.- Correlación entre puntuación Child-Pugh y variables hemodinámicas PAPS PAPD PAPM GC IC IRVS Puntuación Child Correlación de Pearson ,225(*) ,191 ,222(*) ,215(*) ,248(*) -,247(*) Sig. (bilateral) ,038 ,079 ,040 ,049 ,022 ,023 * La correlación es significante al nivel 0,05 (bilateral). ** La correlación es significativa al nivel 0,01 (bilateral). Cardiomiopatía Cirrótica y Trasplante Hepático - 122 - 4.5.2.- FUNCIÓN HEPÁTICA Y ECOCARDIOGRAFÍA. A continuación estudiamos la correlación existente entre el Índice MELD y las diferentes variables del estudio ecocardiográfico. Observamos una correlación significativa entre el Índice MELD y el diámetro del ventrículo derecho (r = 0,305; p < 0,05), la velocidad máxima de regurgitación tricuspídea (r = 0,275; p < 0,05) y el gradiente de presiones transtricuspídeo (r = 0,274; p <0,05). El índice MELD-Sodio no se correlacionó con ninguna variable del estudio ecocardiográfico. Si asumimos una significación unilateral, observamos con el índice MELD también se correlaciona con el espesor parietal relativo del VI (r = 0,320; p < 0,05) Tabla 37.- Correlación MELD y MELD-Sodio con variables ecocardiográficas Valor Meld Valor Meld DVD (mm) VMR (m/s) VD-AD (mmHg) Valor Meld Correlación de Pearson 1 ,726(**) ,305(*) ,275(*) ,274(*) Sig. (bilateral) ,000 ,044 ,046 ,039 Valor Meld Na Correlación de Pearson ,726(**) 1 ,115 ,038 ,019 Sig. (bilateral) ,000 ,457 ,787 ,890 ** La correlación es significativa al nivel 0,01 (bilateral). * La correlación es significante al nivel 0,05 (bilateral). Posteriormente, estudiamos la correlación existente entre la puntuación total obtenida en la Clasificación de Child-Pugh y las variables estudiadas en el ecocardiograma. Únicamente se observó una correlación significativa del valor Child con el diámetro transversal de la AI (r = 0,217; p < 0,05). DISCUSIÓN - 123 - Tabla 38.- Correlación ecocardiograma-puntuación Child-Pugh Puntuación Child DAIT (mm) Puntuación Child Correlación de Pearson 1 ,217(*) Sig. (unilateral) ,043 Diámetro aurícula izda tranversal (mm) Correlación de Pearson ,217(*) 1 Sig. (unilateral) ,043 * La correlación es significativa al nivel 0,05 (unilateral). 4.5.3.- FUNCIÓN HEPÁTICA Y MARCADORES CARDIOVASCULARES. Realizamos la comparación de las medidas obtenidas de los marcadores de riesgo cardiovascular estudiados en los diferentes estadios de la Clasificación de Child-Pugh. Como podemos observar a continuación las medias difieren según el Child, encontrándose valores crecientes de Cistatina C y NTproBNP en función de la gravedad del Child. Tabla 39.- NT-proBNP y Cistatina C según clasificación de Child-Pugh Media DT Error típico IC para la media al 95% Mín Máx Límite inf Límite sup Cistatina (ng/ml) Child A 1294,20 416,68 115,56 1042,40 1545,99 407,68 2084,6 Child B 1647,43 781,33 156,26 1324,91 1969,94 834,98 3894,2 Child C 1860,03 799,74 116,65 1625,22 2094,85 789,10 4371,5 Total 1710,96 768,11 83,31 1545,28 1876,64 39 407,68 4371,5 Mode l Efectos fijos 750,25 81,37 1549,08 1872,84 Efectos aleatorios 160,25 1021,45 2400,48 NTproBNP (pg/ml) Child A 964,19 671,82 186,32 558,22 1370,17 189,60 2470,17 Child B 1259,30 853,60 167,40 914,52 1604,07 280,83 4239,29 Child C 2027,42 1182,28 174,31 1676,33 2378,52 192,51 5029,29 Total 1629,85 1108,05 120,18 1390,85 1868,86 189,60 5029,29 Model Efectos fijos 1027,26 111,42 1408,20 1851,51 Efectos aleatorios 361,66 73,75 3185,95 Cardiomiopatía Cirrótica y Trasplante Hepático - 124 - A continuación podemos observar la variabilidad existente en los valores de Cistatina C y NTproBNP en los diferentes grupos (Figuras 22 y 23, tabla 43). La Cistatina C no alcanza un valor F significativamente estadístico, si bien muestra una tendencia clara (F = 3,023; p = 0,054). En el caso del NTproBNP, la variabilidad intergrupos alcanzaba significación estadística (F = 7,866; p = 0,001). Figura 22.- Niveles de Cistatina según clase Child Clase Child cba Cistatina (ng/ml) 5.000 4.000 3.000 2.000 1.000 0 DISCUSIÓN - 131 - Figura 27. Niveles de Cistatina C (ng/ml) según complicaciones de la cirrosis hepática. 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 Ascitis Ascitis + IR SHR HV EH PBE Presente Ausente * * * P < 0.05 * Cardiomiopatía Cirrótica y Trasplante Hepático - 132 - 4.6.- MARCADORES CARDIOVASCULARES Y CARDIOMIOPATÍA CIRRÓTICA. 4.6.1.- MARCADORES CARDIOVASCULARES Y HEMODINÁMICA. Se estudió la correlación del NTproBNP con las diferentes variables obtenidas en el estudio hemodinámico (tabla 46). Observamos una correlación positiva con la presión venosa central (r = 0,230; p < 0,05), la PAP diastólica (r = 0,232; 0<0,05), la PAP media (r = 0,272; p<0,01), la PCP (r = 0,310; p< 0,01). Por otro lado, también se observó una correlación significativa positiva con el gasto cardiaco (GC, r = 0,324; p<0,01) y el índice cardiaco (IC, r = 0,379; p<0,01) (figura 28) y una correlación inversa con el índice de resistencia vascular sistémica (IRVS, r = -0,246; p<0,05) y el coeficiente de extracción de oxígeno (CEO2, f = -0,246; p< 0,05), Tabla 46. Correlación del NT-proBNP con las diferentes variables hemodinámicas. PVC PAPD PCP PAPM GC IC IRVS CEO2 NTproBNP (pg/ml) Pearson ,230(*) ,232(*) ,301(**) ,272(**) ,324(**) ,379(**) -,246(*) -,246(*) Sig. (bi ) ,026 ,024 ,003 ,008 ,002 ,000 ,018 ,018 * La correlación es significantiva al nivel 0,05 (bilateral). ** La correlación es significativa al nivel 0,01 (bilateral). La cistatina C no se correlacionó de forma significativa con ninguna variable del estudio hemodinámico. DISCUSIÓN - 133 - Figura 28. Correlación entre los niveles de NTproBNP y el índice cardiaco 4.6.2.- MARCADORES CARDIOVASCULARES Y ECOCARDIOGRAMA. De todas las variables ecocardiográficas estudiadas, observamos como únicamente el IMVI mostró una correlación significativa con el NTproBNP (r = 0,296; p< 0,05) (tabla 47, figura 29). Tabla 47. Correlación del NT-proBNP con las diferentes variables ecocardiográficas. IMVI (g/m2) NTproBNP (pg/ml) Correlación de Pearson ,296(*) Sig. (bilateral) ,012 * La correlación es significante al nivel 0,05 (bilateral). Índice cardiaco 108 6 4 2 0 NTproBNP (pg/ml) 6000 5000 4000 3000 2000 1000 0 Sq r lineal = 0,144 Cardiomiopatía Cirrótica y Trasplante Hepático - 134 - Figura 29. Correlación entre los niveles de NTproBNP y el índice de masa ventricular izquierdo En cuanto a la Cistatina C, como podemos observar en la tabla 48, se objetivó una correlación significativa con la LVEF (r = 0,274; p< 0,05), con el diámetro telesistólico del VI (DTSVI, r = -0,250; p<0,05) y con la fracción de acortamiento del VI (FAVI, r = 0.321; p<0,01). El resto de variables no alcanzaron significación estadística. Tabla 48. Correlación de la Cistatina C con las diferentes variables ecocardiográficas. Fracción eyección (%) Diámetro sistólico VI (mm) Fracción acortamiento VI (%) Cistatina (ng/ml) Correlación de Pearson ,274(*) -,250(*) ,321(**) Sig. (bilateral) ,013 ,025 ,003 Índice masa (g/m2) 250200 150 100 50 0 NTproBNP (pg/ml) 6000 5000 4000 3000 2000 1000 0 Sq r lineal = 0,087 DISCUSIÓN - 135 - * La correlación es significante al nivel 0,05 (bilateral). ** al nivel 0.01 (bilateral) 4.6.3.- NT-PROBNP: ANÁLISIS MULTIVARIABLE. Para estudiar la relación del NT-proBNP con el resto de las variables del estudio, se realizó un análisis multivariable incluyendo aquellas variables con un p valor menor o igual a 0.05 en el análisis univariable. Como podemos observar en la tabla 49, la puntuación total Child, el índice cardiaco y el IMVI se correlacionan de forma independiente con el NT-proBNP. Tabla 49. Análisis multivariable: NT-proBNP y variables del estudio. r p uni beta p multi Valor Child 0.331 <0.005 0.299 < 0.05 Índice MELD 0.311 <0.005 Plaquetas -0.304 < 0.01 GC 0.324 < 0.01 IC 0.379 < 0.01 0.243 < 0.05 IRVS -0.25 < 0.05 PCP 0.310 < 0.01 PAPM 0.27 < 0.01 IMVI 0.29 < 0.05 0.232 < 0.05 Cardiomiopatía Cirrótica y Trasplante Hepático - 136 - 4.6.4.- CISTATINA C: ANÁLISIS MULTIVARIABLE. Para estudiar la relación de la Cistatina C con el resto de las variables del estudio, se realizó un análisis multivariable incluyendo aquellas variables con un p valor menor o igual a 0.05 en el análisis univariable. Como podemos observar en la tabla 50, la creatinina, el valor total Child y la fracción de acortamiento del VI, se correlacionan de forma independiente con la Cistatina C. Tabla 50. Análisis multivariable: Cistatina C y variables del estudio. r p uni beta p multi TFGE(ml/min) -0.403 <0.001 Creatinina (mg/dl) 0.453 <0.001 0.384 0.001 Aclaramiento creatinina (ml/min/1.73m2) -0.264 0.017 Hemoglobina (g/dl) -0.233 0.031 Valor Child 0.260 0.018 0.237 0.029 Índice MELD 0.196 0.059 Fracción acortamiento VI (%) 0.332 0.003 0.288 0.009 Diametro sistólico VI (mm) -0.261 0.018 Fracción eyección VI (%) 0.333 0.003 DISCUSIÓN - 137 - 4.7.- SÍNDROME HIPERDINÁMICO Y CARDIOMIOPATÍA CIRRÓTICA De los 99 pacientes con cirrosis hepática candidatos a trasplante hepático, 47 tenían síndrome hiperdinámico, definido por un índice cardiaco superior a 4 L/min/m 2 . En la table 51 podemos observar como se trataba de pacientes con cirrosis hepática más avanzada, con diferencias estadísticamente superiores en la puntuación total Child y en el índice MELD, comparado con los pacientes cirróticos sin síndrome hiperdinámico. Sin embargo, no se observa una relación significativa entre el desarrollo de síndrome hiperdinámico y la función renal o la presencia de ascitis. Tabla 51 . Características clínicas y síndrome hiperdinámico Pacientes (n=99) Con síndrome hiperdinámico (n=47) Sin síndrome hiperdinámico (n=52) p Edad (años ) 55±8 55±8 56±8 NS Sex o (masculino ) 79 35 44 NS Child score 10±3 10±2 9±2 0.007 MELD score 17±8 16±5 13±5 0.013 Ascit i s 64 34 30 NS E H 46 27 19 0.015 PBE 21 12 9 NS SHR 3 3 0 NS HDA 24 11 13 NS HCC 28 8 20 0.034 Bili r rubin a sérica (mg/dl) 3.5±3.1 4.4±3.8 2.7±2.0 0.012 A lbumin a sérica (g/dl) 3.2±0.6 3.1±0.6 3.3±0.6 NS Actividad protrombina (%) 66±20 60±22 70±18 0.027 Sodio sérico (mEq/l) 137±5 137±5 136±6 NS Creatinina sérica (mg/dl) 0.91±0.28 0.94±0.33 0.87±0.23 NS Aclaramiento creatinina (ml/min) 97±40 90±41 102±38 NS H emoglobin a (g/dl) 11.7±2.0 10.9±1.9 12.3±1.8 < 0.001 Cardiomiopatía Cirrótica y Trasplante Hepático - 138 - En la tabla 52 podemos observar las características hemodinámicas de estos pacientes. En general, aquellos con síndrome hiperdinámico presentaban una frecuencia cardiaca, presión pulmonar, índice de trabajo ventricular, consumo y transporte de oxígeno, saturación venosa de oxígeno y gradiente transpulmonar, significativamente superior respecto a los pacientes sin síndrome hiperdinámico. Además, estos pacientes presentan significativamente un menor índice de resistencia vascular sistémica y pulmonar así como un menor coeficiente de extracción. Pacientes (n=99) Con Síndrome Hiperdinámico (n=47) Sin Síndrome Hiperdinámico (n=52) p Frecuencia cardiaca (lat /min) 74±18 79±16 71±19 0.02 Presión arterial sistólica (mmHg) 112±20 115±24 109±16 NS Presión arterial diastólica (mmHg) 57±10 57±12 57±10 NS Presión arterial media (mmHg) 76±12 76±13 76±11 NS Índice Resistencia vascular sistémica (din*seg*cm -5 ) 1296±543 942±276 1642±514 < 0.001 Presión venosa central (mmHg) 13±5 14±4 13±5 NS PAP sistólica (mmHg) 28±9 30±10 26±8 0.04 PAP dias tólica (mmHg) 17±6 18±5 16±6 NS PAP media (mmHg) 22±7 23±7 20±6 0.023 PCP (mmHg) 15±6 16±6 15±6 NS Índice Resistencia vascular pulmonar (din*seg*cm -5 ) 131±90 115±86 153±88 0.03 Índice trabajo VI ( g/m2/beat ) 47±18 58±20 39±11 < 0.001 Índice trabajo VD ( g/m 2 /beat ) 7±5 9±6 5±2 < 0.001 Transporte (DO2) (ml/min/m 2 ) 594±225 690±238 504±139 < 0.001 Consumo (VO2) (ml/min/m 2 ) 95±40 99±33$ 87±43 NS CEO2 (%) 16±4 15±4 17±5 0.01 SVO2 (%) 86±6 87±5 85±6 0.04 ∆ P Transpulmonar (TPG) (mmHg) 6±3 7±5 6±3 0.04 Tabla 52. Características hemodinámicas y Síndrome hiperdinámico DISCUSIÓN - 139 - En la tabla 53 podemos observar las características ecocardiográficas. Comparado con el grupo de pacientes sin síndrome hiperdinámico, los pacientes con esta condición presentaban un tabique interventricular y un índice de masa ventricular izquierda significativamente superior. Sin embargo, no se observa relación entre la presencia de esta condición y el desarrollo de insuficiencia cardiaca sistólica o diastólica, evaluadas mediante la fracción de eyección y la ratio E/A, respectivamente. Pacientes (N = 99) Con Síndrome Hiperdinámico (n=47) Sin Síndrome Hiperdinámico (n=52) p va lor Diámetro transversal AI (mm) 41.7±5.6 42±5 41±6 NS Diámetro diastólico VI (mm) 52±7 53±7 51±7 NS Diámetro sistólico VI (mm) 31±7 32±7 31±6 NS Septo interventricular (mm) 10.2±5.1 10±2 9±2 0.04 Pared posterior VI (mm) 9.8±3.4 10±4 9±2 NS Fracción acortamiento VI (%) 40.6±7.0 40±8 41±6 NS IMVI (g/m 2 ) 106.2±34.4 117±31 95±29 0.003 LVEF (%) 65.5±8.7 65±10 66±7 NS E/A ratio 1.17±0.40 1.2±0.3 1.2±0.5 NS E (m/s) 0.87±0.22 0.89±0.17 0.86±0.26 NS A (m/s) 0.76±0.20 0.79±0.22 0.77±0.18 NS Tabla 53. Características hemodinámicas y Síndrome hiperdinámico En cuanto a los niveles de NT-proBNP, los pacientes con síndrome hiperdinámico presentaban niveles significativamente superiores respecto a los pacientes sin esta entidad (1978±1224 vs. 1209±770 pg/ml, p < 0.001). Treinta y seis pacientes con síndrome hiperdinámico (77%) presentaban una PCP superior a 12 mmHg y fueron diagnosticados de insuficiencia cardiaca de alto gasto cardiaco. La curva ROC del NT-proBNP para la detección de esta entidad fue de 0.72 (IC 95%: 0.61 - 0.83; p < 0.001) (figure 30). Un valor de NT-proBNP de 2000 pg/ml, establecido por la Socidad Europea para el diagnostico de Insuficiencia cardiaca, mostró una especificidad del 87%, una sensibilidad del 50%, un VPP del 68% y VPN del 76% para el diagnóstico de insuficiencia cardiaca. Un valor de corte de 833 pg/ml Cardiomiopatía Cirrótica y Trasplante Hepático - 140 - presentaba mayor sensibilidad (85%) pero a expensas de una menor especificidad (36%). Figura 30. Curva ROC: NT-proBNP e insuficiencia cardiaca de alto gasto cardiaco 1 - Specificity 1,00,80,60,40,20,0 Sensibility 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0