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2014 99 Ana Cristina Miñana Segura Nuevos ligandos politópicos quirales basados en unidades bis (oxazolina): síntesis, caracterización y aplicaciones en catálisis Departamento Director/es Química Orgánica Herrerías Larripa, Clara Isabel García Laureiro, José Ignacio Director/es Tesis Doctoral Autor Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA Departamento Director/es Ana Cristina Miñana Segura NUEVOS LIGANDOS POLITÓPICOS QUIRALES BASADOS EN UNIDADES BIS(OXAZOLINA): SÍNTESIS, CARACTERIZACIÓN Y APLICACIONES EN CATÁLISIS Director/es Química Orgánica Herrerías Larripa, Clara Isabel García Laureiro, José Ignacio Tesis Doctoral Autor Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA Departamento Director/es Director/es Tesis Doctoral Autor Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA NUEVOS LIGANDOS POLITÓPICOS QUIRALES BASADOS EN UNIDADES BIS(OXAZOLINA): SÍNTESIS, CARACTERIZACIÓN Y APLICACIONES EN CATÁLISIS ANA CRISTINA MIÑANA SEGURA TESIS DOCTORAL JUNIO 2014 JOSÉ IGNACIO GARCÍA LAUREIRO, Profesor de Investigación del CSIC en el Instituto de Síntesis Química y Catálisis Homogénea (ISQUC), centro mixto CSIC-Universidad de Zaragoza, y CLARA ISABEL HERRERÍAS LARRIPA, Profesora Titular del Departamento de Química Orgánica de la Universidad de Zaragoza, CERTIFICAN Que la memoria “Nuevos ligandos politópicos quirales basados en unidades bis(oxazolina): síntesis, caracterización y aplicaciones en catálisis” ha sido realizada en el departamento de Química Orgánica de la Facultad de Ciencias de la Universidad de Zaragoza bajo su inmediata dirección y que, hallándose concluida, reúne las condiciones necesarias para su defensa, por lo que autorizamos su presentación. Zaragoza, 20 de Junio de 2014 Fdo. Prof. José Ignacio García Laureiro Dra. Clara I. Herrerías Larripa ÍNDICE INTRODUCCIÓN Introducción 3 Los enantiómeros o los isómeros ópticos, son parejas de compuestos en los que uno es la imagen especular del otro pero no son superponibles entre sí, lo mismo que ocurre con una mano respecto de la otra. Esta propiedad se conoce como quiralidad (del griego kiros, mano) y por eso hablamos de moléculas quirales. A nivel molecular, encontramos quiralidad siempre que una molécula no es superponible con su imagen especular, en muchas ocasiones esto ocurre cuando tenemos un carbono con los cuatro sustituyentes distintos. Muchas de las moléculas que constituyen los organismos vivos son de naturaleza quiral, y en la mayoría de éstas, la naturaleza ha seleccionado una única forma enantiomérica para la función encomendada. Por ejemplo, todos los aminoácidos quirales que constituyen las proteínas de los organismos vivos son únicamente de la clase L, mientras que todos los azúcares que forman los hidratos de carbono son exclusivamente de la forma enantiomérica D. Pero la quiralidad no sólo está presente en la estructura de las moléculas que componen los organismos vivos, sino que también se manifiesta en su función. Por ejemplo, las enzimas, que están formadas por componentes quirales, al actuar sobre el sustrato son capaces de distinguir entre las formas enantioméricas de éste. Lo mismo ocurre con las proteínas que actúan como receptores químicos, como es el caso de los receptores sensoriales. Un ejemplo de esto lo constituye el limoneno, molécula que se da en la naturaleza en sus dos formas enantioméricas. Los receptores son capaces de distinguir entre ambas formas: el d-limoneno que huele a limón y el l-limoneno que huele a pino. Figura i.1: Representación de los dos enantiómeros del limoneno. Aparte de los receptores sensoriales también ocurre lo mismo con los receptores de las señales hormonales en que se basa la regulación del metabolismo y crecimiento de los organismos, que son en muchos casos dianas de fármacos. Un ejemplo que pone de manifiesto la importancia de las formas enantioméricamente puras es el caso de la talidomida. Este fármaco, destinado a aliviar las náuseas de las embarazadas se comercializaba en los años 60 en su forma racémica. Como se demostró después, trágicamente, sólo uno de los dos enantiómeros producía la acción farmacológica, mientras que el otro causaba malformaciones en las extremidades del feto. Introducción 4 Figura i.2: Representación de los dos enantiómeros de la talidomida. Desde el conocimiento de este hecho las empresas farmacéuticas están obligadas siempre que obtengan una molécula quiral, a separar y comprobar el efecto de cada uno de sus enantiómeros. Solamente cuando el efecto de los dos isómeros sea el mismo puede comercializarse el racemato. Además de en el campo de los aromas y de la farmacología hay otras muchas áreas de trabajo en las que es muy importante la síntesis de los productos enantioméricamente puros: obtención de pesticidas reguladores del crecimiento de plantas, aditivos alimentarios, materiales con propiedades especiales, etc. Debido a esto podemos darnos cuenta de la enorme importancia que tiene el contar con métodos que permitan obtener sustancias en sus formas enantioméricamente puras, bien para poder evaluar la actividad y propiedades de cada uno de los enantiómeros por separado o bien para proceder a la síntesis enantioselectiva a nivel industrial. Cuando la actividad de una de esas sustancias viene asociada a uno solo de los enantiómeros (eutómero), siendo el otro una sustancia inactiva o incluso perjudicial (distómero), hay numerosas ventajas en utilizar el enantiómero beneficioso puro: en primer lugar se puede reducir la dosis, reduciéndose al mismo tiempo los efectos secundarios. Y relacionado con la producción, obtener el enantiómero puro en lugar del racemato supone un importante aumento de la eficacia del proceso, ya que se dobla la producción. Para obtener un enantiómero puro existen diferentes métodos. Ya que la mayoría de las reacciones clásicas de síntesis químicas no son capaces de distinguir entre las dos formas enantiómeras de un compuesto, el primer método desarrollado para la obtención de enantiómeros puros se basa en la resolución de mezclas racémicas. Dentro de esta metodología se encuentra la resolución cinética, la cual se da principalmente mediante el uso de enzimas o de reactivos quirales enantiopuros. El principal inconveniente de estos procesos es que como mucho se puede alcanzar un 50% de rendimiento. Para solucionar esto se puede recurrir a la resolución cinética dinámica, metodología en la que sí se puede alcanzar el 100% de rendimiento y que de hecho es muy utilizada industrialmente. Una alternativa es usar materiales de partida naturales que posean ya la quiralidad deseada, y mantenerla a lo largo del proceso de síntesis, sin embargo, no siempre es posible o rentable utilizar dichas fuentes. Introducción 5 Otra estrategia ha sido desarrollar reacciones de síntesis asimétrica, métodos que permiten obtener como resultado de una reacción un exceso de una de las dos formas enantioméricas. El uso de auxiliares quirales para diferentes tipos de reacciones permite introducir la quiralidad deseada en el producto obtenido, consiguéndose al final del proceso excesos enantioméricos más o menos altos. Un caso especial de reacciones asimétricas lo constituyen las síntesis asimétricas catalíticas. En éstas, la quiralidad no está en uno de los productos de partida o en un auxiliar quiral, sino en un catalizador. Este tipo de reacciones aprovechan el fenómeno de la multiplicación de la quiralidad, ya que una molécula de catalizador es capaz de producir un gran número de moléculas de producto quiral. 1,2 Estos procesos son de una enorme eficacia, tanto a escala de laboratorio como a escala industrial, y por ello han constituido un auténtico hito en la historia moderna de la química orgánica sintética. Los catalizadores más utilizados en este tipo de síntesis se emplean en fase homogénea, es decir se encuentran en la misma fase que los reactivos, por lo que estaríamos hablando de catálisis homogénea. Los catalizadores de este tipo son habitualmente compuestos de coordinación de metales de transición, en los que alguno de los ligandos coordinados al metal es de naturaleza quiral. El desarrollo de los primeros catalizadores de este tipo para reacciones de hidrogenación, epoxidación y dihidroxilación en 2001 la distinción de premio Nobel de Química a Knowles, Sharpless y Noyori. También es posible llevar a cabo las reacciones catalíticas enantioselectivas sin necesidad de utilizar un metal de transición, este tipo de catálisis es conocido como organocatálisis y se basa en la utilización de moléculas orgánicas quirales como catalizadores. Entre los organocatalizadores más habituales se encuentran las aminas, tioureas y los derivados de prolina. Aunque la catálisis homogénea ha dado lugar a excelentes resultados de actividad y de enantioselectividad en un buen número de reacciones orgánicas, presenta un principal inconveniente: la difícil separación del catalizador del medio de reacción. Esto puede ocasionar problemas de contaminación medioambiental por vertidos de restos de catalizador, o problemas relacionados con la presencia de trazas de metales en los productos obtenidos en dicha reacción catalizada. La separación del catalizador no siempre es fácil, y muchas veces es costosa también desde el punto de vista económico, lo que en algunas ocasiones constituye el factor limitante para aplicar la catálisis quiral en el desarrollo de procesos industriales. Para facilitar la separación del catalizador existe la posibilidad de colocarlo en una fase distinta a la de la reacción, empleando sistemas multifásicos (normalmente bifásicos) en los que reactivos y productos se encuentran en una fase distinta a la del catalizador. Además, existe la ventaja adicional de la posibilidad de reutilizar el catalizador, no solo aumentando la eficacia del proceso y haciéndolo más favorable económicamente, sino también medioambientalmente menos dañino. Dentro de esta última estrategia, una opción es la utilización de sistemas bifásicos líquidolíquido, en los que el catalizador es soluble en un disolvente que es inmiscible con el empleado 1 Jacobsen, E. N.; Pfaltf, A.; Yamamoto, H. Eds. en Comprehensive Asymmetric Catalysis I-III, Springer-Verlag, Berlin, 1999. 2 Ojima, I. Eds. en Catalytic Asymetric Synthesis, 2nd ed., Wiley-VCH, New York, 2000. Introducción 6 para disolver reactivos y/o productos. Otra opción es utilizar un catalizador sólido insoluble en el disolvente utilizado en la reacción. En este caso la separación del catalizador se lleva a cabo por simple filtración. Sin embargo, aunque la utilización de los catalizadores heterogéneos parece ser la solución definitiva también presenta importantes inconvenientes. El uso de un “soporte” ya sea de naturaleza sólida o líquida, puede ocasionar una mala accesibilidad de los sustratos a los centros activos del catalizador y por lo tanto, dar lugar a una actividad catalítica moderada. El soporte, además, puede causar modificaciones en la geometría del complejo catalítico haciendo que la enantioselectividad obtenida sea diferente a la obtenida con el complejo en fase homogénea, empeorándose en muchas ocasiones los resultados. No obstante, hay que destacar que se conocen ejemplos en los que los catalizadores soportados han resultado ser más activos y/o selectivos que sus análogos homogéneos. Una solución a esto sería juntar las ventajas de ambos tipos de catálisis: si la reacción se lleva a cabo en fase homogénea y posteriormente se precipita el catalizador de forma selectiva, la perturbación producida sería mucho menor y permitiría la separación y el reciclaje del catalizador sin afectar a su actividad y selectividad. Con esta idea en mente se ha desarrollado el trabajo descrito en esta memoria, consistente en la preparación de catalizadores autoensamblados metal-ligando quiral, los cuales son capaces de formar polímeros de coordinación en determinadas condiciones. OBJETIVOS Objetivos 9 1.- Ampliación de la familia de ligandos politópicos basados en unidades azabis(oxazolina) previamente desarrollados por nuestro grupo de investigación. 2.- Síntesis de una nueva familia de ligandos politópicos basados en unidades bis(oxazolina). 3.- Complejación de los ligandos politópicos sintetizados con cobre para la formación de polímeros de coordinación. 3.- Aplicación de los polímeros de coordinación como catalizadores enantioselectivos recuperables, utilizando la estrategia de “liberación y captura”, en la reacción de ciclopropanación entre estireno y diazoacetato de etilo (DAE)y en la reacción de Henry. 4.- Estudio de la reacción de Henry enantioselectiva entre nitrometano o nitroetano con diferentes aldehídos catalizada por polímeros de coordinación, utilizando la estrategia de “liberación y captura”, y estudio de la recuperabilidad de los mismos. 5.- Ampliación de la aplicabilidad de los polímeros de coordinación a otras reacciones enantioselectivas de interés. 6.- Utilización de líquidos iónicos como soportes de complejos ligando ditópico-cobre y aplicación de estos sistemas catalíticos en la reacción de ciclopropanación. Capítulo 1: Antecedentes Generales 17 estructura tridimensional del soporte, la difusión de los reactivos preferida fue la que favorecía la geometría del estado de transición deseada, mejorando así la enantioselectividad. El catalizador pudo ser reutilizado durante tres ciclos sucesivos manteniendo esos buenos resultados. Esquema 1.3: Representación del catalizador y la reacción descritas por Liu y col. Por otro lado, Redouane y colaboradores inmovilizaron covalentemente ligandos bis(oxazolina) modificados en el puente con un espaciador flexible sobre MCM-41 y sobre sílice. El uso del espaciador minimizó las restricciones espaciales ocasionadas por el soporte. 12 Al complejar estos ligandos con Cu(OTf) 2 obtuvieron un catalizador eficaz para la reacción de alquilación de 1,3-dimetoxibenceno con 3,3,3-trifluoropiruvato de metilo (Esquema 1.4). Los mejores resultados los obtuvieron con el catalizador de sílice, obteniendo conversiones del 72% y excesos enantioméricos del 92%, mejorando en gran medida los resultados obtenidos con el catalizador homólogo en fase homogénea. Esquema 1.4: Esquema del catalizador y de la reacción descrita por Reduane y col. 12 Corma, A.; García, H.; Moussaif, A.; Sabater, M. J.; Zniber, R.; Redouane, A. Chem. Commun. 2002, 1058. Capítulo 1: Antecedentes Generales 18 1.2.- INMOVILIZACIÓN NO COVALENTE DEL CATALIZADOR La modificación de los ligandos quirales para anclarlos covalentemente en un soporte sólido supone un importante esfuerzo sintético y además, en muchas ocasiones, pueden suponer inesperadas consecuencias en la selectividad y actividad del catalizador. Para facilitar la preparación y evitar las transformaciones químicas en la estructura del complejo con efectos no deseados, la inmovilización no covalente del complejo ha supuesto una alternativa interesante. 13 Vamos a comentar a continuación una serie de ejemplos de catalizadores inmovilizados no covalentemente y su aplicación a diferentes reacciones orgánicas de interés. Clasificaremos los catalizadores según en qué fase se encuentren catalizador y reactivos y según las técnicas utilizadas para llevar a cabo la inmovilización. 1.2.1.- SISTEMAS SÓLIDO-LÍQUIDO La mayoría de los catalizadores quirales inmovilizados no covalentemente lo hacen a través de un sistema sólido-líquido. Se han utilizado muchos materiales diferentes como soporte, entre ellos se encuentran zeolitas, arcillas, polímeros, etc. A continuación presentaremos algunos de los ejemplos aparecidos en la bibliografía para este tipo de sistemas. Los clasificaremos según la interacción existente entre el soporte y el complejo, así según observamos en la Figura 1.2 podemos tener catalizadores formados por interacciones débiles (de van der Waals o puentes de hidrógeno), por interacciones electrostáticas o por procesos de confinamiento o atrapado. Figura 1.2: Clasificación de los métodos de inmovilización no covalentes. 1.2.1.1.- Interacciones de débiles La inmovilización de catalizadores quirales mediante interacciones débiles, bien interacciones de van der Waals o puentes de hidrógeno, a un soporte adecuado ha proporcionado algunos resultados interesantes en catálisis enantioselectiva. 13 Fraile, J. M.; García, J. I.; Mayoral, J. A. Chem. Rev. 2009, 109, 360. Capítulo 1: Antecedentes Generales 19 En 1983, Enamoto y colaboradores describieron la inmovilización de complejos neutros de rodio sobre carbón y su aplicación en la reacción de hidrogenación. 14 Esta fue la primera inmovilización de un catalizado mediante fisisorción o interacciones de van der Waals. En los mejores resultados descritos con este catalizador se mejoraron las enantioselectividades obtenidas en la hidrogenación homogénea del ácido (Z)-2-acetamidocinámico. Además, el catalizador pudo ser recuperado durante cuatro ciclos y, a pesar de que se detectó lixiviado de rodio, en el último ciclo aún estaba presente el 85% de la cantidad inicial. Otra estrategia de inmovilización es la formación de puentes de hidrógeno entre el contraión del complejo, el triflato por ejemplo, y los grupos silanol de la sílice. Una variante de esto consiste en el anclado de un ligando con un grupo triflato a la sílice y posterior complejación del mismo con el metal. Esta técnica fue aplicada por primera vez también con complejos de rodio. Por ejemplo, Bianchini y colaboradores describieron la inmovilización de tres complejos quirales Rh-difosfina en sílice mediante la estrategia antes comentada (Figura 1.3). 15 Desafortunadamente, las enantioselectividades obtenidas en la reacción de hidrogenación de olefinas fueron bastante bajas (3-53% ee). Figura 1.3: Representación de los catalizadores utilizados por Bianchini y col. Otro ejemplo muy interesante es el que describieron primero Robertus y colaboradores y más tarde Li y colaboradoradores. Ambos autores describieron el catalizador box-Cu(OTf) 2 inmovilizado sobre sílice por formación de puentes de hidrógeno (Figura 1.4), 16 lo aplicaron a la reacción de Diels-Alder entre 3-acriloil-oxazolidin-2-ona y ciclopentadieno, obteniendo resultados 14 Inoue, M.; Ohta, K.; Ishizuka, N.; Enamoto, S. Chem. Pharm. Bull. 1983, 31, 3371. 15 a) Bianchini, C.; Burnaby, D.G.; Evans, J. , Frediani, P.; Meli, A.; Oberhauser, W.; Psaro, R.; Sordelli, L.; Vizza, F. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 5961. b) Bianchini, C.; Barbaro, P.; Scapacci, G.; Zanobini, F. Organometallics, 2000, 19, 2450. c) Bianchini, C.; Barbaro, P.; Dal Santo, V.; Gobetto, R.; Meli, A.; Oberhauser, W.; Psaro, R.; Vizza, F. Adv. Synth. Catal. 2000, 343, 41. 16 O'Leary, P.; Krosveld, N. P.; De Jong, K. P.; Van Koten, G.; Klein, G.; Robertus, J. M. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 3177. Capítulo 1: Antecedentes Generales 20 similares a los obtenidos con el catalizador homogéneo homólogo. Sin embargo Li y colaboradores consiguieron mejorar los resultados utilizando tolueno como disolvente de la reacción. 17 Figura 1.4: Representación del complejo [box-M]OTf inmovilizado sobre sílice por formación de puentes de hidrógeno. Una estrategia muy relacionada con la inmovilización por interacciones por puente de hidrógeno es el uso de heteropoliácidos (HPA). Los heteropoliácidos constituyen una familia de ácidos fuertes, por lo tanto sus aniones correspondientes son débilmente básicos y pueden ser usados como contraiones de coordinación débil de catalizadores catiónicos. El heteropoliácido no inmovilizado normalmente da lugar a catalizadores solubles y por lo tanto la inmovilización es debido a la interacción entre un soporte y el contraion. Figura 1.5: Representación esquemática del complejo soportado HPA-Rh(difosfina). Los primeros trabajos en este campo fueron desarrollados por Augustine et al., 18 los cuales inmovilizaron un ácido fosfotungsténico (PTA) sobre diferentes soportes. Con el sistema 17 Wang, H.; Liu, X.; Xia, H.; Liu, P.; Gao, J.; Ying, P.; Xiao, J.; Li, C. Tetrahedron 2006, 62, 1025. 18 Augustine, R. L.; Tanielyan, S. K.; Mahata, N.; Gao, Y.; Zsigmond, A.; Yang, H. Appl. Catal. 2003, 256, 69. Sílice Catalizador Soporte Capítulo 1: Antecedentes Generales 21 catalítico [(DiPAMP)Rh(cod)]/PTA/montmonillonita K10 (Figura 1.5) describieron buenos resultados en la reacción de hidrogenación asimétrica de 2-acetamidoacrilato de metilo. La recuperación del catalizador fue posible durante 15 ciclos catalíticos manteniendo en todos ellos los buenos resultados. 1.2.1.2.- Interacciones electrostáticas Este tipo de métodos consiste en la compensación de cargas de un complejo iónico por parte del soporte cargado de manera opuesta. Debido a que las interacciones electrostáticas son unas interacciones bastante fuertes, estos métodos de inmovilización son los que dan lugar a los catalizadores más estables, dentro de los inmovilizados por interacciones no covalentes. Principalmente existen dos métodos generales para llevar a cabo este tipo de inmovilización (Figura 1.6): el intercambio directo del complejo pre-formado en disolución, y la formación del complejo en un centro metálico pre-intercambiado. En el primer caso, la sal formada por la compensación del anión del sólido y el contranión del complejo, se eliminará en la disolución o se mantendrá sobre el sólido, dependiendo del disolvente utilizado en el proceso de intercambio. Aunque ambos métodos tienen ventajas y desventajas, el primero es mucho más utilizado. Este método permite la formación de complejos bien caracterizados en disolución, los cuales serán intercambiados sin alterase si son suficientemente estables. En el segundo método, podría haber cobre intercambiado que fuera inaccesible por el ligando y por tanto, podría ocurrir que parte de los centros catalíticos sobre el soporte fueran no quirales. Figura 1.6: Metodologías usadas en la inmovilización mediante interacciones electrostáticas. En ambos métodos, tanto el contraión del complejo catiónico y el disolvente de intercambio tienen un importante efecto, por lo que la elección correcta de todos los factores ayudará a obtener el mejor catalizador. - Intercambio cati ó nico (Disolución) (Disolución) (Disolución) (Disolución) (Disolución) - Formaci ó n del complejo Capítulo 1: Antecedentes Generales 22 Hutchings y colaboradores llevaron a cabo la inmovilización de bis(oxazolinas) quirales sobre zeolita Y intercambiada con cobre, 19 utilizando, por tanto, el segundo procedimiento de inmovilización antes mencionado. Los autores emplearon el catalizador quiral sólido resultante para llevar a cabo la aziridinación asimétrica de alquenos a partir de dos fuentes de nitrógeno: [N- (p-tolilsulfonil)imino]fenilyodinano (PhI=NTs) y [N-(p-nitrofenilsulfonil)imino]fenilyodinano (Ph=NNs). La inmovilización del catalizador está basada en la formación de interacciones electrostáticas entre los cationes cobre y el soporte aniónico. A pesar de los posibles inconvenientes que se han comentado de este tipo de inmovilización, con este catalizador se describieron enantioselectividades más altas en comparación con el catalizador homogéneo. Esto se consideró que era debido al efecto de confinamiento en los microporos de la zeolita, donde están localizados los complejos Cu-Bis(oxazolina). Este mismo catalizador también fue utilizado en las reacciones enantioselectivas de DielsAlder 20 y en reacciones eno carbonil e imino (Esquema 1.5), 21 en ambos casos la utilización del catalizador heterogéneo mejoró las enantioselectividades obtenidas en comparación con el homólogo homogéneo. Esquema 1.5: Reacciones de aziridinación, Diels-Alder y eno descritas por Hutchings y colaboradores. Como ejemplo del primer método general comentado, Kureshy et al. llevaron a cabo la inmovilización del complejo catiónico Mn(III)- Salen por intercambio catiónico entre las capas de 19 a) Taylor, S.; Gullick, J.; McMorn, P.; Bethell, D.; Page, P. C. B.; Hancock, F. E.; King, F.; Hutchings, G. J. J. Chem. Soc. – Perkin Trans. 2, 2001, 1714. b) Taylor, S.; Gullick, J.; McMorn, P.; Bethell, D.; Page, P. C. B.; Hancock, F. E.; King, F.; Hutchings, G. J. J. Chem. Soc. – Perkin Trans. 2, 2001, 1724. c) Ryan, D.; McMorn, P.; Bethell, D.; Hutchings , G. J. Org. Biomol. Chem. 2004, 2, 3566. 20 Wan, Y.; McMorn, P.; Hancock, F. E.; Hutchings, G. J. Catalysis Lett. 2003, 91,145. 21 Caplan, N. A.; Hancock, F. E.; Bulman, P. P. C.; Hutchings, G. J. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 1685. Capítulo 1: Antecedentes Generales 23 la montmorillonita (Figura 1.7). 22 Este catalizador fue utilizado en la reacción de epoxidación asimétrica de olefinas en presencia de N-óxido de piridona e hipoclorito de sodio. La utilización del catalizador heterogéneo supuso una importante mejora en la enantioselectiviad. Figura 1.7: Representación esquemática de la inmovilización del complejo Mn-Salen en montmorillonita. 1.2.1.3.- Atrapado El objetivo de este tipo de inmovilización es encerrar el complejo catalítico en la estructura del soporte: el complejo permanece en los poros del soporte sin necesidad de formar ningún enlace con él. 1.2.1.3.1.- Atrapado en polímeros flexibles Los primeros catalizadores descritos siguiendo esta técnica fueron desarrollados por Jacobsen y colaboradores, 23 los complejos Ru-BINAP y Mn-Salen fueron incluidos en una membrana elastomérica de tipo polidimetilsiloxano (PDMS). Cada uno de los complejos fue capturado en la red elastomérica simplemente por interacciones estéricas. Los catalizadores heterogéneos con el complejo Ru-BINAP fueron aplicados a la reacción de hidrogenación enantioselectiva de cetonas y los catalizadores con el complejo Mn-Salen se emplearon en la reacción de epoxidación de olefinas con hipoclorito de sodio. En ambos casos los resultados obtenidos fueron comparables a los obtenidos con los catalizadores equivalentes en 22 Kureshy, R. I.; Khan, N. H.; Abdi, S. H. R.; Ahmad, I.; Singh, S.; Jasra, R. V. J. Catal. 2004, 221, 234. 23 Vankelecom, I. F. J.; Tas, D.; Parton, R. F.; Van de Vyver, V.; Jacobs, P. A. Angew. Chem. Int. Ed. 1996, 35, 1346. Capítulo 1: Antecedentes Generales 24 fase homogénea, sin embargo no se llevaron a cabo experimentos de recuperación del catalizador. 1.2.1.3.2.- Atrapado en sólidos rígidos Otra estrategia para encapsular el catalizador es el uso de soportes rígidos cuya apertura de poro sea menor que el tamaño del complejo catalítico. De esta manera el catalizador permanece dentro de las cavidades del soporte mientras que los reactivos y productos, moléculas más pequeñas, pueden moverse libremente a través de los poros y canales del sólido. Estos tipos de estructuras evitan el lixiviado del complejo, problema que ocurre frecuentemente en el caso de los polímeros flexibles. Un aspecto importante a tener en cuenta en este tipo de inmovilización es la elección del soporte. A pesar de que hay algunos ejemplos en la bibliografía en los que se utilizan sólidos amorfos, 24 las zeolitas, con un sistema poroso controlado y regular, han sido los sólidos más útiles para este tipo de inmovilización. 25 Llevar a cabo el encapsulado del complejo en una zeolita no es un procedimiento directo, hay dos aproximaciones para llevarlo a cabo. La primera de ellas es la formación del sólido alrededor del complejo catalítico preformado, el principal inconveniente de esta metodología es que sólo es válida para los complejos suficientemente estables que permanezcan inalterados en las condiciones de preparación del sólido. La otra estrategia es la del “barco en la botella” en la que el complejo catalítico es formado dentro de los poros a partir de constituyentes del complejo más pequeños que sí son capaces de pasar a través de los poros. 26 Una aplicación extendida de esta metodología consiste en la encapsulación de los catalizadores de Jacobsen (complejos MnSalen) en la zeolita MCM-22 (Esquema 1.6) y su utilización para la reacción de epoxidación. Gbery y colaboradores obtuvieron con este catalizador un significante aumento de la enantioselectividad con respecto al catalizador homogéneo para la epoxidación de αmetilestireno con hipoclorito de sodio (91% ee versus 51% ee). Propusieron que este incremento era debido al efecto de confinamiento. 27 24 Mac Leod, T. C. O.; Guedes, D. F. C.; Lelo, M. R.; Rocha, R. A.; Caetano, B. L.; Ciuffi, K. J.; Assis, M. D. J. Mol. Catal. A 2006, 259, 319. 25 Sabater, M. J.; García, S.; Alvaro, M.; García, H.; Scaiano, J. C. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 8521. 26 Ogunwumi, S. B.; Bein, T. Chem. Commun. 1997, 901. 27 Gbery, G.; Zsigmond, A.; Balkus, K. J. J. Catal. Lett. 2001, 74, 77. Capítulo 1: Antecedentes Generales 25 Esquema 1.6: Esquema del catalizador y la reacción descritos por Gbery y col. Más recientemente, ha emergido otra estrategia descrita por Li y colaboradores: la llamada “cierre del cuello de botella”. Como soporte es preciso utilizar una sílice mesoporosa cristalina con grandes poros los cuales permitan la entrada del complejo catalítico durante el proceso de adsorción. A continuación se procede al estrechamiento de la entrada de los poros por sililación, de este modo el complejo queda confinado en las cavidades del soporte (Esquema 1.7). La inmovilización de complejos Salen-Co mediante esta metodología ha permitido llevar a cabo la reacción de apertura de epóxidos durante 13 ciclos de reacción, con buenos resultados tanto de actividad como de enantioselectividad. 28 Esquema 1.7: Atrapado de catalizadores homogéneos en las cavidades de sílices mesoporosas. 28 Yang, H; Li, J.; Yang, J.; Liu, Z.; Yang, Q.; Li, C. Chem. Commun. 2007, 1086. Catalizador Cavidad Sililaci ó n Reactivos Productos Reacci ó n en la cavidad Catalizad or Sililaci ó n Reactivos Productos Sililaci ó n: RSi(OR ´ ) 3 + HO - SiO 2 RSi(OR ´ ) 2 - O - SiO 2 + R ´ OH Capítulo 1: Antecedentes Generales 26 1.2.2.- SISTEMAS LÍQUIDO-LÍQUIDO Los sistemas bifásicos líquido-líquido normalmente son sistemas en los que se combina una fase orgánica (en la que se da la reacción) con otro tipo de disolvente, como agua, un disolvente fluoroso o un líquido iónico inmiscible con la fase de reacción (la orgánica). Por tanto, esos disolventes pueden ser considerados como el soporte del catalizador, ya que la solubilidad de éste es más alta en esa fase que en la de la reacción. El proceso catalítico se dará en la interfase, en la que entran en contacto catalizador y reactivos. La separación de ambas fases líquidas es fácil, normalmente por decantación, por lo que el catalizador soportado en una de ellas será recuperado completamente. 1.2.2.1.- Disolventes fluorosos Un disolvente fluoroso es cualquier derivado de compuestos orgánicos (alcanos, éteres o aminas), en los que se han sustituido algunos enlaces carbono-hidrógeno por enlaces carbonoflúor y que, además, en condiciones normales, se encuentra en estado líquido. El término fluoroso fue introducido por primera vez por Horvath y Rabai en 1994 por analogía al término acuoso. 29 Se trata de compuestos que se mezclan muy bien con otros compuestos fluorados, pero son completamente inmiscibles con compuestos orgánicos no fluorados. El mayor problema existente con este tipo de disolventes es la baja solubilidad del complejo catalítico en la “fase fluorosa”. 29 Una manera de solucionar este problema es funcionalizar el ligando con cadenas fluoradas. Pozzi y colaboradores describieron la síntesis de varios ligandos salen modificados con este tipo de cadenas, y observaron que la inclusión de éstas era imprescindible para incrementar la solubilidad del complejo catalítico. 30,31 Konten y colaboradores llevaron a cabo la reacción de adición asimétrica de un alquilzinc a benzaldehído, catalizada por el complejo fluoroso de un arenotiolato de etilzinc en el medio bifásico hexano/perfluorometilciclohexano (Esquema 1.8). 32 La fase fluorosa, donde estaba el catalizador, la separaron y reutilizaron durante cuatro ciclos catalíticos. Los autores describieron un 92% ee con el catalizador nuevo y un 76% ee en el tercer ciclo. Esquema 1.8: Esquema de la reacción catalítica descrita por Konten y col. 29 Horvath, T.; Rabai, J. Science 1994, 266, 72. 30 Pozzi, G.; Cinato, F.; Montarani, F.; Quici, S. Chem. Commun. 1998, 877. 31 Pozzi, G.; Cavazzini, M.; Cinato, F.; Montarani, F.; Quici, S. Eur. J. Org. Chem. 1999, 1947. 32 Kleijn, H.; Rijnberg, E.; Jastrzebski, J. T. B. H.; van Koten, G. Org. Lett. 1999, 1, 853. Capítulo 1: Antecedentes Generales 33 Casi al mismo tiempo, Rutjes y colaboradores desarrollaron otro sistema catalítico recuperable basado en la formación de puentes de hidrógeno. 47 La estrategia que utilizaron consistía en anclar a la 1,10-fenantrolina un fragmento capaz de formar puentes de hidrógeno de una manera muy eficaz, el ureido[1H]pirimidinona. Este ligando se complejó con el Cu(I) conformando el catalizador. Tras la reacción catalítica, la formación de puentes de hidrógeno entre el ligando y una resina Merrifield modificada con otro fragmento capaz de formar puentes de hidrógeno complementario al anterior, hace que los productos puedan separarse del catalizador unido a la resina, por simple filtración. El lavado del polímero con un disolvente prótico provoca la rotura de los puentes de hidrógeno entre la resina y el complejo catalítico, así que mediante una segunda filtración se obtiene únicamente el catalizador en disolución, el cual puede ser utilizado directamente en otro ciclo catalítico. Este sistema ha sido utilizado por los autores como catalizador en la reacción homogénea de síntesis de 2-arilbenzo[b]furanos mediante las reacciones tándem de acoplamiento de Sonogashira/ciclación 5-endo-dig (Esquema 1.13) y en la reacción “click” entre azidas y alquinos. Esquema 1.13: Reacción tándem utilizada por Rutjes y colaboradores, se incluye la resina utilizada para recuperar el catalizador. En las dos reacciones en las que los autores han probado la eficacia de los catalizadores y de la recuperabilidad de los mismos se han obtenido buenos resultados. En la reacción “click” se alcanzan rendimientos del 99% que se mantienen estables a lo largo de tres recuperaciones. En la reacción tándem acoplamiento de Sonogashira/ciclación 5-endo-dig obtienen un 99% de rendimiento en el primer ciclo catalítico pero este valor decrece a lo largo de las recuperaciones del catalizador, siendo el rendimiento de tan solo un 68% en el tercer ciclo. 47 Gruijters, B. W. T.; Broeren, M. A. C.; van Delft, F. L.; Sijbesma, R. P.; Hermkens, P. H. H.; Rutjes, F. P. J. T. Org. Lett. 2006, 8, 3163. Capítulo 1: Antecedentes Generales 34 1.3.3.- POLÍMEROS DE COORDINACIÓN Podemos definir un polímero de coordinación (MOP en sus siglas en inglés: Metal Organic Polymer) como cadenas extendidas obtenidas por el autoensamblaje de iones metálicos y ligandos orgánicos ditópicos o multitópicos, unidos por un enlace de coordinación. Así, los polímeros de coordinación son estructuras sólidas, autoensambladas y autoorganizadas en las que no existe ningún soporte adicional, por lo que se evitan los problemas que, como antes se ha comentado, esto puede ocasionar. Hay numerosos ejemplos en la bibliografía en los que se describen estructuras cristalinas de polímeros de coordinación, 48 pero sólo un puñado en los que se utilizan estos polímeros de coordinación como catalizadores en reacciones orgánicas. 49 Esto se debe a que en muchas ocasiones los sitios de coordinación del ion metálico están saturados por los ligandos que forman la estructura, haciendo inviable que los reactivos se unan al metal y se dé la reacción catalítica. Para que los MOPs puedan actuar como catalizadores deben cumplirse una de estas dos condiciones. Una, que el metal formando la estructura tenga libre alguna vacante de coordinación; en este caso serán catalizadores heterogéneos. La otra, que el polímero pueda desensamblarse durante la catálisis, liberándose así los sitios catalíticos activos; en este caso se tratará de un catalizador homogéneo. A continuación se realizará una pequeña revisión de las dos posibilidades. 1.3.3.1.- MOPs como catalizadores heterogéneos En comparación con los catalizadores heterogéneos convencionales, los complejos metalorgánicos autosoportados evitan el uso de un soporte externo, ya sea un sólido inorgánico o un polímero orgánico. En algunos casos, la estructura microporosa de los MOPs puede conducir a una mejora de la selectividad del catalizador y, además, el número de sitios catalíticos por gramo de catalizador puede ser mucho más alto que en el caso de los catalizadores clásicos soportados, mejorando la productividad del sistema. Por supuesto estos catalizadores son recuperables, igual que lo son los tradicionales heterogéneos, por simple filtración. Cuando las estructuras que forman los polímeros de coordinación son tridimensionales, cristalinas y porosas se conocen como MOFs (Metal-organic frameworks). En la década de los 80 se llevaron a cabo por parte de Efraty y colaboradores los primeros intentos para utilizar este tipo de estructuras como catalizadores. 50,51 Estos autores probaron algunos polímeros de coordinación de metales nobles (Rh, Pd, Pt) con diisocianatos en la catálisis heterogénea de deshidrogenación de olefinas pero obtuvieron muy bajas selectividades. A partir de los años 90 hubo un aumento del interés en la síntesis y caracterización de este tipo de 48 Batten, S. R. Curr. Opin. Solid. State Mater. Sci. 2009, 5, 107. 49 Wang Z.; Chen, G.; Ding, K. Chem. Rev. 2009, 109, 322. 50 Efraty, A.; Feinstein, I. Inorg. Chem. 1982, 21, 3115. 51 Feinstein-Jaffe, I.; Efraty, A. J. Mol. Catal. 1987, 40, 1. Capítulo 1: Antecedentes Generales 35 estructuras, por lo que el aumento de publicaciones de aplicación de MOFs en catálisis también aumentó. Sin embargo, no fue hasta principios de la década pasada cuando se desarrollaron polímeros de coordinación homoquirales. Kim y colaboradores fueron los que desarrollaron el primer MOP poroso homoquiral con aplicación catalítica enantioselectiva. 52 Este catalizador fue utilizado en la transesterificación de 1-fenil-2-propanol, obteniéndose resultados modestos, aunque sirvieron para probar la posibilidad de utilizar este tipo de estructuras como catalizadores quirales. Desde ese momento, el interés en el tema ha aumentado. Los ligandos quirales BINAP y BINOL han sido muy utilizados como unidades ditópicas para la formación de catalizadores autosoportados. 53 Recientemente, se ha descrito un nuevo MOF quiral que contiene un derivado de BINOL y el ion Cu(II) (Esquema 1.14). Este catalizador se ha utilizado para llevar a cabo la reacción de apertura asimétrica del anillo de un epóxido con una amina de manera eficiente y con selectividades moderadas bajo condiciones de ausencia de disolvente. Sin embargo, no se han llevado a cabo estudios de reciclado del catalizador. 54 Esquema 1.14: Reacción de apertura de epóxidos con aminas catalizada por un MOF quiral. Todas las estructuras metal-orgánicas autoensambladas no tienen por qué ser cristalinas y perfectamente ordenadas. Por ejemplo los grupos de Sasai 55 y Ding 56 desarrollaron independientemente otro tipo de complejos autosoportados con ligandos puente de tipo bisBINOL y Ti sin estructura cristalina y, por tanto, sin poder conseguir esclarecer la estructura del polímero por difracción de rayos-X (Esquema 1.15). Estos catalizadores se han probado en la reacción eno-carbonil enantioselectiva, con buenos rendimientos y enantioselectividades. En este caso sí que se ha probado la reciclabilidad de catalizador, observándose que la actividad baja 52 Seo, J. S.; Whang, D.; Lee, H.; Jun, S. I.; Oh, J.; Jeon, Y. J.; Kim, K. Nature 2000, 404, 982. 53 Wu, C.-D.; Lin, W. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 1075. 54 Tanaka, K.; Oda, S.; Shiro, M. Chem. Commun. 2008, 7, 820 55 Takizawa, S.; Somei, H.; Jayaprakash, D.; Sasai, H. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5711. 56 Guo, H.; Wang, X.; Ding, K. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 2009. Capítulo 1: Antecedentes Generales 36 significativamente a partir del tercer ciclo catalítico, en el mejor de los casos. Estos mismos catalizadores también se han probado en la reacción enantioselectiva de oxidación del tioanisol obteniéndose resultados de enantioselectividad del 99% ee. 57 Esquema 1.15: Polímeros de coordinación utilizados por Ding y Sasai. Ding y colaboradores publicaron en 2006 otro ejemplo de polímero de coordinación autoensamblado homoquiral. 58 Lo interesante de este ejemplo es que en lugar de emplear ligandos ditópicos (o multitópicos) se utilizan ligandos monotópicos modificados. La mitad de los ligandos empleados cuenta con un fragmento de su estructura con posibilidad de actuar como dador de puentes de hidrógeno, y la otra mitad con posibilidad de actuar como aceptor. Gracias a esta modificación en los ligandos, pueden unirse dos unidades formando un ligando ditópico, que será el que dará lugar al polímero de coordinación (Esquema 1.16). Estos catalizadores heterogéneos se han utilizado en la reacción de hidrogenación asimétrica de deshidro-α-aminoácidos con excelentes resultados. Con el mejor de los catalizadores probados se obtiene más de un 90% ee durante 10 recuperaciones del catalizador. 57 Wang, X.; Wang, X.; Guo, H.; Wang, Z.; Ding, K. Chem. Eur. J. 2005, 11, 4078. 58 Shi, L.; Wang, X.; Sandoval, C. A.; Li, M.; Qi, Q.; Li, Z. Ding, K. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 4108. Capítulo 1: Antecedentes Generales 37 Esquema 1.16: Proceso de autoensamblado del catalizador de Ding y colaboradores. 1.3.3.2.- MOPs en la estrategia de “liberación y captura” Como se ha comentado anteriormente no todos los MOPs sintetizados y caracterizados son útiles como catalizadores debido a la saturación de los sitios de coordinación del metal. En los casos en los que ocurre esto, en algunas ocasiones, puede seguirse la estrategia de “liberación y captura”. Es decir, durante la reacción uno de los ligandos unidos al metal se libera, dejando accesibles los sitios catalíticos y tras terminar la reacción el polímero se vuelve a ensamblar haciendo posible su recuperación y reutilización. Lee y colaboradores han preparado un polímero de coordinación autosoportado con ligandos de tipo Grubbs/Hoveyda y rutenio. 59 Este polímero se ha utilizado como catalizador en la reacción de metátesis de cierre de anillo (Esquema 1.17). Los complejos preparados en presencia del sustrato olefínico en disolventes como el diclorometano o el cloroformo se disocian de la matriz oligomérica, homogeneizando de esta manera el catalizador. Éste puede ser reasociado tras la catálisis mediante la adición de disolventes como acetato de etilo o tolueno. En estas condiciones, el catalizador precipita en forma sólida y puede ser recuperado y reutilizado. Con todos los catalizadores de este tipo probados se obtienen conversiones totales. Fue posible, además, recuperar uno de los catalizadores durante cuatro ciclos sin observar pérdida de actividad. En un artículo posterior, los mismos autores prepararon una segunda generación de este tipo de polímeros de coordinación, ensayándolos de nuevo en la reacción de metátesis de cierre de anillo, obteniendo excelentes rendimientos y recuperando el catalizador durante cinco ciclos sin pérdida de propiedades. 60 59 Chen, S.-W.; Kim, J. H.; Song, C. E.; Lee, S.-G. Organic Lett. 2007, 9, 3845. 60 Chen, S.-W.; Kim, J. H.; Shin, H.; Lee, S.-G. Org. Biomol. Chem. 2008, 6, 2676. Capítulo 1: Antecedentes Generales 38 Esquema 1.17: Reacción de metátesis de cierre de anillo catalizada por el polímero de coordinación preparado por Lee y colaboradores. En la bibliografía, hasta la publicación por nuestro grupo de los polímeros de coordinación homoquirales con ligandos DAX, 61 no había ningún ejemplo de la aplicación de los MOPs quirales siguiendo la estrategia de “liberación y captura”. Se describió la capacidad de los ligandos de tipo bis(oxazolina) de formar complejos de coordinación con una estequiometría ligando/metal 2:1. Esta capacidad ha sido estudiada a lo largo de trabajos previos realizados por nuestro grupo de investigación mediante la formación de polímeros de coordinación. Los polímeros se producen por complejación de ligandos bis(oxazolina) multitópicos quirales (L*) con cobre (M) en una proporción adecuada (Esquema 1.18). Esquema 1.18: Representación de la formación de un polímero de coordinación. En nuestro grupo de investigación se han desarrollado varios ligandos multitópicos con unidades azabis(oxazolina) (Figura 1.10) y se ha explorado su capacidad de formación de polímeros de coordinación y se han estudiado aspectos como el metal de coordinación, disolvente, etc., además de su aplicabilidad en catálisis. 62 61 García, J. I.; López-Sánchez, B.; Mayoral, J. A. Org. Lett. 2008, 10, 4995. 62 García, J. I.; Herrerías, C. I.; López-Sánchez, B.; Mayoral, J. A.; Reiser, O. Adv. Synth. Catal. 2011, 353, 2691. Capítulo 1: Antecedentes Generales 39 Figura 1.10: Ligandos multitópicos con unidades azabis(oxazolina) previamente sintetizados en el grupo de investigación. Los polímeros de coordinación con ligandos azabis(oxazolina) y cobre como metal conector se han utilizado en varias reacciones orgánicas enantioselectivas siguiendo la estrategia de “liberación y captura”. Estos polímeros se descomplejarán en un medio coordinante, dejando los sitios catalíticamente activos accesibles para que la reacción tenga lugar. Tras la reacción, mediante la adición de un disolvente no coordinante (hexano), el polímero de coordinación se formará de nuevo y precipitará como un sólido en el fondo del tubo de reacción. De este modo, se facilita la separación de los productos obtenidos por simple decantación. El catalizador puede ser recuperado y reutilizado (Esquema 1.19). Esquema 1.19: Preparación del complejo catalítico DAX-Cu y recuperación del mismo. Este tipo de sistemas ha sido utilizado en la reacción de ciclopropanación entre estireno y diazoacetato de etilo, 61,62 reacción que será ampliamente revisada en el siguiente capítulo y, más recientemente, en la oxidación alílica de cicloalquenos con peroxoésteres (reacción de Kharash−Sosnovsky) (Esquema 1.20). 63 Para ello se utiliza el complejo catalítico DAX(iPr)-Cu el cual 61 García, J. I.; López-Sánchez, B.; Mayoral, J. A. Org. Lett. 2008, 10, 4995. 62 García, J. I.; Herrerías, C. I.; López-Sánchez, B.; Mayoral, J. A.; Reiser, O. Adv. Synth. Catal. 2011, 353, 2691. 63 Aldea, L.; Delso, I.; Hager, M.; Glos, M.; García, J. I.; Mayoral, J. A.; Reiser, O. Tetrahedron 2012, 68, 3417. Capítulo 1: Antecedentes Generales 40 se puede recuperar tras la reacción, siguiendo la estrategia de “liberación y captura”. En este caso tras evaporación a presión reducida del acetonitrilo, disolvente de la reacción, se adiciona hexano, de esta forma el polímero de coordinación precipita y puede ser recuperado y reutilizado durante siete ciclos de reacción, obteniéndose valores de enantioselectividad por encima del 85% durante los cuatro primeros ciclos y disminuyendo ligeramente en los siguientes. Esquema 1.20: Reacción de oxidación alílica de cicloalquenos (Kharash-Sosnovsky) catalizada por el complejo DAX-Cu. Simultáneamente a la realización de esta tesis doctoral, el grupo de Bellemin-Laponaz han desarrollado ligandos DiBox, 64 TriBox y TetraBox quirales, los cuales complejados con cobre se han utilizado como catalizadores de la reacción enantioselectiva de α-hidrazinación de β-cetoésteres con excelentes resultados tanto de rendimiento como de exceso enantiomérico (Esquema 1.21). 65 Además, el catalizador es recuperable en el mejor de los casos durante 10 ciclos catalíticos mediante un cambio de disolvente sin observarse pérdida de propiedades en ninguno de ellos. Esquema 1.21: Reacción de α-hidrazinación de β-cetoésteres descrita por Bellemin-Laponnaz y col. 64 Torres, M.; Heinrich, B.; Miqueu, K.; Bellemin-Laponnaz, S. Eur. J. Inorg. Chem. 2012, 3384. 65 Torres, M.; Maisse-François, A.; Bellemin-Laponnaz, S. Chem. Cat. Chem. 2013, 5, 3078. CAPÍTULO 2: SÍNTESIS DE LOS LIGANDOS QUIRALES POLITÓPICOS Capítulo 2: Síntesis de los ligandos quirales politópicos 49 2.1.1.1.4.2.- Bis(oxazolinas)-monobenciladas (box-Bn) En el caso de las bis(oxazolinas) con un único bencilo en el puente también hay dos posibles estrategias de síntesis, como ocurría en el caso anterior. La primera estrategia fue de nuevo desarrollada por Mayoral y colaboradores, 95 y consiste en la monoalquilación de una box previamente sintetizada. El primer paso es la desprotonación del puente metileno de la bis(oxazolina) con un solo equivalente de terc-butóxido de potasio, para a continuación proceder a la bencilación con un equivalente de bromuro de bencilo. Tras la purificación por columna cromatográfica en alúmina neutra se obtiene el producto con buen rendimiento. La segunda estrategia es la síntesis de la bis(oxazolina) utilizando un precursor en el que esté presente el bencilo deseado. Bergbreiter y Tian describen esta síntesis partiendo de bencilmalonato de dietilo (Esquema 2.6). 96 La síntesis consta de dos pasos: la preparación de las dihidroximalonodiamidas con excelentes rendimientos, y la posterior ciclación siguiendo las condiciones de Evans y colaboradores. 69 Esquema 2.6: Síntesis de box-Bn a partir de bencilmalonato de dietilo. 2.1.1.2.- SÍNTESIS DE AZABIS(OXAZOLINAS) (AZABOX) Las azabis(oxazolinas) son ligandos quirales ampliamente utilizados en los últimos años. Complejadas con una amplia cantidad de metales de transición son catalizadores de numerosas reacciones enantioselectivas. Fueron introducidas por primera vez en el año 2000 por Reiser y Glos. 97 La diferencia entre las azabis(oxazolinas) y las bis(oxazolinas) es la presencia en las primeras de un espaciador nitrogenado (Figura 2.3). Estructuralmente, además de a las bis(oxazolinas) se parecen a las azasemicorrinas descritas por Pfaltz en 1988, 98 presentando las ventajas de ambas (Figura 2.3): la facilidad de síntesis de las primeras y la facilidad de 95 Castillo M. R.; Castillón, S.; Claver, C.; Fraile, J. M.; Gual, A.; Martín, M.; Mayoral, J. A.; Sola, E. Tetrahedron 2011, 67, 5402. 96 Bergbreiter, D. E.; Tian, J. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 4499. 69 Evans, D. A.; Peterson, G. S.; Johnson, J. S.; Barnes, D. M.; Campos, K. R.; Woerpel, K. A. J. Org. Chem. 1998, 63, 4541. 97 Glos, M.; Reiser, O. Org. Lett. 2000, 2, 2045. 98 a)Fritschi, H.; Leutenegger, U.; Siegmann, K.; Pfaltz, A.; Keller,W.; Kratky, C. Helv. Chim. Acta 1988, 71, 1541. b) Fritschi, H.; Leutenegger, U.; Pfaltz, A. Helv. Chim. Acta 1988, 71, 1553. Capítulo 2: Síntesis de los ligandos quirales politópicos funcionalización en el espaciador nitrogenado de las segundas. Además, se ha demostrado que debido al grupo dador presente en el puente de las azabox (el nitrógeno), tienen una capacidad coordinativa mayor que las box, lo que hace que los complejos catalíticos formados sean más estables. 99 Figura 2.3: Estructura general de las bis(oxazolinas) (a), azabis(oxazolinas) (b) y azasemicorrinas (c). La primera síntesis propuesta por Reiser y colaboradores consta de dos pasos. 97 En el primero de ellos se forman las aminooxazolinas a partir del aminoalcohol deseado siguiendo la metodología descrita por Poos en 1961. 100 A continuación se produce la condensación de dos aminooxazolinas en presencia de ácido p-toluensulfónico y benzaldehído (Esquema 2.7) en reflujo de tolueno. En ausencia de benzaldehído el rendimiento obtenido disminuye drásticamente y se obtiene una mezcla compleja de productos. Esquema 2.7: Primera síntesis de azabis(oxazolinas) propuesta por Reiser y colaboradores. Los rendimientos obtenidos con esta metodología son buenos, pero la aplicabilidad es limitada, ya que sólo funciona satisfactoriamente cuando los sustituyentes en posición 5 de la oxazolina son isopropilo o terc-butilo. Por ello, en 2003, los mismos autores desarrollaron otra ruta sintética para este tipo de ligandos (Esquema 2.8). 101 Se basaron en el trabajo de Gawley y otros, 102 los cuales publicaron que las etoxioxazolinas son compuestos reactivos en reacciones de 99 a) Fraile, J. M.; García, J. I.; Herrerías, C. I.; Mayoral, J. A.; Reiser, O.; Socuéllamos, A.; Werner, H. Chem. Eur. J. 2004, 10, 2997. b) Zocher, E.; Dietiker, R.; Chen, P. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 2476. 97 Glos, M.; Reiser, O. Org. Lett. 2000, 2, 2045. 100 Wittekind, R. R.; Rosenau, J. D.; Poos, G. I. J. Org. Chem. 1961, 26, 444. 101 Werner, H.; Vicha, R.; Gissibl, A.; Reiser, O. J. Org. Chem. 2003, 68, 10166. 102 Gawley, R. E.; Hart, G.; Goicochea-Pappas, M.; Smith, A. L. J. Org. Chem. 1986, 51, 3076. Capítulo 2: Síntesis de los ligandos quirales politópicos 51 sustitución con aminas secundarias. Por lo tanto, las etoxioxazolinas son posibles compuestos que reaccionarían con las aminooxazolinas en el paso de acoplamiento de la síntesis de las azabis(oxazolinas). Sabiendo esto, sintetizaron las etoxioxazolinas siguendo el procedimiento de Gawley 103 y, agitándolas en reflujo de tolueno con las aminooxazolinas en presencia de ácido ptoluensulfónico obtuvieron las mismas azabis(oxazolinas) que habían obtenido utilizando la anterior ruta pero con mucho mejor rendimiento. Además, fue posible sintetizar la azabis(oxazolina) con sustituyentes fenilo introduciendo unas ligeras modificaciones en la ruta sintética. 101 Como ventaja adicional, este nuevo procedimiento permitió llevar a cabo la síntesis de azabis(oxazolinas) no simétricas, es decir, con dos sustituyentes diferentes en cada uno de los anillos de oxazolina. Esquema 2.8: Segunta ruta sintética propuesta por Reiser y colaboradores. 103 Rein, K.; Goicochea-Pappas, M.; Anklekar, T. V.; Hart, G. C.; Smith, A. L.; Gawley, R. E. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 2211. 101 Werner, H.; Vicha, R.; Gissibl, A.; Reiser, O. J. Org. Chem. 2003, 68, 10166. Capítulo 2: Síntesis de los ligandos quirales politópicos 2.1.1.3.- SÍNTESIS DE LIGANDOS POLITÓPICOS CON UNIDADES BIS(OXAZOLINA) Y AZABIS(OXAZOLINA) En este último apartado nos centraremos en la descripción de los antecedentes existentes en la bibliografía para la síntesis de los ligandos politópicos de la familia que utilizaremos a lo largo de esta memoria. Haremos dos apartados: ligandos con unidades bis(oxazolina) y ligandos con unidades azabis(oxazolina). 2.1.1.3.1.- Síntesis de ligandos politópicos con unidades bis(oxazolina). Yuriev y colaboradores describieron la síntesis de un ligando ditópico ariliden-box(In) en un solo paso mediante la condensación de Knoevenagel de la box(In) con puente metileno y benceno-1,4-dicarboxaldehído en presencia de acetato de pirimidinio (Esquema 2.9). 104 El rendimiento obtenido, tras purificación en columna cromatográfica, fue del 30%. Esquema 2.9: Síntesis de ariliden-DiBox(In) de Yuriev y colaboradores. Por otro lado, durante la realización de esta tesis, Bellemin-Laponnaz y colaboradores han descrito la síntesis de un ligando ditópico no quiral con dos unidades bis(oxazolina) (DiBox). 105 En esta síntesis se partió de la bis(oxazolina) con puente metileno, se llevó a cabo la desprotonación de sólo uno de los protones metilénicos del puente con n-BuLi, y a continuación se procedió a la condensación de dos unidades bis(oxazolina) con una molécula de 1,4-bis(bromometil)benceno (Esquema 2.10). Los rendimientos descritos son moderados (53%), tras purificación por columna cromatográfica. Estos mismos autores también describieron los complejos obtenidos con este ligando y los metales Zn(II), Ni(II) y Cu(II) con estequiometría metal:ligando 2:1. 104 Yuryev, R.; Liese, A. Synlett 2009, 2589. 105 Nano, A.; Brelot, L.; Rogez, G.; Maisse-François, A.; Bellemin-Laponnaz, S. Inorg. Chim. Acta 2011, 376, 285. Capítulo 2: Síntesis de los ligandos quirales politópicos 53 Esquema 2.10: Síntesis de la DiBox llevada a cabo por Bellemin-Laponnaz y colaboradores. Más recientemente, los mismos autores que en el ejemplo anterior han descrito la síntesis de un ligando quiral DiBox con sustituyentes isopropilo a partir de la bis(oxazolina) con puente etileno. 106 La síntesis fue descrita mediante la desprotonación de esa bis(oxazolina) con nBuLi y posterior alquilación con 1,4-bis(bromometil)benceno (Esquema 2.11). Tras purificación del ligando por columna cromatográfica el rendimiento descrito fue del 80%. Los autores han llevado a cabo la síntesis de los dos enantiómeros de la DiBox, y posteriormente siguiendo esta misma metodología también llevaron a cabo la síntesis de ligandos TriBox y TetraBox con tres o cuatro unidades de bis(oxazolina) respectivamente. 107 Esquema 2.11: Síntesis de la DiBox llevada a cabo por Bellemin-Laponnaz y colaboradores y representación de los ligandos TriBox y TetraBox. 106 Torres, M.; Heinrich, B.; Miqueu, K.; Bellemin-Laponnaz, S. Eur. J. Inorg. Chem. 2012, 3384. 107 Torres, M.; Maisse-François, A.; Bellemin-Laponnaz, S. ChemCatChem. 2013, 5, 3078. Capítulo 2: Síntesis de los ligandos quirales politópicos 2.1.1.3.2.- Síntesis de ligandos politópicos con unidades azabis(oxazolina). Los ligandos politópicos basados en azabis(oxazolinas) son sintetizados siguiendo la metodología descrita por primera vez por Reiser y colaboradores para alquilar azabis(oxazolinas). 97,101 Esta metodología consiste en la desprotonación del puente amino del ligando quiral con n-BuLi para a continuación proceder a su alquilación con un bromuro de alquilo. En nuestro grupo de investigación, siguiendo la metodología de Reiser, se ha descrito la síntesis de los ligandos DAX (DiAzabisoXazolina) 61 y TAX (TriAzabisoXazolina), 62 ligandos ditópicos o tritópicos con unidades azabis(oxazolina) (Figura 2.4). Como ya se ha comentado, el primer paso es la desprotonación de la azabis(oxazolina) con n-BuLi y a continuación la alquilación y condensación de dos unidades con una de α,α´-dibromo-p-xileno en el caso de la DAX, y de tres unidades con 1,3,5-Tris(bromometil)benceno en el caso de la TAX. El rendimiento obtenido en ambos casos es muy bueno sin necesidad de purificación de los productos por columna cromatográfica. Figura 2.4: Representación de los ligandos politópicos descritos por García y colaboradores. En 2010 Hong y colaboradores llevaron a cabo la síntesis de un ligando dimérico con unidades azabox, similar a los anteriores. 108 La síntesis sigue los mismos pasos mencionados anteriormente pero en este caso se utiliza como agente alquilante 1,3-bis(bromometil)benceno. Estos autores describen un rendimiento del 70% tras purificación por cromatografía flash. En un trabajo anterior, Reiser y colaboradores desarrollaron la aplicación de una reacción click a la funcionalización de los ligandos azabis(oxazolina). 109 Esta metodología ha servido 97 Glos, M.; Reiser, O. Org. Lett. 2000, 2, 2045. 101 Werner, H.; Vicha, R.; Gissibl, A.; Reiser, O. J. Org. Chem. 2003, 68, 10166. 61 García, J. I.; López-Sánchez, B.; Mayoral, J. A. Org. Lett. 2008, 10, 4995. 62 García, J. I.; Herrerías, C. I.; López-Sánchez, B.; Mayoral, J. A.; Reiser, O. Adv. Syn. Catal. 2011, 353, 2691. 108 Lang, K.; Park, J.; Hong S. J. Org. Chem. 2010, 75, 6424. 109 Gissibl, A.; Finn, M. G.; Reiser. O. Org. Lett. 2005, 7, 2325. Capítulo 2: Síntesis de los ligandos quirales politópicos 55 también para llevar a cabo la síntesis de otra familia de ligandos ditópicos, los ligandos click-DAX, en los que el puente de unión de los dos ligandos quirales azabox contiene dos unidades triazol (Esquema 2.12). 62 Para la síntesis de las click-DAX, en primer lugar hay que obtener las azabis(oxazolinas) con un grupo propargilo en el puente. Esto se consigue siguiendo la metodología de alquilación anteriormente mencionada. A continuación, se lleva a cabo la reacción click entre estos precursores y 1,4-bis(azidometil)benceno. Los ligandos ditópicos resultantes se obtienen con buen rendimiento sin necesidad de purificación. Esquema 2.12: Síntesis del ligando click-DAX desarrollado por García y colaboradores. 62 García, J. I.; Herrerías, C. I.; López-Sánchez, B.; Mayoral, J. A.; Reiser, O. Adv. Syn. Catal. 2011, 353, 2691. Capítulo 2: Síntesis de los ligandos quirales politópicos 2.3.- RESULTADOS Y DISCUSIÓN Una vez revisada la bibliografía de la síntesis de ligandos de tipo bis(oxazolina) se llevó a cabo la preparación de varias familias de ligandos politópicos basándonos en las estrategias encontradas. También se incluirá en este apartado la síntesis de un ligando monotópico no descrito previamente en la literatura, box(In)-Bn. 2.3.1.- SINTESIS DE Box(In)-Bn Todos los ligandos monotópicos utilizados a lo largo de esta memoria, o eran comerciales, o habían sido descritos previamente en la literatura, el único que fue sintetizado por primera vez a lo largo de este trabajo fue la box(In) monobencilada en el puente metileno. Para la síntesis de este ligando nos basamos en un trabajo realizado previamente en nuestro grupo de investigación para la preparación de bis(oxazolinas) monobenciladas en el puente. 95 La síntesis la llevamos a cabo mediante la desprotonación del puente metileno con un equivalente de tBuOK y posterior alquilación con bromuro de bencilo (Esquema 2.13). El producto fue necesario purificarlo por columna cromatográfica de media presión obteniéndose con un 68% de rendimiento. N N OO Br 1) tBuOK, THF, t.a., 1 h 2) , 80ºC, 10 h N N OO Esquema 2.13: Síntesis de box(In)-Bn ((3aS,3a'S,8aR,8a'R)-2,2'-(2-feniletano-1,1-diil)bis(8,8adihidro-3aH-indano[1,2-d]oxazol) 2.3.2.- SÍNTESIS DE LIGANDOS DITÓPICOS DE TIPO BIS(OXAZOLINA). En nuestro grupo de investigación, como se ha comentado en el apartado anterior, se había optimizado la síntesis de los ligandos DAX, 62 los cuales están basados en unidades azabis(oxazolina), pero se ha comprobado que en determinadas reacciones los complejos con ligandos bis(oxazolina) presentan mejores resultados que los de azabis(oxazolina). Por ello, como complemento a los ligandos ditópicos DAX se llevó a cabo la síntesis de los ligandos ditópicos DiBox, con dos unidades bis(oxazolina). 95 Castillo M. R.; Castillón, S.; Claver, C.; Fraile, J. M.; Gual, A.; Martín, M.; Mayoral, J. A.; Sola, E. Tetrahedron 2011, 67, 5402. 62 García, J. I.; Herrerías, C. I.; López-Sánchez, B.; Mayoral, J. A.; Reiser, O. Adv. Syn. Catal. 2011, 353, 2691. Capítulo 2: Síntesis de los ligandos quirales politópicos 57 En el proceso de búsqueda de las mejores condiciones sintéticas, donde se pretendía arrancar un único protón del puente metileno de la bis(oxazolina) y posterior alquilación con α,αdibromo-p-xileno, en primer lugar se comenzó probando con las condiciones descritas para la síntesis de DAX, es decir, con 0,5 eq. de n-BuLi como base. De esta manera no se observó por 1 HRMN nada del producto deseado. Ni siquiera fue posible recuperar los reactivos, sino que se observó una mezcla compleja difícil de analizar. Quizá el uso de una base excesivamente fuerte podría conducir a dobles alquilaciones del puente de la bis(oxazolina) dando diferentes mezclas de productos. A continuación, se decidió probar con la metodología descrita previamente en nuestro grupo en la que se usaba tBuOK como base para para la síntesis de la box(In)-Bn. De esta forma sí se pudo obtener el producto deseado y además con buen rendimiento. Para tener una variedad suficientemente amplia de ligandos que probar en las diferentes reacciones catalíticas, se decidió llevar a cabo la síntesis de las DiBox con tres sustituyentes diferentes en la posición 5 del anillo de oxazolina: isopropilo, terc-butilo y fenilo, y en las posiciones 4 y 5 en el caso de la de indano (Figura 2.5). N N N N O O O O R R R R N N N N O O O O R = iPr, tBu, Ph Figura 2.5: Representación de los ligandos DiBox(iPr), DiBox(tBu), DiBox(Ph) y DiBox(In). Para el caso de las DiBox(iPr) y DiBox(tBu), las bis(oxazolina) con puente metileno de partida no eran accesibles comecialmente por lo que el paso previo a la síntesis de las DiBox fue la síntesis de las unidades bis(oxazolina) (Esquema 2.14). Para el resto de DiBox la síntesis se realiza en un solo paso ya que se parte de las correspondientes bis(oxazolinas) comerciales. Capítulo 2: Síntesis de los ligandos quirales politópicos Esquema 2.14: Retrosíntesis de DiBox(iPr) (1,4-bis(2,2-bis((S)-4-isopropil-4,5-dihidrooxazol-2il)etil)benceno), DiBox(tBu) (1,4-bis(2,2-bis((S)-4-terc-butill-4,5-dihidrooxazol-2-il)etil) benceno), DiBox(Ph) (1,4-bis(2,2-bis((S)-4-fenil-4,5-dihidrooxazol-2-il)etil)benceno) y DiBox(in) (1- (2,2-bis((3aR)-8,8a-dihidro-3aH-indano[1,2-d]oxazol-2-il)-4-(2-((3aS)-8,8a-dihidro-3aHindano[1,2-d]oxazol-2-il)-2-((3aS,8aR)-8,8a-dihidro-3aH-indano[1,2-d]oxazol-2il)etil)benceno). El procedimiento para la síntesis de DiBox(iPr) y DiBox(tBu) se comenta a continuación. Después de la obtención de L-valinol, o de L-terc-leucinol siguiendo el protocolo de Meyers y colaboradores por reducción del correspondiente aminoácido con NaBH 4 /I 2 , 110 se procedió a la obtención de la bis(oxazolina) por reacción del aminoalcohol con el diclorhidrato de malonimidato de dietilo en THF como disolvente. Tras 15 horas de reacción a temperatura ambiente y tras purificación por columna cromatográfica se obtuvieron las bis(oxazolinas) con un rendimiento del 70% cuando el sustituyente es isopropilo y del 68% cuando es terc-butilo. El siguiente paso fue la síntesis de las DiBox por acoplamiento de dos unidades de bis(oxazolina). Este paso es común para todos los ligandos DiBox empleados. La primera etapa consistió en la obtención del carbanión de la bis(oxazolina), el cual se consigue por desprotonación con 0,5 eq. de tBuOK a temperatura ambiente. Este carbanión reacciona con α,α’-dibromo-p-xileno tras mantener la reacción a reflujo durante una noche. Es muy importante mantener la reacción siempre bajo atmósfera de argón y emplear THF anhidro. El tBuOK debe almacenarse en caja seca porque la ausencia de agua en el medio de reacción resulta determinante para obtener buenos rendimientos. El producto de la reacción se aisló finalmente mediante extracciones con acetato de etilo. Los ligandos se obtuvieron con rendimiento casi cuantitativo y se utilizaron sin mayor purificación. Los ligandos obtenidos contenían una pequeña proporción del ligando bis(oxazolina) que no había reaccionado. En nuestro caso la presencia de algo de ligando monotópico no tenía 110 McKennon, M. J.; Meyers, A. I.; Drauz, K.; Schwarm, M. J. Org. Chem. 1993, 58, 3568. Capítulo 2: Síntesis de los ligandos quirales politópicos 65 2.3.3.4.- SÍNTESIS DE LIGANDOS DE TIPO propargil-DAX (propargil-DiAzabisoXazolina). Para seguir con el estudio del efecto del espaciador en los resultados catalíticos se decidió llevar a cabo la síntesis de un ligando ditópico DAX con un puente 2-butino siguiendo el análisis retrosintético que se presenta en el Esquema 3.19. Esquema 3.19: Análisis retrosintético para la preparación de propargil-DAX (N 1 ,N 1 ,N 4 ,N 4 - tetrakis((S)-4-isopropil-4,5-dihidrooxazol-2-il)but-2-ine-1,4-diamina). Del mismo modo que en los ejemplos descritos anteriormente, el primer paso es la síntesis de la azabis(oxazolina) para a continuación llevar a cabo la alquilación de ésta. En este caso el agente alquilante es el 1,4-dibromobut-2-ino el cual se obtiene por bromación de but-2ino-1,4-diol. 111 Desafortunadamente, de esta manera, no se obtuvo el producto deseado en este caso, recuperando la azabis(oxazolina) sin reaccionar. Para dar una explicación a este resultado podemos analizar la reacción de propargilación de la azabis(oxazolina) comentada en el apartado anterior (2.3.3.3). En esta reacción, era necesario añadir cuatro equivalentes de bromuro de propargilo ya que esta molécula es mucho menos reactiva que otras análogas como el bromuro de bencilo. Es de suponer que lo mismo ocurre entonces con el compuesto 1,4-dibromobut-2-ino, que será mucho menos reactivo que el α,α´-dibromo-p-xileno y para conseguir una alquilación completa sería necesario añadirlo en exceso. Sin embargo, en este caso, si el agente de alquilación se añade en exceso no se obtendría la especie ditópica buscada sino que obtendríamos mezclas entre diferentes especies ditópicas y monotópicas alquiladas (Figura 2.8) y sin alquilar, difíciles de separar. El hecho de haber usado sólo un equivalente de 1,4-dibromobut-2-ino en nuestra reacción explicaría que ésta no haya tenido lugar. 111 Geny, A.; Agenet, N.; Iannazzo, L.; Malacria, M.; Aubert, C.; Gandon, V. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 1810. Capítulo 2: Síntesis de los ligandos quirales politópicos Figura 2.8: Azabox alquilada con 4-bromobut-2-ino. 2.3.5.- SÍNTESIS DE LIGANDOS DE TIPO click-QAX (click-QuadriAzabisoXazolina). Para completar la familia de ligandos quirales politópicos se decidió sintetizar uno tetratópico, con cuatro unidades de azabis(oxazolina), para ello se decidió utilizar un puente pentaeritritilo. Debido a la elevada congestión de todos los grupos presentes en el ligando no fue posible la alquilación de cuatro moléculas de azabis(oxazolina) directamente con bromuro de pentaeritritilo y fue necesario utilizar la estrategia click para obtener triazoles que dejaban las cuatro unidades de azabis(oxazolina) más distanciadas entre sí. Hay que destacar que así como los otros ligandos politópicos basados en azabis(oxazolinas) ya habían sido descritos previamente en nuestro grupo de investigación, la preparación de los ligandos click-QAX se llevó a cabo por primera vez en el transcurso de esta tesis doctoral (Esquema 2.20). Esquema 2.20: Análisis retrosintético para la preparación de click-QAX. Del mismo modo que en el caso de la síntesis de la click-DAX(iPr) aquí fue necesario también la síntesis del ligando propargil-azabox. A continuación, cuatro de estas moléculas se hicieron reaccionar mediante la estrategia click con 1,3-diazido-2,2-bis(azidometil)propano, obtenido previamente por reacción de 1,3-dibromo-2,2-bis(bromometil)propano con azida de sodio. 112 Ambos ligandos QAX, tanto el que tiene grupos isopropilo como el que tiene grupos tercbutilo como sustituyentes, se obtuvieron con rendimientos prácticamente cuantitativos y ambos 112 Hayes, W.; Osborn, H. M. I.; Osborne, S. D.; Rastall, R. A.; Romagnoli, B. Tetrahedron, 2003, 59, 7983. Capítulo 2: Síntesis de los ligandos quirales politópicos 67 son utilizados sin necesidad de mayor purificación. A pesar de esto, de nuevo el bromuro de propargilo deja un residuo que hace que los productos finales presenten color marrón. 2.4.- CONCLUSIONES - Se ha preparado el ligando monotópico box-Bn 2 con buen rendimiento. - Se han sintetizado nuevos ligandos politópicos con unidades bix(oxazolina) (DiBox) y azabis(oxazolina) (click-QAX) con buen rendimiento y sin necesidad de purificación. - No ha sido posible preparar el ligando ditópico propargil-DAX debido a las condiciones de reacción requeridas. CAPÍTULO 3: REACCIÓN DE CICLOPROPANACIÓN Capítulo 3: Reacción de Ciclopropanación 71 3.1.- ANTECEDENTES 3.1.1.- CATÁLISIS HOMOGÉNEA La primera reacción enantioselectiva catalizada por un complejo quiral con un metal de transición en disolución consistió precisamente en una reacción de ciclopropanación de olefinas con diazocompuestos, y fue descrita por Noyori y colaboradores en 1966. 113 El catalizador quiral utilizado fue un complejo salicilaldiminato-cobre. La reacción de ciclopropanación entre estireno y diazoacetato de etilo descrita por Noyori, 11313 se ha convertido en la reacción test más utilizada para probar las capacidades de numerosos catalizadores quirales descritos desde entonces (Esquema 3.1). Ph COOEt Ph COOEt Ph COOEt Ph COOEt Ph + N2CHCO2Et trans-R tr ans-S cis-R cis-S L*-Cu(OTf)2 CH2Cl2seco Esquema 3.1: Reacción test para ciclopropanación entre estireno y diazoacetato de etilo. Dentro de las sustancias ópticamente activas, los ciclopropanos son un grupo muy importante debido a su presencia en la estructura de muchas moléculas biológicamente activas. 114,115,116 Por ejemplo, los piretroides sintéticos constituyen una de las familias de insecticidas de más éxito debido a su gran eficacia contra pestes de insectos y a su baja toxicidad hacia el medio ambiente. Los piretroides sintéticos contienen ácido (+)-trans-crisantémico en su estructura (Figura 3.1). Hay cuatro posibles estereoisómeros del ácido crisantémico, pero es el éster del isómero (+)-trans el que presenta la mayor parte de la actividad insecticida. Figura 3.1: Ácido crisantémico (a) y un ejemplo de piretrina (b). 113 Nozaki, H.; Moriuti, S.; Takaya, H.; Noyori, R. Tetrahedron Lett. 1966, 7, 5239. 114 Elliot, M.; Famhem, A. W.; James, N. F.; Needham, P. H.; Pulman, A.; Stevenson, J. H. Nature 1973 , 246, 169. 115 Singh, V. K.; Gupta, A. D.; Sekar, G. Synthesis 1997, 137. 116 Doyle, M. P.; Protopopova, M. N. Tetrahedron 1998, 54, 7919. Capítulo 3: Reacción de Ciclopropanación La primera aplicación industrial de un catalizador asimétrico fue descrita por Aratani y colaboradores, 117,118,119 quienes desarrollaron un catalizador enantioselectivo muy eficiente para preparar los ciclopropanos empleados en la síntesis del ácido crisantémico. El catalizador de Aratani, y derivados análogos, complejos de salicilaldiminas quirales con cobre, aún se siguen usando como catalizadores en este proceso industrial. 120,121 Se han hecho numerosos esfuerzos para mejorar la actividad y la eficiencia del catalizador, se han probado otros metales como el Rh, 122 Ru, 123 Co, 124 Fe, 125 Os 126 y Pd, 127 aunque con todos ellos se obtienen buenos resultados en la reacción de ciclopropanación la mayoría son menos eficientes que el cobre y, sobre todo, la mayoría de ellos son mucho más caros. Por este motivo, el cobre continúa siendo el metal más ampliamente utilizado en la reacción de ciclopropanación. Además de los ligandos quirales mencionados hasta el momento, se han probado muchos otros complejados con cobre. Por ejemplo, los basados en azaheterociclos como las bipiridinas, 128 imidazolinas, 129 semicorrinas 130 y azasemicorrinas 131 han dado resultados satisfactorios en la reacción de ciclopropanación catalizada por cobre. Pero los mejores resultados para esta reacción se han obtenido con los ligandos oxazolina, 132 y más concretamente con los bis(oxazolina), 133 de los cuales hemos hablado en el segundo capítulo de este trabajo. 117 Aratani, T.; Yoneyoshi, Y.; Nagase, T. Tetrahedron Lett. 1975, 1707. 118 Aratani, T.; Yoneyoshi, Y.; Nagase, T. Tetrahedron Lett. 1977, 2599. 119 Aratani, T. Pure Appl. Chem. 1985, 57, 1839. 120 Itagaki, M.; Hagiya, K.; Kamitamari, M.; Masumoto, K.; Suenobu, K.; Yamamoto, Y. Tetrahedron 2004, 60, 7835. 121 Itagaki, M.; Suenobu, K. Org. Process Res. Dev. 2007, 11, 509. 122 a) Wee, A. G. H. Curr. Org. Synth. 2006, 3, 499. b) Trindade, A. F.; Coelho, J. A. S.; Afonso, C. A. M.; Veiros, L. F.; Gois, P. M. P. ACS Catal. 2012, 2, 370. 123 a) Maas, G. Chem. Soc. Rev. 2004, 33, 183. b) Che, C. -M.; Ho, C. -M.; Huang, J. -S. Coordination Chemistry Reviews 2007, 251, 2145. 124 Doyle, M. P. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 850. 125 Wang, C.; Wan, B. Chin. Sci. Bull. 2012, 57, 2338. 126 Che, C. -M.; Huang, J. -S. Coord. Chem. Rev. 2002, 231, 151. 127 Reiser, O. Cyclopropanation and other Reactions of Palladium−carbene (and Carbyne) Complexes. En Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc.: NewYork, 2002, Vol.1, Chapter IV. 9; pp 1561−1577. 128 a) Doyle, M.P.; McKervey, M. A. Chem. Commun. 1997, 983. b) Lyle, M. P. A.; Wilson, P. D. Org. Lett. 2004, 6, 855. c) Lee, W. -S.; Yeung, C. -T.; Sham, K. -C.; Wong, W. -T.; Kwong, H. -L. Polyhedron 2011, 30, 178. 129 Teng, P. -F.; Tsang, C. -S.; Yeung, H. -L. J. Wong, W. L.; Wong, W. T.; Kwong, H. L. J. Organomet. Chem. 2006, 691, 5664. 130 a) Leutenegger, U.; Umbricht, G.; Fahrni, C.; Matt, P.; Pfaltz, A. Tetrahedron 1992, 48, 2143. b) Müller, P.; Fernandez, D.; Nury, P.; Rossier, J. Helv. Chim. Acta 1999, 82, 935. 131 Leutenegger, U.; Umbricht, G.; Fahrni, C.; VonMatt, P.; Pfaltz, A. Tetrahedron 1992, 48, 2143. 132 Motoyama, Y.; Nishikata, T.; Nagashima, H. Chem. Asian J. 2011, 6, 78. 133 a) Rasappan, R.; Laventine, D.; Reiser, O. Coordination Chemistry Reviews 2008, 252, 702. b) Desimoni, G.; Faita, G.; Jørgensen, K. A. Chem. Rev. 2011, 111, PR284. Capítulo 3: Reacción de Ciclopropanación 73 3.1.2.- CATÁLISIS HETEROGÉNEA Como se ha repetido varias veces a lo largo de este trabajo la utilización de un catalizador heterogéneo presenta varias ventajas. En este apartado se describirán algunos de los numerosos ejemplos encontrados en la bibliografía sobre la reacción de ciclopropanación, ciñéndonos únicamente al caso de los catalizadores bis(oxazolina)-cobre heterogeneizados. La técnica de clasificación de los diferentes ejemplos será la misma que la utilizada en los antecedentes generales de esta memoria. 3.1.2.1.- INMOVILIZACIÓN COVALENTE DEL CATALIZADOR Hay numerosos artículos en los que describen la inmovilización de complejos bis(oxazolina)-cobre en sólidos inorgánicos o en polímeros, bien por anclaje a éstos o bien por copolimerización. Estos catalizadores han sido aplicados en varias ocasiones a la reacción de ciclopropanación de estireno con diazoacetato de etilo. 3.1.2.1.1.- Anclaje en polímeros En nuestro grupo de investigación se han desarrollado catalizadores en los que se anclan ligandos bis(oxazolina) quirales en una resina de poliestireno-divinilbenceno clorometilada mediante el método de alquilación en el puente metileno del ligando. 134 Con estos catalizadores es posible complejar la cantidad de cobre esperada pero, sin embargo, el complejo resultante es menos activo y menos enantioselectivo que su homólogo homogéneo. Recientemente, el grupo de Burke y colaboradores ha descrito el anclaje de ligandos ariliden-box en una resina Wang (bromuro de benciloxi bencilo) (Figura 3.2). Complejando distintas sales de Cu (I) y Cu (II), 135 en el mejor de los casos obtienen enantioselectividades del 61% para el diastereómero cis y 71% para el trans, resultados ligeramente superiores a los obtenidos con el complejo homogéneo homólogo. El catalizador heterogéneo puede ser recuperado durante 4 ciclos con resultados algo variables a lo largo de los mismos. Figura 3.2: Esquema del ligando ariliden-box(Ph) anclado a la resina Wang. 134 Burguete, M. I.; Fraile, J. M.; García, J. I.; García-Verdugo, E.; Herrerías, C. I.; Luis, S. V.; Mayoral, J. A. J. Org. Chem. 2001, 66, 8893. 135 Carreiro, E. P.; Moura, N. M. M.; Burke A. J. Eur. J. Org. Chem. 2012, 518. Capítulo 3: Reacción de Ciclopropanación 3.1.2.1.2.- Copolimerización La polimerización directa en el caso que estamos tratando consiste en la copolimerización de una bis(oxazolina) modificada con un derivado de estireno y diferentes agentes de entrecruzamiento. En el artículo citado en el apartado anterior, Mayoral y colaboradores 134 llevaron a cabo la síntesis de varios homopolímeros y copolímeros por diferentes métodos utilizando varios agentes de entrecruzamiento. Complejados con Cu(OTf) 2 , estos polímeros son empleados como catalizadores en la reacción de ciclopropanación, obteniéndose con el catalizador más eficaz (Figura 3.3) enantioselectividades superiores a las obtenidas con el complejo homólogo en fase homogénea. Figura 3.3: Polímero más activo utilizado por Mayoral y colaboradores. 3.1.2.1.3.- Anclaje en sílice Nuestro grupo de investigación también ha abordado esta estrategia, modificando el puente metileno de las bis(oxazolinas) con dos sustituyentes alílicos, los cuales pueden ser utilizados para inmovilizar el ligando por reacción con una mercaptopropilsílica. Sin embargo, los resultados obtenidos con este catalizador no fueron demasiado buenos. 134 3.1.2.1.4.- Síntesis sol-gel El proceso sol-gel para la preparación de sílices está basado en una hidrólisis y en una posterior policondensación de grupos alcoxisilano. 136 Ambos pasos pueden ser catalizados bien por ácidos de Brønsted, ácidos de Lewis o bases. Mayoral y colaboradores sintetizaron sólidos siguiendo esta metodología a partir de bis(oxazolinas) con grupos indano modificadas en el puente con grupos silanizados (Figura 3.4). 137 Estos sólidos, tras complejación con cobre, fueron empleados como catalizadores en la reacción de ciclopropanación entre estireno y diazoacetato de etilo obteniendo resultados moderados tanto de rendimiento como de enantioselectividad. La 134 Burguete, M. I.; Fraile, J. M.; García, J. I.; García-Verdugo, E.; Herrerías, C. I.; Luis, S. V.; Mayoral, J. A. J. Org. Chem. 2001, 66, 8893. 136 Wright, J. D.; Sommerdijk, N. A. J. M. Sol-Gel Materials Chemistry and Applications, Gordon & Breach Science publishers, Amsterdam, 2001. 137 Fraile, J. M.; García, J. I.; Herrerías, C. I.; Mayoral, J. A. Chem. Commun. 2005, 4669. Capítulo 3: Reacción de Ciclopropanación 81 remanentes, que se pueden retirar por simple decantación. De esta manera el catalizador queda listo para un nuevo ciclo catalítico. En la reacción de ciclopropanación con ligandos tipo DAX y cobre se obtienen resultados de enantioselectividad del 99% ee para los diastereómeros trans y 90% ee para los cis durante 14 ciclos de reacción. 61 Además, en esta reacción también se han probado polímeros de coordinación de otros ligandos politópicos, uno ditópico con grupos triazol en el espaciador, nombrado como click-DAX, y otro tritópico, nombrado como TAX (Esquema 3.2). 62 Con los polímeros de coordinación de estos ligandos también se obtienen excelentes resultados tanto de selectividad como de recuperabilidad del catalizador. NN N N NN N NN N N N R R R R N N N N N N N N N O O OO O O R R R R R R NN N OO N N N O O R R R R N2CHCO2Et Ph CO2EtPh CO2Et Ph Ph CO2Et CO2Et Ph CH2Cl2 L*-Cu(OTf)2 99% e.e. trans 90% e.e. cis L* = DAX(tBu) 14 recuperaciones del catalizador 98% e.e. trans 92% e.e. cis L* = TAX(tBu) 11 recuperaciones del catalizador 85% e.e. trans 73% e.e. cis L* = click-DAX(tBu) 10 recuperaciones del catalizador DAX TAX Click-DAX Esquema 3.2: Reacción de ciclopropanación entre estireno y diazoacetato de etilo y de los ligandos politópicos utilizados. 61 García, J. I.; López-Sánchez, B.; Mayoral, J. A. Org. Lett. 2008, 10, 4995. 62 García, J. I.; Herrerías, C. I.; López-Sánchez, B.; Mayoral, J. A.; Reiser, O. Adv. Synth. Catal. 2011, 353, 2691. Capítulo 3: Reacción de Ciclopropanación 3.1.3.1.- CARACTERIZACIÓN DE LOS POLÍMEROS DE COORDINACIÓN La mayoría de los polímeros de coordinación descritos en la bibliografía tienen estructura cristalina y muchos de ellos han podido ser estudiados por difracción de rayos-X, por lo que inequívocamente se ha podido esclarecer su composición y la distribución de los átomos a lo largo de las redes tridimensionales. En el caso de los polímeros de coordinación con ligandos de tipo bis(oxazolina) hay descrito sólo un ejemplo de Evans y colaboradores, en el cual cada anillo de oxazolina del ligando está unido a un centro metálico diferente. Como resultado de esto se obtienen cadenas lineales que se organizan de manera helicoidal en el cristal. 150 A pesar de las muchas estructuras cristalinas de complejos bis(oxazolina)-cobre que han aparecido en la literatura desde entonces, no se ha vuelto a describir ninguna organización similar. Desafortunadamente, los polímeros de coordinación que vamos a utilizar a lo largo de este trabajo de investigación, formados por ligandos politópicos de tipo bis(oxazolina) complejados con cobre, no ha sido posible cristalizarlos a pesar de intentar para ello diferentes estrategias. Por ello nos ha sido imposible esclarecer su estructura por difracción de rayos-X. En trabajos previos realizados en nuestro grupo de investigación se llevaron a cabo estudios indirectos para intentar conocer la composición y estructura de estos polímeros de coordinación. Debido a que el polímero de coordinación con el ligando ditópico DAX había sido el que mejores resultados había proporcionado hasta el momento, se decidió utilizarlo como modelo para llevar a cabo los estudios estructurales indirectos. A continuación se repasarán las técnicas utilizadas para la caracterización de dichos polímeros de coordinación y la información sobre su composición y estructura que se había obtenido hasta el desarrollo de esta tesis doctoral. 3.1.3.1.1.- Microscopia electrónica Como se ha venido comentando, se había observado que al adicionar un disolvente no coordinante se producía inmediatamente la precipitación del polímero de coordinación. Al producirse la evaporación lenta del disolvente se observaba la formación de unas fibras, que a pesar de que no eran útiles para llevar a cabo técnicas de difracción de rayos-X, proporcionaron información estructural importante mediante microscopía electrónica de barrido o SEM, tal como se muestra en la Figura 3.9. 62 150 Evans, D. A.; Woerpel, K. A.; Scott, M. J. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1992, 31, 430. 62 García, J. I.; Herrerías, C. I.; López-Sánchez, B.; Mayoral, J. A.; Reiser, O. Adv. Synth. Catal. 2011, 353, 2691. Capítulo 3: Reacción de Ciclopropanación 83 Figura 3.9: Imágenes de SEM de las fibras sólidas del polímero de coordinación DAX(tBu)- Cu(OTf) 2 . En las imágenes de la izquierda puede apreciarse la estructura fibrosa del sólido. Conforme nos movemos hacia la derecha pueden verse las mismas imágenes aumentadas. En las imágenes de más a la derecha se puede apreciar cómo las fibras más pequeñas se apilan formando estructuras mayores. Esta agregación probablemente implica fuerzas intermoleculares de Van der Waals entre cadenas poliméricas, que son diferentes a los enlaces de coordinación entre el ligandos y los centros metálicos. 3.1.3.1.2.- Espectrometría de masas Otra técnica indirecta que puede utilizarse para esclarecer la estructura de los compuestos es la espectrometría de masas (EM). Aunque la técnica adecuada para productos con m/z elevada es MALDI, en este caso no fue posible utilizarla, ya que esta técnica estabiliza iones con z=+1, por lo que el espectro muestra cationes monocargados; tanto los metales como las moléculas de la matriz estarán presentes, por lo que los picos serán difíciles de asignar. Por este motivo se utilizó espectrometría de masas con ionización con electroespray (ESI-MS), con un dispositivo de trampa de iones con dos octupolos, lo que permitió la resolución fina de los picos. 62 La resolución de los picos de EM puede proporcionar información muy valiosa sobre la composición molecular de las especies en disolución a través del patrón isotópico encontrado. Además, la deconvolución de los picos resueltos puede indicar la presencia de especies multicargadas. 62 García, J. I.; Herrerías, C. I.; López-Sánchez, B.; Mayoral, J. A.; Reiser, O. Adv. Synth. Catal. 2011, 353, 2691. Capítulo 3: Reacción de Ciclopropanación Los experimentos se llevaron a cabo mediante infusión de una disolución metanólica, la cual había sido saturada con DAX(tBu)-Cu(OTf) 2 . En los experimentos de rutina el metanol utilizado estabiliza los complejos monoméricos monocargados. Se esperaba que la disolución metanólica saturada de los complejos utilizada en este caso sirviera para estabilizar las especies multicargadas. Con este procedimiento se consiguieron espectros en los que los picos están completamente resueltos, haciendo posible su deconvolución. Puede apreciarse en la figura 3.10 que en el espectro de masas de DAX(tBu)-Cu(OTf) 2 aparecen varias especies con una intensidad importante. Figura 3.10: Espectro ESI-MS de una disolución metanólica del complejo DAX(tBu)-Cu(OTf) 2 en un dispositivo ESI-ion trap-MS. Las especies a 381,2 corresponden a [L-Cu 2 ] 2+ . Por otro lado, la especie a 700,4 era una especie tricargada en su mayoría, lo que implica que el ion formado era [L-Cu] 33+ . En este caso, la señal de esta especie multicargada es el resultado de la superposición de señales de otras especies con la misma m/z pero diferente z. Así, la distribución isotópica mostrada en la figura 3.10 es diferente a la esperada para la especie [L-Cu] 33+ aislada, ya que están superpuestas las señales de las especies [L-Cu] 22+ y [L-Cu] + . Capítulo 3: Reacción de Ciclopropanación 85 Figura 3.11: a) Espectro de masas real de las especies [DAX(tBu)Cu] nn+ . b) Espectro de masas calculado para las especies [DAX(tBu)Cu] 33+ . c) Espectro de masas calculado para las especies [DAX(tBu)Cu] 22+ . d) Espectro de masas calculado para las especies [DAX(tBu)Cu] + . Según esta figura 3.11, las especies tricargadas [L-Cu] 33+ predominaban sobre el resto de las especies multicargadas, lo que indica que las especies con tres cargas deben estar especialmente estabilizadas por una estructura diferente. Se llevó a cabo un estudio de modelización molecular y se obtuvo una estructura capaz de acomodar todos los grupos tercbutilo (12 en total) y de proteger eficazmente las tres cargas positivas en una estructura macrocíclica cerrada (Figura 3.12). a) b) c) d) Capítulo 3: Reacción de Ciclopropanación Figura 3.12: Modelo de la estructura de la especie [DAX(tBu)Cu] 33+ . Además de la especie tricargada se detectaron otras especies multicargadas en el rango de 1000-2000 Da. La deconvolución de los picos mostrando su patrón isotópico se muestra en la Figura 3.13. Figura 3.13: Comparación entre los espectros de masas de las especies obtenidas (arriba) y de los patrones teóricos simulados. Las especies representadas son: a) [(DAX(tBu)) 3 Cu 4 Cl] 2+ , b) [(DAX(tBu)) 3 Cu 4 (OTf) 2 MeOH] 2+ , c) [(DAX(tBu)) 2 Cu] + , d) [(DAX(tBu)) 4 Cu 3 ] 2+ . a) b) c) d ) Capítulo 3: Reacción de Ciclopropanación 87 Esta variedad de especies multicargadas en los espectros de masas, en los que más de una unidad de L-Cu está presente de diferentes formas, confirma la facilidad de formación del polímero de coordinación con los ligandos DAX y triflato de cobre (II). 3.1.3.2.3Resonancia magnética nuclear Para conseguir más información sobre la formación de los polímeros de coordinación, aspecto clave en la recuperación del catalizador, también se llevaron a cabo experimentos de DOSY 1 H-RMN usando complejos de DAX y azabox con Cu(I) y Zn(II). 63 Mediante estos experimentos se pueden determinar los cambios de tamaño de los agregados formados en disolución por la coordinación metal-ligando en función de la proporción de metal presente en el medio. Los experimentos de DOSY (Diffusion Ordered SpectroscopY) se utilizan habitualmente en el análisis de mezclas, ya que permiten realizar una representación gráfica de los componentes presentes en la mezcla en función de su tamaño molecular. 151 Los experimentos de DOSY también han sido aplicados con éxito en el estudio del tamaño de agregados moleculares, complejos metal-ligando, polímeros y complejos supramoleculares en disolución. Como consecuencia de ello, existen en la bibliografía numerosos ejemplos que hacen uso de esta técnica. 152,153,154 Según la ecuación de Stokes-Einstein, resulta posible relacionar el coeficiente de difusión de un soluto con el radio hidrodinámico a través de la siguiente expresión:  =  ·  6 ·  ·  Donde D i es el coeficiente de difusión, r es el radio hidrodinámico, K la constante de Boltzman, T la temperatura y η la viscosidad. Se comenzó realizando los experimentos de DOSY con DAX(iPr)-Zn(OTf) 2 , complejos que no solo son diamagnéticos, lo que facilita llevar a cabo la técnica de RMN, sino que también presentan un comportamiento en cuanto a la solubilidad de estas especies comparable a la de los complejos utilizando las sales de Cu(II) y Cu(I); lo que apunta a la formación de polímeros de coordinación estructuralmente similares. Por comparación también se llevaron a cabo estudios con azabox(iPr) N-bencilada, el ligando monotópico con estructura más similar a la DAX. Este ligando es capaz de formar únicamente complejos ligando-metal con estequiometría 1:1 o 2:1. Los complejos de DAX con zinc y con cobre son insolubles en cloroformo, lo que hace inviable la medida de los espectros de RMN en este disolvente. Por eso, los experimentos se llevaron a cabo añadiendo una pequeña cantidad de un disolvente coordinante, acetona en este 63 Aldea, L.; Delso, I.; Hager, M.; Glos, M.; García, J. I.; Mayoral, J. A.; Reiser, O. Tetrahedron 2012, 68, 3417. 151 Morris, K. F.; Johnson, C. S., Jr. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 4291. 152 Keresztes, I.; Williard, P. G. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 10228. 153 Xie, X.; Auel, C.; Henze,W.; Gschwind, R. M. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 1595. 154 Isola, M.; Balzano, F.; Liuzzo, V.; Marchettti, F.; Raffaelli, A.; Barretta, G. U. Eur. J. Inorg. Chem. 2008, 1363. Capítulo 3: Reacción de Ciclopropanación caso. Así, con una mezcla CD 2 Cl 2 /acetona-d 6 80:20 se obtenían disoluciones transparentes pero los oligómeros ligando-metal continuaban estando presentes en disolución, como se discutirá a continuación. En la Figura 3.14 se muestra un resumen de los resultados más relevantes obtenidos en estos experimentos. Los coeficientes de difusión del complejo DAX(iPr)-Zn(OTf) 2 preparados con exceso de triflato de zinc (línea b) son muy similares a los del complejo azabox(iPr)-Bn-Zn(OTf) 2 con estequiometría 1:1 (línea c), y estos dos, son comparables a los del ligando DAX(iPr) libre (línea a). Esto indicaba la presencia de especies monoméricas. Cuando la relación DAX(iPr)/zinc fue 2:1 (línea d), se obtenían coeficientes de difusión menores, lo que indica la presencia de especies de mayor tamaño, probablemente dos ligandos coordinados simultáneamente a un mismo centro metálico. Finalmente, cuando la relación DAX(iPr)/zinc es 1:1 (la estequiometría ideal para la formación del polímero), los coeficientes de difusión pasan a ser los más bajos (línea f) indicando la presencia de especies oligoméricas. Aunque los coeficientes de difusión no están calibrados, los valores relativos encontrados, podrían corresponderse a la formación de especies con al menos cuatro ligandos y tres centros metálicos, teniendo en cuenta la forma alargada de los oligómeros. 155 Figura 3.14: Espectros DOSY 1 H RMN de los complejos DAX(iPr)- y azabox(iPr)- metal en disolución de CD 2 Cl 2 /acetona-d 6 80:20. a) DAX(iPr). b) DAX(iPr)-Zn(OTf) 2 1:4. c) azabox(iPr)- Zn(OTf) 2 1:1. d) DAX(iPr)-Zn(OTf) 2 1:0,5. e) DAX(iPr)-Cu(OTf) 2 1:1. f) DAX(iPr)-Zn(OTf) 2 1:1 (la parte inferior con la muestra recién preparada y la superior después de 12 h). A pesar de las importantes dificultades encontradas en las medidas de RMN con los complejos de cobre(I) debido a la presencia de trazas de Cu(II), especie paramagnética, se llevaron a cabo algunos experimentos utilizando DAX(iPr)/Cu(OTf) 2 en proporción 1:1 (línea e). Se añadió exceso de fenilhidrazina para asegurar la completa reducción de Cu(II) a Cu(I). Aunque la resolución vertical del espectro era baja, lo que indicaba un equilibrio entre diferentes especies, 155 Allouche, L.; Marquis, A.; Lehn, J.-M. Chem. Eur. J. 2006, 12, 7520 Capítulo 3: Reacción de Ciclopropanación 89 se corroboró la existencia de las especies oligoméricas en disolución cuando se utilizaban los complejos de cobre. Estos resultados indicaban la formación de un polímero de coordinación monodimensional insoluble en disolventes poco coordinantes como diclorometano o hexano. La formación de este polímero es la clave para la recuperabilidad del catalizador. 3.1.4.-MECANISMO DE LA REACCIÓN Aunque se han realizado numerosos estudios acerca de los factores que tienen influencia en el curso de la reacción de ciclopropanación, el mecanismo de la misma ha supuesto una importante controversia a lo largo de mucho tiempo, incluso para los sistemas no quirales. A partir de las evidencias experimentales, dos aspectos del mecanismo de esta reacción son ampliamente aceptados: 1) El Cu(I) es la verdadera especie catalítica, incluso en los casos en los que se emplean especies de Cu(II) como precatalizador. 156 Bien el Cu(II) se reduce a Cu(I) por acción del diazocompuesto en las condiciones de la reacción, 157,158 o bien es necesario añadir un agente de reducción, como la fenilhidrazina, para que la reacción tenga lugar. 2) La reacción transcurre mediante la formación de un carbenoide, y además esta transformación es el paso determinante de la velocidad de la reacción. El complejo metal-carbeno se forma por la asociación del diazocompuesto y el catalizador con la extrusión de nitrógeno asociada. Pérez y colaboradores propusieron el mecanismo de formación de carbenos que se ilustra en el esquema 3.3. 159,160 Estos autores hicieron un estudio cinético de la reacción de ciclopropanación catalizada por complejos de cobre con diferentes ligandos y concluyeron en que un complejo catiónico de 14 electrones era el responsable del ataque del diazoacetato de etilo. 156 Fritschi, H.; Leutenegger, U.; Pfaltz, A. Helv. Chim. Acta 1988, 71, 1553. 157 Salomon, R. G.; Kochi, J. K. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 3300. 158 Safiullin, R. L.; Dokichev, V. A.; Yakupova, L. R.; Sultanova, R. M.; Khursan, S. L.; Zaripov, R. N.; Tomilov, Yu. V. Kinetics and Catalysis 2008, 49, 43. 159 Díaz-Requejo, M. M.; Belderrain, T. R.; Nicasio, M. C.; Prieto, F.; Pérez, P. J. Organometallics 1999, 18, 2601. 160 Díaz-Requejo, M. M.; Pérez, P. J. J. Organometallic Chem. 2001, 617-618, 110. Capítulo 3: Reacción de Ciclopropanación Esquema 3.3: Representación esquemática del mecanismo de formación de carbenos propuesto por Pérez y colaboradores. Hasta hace relativamente poco tiempo no se conocían estructuras cristalinas metalcarbeno con cobre como metal. Los carbenos catalíticamente activos en esta reacción, con Cu(I), han sido especies bastante esquivas y difíciles de obtener. A principios del año 2000 se describieron algunos ejemplos de detección de este tipo de especies, pero todos ellos por métodos indirectos. 161,162 No fue hasta 2005 cuando se consiguió la completa caracterización del complejo, cuando Warren y colaboradores obtuvieron la estructura de rayos X de un complejo de cobre-carbeno estabilizado. 163,164 Más recientemente Hofmann y colaboradores han publicado la estructura de varios carbenos α-carbonil-cobre(I). 165 Hasta este punto, los estudios cinéticos han establecido el mecanismo de la reacción de manera bastante clara hasta el paso determinante de la velocidad de la reacción, la formación del carbeno. A la vez y de manera complementaria a los estudios experimentales, se han llevado a cabo trabajos mecanísticos computacionales, los cuales pretenden aclarar numerosos aspectos sin resolver acerca del origen de la estereodiscriminación de esta reacción. Dada que esta etapa es posterior a la determinante de la velocidad, resulta muy difícil estudiarla experimentalmente. Se han propuesto dos mecanismos diferentes para la formación del anillo de ciclopropano a partir del conocimiento del comportamiento de dos especies isoelectrónicas al Cu(I). Por un lado, la reacción de ciclopropanación de Simmons-Smith con Zn(II) tiene lugar a través de una ruta concertada en la que se produce la adición directa del carbeno al doble enlace. 166 Por otro lado, los complejos carbeno-Ni(0) pueden generar los ciclopropanos por eliminación reductora de los 161 Ikeno, T.; Iwakura, I.; Yamada, T. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 15152. 162 Straub, B. F.; Hofmann, P. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 1288. 163 Dai, X; Warren, T. H. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 10085. 164 Badei, Y. M.; Warren, T. H. J. Organometal. Chem. 2005, 690, 5989. 165 Shishkov, I. V.; Rominger, F.; Hofmann, P. Organometallics 2009, 28, 1049. 166 Bernardi, F.; Bottoni, A.; Miscione, G. P. Organometallics 2000, 19, 5529. Capítulo 3: Reacción de Ciclopropanación 97 Figura 3.16: Estequiometría de formación del polímero de coordinación. Como se ha comentado anteriormente, para que los polímeros de coordinación puedan actuar como catalizadores debe cumplirse uno de estos dos requisitos, o bien que el metal conector presente alguna vacante de coordinación a la vez que forma el polímero, con lo que serán catalizadores heterogéneos. O bien que el polímero pueda desensamblarse durante la catálisis liberándose así los sitios catalíticos activos; en este caso se tratará de un catalizador homogéneo. En nuestro caso se va a seguir esta segunda estrategia, por lo que será crucial conseguir un desensamblaje total del polímero durante la catálisis para obtener así los mejores resultados. En cuanto a la elección del disolvente en el que se va a llevar a cabo la reacción de ciclopropanación, en este caso, es posible utilizar simplemente diclorometano a pesar de no ser coordinante ya que el desensamblaje del polímero para dar las especies monoméricas activas en disolución se produce por el desplazamiento de uno de los ligandos unidos al cobre por el diazocompuesto al formar el complejo carbeno-Cu a la vez que se extruye N 2 (Figura 3.17). Capítulo 3: Reacción de Ciclopropanación Figura 3.17: Desensamblaje del polímero de coordinación por acción de la coordinación de las moléculas de diazoacetato de etilo (DAE) al cobre. 3.2.1.2.- PREPARACIÓN DE LOS LÍQUIDOS IÓNICOS Se ha comentado a lo largo de este capítulo la importancia de la naturaleza del contraión de la sal de cobre. Se ha dicho que es preferible la utilización de un contraión poco coordinante para favorecer el que tenga lugar la reacción de ciclopropanación, por eso hasta este punto hemos utilizado el Cu(OTf) 2 . Sin embargo, al utilizar líquidos iónicos se ha comprobado que, es el anión del líquido iónico el que actúa como contraión. 146 Por lo tanto la selectividad y la actividad serían la misma utilizando CuCl y Cu(OTf) 2 . De hecho, resulta mejor utilizar CuCl ya que se da un aumento del rendimiento al tener ya una sal de cobre (I), y no ser necesario consumir diazoacetato de etilo en la reducción in situ del cobre. La preparación del catalizador en este caso es algo diferente a lo que se ha explicado para los polímeros de coordinación. En este caso, cuando se utilizan ligandos ditópicos, la estequiometría ligando-cobre tiene que ser necesariamente 1:2 para que se forme el complejo homogéneo y no el polímero de coordinación. Como se ha comentado, la sal de cobre utilizada fue CuCl, la cual debe ser manejada en caja seca debido a la rápida oxidación del Cu (I) a Cu (II) al aire. Cuando se emplean los ligandos monotópicos se procede a la preparación previa del complejo catalítico en diclorometano para poder microfiltrar el cobre sin complejar, el cual es insoluble en este disolvente. A continuación se evapora el diclorometano y sobre el complejo formado se añade el líquido iónico correspondiente. Con los ligandos ditópicos el procedimiento es diferente, en este caso se pesa directamente el ligando con un ligero exceso y la sal de cobre en el tubo de reacción y se añaden sobre éstos el líquido iónico. 146 Fraile J. M.; García J. I.; Herrerías C. I.; Mayoral J. A.; Gmough S.; Vaultier M. Green Chem. 2004, 6, 93. Capítulo 3: Reacción de Ciclopropanación 99 3.2.2.- CONDICIONES DE REACCIÓN En este apartado se describirán las condiciones de la reacción de ciclopropanación según se utilicen como catalizadores los polímeros de coordinación o los complejos en líquidos iónicos. 3.2.2.1.- CON POLÍMEROS DE COORDINACIÓN Una vez tenemos el catalizador preparado como se ha comentado en el apartado anterior se añade el estireno y el diazoacetato de etilo. Este último se ha de adicionar despacio, durante tres horas para que esté en defecto respecto al estireno y minimizar en lo posible la reacción de dimerización del carbeno para dar los correspondientes fumarato y maleato de dietilo. La reacción se mantiene agitando bajo atmósfera de argón durante 24 horas. Al final de la reacción hay que llevar a cabo la recuperación del catalizador. En el caso de los polímeros de coordinación es necesario que se produzca de nuevo el ensamblaje de los complejos Cu-L para obtener un sólido que bien sea filtrable o que permita la extracción de los productos y su separación por decantación. El procedimiento experimental para la reacción de ciclopropanación había sido optimizado en trabajos previos realizados en el grupo. 61 Así, tras la consumición del diazoacetato de etilo el polímero se reensambla. En el primer ciclo de reacción la formación del polímero ocurre en un periodo corto de tiempo, sin embargo, a lo largo de los ciclos sucesivos lleva más tiempo debido a la presencia de subproductos. Debido a esto, el procedimiento de recuperación del catalizador se optimizó evaporando la mayor parte del diclorometano y añadiendo al crudo de reacción n-hexano, disolvente en el que el polímero de coordinación es prácticamente insoluble, de este modo aparece un polvo fino de color verde en el fondo del tubo de reacción. Tras su centrifugación es posible llevar a cabo la decantación del disolvente, en el cual están disueltos los productos, subproductos y reactivos remanentes. Este procedimiento se repite tres veces. Tras el secado del catalizador con argón, éste puede ser reutilizado en ciclos consecutivos de reacción mediante la adición de diclorometano, estireno y diazoacetato de etilo. En la tabla que se muestra a continuación se presenta una lista de varios disolventes y el comportamiento que presenta el polímero de coordinación en ellos, se ha tomado como ejemplo el polímero de coordinación formado por DAX(iPr)-Cu(OTf) 2 : 61 García, J. I.; López-Sánchez, B.; Mayoral, J. A. Org. Lett. 2008, 10, 4995. Capítulo 3: Reacción de Ciclopropanación Tabla 3.1: Comportamiento del polímero de coordinación DAX(iPr)-Cu(OTf) 2 en diferentes disolventes. Polímero sólido Polímero parcialmente formado Monómeros y oligómeros solubles Hexano Diclorometano Alcoholes Tolueno THF Acetonitrilo Dietil éter Acetona Disolventes fluorados DAX(iPr)-Cu (Hexano) DAX(iPr)-Cu (CH 2 Cl 2 ) DAX(iPr)-Cu (iPrOH) La determinación del rendimiento de la reacción se realiza por cromatografía de gases (CG) mediante la adición de un patrón interno (n-decano) y previa realización de una recta de calibrado. Para la determinación de la enantioselectividad se utiliza cromatografía de gases con una columna quiral. Las condiciones cromatográficas se describen en la parte experimental de esta memoria. 3.2.2.2.- CON LÍQUIDOS IÓNICOS Una vez preparado el complejo catalítico tal como se ha explicado en el apartado 3.3.1.2, y tras agitar una media hora el complejo en el líquido iónico, la disolución adquiere una tonalidad verde. En este momento se pueden adicionar los reactivos, el estireno directamente y el diazoacetato de etilo se adiciona lentamente con una bomba de jeringa durante aproximadamente tres horas. Una vez transcurrido el tiempo de reacción se ha de proceder a la separación del catalizador mediante la extracción de los productos, para ello se adiciona n-hexano sobre el líquido iónico, ya ambos son inmiscibles. La mezcla se agita vigorosamente para favorecer la interacción entre ambas fases y hacer que los productos y reactivos remanentes pasen de la fase del líquido iónico a la fase orgánica, y finalmente se extrae la fase orgánica con ayuda de una jeringa. Este procedimiento de adición de n-hexano se repite tres veces. Una vez hemos extraído Capítulo 3: Reacción de Ciclopropanación 101 completamente todos los productos tenemos el catalizador en la fase de líquido iónico listo para un nuevo ciclo catalítico. La determinación de los resultados se realiza de la misma manera que en el caso de los polímeros de coordinación, el rendimiento y la diastereoselectividad por cromatografía de gases con n-decano como patrón interno (previa realización de una recta de calibrado) y la enantioselectividad también por cromatografía de gases pero en este caso con una columna quiral. En la parte experimental de esta memoria se describen detalladamente las condiciones cromatográficas utilizadas. 3.2.3.- RESULTADOS CATALÍTICOS 3.2.3.1.- RESULTADOS CATALÍTICOS CON LOS POLÍMEROS DE COORDINACIÓN Para poder comparar los resultados obtenidos con los polímeros de coordinación se comenzará presentando los resultados obtenidos en la reacción de ciclopropanación catalizada por los complejos con los ligandos monotópicos de tipo bis(oxazolina) y azabis(oxazolina) convencionales (Tabla 3.2). Tabla 3.2: Resultados de la reacción de ciclopropanación con ligando monotópicos. a LIGANDO % R to. b t rans / c is % ee trans b % ee cis b Box (tBu) - Me 2 72 71/29 94 91 Box (iPr) - Me 2 53 70/30 72 63 Box (Ph) - Me 2 33 71/29 54 42 Box (In) - Me 2 86 62/38 76 78 Aza box (tBu) - Me 82 73/27 92 84 Aza box (iPr) - Me 45 71/29 74 57 a Reactivos y condiciones: Estireno (1 eq.), diazoacetato de etilo (1 eq.), L-Cu(OTf) 2 (1 mol%), CH 2 Cl 2 , temperatura ambiente. b Rendimiento y selectividad determinados por cromatografía de gases (columnas de metil silicona y Cyclodex-β). trans-R-ciclopropano y cis-R-ciclopropano son los isómeros mayoritarios. A la vista de los resultados de la tabla podemos ver que en todos los casos la diastereoselectividad está en torno al valor trans/cis de 70/30, con independencia del sustituyente del ligando, siendo un poco más baja con box(In)-Me 2 . Al observar los resultados de enantioselectividad vemos que éstos sí que tienen una fuerte dependencia del sustituyente del ligando utilizado. Al aumentar el volumen del sustituyente aumenta la enantioselectividad, alcanzándose los mejores resultados con el complejo con box(tBu) y azabox(tBu). También puede observarse que en todos los casos la enantioselectividad en los ciclopropanos trans es ligeramente superior a la de los cis. Hay que mencionar que en todas las reacciones se ha utilizado una relación molar estireno:diazoacetato de etilo 1:1, lo que hace que en algunos casos se obtengan rendimientos Capítulo 3: Reacción de Ciclopropanación bajos debido a la reacción competitiva de dimerización del diazoacetato de etilo. A pesar de esto, se obtienen buenos rendimientos con los complejos con los ligandos con sustituyentes terc-butilo e indanilo. Estos rendimientos podrían ser mejorados aumentando la relación olefina:diazocompuesto, como se hace normalmente en trabajos orientados a la síntesis, sin emargo nuestro objetivo principal no era ese sino comparar las diferentes selectividades de la reacción. A continuación se llevó a cabo el estudio de la reacción con los polímeros de coordinación con los nuevos ligandos ditópicos de tipo bis(oxazolina) sintetizados, con las DiBox. En las tablas siguientes se presentan los resultados obtenidos. En la primera entrada de la tabla se incluye el resultado con el complejo homogéneo correspondiente, por comparación. Se comienza comentando los resultados obtenidos con la DiBox(tBu) al ser su ligando monotópico homólogo el que conducía a los mejores resultados. Tabla 3.3: Resultados de la reacción de ciclopropanación con el polímero de coordinación con el ligando DiBox(tBu). a LIGANDO CICLO % R to. b t rans / c is % ee trans b % ee cis b Box (tBu) - Me 2 -- 72 71/29 94 91 Box (tBu) - Bn 2 c -- 46 33/67 70 79 Di Box ( tBu) 1 82 36/64 70 70 2 75 35/65 70 71 3 77 35/65 71 70 4 52 36/64 69 70 5 58 36/64 72 71 6 65 37/63 69 70 7 62 39/61 68 70 8 57 40/60 68 69 9 55 40/60 69 70 10 68 41/59 65 68 a Reactivos y condiciones: Estireno (1 eq.), diazoacetato de etilo (1 eq.), L-Cu(OTf) 2 (1 mol%), CH 2 Cl 2 , temperatura ambiente. b Rendimiento y selectividad determinados por cromatografía de gases (columnas de metil silicona y Cyclodex-β). rans-R-ciclopropano y cis-R-ciclopropano son los isómeros mayoritarios. c Resultado extraido de la ref. 134 El hecho más destacable que se aprecia en la tabla 3.3 es la inversión en la diastereoselectividad, pasamos de tener mayoría trans al utilizar el complejo con el ligando monotópico box(tBu)-Me 2 a tener mayoría cis con el complejo con el ligando DiBox(tBu). Este hecho ya había sido observado en trabajos realizados previamente en el grupo de investigación al utilizar el complejo catalítico homogéneo Cu-box(tBu) con el ligando modificado con dos unidades bencilo en el puente (Figura 3.18). 134 La presencia del grupo bencilo modifica la geometría del 134 Burguete, M. I.; Fraile, J. M.; García, J. I.; García-Verdugo, E.; Herrerías, C. I.; Luis, S. V.; Mayoral, J. A.; J. Org. Chem. 2001, 66, 8893. Capítulo 3: Reacción de Ciclopropanación 103 intermedio catalítico y esto hace que se obtengan los resultados de la tabla 3.3. La presencia del bencilo en el puente del ligando ditópico no solo afecta a la selectividad trans/cis, también la enantioselectividad obtenida con el complejo Cu-DiBox(tBu) es más similar a la obtenida con el complejo con el ligando box(tBu)-Bn 2 que con box(tBu)-Me 2 . Figura 3.18: Esquema de la box(tBu) dibencilada en el puente (Box(tBu)-Bn 2 ). En este caso el polímero de coordinación con Cu-DiBox(tBu) puede ser recuperado durante al menos 10 ciclos, manteniendo en todos los casos los mismos buenos resultados que en el primero. Se han observado valores erráticos de rendimiento a lo largo de las recuperaciones, estos oscilan ligeramente entre valores del 52% y del 82%. Esta variación puede atribuirse a una extracción incompleta de los productos de la reacción con hexano durante el proceso de recuperación del catalizador. Los productos podrían por tanto, acumularse en el medio de reacción, y ser extraídos en un ciclo sucesivo. Este comportamiento observado para el rendimiento se observa también en los experimentos con los otros polímeros de coordinación utilizados a lo largo de este trabajo. Se han hecho algunas pruebas aumentando el número de veces que se lava el catalizador, intentando de este modo mejorar la metodología de extracción de los productos. El problema es que si es catalizador se lava demasiadas veces, no sólo se extraen los productos y subproductos, sino que parte del polímero es también extraído, y por tanto es necesario alcanzar un compromiso entre estos factores. A pesar de esto, los rendimientos son en todas las recuperaciones mejores al obtenido con el complejo Cu-box(tBu)- Bn 2 . A continuación se presentan los resultados obtenidos al utilizar el polímero de coordinación Cu-DiBox(iPr). Capítulo 3: Reacción de Ciclopropanación Tabla 3.4: Resultados de la reacción de ciclopropanación con el polímero de coordinación con el ligando DiBox(iPr). a LIGANDO CICLO % R to. b t rans / c is % ee trans b % ee cis b Box (iPr) - Me 2 -- 53 70/30 72 63 Di Box (iPr) 1 39 57/43 59 61 2 35 57/43 62 63 3 49 54/46 63 63 4 41 52/48 62 62 5 47 52/48 61 60 6 41 51/49 62 60 7 45 52/48 62 60 8 39 53/47 62 61 9 39 52/48 63 63 10 28 50/50 60 62 a Reactivos y condiciones: Estireno (1 eq.), diazoacetato de etilo (1 eq.), L-Cu(OTf) 2 (1 mol%), CH 2 Cl 2 , temperatura ambiente. b Rendimiento y selectividad determinados por cromatografía de gases (columnas de metil silicona y Cyclodex-β). trans-R-ciclopropano y cis-R-ciclopropano son los isómeros mayoritarios. En este caso, no se observa inversión de la relación trans/cis al pasar del complejo con el ligando monotópico al complejo con DiBox, pero sí se aprecia una pérdida de diasteroselectividad (de 70/30 a 55/45). Este efecto puede atribuirse al grupo bencilo presente en el ligando DiBox, como ocurría en el caso de DiBox(tBu). Sin embargo, las enantioselectividades obtenidas con el complejo Cu-DiBox(iPr) son prácticamente las mismas que las obtenidas con el complejo Cubox(iPr)-Me 2 , especialmente en el caso del isómero cis. Esto indica que en este caso, que el efecto del bencilo no es tan fuerte como el observado en la tabla 3.3. La recuperabilidad del catalizador en este caso también es buena; los rendimientos son moderados en todos los casos debido a la quimioselectividad de la reacción, tal y como se ha explicado anteriormente, pero la enantioselectividad es tan buena como la obtenida con el complejo con el ligando monotópico, manteniéndose esos buenos resultados durante 10 ciclos de reacción. A continuación se muestran los resultados con DiBox(Ph) y se ve que cuando se utilizan los complejos con estos ligandos con sustituyentes fenilo, los resultados son moderados (Tabla 3.5). En este caso, no sólo el rendimiento, sino también el exceso enantiomérico de ambos diastereómeros es menor del 60%. Capítulo 3: Reacción de Ciclopropanación 105 Tabla 3.5: Resultados de la reacción de ciclopropanación con el polímero de coordinación con el ligando DiBox(Ph). a LIGANDO CICLO % R to. b t rans / c is % ee trans b % ee cis b Box (Ph) - Me 2 -- 33 71/29 54 42 Box (Ph) - Bn 2 -- 32 70/30 50 40 Di Box (Ph) 1 38 69/31 60 45 2 44 66/34 63 50 3 42 65/35 62 50 4 52 64/36 58 51 5 50 64/36 58 53 6 32 64/36 58 54 7 36 62/38 58 56 8 32 61/39 58 56 9 30 61/39 53 54 10 22 61/39 53 54 11 16 63/37 52 54 a Reactivos y condiciones: Estireno (1 eq.), diazoacetato de etilo (1 eq.), L-Cu(OTf) 2 (1 mol%), CH 2 Cl 2 , temperatura ambiente. b Rendimiento y selectividad determinados por cromatografía de gases (columnas de metil silicona y Cyclodex-β). trans-R-ciclopropano y cis-R-ciclopropano son los isómeros mayoritarios. A pesar de los resultados moderados, la recuperación del catalizador Cu-DiBox(Ph) es buena, obteniéndose los mismos valores que con los complejos Cu-box(Ph)-Me 2 y Cu-box(Ph)-Bn 2 durante 10 ciclos. Curiosamente, en este caso el efecto del grupo bencilo en el puente es inapreciable, sólo se observan pequeños cambios de la diastereoselectividad, de valores de 70/30 con los ligandos box(Ph)-Me 2 y box(Ph)-Bn 2 , a valores de 65/35 en el caso de utilizar DiBox(Ph). Además, la enantioselectividad obtenida con el complejo con el ligando ditópico es ligeramente mejor a la obtenida con los complejos con los ligandos monotópicos homólogos, a diferencia de lo observado en las tablas anteriores para los complejos con DiBox(tBu) y DiBox(iPr). Por último se utilizó el ligando DiBox(In) en la reacción de ciclopropanación. Los resultados obtenidos con su correspondiente complejo de cobre se presentan en la tabla 3.6. Capítulo 3: Reacción de Ciclopropanación Tabla 3.6: Resultados de la reacción de ciclopropanación con el polímero de coordinación con el ligando DiBox(In). a LIGANDO CICLO % R t o . b t rans / c is % ee trans b % ee cis b Box (In) - Me 2 -- 86 62/38 76 78 Box (In) - Bn -- 62 57/43 85 85 Di Box (In) 1 69 50/50 74 73 2 47 50/50 80 83 3 59 48/52 86 70 4 59 45/55 82 77 5 82 47/53 87 81 6 83 46/54 82 64 7 63 46/54 81 79 8 70 46/54 80 73 9 65 46/54 78 72 10 71 46/54 78 70 11 76 46/54 74 69 12 49 46/54 74 65 a Reactivos y condiciones: Estireno (1 eq.), diazoacetato de etilo (1 eq.), L-Cu(OTf) 2 (1 mol%), CH 2 Cl 2 , temperatura ambiente. b Rendimiento y selectividad determinados por cromatografía de gases (columnas de metil silicona y Cyclodex-β). trans-R-ciclopropano y cis-R-ciclopropano son los isómeros mayoritarios. En este caso, por comparación, llevamos a cabo la síntesis del ligando box(In) modificado en el puente con un grupo bencilo (Figura 3.19). La razón de introducir únicamente un grupo bencilo en este caso es debido a que la estructura del ligando box(In)-Bn es más próxima a la estructura de su ligando monotópico homólogo (DiBox(In)) y por esto, su comportamiento debería ser también más similar. Comparando los resultados obtenidos con Cu-box(In)-Bn con Cubox(In)-Me 2 puede observarse que hay un pequeño descenso en los valores de rendimiento y de diastereoselectividad pero, por el contrario, la enantioselectividad aumenta ligeramente. Figura 3.19: Estructura de box(In)-Bn. Se observa también en esta tabla que los resultados obtenidos con Cu-DiBox(In) son similares a los obtenidos con Cu-box(In)-Bn, lo que prueba de nuevo que la presencia del grupo bencilo en el puente es decisiva en la geometría del complejo y por tanto, afecta en la etapa determinante de la selectividad en la reacción de ciclopropanación. Capítulo 3: Reacción de Ciclopropanación 113 Tabla 3.11: Resultados de la reacción de ciclopropanación con Cu-DAX(tBu) en [emim][OTf] comercial. a LIGANDO CICLO % Rto . b t rans / c is % ee trans b % ee cis b Aza box (tBu) - Me -- 28 74/26 85 71 Aza box (tBu) - Me c -- 82 73/27 92 8 4 DAX(tBu) 1 22 72/28 89 76 2 42 71/29 83 66 3 43 70/30 71 60 4 51 66/34 68 58 5 51 66/34 71 60 6 52 65/35 67 61 7 57 66/34 67 63 8 47 66/34 67 62 9 59 65/35 66 63 a Reactivos y condiciones: Estireno (1 eq.), diazoacetato de etilo (1 eq.), L-CuCl (1 mol%), [emim][OTf] 0,5 mL, temperatura ambiente. b Rendimiento y selectividad determinados por cromatografía de gases (columnas de metil silicona y Cyclodex-β). trans-R-ciclopropano y cis-R-ciclopropano son los isómeros mayoritarios. c Reacción en CH 2 Cl 2 Como podemos ver en esta tabla con el [emim][OTf] comercial, ni con el ligando monotópico ni con el ditópico se vuelven a obtener los buenos resultados que se habían obtenido anteriormente (Tabla 3.10), a pesar de haber reproducido las mismas condiciones exactamente. El rendimiento en este caso es inferior, la relación trans/cis también es ligeramente más baja, pero el hecho más destacable es la baja enantioselectividad y la pérdida de ésta a lo largo de las recuperaciones del catalizador. Podemos ver que en los resultados anteriores (Tabla 3.10) desde el primero al décimocuarto ciclo la enantioselectividad trans está por encima del 95% y la cis por encima del 89%. En este caso la enantioselectividad cae progresivamente, siendo la trans 89% en el primer ciclo y 66% en el noveno y pasando la cis del 76% al 63%. Para intentar averiguar cuál era el motivo del descenso de los resultados se decidió llevar a cabo una serie de experimentos. Para ello se escogió el complejo Cu-box(tBu)-Me 2 , el cual también había dado buenos resultados con el líquido iónico [emim][OTf] 146 y además tenía la ventaja de usar box(tBu)-Me 2 , que es un ligando comercial. 146 Fraile J. M.; García J. I.; Herrerías C. I.; Mayoral J. A.; Gmough S.; Vaultier M. Green Chem. 2004, 6, 93. Capítulo 3: Reacción de Ciclopropanación Tabla 3.12: Resultados de la reacción de ciclopropanación con Cu-box(tBu)-Me 2 en [emim][OTf]. [a] ENTRADA Sal de Cobre % Rto . b t rans / c is % ee trans b % ee cis b 1 c CuCl 34 72/28 92 88 2 d CuCl 18 72/28 34 36 3 e CuCl 2 9 72/28 68 72 4 f Cu(OTf) 2 24 75/25 53 52 5 g Cu(OTf) 2 24 74/26 58 57 6 h CuCl 20 72/28 34 38 7 i CuCl 19 72/28 44 45 a Reactivos y condiciones: Estireno (1 eq.), diazoacetato de etilo (1 eq.), L-Cu (1 mol%), [emim][OTf] 0,5 mL, temperatura ambiente. b Rendimiento y selectividad determinados por cromatografía de gases (columnas de metil silicona y Cyclodex-β). trans-R-ciclopropano y cis-R-ciclopropano son los isómeros mayoritarios. c Resultado descrito en ref. 146 d Sin preparación previa del complejo catalítico en CH 2 Cl 2 . e Preparación previa del complejo catalítico en CH 2 Cl 2 . f Se usó Cu(OTf) 2 como sal de cobre. Sin preparación previa del complejo catalítico en CH 2 Cl 2 . g Se usó Cu(OTf) 2 como sal de cobre. Preparación previa del complejo catalítico en CH 2 Cl 2 . h No se aplicó ningun tratamiento de secado del líquido iónico. i El líquido iónico se secó sobre Na 2 SO 4 . En primer lugar empezamos por intentar reproducir exactamente las condiciones de reacción que habían sido empleadas, lo que se obtuvo se presenta en la entrada 2 de la tabla 3.12. Puede verse que de nuevo en este caso hay un notable empeoramiento de los resultados al llevar a cabo la reacción con el líquido iónico comercial. Excepto la diastereoselectividad que se mantiene, el resto empeora. El rendimiento baja del 34% al 18% pero lo más destacado es la caída de la enantioselectividad, la trans cae del 92% ee al 34% y la cis del 88% ee al 36%. Con este resultado se decidió estudiar las posibles fuentes de error. En primer lugar se pensó que podía ser un problema de cobre libre en el medio de reacción, en las condiciones optimizadas anteriormente no había una preparación previa del complejo en diclorometano, directamente se pesaban la sal de cobre y el ligando, y sobre los mismos se añadía el líquido iónico. Se pensó que preparando previamente el complejo conseguiríamos mejorar los resultados, los valores obtenidos se encuentran en la entrada 3 de la Tabla 3.12. Puede verse que aunque sí que se mejoran los resultados, la enantioselectividad llega a doblarse, no se alcanzan los resultados que habían sido obtenidos años atrás por el grupo. Estos resultados muestran que el procedimiento de preparación del complejo influye pero aún así, hay algún otro factor que impide alcanzar los valores originales. Se decidió entonces cambiar de sal de cobre, pasamos a utilizar Cu(OTf) 2 , de este modo no introducíamos halogenuros en el medio de reacción, hecho que se había descrito que podía empeorar los resultados. 147 Se realizaron dos experimentos, uno (entrada 4) sin preparar el complejo previamente, y el otro (entrada 5) preparándolo. Se observa en las entradas 4 y 5 que el uso de Cu(OTf) 2 no supone mejora en los resultados, de hecho, con respecto a la entrada 3 supone un empeoramiento, así que decidimos llevar a cabo la otras pruebas con la sal de cobre 146 Fraile J. M.; García J. I.; Herrerías C. I.; Mayoral J. A.; Gmough S.; Vaultier M. Green Chem. 2004, 6, 93. 147 Fraile, J. M.; García, J. I.; Herrerías, C. I.; Mayoral, J. A.; Reiser, O.; Vaultier, M. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 6765. Capítulo 3: Reacción de Ciclopropanación 115 que habíamos utilizado desde el principio, el CuCl y preparando el complejo catalítico previamente. Las últimas pruebas que se llevaron a cabo fue probar si se trataba de un problema de secado del líquido iónico ya que también se había descrito que la presencia de trazas de agua en el mismo suponía un empeoramiento de los resultados. 146 Hasta ahora todos los experimentos que se habían hecho habían sido utilizando líquidos iónicos almacenado en un desecador en presencia de P 2 O 5 . Para ver si era necesario un secado más riguroso se llevaron a cabo dos experimentos, en el primero se utilizó líquido iónico sin secar (entrada 6), directamente de la botella. En el segundo (entrada 7) el líquido iónico se sometió a un secado riguroso antes de su uso, se disolvió en diclorometano y se mantuvo agitando 24 horas con Na 2 SO 4 anhidro. Transcurrido ese tiempo la sal de sodio se filtró y se evaporó el diclorometano a presión reducida. A continuación se llevó a cabo la reacción. Puede verse que la presencia de agua en el líquido iónico (entrada 6) no supone un empeoramiento de los resultados con respecto a lo obtenido con el líquido iónico secado a vacío (entrada 2). En cambio, el secado riguroso parece aumentar ligeramente los excesos enantioméricos, aunque el rendimiento se mantiene a niveles muy bajos (entrada 7). A pesar de los resultados obtenidos con ente [emim][OTf] comercial decidimos probar el resto de complejos con ligandos ditópicos usándolo como disolvente. De esta forma podíamos comprobar si era un efecto general el observado con Cu-DAX(tBu). Los resultados se muestran en las siguientes tablas. Tabla 3.13: Resultados de la reacción de ciclopropanación con Cu-DAX(iPr) en [emim][OTf] comercial. a LIGANDO CICLO % Rto . b t rans / c is % ee trans b % ee cis b Aza box (iPr) - Me -- 17 65/35 57 49 Aza box (iPr) - Me c -- 45 71/29 74 57 DAX(iPr) 1 17 62/38 15 56 2 21 64/36 2 23 3 30 62/38 7 23 4 44 62/38 4 24 5 65 60/40 8 22 6 52 59/41 6 23 7 67 58/42 7 23 8 50 58/42 5 21 a Reactivos y condiciones: Estireno (1 eq.), diazoacetato de etilo (1 eq.), L-CuCl (1 mol%), [emim][OTf] 0,5 mL, temperatura ambiente. b Rendimiento y selectividad determinados por cromatografía de gases (columnas de metil silicona y Cyclodex-β). trans-R-ciclopropano y cis-R-ciclopropano son los isómeros mayoritarios. c Reacción en CH 2 Cl 2 146 Fraile J. M.; García J. I.; Herrerías C. I.; Mayoral J. A.; Gmough S.; Vaultier M. Green Chem. 2004, 6, 93. Capítulo 3: Reacción de Ciclopropanación Como puede verse en la Tabla 3.13, con el complejo con el ligando azabox(iPr) los resultados obtenidos son en general moderados o bajos, tanto de rendimiento (17%) como de selectividad. Sin embargo, para el complejo con el ligando ditópico DAX(iPr) los resultados son peores. El rendimiento se mantiene inicialmente en valores tan bajos como con el complejo con el ligando monotópico, pero curiosamente mejora a lo largo de las sucesivas recuperaciones. Pero por otro lado, la enantioselectividad obtenida es mucho más baja a la obtenida con el ligando monotópico, obteniéndose casi mezclas racémicas para el diastereómero trans y con valores cercanos al 20% ee para el cis. A continuación se muestran los valores obtenidos con los complejos con ligandos DiBox, comenzando con los resultados con DiBox(tBu)-Cu. Tabla 3.14: Resultados de la reacción de ciclopropanación con Cu-DiBox(tBu) en [emim][OTf] comercial. a LIGANDO CICLO % Rto . b Trans / Cis %ee trans b % ee cis b Box (tBu) - Me 2 -- 2 9 72/28 68 72 Box (tBu) - Me 2 c -- 72 71/29 94 91 Di Box (tBu) 1 32 66/34 41 56 2 29 63/37 62 52 3 43 63/37 67 52 4 39 69/31 71 56 5 59 67/33 67 55 6 53 67/33 65 53 7 53 67/33 59 51 8 68 65/35 60 51 a Reactivos y condiciones: Estireno (1 eq.), diazoacetato de etilo (1 eq.), L-CuCl (1 mol%), [emim][OTf] 0,5 mL, temperatura ambiente. b Rendimiento y selectividad determinados por cromatografía de gases (columnas de metil silicona y Cyclodex-β). trans-R-ciclopropano y cis-R-ciclopropano son los isómeros mayoritarios. c Reacción en CH 2 Cl 2 En esta tabla se incluye también el mejor de los resultados obtenidos con box(tBu)-Me 2 de las pruebas realizadas anteriormente, aunque los resultados sean moderados si los comparamos con los resultados obtenidos con este complejo en CH 2 Cl 2 o con el [emim][OTf] no comercial. Con el complejo con DiBox(tBu) los resultados que se obtienen son comparables a los obtenidos con box(tBu)-Me 2 , sobre todo en el caso del rendimiento y del % ee trans. El % ee cis obtenido con este ligando es un poco más bajo que el obtenido con box(tBu)-Me 2 . El rendimiento vuelve a aumentar a lo largo de los ciclos de reacción pasando de un 32% a un 68% en el octavo ciclo. Esto podría atribuirse a una extracción poco eficiente de los productos al final de cada reacción, lo que ocasiona una acumulación de los mismos a lo largo de los ciclos. Capítulo 3: Reacción de Ciclopropanación 117 Tabla 3.15: Resultado de la reacción de ciclopropanación con Cu-DiBox(iPr) en [emim][OTf] comercial. a LIGANDO CICLO % Rto . b Trans / Cis %ee trans b % ee cis b Box (iPr) - Me 2 -- 29 70/30 54 57 Box(iPr) - Me 2 c -- 53 70/30 72 63 Di Box (iPr) 1 25 61/39 29 54 2 25 58/42 27 50 3 25 61/39 42 50 4 43 59/41 43 50 5 66 57/43 46 50 6 57 57/43 40 47 7 45 57/43 39 45 8 59 57/43 44 44 a Reactivos y condiciones: Estireno (1 eq.), diazoacetato de etilo (1 eq.), L-CuCl (1 mol%), [emim][OTf] 0,5 mL, temperatura ambiente. b Rendimiento y selectividad determinados por cromatografía de gases (columnas de metil silicona y Cyclodex-β). trans-R-ciclopropano y cis-R-ciclopropano son los isómeros mayoritarios. c Reacción en CH 2 Cl 2 Podemos ver en la Tabla 3.15 que para el complejo con el ligando box(iPr)-Me 2 se obtienen resultados tanto de rendimiento como de enantioselectividad moderados, muy parecidos a los que se obtienen con el ligando azabox(iPr), lo que es normal ya que estas selectividades dependen del sustituyente del ligando. La distereoselectividad trans/cis con este complejo es 70/30, el valor habitual para este tipo de complejos. Los valores de rendimiento y de enantioselectividad obtenidos son ligeramente inferiores a los obtenidos con el complejo Cubox(iPr)-Me 2 en diclorometano. Por otro lado, con DiBox(iPr) se obtiene un rendimiento comparable al que se obtiene con box(iPr)-Me 2 , pero tanto la relación trans/cis como las enantioselectividades de los dos diastereómeros son ligeramente más bajas. Se vuelve a observar una tendencia ascendente en el rendimiento a lo largo de los ciclos. El catalizador puede ser reutilizado en 8 ocasiones, obteniéndose unos resultados similares a lo largo de todos los ciclos, sobre todo en el caso de las selectividades. A la vista de los resultados obtenidos en estas pruebas, parece razonable afirmar que el problema de la no reproducibilidad de los resultados se encuentra en el líquido iónico, y es que debe ser diferente en algún aspecto que desconocemos con respecto al sintetizado por el grupo del profesor Vaultier. Como no disponíamos de más datos del líquido iónico comercial (Aldrich®) decidimos buscar otro líquido iónico que hubiese dado también buenos resultados en la reacción de ciclopropanación con complejos Cu-bis(oxazolina). Revisando la bibliografía se encontró que Davies había llevado a cabo la reacción de ciclopropanación con el complejo box(tBu)-Cu(OTf) 2 en Capítulo 3: Reacción de Ciclopropanación diferentes líquidos iónicos con buenos resultados. 147 Uno de los líquidos iónicos que conducían a los mejores resultados era el [bmim][PF 6 ], con enantioselectividades trans y cis por encima del 90% y diastereoselectividades trans/cis = 75/25. Es por esto que decidimos llevar a cabo de nuevo el estudio de los complejos con los nuevos ligandos ditópicos pero esta vez inmovilizados en este líquido iónico. 3.2.3.3.2.- Reacción de ciclopropanación con el líquido iónico [bmim][PF 6 ] Davies describía el uso de un [bmim][PF 6 ] sintetizado por ellos en su laboratorio, sin embargo, en nuestro caso el [bmim][PF 6 ] que se iba a utilizar era de nuevo comercial. Para comprobar que no pasara de nuevo lo ocurrido con el [emim][OTf] se llevaron a cabo inicialmente unas reacciones con los complejos con los ligandos box(tBu)-Me 2 y azabox(tBu)-Me que son los que según Davies conducían a los mejores resultados en [bmim][PF 6 ]. Los resultados se muestran en la Tabla 3.16. Tabla 3.16: Resultados de los complejos con ligandos monotópicos en [bmim][PF 6 ]. a LIGANDO % Rto . b Trans / Cis %ee trans b % ee cis b Box (tBu) - Me 2 c 47 75/25 95 91 Box (tBu) - Me 2 63 72/28 98 87 A za box (tBu) - Me 56 74/26 97 82 a Reactivos y condiciones: Estireno (1 eq.), diazoacetato de etilo (1 eq.), L-CuCl (1 mol%), [bmim][PF 6 ] 0,5 mL, temperatura ambiente . b Rendimiento y selectividad determinados por cromatografía de gases (columnas de metil silicona y Cyclodex-β). trans-R-ciclopropano y cis-R-ciclopropano son los isómeros mayoritarios . c Resultado descrito por Davies y colaboradores. 147 Se puede observar en la tabla que con este líquido iónico se pueden reproducir los resultados obtenidos por Davies con box(tBu)-Me 2 . Con azabox(tBu)-Me se obtienen también muy buenos resultados. Los rendimientos son incluso mejorados, con valores del 63% y las enantioselectividades son excelentes, cercanas al 100% en el caso de los diastereómeros trans. A la vista de lo obtenido, se decidió continuar con el estudio con los ligandos ditópicos, ya que el efecto encontrado con el líquido iónico [emim][OTf] no lo observábamos con el [bmim][PF 6 ]. 147 Fraile, J. M.; García, J. I.; Herrerías, C. I.; Mayoral, J. A.; Reiser, O.; Vaultier, M. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 6765. Capítulo 3: Reacción de Ciclopropanación 119 3.2.3.3.2.1.- Resultados de la reacción de ciclopropanación con [bmim][PF 6 ] y complejos con ligandos de tipo DAX Se comenzó probando los complejos con ligandos DAX para comparar con los resultados anteriores. Tabla 3.17: Resultados de la reacción de ciclopropanación con Cu-DAX(tBu) en [bmim][PF 6 ]. [a] LIGANDO CICLO % Rto . b t rans / c is % ee trans b % ee cis b Aza box (tBu) - Me -- 56 74/26 97 82 Aza box (tBu) - Me c -- 82 73/27 92 84 DAX(tBu) 1 30 72/28 96 87 2 36 72/28 99 81 3 44 72/28 95 76 4 52 70/30 81 72 5 51 68/32 79 69 6 54 67/33 77 67 7 50 67/33 70 65 8 46 66/34 71 65 9 53 66/34 70 65 10 30 63/37 69 63 11 55 65/35 70 66 a Reactivos y condiciones: Estireno (1 eq.), diazoacetato de etilo (1 eq.), L-CuCl (1 mol%), [bmim][PF 6 ] 0,5 mL, temperatura ambiente . b Rendimiento y selectividad determinados por cromatografía de gases (columnas de metil silicona y Cyclodex-β). trans-R-ciclopropano y cis-R-ciclopropano son los isómeros mayoritarios . c Reacción en CH 2 Cl 2 A la vista de los resultados de la Tabla 3.17 podemos decir que con el ligando azabox(tBu)- Me se obtiene un resultado de rendimiento moderado y enantioselectividades muy buenas, 97% ee para el diastereómero trans y 82% ee para el cis, valores comparables a los obtenidos con el mismo complejo en CH 2 Cl 2 como disolvente. Con el complejo con el ligando DAX(tBu) los resultados que se obtienen inicialmente son comparables a los obtenidos con el complejo con el ligando monotópico. El catalizador puede ser recuperado en al menos once ciclos, sin embargo, a partir del cuarto ciclo se reduce ligeramente la diastereoselectividad trans/cis, y de forma más destacada las enantioselectividades, tanto la trans (96 70) como la cis (87  66). Al final los valores obtenidos son exactamente iguales a los que se obtenían con el [emim][OTf] comercial. Capítulo 3: Reacción de Ciclopropanación Tabla 3.18: Resultados de la reacción de ciclopropanación con Cu-DAX(iPr) en [bmim][PF 6 ]. a LIGANDO CICLO % Rto . b t rans / c is % ee trans b % ee cis b Aza box (iPr) - Me -- 43 62/38 56 45 Aza box (iPr) - Me c -- 45 71/29 74 57 DAX(iPr) 1 40 61/39 52 49 2 58 62/38 58 49 3 59 64/36 60 50 4 65 65/35 68 51 5 62 65/35 68 51 6 54 66/34 67 53 7 56 67/33 66 53 8 52 66/34 78 56 9 60 67/33 69 56 10 47 72/28 69 57 11 59 65/35 70 58 a Reactivos y condiciones: Estireno (1 eq.), diazoacetato de etilo (1 eq.), L-CuCl (1 mol%), [bmim][PF 6 ] 0,5 mL, temperatura ambiente . b Rendimiento y selectividad determinados por cromatografía de gases (columnas de metil silicona y Cyclodex-β). trans-R-ciclopropano y cis-R-ciclopropano son los isómeros mayoritarios . c Reacción en CH 2 Cl 2 En la Tabla 3.18 se recogen los resultados obtenidos con DAX(iPr) y azabox(iPr)-Me en el líquido iónico [bmim][PF 6 ] y con azabox(iPr)-Me en CH 2 Cl 2 . Con el complejo con el ligando monotópico se obtienen resultados moderados, algo inferiores a los que se obtienen con el mismo complejo en diclorometano. Con el complejo con DAX(iPr) los resultados que se obtienen son comparables a los obtenidos con azabox(iPr)-Me. Podemos ver en la tabla, que el catalizador puede ser recuperado en al menos 11 ciclos, y en ninguno de ellos se observa pérdida ni de rendimiento ni de enantioselectividad al contrario que ocurría con DAX(tBu). De hecho, se ha observado que a lo largo de las recuperaciones, la enantioselectividad aumenta ligeramente, siendo este hecho más destacable para el diastereómero trans, pasando del 52% ee al 70% ee. Si se comparan estos resultados con los de la Tabla 3.13 que muestra los valores del complejo Cu-DAX(iPr) en [emim][OTf] comercial se ve que se han conseguido mejorar notablemente esos resultados y además se mantienen a lo largo de las recuperaciones. Capítulo 3: Reacción de Ciclopropanación 121 3.2.3.3.2.2.- Resultados de la reacción de ciclopropanación con [bmim][PF 6 ] y complejos con ligandos de tipo DiBox A continuación se muestran los resultados obtenidos con DiBox(tBu) y se comparan con los obtenidos con el complejo Cu-box(tBu)-Me 2 que es el que conducía a los mejores resultados (Tabla 3.19). Tabla 3.19: Resultados de la reacción de ciclopropanación con Cu-DiBox(tBu) en [bmim][PF 6 ]. a LIGANDO CICLO % Rto . b t rans / ci s % ee trans b % ee cis b Box ( tBu ) - Me 2 -- 63 72/28 98 87 Box ( tBu ) - Me 2 c -- 72 71/29 94 91 Di Box ( tBu ) 1 35 48/52 69 57 2 59 51/49 54 52 3 69 50/50 38 39 4 55 51/49 38 36 5 53 51/49 21 34 6 53 51/49 22 33 7 56 51/49 19 32 8 54 52/48 18 29 a Reactivos y condiciones: Estireno (1 eq.), diazoacetato de etilo (1 eq.), L-CuCl (1 mol%), [bmim][PF 6 ] 0,5 mL, temperatura ambiente . b Rendimiento y selectividad determinados por cromatografía de gases (columnas de metil silicona y Cyclodex-β). trans-R-ciclopropano y cis-R-ciclopropano son los isómeros mayoritarios . c Reacción en CH 2 Cl 2 En este caso se observa que a pesar de los buenos resultados obtenidos con box(tBu)-Me 2 el ligando DiBox(tBu) no tiene el mismo comportamiento. La diastereoselectividad se pierde casi por completo, alcanzando valores en torno al 50/50 a lo largo de todas las recuperaciones y, lo que es más destacable, la enantioselectividad que se obtiene ya en la primera reacción es aproximadamente un 30% más baja a la que se obtiene con el complejo con el ligando monotópico y, desgraciadamente, ésta cae progresivamente a lo largo de las sucesivas recuperaciones, tanto para el caso de los ciclopropanos trans como para el de los cis. Estos resultados son bastante peores a los obtenidos con el mismo ligando en el líquido iónico [emim][OTf] comercial, y que los obtenidos con DAX(tBu) en [bmim][PF 6 ], además éste último catalizador era recuperable mientras que el de Cu-DiBox(tBu) no lo es. El hecho de que el sistema catalítico con DAX(tBu) fuera recuperable y el que tiene DiBox(tBu) no lo sea puede deberse a que la capacidad coordinativa de los ligandos de tipo azabis(oxazolina), como hemos visto anteriormente, es mayor que la de los ligandos de tipo bis(oxazolina) siendo este hecho más notable con los ligandos con sustituyentes más voluminosos, como ocurre con el terc-butilo. 142 Debido a eso se produce una pérdida de ligando DiBox(tBu) en el proceso de recuperación, lo que 142 Fraile J.M.; García J. I.; Herrerías C. I.; Mayoral J. A.; Reiser O.; Socuéllamos A.; Werner H. Chem. Eur. J. 2004, 10, 2997. Capítulo 3: Reacción de Ciclopropanación se prueba con la pérdida sucesiva de exceso enantiomérico a lo largo de las recuperaciones, hecho que no ocurría en el caso de DAX(tBu). A pesar de estos resultados con DiBox(tBu) se decidió también estudiar el comportamiento del resto de nuevos ligando ditópicos basados en unidades bis(oxazolina) (DiBox) en el líquido iónico [bmim][PF 6 ]. Tabla 3.20: Resultados de la reacción de ciclopropanación con Cu-DiBox(iPr) en [bmim][PF 6 ]. a LIGANDO CICLO % Rto .b t rans / c is % ee trans b % ee cis b Box (iPr) - Me 2 -- 51 65/35 87 62 Box (iPr) - Me 2 c -- 53 70/30 72 63 Di Box (iPr) 1 37 55/45 49 56 2 58 56/44 57 55 3 54 55/45 55 54 4 61 56/44 47 53 5 52 55/45 49 53 6 45 55/45 57 51 7 58 56/44 63 46 8 53 56/44 45 45 9 49 56/44 43 42 a Reactivos y condiciones: Estireno (1 eq.), diazoacetato de etilo (1 eq.), L-CuCl (1 mol%), [bmim][PF 6 ] 0,5 mL, temperatura ambiente . b Rendimiento y selectividad determinados por cromatografía de gases (columnas de metil silicona y Cyclodex-β). trans-R-ciclopropano y cis-R-ciclopropano son los isómeros mayoritarios . c Reacción en CH 2 Cl 2 Se puede ver en la Tabla 3.20 que con el complejo con el ligando box(iPr)Me 2 se obtiene un valor de rendimiento del 51%, la diastereoselectividad es del 65/35. La enantioselectividad obtenida es buena, un 87% ee para el diastereómero trans y un 62% ee para el cis, con valores no tan altos como en el caso de box(tBu)-Me 2 , como es lo habitual, pero sí como los valores obtenidos con box(iPr)-Me 2 en diclorometano como disolvente, con una enantioselectividad trans incluso ligeramente superior. Con el complejo con el ligando ditópico DiBox(iPr) puede verse que los resultados obtenidos son inferiores a los obtenidos con Cu-box(iPr)-Me 2 , en el primer ciclo el rendimiento baja hasta el 37%, la relación trans/cis se queda en un 55/45 y la enantioselectividad, tanto para el diastereómero cis como para el trans, no supera el valor de 55% ee. El descenso de los valores de enantioselectividad es más acusado para el diastereómero trans (87% ee  49% ee) que para el cis (62% ee  56% ee). La recuperación del catalizador es posible durante al menos nueve ciclos de reacción, y aunque los resultados no son tan buenos como los que se obtienen para el complejo con el ligando monotópico, éstos mantienen valores similares a lo largo de todas las recuperaciones, como ocurría en el caso de la DiBox(iPr) en [emim][OTf] comercial. La recuperación del catalizador en este caso es mejor que la obtenida con el complejo con el ligando DiBox(tBu), esto puede Capítulo 4: Reacción de Henry 129 4.1.-ANTECEDENTES 4.1.1.- CATÁLISIS HOMOGÉNEA La reacción nitroaldólica o reacción de Henry, descrita por primera vez por por L. Henry en 1895, 179 es un proceso en el que tiene lugar la formación de un enlace carbono-carbono entre un anión nitronato y un carbonilo de aldehído o de cetona. Su empleo en síntesis orgánica no ha dejado de crecer desde su descubrimiento, siendo un proceso clave en la síntesis de importantes compuestos orgánicos dado que combina la facilidad de formar enlaces carbono-carbono de la reacción aldólica, con la versatilidad que tiene el grupo nitro para ser transformado en alguno de los muchos grupos funcionales que se pueden generar a partir de él. En la reacción de Henry primeramente se obtiene un 1,2-nitroalcohol, el cual puede ser transformado en gran variedad de grupos funcionales: amina, carbonilo, carboxilo, azida, etc. (Esquema 4.1). 180 En muchas de esas transformaciones, los centros estereogénicos formados en la reacción de adición se mantienen, así que la versión enantioselectiva de la reacción de Henry, desarrollada mediante el uso de catalizadores quirales, 181,182 resulta de gran utilidad para acceder a una gran variedad de compuestos enantioméricamente puros. H O R 1 R 2 CH 2 NO 2 OH R 1 R 2 NO 2 L*-Cu(AcO)2 OH R 1 R 2 NH 2 O R 1 R 2 NO 2 OH R 1 R 2 COOH OH R 1 R 2 N 3 Esquema 4.1: Reacción de Henry y posibilidades de aplicabilidad de la misma. Aunque se ha descrito el uso de organocatalizadores en esta reacción, 183,184 la mayoría de los catalizadores quirales utilizados están basados en complejos de coordinación de metales de transición o lantánidos con ligandos quirales. 181,182,185 Pueden encontrarse ejemplos recientes en 179 Henry, L. “Nitro-Alcohols” C. R. Hebb. Seances Acad. Sci. 1895, 120, 1265. 180 Shvekhgeimer, M. C. A. Russ. Chem. Rev. 1998, 67, 35. 181 Palomo, C.; Oiarbide, M.; Mielgo, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 5442. 182 Palomo, C.; Oiarbide, M.; Laso, A. Eur. J. Org. Chem. 2007, 2561. 183 Takemoto, Y. Chem. Pharm. Bull. 2010, 58, 593. 184 Alvarez-Casao, Y.; Marques-Lopez, E.; Herrera, R. P. Symmetry 2011, 3, 220. 185 Blay, G.; Hernández-Olmos, V.; Pedro, J. Synlett 2011, 1195. Capítulo 4: Reacción de Henry los que se usan lantánidos, 186 cinc, 187,188 cobalto 189,190 o cromo, 191,192 pero indudablemente el cobre continúa siendo el metal preferido. 185,193,194,195,196 Desde el trabajo que realizaron Jørgensen 197,198 y Evans, 199 los ligandos quirales más utilizados para la reacción de Henry son los basados en unidades bis(oxazolina) debido a su fácil disponibilidad y a los buenos resultados obtenidos en muchas reacciones catalíticas. 200,201,202 Jørgensen y colaboradores describieron en 2002 la reacción de Henry entre nitrometano y varios α-cetoésteres. 198 Como catalizador utilizaron el complejo box(tBu)-Me 2 -Cu(OTf) 2 , añadiendo Et 3 N como base al medio de reacción en cantidades catalíticas (Esquema 4.2). Con el sustrato 2-oxopropanoato de etilo describieron un 95% de rendimiento y un 92% de exceso enantiomérico, utilizando un 20% mol de catalizador. Esquema 4.2: Reacción de Henry utilizada por Jørgensen y colaboradores. Evans y colaboradores, por su parte, llevaron a cabo en 2003 la reacción de Henry entre varios aldehídos aromáticos o alifáticos y nitrometano, utilizando por primera vez la sal de cobre con el ión acetato. 199 De este modo no era preciso utilizar una base adicional, ya que el ión acetato era capaz de desprotonar el nitrometano y promover así la reacción. Como ligando quiral unido al Cu(AcO) 2 utilizaron de nuevo las bis(oxazolinas), siendo la que tiene indano como sustituyente la que forma el complejo que mejores resultados proporciona (Esquema 4.3). 186 Bhatt, A. P.; Pathak, K.; Jasra, R. V.; Kureshy, R. I.; Khan, N.-U. H.; Abdi, S. H. R. J. Mol. Catal. A 2006, 244, 110. 187 Trost, B. M.; Yeh, V. S. C. Angew. Chem., Int. Ed. 2002, 41, 861. 188 Bulut, A.; Aslan, A.; Dogan, O. J. Org. Chem. 2008, 73, 7373. 189 Park, J.; Lang, K.; Abboud, K. A.; Hong, S. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 16484.. 190 Kogami, Y.; Nakajima, T.; Ikeno, T.; Yamada, T. Synthesis 2004, 1947. 191 Kowalczyk, R.; Kwiatkowski, P.; Skarżewski, J.; Jurczak, J. J. Org. Chem. 2009, 74, 753. 192 Zulauf, A.; Mellah, M.; Schulz, E. J. Org. Chem. 2009, 74, 2242. 185 Blay, G.; Hernández-Olmos, V.; Pedro, J. Synlett 2011, 1195. 193 Lang, K.; Park, J.; Hong, S. J. Org. Chem. 2010, 75, 6424. 194 Xu, H.; Wolf, C. Synlett 2010, 2765. 195 Zhou, Y.; Dong, J.; Zhang, F.; Gong, Y. J. Org. Chem. 2011, 76, 588. 196 Panov, I.; Drabina, P.; Padělková, Z.; Šimůnek, P.; Sedlák, M. J. Org. Chem. 2011, 76, 4787. 197 Christensen, C.; Juhl, K.; Jørgensen, K. A. Chem. Commun. 2001, 2222. 198 Christensen, C.; Juhl, K.; Hazell, R. G.; Jørgensen, K. A. J. Org. Chem. 2002, 67, 4875. 199 Evans, D. A.; Seidel, D.; Rueping, M.; Lam, H. W.; Shaw, J. T.; Downey, C. W. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 12692. 200 McManus, H. A.; Guiry, P. J. Chem. Rev. 2004, 104, 4151. 201 Desimoni, G.; Faita, G.; Jørgensen, K. A. Chem. Rev. 2006, 106, 3561. 202 Hargaden, G. C.; Guiry, P. J. Chem. Rev. 2009, 109, 2505. Capítulo 4: Reacción de Henry 131 Con este catalizador y o-anisaldehído como sustrato describieron un 91% de rendimiento y un 93% de exceso enantiomérico. De nuevo la cantidad necesaria de catalizador era algo elevada, ya que utilizaron una proporción del 15%. Esquema 4.3: Reacción de Henry utilizada por Evans y colaboradores. Capítulo 4: Reacción de Henry 4.1.2.- CATÁLISIS HETEROGÉNEA Como hemos visto hay varios ejemplos con buenos resultados para la reacción de Henry utilizando catalizadores homogéneos, pero el empleo de estos catalizadores, como ya se ha comentado en otros apartados de esta memoria, presenta importantes inconvenientes. Es por esto por lo que para esta reacción también se han descrito una amplia lista de sistemas catalíticos heterogéneos enantioselectivos recuperables. Para hacer una revisión general de los tipos de catalizadores utilizados nos basaremos en las técnicas empleadas para heterogeneizar el catalizador, haciendo una primera clasificación según la interacción catalizador-soporte. 4.1.2.1.- INMOVILIZACIÓN COVALENTE DEL CATALIZADOR Esta estrategia es la más ampliamente utilizada, y consiste en la formación de un enlace covalente entre el ligando quiral y el soporte elegido. La ventaja más importante de este tipo de inmovilización es la gran estabilidad del enlace soporte-ligando, ya que al tratarse un enlace covalente, un enlace fuerte, la posibilidad de leaching de ligando, la parte más costosa y difícil de obtener en nuestro caso, es bastante improbable. Por otro lado, también presenta importantes desventajas, la primera de ellas es la necesidad de modificar covalentemente el ligando quiral, lo que en algunas ocasiones no es evidente. La segunda desventaja es la posibilidad de cambio de selectividad del catalizador, al provocar en el ligando quiral una modificación, en algunas ocasiones podemos tener cambio de selectividad lo que pueden hacer que los resultados obtenidos sean diferentes, y en la mayoría de los casos peores, que los obtenidos con los complejos homólogos en fase homogénea. 4.1.2.1.1.- Anclado en polímeros En la bibliografía hay pocos ejemplos de utilización de catalizadores anclados en polímeros en la reacción de Henry. En 2008 Wu y colaboradores prepararon un catalizador sólido aquiral mediante la inmovilización de una diamina sobre un material orgánico mesoporoso. 203 Este catalizador lo probaron en la reacción de Henry entre numerosos aldehídos y nitroetano. En el mejor de los casos consiguieron llevar a cabo 7 recuperaciones del catalizador, obteniendo en todos los ciclos rendimientos superiores al 90%. Más recientemente, Maggi y colaboradores han desarrollado un catalizador heterogéneo quiral usando bis(oxazolinas) soportadas sobre poliestireno, 204 que se obtienen mediante la copolimerización de la box funcionalizada con estireno y divinilbenceno. Este sistema catalítico lo han utilizado en la reacción de Henry entre p-clorobenzaldehído y nitrometano, obteniendo 203 Yan, S.; Gao, Y.; Xing, R.; Shen, Y.; Liu, Y.; Wu, P.; Wu, H. Tetrahedron 2008, 64, 6294. 204 Maggi, R.; Lanari, D.; Oro, C.; Sartori, G.; Vaccaro, L. Eur. J. Org. Chem. 2011, 5551. Capítulo 4: Reacción de Henry 133 enantioselectividades por encima del 85% y rendimientos superiores al 90% durante 5 ciclos de reacción. 4.1.2.1.2.- Anclado en sólidos inorgánicos Siguiendo la estrategia de inmovilización por formación de enlaces covalentes hay varios ejemplos utilizando sílice como soporte. 205,206 En estos ejemplos los resultados de enantioselectividad obtenidos son entre malos y moderados, y sólo se llevaron a cabo cuatro ciclos catalíticos de reacción (tres recuperaciones por lo tanto). En el primer caso, 2055 sólo se consigue el 65% ee a -44 ºC, mientras que en el segundo, 206 se obtienen altas enantioselectividades, pero sólo cuando se utiliza el 10% mol de catalizador y el 25% mol de un aditivo quiral en fase homogénea, lo que hace menos atractivo el procedimiento catalítico y la recuperación posterior del catalizador. En otro trabajo, publicado por Kim y colaboradores, se describe la inmovilización de bis(oxazolinas) quirales covalentemente sobre partículas separables magnéticamente de sílice mesoporosa mesocelular ordenada jerárquicamente (los autores las nombran como H-HMMS). 207 Este sólido se utiliza como catalizador enantioselectivo en la reacción de Henry entre aldehídos aromáticos y nitrometano, obteniendose buenos resultados tras 60 horas de reacción (Esquema 4.4). Gracias a las propiedades magnéticas del catalizador, éste puede recuperarse y reutilizarse durante 5 ciclos catalíticos sin pérdida de propiedades. Esquema 4.4: Catalizador desarrollado por Kim y colaboradores aplicado a la reacción de Henry. 205 Bhatt, A. P.; Pathak, K.; Jasra, R. V.; Kureshy, R. I.; Khan, N. U. H.; Abdi, S. H. R. J. Mol. Catal. A 2006, 244, 110. 206 Mayani, V. J.; Abdi, S. H. R.; Kureshy, R. I.; Khan, N. U. H.; Das, A.; Bajaj, H. C. J. Org. Chem. 2010, 75, 6191. 207 Lee, J. –M.; Kim, J.; Shin, Y.; Yeom, C. –E.; Lee, J. E.; Hyeon, T.; Kim, B. M. Tetrahedron: Asymmetry 2010, 21, 285. Capítulo 4: Reacción de Henry 4.1.2.2.- INMOVILIZACIÓN NO COVALENTE DEL CATALIZADOR Como hemos mencionado anteriormente, el anclado covalente de un catalizador a un soporte implica la modificación del ligando quiral, lo que puede suponer un muy importante esfuerzo sintético. Para facilitar la preparación de los catalizadores, y evitar los inconvenientes en la selectividad que puedan causar la modificación de éstos se ha desarrollado la inmovilización no covalente. A continuación haremos una revisión de varios ejemplos encontrados en la bibliografía en los que se utilizan catalizadores inmovilizados no covalentemente. Los clasificaremos, según la fase en la que se encuentren catalizador y reactivos, en sistemas líquido/líquido y sistemas sólido/líquido. 4.1.2.2.1.- Sistemas líquido/líquido En este tipo de sistemas, catalizador y reactivos/productos se encuentran en dos fases inmiscibles entre sí. 4.1.2.2.1.1.- Líquidos fluorosos En el caso de los sistemas en los que se usan líquidos fluorosos el catalizador se encontraría en la fase del líquido fluoroso, y los reactivos en la otra fase de líquido orgánico inmiscible con ésta. El principal problema que presenta este tipo de sistemas es la baja solubilidad de los complejos catalíticos en los líquidos fluorosos. Para solucionar este problema Reiser y colaboradores han desarrollado un catalizador de tipo azabis(oxazolina)-cobre en el que el ligando ha sido modificado con cadenas fluoradas para mejorar la solubilidad del complejo en la fase fluorosa (Figura 4.1). 208 Figura 4.1: Ligandos quirales con cadenas fluoradas utilizados por Reiser y colaboradores. 208 Rasappan, R.; Olbrich, T.; Reiser, O. Adv. Synth. Catal. 2009, 351, 1961. Capítulo 4: Reacción de Henry 135 Con este sistema se han llevado a cabo cuatro ciclos catalíticos de la reacción de Henry entre benzaldehído y nitrometano, con una continua pérdida de la enantioselectividad a lo largo de las recuperaciones (de 90% ee en el primer ciclo a 72% ee en el cuarto). El principal inconveniente de este catalizador es que no se evita el paso de modificación sintética del ligando quiral, una de las ventajas a priori que poseen las inmovilizaciones no covalentes del catalizador. 4.1.2.2.1.2.- Líquidos iónicos Con los líquidos iónicos no existe el problema de la baja solubilidad de los complejos, por esto son los sistemas bifásicos más ampliamente usados. Para la reacción de Henry se han descrito varios ejemplos utilizando este tipo de sistemas catalíticos. Por ejemplo, el uso de un complejo diamina-Cu(OAc) 2 en el líquido iónico [emim][BF 4 ] ha permitido llevar a cabo cinco ciclos catalíticos con un 80% de rendimiento y un 88% de ee a 0 ºC y usando un 12% de catalizador. 209 Sin embargo, los mejores resultados han sido descritos recientemente utilizando bis(oxazolinas) con anillos imidazolio covalentemente unidos al puente metileno. 210,211 En este caso se llevaron a cabo 12 ciclos catalíticos, en el mejor de los casos, a 0 ºC utilizando un 14% de catalizador. Las enantioselectividades se mantienen alrededor del 90% y los rendimientos alrededor del 50% (Esquema 4.5). De nuevo, este procedimiento requiere la modificación covalente del ligando original. Esquema 4.5: Reacción de Henry catalizada por el complejo con bis(oxazolina) con anillos imidazolio. 209 Khan, N. U. H.; Prasetyanto, E. A.; Kim, Y. K.; Ansari, M. B.; Park, S. E. Catal. Lett. 2010, 140, 189. 210 Zhou, Z. M.; Li, Z. H.; Hao, X. Y.; Zhang, J.; Dong, X.; Liu, Y. Q.; Sun, W. W.; Cao, D.; Wang, J. L. Org. Biomed. Chem. 2012, 10, 2113. 211 Li, Z. H.; Zhou, Z. M.; Hao, X. Y.; Zhang, J.; Dong, X.; Liu, Y. Q.; Sun, W. W.; Cao, D.; App. Catal. A 2012, 425, 28. Capítulo 4: Reacción de Henry 4.1.2.2.2.- Sistemas sólido/líquido La inmovilización del catalizador mediante interacciones no covalentes sobre sólidos ha sido ampliamente utilizada, hay numerosos sólidos en los que se puede llevar a cabo la inmovilización del catalizador siguiendo esta estrategia: arcillas, sílices modificadas, polímeros orgánicos, zeolitas, etc. Los ejemplos encontrados en la bibliografía de catalizadores inmovilizados no covalentemente sobre sólidos, aplicados a la reacción de Henry, son, sin embargo, muy escasos. De forma general, estos métodos de inmovilización se clasifican según las interacciones presentes entre catalizador y soporte. En la Figura 4.2 se muestra un esquema con las posibles interacciones. Figura 4.2: Clasificación de los métodos de inmovilización no covalentes. El único ejemplo encontrado en el que la reacción enantioselectiva de Henry es catalizada por un complejo metálico quiral inmovilizado no covalentemente sobre un soporte sólido es el descrito por Zhang y colaboradores. 212 Los autores inmovilizaron la bis(oxazolina) modificada en el puente con anillos imidazolio, mencionada en el apartado anterior, 211 sobre un sólido mesoporoso, el SBA-15. El contraanión de los grupos imidazolio, el p-toluensulfonato, interacciona con los silanoles del soporte mediante puentes de hidrógeno, mientras que la bis(oxazolina) queda fijada por las interacciones de los pares iónicos tosilato-imidazolio (Esquema 4.6). Con este sólido llevaron a cabo la reacción enantioselectiva de Henry entre o-anisaldehído y nitrometano, obteniendo rendimientos del 58% y enantioselectividades del 92%. Además, el catalizador puede ser recuperado por filtración y reutilizado durante 7 ciclos sin pérdida ni de rendimiento ni de enantioselectividad. 212 Li, Z. -H.; Zhou, Z. -M.; Hao, X. -Y.; Zhang, J.; Dong, X.; Liu, Y. -Q. Chirality 2012, 24, 1092. 211 Li, Z. H.; Zhou, Z. M.; Hao, X. Y.; Zhang, J.; Dong, X.; Liu, Y. Q.; Sun, W. W.; Cao, D.; App. Catal. A 2012, 425, 28. Capítulo 4: Reacción de Henry 137 Esquema 4.6: Catalizador y reacción utilizadas por Zhang y colaboradores. Capítulo 4: Reacción de Henry 4.1.3.- PRECIPITACIÓN SELECTIVA DEL CATALIZADOR La última estrategia descrita para el reciclado del catalizador es la precipitación selectiva, esta estrategia consiste en el uso de catalizadores homogéneos que al terminar la catálisis son precipitados utilizando diferentes técnicas lo que permite separarlos como se hace con los catalizadores heterogéneos. Por ejemplo, Schulz y colaboradores han descrito la precipitación del catalizador por formación de aductos de transferencia de carga (Figura 4.3). 213 De esta manera llevan a cabo hasta siete ciclos de reacción, aunque la enantioselectividad y la actividad disminuyen con las sucesivas recuperaciones, pasando del 81% de rendimiento en 24 h en el primer ciclo al 59% de rendimiento en 120 h en el último, lo cual indica que la precipitación del catalizador no es total. Figura 4.3: Ligando de transferencia de carga utilizado por Schulz y colaboradores. Recientemente Kureshy y col. han descrito un catalizador recuperable por simple cambio de disolvente de reacción. 214 Se trata de un ligando quiral salen macrocíclico dimérico (Figura 4.4), el cual, complejado con Cu(AcO) 2 , permite llevar a cabo la reacción de Henry entre varios aldehídos y nitrometano o nitropropano. En el mejor de los casos el catalizador puede ser recuperado hasta en 8 ciclos de reacción con rendimientos por encima del 90% y enantioselectividades de más del 95% en todos los casos. La recuperación del catalizador se produce por cambio de disolvente de reacción: al adicionar hexano el catalizador precipita y los productos pueden ser extraídos fácilmente. Figura 4.4: Esquema del ligando quiral utilizado por Kureshy y colaboradores. 213 Didier, D.; Magnier-Bouvier, C.; Schulz, E. Adv. Synth. Catal. 2011, 353, 1087. 214 Das, A.; Kureshy, R. I.; Prathap, K. J.; Choudhary, M. K.; Rao, G. V. S.; Khan, N.-u.H.; Abdi, S. H. R.; Bajaj, H. C. App. Cat. A, General, 2013, 459, 97. Parte Experimental 241 Parte Experimental Parte Experimental 243 3) Síntesis de Click-DAX(iPr) N N N O O N3 N3 N N N N N N O O N NN N N N O O CuI CH2Cl2, TEA 2 Se disuelven 554,7 mg (2 mmol) de propargil-azabox(iPr), 188,2 mg (1 mmol) de bis(azidometil)benceno y 19 mg (0,1 mmol) de ioduro de cobre en 16 mL de CH 2 Cl 2 y 4 mL (29 mmol) de trietilamina. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. Tras este tiempo se evapora el disolvente a vacío. El residuo se disuelve en 10 mL de CH 2 Cl 2 y se lava con una disolución acuosa al 1% de EDTA-2Na (3x10 mL). La fase orgánica se seca con MgSO 4 anhidro y se concentra a vacío. El producto se obtiene con un rendimiento del 88% y puede ser utilizado sin mayor purificación, si se deaea puede ser recristalizado en acetona obteniéndose un sólido de color marrón. 1 H-RMN (CDCl 3 , δ ppm, 400 MHz): 7,54 (s, 2H), 7,22 (s, 4H), 5,46 (s, 4H), 5,14 (d, 2H, J= 15,3 Hz), 5,06 (d, 2H, J= 15,3 Hz), 4,35 (t, 4H, J= 8,8 Hz), 4,09 (t, 4H, J= 7,5 Hz), 3,84 (m, 4H), 1,691,63 (m, 4H), 0,85 (d, 12H, J= 65 Hz), 0,77 (d, 12H, J= 6,5 Hz). 13 C-RMN (CDCl 3 , δ ppm, 100 MHz): 156,6, 145,0, 135,0, 128,6, 123,1, 70,9, 70,0, 51,8, 45,1, 33,3, 19,3, 18,7. HR-MS (ESI+) m/z = 743,4464, Calculada para C 38 H 54 N 12 O 4 : 743,4486 p. f: 167,8-170 ºC IR: 1640 cm -1 [α] 20D : -102,5 (c 1,0, CH 2 Cl 2 ), Parte Experimental Parte Experimental 245 6.1.9.- Síntesis de click-QAX(iPr) ((4S,4'S)-N,N'-((1,1'-(2,2-bis((4-((bis((S)-4-isopropil4,5-diidrooxazol-2-il)amino)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)propano-1,3-diil)bis(1H1,2,3-triazol-4,1-diil))bis(metileni))bis(4-metil-N-((S)-4-metil-4,5-diidrooxazol-2-il)-4,5diidrooxazol-2-amina)) y click-QAX(tBu) ((4S,4'S)-N,N'-((1,1'-(2,2-bis((4-((bis((S)-4-tercbutil-4,5-diidrooxazol-2-il)amino)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)propano-1,3diil)bis(1H-1,2,3-triazol-4,1-diil))bis(metileni))bis(4-metil-N-((S)-4-metil-4,5diidrooxazol-2-il)-4,5-diidrooxazol-2-amina)) 1) Síntesis de 1,3-diazido-2,2-bis(azidometil)propano En un matraz se disuelven 2 mmol (775,4 mg) de 1,3-dibromo-2,2bis(bromometil)propano junto con 25 mmol (1,625 g) de acida de sodio en 15 mL de DMF anhidra. La mezcla se agita durante 4 horas bajo atmósfera de argón. Transcurrido ese tiempo se evapora el disolvente a vacío. El residuo se disuelve en CH 2 Cl 2 y se lava con H 2 O (3x15 mL), La fase orgánica se seca con MgSO 4 anhidro y el disolvente se evapora a presión reducida. Se obtiene un sólido blanco con un 82% de rendimiento. 1 H-RMN (CDCl 3 , δ ppm, 400 MHz): 3,34 (s, 8H). 13 C-RMN (CDCl 3 , δ ppm, 100 MHz): 51,4, 43,9. HR-MS (ESI+) m/z [M NH 4+ ]= 236,1972, calculado para C 5 H 12 N 13 : 236,1979, p. f.: 50,2-51,6 ºC IR: 2100, 1445, 1348, 1149 cm -1 Parte Experimental Parte Experimental 247 2) Síntesis de click-QAX(iPr) y click-QAX(tBu) N N NNNN N N NN N NN N N O O N N N O O N N N O O N N NO O R R R R R R R R N3 N3 N3 N3N N N O O RR CuI CH2Cl2, TEA 4 R = i Pr, t Bu Se disuelven 2 mmol de la propargil-azabox correspondiente, 118 mg (0,5 mmol) de 1,3-diazido-2,2-bis(azidometil)propano y 10 mg (0,05 mmol) de ioduro de cobre en 10 mL de CH 2 Cl 2 y 2 mL de trietilamina (15 mmol), La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. Tras este tiempo se evapora el disolvente a vacío. El residuo se disuelve en 10 mL de CH 2 Cl 2 y se lava con una disolución acuosa al 1% de EDTA-2Na (3x10 mL). La fase orgánica se seca con MgSO 4 anhidro y se concentran a vacío. El producto se obtiene con un rendimiento prácticamente cuantitativo pero puede ser recristalizado en acetona obteniéndose en ambos casos un sólido color marrón. Click-QAX(iPr): 1 H-RMN (CDCl 3 , δ ppm, 400 MHz): 8,16-8,08 (m, 4H), 5,19-5,11 (m, 8H), 4,44-4,34 (m, 8H), 4,32-4,23 (m, 8H), 4,16-4,06 (m, 8H), 3,90-3,78 (m, 8H), 1,77-1,61 (m, 8H), 0,87 (d, 24H, J= 6,7 Hz), 0,78 (d, 24H, J= 6,7 Hz). 13 C-RMN (CDCl 3 , δ ppm, 100 MHz): 156,7, 144,0, 127,9, 71,6, 69,8, 49,1, 44,9, 32,7, 29,6, 18,7, 17,7. HR-MS (ESI+) m/z [M H + ]= 1345,8229, calculado para C 65 H 100 N 24 O 8 H: 1345, 8234. PF: 68-71 ºC IR: 1637 cm -1 [α] 20D : - 48,0 (c 1,9, CH 2 Cl 2 ) Parte Experimental Click-QAX(tBu): 1 H-RMN (CDCl 3 , δ ppm, 400 MHz): 8,10-8,07 (m, 4H), 5,23-5,10 (m, 8H), 4,36-4,29 (m, 16H), 4,25-4,19 (m, 8H), 3,82-3,76 (m, 8H), 0,85-0,80 (m, 72H). 13 C-RMN (CDCl 3 , δ ppm, 100 MHz): 156,9, 144,2, 130,2, 73,2, 70,3, 51,4, 45,2, 33,9, 29,7, 25,5. HR-MS (ESI+) m/z [M 2H + ]= 1458,9554, calculado para C 65 H 100 N 24 O 8 H 2 : 1458,9564 PF: 73-75 ºC IR: 1636 cm -1 [α] 20D : -59 (c 0,7, CH 2 Cl 2 ) Parte Experimental 249 Parte Experimental Parte Experimental 257 6.2.3.- Síntesis de DiBox(iPr) (1,4-bis(2,2-bis((S)-4-isopropil-4,5-dihidrooxazol-2il)etil)benceno), DiBox(tBu) (1,4-bis(2,2-bis((S)-4-terc-butill-4,5-dihidrooxazol-2-il)etil) benceno), DiBox(Ph) (1,4-bis(2,2-bis((S)-4-fenil-4,5-dihidrooxazol-2-il)etil)benceno) y DiBox(in) (1-(2,2-bis((3aR)-8,8a-dihidro-3aH-indano[1,2-d]oxazol-2-il)-4-(2-((3aS)-8,8adihidro-3aH-indano[1,2-d]oxazol-2-il)-2-((3aS,8aR)-8,8a-dihidro-3aH-indano[1,2d]oxazol-2-il)etil)benceno). En un tubo Schlenk se añaden 123,2 mg (1,11 mmol) de terc-butóxido de potasio bajo atmósfera de argón (caja seca), los disolvemos en 5 mL de THF seco. A continuación, se adiciona 1 mmol de la bis(oxazolina) correspondiente disuelto en 5 mL de THF seco. Tras la adición, la reacción se deja agitando durante 1 h a temperatura ambiente. Transcurrido este tiempo, se adicionan 132 mg (0,5 mmol) de α,α’-dibromo-p-xileno y la reacción se lleva a reflujo durante 10 horas. Transcurrido el tiempo de reacción, se evapora el disolvente a vacío. Se añaden 10 mL de AcOEt y 10 mL de una disolución acuosa saturada de NaCl. Se realizan tres extracciones de la fase acuosa con AcOEt (3x10 mL). Los extractos orgánicos se juntan y se secan con MgSO 4 anhidro. El disolvente se evapora a vacío. Los ligandos se utilizaron sin mayor purificación. DiBox(iPr): 1 H-RMN (CDCl 3 , δ ppm, 400 MHz): 7,10 (s, 4H), 4,28−4,06 (m, 4H), 4,01−3,79 (m, 8H), 3,76−3,63 (m, 2H), 3,25−3,05 (m, 4H), 1,79−1,55 (m, 4H), 0,89 (d, 6H, J= 6,8 Hz), 0,82 (d, 6H, J= 6,8 Hz), 0,81 (d, 6H, J= 6,8 Hz), 0,75 (d, 6H, J= 6,8 Hz). 13 C NMR (CDCl 3 , δ ppm, 100 MHz): 164,0, 163,9, 136,4, 128,9, 71,82, 71,81, 70,05, 70,04, 41,3, 35,4, 32,3, 32,2, 18,6, 18,5, 17,8, 17,7. HR-MS(ESI+) m/z = 579,3931 [MH+], calculada para C 34 H 50 N 4 O 4 + H: 579,3910. IR: 1665,2 cm -1 [α] 20D : -57,5 (c 0,54, CHCl 3 ) Parte Experimental DiBox(tBu): 1 H-RMN (CDCl 3 , δ ppm, 400 MHz): 7,12 (s, 4H), 4,06 (m, 8H), 3,78 (m, 4H), 3,37 (m, 2H), 3,14 (m, 4H), 0,89 (s, 9H), 0,83 (s, 9H), 0,82 (s, 9H), 0,77 (s, 9H). 13 C NMR (CDCl 3 , δ ppm, 100 MHz): 164,11, 164,06, 163,8, 163,7, 136,39, 136,3, 130,4, 130,0, 129,0, 128,5, 75,6, 75,5, 68,85, 68,80, 41,3, 41,2, 35,4, 33,9, 33,75, 33,70, 33,54, 25,85, 25,83, 25,69, 25,68, 25,66, 25,64. HR-MS (ESI+) m/z [M H + ]= 635,4531, calculado para C 38 H 58 N 4 O 4 + H: 635,4536 p. f.: 75-77 ºC IR = 1654 cm -1 [α] 20D : -72,3 (c 2,3, CH 2 Cl 2 ) DiBox(Ph): 1 H-RMN (CDCl 3 , δ ppm, 400 MHz): 7,36−4,14 (m, 20H), 7,09−6,99 (m, 4H), 5,26−5,11 (m, 4H), 4,69−4,55 (m, 4H), 4,20−4,12 (m, 2H), 4,11−3,95 (m, 4H), 3,48−3,35 (m, 4H.) 13 C-RMN (CDCl 3 , δ ppm, 100 MHz): 165,49, 165,37, 141,96, 141,90, 136,39, 130,72, 129,27, 128,65, 128,59, 127,56, 127,53, 126,78, 126,75, 126,66, 126,61, 125,47, 125,44, 75,34, 75,15, 69,53, 69,54, 41,4, 35,4. HR-MS (ESI+) m/z = 715,3288 [MH + ], calculada para C 46 H 42 N 4 O 4 + H 715,3284 p. f.: 86-89 ºC IR= 1657 cm −1 [α] 25D = - 42,0 (c 0,6, CH 3 OH) Parte Experimental 259 DiBox(in): 1 H-RMN (CDCl 3 , δ ppm, 400 MHz): 7,50-7,45 (m, 2H), 7,40-7,15 (m, 18H), 5,51 (d, J= 7,8 Hz, 2H), 5,47(d, J=7,6 Hz, 2H), 5,29-5,21 (m, 4H), 3,46 (t, J= 8,4 Hz, 2H), 3,35-3,25(m, 4H), 3,05-2,87 (m, 8H). 13 C-RMN (CDCl 3 , δ ppm, 100 MHz): 167,2, 164,8, 164,5, 164,4, 141,6, 139,8, 139,7, 139,5, 135,3, 135,2, 134,0, 129,9, 128,4, 128,3, 128,0, 127,5, 127,3, 125,6, 125,5, 125,2, 125,0, 83,4, 83,1, 76,4, 76,3, 76,2, 41,2; 41,1, 39,6, 39,5; 39,2, 38,3, 35,1, 29,7. HR-MS (ESI+) m/z = 763,3276 [MH+], calculada para C 50 H 42 N 4 O 4 + H= 736,3284 PF: 88-91 ºC IR= 1652 cm −1 [α] 25D = + 209,5 (c 0,58, CH 3 OH) Parte Experimental Parte Experimental 261 N N N N O O O O N N N N O O O O Parte Experimental Parte Experimental 263 N N N N O O O O N N N N O O O O Parte Experimental 6.3.- PREPARACIÓN DE LOS CATALIZADORES 6.3.1.- Preparación de los complejos catalíticos con los ligandos monotópicos Todos los catalizadores homogéneos utilizando ligandos monotópicos se preparan de la misma manera. En un tubo se pesa la sal de cobre correspondiente, Cu(AcO) 2 , Cu(OTf) 2 o CuCl, y una cantidad equimolar del correspondiente ligando monotópico. Se añaden 2 mL de CH 2 Cl 2 anhidro y la disolución se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. Transcurrido este tiempo, se microfiltra la mezcla para eliminar el exceso de cobre no complejado que es insoluble en ese disolvente. En los casos que sea necesario se evapora el CH 2 Cl 2 a vacío y se añade sobre el complejo ya formado el disolvente de la reacción. 6.3.2.- Preparación de los polímeros de coordinación Todos los polímeros de coordinación se preparan pesando en el tubo donde va a realizarse la catálisis la sal de cobre correspondiente y una cantidad equimolar del ligando ditópico (DAX, click-DAX y DiBox). En el caso de utilizar el ligando TAX(iPr) (ligando tritópico) la proporción ligando/cobre es de 2:3, y en el caso de utilizar el ligando click-QAX (ligando tetratópico) es 1:2. A continuación se añade la cantidad optimizada de disolvente de reacción y la mezcla se deja agitando 20 minutos a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. Parte Experimental 265 En el caso de la reacción de ciclopropanación el polímero de coordinación se forma directamente de este modo, ya que el disolvente de reacción es diclorometano, un disolvente no coordinante. En el caso de otras reacciones, en las que el disolvente de reacción es coordinante, el polímero de coordinación aparece tras el primer ciclo catalítico. 6.3.4.- Inmovilización del catalizador en líquidos iónicos En el caso de llevar a cabo la reacción en líquidos iónicos el complejo es preparado en diclorometano como se describe previamente, y tras eliminar el diclorometano a presión reducida se adiciona el líquido iónico correspondiente. Cuando se utilicen los ligandos ditópicos la proporción ligando/cobre será 1:2. Los líquidos iónicos utilizados en este trabajo han sido: N NF 3 C S O O O Trifluorometanosulfonato de 1-etil-3-metilimidazolio ([emim][OTf]) N N Hexafluorofosfato de 1-butil-3-metilimidazolio ([bmim][PF 6 ]) PF 6 6.4.- RECUPERACIÓN DE LOS POLÍMEROS DE COORDINACIÓN Una vez han concluido las reacciones catalíticas con polímeros de coordinación, se lleva a cabo la recuperación del catalizador. Para ello se evapora el disolvente en el que se ha llevado a cabo la reacción y se adicionan 2 mL de un disolvente no coordinante. Tras esto se observa la aparición en el tubo de un precipitado verde, el polímero de coordinación. Se agita la mezcla durante 5-10 minutos para favorecer la extracción de los productos y se procede a su centrifugación durante 5 minutos a 4000 r.p.m. A continuación se procede a la extracción del sobrenadante con ayuda de una jeringa. Este procedimiento se repite un total de tres veces. Una vez se ha extraído el sobrenadante por tercera vez, el catalizador se seca con corriente de argón para eliminar las trazas de disolvente coordinante, y se adiciona de nuevo el disolvente de la reacción. Parte Experimental 6.5.- REACCIONES CATALÍTICAS 6.5.1.- Reacción de Ciclopropanación 6.5.1.1.- Procedimiento general para las reacciones de ciclopropanación catalizadas por los complejos Cu-Azabox y Cu-Box, Se prepara el complejo catalítico de la manera previamente explicada, utilizando 0,025 mmol (9,04 mg) de Cu(OTf) 2 y 0,03 mmol del ligando correspondiente en 2 mL de CH 2 Cl 2 . Como se utiliza CH 2 Cl 2 como disolvente de la reacción de ciclopropanación, después de microfiltrar la disolución con el complejo no será necesario evaporar el CH 2 Cl 2 a presión reducida. La disolución se coloca en atmósfera de argón. A continuación pesamos en una jeringa 2,5 mmol (260 mg) de estireno y en otra 100 mg de n-decano (patrón interno para análisis cuantitativo del rendimiento en CG), ambos se añaden al medio de reacción. El diazoacetato de etilo se añade lentamente, para lo cual se emplea una bomba de jeringa. Se pesan 2,5 mmol (285 mg) del mismo en un vial y se añaden 0,8 mL de CH 2 Cl 2 . La disolución se recoge en una jeringa y se realiza su adición durante unas 3 horas. La jeringa se tapa con papel de aluminio, para evitar la descomposición del compuesto por acción de la luz. La reacción se deja agitando de esta forma durante 24 horas a temperatura ambiente. Tras este tiempo el crudo se filtra a través de una pequeña cantidad de sílice y puede procederse a la determinación de resultados. 6.5.1.2.- Procedimiento general para las reacciones de ciclopropanación catalizadas por los complejos Cu-DAX, Cu-DiBox, Cu-click-DAX y Cu-click-QAX. El diazoacetato de etilo (2,5 mmol, 285 mg) se añade lentamente con una bomba de jeringa (durante unas 3 horas) a una disolución de estireno (2,5 mmol, 260 mg) y n-decano (100 mg) en 2 mL de diclorometano que contiene el polímero de coordinación (0,025 mmol) a temperatura ambiente y bajo atmósfera de argón. La reacción se mantiene agitando de esta manera durante 24 horas. Tras la finalización de la reacción se procede a la recuperación del catalizador siguiendo el procedimiento explicado anteriormente, como disolvente de extracción se utiliza hexano. Parte Experimental 273 Reacción entre benzaldehído y nitrometano: HCH3NO2 OH NO2 OH NO2 L*-Cu(AcO)2 (5% mol) iPrOH, t.a. O SR Condiciones: columna CHIRALCEL OD-H, n-hexano/isopropanol (85:15), 0,8 mL·min -1 , λ = 210 nm. Tiempos de retención: (2-nitrovinil)benceno: 8,9 min (R)-1-fenil-2-nitroetanol: 9,5 min (S)-1-fenil-2-nitroetanol: 10,7 min Reacción entre o-anisaldehído y nitrometano: H O CH 3 NO 2 NO 2 OH OMe OMe NO 2 OH OMe SR L*-Cu(AcO) 2 (5% mol) i PrOH, t.a. Condiciones: columna CHIRALCEL OD-H, n-hexano/isopropanol (85:15), 0,8 ml·min -1 , λ = 210 nm. Tiempos de retención: 1-metoxi-2-(2-nitrovinil)benceno: 10,0 min (R)-1-(2-metoxifenil)-2-nitroetanol: 10,5 min (S)-1-(2-metoxifenil)-2-nitroetanol: 12,0 min Parte Experimental Reacción entre p-anisaldehído y nitrometano: H O CH 3 NO 2 NO 2 OH NO 2 OH MeO MeO MeO SR L*-Cu(AcO) 2 (5% mol) i PrOH, t.a. Condiciones: columna CHIRALPAK IB, n-hexano/isopropanol (85:15), 0,8 mL·min -1 , λ = 210 nm. Tiempos de retención: 1-metoxi-4-(2-nitrovinil)benceno: 11,4 min (R)-1-(4-metoxifenil)-2-nitroetanol: 12,9 min (S)-1-(4-metoxifenil)-2-nitroetanol: 14,7 min Reacción entre 4-nitrobenzaldehído y nitrometano: H O CH 3 NO 2 NO 2 OH NO 2 OH O 2 NO 2 N O 2 N L*-Cu(AcO) 2 (5% mol) i PrOH, t.a. SR Condiciones: columna CHIRALPAK IB, n-hexano/isopropanol (85:15), 0,8 mL·min -1 , λ = 210 nm. Tiempos de retención: (R)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol: 17,6 min (S)-2-nitro-1-(4-nitrofenil)etanol: 20,1 min Parte Experimental 275 Reacción entre 4-clorobenzaldehído y nitrometano: H O CH 3 NO 2 L*- Cu(OAc) 2 i PrOH, t.a. (5 mol%) NO 2 OH NO 2 OH Cl Cl Cl SR Condiciones: columna CHIRALCEL OD-H, n-hexano/isopropanol (85:15), 0,8 mL·min -1 , λ = 210 nm. Tiempos de retención: (R)-1-(4-clorofenil)-2-nitroetanol: 12,1 min 1-cloro-4-(2-nitrovinil)benceno: 12,9 min (S)-1-(4-clorofenil)-2-nitroetanol: 14,8 min Reacción entre 4-metilbenzaldehído y nitrometano: H O CH3NO2L*- Cu(OAc)2 iPrOH, t.a. (5 mol%) NO2 OH NO2 OH H3CH3C H3C SR Condiciones: columna CHIRALPAK IB, n-hexano/isopopanol (85:15), 0,8 mL·min -1 λ = 210 nm. Tiempos de retención: 1-metoxi-2-(2-nitrovinil)benceno: 8,3 min (R)-2-nitro-1-p-toliletanol: 9,3 min (S)-2-nitro-1-p-toliletanol: 10,6 min Parte Experimental Reacción entre benzaldehído y nitroetano: HCH 3 CH 2 NO 2 OH OH L*-Cu(AcO) 2 (5% mol) i PrOH, t.a. O OH OH NO 2 NO 2 NO 2 NO 2 S S R S R R RS Condiciones: columna CHIRALPAK AD-H, n-hexano/isopropanol (95:5), 1 ml·min -1 λ detección = 210 nm. Tiempos de retención: (S,R)-1-fenil-2-nitropropan-1-ol: 13,7 min (R,S)-1-fenil-2-nitropropan-1-ol: 15,2 min (S,S)-1-fenil-2-nitropropan-1-ol: 18,9 min (R,R)-1-fenil-2-nitropropan-1-ol: 21,2 min Parte Experimental 277 Reacción entre o-anisaldehído y nitroetano: HCH 3 CH 2 NO 2 OH OH L*-Cu(AcO) 2 (5% mol) i PrOH, t.a. O OH OH NO 2 NO 2 NO 2 NO 2 OMe SS SS R R R R OMe OMe OMe OMe Condiciones: columna CHIRALPAK AD-H, n-hexano/isopropanol (95:5), 1 mL·min -1 , λ = 210 nm. Tiempos de retención: (1S,2R)-1-(2-metoxifenil)-2-nitropropan-1-ol: 15,2 min (1R,2S)-1-(2-metoxifenil)-2-nitropropan-1-ol: 20,4 min (1S,2S)-1-(2-metoxifenil)-2-nitropropan-1-ol: 28,9 min (1R,2R)-1-(2-metoxifenil)-2-nitropropan-1-ol: 30,0 min Parte Experimental 6.5.3.- Reacción de Diels–Alder El reactivo de partida (N-[(E)-2-butenoil]-2-oxazolidinona) se prepara como se describe a continuación y el ciclopentadieno se destila antes de su uso. 6.5.3.1.- Síntesis de N-[(E)-2-butenoil]-2-oxazolidinona (crotonato de oxazolidinona) Sobre una disolución de 3 g (34,4 mmol) de 2-oxazolidinona en 115 mL de THF anhidro se añaden, a -78 ºC y en atmósfera de argón, 21,6 mL de una disolución de n-BuLi 1,6 M en dietil éter. Tras 15 minutos de agitación se adicionan 3,6 mL (38 mmol) de cloruro de (E)-2butenoílo y se deja agitar 30 minutos a –78ºC y después 15 minutos a 0 ºC. Transcurrido ese tiempo se adiciona un exceso de disolución saturada en NH 4 Cl (30 mL) y la mezcla resultante se concentra a vacío. El residuo se diluye con éter y se lava sucesivamente con disoluciones saturadas de NaHCO 3 y NaCl. La fase orgánica se seca sobre MgSO 4 anhidro, se filtra y se concentra a vacío, obteniéndose un aceite naranja. El producto se purifica por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3:2). El producto puro es un aceite incoloro que en frío solidifica proporcionando un sólido blanco. El rendimiento obtenido es del 54%. 1 H-RMN (CDCl 3 , δ ppm, 400 MHz): 7,18 (m, 2H), 4,39 (t, 2H, J= 7,9 Hz), 4,04 (t, 2H, J= 7,9 Hz), 1,94 (d, 3H, J= 6,5). 6.5.3.2Procedimiento general para las reacciones de Diels–Alder catalizadas por los complejos Cu-Box y Cu-Azabox. Se prepara el complejo catalítico con ligandos monotópicos como se ha explicado previamente utilizando 0,075 mmol (27,1 mg) de Cu(OTf) 2 y 0,08 mmol del ligando correspondiente en 2 mL de diclorometano seco. Dado que el diclorometano es el disolvente de la reacción de Diels–Alder no es necesario proceder a la evaporación de éste a presión reducida. Sobre el complejo preparado se adiciona una disolución de 0,5 mmol (78 mg) de Nacil-oxazolidinona en 1 mL de CH 2 Cl 2 seco y se agita durante unos 20-40 minutos. Transcurrido Parte Experimental 279 este tiempo se añaden 6 mmol (0,396 g) de ciclopentadieno previamente destilado, y la reacción se deja agitando hasta la completa desaparición del pico de la N-acil-oxazolidinona por cromatografía de gases, aproximadamente 24 horas. Transcurrido este tiempo, se filtra la disolución a través de sílice para eliminar el catalizador y se lava ésta con CH 2 Cl 2 . La determinación del rendimiento puede llevarse a cabo directamente por cromatografía de gases. Para la determinación del exceso enantiomérico por HPLC es necesario concentrar a vacío la disolución resultante. 6.5.3.3Procedimiento general para las reacciones de Diels–Alder catalizadas por los complejos Cu-DiBox y Cu-DAX. Se añaden 0,5 mmoles (78 mg) de N-acil-oxazolidinona disuelta en un 1 mL de CH 2 Cl 2 seco sobre una disolución del polímero de coordinación (0,075 mmol) en 2 mL CH 2 Cl 2 seco. La mezcla resultante se agita durante unos 20-40 minutos. Transcurrido este tiempo se añaden 6 mmol (0,396 g) de ciclopentadieno previamente destilado, y la reacción se deja agitando hasta la completa desaparición del pico de la N-acil-oxazolidinona por cromatografía de gases, aproximadamente 24 horas. Tras la finalización de la reacción se procede a la recuperación del catalizador siguiendo el procedimiento explicado anteriormente, como disolvente de extracción se utiliza Et 2 O. Parte Experimental 6.5.3.4.- Determinación de resultados La determinación del rendimiento de la reacción se hizo mediante el análisis de las muestras por cromatografía de gases: Cromatógrafo: HP 5890 Serie II con detector  Columna: SPB-5®, 5% fenilsilicona 30 m x 0,25 mm x 0,25 µm Tª detector: 250 ºC Tª inyector: 230 ºC Gas portador: helio Presión de cabeza de la columna: 20 psi Programa de temperatura: 190 ºC (1 min) – 5 ºC · min -1 – 200 ºC (10 min) Tiempos de retención: Crotonato: 2,6 min Aductos (endo+exo): 5,3 min Para el cálculo del rendimiento se emplea la siguiente recta de calibrado: %mmolcrotonato mmolaductos &real'0,031(1,056Áreacrotonato Áreaaductos CGr0,996 Crotonato de oxazolidinona Aductos ( endo + exo ) Parte Experimental 281 Así obtenemos una expresión para el rendimiento: %Rto1 0,969(1,056%Áreacrotonato Áreaaductos &CG100 La relación endo/exo se determinó directamente a partir de las áreas de los aductos en el cromatograma de HPLC. Para la determinación del exceso enantiomérico se empleó un HPLC modelo Alliance de Waters 2690 con un detector de fotodiodos. Condiciones: columna CHIRALCEL OD n-hexano/etanol (98:2), 0,8 mL·min -1 , λ = 210 nm. La asignación de las señales con sus respectivas configuraciones absolutas se realizó en base al análisis de reacciones previamente publicado en la bibliografía. 278 Tiempos de retención: Exo 1: 27,6 min Exo 2: 28,2 min 3-((1S,2S,4R)-3-metilbiciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carbonil)oxazolidin-2-ona: 31,5 min 3-((1R,2S,4R)-3-metilbiciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carbonil)oxazolidin-2-ona: 34,5 min 278 Evans, D. A.; Miller, S. J.; Lectka, T.; von Matt, P. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 7559. Endo Parte Experimental 6.5.4.- Reacción aldólica de Mukaiyama 6.5.4.1.- Procedimiento general para las reacciones de Mukaiyama catalizadas por el complejo Cu-Box(Ph). Se prepara el complejo catalítico como se ha explicado previamente utilizando 0,05 mmol (18,1 mg) de Cu(OTf) 2 y 0,06 mmol (20,1 mg) de Box(Ph) en 2 mL de diclorometano seco. Tras la eliminación del CH 2 Cl 2 a presión reducida se añaden sobre el complejo 2 mL de acetona. Sobre esta disolución se adicionan 0,5 mmol del α-cetoéster correspondiente y 0,6 mmol (93,7 mg) de 2-(trimetilsililoxi)furano. La reacción se agita a temperatura ambiente y se sigue por CG hasta que el pico correspondiente a alguno de los reactivos desaparece. Una vez concluida la reacción el crudo se hace pasar por un lecho de sílice para eliminar el catalizador, el lecho se lava con CH 2 Cl 2 y los lavados son concentrados a vacío. El crudo se somete a un tratamiento de hidrólisis en el cual se le añaden 5 mL de THF y 1 mL de disolución de HCl 1 M. Esta disolución se deja agitando durante una hora. Transcurrido el tiempo se añaden 10 mL de CH 2 Cl 2 , la fase orgánica se lava sucesivamente con H 2 O, disolución saturada de NaHCO 3 y disolución saturada de NaCl. Finalmente la fase orgánica se seca con MgSO 4 anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. La determinación de los resultados se realiza mediante cromatografía de gases y HPLC. 6.5.4.2.- Procedimiento general para las reacciones de Mukaiyama catalizadas por el complejo Cu-DiBox(Ph). Se prepara el complejo catalítico con 0,05 mmol (18,1 mg) de Cu(OTf) 2 y 0,06 mmol (42,8 mg) de DiBox(Ph) en 2 mL de acetona. La disolución se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. Sobre la disolución del catalizador se añade 0,5 mmol del α-cetoéster correspondiente y 0,6 mmol (93,7 mg) de 2-(trimetilsililoxi)furano. La reacción se agita a temperatura ambiente y se sigue por CG hasta que el pico correspondiente a alguno de los reactivos desaparece. Cuando se ha observado por CG que la reacción ha terminado se procede a recuperar el catalizador según se ha explicado, como disolvente de extracción se utiliza una mezcla hexano/Et 2 O 1:1. El extracto se concentra a vacío y se procede con el tratamiento de hidrólisis tal y como se ha explicado en el apartado anterior. El catalizador recuperado tras proceder a su secado con corriente de argón puede volver a utilizarse en un ciclo sucesivo de reacción siguiendo el mismo procedimiento. Parte Experimental 289 Condiciones en HPLC: columna CHIRALPAK IA n-hexano/isopropanol (90:10), 1 mL·min -1 , λ = 210 nm. Tiempos de retención: Enantiómeros sin (configuración absoluta de cada enantiómero sin asignar): 8,8 y 10,0 min. Enantiómeros anti: (1´S, 5S)-2-hidroxi-3-metil-2-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-2-il)butanoato de etilo : 12,0 min. (1´R, 5R)-2-hidroxi-3-metil-2-(5-oxo-2,5-dihidrofuran-2-il)butanoato de etilo : 13,3 min. sin anti Parte Experimental 6.5.5.- Reacción de inserción en enlaces C-H El diazocompuesto utilizado en esta reacción se sintetiza como se describe a continuación. 6.5.5.1.- Síntesis de fenildiazoacetato de metilo En un matraz de 100 mL de dos bocas se disuelven 6 g (25 mmol) de azida de 4acetamidobencenosulfonilo y 3,1 g (20,83 mmol) de fenilacetato de metilo en 60 mL de acetonitrilo. A continuación se añaden 3,8 g (25 mmol) de DBU (1,8-Diazabicycloundec-7-ene) a 0 ºC. Completada la adición, la mezcla de reacción se agita durante 24 horas a temperatura ambiente. Al cabo de este tiempo la mezcla de reacción se extrae con una disolución saturada de NH 4 Cl (2×60 mL) y con una disolución saturada de NaCl (1×60 mL). Se juntan las tres fases acuosas y éstas se extraen con éter dietílico (2×180 mL). La combinación de fases orgánicas se seca con MgSO 4 anhidro, se filtra y se concentra a vacío. El sólido naranja obtenido se extrae con una mezcla éter/hexano en proporción 1:1 hasta total decoloración. La disolución resultante se concentra a vacío y el producto se purifica mediante cromatografía en columna utilizando como eluyente una mezcla AcOEt/hexano en proporción 1:9 y gel de sílice como fase estacionaria. El rendimiento de la reacción es del 58 %. 1 H-RMN (CDCl 3 , δ ppm, 400 MHz): 7,48 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 3,87 (s, 3H). 6.5.5.2.- Procedimiento general para las reacciones de inserción C-H catalizadas por el complejo Cu-Azabox(iPr). Se prepara el complejo catalítico como se ha explicado previamente utilizando 0,01 mmol (3,6 mg) de Cu(OTf) 2 y 0,0125 mmol (3,2 mg) de azabox(iPr) en 2 mL de diclorometano seco. Tras la eliminación del CH 2 Cl 2 a presión reducida se añaden sobre el complejo 5 mL de Parte Experimental 291 THF previamente destilado sobre sodio y 50 mg de n-decano. La disolución se lleva a reflujo bajo atmósfera de argón. Se pesan en un vial 0,5 mmol (88,1 mg) de fenildiazoacetato de metilo y se diluyen en 5 mL de THF anhidro; se prepara para su adición lenta con bomba de jeringa durante 2 horas. Tras la adición se sigue la reacción por cromatografía de gases. En aproximadamente una hora la reacción ha concluido; en este momento puede determinarse el rendimiento de la reacción mediante técnicas cromatográficas. Al término de la reacción se procede a la purificación del crudo por cromatografía en columna en SiO 2 con una mezcla hexano/Et 2 O 70:30 como eluyente. Los productos purificados se analizan por HPLC para conocer su exceso enantiomérico. 6.5.5.3.- Procedimiento general para las reacciones de inserción C-H catalizadas por el complejo Cu-DAX(iPr). Se prepara el complejo catalítico en un tubo con 0,01 mmol (3,6 mg) de Cu(OTf) 2 y 0,0125 mmol (7,3 mg) de DAX(iPr) en 10 mL de THF anhidro. La disolución se agita durante 20 minutos a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón. Transcurrido ese tiempo se añaden 50 mg de n-decano y la disolución se pone a reflujo en el tubo cerrado. A continuación se adicionan 0,5 mmol (88,1 mg) de fenildiazoacetato de metilo diluidos en 10 mL de THF anhidro con bomba de adición tal y como se ha comentado anteriormente. La reacción se monitoriza por cromatografía de gases. Aproximadamente una hora tras la adición lenta del diazocompuesto la reacción ha concluido. La recuperación del catalizador se lleva a cabo tal y como se ha explicado anteriormente utilizando n-hexano como disolvente de extracción. Los extractos se juntan y se purifican por cromatografía en columna de SiO 2 con mezcla hexano/Et 2 O 70:30 como eluyente. Los productos purificados se analizan por HPLC para conocer su exceso enantiomérico. El catalizador tras ser secado con corriente de argón puede ser reutilizado en un ciclo sucesivo siguiendo el mismo procedimiento. Parte Experimental 6.5.5.4.- Determinación de resultados La determinación del rendimiento y de la diastereoselectividad de las reacciones se lleva a cabo por cromatografía de gases previa realización de una recta de calibrado: Cromatógrafo: HP 5890 Serie II con detector FID Columna: SPB-5®, 5% fenilsilicona 30 m x 0,25 mm x 0,25 µm Tª detector: 250 ºC Tª inyector: 230 ºC Gas portador: helio Presión de cabeza de la columna: 20 psi Programa de temperatura: 120 ºC (3 min) – 3 ºC · min -1 – 200 ºC (10 min) Tiempos de retención: n-Decano: 2,4 min Fenildiazoacetato de metilo: 7,7 min Isómeros sin: 16,9 min Isómeros anti: 17,1 min anti sin Parte Experimental 293 Para la determinación del rendimiento se elaboró una recta de calibrado analizando varias muestras patrón con diferentes concentraciones de los productos de inserción frente al decano: masadeproductos masadedecano 1,3415∑áreadeproductos áreadedecano r0.9998 A partir de la ecuación de la recta de calibrado se obtiene la expresión para el cálculo del rendimiento: %Rto0,8659 mmoldecano∑áreadeproductos mmolfenildiazoacetatodemetiloáreadedecano100 Para la determinación del exceso enantiomérico, se empleó un HPLC modelo Alliance 2690 de Waters con un detector de fotodiodos. Condiciones: columna CHIRALCEL OD-H n-hexano/isopropanol (99,4:0,6), 0,8 mL·min -1 , λ = 220 nm. La asignación de las configuraciones absolutas se hizo de acuerdo con la literatura. 279 279 Fraile, J. M.; Garcia, J. I.; Mayoral, J. A.; Roldan, M. Organic Letters, 2007, 9, 731. (2R, αS) (2S, αS) (2R, αR) (2S, αR) Parte Experimental Tiempos de retención: Enantiómeros sin: (2R,αS)-2-fenil-2-(oxolan-2-il)acetato de metilo: 20,5 min. (2S,αR)-2-fenil-2-(oxolan-2-il)acetato de metilo: 26,7 min. Enantiómeros anti: (2S,αS)-2-fenil-2-(oxolan-2-il)acetato de metilo: 30,0 min. (2R,αR)-2-fenil-2-(oxolan-2-il)acetato de metilo: 34,1 min. Parte Experimental 295 6.5.6.- Reacción de Kharasch–Sosnovsky 6.5.6.1.- Procedimiento general para las reacciones de Kharasch–Sosnovsky catalizadas por el complejo Cu-Azabox(iPr). El complejo catalítico es preparado como se ha explicado previamente utilizando 0,025 mmol (9,0 mg) de Cu(OTf) 2 y 0,03 mmol (7,6 mg) de azabox(iPr) en 2 mL de diclorometano seco. Tras eliminar el CH 2 Cl 2 a presión reducida el complejo se redisuelve en 4 ml de CH 3 CN. Se añaden 0,06 mmol (6 µL) de fenilhidrazina y se agita durante 15 minutos. Se aprecia un cambio de color en la disolución que indica la reducción de Cu(II) a Cu(I). Se adicionan a la disolución 10 mmol del cicloalqueno correspondiente y 1 mmol (98 µL) de perbenzoato de terc-butilo. La disolución se mantiene agitando a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón durante tres días. Tras este tiempo se filtra el crudo por sílice y ésta se lava con CH 2 Cl 2 . El filtrado se concentra a vacío para la determinación de resultados por RMN y HPLC. 6.5.6.2.- Procedimiento general para las reacciones de Kharasch–Sosnovsky catalizadas por el complejo Cu-TAX(iPr). Se prepara el complejo catalítico utilizando 0,025 mmol (9,0 mg) de Cu(OTf) 2 y 0,03 mmol (24,9 mg) de TAX(iPr) en 2 mL de CH 3 CN anhidro, la disolución se agita durante 20 minutos. Transcurrido ese tiempo se añaden 0,03 mmol (3 µL) de fenilhidrazina observándose un cambio de color debido a la reducción del Cu (II) a Cu (I). La disolución se agita durante 15 minutos. Se añaden 10 mmol del cicloalqueno correspondiente y 1 mmol (98 µL) de perbenzoato de terc-butilo. La reacción se mantiene agitando bajo atmósfera de argón durante tres días. Una vez concluida la reacción se procede a la recuperación del catalizador tal y como se ha explicado anteriormente. Como disolvente de extracción en este caso se utiliza nhexano. Los extractos se concentran a vacío y se procede a la determinación de resultados. El catalizador recuperado, tras secarse con corriente de argón, se utiliza en un ciclo sucesivo de reacción aplicando el mismo procedimiento. Parte Experimental 6.5.6.3.- Determinación de resultados La determinación del rendimiento de la reacción se realiza por 1 H-NMR utilizando como patrón interno mesitileno. Para la determinación del exceso enantiomérico, se empleó un HPLC modelo Alliance 2690 de Waters con un detector de fotodiodos. Cada una de las reacciones precisó un método de determinación por HPLC propio, que se detallará a continuación. La asignación de las configuraciones se hizo de acuerdo con la literatura. Parte Experimental 297 Reacción con ciclopenteno: Ph O OO t Bu L*-Cu(OTf) 2 PhNHNH 2 O O Ph S Condiciones: 280 Columna CHIRALCEL OJ, n-hexano, 0,450 mL·min -1 , λ d = 228 nm. Tiempos de retención: (R)-benzoato de 2-ciclopentenilo: 25,6 min. (S)-benzoato de 2-ciclopentenilo: 27,1 min. 280 Gokhale, A. S.; Minidis, A. B. E.; Pfaltz, A. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 1831. ( R ) ( S ) Parte Experimental Reacción con ciclohexeno: Ph O OO t Bu L*-Cu(OTf) 2 PhNHNH 2 O O Ph S Condiciones: Columna CHIRALCEL OJ, n-hexano, 0,450 mL·min -1 , λ = 228 nm. Tiempos de retención: 281 (R)-benzoato de 2-ciclohexenilo: 21,7 (S)-benzoato de 2-ciclohexenilo: 23,6 281 Chelucci, G.; Iuliano, A.; Muroni, D.; Saba, A. J. Mol. Catal. A: Chem. 2003, 191, 29. (S) (R) Referencias 305 40 Anyanwu, U. K.; Venkataraman, D. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 6445. 41 Anyanwu, U. K.; Venkataraman, D. Green Chem. 2005, 7, 424. 42 Andres, R.; de Jesus, E.; Flores, J. C. New J. Chem. 2007, 31, 1161. 43 Yang, B. Y.; Chen, X. M.; Deng, G. J.; Zhang, Y. L.; Fan, Q. H. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 3535. 44 D.-W. Kim, S.-G. Lim, C.-H Jun, Org. Lett. 2006, 8, 2937 45 Park, J. –W.; Park, J. –H.; Jun, C. –H. J. Org. Chem. 2008, 73, 5598. 46 Park, Y. J.; Park, J. –W.; Jun, C. –H. Acc. Chem. Res. 2008, 41, 222. 47 Gruijters, B. W. T.; Broeren, M. A. C.; van Delft, F. L.; Sijbesma, R. P.; Hermkens, P. H. H.; Rutjes, F. P. J. T. Org. Lett. 2006, 8, 3163. 48 Batten, S. R. Curr. Opin. Solid. State Mater. Sci. 2009, 5, 107. 49 Wang Z.; Chen, G.; Ding, K. Chem. 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