Repositorio Institucional de Documentos

2014 95 Ana Isabel García Barrado Valoración de la artropatía hemofílica y su evolución mediante escalas de radiología simple y resonancia magnética Departamento Director/es Medicina, Psiquiatría y Dermatología Lucía Cuesta, José Félix Mayayo Sinués, Esteban Director/es Tesis Doctoral Autor Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA Departamento Director/es Ana Isabel García Barrado VALORACIÓN DE LA ARTROPATÍA HEMOFÍLICA Y SU EVOLUCIÓN MEDIANTE ESCALAS DE RADIOLOGÍA SIMPLE Y RESONANCIA MAGNÉTICA Director/es Medicina, Psiquiatría y Dermatología Lucía Cuesta, José Félix Mayayo Sinués, Esteban Tesis Doctoral Autor 2014 Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA Departamento Director/es Director/es Tesis Doctoral Autor Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA Dr. José Félix Lucía Cuesta, facultativo especialista en Hematología y Hemoterapia del Hospital Universitario Miguel Servet y profesor asociado del Departamento de Medicina, Psiquiatría y Dermatología de la Universidad de Zaragoza, CERTIFICA: Que la memoria de la Tesis Doctoral titulada "Valoración de la artropatía hemofílica y su evolución mediante escalas de radiología simple y resonancia magnética" presentada por Dña. Ana Isabel García Barrado ha sido realizada bajo mi dirección y tutela, y que reúne los requisitos necesarios para ser presentada por su autora para optar al grado de Doctor por la Universidad de Zaragoza. Zaragoza, 15 de marzo de 2013 Fdo.Prof.Dr. José Félix Lucía Cuesta III Dr.Esteban Mayayo Sinués, facultativo especialista en Radiodiagnóstico del Hospital Universitario Miguel Servet, CERTIFICA: Que la memoria de la Tesis Doctoral titulada "Valoración de la artropatía hemofílica y su evolución mediante escalas de radiología simple y resonancia magnética" presentada por Dña. Ana Isabel García Barrado ha sido realizada bajo mi dirección y tutela, y que reúne los requisitos necesarios para ser presentada por su autora para optar al grado de Doctor por la Universidad de Zaragoza. Zaragoza, 15 de marzo de 2013 Fdo. Dr. Esteban Mayayo Sinués V 3.3. Valoración de la artropatía hemofílica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .60 3.3.1. Valoración articular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .60 3.3.2. Estudio evolutivo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .61 3.3.2.1. Estudio evolutivo a medio plazo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .61 3.3.2.2. Estudio evolutivo global . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .61 3.3.2.3. Afectación subclínica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .62 3.4. Análisis estadístico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .62 3.4.1. Análisis descriptivo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .63 3.4.2. Análisis inferencial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .63 3.4.2.1. Análisis de correlación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .63 3.4.2.2. Análisis bivariante . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .65 4. RESULTADOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .69 4.1. Valoración articular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .71 4.1.1. Correlación entre RXP y RMD y RXP y RMC . . . . . . . . . . . . . . .72 4.1.2. Correlación entre RMD y RMC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .76 4.1.3. Correlación entre RMCP y RMCA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .78 4.1.4. Comparación entre escalas RMCP y RMCA según tipo de profilaxis . . .80 4.1.5. Comparación entre escalas RMCP y RMCA según tipo de hemofilia . . .81 4.1.6. Correlación entre número de sangrados y escalas RXP y RMC . .83 4.1.7. Comparación del número de sangrados segúntipo de hemofilia . . . . .89 4.1.8. Comparación del número de sangrados según tipo de profilaxis . . . .90 4.1.9. Estudio específico de los tobillos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .91 4.1.9.1. Correlación entre RXP y RMC en las articulaciones del tobillo en general . . . . . . . . . . . . . . . .91 4.1.9.2. Correlación entre RXP y RMC en articulaciones tibioastragalinas . . . 93 4.1.9.3. Correlación entre RXP y RMC en articulaciones subastragalinas . . . . 94 4.1.9.4. Diferencia entre RXP y escalas RMC según tipo de articulación del tobillo afectada . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .95 4.2. Estudio evolutivo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .97 4.2.1. Estudio evolutivo a medio plazo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .97 XIII INDICE DE CONTENIDOS 4.2.1.1. Comparación de escalas RMCP y RMCA entre dos controles a medio plazo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .99 4.2.1.2. Comparación de escalas RMCP y RMCA a medio plazo según tipo de profilaxis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .100 4.2.1.3. Comparación de escalas RMCP y RMCA a medio plazo según tipo de hemofilia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .101 4.2.2. Estudio evolutivo global . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .102 4.2.2.1. Comparación de las escalas RMCP y RMCA entre primer y último control . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .104 4.2.2.2. Comparación de las escalas RMCP y RMCA entre primer y último control según profilaxis . . . . . . . . . . . . . . . .107 4.2.2.3. Comparación de las escalas RMCP y RMCA entre primer y último control según hemofilia . . . . . . . . . . . . . . . .110 4.3. Estudio descriptivo de articulaciones con afectación subclínica . . . .112 5. DISCUSION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .115 6. CONCLUSIONES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .145 7. BIBLIOGRAFIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .149 8. ANEXO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .173 XIV INDICE DE CONTENIDOS GLOSARIO DE ABREVIATURAS AH Artropatía Hemofílica dl decilitros DP densidad protónica EG eco de gradiente EG2D eco de gradiente 2D Evw Enfermedad de Von Willebrand FISH Functional Independence Score in Haemophilia FVIII Factor VIII de coagulación FVIII-CFactor VIII coagulante FVIII-C-Ag Factor VIII capacidad antigénica FvW Factor VIII Von Willebrand FIX Factor IX de coagulación FSE fast-spin-echo Gd-CTPAgadolinio HJHS Hemophilia Joint Health Score H2O2peróxido de hidrógeno IL-1 interleucina 1 IL-6 interleucina 6 kg kilogramo ml mililitros PEDNET European Pediatric Network for Haemophilia Management Re186 Renio-186 RM Resonancia Magnética RMC Escala Compatible de Resonancia Magnética XV GLOSARIO DE ABREVIATURAS RMCP Escala Compatible Progresiva de Resonancia Magnética RMCA Escala Compatible Aditiva de Resonancia Magnética RME Escala Europea de resonancia magnética RX Radiología simple RXP Escala de Pettersson de Radiología Simple SE spin echo STIR short time inversion recovery T1 secuencia potenciada en T1 T2 secuencia potenciada en T2 T2* secuencia eco de gradiente 2D potenciada en T2 TC Tomografía computarizada TNFa factor de necrosis tumoral α UI Unidades Internacionales US ultrasonido WFH World Federation Haemophilia (Federación Mundial de Hemofilia) Xh cromosoma hemofílico m gmicrogramos 3D-SPGR 3D-spoiledgradiente echo 32P Fósforo-32 90Y Itrio-90 XVI GLOSARIO DE ABREVIATURAS 1 I. INTRODUCCION 1. INTRODUCCION 2 I. INTRODUCCION 1. INTRODUCCION 1. HEMOFILIA: CONCEPTOS GENERALES La hemofilia consiste en la deficiencia congénita de la actividad coagulante de los factores VIII (hemofilia A o hemofilia clásica o deficiencia de FVIII) o IX (hemofilia B o enfermedad de Christmas o deficiencia de FIX) en el plasma 1-3. La hemofilia A es la segunda coagulopatía congénita más frecuente,tras la enfermedad de Von Willebrand (EvW) 4.En América y en el Norte de Europa, representa el 68-80% del total de dichas enfermedades (excluída EvW). Se presenta en individuos de diferentes razas y grupos étnicos,aunque es rara en chinos e infrecuente en negros 5, 6. En nuestro país,según un estudio de Aznar 7la prevalencia de hemofilia es 1/7700 varones nacidos.La proporción de hemofilia A y hemofilia B es aproximadamente de 6,5,1. Las hemofilias A y B se transmiten como un rasgo recesivo ligado al cromosoma X. Por ello se manifiestan en varones y las mujeres son portadoras, salvo casos excepcionales 3, 5. Si se señala como Xh el cromosoma al que va ligada la carencia del factor,hay que hacer notar que,en general, en las mujeres de familia hemofílica este cromosoma hemofílico Xh se halla neutralizado por el otro cromosoma sexual normal X, motivo por el cual la enfermedad no suele expresarse en ellas,aunque participen en la transmisión. Se trata de mujeres genotípicamente afectas,pero fenotípicamente sanas en una alta proporción. En cambio,la transmisión al varón de este cromosoma Xh determina el padecimiento de la enfermedad, pues no posee en su dotación genética otro cromosoma normal para poder neutralizar el Xh (dado que el otro cromosoma masculino es el Y). Estos pacientes son genotípica y fenotípicamente enfermos.Así, solo el caso infrecuente de una mujer hija de una portadora y de hemofílico que poseyera sus dos cromosomas X afectos padecería la enfermedad 1, 6. También en casos de anomalías en el cromosoma X, tales como el síndrome de Turner y el mosaicismo X, podemos encontrar mujeres hemofílicas 3. 3 1. INTRODUCCION Como todas las enfermedades de transmisión recesiva ligada al sexo, si un hemofílico (con un cromosoma X anormal) y una mujer sana (con 2 cromosomas X normales) tienen descendencia: todos los hijos varones estarán sanos,mientras que todas sus hijas serán portadoras.En el otro supuesto,si una mujer portadora y un varón sano tienen descendencia: si el recién nacido es varón, tendrá el 50% de probabilidad de ser hemofílico y si por el contrario es niña, ésta tendrá el 50% de probabilidad de ser portadora 8.Se han descrito casos de hemofilia A con herencia autosómica dominante 6.(Figura 1). Figura 1. Patrón de herencia en la hemofilia. Fuente: Fundación Privada Catalana de Hemofilia. 4 I. INTRODUCCION partir de los 5 años el protagonismo pasa a ser de la rodilla. El codo también presenta mayor afectación a partir de esta edad, presentando más lesiones el lado no dominante 33. Para otros autores el tobillo es la articulación más afectada en la franja de edad comprendida entre los 13 y 19 años 32, 36. La sintomatología clínica varía en función de la distensión de la cápsula articular.Con frecuencia la aparición de hemartrosis viene precedida de un "aura" con leve molestia, sensación de hormigueo o pequeña rigidez articular 9que progresivamente pasa a ser dolorosa. El examen físico revela entonces los signos clásicos de inflamación, con calor, rubor de la piel circundante y distensión articular,acompañado de contractura muscular y limitación de la movilidad, quedando con frecuencia en flexión. Puede acompañarse de leve febrícula. La evidencia externa de sangrado puede ser mínima o ausente en las articulaciones crónicamente dañadas.La afectación articular generalmente es única, aunque también pueden sangrar dos o más articulaciones a la vez 3, 6, 40.La hemartrosis de rodilla es más fácilmente detectable al examen físico que la de codo u hombro, y parece ser menos dolorosa 3. Ante una hemartrosis aguda, el dolor responde rápidamente a la administración del factor deficitario; suele comenzar a disminuir a las 6-8 horas,para posteriormente desaparecer a las 12-24 horas 3, 30.La resolución del edema y la recuperación de la movilidad se relacionan con la cantidad de sangre acumulada dentro de la articulación. Si esta hemartrosis no es tratada correctamente la contractura se hace fija, llevando a la articulación a una situación mecánica anormal que favorece la recurrencia de la hemartrosis y conduce a una destrucción progresiva; de ahí la importancia de su tratamiento precoz. Existen factores que influyen en la gravedad de la hemartrosis tales como el tipo de articulación. Así, sangran más las articulaciones trocleares o en charnela, como la rodilla y codo. Las hemartrosis son más frecuentes en niños que en adultos,siendo más dolorosas en estos últimos,pues la progresiva fibrosis de las múltiples hemartrosis hace a la articulación menos distensible.Aquella articulación que ha sangrado antes sangrará con más facilidad; y por supuesto la presencia de inhibidores hará más grave el sangrado y más difícil la cobertura 41. 11 I. INTRODUCCION 6.ARTROPATIA HEMOFILICA 6.1. FISIOLOGIA 6.1.1.- Membrana sinovial La cápsula articular cierra externamente la cavidad articular que está tapizada internamente por la membrana sinovial. La membrana sinovial produce y garantiza la calidad del líquido sinovial, un ultrafiltrado del plasma, del cual depende la nutrición y lubrificación del cartílago articular.La membrana sinovial es la encargada de producir el líquido sinovial y de limpiar la cavidad articular de restos celulares y otros residuos. La membrana sinovial está compuesta por dos capas.La más externa, lindante con la cavidad articular,está formada por dos tipos de células: macrófagos y fibroblastos.La capa más interna está compuesta por grasa, cuerpos fibrosos y múltiples capilares y linfáticos.Estos capilares posibilitan la transferencia al interior de la cavidad articular de pequeñas moléculas,como electrolitos, glucosa y aminoácidos,los cuales son necesarios para la nutrición del cartílago. La absorción y limpieza del líquido sinovial se lleva a cabo por los macrófagos,los capilares y los vasos linfáticos de la membrana sinovial 42. Los capilares son fundamentales para mantener la producción y limpieza del líquido sinovial, pero por otro son responsables de las hemorragias articulares. Una hemartrosis produce una proliferación vascular en la sinovial que favorece la presentación de nuevas hemorragias que,si se repiten con frecuencia, terminarán generando una articulación diana. 6.1.2.- Cartílago articular El cartílago y el líquido sinovial son fundamentales para que los movimientos articulares sean suaves y no traumáticos.El cartílago es avascular y aneural; por tanto,su nutrición y mantenimiento depende del líquido articular.Sólo tiene un tipo de células,los condrocitos,incapaces para proliferar en el individuo adulto 43, cuya función es producir y mantener la matriz que da consistencia al cartílago, la 12 I. INTRODUCCION cual está compuesta de una fase líquida (agua y electrolitos) y otra sólida (colágeno,proteoglicanos y otras proteínas). Los proteoglicanos,al estar altamente sulfatados,están cargados negativamente y atraen cationes que crean una presión osmótica alta en el interior del cartílago. Esta presión osmótica atrae agua al interior del cartílago, necesario para mantener su elasticidad y resistencia. El cartílago actúa como una esponja. Así, bajo presión el agua es exprimida al exterior,mientras que cuando la carga desaparece es atraída de nuevo al interior del cartílago, de manera que el cartílago mantiene la elasticidad necesaria para amortiguar las cargas que sufre la articulación, facilitar la suavidad de sus movimientos y proteger al hueso subcondral 44 (Figura 2). Figura 2: Características estructurales de una articulación. Fuente: Recomendaciones sobre rehabilitación en hemofilia y otras coagulopatías congénitas 25. 6.2.- ETIOPATOGENIA 6.2.1.- Cambios en la sinovial La sinovial tiene,entre otras funciones,la capacidad de retirar y/o fagocitar los residuos celulares y proteicos existentes en la cavidad articular.Esta función es fundamental en el paciente hemofílico, ya que permite la remoción de la sangre articular.Cuando la cantidad de sangre interarticular es grande,esta capacidad 13 I. INTRODUCCION fagocítica queda sobrepasada y se produce una hipertrofia e hiperplasia de los sinoviocitos y una hipervascularización de la sinovial que incrementa el riesgo de que se produzcan nuevas hemorragias y de desarrollar una sinovitis aguda. En el hemofílico,cuando esta función queda sobrepasada reiteradamente,la hemosiderina se va acumulando en la sinovial perpetuando una sinovitis crónica 45, 46.La sinovial hemosiderítica muestra una producción incrementada de citocinas proinflamatorias,como son las interleucinas (IL-1 e IL-6) y el factor alfa de necrosis tumoral (TNF-α), conocidos por sus propiedades destructoras de tejidos 47. Por otro lado,se ha demostrado que el hierro tiene un efecto proliferativo sobre los sinoviocitos 48,hecho que se constata en análisis anatomopatológicos, ya que el 75% de los hemofílicos con sinovitis presenta depósitos de hierro en la sinovial 49.Además,el hierro incrementa la expresión de un pro-oncogen MYC (cmyc) 50 y de la proteína mdm2 51,contribuyendo ambas al desarrollo de una hipertrofia y posterior hiperplasia del tejido sinovial. Así pues, vemos que el hierro provoca una proliferación celular y vascular de la sinovial. Esta doble proliferación es responsable del engrosamiento de la sinovial, que puede propiciar que se presente un nueva hemartrosis ante mínimos traumatismos, facilitando la instauración del círculo vicioso "hemorragia-sinovitis-hemorragia" que perpetuará la artropatía hemofílica (AH). (Figura 3). Jansen et al. en un estudio en perros sanos,demostraron que tras las hemartrosis se produce una inflamación de la sinovial con aumento de la producción de mediadores destructores de tejidos tales como enzimas y citocinas que alteran, 2448 horas después de la hemorragia, el turnover de la matriz del cartílago, con el subsiguiente daño del mismo 52 . Sin embargo, el hierro no es el único elemento responsable de la proliferación de las células sinoviales.Cuando se cultivan células sinoviales primarias con hemoglobina, sangre total o en medio estándar (control), se observa un aumento del número de células del 56% en el grupo de la hemoglobina y del 118% en el grupo de la sangre total. Así pues, existen otros factores en la sangre total, aparte de la hemoglobina (enzimas o citocinas producidos por los leucocitos) que pueden estar implicados en el desarrollo de la sinovitis hemofílica 53. 14 I. INTRODUCCION Figura 3. Etiopatogenia de la artropatía hemofílica. CML: células musculares lisas; TNF-α:factor de necrosis tumoral alfa; FCEV: factor de crecimiento endotelial vascular. 6.2.2.- Cambios en el cartílago articular El contacto del cartílago con la sangre diluida al 50% (concentración que se cree tiene la sangre intraarticular tras una hemartrosis) durante 4 días (tiempo que se especula puede ser el natural para la evacuación de la sangre de una articulación en humanos) conduce a una inflamación de la sinovial, a una inhibición de la síntesis de los proteoglicanos y a un incremento de la liberación de proteoglicanos desde la matriz del cartílago al interior de la cavidad articular 54, 55.Esta inhibición de la síntesis de proteoglicanos y el aumento de la liberación de proteoglicanos de la matriz del cartílago dura más de 10 días después de la inicial exposición de 4 días con sangre diluida al 50% 56.Estudios recientes demuestran que incluso tiempos menores de exposición a diluciones menores,2 días y sangre al 10-20%, respectivamente, ya producen lesiones similares en el cartílago articular 57. Estas lesiones se producen en articulaciones vírgenes,pero también se pueden incrementar en articulaciones ya dañadas,si estas sufren hemartrosis recurrentes,es decir,que un cartílago ya alterado es todavía sensible a aumentar su deterioro 58.Este hecho sugiere que,incluso en articulaciones con cartílago alterado,si queremos frenar o enlentecer el avance del desarrollo de la AH, será necesario prevenir las hemartrosis con tratamientos profilácticos o bien tratarlos adecuadamente a demanda. 15 I. INTRODUCCION Todas estas observaciones avalarían la conveniencia de practicar la artrocentesis en el paciente hemofílico lo antes posible,para minimizar el deterioro del cartílago por el contacto directo de la sangre. Además,la artrocentesis también está indicada cuando la presión de la sangre intraarticular es muy elevada, ya que la misma puede inducir la apoptosis de condrocitos y la inhibición de proteoglicanos 59. Roosendaal realizó un trabajo experimental in vivo inyectando sangre autóloga en la rodilla derecha de un perro no hemofílico,en los días 0 y 2, y comprobó que en el día 4 el contenido y síntesis de proteoglicanos se reducían y la liberación de proteoglicanos al espacio intraarticular aumentaba, comprobándose una alteración evidente del cartílago al compararlo con el de su rodilla izquierda sana. Al día 16, la síntesis y liberación de proteoglicanos estaban muy aumentadas,pero su efecto sobre el cartílago no era detectable, ya que su contenido de proteoglicanos era bajo a pesar de presentar una síntesis de proteoglicanos aumentada. El cambio de una inhibición a un aumento de la síntesis de proteglicanos desde el día 4 al 16, mientras que el contenido de proteoglicano permanece bajo,sugiere que este incremento de la síntesis de proteoglicano no es efectiva para reparar el cartílago. Así mismo demuestra que el cartílago de los animales jóvenes era más susceptible que el de los animales adultos 60. En este experimento la sinovial mostraba signos de inflamación en los días 4 y 16, pero sus efectos destructivos sobre el cartílago se evidenciaron en el día 16. Como la alteración del cartílago ya era evidente desde el día 4 manteniéndose hasta el 16, esto sugiere que la acción directa de la sangre sobre el cartílago es la responsable de la alteración de éste más que la acción destructora de la liberación de sustancias por la membrana sinovial. En resumen, estos hallazgos demuestran experimentalmente que una simple hemartrosis en una articulación sana provoca efectos adversos duraderos sobre la actividad del condrocito y la integridad de la matriz del cartílago, y que el efecto directo de la sangre sobre el cartílago precede al indirecto provocado por la inflamación sinovial. Este ensayo experimental también demostró que la combinación de una hemartrosis en una articulación sometida a carga provoca una mayor inflamación sinovial, más síntesis y liberación de proteoglicanos y más alteración del cartílago 16 I. INTRODUCCION que cuando lo comparamos con el de su articulación homóloga no sometida a carga 61.Esto sugiere la necesidad de restringir la carga cuando se produce una hemartrosis en los pacientes hemofílicos. De todo ello se deduce que el efecto directo de la sangre sobre el cartílago parece que es previo al efecto indirecto de la sinovial sobre éste.Sin embargo, es evidente que existe una influencia recíproca "sinovial-cartílago" en el deterioro de ambos.Así, el cartílago puede aumentar el deterioro sinovial al liberar productos de degradación que aumentan la sinovitis y,viceversa, la sinovial puede liberar sustancias proinflamatorias y necrotizantes que pueden acelerar el deterioro del cartílago e incluso del hueso subcondral 62. La destrucción del cartílago por la sangre puede ser debida a las acciones del hierro y de las células mononucleares provenientes de la sangre intraarticular 62. Aunque la acción de citocinas IL-1 y TNF-αcontribuyen a la inhibición transitoria de la síntesis de proteoglicanos,no parece que estas sustancias sean las responsables de efectos irreversibles sobre el cartílago articular 62.(Figura 4). Figura 4. Esquema general de la patogenia de la AH. 17 I. INTRODUCCION Los efectos prolongados o permanentes de la sangre sobre el cartílago provocan la apoptosis de los condrocitos 63.Basados en distintos trabajos experimentales in vitro, se especula que la apoptosis del condrocito se debe a la acción conjunta intraarticular del peróxido de hidrógeno (H2O2) unido al hierro 62, 64, 65. Se especula que tras una hemartrosis,las citocinas proinflamatorias,producidas por la activación de monocitos y macrófagos,incrementan la producción de H2O2 por el condrocito.Estos H2O2reaccionan con el hierro y generan radicales hidroxilos en la cercanía del condrocito produciendo su apoptosis.Debido a que los condrocitos son las únicas células de cartílago y que difícilmente proliferan en edad adulta, la pérdida de estas células por apoptosis conduce a una alteración irreversible de la matriz del cartílago y a un grave deterioro articular 64 6.2.3.- Cambios en el hueso subcondral Cuando la artropatía ya es manifiesta, pueden aparecer quistes subcondrales, que están comunicados con el espacio articular y que son similares a los de cualquier artrosis degenerativa 29.La peculiaridad es que estos quistes suelen expandirse hacia la articulación destruyendo el cartílago, aunque en ocasiones se dirigen a la metáfisis produciendo lesiones osteolíticas y fracturas patológicas.La presencia de estos quistes es más frecuente en el miembro inferior.Suelen aparecer en la tibia proximal y en la tibia distal, afectando a las articulaciones de rodilla y tobillo. Respecto al miembro superior pueden aparecer en el olécranon, afectando al codo o en la cabeza humeral, afectando al hombro. Otro hallazgo de artropatía evolucionada es la presencia de deformidad articular,con alteración de las líneas de carga del miembro. En los niños lesiones aparentemente banales pueden alterar no sólo la funcionalidad de la articulación, sino también la estructura del hueso,causando deformidad por alargamiento óseo, debido a un sobrecrecimiento epifisario o por acortamiento óseo,debido a una fusión epífiso-metafisaria. Por otro lado,las hemartrosis crónicas,pueden generar deformidad articular fija, debido a una posición antiálgica mantenida 66, 67. 18 I. INTRODUCCION 6.3.- DIAGNOSTICO CLINICO DE LA AH La sinovitis hemofílica, con frecuencia, se detecta entre los 6 y 16 años de edad, resultando rara su presencia en adultos.Los síntomas de la AH crónica aparecen típicamente en la segunda o tercera década de la vida 30,de forma que durante esta última, no es infrecuente que los pacientes con hemofilia grave tengan al menos una articulación afecta de AH evolucionada, posiblemente junto con 2 articulaciones moderadamente lesionadas y 1 ó 2 articulaciones con afectación leve 68. Se cree que un escaso número de hemartrosis,probablemente menos de 10 en la misma articulación 34,puede iniciar un deterioro articular progresivo, que sin tratamiento,culminará con la instauración de la temida AH 69. Aparecerá una degeneración progresiva, no sólo en la articulación afectada, sino también en otras articulaciones del paciente sometidas a sobrecarga 40, 69, 70.De ahí, la importancia de tratar enérgicamente las hemartrosis importantes y la sinovitis hemofílica crónica con el objetivo de prevenir el desarrollo de la AH 70.(Tabla 2). Algunos autores han definido el estado de sinovitis hemofílica como la presencia, durante al menos 3 meses,de inflamación crónica articular que no responde a tratamiento sustitutivo con el factor de coagulación deficitario 71. 19 I. INTRODUCCION Mediante la exploración física, se puede palpar la membrana sinovial como una masa consistente 70.Es importante conocer las características clínicas que diferencian una sinovitis crónica y una hemartrosis.Hacer un correcto diagnóstico diferencial es fundamental para establecer las pautas de tratamiento más adecuadas 25, 66, 72 . Durante muchos años,la valoración del grado de lesión articular se ha llevado a cabo mediante dos sistemas de puntuación, uno basado en la exploración ortopédica y otro basado en criterios radiológicos,ambos aprobados por la Federación Mundial de Hemofilia (WFH). Hoy en día la mejora terapéutica en hemofilia ha hecho necesaria la búsqueda de nuevas técnicas de valoración articular 73. Para hacer la evaluación clínica, la WFH recomienda el protocolo de exploración de Gilbert (1980) 74,que constituye la mejor herramienta y la más conocida para la evaluación clínica osteomuscular de la hemofilia. La escala de Gilbert puntúa 7 "ítems" relacionados con la desestructuración anatómica, las alteraciones biomecánicas y la deformidad. Cada ítem suma 0, 1 o 2 puntos según los hallazgos encontrados en la exploración clínica, pudiendo alcanzar una puntuación mínima de 0 puntos y máxima de 12 puntos en rodilla y tobillo y de 10 en codo.Las mediciones para el control evolutivo de la AH deben hacerse lejos de un proceso articular agudo.Sin embargo, este instrumento de examen físico puede resultar poco sensible en niños y en fases precoces de la enfermedad articular ya que algunos parámetros que contiene,debido a la inmadurez en el desarrollo físico del niño,no pueden valorarse correctamente 73. Por ello se han desarrollado otros protocolos de valoración, como el de MancoJohnson 75,el de Pettersson 76,el de la Unidad de Coagulopatías Congénitas del Hospital La Fe de Valencia 77,el del Grupo Europeo Pediátrico (escala de Estocolmo) 78 y los más recientes de Manco-Johnson et al, que son más precisos: el Colorado PE-1 para adultos,el Colorado PE-0,5 para niños mayores de 7 años, y el Child PE para niños de entre 1 y 6 años 79. La última escala desarrollada con este propósito ha sido la desarrollada en 2008 por el Grupo de Trabajo de Expertos en Fisioterapia, llamada Hemophilia Joint Health Score 2.0 (HJHS) 80.Se ha sugerido su uso para medir el estado músculoesquelético y evaluar la efectividad de las terapias en hemofilia 81. 20 I. INTRODUCCION herramienta útil para demostrar la presencia de sinovitis crónica, no se ha demostrado la superioridad sobre la ecografía convencional 89. Figura 7: Imagen ecográfica en la que se observa un marcado engrosamiento de la sinovial (flecha) con aumento de la vascularización en el power doppler (B) sugestivo de proceso inflamatorio agudo. Como inconvenientes destaca que es una técnica muy operador-dependiente y larga. Debido a que la ventana acústica es limitada, no valora el cartílago por completo ni tampoco la afectación ósea. No requiere la sedación de los pacientes, por lo que habría de considerarse como una alternativa a la RM en niños pequeños o no colaboradores,siempre que se realice por personal experto. Algunos estudios 90, 91 han apuntado que su valor diagnóstico en la rodilla es superior al de otras articulaciones como codo,tobillo y hombro. Se espera delinear un sistema de puntuación, especialmente para rodilla y tobillo,que limite la subjetividad y facilite la valoración de la artropatía en los niños siguiendo protocolos,como el diseñado por Zukotynski 92. 27 I. INTRODUCCION 7.3.-Tomografía computarizada (TC) La TC mejora la resolución espacial de la RX y tiene una eficacia similar a la RM para detectar pequeñas erosiones y quistes,pero presenta limitaciones en el estudio del cartílago y la membrana sinovial dado que no discrimina bien las diferentes estructuras de densidad partes blandas,si exceptuamos la hemorragia reciente 93.La principal limitación de esta prueba es que supone una exposición a una dosis relativamente alta de radiación ionizante,por lo que debe excluirse en niños como prueba de imagen para la AH. La TC de body permite valorar la tomografía y extensión de los hematomas y pseudotumores en la región toracoabdominal y pelviana, los cuales se valoran con dificultad en ecografía debido a su localización profunda. (Figura 8).La detección de gas en un pseudotumor sugiere su infección secundaria 94. Por otro lado la TC puede considerarse una herramienta adecuada en algunas complicaciones como la necrosis epifisaria y la osificación heterotópica 95, 96. Figura 8: Imagen de TC observando una gran colección densa dorsal, subaponeurótica, sugestiva de hematoma. No hay infiltración de estructuras musculares, óseas, parénquima ni mediastino. 7.4.- Resonancia magnética La RM representa en la actualidad, por su excelente resolución tisular,una herramienta de un valor indiscutible en la evaluación y caracterización tisular de 28 I. INTRODUCCION las artropatías.Sirve para localizar el origen del sangrado y podría ser una herramienta en el seguimiento del tratamiento sustitutivo administrado y en la evaluación del estado articular antes de someter al paciente a cirugía o radiosinoviortesis 97.Este criterio está aceptado por la WFH y los comités de análisis encargados de la profilaxis de la AH, y actualmente recomiendan su empleo como un procedimiento seguro y fiable para el diagnóstico y control de la enfermedad. La RM posibilita la valoración precisa de todas las estructuras articulares (fluido articular, sinovial, cartílago y hueso), detectando alteraciones precoces en la AH cuando la RX es negativa. Se ha comprobado que hay pacientes con lesiones articulares sin un diagnóstico previo de hemartrosis o con episodios poco numerosos de sangrado articular clínico,y que sin embargo han desarrollado artropatía. Por tanto, existen hemorragias subclínicas que tan sólo podemos evaluar con certeza empleando métodos de diagnóstico por la imagen que sean sensibles para descubrirlas. Aunque no existe una estrategia específica respecto al momento de realizar la RM, Funk et al. recomiendan su práctica tras tres o más episodios de sangrado articular a partir de los cuales esta prueba suele mostrar alteraciones sinoviales 84. 7.4.1.- Técnica de la RM: No existe un protocolo idéntico en RM para la AH en todos los centros.Estos pueden variar en función de las características técnicas del aparato y las preferencias del radiólogo. Nosotros solemos realizar un estudio de las articulaciones diana en varias sesiones (habitualmente dos articulaciones por sesión). Se puede optar por realizar preferentemente un protocolo "completo", con diferentes secuencias, incluyendo secuencias spin-echo (ES) potenciadas en tiempo de eco corto y largo, sin y/o con saturación grasa y secuencias eco de gradiente (EG). Es imprescindible adaptar los protocolos de RM habituales a los estudios de los pacientes hemofílicos,para lo cual se debe incluir siempre las secuencias en EG,las cuales son sensibles al artefacto de susceptibilidad magnética producido por los depósitos de hemosiderina. Otros autores han propuesto un protocolo "reducido", realizando únicamente secuencias EG en 2 planos,si no se requiere una valoración detallada 98. 29 I. INTRODUCCION En los últimos años algunos trabajos han mostrado la aplicación de la técnica RM de cuerpo entero a los pacientes hemofílicos.Esta técnica proporciona en una sola exploración información suficiente de todas las articulaciones y de la patología adicional extrarticular tanto hemofílica como no hemofílica. Sin embargo, se trata de estudios excesivamente largos,de alrededor de 1 hora, lo que constituye una limitación en los niños. Por otro lado,los codos no quedan cubiertos en estos estudios,por lo que puede requerirse una evaluación adicional específica de los mismos 99. Aunque los niños pequeños pueden requerir una sedación para realizar el estudio,por lo general no se recomienda en este tipo de patología. 7.4.2.Alteraciones radiológicas en RM en la AH Las alteraciones radiológicas de la AH en RM de pueden clasificar en dos grandes grupos evolutivos: a) Alteraciones sinoviales: La alteración más frecuente visualizada en las fases iniciales de la AH son los depósitos de hemosiderina, visibles como acúmulos lineales o nodulares de baja intensidad de señal en todas las secuencias de pulso.Estos depósitos se hacen más patentes en las secuencias EG respecto a las secuencias SE debido al artefacto de susceptibilidad magnética. En algunos casos puede verse una regresión de los depósitos en el seguimiento de estos pacientes.(Figura 9). La hipertrofia sinovial y la sinovitis constituyen la primera alteración morfológica del círculo vicioso sangrado-sinovitis-sangrado y se correlaciona clínicamente con la sintomatología en la rodilla y el tobillo 100.Al igual que ocurre con la ecografía, la sinovial normal no es visible en RM y cuando se produce la sinovitis se engruesa y muestra una señal baja en T1 e intermedia en T2, de morfología lisa, irregular o con vellosidades,según el grado de inflamación. Este engrosamiento puede quedar oculto por la hipointensidad de los depósitos de hemosiderina y diferenciarse mal respecto de la mayor hiperseñal en T2 que produce el fluido articular.La mitad de los pacientes con RX normales pueden presentar sinovitis crónica en RM 88.En las fases avanzadas de la enfermedad la sinovial se vuelve más fibrosa y se atrofia. La administración de contraste intravenoso (Gd-DTPA) permite diferenciar más claramente la sinovial hipertrófica del fluido articular y valorar el volumen y la actividad inflamatoria de la sinovial hipertrófica. Además, 30 I. INTRODUCCION se ha observado que los estudios dinámicos con contraste permiten correlacionar el grado de sinovitis con el grado de captación, valorando el patrón de perfusión en las zonas de máxima captación. Sin embargo, la administración de contraste aumenta la duración y el coste de los estudios y convierten a la RM en una técnica mínimamente invasiva, problemática en niños.En un estudio reciente Lundin et al. no demostraron justificación para la administración rutinaria de contraste en adultos hemofílicos, ya que en 19 de 21 articulaciones que estudiaron la valoración de la sinovitis con contraste no varió respecto del estudio convencional precontraste 101. Para estos autores los estudios dinámicos tampoco resultaron útiles 101. Figura 9: Afectación sinovial. Secuencias sagitales de codo potenciadas en densidad protónica (DP) (A) y T2* (B), con derrame articular (asterisco) que se acompaña de engrosamiento sinovial que presenta zonas marcadamente hipointensas, especialmente visibles en la secuencia EG, debido a depósitos de hemosiderina (flechas). Secuencias sagital STIR (C) y T2* (D), de otro paciente con afectación más avanzada de codo,donde existe derrame articular (asterisco) y extensos depósitos de hemosiderina que dificultan la valoración de las estructuras articulares vecinas (flechas). 31 I. INTRODUCCION El derrame sinovial puede considerase un signo indirecto de sinovitis o deberse a la evolución de un hemartros previo.Se debería considerar como un signo radiológico menor,al no estar estrictamente relacionado con la evolución de la AH. De hecho,algunas escalas de valoración excluyen este parámetro para evitar fluctuaciones no relacionadas con la evolución de la artropatía. Por otro lado,es habitual la detección de cantidades anormales de fluido articular en sujetos asintomáticos, especialmente en el tobillo 102, 103. El derrame articular se visualiza con una señal baja en T1 y muy elevada en T2 (fluido). Sin embargo, sobre este patrón del fluido articular normal pueden existir variaciones según el estado de degradación de la hemoglobina en función del tiempo de evolución del sangrado.Así, por ejemplo,en la fase subaguda del sangrado puede verse una elevada señal del fluido articular en T1 debido a la presencia de metahemoglobina, que se comporta como una sustancia paramagnética. b) Alteraciones del cartílago y del hueso subcondral: La afectación osteocondral producida por el efecto catabólico de la sinovitis activa y/o por el efecto tóxico directo de los productos de degradación de la sangre se manifiesta radiológicamente por una pérdida del espacio articular,irregularidad subcondral, erosiones y quistes óseos 104.Estas alteraciones pueden ser focales o difusas y representan una enfermedad en una fase más avanzada, según queda reflejado en las escalas escalas progresivas de valoración de la AH. Se ha demostrado una buena correlación entre la detección de lesiones osteocondrales en RX y la presencia de sinovitis y alteraciones condrales en RM en fases avanzadas de la AH, si bien la RM detecta enfermedad más avanzada en el 70% de los casos 105. Las técnicas 3D-spoiled-gradient echo (3D-SPGR) posibilitan una visualización detallada del cartílago normal hiperintenso y de sus defectos.La detección de lesiones articulares en esta fase indica un proceso degenerativo en evolución que progresa aunque cesen los sangrados. La RM permite la detección de quistes óseos subcondrales previo a su detección por RX. Clásicamente se han considerado secundarios a resorción trabecular adyacente a una lesión cartilaginosa o bien a un sangrado intraóseo sub32 I. INTRODUCCION condral. Sin embargo, la alta resolución de las imágenes que proporcionan los equipos actuales permiten demostrar defectos condrales en la mayor parte de los casos.La señal de estos quistes es variable,aunque suele predominar una señal baja en T1 y alta en T2 por contenido fluido.Un signo secundario habitual asociado a los defectos condrales y a los quistes en RM es el edema óseo,visible en secuencias sensibles al fluido (T2 supresión grasa y STIR), relacionado con la inflamación reactiva ósea por la exposición ósea subcondral al fluido articular.(Figura 10). Figura 10: Enfermedad osteocondral de tobillo.Secuencias sagitales de tobillo 3DSPGR (A) y T2* (B), donde se aprecia una imagen de fisuración condral focal de espesor completo (flecha blanca en "A"), asociando un pequeño quiste óseo subcondral (flecha blanca en "B"). Enfermedad osteocondral avanzada en otro paciente,con secuencias sagitales en STIR (C) y T2* (D), con afectación condral difusa del cartílago de la articulación tibioastragalina muy adelgazado,así como numerosos quistes óseos subcondrales (flechas gruesas) y señal de edema medular óseo reactivo (asterisco). 33 I. INTRODUCCION Se ha observado también colapso óseo epifisario en la cabeza femoral y en la cúpula astragalina. Para algunos autores este colapso podría deberse a una necrosis avascular secundaria a hemorragia intracapsular o intraósea 106,si bien en la cúpula astragalina no está del todo claro si corresponde a un fenómeno de remodelación ósea. Esta pérdida de la congruencia articular empeora la AH al margen de la evolución patogénica clásica y contribuye al dolor y la reducción movilidad. 7.4.3 Escalas de valoración del daño articular con RM Con la información obtenida mediante RM es posible elaborar protocolos de análisis que permitan evaluar la lesión articular y comparar el grado de enfermedad de varios pacientes o bien establecer la evolución de un paciente. A finales de los 80 y principios de los 90 se publicaron diversos estudios que apoyaban su uso en la valoración de la AH 107-111 e incluso permitían realizar una clasificación fisiopatológica de los quistes subcondrales 112.Estudios posteriores 113, 114 utilizando RM, mostraron la utilidad de esta técnica no solo para describir los hallazgos patológicos,sino también para modificar la actitud terapéutica en los pacientes. Aunque han sido varios los métodos propuestos para evaluar el daño articular con RM 84, 115,2 son los que gozan de mayor aceptación: la escala de Denver 115 y la escala europea 116. El grupo de Denver 115 creó una escala de evaluación articular en 5 fases, siguiendo los mismos criterios que había empleado en la valoración radiográfica de la articulación. Los signos evaluables propuestos por Nuss et al 115 son los siguientes: valoración de la presencia de derrame o hemartros,hipertrofia sinovial con depósitos de hemosiderina, presencia de quistes,erosiones óseas y destrucción del cartílago con pinzamiento articular.La puntuación se determina sobre la base del deterioro más importante observable; es decir,si se objetiva pérdida de cartílago mayor del 50%, esa articulación ya obtiene la puntuación máxima de 10 puntos,independientemente de que se refieran o no los otros conceptos (Tabla 7). 34 I. INTRODUCCION A la escala norteamericana de Denver se opone la clasificación europea 116, en la que se recoge información de criterios semejantes,pero con un procedimiento de lectura más minucioso. El primer criterio de evaluación es la existencia o no de quistes subcondrales.Establecida su presencia, se tiene en cuenta el número de huesos afectados,el número de quistes y el tamaño de éstos. En el segundo criterio,que es la existencia o no de erosión, se tienen en cuenta las vertientes afectadas de la articulación y la extensión en ésta, según supere o no la mitad de la superficie articular. El tercer criterio considera la presencia de lesión condral, y se tienen en cuenta si hay afectación de una o 2 vertientes de la articulación, el espesor de la lesión y su extensión. Además de estos criterios,se tiene en cuenta la existencia o no de derrame articular o hemartros,hipertrofia sinovial o depósito de hemosiderina (Tabla 8). 35 I. INTRODUCCION En un intento por tratar de unificar criterios y utilizar un lenguaje común, el Grupo Internacional de Estudio de Profilaxis ha desarrollado una Escala Compatible de RM que incluye un componente progresivo y otro aditivo, con una puntuación máxima de 10 y 20 puntos respectivamente 98. Este sistema aúna las escalas de Denver y Europea bajo los mismos criterios para la valoración de los diferentes parámetros patológicos por imagen de la AH y se encuentra bajo revisión por lo que pueden surgir nuevas modificaciones (Tabla 9). 36 I. INTRODUCCION 1980, los pacientes tratados a demanda presentaban una media de sangrados articulares en una articulación por año de 20 (rango 169), mientras que en 1995 descendió a 8 (rango 0-45). Esto se debió al aumento del uso del factor VIII. Además,los pacientes tratados a demanda consumen más recursos debido a la cirugía (artrodesis,prótesis o sinovectomías) 142. Martín Fuentes et al, compararon los hallazgos clínicos y radiográficos de pacientes hemofílicos tratados con profilaxis (media de edad de 19 años) y a demanda (media de edad de 26,1 años) 143.Encontraron una puntuación media de la RXP de 6 y de 16,5 y una puntuación media de la escala de Gilbert de 5,5, y 13,5 respectivamente.El consumo de factor fue el triple en el grupo de pacientes en profilaxis. Por tanto,los pacientes con hemofilia grave se benefician más del tratamiento profiláctico que del tratamiento a demanda. Son necesarios estudios prospectivos con diferentes regímenes de tratamiento y medidas objetivas de resultados para determinar la mejor ratio coste-beneficio 135. 8.2.5. ¿Cuándo comenzar y cuando suspender la profilaxis? Algunos pacientes con hemofilia grave no sangran hasta edades avanzadas (fenotipo poco hemorrágico); por ello,algunos autores utilizan este dato como argumento realista para aceptar el primer sangrado articular como señal de inicio de la profilaxis. Por tanto,el comienzo de la profilaxis primaria tendría que basarse en el patrón hemorrágico de cada paciente,más que en su edad, debiendo iniciarse tras el primer sangrado articular 144. El dilema es saber cuántas hemartrosis pueden ser toleradas sin desencadenar artropatía. Astermark et al, publicaron que la edad de comienzo de la profilaxis era el único predictor significativo del desarrollo de artropatía 145.El estudio de Fischer et al, constató que tras el primer sangrado,la RXP aumentó un 8% por cada año que se retrasaba la profilaxis 146. Por otro lado,la progresión de la artropatía continuó en niños que habían presentado más de 5 hemartrosis antes del comienzo del tratamiento,independientemente del tratamiento instaurado 144. 43 I. INTRODUCCION Actualmente el Medical and Scientific Advisory Council of the National Haemophilia Foundation,la WFH y la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomiendan la profilaxis desde los 1-2 años, realizando luego un ajuste de dosis en función del fenotipo hemorrágico de cada paciente 145. El patrón de sangrado de los enfermos jóvenes puede verse modificado a partir de la segunda o tercera década de la vida; por tanto,una proporción de pacientes adultos podría detener el protocolo profiláctico con consecuencias ortopédicas aceptables a lago plazo 144.Puesto que las articulaciones maduras parecen ser menos vulnerables que las articulaciones en desarrollo,se ha sugerido la posibilidad de sustituir la profilaxis por un tratamiento a demanda en la edad adulta 127. En un estudio holandés,se observó que los pacientes que suspendían la profilaxis en la edad adulta presentaban mayor número de sangrados y mayor incremento en la valoración de la RXP 147.Un trabajo publicado demostró que un número importante de pacientes con hemofilia grave (28%) podrían desarrollar artropatía en articulaciones previamente no afectadas al llegar a la edad adulta y sustituir la profilaxis primaria por un régimen a demanda 148. Por el contrario,otro estudio multicéntrico europeo, evaluó estos mismos parámetros y constató que un tercio de los enfermos no empeoraban en cuanto al sangrado o la artropatía 131. Por tanto,no hay todavía consenso sobre cuándo debe suspenderse la profilaxis,si es que debe suspenderse. Parece que los pacientes con un patrón de sangrado moderado pueden tratarse de forma discontinua sin comprometer sus articulaciones 149.El reto es identificar los factores predictivos de los pacientes que continuarán sangrando al suspender la profilaxis 150, 151 y si es necesario,poder desarrollar un régimen de tratamiento profiláctico acorde a la historia de sangrados y estilo de vida de cada paciente 152. 8.2.6. Dificultades de la profilaxis El régimen de tratamiento continuo e iniciado a edad temprana plantea el problema del difícil acceso venoso; para ello se han usado dispositivos venosos 44 I. INTRODUCCION externos y subcutáneos de acceso a vía central 153, 154.Sin embargo, éstos no están exentos de complicaciones,como el mal funcionamiento de los mismos,la trombosis del catéter e incluso la infección. Por otro lado,el uso de concentrados de factor de forma profiláctica no parece aumentar el riesgo de desarrollar inhibidor,sino que dicho desarrollo parece depender más de otros factores 127.Se ha publicado que no hay diferencias en cuanto a la frecuencia de inhibidor en pacientes tratados a demanda o con profilaxis 155. 8.2.7. Profilaxis y adolescencia El comienzo de la profilaxis en la infancia temprana hace que los niños se adapten mejor al tratamiento y lo asuman como parte normal de su vida. Son los padres o tutores los que se encargan del tratamiento hasta que,a la edad de 10-12 años,toman el relevo los propios pacientes. En la adolescencia; sin embargo, la personalidad sufre importantes cambios y los pacientes abandonan la profilaxis o deciden "adaptar" las infusiones a sus actividades físicas y sociales planeadas.La falta o escaso cumplimiento del tratamiento es otro de los problemas de relevancia en este grupo de edad. La necesidad percibida y la observancia de la profilaxis es menor en los adolescentes y adultos jóvenes.En un estudio realizado en el año 2006 en 108 pacientes escandinavos entre 13 y 25 años de edad, Lindvall et al 156 encontraron que el 41% no seguían la profilaxis correctamente a pesar de conocer la naturaleza de la enfermedad. Los más jóvenes creían que la enfermedad articular no era una razón inmediata para preocuparse.El 60% se administraban infusiones extra en momentos de actividades deportivas o extraordinarias lo que indica que de algún modo este grupo cree en los beneficios de la profilaxis. En los casos en que se observe de forma reiterativa falta de disciplina, por desinterés o falta de motivación de padres,tutores o pacientes,se debe valorar la suspensión de esta modalidad terapéutica. 45 I. INTRODUCCION 9.TRATAMIENTO DE LAS COMPLICACIONES MUSCULOESQUELETICAS 9.1.Tratamiento de las hemartrosis Lo primero y fundamental es el tratamiento sustitutivo con el factor de la coagulación deficitario.Se sabe que si la infusión se realiza seguidamente a la aparición de los primeros síntomas o al menos durante las 2 primeras horas tras su inicio, quedará limitada la cuantía del sangrado 2, 23. Sin embargo, no debemos olvidar que tras un traumatismo o esfuerzo, la primera medida consiste en la inmovilización en posición funcional durante 3-4 días,frío local 157 y medicación para controlar el dolor. La artrocentesis deberá realizarse lo antes posible y antes de los 2 días para prevenir el daño articular a largo plazo144, 158, 159,siempre que la cuantía de la hemorragia y expresión clínica lo aconseje tras un tratamiento que no lo hace remitir en 24 horas. 9.2.Tratamiento de la sinovitis crónica La reducción de la hipertrofia sinovial es fundamental para prevenir la aparición de hemartrosis de repetición y así el desarrollo de la AH. Dicho objetivo es el perseguido tanto por la sinoviortesis,fundamentalmente con isótopos radioactivos,como por la sinovectomía quirúrgica. Ambos deberían practicarse antes de lesionarse el cartílago articular 160, 161. 9.2.1.Tratamiento conservador Tras confirmar el diagnóstico de sinovitis,el tratamiento a instaurar consiste en la administración continuada de terapia sustitutiva (20-25 UI/kg/24 h de FVIII en hemofilia A y 25 UI/kg/24 h de FIX en hemofilia B) durante 3-6 meses. Simultáneamente,se iniciará tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos (AINES) y una adecuada pauta de rehabilitación 36, 162, 163. También puede estar indicada la administración de una tanda de corticoides 2, 161. Si en el plazo de 6 meses la sinovitis persiste o existen hemartrosis de repeti46 I. INTRODUCCION ción a pesar de todas las medidas conservadoras,puede estar indicada la realización de una sinoviortesis con isótopos o una sinovectomía. Hoy parece comúnmente aceptado que dentro de los procedimientos no conservadores,la sinoviortesis es de elección (química o principalmente radiactiva), y que la sinovectomía quirúrgica (abierta o artroscópica), debe aplicarse sólo si un número consecutivo de sinoviortesis fracasa en reducir la frecuencia de las hemartrosis de repetición 164. 9.2.2. Sinoviortesis La sinoviortesis consiste en la inyección intra-articular de una sustancia con el objetivo de estabilizar (ortesis) la membrana sinovial de la articulación 35.La destrucción de la hipertrofia sinovial y el cese de las hemartrosis pueden preservar la integridad de la articulación 165.En la hemofilia se han utilizado la sinoviortesis radiactiva y la química: 1.- Sinoviortesis radiactiva: Consiste en la inyección de sustancias radioactivas en el interior de la articulación en cuestión, con el fin de fibrosar la sinovial inflamada 160, 166,transformando una sinovia proclive a hemorragias y sumamente vascularizada en un tejido esclerótico y de poca vascularización. Los isótopos actualmente utilizados en hemofilia son el Fosforo-32 (32P), Itrio-90 (90Y) y Renio-186 (186Re). Parece ser más eficaz y menos dolorosa que la sinoviortesis química 164.Los resultados a corto plazo son satisfactorios en la mayoría de pacientes,consiguiendo un descenso en el número de hemartrosis y una mejora en la movilidad articular 161. 2.- Sinoviortesis química: se ha realizado con distintas sustancias entre las que se incluyen rifampicina 167, oxitetraciclina 168,ácido ósmico 169 y clorhidrato de oxitetraciclina 170.Estos compuestos poseen propiedades proteolíticas y fibrinolíticas 171, 172.El ácido ósmico y la rifampicina producen una reacción inflamatoria aguda y dolorosa, pero transitoria en la articulación 173. La tasa de respuesta con rifampicina es similar a la obtenida con el isótopo Itrio-90 (90Y) en codos y tobillos,pero su administración resulta muy dolorosa y debe hacerse cada semana durante un periodo de 5-7 semanas 70, 174.Además, 47 I. INTRODUCCION estudios recientes la consideran poco segura, por poder producir necrosis e hialinosis en la superficie cartilaginosa 175. Los resultados con ácido ósmico no parecen ser tan satisfactorios como los obtenidos con la aplicación de isótopos,especialmente a corto plazo 176.Estudios recientes,también han demostrado la utilidad del clorhidrato de oxitetraciclina (emicina) para tratar las hemartrosis recurrentes en codo, rodilla y tobillo 170. Por tanto,actualmente debe emplearse la sinoviortesis química cuando no pueda utilizarse la sinoviortesis radiactiva. 9.2.3. Sinovectomía La sinovectomía quirúrgica consiste en desbridar la membrana sinovial inflamada mediante un procedimiento quirúrgico; puede realizarse mediante artroscopia o cirugía abierta 177.Desde los años 80 la vía artroscópica ha ganado vigencia; es una técnica menos lesiva, pero es más difícil, sobre todo en articulaciones pequeñas y en niños 70, 178. Para algunos autores,la cirugía abierta parece tener mejores resultados en términos de dolor, rango de movimiento y hemartrosis 179.La sinovectomía quirúrgica es un procedimiento más doloroso,con mayor riesgo de infección, que requiere anestesia y que consume más recursos económicos,que la sinoviortesis. Por tanto,lo indicado es realizarla en los casos en los que la sinoviortesis no haya sido efectiva 180-182. 48 I. INTRODUCCION 49 2. HIPOTESIS Y OBJETIVOS 2. HIPOTESIS Y OBJETIVOS 50 2. HIPOTESIS Y OBJETIVOS 2. HIPOTESIS Y OBJETIVOS La AH es la causa más importante de morbilidad en pacientes afectos de hemofilia, especialmente en las formas graves que sin tratamiento pueden llegar a sufrir hasta 30-35 hemartrosis/año.Su prevención ha sido el objetivo de la instauración de tratamientos sustitutivos con el factor de la coagulación deficitario. Las técnicas de diagnóstico por imagen permiten objetivar la afectación articular en la hemofilia. La RX detecta fundamentalmente alteraciones óseas y no es sensible en las fases precoces de la AH. La RM por su excelente resolución de contraste constituye una técnica fundamental en la caracterización tisular de las artropatías y es de gran utilidad para valorar con gran precisión dichos cambios precoces,que pasarían desapercibidos tanto en el estudio radiológico convencional, como en la exploración física. Asimismo,sirve para localizar el origen del sangrado y podría ser una herramienta en el seguimiento del tratamiento sustitutivo administrado. Por tanto,con la mejora de los regímenes terapéuticos debería de ser la técnica de diagnóstico por imagen de elección en la valoración inicial y seguimiento de estos pacientes.Las escalas de valoración radiológica de la AH por RM permiten realizar un estadiaje y cuantificar las alteraciones unificando el lenguaje,por lo que pueden ser una herramienta útil para comparar resultados y monitorizar los diferentes tratamientos. El presente estudio se dirige a evaluar el estado articular de los pacientes hemofílicos en profilaxis de nuestro centro tanto mediante RX como con las distintas escalas de valoración de RM, así como a valorar la evolución en el tiempo de la AH. Teniendo en cuenta lo anterior nos planteamos los siguientes objetivos: • Caracterizar los hallazgos mediante RX y RM de los pacientes con hemofilia estudiados en nuestro centro y puntuarlos según la escala RXP y las escalas de RM de Denver (RMD), Europea (RME) y Compatible (RMC). • Valorar el daño articular establecido mediante RX y RM y correlacionar las distintas escalas entre sí. 51 2. HIPOTESIS Y OBJETIVOS • Evaluar si hay diferencias en la puntuación del daño articular en base al tipo de hemofilia y según el tipo de profilaxis. • Valorar si hay diferencias significativas entre el número de sangrados articulares según tipo de profilaxis y tipo de hemofilia. • Establecer la correlación entre el número de sangrados articulares y los resultados de la puntuación con RXP y con RMC,así como establecer el número de sangrados a partir del cual se instaura la afectación articular. • Valorar la distribución de la afectación articular en el tobillo y retropié en base a la localización articular específica dentro de esta región anatómica, valorando la correlación entre la puntuación de RXP y RMC. • Describir la evolución de la AH en controles de RM seriados a medio y largo plazo y establecer si hay diferencias en este seguimiento según tipo de hemofilia y tipo de profilaxis. • Valorar la prevalencia de lesiones atribuibles a sangrado subclínico y caracterizar su gravedad. 52 2. HIPOTESIS Y OBJETIVOS 59 3. MATERIAL Y METODOS 3.3.VALORACION DE LA ARTROPATIA HEMOFILICA: Se han evaluado todos los estudios de RX y RM realizados a los pacientes incluidos en nuestro estudio desde 1998 hasta 2011. El número total de estudios RM realizados y cuantificados fue de 210. La media del tiempo transcurrido entre dos estudios de una misma articulación es de 3 años, con una mediana de 2 años y unos extremos comprendidos entre 1 y 12 años. Del total de 210 estudios el 21,90 % fueron realizados en otros centros con protocolos que difieren del nuestro. De estos 210 estudios se han desechado 6, ya que no incluían secuencias específicas EG y/o no tenían una calidad óptima, por lo que el número total de RM valoradas e incluidas en nuestro estudio es de 204. Los hallazgos de imagen han sido evaluados por un radiólogo con experiencia de 9 años en radiología osteoarticular y un radiólogo general con 7 años de experiencia, y la valoración de las lesiones se alcanzó por consenso. Hemos dividido nuestro estudio en dos partes: • Valoración del estado articular: evaluando y puntuando las alteraciones articulares tanto en RX como en RM mediante las escalas vigentes y recogiendo en la historia clínica el número de sangrados de las articulaciones estudiadas. • Estudio evolutivo: se han seleccionado las articulaciones que han sido evaluadas más de una vez con RM para su seguimiento. 3.3.1.Valoración articular En esta primera parte del estudio se han evaluado 117 articulaciones,en las que se ha realizado un estudio de correlación entre los resultados obtenidos en la RXP,y los resultados de las diferentes escalas de RM, así como de los resultados de las escalas de RM entre sí. Se ha realizado así mismo un estudio de correlación entre el número de sangrados y los resultados de la valoración de la RXP y la valoración de la RM mediante la RMC.Hemos excluido en esta parte del estudio aquellas articulaciones en las que no teníamos evidencia clínica de sangrado,por historia clínica incompleta, que son 7 articulaciones,por lo que los datos disponibles son 110 60 3. MATERIAL Y METODOS articulaciones (divididos en 58 articulaciones sin sangrado y 52 con algún episodio de sangrado). Se ha valorado descriptivamente la localización específica de las lesiones radiológicas de los tobillos,según su ubicación en las diferentes subarticulaciones existentes.Adicionalmente hemos realizado un estudio de correlación RXP-RMC de las articulaciones de tobillos consideradas globalmente,así como de las articulaciones tibioastragalinas y subastragalinas puntuadas por separado,de forma independiente según su localización, tengan o no afectación aislada o asociada de ambas subarticulaciones (se han eliminado aquellas articulaciones cuya valoración tanto en RX como en RM era 0). 3.3.2. Estudio evolutivo Del total de 117 articulaciones estudiadas,en 55 se realizó un único estudio sin control evolutivo. De las articulaciones que fueron controladas evolutivamente,en 44 se realizaron dos controles,en 10 de ellas tres controles,4 articulaciones fueron controladas en cuatro ocasiones y en 4 se realizaron cinco controles. Para valorar la evolución de la AH se han seleccionado las articulaciones con hemartrosis clínica y/o sospecha de sangrado (referida como episodios de dolor en la articulación) y las articulaciones que aun sin evidencia de sangrado clínico tenían alteraciones en RM, con un total de 64 articulaciones. 3.3.2.1. Estudio evolutivo a medio plazo En primer lugar se ha realizado un estudio evolutivo a medio plazo, comparando las valoraciones de la RMC entre dos estudios con una distancia en el tiempo próxima a 2,5 años (media de 29,14 meses con un intervalo de 16 a 48 meses) en el que hemos incluido 14 articulaciones que cumplían este criterio. 3.3.2.2. Estudio evolutivo global En segundo lugar se ha valorado la evolución globalmente,incluyendo los estudios a más largo plazo, comparando los resultados de la valoración con la 61 3. MATERIAL Y METODOS RMC entre el primer estudio y el último (media de 4,88 años con un intervalo de 16 meses a 11 años) en el que incluimos 35 articulaciones. 3.3.2.3.Afectación subclínica Presentamos descriptivamente los hallazgos de aquellas articulaciones que sin clínica hemorrágica tienen alteraciones radiológicas, atribuibles a sangrados subclínicos.Se muestra además la evolución de estas lesiones subclínicas en el seguimiento. 3. 4.ANALISIS ESTADISTICO Se ha trabajado con cuatro bases de datos: • Base de datos 1 - Correlación entre escalas: el caso/individuo es cada articulación afectada de cada paciente hemofílico,y las variables información sobre la última exploración: tipo hemofilia, profilaxis,articulación afectada, resultados de las escalas RXP,RMD,RMCP,RMCA. Se dispone de 117 casos. Para la correlación entre número de sangrados y escalas se han excluido 7 articulaciones por historia clínica incompleta. Se dispone de 110 casos. • Base de datos 2 - Tipo de articulaciones de tobillo: el caso/individuo es cada articulación afectada de tobillo de pacientes hemofílico,y las variables información sobre la última exploración: tipo hemofilia, profilaxis, resultados de las escalas RXP,RMCP,RMCA y tipo de articulación afectada: tibioastragalina o subastragalina. La base de datos contiene información únicamente de los pacientes con afectación de tobillos (resultado distinto de 0 en RX y/o RM). Se dispone de 48 casos. • Base de datos 3 - Evolución a medio plazo: el caso/individuo es cada articulación afectada de cada paciente hemofílico,y las variables son las escalas RMCP y RMCA entre dos controles a corto plazo, con una media de 2,5 años de evolución, además de por tipo hemofilia y profilaxis.Se dispone de 14 casos. • Base de datos 4 - Evolución global: el caso/individuo es cada articulación afectada de cada paciente hemofílico,y las variables son las escalas RMCP y 62 3. MATERIAL Y METODOS RMCA de la primera y última exploración realizada a lo largo del tiempo de seguimiento de su historial, además de por tipo hemofilia y profilaxis.Se dispone de 34 casos. El análisis estadístico se ha dividido en dos partes fundamentalmente: - Análisis descriptivo. - Análisis inferencial. 3.4.1.Análisis descriptivo: Se ha realizado con las bases de datos 3 y 4. En esta parte el objetivo fundamental ha sido describir las variables en estudio tanto numéricamente como gráficamente,para RMCP como RMCA, de cara a valorar la evolución entre dos controles a medio plazo (intervalo aproximado de 2,5 años) así como entre dos controles cualesquiera que sea el intervalo entre los mismos. También se realiza un análisis descriptivo de las alteraciones subclínicas de todas las articulaciones estudiadas (base de datos 1) y de los tobillos afectados con respecto a la localización (base de datos 2). 3.4.2.Análisis inferencial: Se han realizado los siguientes análisis: 3.4.2.1.Análisis de correlación A) Correlación entre escalas: RXPRMD,RXPRMC,RMDRMC y RMCPRMCA (base de datos 1) Se ha analizado la correlación entre la escala RXP y las escalas RMD,RMCP y RMCA y la correlación de RMD con RMC y dentro de RMC parte aditiva y parte progresiva entre sí. Se utiliza el coeficiente de correlación no paramétrico de rango de Spearman, puesto que debido al carácter asimétrico y no seguimiento de normalidad de los datos no sería correcto el aplicar el coeficiente de correlación de Pearson (espe63 3. MATERIAL Y METODOS cialmente por el número de valores 0). El nivel de confianza escogido para los test es del 95%. Para cuantificar el coeficiente de correlación hemos utilizado la siguiente escala: • 0,5-0,6 aceptable/regular • 0,6-0,7 moderada • 0,7-0,8 buena/alta • 0,9 muy buena/muy alta Se realiza así mismo un análisis de asociación cualitativo entre las escalas categorizándolas en dos grupos: valores igual y distinto de 0. Para ello se aplica el test de la Chi-Cuadrado o la prueba exacta de Fisher según el caso.El nivel de confianza escogido para los test es del 95%. B) Correlación entre escalas RXP-RMC en las articulaciones de tobillo en global y diferenciando articulación subastragalina y tibioastragalina (base de datos 1 y 2): Se ha analizado la correlación entre la escala RXP y las escalas RMCP y RMCA, únicamente en las articulaciones de tobillo de forma global y por otra parte diferenciando articulación tibioastragalina de articulación subastragalina. Se utiliza el coeficiente de correlación no paramétrico de rango de Spearman, y se analizan todos los casos globalmente y también eliminando los valores 0 en ambas variables. C) Correlación entre el número de sangrados y escalas RXP-RMC (base de datos 1) Se analiza la correlación entre el número de sangrados y la escala RXP y las escalas RMCP y RMCA. Con la RMD no se presentan los resultados puesto que al ser la misma serie que la RMCP,se obtienen las mismas estadísticas. Se utiliza el coeficiente de correlación no paramétrico de rango de Spearman tanto de forma global como eliminando los casos cuyo número de sangrados es distinto de cero. Por otra parte,dado que existen muchos valores 0 tanto en el número de 64 3. MATERIAL Y METODOS sangrados como en las escalas RXP y RM, y además se ha observado diferente comportamiento cuando el número de sangrados es mayor a tres,se aplican los siguientes test estadísticos: • Categorizar tanto el número de sangrados como las escalas RM en dos grupos: valores igual y distinto de 0 para realizar un análisis de asociación cualitativo entre las variables.Se aplica el test de la Chi-Cuadrado o la prueba exacta de Fisher según el caso.El nivel de confianza escogido para los test es del 95%. • Categorizar el número de sangrados en tres grupos: 0, entre 1 y 3, y mayor a 3 y categorizar las escalas RM en dos grupos: valores igual y distinto de 0. Se realiza un análisis de asociación cualitativo entre el número de sangrados y las escalas RXP,RMCP,RMCA, según los puntos de corte citados anteriormente aplicando el test de la Chi-Cuadrado. 3.4.2.2.Análisis bivariante A) Comparación de la escala RMC según el tipo de profilaxis y tipo de hemofilia (base de datos 1) Se han dividido los individuos en dos grupos según profilaxis: primaria y secundaria y según hemofilia: A o B.Se ha realizado un estudio bivariante para analizar si existen diferencias en los resultados obtenidos en las escalas RMCP,RMCA entre ambos grupos de individuos.Como se comparan dos poblaciones independientes y las variables escalas son continuas se aplica el test de la t de Student para muestras independientes,si se cumplen las hipótesis necesarias (normalidad, igualdad de varianzas), si no se utiliza la técnica no paramétrica de la prueba U de Mann-Whitney. El nivel de confianza escogido para los test es del 95%. B) Comparación del número de sangrados según tipo de profilaxis y tipo de hemofilia (base de datos 1) Como en el apartado anterior se dividen los individuos en dos grupos según profilaxis: primaria y secundaria y según hemofilia: A y B.Se ha realizado un estudio bivariante para analizar si existen diferencias en los resultados obtenidos en el número de sangrados entre ambos grupos de individuos.Como se comparan 65 3. MATERIAL Y METODOS dos poblaciones independientes y la variable número de sangrados es ordinal se aplica la técnica no paramétrica de la prueba U de Mann-Whitney. El nivel de confianza escogido para los test es del 95%. C) Comparación de la variable diferencia RXP - RMC según el tipo de articulación del tobillo afectada (base de datos 2) Se han calculado las variables diferencia RMCP-RXP y RMCA-RXP,y se realiza un estudio bivariante para analizar si existen diferencias en los resultados obtenidos en ambas variables según el tipo de articulación: tibioastragalina o subastragalina. Como se comparan dos poblaciones independientes y ambas variables son continuas,se aplica el test de la t de Student para muestras independientes,si se cumplen las hipótesis necesarias (normalidad, igualdad de varianzas), si no se utiliza la técnica no paramétrica de la prueba U de Mann-Whitney. El nivel de confianza escogido para los test es del 95%. D) Comparación de escala RMC a medio y largo plazo (bases de datos 3 y 4) Se han analizado si hay diferencias en la escala RMCA entre la primera y segunda exploración realizada a corto plazo (2,5 años) de seguimiento de su historial. Al ser la escala RMCP constante a corto plazo, no se puede aplicar inferencia para esta escala. Únicamente destacar que sólo se disponen de 14 casos. Así mismo se analizan también las diferencias en las escalas RMCP y RMCA entre la primera y última exploración realizada a lo largo del tiempo de seguimiento de su historial. Se dispone de 34 casos con dato en los dos controles (primer y último). Como se comparan dos poblaciones pareadas y las escalas son continuas se aplica el test de de la t de Student para muestras pareadas,si se cumplen las hipótesis necesarias,si no se utiliza la técnica no paramétrica de la prueba de Rangos y Signos de Wilcoxon. El nivel de confianza escogido para los test es del 95%. E) Comparación de la evolución de la escala RMC a medio y largo plazo según tipo de profilaxis y tipo de hemofilia (bases de datos 3 y 4): Se ha realizado un estudio bivariante para analizar si existen diferencias en los resultados obtenidos en el cambio de escalas RMCP,RMCA entre el primer y 66 3. MATERIAL Y METODOS segundo control (estudio a medio plazo) y entre el primer y último control (estudio a largo plazo/global), según sea el tipo de profilaxis y el tipo de hemofilia. Desde el punto de vista cuantitativo, como se comparan dos poblaciones independientes y las variables en estudio son continuas se aplica el test de la t de Student para muestras independientes,si se cumplen las hipótesis necesarias (normalidad, igualdad de varianzas), si no se utiliza la técnica no paramétrica de la prueba U de Mann-Whitney. El nivel de confianza escogido para los test es del 95%. El software utilizado para la realización de este estudio,ha sido: PASW Statistic v.18.0.0 (SPSS Inc.). 67 3. MATERIAL Y METODOS 68 3. MATERIAL Y METODOS Tabla 14.Análisis cualitativo RXP-RMD. Tabla 15.Análisis cualitativo RXP-RMCP. Tabla 16.Análisis cualitativo RXP-RMCA. 75 4. RESULTADOS 4.1.2. Correlación entre RMD y RMC Al correlacionar la escala RMD con la escala RMC observamos una correlación perfecta positiva (r:1) entre RMD y RMCP,es decir,ambas escalas tienen los mismos valores,y una correlación alta (r:0,980) entre RMD y RMCA (tabla 17) Tabla 17. Correlación RMD-RMC. Gráfico 8 Si eliminamos los casos con valor 0 se obtienen las mismas conclusiones: existe una correlación perfecta positiva entre RMD y RMCP y una correlación alta entre RMD y RMCA (Tabla 18). Tabla 18. Correlación RMD-RMC eliminando valores 0. 76 4. RESULTADOS Gráfico 9 En el análisis de asociación cualitativo entre las escalas,y siendo el valor de p0,05, se observa que existe asociación entre las escalas RMD y RMCP (ya que tienen los mismos valores) y RMD y RMCA (tablas 19 y 20). Se observa en los porcentajes que todos los valores 0 en RMD toman también valor 0 en RMCA, y la mayoría de los valores distintos a 0 e RMD son también distintos a 0 en RMCA (92,16%). Tabla 19.Análisis cualitativo RMD-RMCP. 77 4. RESULTADOS VI Tabla 20.Análisis cualitativo RMD-RMCA. 4.1.3. Correlación entre RMCA y RMCP Podemos observar que existe una correlación alta (r:0,968) entre RMCP y RMCA, con el mismo resultado que la correlación entre RMD y RMCA, ya que como hemos comprobado anteriormente RMD y RMCP tienen los mismos valores (Tabla 21), obteniendo también el mismo resultado si eliminamos los valores 0 en parejas de escalas analizadas (Tabla 22) Tabla 21. Correlación RMCP-RMCA. Gráfico 10 78 4. RESULTADOS Tabla 22. Correlación RMCP-RMCA eliminando valores 0. Gráfico 11 En el análisis de asociación cualitativo siendo la p 0,05 también se aprecia asociación entre las escalas escalas RMCP y RMCA. Se observa en los porcentajes que todos los valores 0 en RMCP toman también valor 0 en RMCA, y la mayoría de los valores distintos a 0 e RMCP son también distintos a 0 en RMCA (92,16%) (Tabla 23). Tabla 23.Análisis cualitativo RMCP-RMCA. 79 4. RESULTADOS VI 4.1.4. Comparación entre escalas RMCP Y RMCA según tipo de profilaxis Se han dividido los individuos en dos grupos según tipo de profilaxis: primaria y secundaria. Viendo el p-valor=0,000 ( 0,05) de la prueba U de Mann-Whitney para muestras independientes se observa que existen diferencias significativas tanto en la escala RMCP como en la escala RMCA según tipo de profilaxis (tablas 24 y 25). Observando el gráfico y las estadísticas descriptivas en cada grupo,se aprecia que los valores de RMCP y RMCA son mayores en los casos con profilaxis secundaria, que en los del grupo de profilaxis primaria. Tabla 24. Comparación RMCP según tipo de profilaxis. Gráfico 12 La longitud de la caja representa la amplitud intercuartílica.La línea central señala la mediana. Los límites señalan los valores más altos y bajos excluyendo los valores atípicos. Los valores atípicos son los marcados con círculos (los que se encuentran por encima o debajo del percentil 25 o 75 más 1,5 veces el ancho de la caja) y con asterisco (los que se encuentran por encima o debajo del percentil 25 o 75 más 3 veces el ancho de la caja). 80 4. RESULTADOS VI Tabla 25. Comparación RMCA según tipo de profilaxis. Gráfico 13 4.1.5. Comparación de las escalas RMCP Y RMCA según tipo de hemofilia Se han dividido los individuos en dos grupos según tipo de hemofilia: A y B. Viendo el valor de significación p=0,563 (>0,05) de la prueba U de MannWhitney para muestras independientes se observa que no existen diferencias significativas en la escala RMCP según hemofilia, así como tampoco se encuentran diferencias significativas en la escala RMCA (p=0,908) (tablas 26 y 27). Tabla 26. Comparación RMCP según tipo de hemofilia. 81 4. RESULTADOS Gráfico 14 Tabla 27. Comparación RMCA según tipo de hemofilia. Gráfico 15 82 4. RESULTADOS 4.1.6.Análisis de correlación entre número de sangrados y escalas de RXP y RMC Se quiere analizar la correlación entre el número de sangrados y la escala RXP y RMC (RMCP y RMCA). Con RMD no se presentan los resultados puesto que al ser la misma serie que la RMCP,se obtienen las mismas estadísticas. El número de sangrados se ha codificado de forma ordinal en 8 grupos: Los coeficientes indican una correlación media-alta (r:0,723) entre número de sangrados y RXP,así como entre número de sangrados y las escalas RMCP, RMCA (r:0,726 y 0,756 respectivamente) (Tabla 28). Observando los gráficos, se aprecia que la correlación más lineal es entre número de sangrados y RMCA, puesto que cuanto mayor es el número de sangrados mayor es el valor de la escala RMCA. En RXP observamos que para valores hasta 3 sangrados el valor de la escala es 0 salvo en un caso/articulación. Sin embargo, cuando el número de sangrados es mayor a 3, la escala RXP toma en general valores medios y altos. En RMCP cuando el número de sangrados es mayor a 3, la escala toma valores igual a 10 en la mayoría de los casos/articulaciones. Tabla 28. Correlación número de sangrados-RXP-RMC. 83 4. RESULTADOS Gráfico 16 Se ha realizado otro análisis de correlación eliminando los casos/individuos (articulación afectada) con valor 0 en el número de sangrados obteniendo los mismos resultados (Tabla 29) Tabla 29. Correlación número de sangrados-RXP-RMC eliminando valores 0. 84 4. RESULTADOS 4.1.9. Estudio específico de los tobillos De las articulaciones de tobillo afectadas en 35 casos (72,91%) se afectó únicamente la tibioastragalina, en 12 ambas articulaciones (25%) y solo una (2,08%) tiene afectada únicamente la art. subastragalina. Gráfico 20.Afectación articular de tobillo. 4.1.9.1. Correlación entre escalas de RXP y RMC en las articula ciones del tobillo en general Podemos observar que existe una correlación alta (r:0,836) entre RXP y RMCA y media-alta (r:0,776) entre RXP y RMCP. Al correlacionar RXP con RMCP se aprecia que existen valores 0 en RXP que toman valores distinto de 0 en RMCP,sin embargo, todos los valores distinto de 0 en RXP toman valor 10 en RMCP.Sin embargo, al correlacionar RXP con RMCA, sigue ocurriendo que valores 0 de RXP toman valores distinto de 0 en RMCA, pero los valores de RXP distinto de 0 toman distintos valores en la escala RMCA. También se aprecia que valores 0 de las escalas RMCP y RMCA siempre se ha obtenido valor 0 en la escala RXP (Tabla 38) 91 4. RESULTADOS Tabla 38. Correlación RXP-RMC en tobillos. Gráfico 21 Además, existen muchos valores 0 en las tres escalas: 22 casos con valor 0 tanto en RXP y en RMCP; y 25 casos con valor 0 en RXP y en RMCA por lo que se eliminan los valores 0 en cada pareja de escala obteniendo los mismos resultados (Tabla 39) Tabla 39. Correlación RXP-RMC en tobillos eliminando valores 0. 92 4. RESULTADOS Gráfico 22 4.1.9.2. Correlación entre RXP y RMC en articulaciones tibioastragalinas de tobillo A diferencia de otros apartados,en este caso se incluyen todos los casos,puesto que al incluir únicamente los casos con articulación de tobillo afectada, existen pocos casos con valores ceros en cada pareja de escalas,por tanto,no puede distorsionar el cálculo del coeficiente de correlación. Podemos observar que existe una correlación alta (r:0,824 y 0,867) entre RXP y las escalas RM compatibles,en la articulación tibioastragalina. Al correlacionar RXP con RMCP se aprecia que existen valores 0 en RXP que toman valores distinto de 0 en RMCP,sin embargo, todos los valores distinto de 0 en RXP toman valor 10 en RMCP.Sin embargo, al correlacionar RXP con RMCA, sigue ocurriendo que valores 0 de RXP toman valores distinto de 0 en RMCA, pero los valores de RXP distinto de 0 toman distintos valores en la escala RMCA (Tabla 40). Tabla 40. Correlación RXP-RMC en articulación tibioastragalina. 93 4. RESULTADOS Gráfico 23 4.1.9.3. Correlación entre RXP Y RMC en articulaciones subastragalinas de tobillo Al igual que en el caso del estudio de correlación de la articulación tibioastragalina, se incluyen todos los casos,por el mismo motivo. Podemos observar que existe una correlación alta (r:0,855) entre RXP y RMCA, en las articulaciones subastragalinas.Sin embargo, a diferencia de las articulaciones tibioastragalinas,no existe asociación lineal significativa entre RXP y RMCP.Sin embargo, hay que destacar que únicamente se disponen de 13 casos para el cálculo del coeficiente de correlación, por lo que los resultados obtenidos hay que interpretarlos con cautela. Con este número de datos la correlación ha de ser alta para que salga significativa (Tabla 41). Tabla 41. Correlación RXP-RMC en articulaciones subastragalinas. Como también sucedía para las articulaciones tibioastragalinas,al correlacionar RXP con RMCP se aprecia que existen valores 0 en RXP que toman valores distinto de 0 en RMCP,sin embargo, todos los valores distinto de 0 en RXP toman valor 10 en RMCP.Sin embargo, al correlacionar RXP con RMCA, sigue 94 4. RESULTADOS ocurriendo que valores 0 de RXP toman valores distinto de 0 en RMCA, pero los valores de RXP distinto de 0 toman distintos valores en la escala RMCA. Gráfico 24 4.1.9.4. Diferencia entre RXP y las escalas RMCP Y RMCA según tipo de articulación del tobillo afectada: tibioastragalina/subastragalina Para ello se calcula las variables diferencia RMCP-RXP y RMCA-RXP,y se va a realizar un estudio bivariante para analizar si existen diferencias en los resultados obtenidos en ambas variables según el tipo de articulación: tibioastragalina o subastragalina. Viendo el p-valor=0,106 (>0,05) de la prueba t de Student para muestras independientes se observa que no existen diferencias significativas en la diferencia entre las escalas RMCP y RXP según tipo de articulación afectada: tibioastragalina o subastragalina. Podemos apreciar descriptivamente que tanto la media como la mediana y el gráfico de cajas,los valores de RMCP-RXP son más elevados en la articulación subastragalina que en la tibioastragalina, pero sin embargo, no se obtienen resultados significativos.Quizá pueda ser debido a la escasez de datos en la articulación subastragalina (13 casos) que no permiten obtener resultados concluyentes (Tabla 42). 95 4. RESULTADOS Tabla 42. Comparación de la variable RMCP-RXP según tipo de articulación del tobillo. Gráfico 25 En cambio valorando la diferencia RMCA-RXP y viendo el p-valor=0,001 (0,05) de la prueba U de Mann-Whitney para muestras independientes se observa que sí existen diferencias significativas en la diferencia entre las escalas RMCA y RXP según tipo de articulación afectada: tibioastragalina o subastragalina. Observando el gráfico y las estadísticas descriptivas en cada tipo de articulación, se aprecia que los valores de la diferencia entre RMCA y RXP son mayores en las articulaciones subastragalinas (Tabla 43). Tabla 43. Comparación de la variable RMCA-RXP según tipo de articulación del tobillo. 96 4. RESULTADOS VI Gráfico 26 4.2. ESTUDIO EVOLUTIVO 4.2.1. Estudio evolutivo a medio plazo Se muestra un gráfico de la evolución entre el primer y segundo control en el tiempo en cada paciente y articulación para RMCP y otro para RMCA. A continuación, se presentan estadísticas descriptivas de esta evolución (Tablas 44 y 45). Gráfico 27 97 4. RESULTADOS Gráfico 28 Tabla 44. Estadística descriptiva evolución a medio plazo (RMCP). Tabla 45. Estadística descriptiva evolución a medio plazo (RMCA). Podemos observar que la escala RMCP es constante entre ambos controles. 98 4. RESULTADOS 4.2.1.1. Comparación de las escalas RMCP y RMCA entre dos controles a medio plazo Al ser la escala RMCP constante a corto plazo, no se puede aplicar inferencia para esta escala por lo que solo se muestra la comparación con la escala RMCA. Destacar que sólo se disponen de 14 casos,un número escaso para obtener resultados concluyentes en la inferencia. Tabla 46.Análisis cualitativo evolución a medio plazo (RMCA). Gráfico 29 Viendo el p-valor=1,000 (>0,05) de la prueba de Rangos de Signos de Wilcoxon se observa que no existen diferencias significativas en RMCA entre los dos controles a medio plazo (tabla 47). Únicamente destacar,que más de la mitad de los casos (57,1%) no cambian el valor de la escala entre los dos controles, y aquellos que cambian, en torno a un 28% los valores son más bajos en el segundo control que en el primero y un 14% a la viceversa. 99 4. RESULTADOS Tabla 47. Comparación evolución a medio plazo (RMCA). Gráfico 30 4.2.1.2. Comparación de las escalas RMCP y RMCA entre dos controles a medio plazo según tipo de profilaxis Al igual que en el aparato anterior,los valores constantes en la escala RMCP impiden su utlización. Viendo el p-valor=0,791 (>0,05) de la prueba U de Mann-Whitney para muestras independientes se observa que no existen diferencias significativas en el cambio de la escala RMCA entre ambos controles según profilaxis.Es decir, apreciamos que RMCA es más alta en profilaxis secundaria que en primaria en ambos controles en el tiempo,pero la diferencia de la escala entre el segundo y el primero control es significativamente similar independientemente de la profilaxis (Tabla 48). 100 4. RESULTADOS Viendo el p-valor=0,094 (>0,05) de la prueba de Rangos de Signos de Wilcoxon se observa que no existen diferencias significativas en RMCA entre el último y el primer control (Tabla 55). Tabla 55. Comparación evolución global (RMCA). Gráfico 38 4.2.2.2. Comparación de las escalas RMCP Y RMCA entre el primer y último control según tipo de profilaxis Se quiere analizar si existe diferencias en las escalas RMCP y RMCA entre la primera y última exploración realizada a lo largo del tiempo de seguimiento de su historial, según tipo de profilaxis: primaria y secundaria. a) Comparación en el cambio de RMCP entre el primer y último control según tipo de profilaxis El p-valor=0,029 ( 0,05) de la prueba U de Mann-Whitney para muestras inde107 4. RESULTADOS VI pendientes demuestra que existen diferencias significativas en el cambio de la escala RMCP entre ambos controles según profilaxis (Tabla 56). Observando el gráfico y las estadísticas descriptivas en cada grupo, apreciamos,por un lado,que RMCP es más alta en profilaxis secundaria que en primaria en ambos controles en el tiempo,y por otro, la diferencia de la escala entre el último y el primero control es significativamente mayor en profilaxis primaria que en secundaria, aunque la mayor parte de las diferencias,en primaria, es de una unidad. Tabla 56. Comparación evolución global según tipo de profilaxis (RMCP). Gráfico 39 108 4. RESULTADOS b) Comparación en el cambio de RMCA entre el primer y último control según tipo de profilaxis Viendo el p-valor=0,219 (>0,05) de la prueba U de Mann-Whitney para muestras independientes se observa que no existen diferencias significativas en el cambio de la escala RMCA según profilaxis (tabla 57) Es decir, apreciamos que RMCA es más alta en profilaxis secundaria que en primaria en ambos controles en el tiempo,pero la diferencia de la escala entre el último y el primero control es significativamente similar independientemente de la profilaxis. Tabla 57. Comparación evolución global según tipo de profilaxis (RMCA) Gráfico 40 109 4. RESULTADOS 4.2.2.3. Comparación de las escalas RMCP Y RMCA entre el primer y último control según tipo de hemofilia Para analizar si existe diferencias en las escalas RMCP y RMCA entre la primera y última exploración realizada, según tipo de hemofilia: A y B ha sido otra vez necesario estudiar el cambio de las escalas entre ambos controles. a) Comparación en el cambio de RMCP entre el primer y último control según tipo de hemofilia Viendo el p-valor=0,763 (>0,05) de la prueba U de Mann-Whitney para muestras independientes se aprecia la ausencia de diferencias significativas en el cambio de la escala RMCP entre ambos controles según hemofilia (Tabla 58). Tabla 58. comparación evolución global según tipo de hemofilia (RMCP). Gráfico 41 110 4. RESULTADOS b) Comparación en el cambio de RMCA entre el primer y último control según tipo de hemofilia Viendo el p-valor=0,054 (>0,05) de la prueba U de Mann-Whitney para muestras independientes se observa que no existen diferencias significativas en el cambio de la escala RMCA entre ambos controles según hemofilia (Tabla 59). Sin embargo, podemos apreciar que el valor de p está muy cerca del punto crítico. Tabla 59. Comparación evolución global según tipo de hemofilia (RMCA). Gráfico 42 111 4. RESULTADOS 4.3. ESTUDIO DESCRIPTIVO DE ARTICULACIONES CON AFECTACION SUBCLINICA De 58 articulaciones que no han tenido evidencia clínica de sangrado (hemos eliminado las articulaciones en las que no teníamos una historia clínica completa/fiable) en 8 de ellas se aprecia afectación articular mediante RM. Todas ellas corresponden a tobillos. Son 8 articulaciones correspondientes a 5 pacientes: 4 de ellos padecen hemofilia A (3 grave y uno moderada) y un paciente presenta hemofilia B grave. Todos los pacientes están en tratamiento con profilaxis secundaria. Uno de los pacientes presenta inhibidor y otro de ellos ha dejado el tratamiento. De las 8 articulaciones en 7 de ellas únicamente se aprecian depósitos de hemosiderina e hipertrofia sinovial, la mayoría en cuantía moderada, excepto en un caso en que los depósitos eran minúsculos.Solo hay una articulación que presenta afectación osteocondral. Pertenece a un paciente con hemofilia A grave en profilaxis secundaria. Presenta una lesión osteocondral en tibia distal con formación de un quiste y fisuración condral de espesor completo.En el control evolutivo el quiste ha aumentado de tamaño,en cambio hay menos hemosiderina que en el primer control. La valoración mediante RX fue normal en todos los casos.(Tabla 60). Tabla 60.Afectación subclínica. RXP: escala de Pettersson de RX, RMD: escala de Denver de RM, RME: escala europea de RM, RMCP: escala compatible progresiva de RM, RMCA: escala compatible aditiva de RM. 112 4. RESULTADOS Gráfico 43.Alteraciones subclínicas. 113 4. RESULTADOS 114 4. RESULTADOS 115 5. DISCUSION 5. DISCUSION 116 5. DISCUSION En nuestro trabajo,de 117 articulaciones estudiadas,34 pertenecen a pacientes en profilaxis primaria y 83 a profilaxis secundaria y hemos observado alteraciones radiológicas (con una puntuación en RXP distinta de 0) en un 22,2% (26 articulaciones). Curiosamente todos estos casos pertenecen a articulaciones de pacientes en profilaxis secundaria. Comparación del número de sangrados según tipo de profilaxis En cuanto al número de sangrados según tipo de profilaxis también hemos encontrado diferencias significativas ya que los pacientes en profilaxis secundaria han tenido mayor número de sangrados que los pacientes en profilaxis primaria. En nuestro estudio se ha recogido el número total de sangrados de cada paciente hasta la realización del estudio porque nuestro objetivo principal era comparar escalas radiológicas,pero la forma idónea para comparar según el tipo de profilaxis sería el número de sangrados/año en un periodo concreto. Dentro del grupo de pacientes en profilaxis primaria el 71,87% de las articulaciones no han tenido ningún episodio de sangrado y el 28,13% restante solo han tenido 1 ó 2 episodios de sangrado.En cambio del grupo de pacientes en profilaxis secundaria el 44,87% de las articulaciones no han tenido clínica hemorrágica, el 15,38% han tenido 1 ó 2 episodios de sangrado y el 39,75% han sufrido 3 o más sangrados. Hay múltiples estudios que comparan el número de sangrados entre los diferentes grupos de tratamiento profiláctico observando un mayor número de sangrados entre los pacientes con profilaxis secundaria o tratamiento a demanda que en los pacientes con profilaxis precoz. Así Nilsson et al 199 en 1992 describieron mayor número de sangrados en un grupo de pacientes de mayor edad y que habían comenzado la profilaxis más tardíamente,en comparación con un grupo de menor edad que comenzó la profilaxis de forma más precoz entre 1-2 años de edad (número de sangrados de 5,2/año frente a 0,2/año). Aledort et al200 encontraron que el número de sangrados /año era de 16,5 en un grupo de pacientes a demanda frente a 5,6 en el grupo de pacientes en profilaxis. Por otra parte Van den Berg et al 201 dividieron a sus pacientes en grupos según el número de sangrados previo al inicio de la profilaxis,viendo que cuanto antes empieza la pro123 5. DISCUSION filaxis menor es el número de sangrados (2,6 frente a 5,3). Manco-Johnson et al 141 también valoraron el número de sangrados durante el tiempo que duró su estudio (4 años) y observaron que en el grupo a demanda el número de sangrados era mayor que en el grupo de profilaxis (4,35/año frente a 0,2/año). Tagliaferri et al 138 en un trabajo posterior observaron que el número de sangrados/año en adolescentes en profilaxis era de 1,8 frente a un 29,3 en los pacientes con tratamiento a demanda. Este porcentaje en adultos fue de 4,1 en profilaxis frente a 33,9 en el grupo a demanda. Por otra parte el tratamiento profiláctico se ha ido intensificando con el paso de los años,así Fischer et al202 valoraron los cambios en la profilaxis en las décadas de los 70, 80 y 90. A medida que se intensifica la profilaxis aumenta el consumo anual de factor,disminuye el número de sangrados (7,7/año en los 70, 5,5/año en los 80 y 2,8/año en los 90) y el "score" radiológico.Hay estudios que valoran la diferencia en el número de sangrados antes y después de la profilaxis.Liesner et al 203 observaron una disminución considerable pasando de 14,7/año antes de la profilaxis a 1,5/año después de iniciado el tratamiento.En un trabajo anterior de nuestro grupo 117 el número de sangrados/año fue de 3,8 antes de la profilaxis pasando a 0,2 después de la profilaxis,lo que es estadísticamente significativo. También Yee et al204 observaron que el número de sangrados/año disminuye más en el grupo de profilaxis primaria (0,15/año) que en el de secundaria (0,5/año). Comparación entre escalas RMCP y RMCA y número de sangrados según tipo de hemofilia En nuestro estudio no hemos encontrado diferencias significativas entre los valores de RMCP y RMCA según la hemofilia sea A o B.De todas las articulaciones con afectación visible en RM un 50% (10/20) pertenecen a pacientes con hemofilia B frente a un 42,26% (41/97) que pertenecen a pacientes con hemofilia A, por lo que la proporción de prevalencia de afectación articular en RM es similar. En cuanto al número de sangrados tampoco hay diferencias significativas según los pacientes padezcan hemofilia A o B.Un 52,22% de articulaciones de pacientes con hemofilia A no presentaron clínica de sangrado y un 28,88% tuvieron más de 124 5. DISCUSION 3 episodios de hemartrosis.En el grupo de pacientes con hemofilia B un 55% de articulaciones no sangraron y de las que lo hicieron un 25% tuvieron 3 o más episodiosde hemorragia articular. Nuestros resultados son acordes con otros estudios que tampoco han encontrado diferencias en cuanto al número de sangrados según el tipo de hemofilia, aunque no hay ningún trabajo que evalúe las diferencias entre hemofilia A y B comparando las escalas de RM. Van Dijk et al 198 observaron mayor número de sangrados en el grupo a demanda (3,6/año frente a 2,9/año) con asociación positiva entre consumo anual de factor y número de sangrados en ambos grupos, pero no se observaron diferencias en el fenotipo clínico entre pacientes con hemofilia A o B.En el estudio de Den Uijl et al 205 la edad de comienzo del sangrado (en hemofilia A grave la media de edad del primer sangrado articular fue de 1,9 años y en hemofilia B grave 2,4 años), la intensidad de tratamiento (el uso de profilaxis fue comparable en ambos grupos,77% en hemofilia A frente a 73% en hemofilia B), el consumo anual de factor y la frecuencia de sangrados,así como el número de artroplastias fue similar en ambos tipos de hemofilia. Tradicionalmente las manifestaciones clínicas de la hemofilia B han sido consideradas idénticas a la hemofilia A. Sin embargo hay varios estudios recientes que sugieren una diferencia en el fenotipo hemorrágico clínico entre hemofilia A y B, encontrando que los pacientes con hemofilia A grave sangran con mayor frecuencia que los pacientes con hemofilia B grave. Así Pai et al 206 observaron que pacientes con hemofilia A sangraban con mayor frecuencia y usaban más factor que aquellos con hemofilia B y Biss et al207 describieron un menor uso profiláctico del FIX en pacientes con hemofilia B,hipotetizando que esa diferencia podría ser debida, entre otras causas,a una diferencia en la gravedad clínica. En su estudio la dosis de factor utilizado en profilaxis en hemofilia A grave fue del 69% frente al 32% en hemofilia B grave. Santagostino et al 208 distinguiendo entre hemofilia A y B observaron que los pacientes con hemofilia B tuvieron el primer sangrado más tarde,menor número de sangrados,menor consumo de factor y menor puntuación en el scoreortopédico y radiológico si bien esta diferencia en el scoreradiológico no fue estadísticamente significativa. 125 5. DISCUSION Hay otros trabajos que aprecian esta diferencia en el fenotipo clínico evaluando la necesidad de cirugía secundaria a artropatía o la tasa de ingresos hospitalarios. Nagel et al 209 observaron que los pacientes con hemofilia A tenían un mayor número de sangrados (14,4/año) que los pacientes con hemofilia B (8,63/año) lo que indica un 40% de diferencia en la frecuencia de sangrado.Además el 14,7% de pacientes con hemofilia A requirieron cirugía para corregir alguna de las complicaciones musculoesqueléticas,mientras que solo lo necesitaron un 4,7% de pacientes con hemofilia B. Tagariello et al 210 en un estudio retrospectivo a 268 pacientes hemofílicos a los que realizan 347 intervenciones de artroplastia, observaron que el riesgo en pacientes con hemofilia A que necesitarán una artroplastia es 3 veces más alto que en hemofilia B,sin encontrar diferencias en la localización. Lowe et al 211 realizaron un estudio para valorar las características demográficas, ingresos hospitalarios y causas de muerte en 282 pacientes hemofílicos en Escocia y observaron que la tasa de admisión global para pacientes con hemofilia A fue 2-3 veces más alta que para hemofilia B con el mismo grado de severidad. Schulman et al212 elaboraron un "score" HSS (Hemophilia Severity Score) para evaluar la gravedad de la hemofilia. Se compone de 3 "ítems": incidencia anual de sangrados articulares,"score" ortopédico y consumo anual de factor.El HSS fue más alto para hemofilia A grave que para hemofilia B grave aunque no estadísticamente significativo excepto para el consumo de factor. Correlación entre número de sangrados y escalas radiológicas En la correlación entre el número de sangrados y los resultados de la valoración de la RXP los coeficientes indican una correlación media-alta (r:0,723). Cuando el número de sangrados es menor de 3 la valoración con RXP es siempre normal, excepto en un caso/articulación. Sin embargo, cuando el número de sangrados es mayor a 3, la escala RXP detecta siempre signos de artropatía con valores en general medios y altos (rango: 0-11, media 5,86, mediana 78). Por tanto la RX podría utilizarse como prueba radiológica de control en fases avanzadas y no se debería realizar nunca antes de 3 episodios de hemartrosis, ya que la RM discrimina mejor las alteraciones precoces. 126 5. DISCUSION Hay varios estudios que encuentran buena correlación entre el número de sangrados y la escala de RXP.Kreuz y Funk 193, 197 en sus respectivos trabajos correlacionaron el número de sangrados absolutos hasta el momento del estudio y los valores de la escala RXP antes de iniciar la profilaxis obteniendo una correlación muy alta (r:0,921 y r:0,907 respectivamente). En un trabajo posterior Funk et al 84 observaron que articulaciones con menos de 3 sangrados no mostraban alteraciones radiológicas,mientras que articulaciones con más de 3 sangrados tenían moderados-graves signos de AH. Con un coeficiente más similar a nuestro estudio Pergantou et al 105 encontraron una correlación moderada (r:0,639) entre número de sangrados y RXP.En el trabajo de Fischer et al 213 apreciaron asociación entre RXP y número de sangrados observando que la RXP aumenta un punto por cada 13 sangrados. Por el contrario también hay algún estudio que no encuentra diferencias significativas entre el número de sangrados y RXP 194. La correlación entre número de sangrados y escalas RMC es media-alta (r: 0,726 para la RMCP y r:0,756 para la RMCA). Cuando no hay sangrado articular el 81,07% de los casos tienen una puntuación de 0 en la escala RMCP,este porcentaje disminuye a un 72,73% cuando los episodios hemorrágicos están entre 1 y 3, pero siempre que el número de hemartrosis supera los 3 episodios todas las articulaciones presentan alteraciones visibles y cuantificables con la RMCP.De forma similar sucede con la RMCA siendo un 86,21% los casos con RMCA normal en articulaciones sin sangrado y un 77,27% cuando hay de 1 a 3 episodios de hemartrosis.En las articulaciones con más de 3 sangrados siempre hay afectación articular valorada con la RMCA. Así como hay varios trabajos que encuentran una buena correlación entre número de sangrados y RXP también hay estudios que demuestran una buena correlación entre número de sangrados y RM. En el trabajo de Funk et al84 anteriormente citado evaluaron todas las articulaciones con historia de sangrados clínicos (comprobados con ecografía) mediante RM y las valoraron con una escala de RMD modificada. El coeficiente de correlación fue muy alto (r:0,93) observando mayores alteraciones a partir de 3 sangrados,detectando la RM los cambios de forma más temprana y precisa que la RXP o la exploración física. Por ello Funk 127 5. DISCUSION recomienda no hacer screening radiológico en articulaciones con menos de 3 sangrados.El primer y segundo episodio de sangrado podría documentarse mediante ecografía y cuando ocurra el tercer sangrado se podría considerar realizar RM para registrar las primeras alteraciones.Estos resultados son acordes con los de nuestro estudio ya que a partir de tres hemartrosis la RM detectó daño articular,por lo que podría estar justificado realizar RM a partir del tercer sangrado.En cambio resulta difícil establecer la indicación de RM antes de la tercera hemartrosis,aunque hemos observado que pacientes sin clínica hemorrágica presentan alteraciones visibles en RM (un 18,97% valorado mediante RMCP y 13,79% mediante RMCA en el grupo de 0 sangrados,lo que aumenta a un 27,27% y un 22,73% respectivamente en el grupo de 1 a 3 sangrados). Los resultados de Pergantou et al 105 también son similares a los nuestros (r: 0,739) aunque en su trabajo valoraron solo la escala RMD y articulaciones con una historia previa de más de 3 sangrados.Lundin et al184 en una de sus últimas publicaciones obtuvieron una correlación algo más baja (r:0,51 entre número de sangrados y RMCP y r:0,59 entre número de sangrados y RMCA) y valores similares al correlacionar el número de sangrados con una nueva escala (r:0,56 en la valoración de partes blandas y r:0,53 en la valoración osteocondral). Por el contrario hay estudios que no encuentran buena correlación entre número de sangrados y valoración mediante RM. Lundin et al 214 en un estudio anterior de 2005 obtuvieron una correlación baja (r:0,39) con la RMD,así como con los distintos componentes de la RME (r:0,34 para el componente A, r: 0,33 en el componente s,0,39 para el componente h y 0,38 para la suma de todos). Den Uijl et al195 valoraron por separado rodillas y tobillos con correlaciones muy bajas con la RMCA (r:0,16 en las rodillas y 0,29 en los tobillos), lo que también sucedió en el estudio de Manco-Johnson 141 (r:0,14). 128 5. DISCUSION VALORACION ARTICULAR DE LOS TOBILLOS El tobillo tiene una anatomía compleja, estando formado a su vez por diferentes articulaciones con distintas características biomecánicas que en su conjunto realizan movimientos combinados en los tres planos de referencia entre la pierna y el pie.La responsabilidad de cada una de las pequeñas articulaciones implicadas en estos movimientos varía además si se realiza bajo condiciones de carga o sin apoyo 215. Frente a este concepto funcional, clásicamente se ha considerado el tobillo como la articulación tibioperoneoastragalina. Esta articulación permite ejecutar fundamentalmente movimientos de charnela en la región maleolar.Esta articulación está formada por la articulación entre la tróclea o cúpula astragalina y la "mortaja" tibioperonea distal, siendo por tanto una suma de las articulaciones anatómicas tibioastragalina y tibioperonea distal. Ambas articulaciones anatómicas comunican entre sí, permitiendo la articulación tibioperonea distal una elasticidad al tobillo debido a la movilidad del maleolo externo.Además este movimiento de flexoextensión, permite efectuar pequeños movimientos en el plano transverso de adducción en el transcurso de la flexión plantar y de abducción en la dorsiflexión. Figura 11.Huesos del pie.Visión lateral.Fuente:Atlas de Anatomía Humana,Netter F,MD 216. 129 5. DISCUSION Figura 12.Huesos del pie.Visión medial.Fuente:Atlas de Anatomía Humana.Netter F,MD 216 Por otro lado,la articulación subastragalina está formada por las superficies articulares de la porción inferior del astrágalo y la superior del calcáneo, clásicamente considerada dentro del retropié y no formando parte del concepto clásico anatómico de la articulación del tobillo.La articulación subastragalina pueden dividirse en dos grandes cámaras sinoviales,con cápsulas articulares independientes: la articulación calcáneo-astragalina y escafo-calcáneo-astragalina. La articulación calcáneo-astragalina o cámara posterior se encuentra entre la principal superficie articular entre astrágalo y calcáneo (facetas posteriores), por lo que se conoce como articulación subastragalina posterior.Esta cámara posterior comunica en un 25% con el receso posterior tibioastragalino 217.La articulación escafo-calcáneoastragalina o cámara anterior,alberga las facetas articulares anteriores y medias entre calcáneo y astrágalo así como la articulación entre la cabeza del astrágalo y el escafoides (articulación astrágalo-escafoidea propiamente dicha). El ligamento calcáneoescafoideo plantar interviene decisivamente en la construcción de esta cavidad articular,sirviendo de sostén a la cabeza del astrágalo.Esta cámara articular subastragalina anterior funciona como una enartrosis,con tres ejes de movimiento y una cierta analogía con la articulación coxofemoral. 130 5. DISCUSION Globalmente considerada, la articulación subastragalina tiene un eje de movimiento principal sagital oblicuo conocido como eje de Henke (hacia arriba, adelante y adentro), formando un ángulo de alrededor de 42º con el plano transverso y de 16º con el plano sagital. Este eje interviene fundamentalmente en los movimientos combinados de inversión (asociación de flexión plantar,adducción y rotación externa del pie) y de eversión (movimiento de flexión dorsal, abducción y rotación interna del pie). (Figura 13) Las articulaciones accesorias,en la que se incluye la articulación mediotarsiana (Chopart) contribuye funcionalmente a la articulación subastragalina, con el mismo tipo de movimiento 218. Figura 13: Biomecánica del pie y del tobillo Los trabajos previos de valoración por RX y RM en el tobillo únicamente presentan alteraciones en la articulación tibioastragalina, obviando la posible presencia de lesiones en otras localizaciones del retropié como la articulación subastragalina, que pueden también contribuir a la discapacidad de los pacientes. Nosotros hemos observado hallazgos radiológicos por RM en 48 articulaciones de tobillo,de las cuales 35 tienen afectada la articulación tibioastragalina (72,91%), 12 ambas articulaciones (25%) y solo una (2,08%) tiene afectada únicamente la articulación subastragalina anterior.En este caso en concreto también se afectaba la articulación astrágaloescafoidea del mismo tobillo y en este mismo paciente en el tobillo contralateral además de la afectación de la tibioastragalina y subastragalina también tenía afectadas la astrágaloescafoidea y la calcáneocuboidea . 131 5. DISCUSION De las articulaciones que tienen afectación mixta (tibioastragalina + subastragalina) un 50% tienen más afectada la subastragalina que la tibioastragalina y un 33,3% tienen afectación osteocondral en la subastragalina con afectación solo sinovial en la tibioastragalina. También hemos observado 2 articulaciones (16,6%) que presentan afectación osteocondral visible en RM con RX normal (Figura 14) . Figura 14.Imágenes de RX del tobillo izquierdo (paciente 9) en proyecciones AP (A) y lateral (B). RM del mismo tobillo con secuencias coronal DP (C) y sagital 3DSPGR (D). La RX se consideró normal (Petersson 0). La RM demostró una irregularidad de las superficies articulares subastragalinas (flechas negras) asociado a una ulceración condral de espesor completo (flecha blanca), con puntuaciones en la escala aditiva de 10/9. 132 5. DISCUSION