Consideraciones entre las reacciones biologicas y el futuro evolutivo del saber humano: Discurso de apertura del curso 1967-68 / Perfecto Garcia de Jalon Hueto

U N 1 V E RS 1 DAD DE V AL LADO L 1 D CONSIDfRACIONES ENTRE LAS REACCIONES BIOLOGICAS Y EL FUTURO EVOLUTIVO DEL SABER HUMANO Discurso de apertura del curso 1967-68 por el Dr. Perfecto D. Gorda de Jalón Hueto, Catedrático de Farmacología y Terapéutica en la Facultad de Medicina V AL LADO LID 1967 CONSIDERACIONES ENTRE LAS REACCIONES BIOLOGICAS Y EL FUTURO EVOLUTIVO DEL SABER HUMANO (Discurso paro lo Apertura del Curso 1967-61! , de lo Un iversi dad de Valladolid) ili~Jimiitdii S>O O O O 4 O 7 S 8 S UNIVERSIDAD DE VALLADOLID CONSIDERACIONES ENTRE LAS REACCIONES BIOLOGICAS Y EL FUTURO EVOLUTIVO DEL SABER HUMANO Discurso de apertura del curso 1967-68 por el Dr. Perfecto D. Gordo de Jalón Hueto, Catedrático de Farmacología y Terapéutica V A ll A DO liD 1967 Depósito legal, VA. 644. 1967 Talleres Tipogróflcos de lo Ec;lltorlal SEVER-Cl)ESTA-Vc;¡lladolld IN DICE Pág. PROLOGO ...... . ... .... .. ..... ... ..... ...... .. .. .. .. . ... .............. ... .. ... .. .... .. .... . 7 l. INTRODUCCION 9 l. Los conocimientos físicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 2. Universo y materia . ...... .. .. ..... .. ... .... .. ... .. . ....... ...... .. .... ... .. 10 3. Partículas atómicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 :1 4. Concepto de antimateria . .. . . . ......... . ... .. .... ... .. ... . ... .. .. .. .. . .. ... 14 II. BIOLOGIA CUANTICA O MOLECULAR ....... . ..... . ................ 17 l. Organización y entropía . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . .. . . . . .. .. . . . . . . . . . . . .. . . . . 18 2. Unidad€8 hereditarias y reparación genética . .. ..... .... .... ... . . ... 20 3. Enzimas y reacciones enzimáticas .... ... .. ... . . .... .... .... . ... . .. .... .. 23 4. Cinética enzimática . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . .. .. 27 5. Farmacología molecular. Doctrin a de los receptores . .. ..... . .. . :n III. ¿EL SABER HUMANO COMO CONSECUENCIA O RESPUESTA A REACCIONES BIOLOGICAS? . .... . ........ . ...... ...... ....... .. 47 l. Ojeada retrospectiva sobre la evolución de los conocimientos científicos. Babelismo científico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47 2. a) El dualismo sistema nervioso y mente . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55 b) El hombre y las cualidades humanas .... .. ... ...... .... ..... . .. 57 e) La capacidad adquisitiva de la mente humana . . . . . . . . . .. . . . . 62 3. Las curvas de las respuestas biológicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . 6:1 IV. BIBLIOGRAFIA .... ....... ............. . .................... . .............. . ... . ... 71 LAMINAS .... ................... ... ....... ......... .... ............ .. , ....... ¡. ........ ... ..... 75 Magnífico y Excelentísimo Sr. Rector, Dignlsimas y Excelentlsimas Autoridades, Ilustrísimo Claustro Universitario, Señores Alumnos, Señoras y Señores: PROLOGO En este Discurso de Apertura e Inauguración del Curso Académico 1967-1968 de la Universidad de Valladolid que nos ha correspondido realizar y que titulamos: CQtJsideraci:ones entre las reacciones biol6 gicas y el futuro evolutivo del saber humano dedicamos un apartado a la Introducción y otro a la Biología Cuántica o Molecular, en donde expresamos los principios científicos y sus consecuencias en la Bioquímica y en la Farmacología Básica o Molecular y que constituyen una detallada descripción de esas Consideraciones que intentamos relacionar en la última parte de este Discurso: ¿El saber humano como consecuencia o respuesta a reacciones biológicas? En donde de una manera somera exponemos los puntos siguientes : J. Ojeada retrospectiva sobre la evolución de los conocimientos científicos. Babelismo científico. 2. a) El dualismo sistema nervioso y mente. b) El hombre y las cualidades humanas. e) La capacidad ~ de adquisición de conocimientos de la mente humana. 3. Las curvas de las respuestas biol6gicas. -7- Consideraciones entre las reacciones biológicas y el futuro evolutivo del saber humano INTRODUCCION Del latín evolutio, el término evolutivo significa desarrollo y cambio de estado de las cosas o hipótesis que pretenden explicar todos los fenómenos cósmicos, físicos y mentales por una serie de transformaciones de una sola realidad primera, sometida a perpetuo movimiento intrínseco, en cuya virtud pasa de lo simple y homogéneo a lo compuesto y heterogéneo o bien, teoría que admite la transformación progresiva de las especies y la procedencia de las especies actuales de otras diferentes cuyos restos se hallan en estado fósil. Evolución: cambio gradual con la manifestación al exterior · de algo ocuLto. La base fundamental de la evolución gradual hay que buscarla en la ciencia del Barroco, en la frase de Nicolás de CusA: "El intelecto se conduce respecto de la verdad lo que el polígono al círculo, aquél se aproxima a éste cuanto mayor número de laidos tiene, pero sin hacerse igual a él, aunque el número de los lados se haga infinito", más ta:rde con el establecimiento del cálculo diferencial en 1714 por Godofredo Guillermo LEIBNITZ en su Teoría de las Mónadas, introduce el concepto de la variación continua como la suma de variaciones infinitamen,. te pequeñas, a las cuales llamó "infinitésimos" con lo cual le llevó a expresar su célebre frase: "Natura non facit sa:ltus" y con eUo estimó de continuo el movimiento de la naturaleza, pero al establecer Max PLANCK la teoría de los cuantos fue preciso admitir la evolución a saltos, evolución discontinua o evolución cuántica de la naturaleza. -9- CoNOCIMIENTOS FÍSICOS. Los conocimientos revelados por la Física constituyen los fundamentos del desarrollo de todas nuestras aidquisiciones científicas, y por lo que respecta a nuestro campo de trabajo, la Medicina y la Biologfa se han servido de los mismos para w crecimiento y expansi6n. 2 UNIVERSO Y MATERIA. Desde que Thales de MILETO (624-548 a. J. C.) formul6 él mismo la pregunta de ¿qué es el mundo y c6mo fue hecho?, interrogantes que han ocupado de modo continuo el pensamiento de fil6sofos y hombres de ciencia. Dos teorías han sido emitidas recientemente: 1... La teoría de la creaci6n continua sostenida en 1950 por Fred HoYLE de la Universidad de Cambridge, según la cual considera al Universo como si hubiera existido siempre en un estado de expansi6n continua, siendo infinito en espacio y en tiempo, estableciendo el con~ cepto de que el hidr6geno está siendo creado de manera continua a través del espacio mediante la conversi6n de materia en energía durante el proceso de expansi6n. (Ver MARTÍNEZ SALA.) VaN WEIZSAKER con espíritu metafísicamente conservador, es entre otros autores un tanto opuesto al tratar de enjuiciar que en todo tiempo y en todo lugar alguna materia está originándose a partir de la nada, al tener que admitir una duraci6n finita del Universo, afirma su confianza en las1 le.yes de la Naturaleza empíricamente establecidas y no creer que son mejores que otras posibilidades, sino porque no es digno de crédito, el que nuestra imaginaci6n científica sea capaz de atinar con la idea verdadera, valiéndose de argumentos meramente especulativos. 2... La teoría evolucionaría del U ni verso sostenida en 1951 por el americano GAMow, supone que hace 10.000 millones de años el Universo [más propiamente se acostumbra a expresar por x.1 09] se origin6 por una tremenda explosi6n de un superdenso y concentrado centro de materia primordial, explosión que fue seguida de producción de gran cantidad de energía calor· Ífica y que ha continuado expandiéndose en -10- ei espacio desde entonces; la expansión de esta materia primordial se <'nfrió y al condensarse formó los planetas, estrellas, galaxias y super· galaxias y al enlentecerse dicha fuerza expansiva se engendró la gravitación. GAMOW teoriza y afirma que la. materia primordial debió de estar constituída por neutrones y la luz de las estrellas es un proceso de fusión nueclar. Pero la pregunta de ¿cuál fue el origen de todas esas . partículas subatómicas y el de esa hipotética materia primordial? Nunca ha sido contestada. Los últimos filósofos presocráticos LEuciPO y DEMÓCRITo establecieton la teoría atómica suponiendo que todos los cuerpos hállanse constituídos por un vado y por pequeñas entidades individuales que llamaron átomos en atención a su significado de indivisibilidad ; frente a las ideas o la tesis admitida por PARMÉNIDEs que negaron la existencia del vado, DEMÓCRITo la refutó al afirmar que la nada es justamente algo igual al ser; no obstante los filósofos griegos grandes amantes de la belleza del pensamiento puro, nunca llegaron a reconocer el valor experimental de la prueba, quizá por mera cuestión social del ambiente en que se desenvolvían, un estudioso pensaba, formulaba hipótesis y las discutía, por considerar que cualquier trabajo manual con materiales o con herramientas era tarea propia de esclavos. Por ello la tesis atomística fue mantenida en vida durante multitud de siglos y fue necesario llegar al siglo XIX, justamente con el químico inglés John DALTON para que se transformase en teoría científica lo que hasta aquel momento únicamente había sido una mera hipótesis, los pacientes estudios de DALTON sobre la composición de los gases le llevaron a enunciar en Química la ley de las proporciones múltiples y escribir en 1803 en su obra "New system of chemical philosophy": Que el análisis y la síntesis química no sólo van encaminados a la separación de unas partículas de otras, sino también a su reunión ... Todos los cambios que nosotros podemos producir consisten en separar aquellas partículas que están en un estado de cohesión o de combinación y reunir a aquéllas que previamente se hallaban a distancia" con lo cual, es~abh ció las bases de la teoría atómica. Ama deo A VOGADRO fue el primero que llegó a distinguir el concepto de molécula y del átomo, llegando a distinguir que en los elementos; las moléculas están formadas por átomos idénticos mientras que las m<>:- léculas ·de los cuerpos hállanse formadas . por átomos diferentes. -11- las variaciones de organización, con ello ia estructura molecular; corno afirmó ScHRODINGER, la formación de la materia viva supone desprendimiento de entropía y como expresa RAMÓN Y FERRANDO la fórmula de BoLtzman : S= k log P en donde el factor "k" tiene un valor energético de 3, 31 . JQ-1° calorías pequeñas por grado de temperatura; "p" número de formación o de posibilidades, y "S" la entropía. La fórmula de Boltzman se conceptúa como rectora del Universo. Siempre que se forme cualquier estructura sea una proteína o, sea un cristal de una sal inorgánica supone un aumento de organización y con ello una pérdida de entropía, al formarse una molécula proteica, ésta gana organización pero pierde entropía, el resto del Universo cargará con un exceso de entropía (desorganización) que equivaldrá a la pérdida por la proteína al formarse más la creada por la irreversibilidad del fenómeno. Por ello a la organización se le ha denominado entropía negativa. La fórmula de Boltzman, expresa la ley que preside la evolución del Universo por un lado, y por otro, los dos aspectos del mundo exterior: el uno "log P" el logaritmo de todas las organizaciones posibles, en posición y en velocidad del mundo exterior representantes del mundo de la forma; el otro "K" representa como ya hemos dicho una energía y corresponde al mundo del es ·fuerzo. No es de extrañar pues, que la evolución de los conocimientos de Ja Biología hayan seguido un paralelismo casi exacto con los estudios y hallazgos de la Física. Así la idea predominante de que el átomo fuera la unidad elemental de la materia constituyó el punto de arranque de la teoría celular, siendo la célula considerada como la verdadera unidad viviente, los primeros pioneros en este campo Matías ScHILEIDEN y Roberto BROWN hicieron las primeras descripciones de la célula, Teodoro ScHWANN demostrando la similitud entre la célula animal y la vegetal, Juan Evangelista PuRKINJE introduciendo la palabra protoplasma y Jacobo HENLE quien en · su trabajo "Miasmas y Contagio" publicado en 1840 lanzó los primeros atisbos para la Bacteriología. Cuando, durante los últimos 50 años se demuestra la divisibilidad dd átomo, se manejan aisladamente las partículas atómicas, electrones, protones y neutrones, el descubrimiento de las partículas subatómicas y -19- de la antimateria, etc., en Biología son descritas en sus más íntimos detalles morfológicos los constituyentes de las partes de la célula, la introducción del microscopio electrónico como herramienta de trabajo ha contribuído poderosamente a la aclaración de las estructuras de los orgánulos o partículas subcelulares. Se han descrito la fina estructura de las mitocondrias, sus cristas y el sistema transportador de electrones bien descrito por GREEN y colaboradores en la UniverS'idad de Wisconsin, como principal centro metabólico de la célula, el aparato de Golgi, el retículo endoplasmático en sus formas liso y rugoso según carezca o se hallen provistos de ribosomas, los densos corpúsculos constituídos en su 60 por 100 por ácido ribonucleico, los lisosomas de estructura celular en cuyo interior albergan enzimas hidrolizantes, la estructura de la membrana, la estructura de los ciOmosomas, etc. La Biología en su aspecto bioquímico ha profundizado más y ha extendido el campo de su acción al estudio funcional que a cada una de estas estructuras celulares les está encomendada, para lo cual, después de producir la disrrupción celular y por ultracentrifugación se ha logrado por su .diferente densidad, la separación y el aislamiento de las diferentes fracciones celulares; el estudio de los componentes químicos y el aislamiento de los agentes enzimáticos del contenido de cada una de dichas fracciones celulares, ha hecho conocer el papel funcional metabólico que a estos orgánulos celulares les está asignado. La Biología sin dejar de ser taxonómica y descriptiva ha pasado a ser Biología cuántica y molecular; la Fisiología, la Bioquímica y la Farmacología, son estudiadas actualmente a nivel molecular. 2 UNIDADES HEREDITARIAS Y REPARACIÓN GENÉTICA. Con una intuición verdaderamente genial Gregario MENDEL en 1866 estudiando los mecanismos de la herencia habló de la existencia de "unidades hereditarias" que muchos años después, en 1902, habían de ser denominadas genes por BovERI y SurroN, y que actualmente se considera el gene o cistrón como el segmento de unidad genética funcional del DNA, el cual consta de ·una secuencia de numerosos pares de nucleótidos o subunidades denominadas mutón y recón. Los genes que son -20- los cuantos de la herencia y cada molécula de DNA compuesta de varios millares de genes y cada uno de ellos dentro del cromosona lleva la correspondiente informaci6n genética. Los genes guardan una extrecha semejanza con los virus, estos han sido considerados como un eslabón entre las células vivientes y las moléculas, los genes al igual que los virus, pueden experimentar mutaciones y son capaces de autorreproducirse, la duplicaci6n exacta durante la mitosis, dota a cada célula hija, de los mecanismos bioquímicos específicos hereditarios de la célula madre. Por lo que respecta en algunas bacterias (E. Coli) los trabajos de los americanos HANNAWALT y HAYNES demuestran que la célula tiene capacidad para reparar los eslabones alterados de las cintas constituyentes de los cordones de la molécula de DNA; como es sabido, algunos agentes como las radiaciones ultravioletas y las mostazas nitrogenadas rompen los enlaces de hidrógeno que son el nexo de uni6n entre las dos cintas constituyentes del cord6n polinucleótico del gene, con la desaparici6n de dichos enlaces, se crean otros nuevos entre dos moléculas consecutivas de timina en una misma cadena en un caso y en el otro, una: molécula de mostaza nitrogenada sirve de eslabón de uni6n entre dos moléculas de guanina, con lo cual se produce una alteraci6n evidente en la estructura del gene capaz de originar mutuaciones en la bacteria o en la célula ; pues bien, la celélula por sí sola es capaz de restablecer "ad integrum" estas anomalías genéticas, lo cual viene a seguir el postulado biológico: de que todo ser vivo tiene de característico de llevar consigo una capacidad para restañar o cicatrizar su soma de las injurias sufridas por los agentes traumáticos y morbosos. En la reparación de los cordones alterados de la molécula de DNA, en las que las dos cintas o cadenas que la forman se encuentran constituídos por cuatro bases complementarias: guanina con citosina y adenina con timina y esta secuencia de bases es como es sabido el quid del código genético, pero dicha reduplicación, más bien de ser en sí una redundancia constituyente en s1 una estratagema de la defensa natural a nivel celular, primero para detectar el error del códice y segundo para corregirlo. Alberto KELNER del Departamento de Genética de la Carnegic Institution N. Y., en 1948 llevó a efecto el estudio de la acción de los rayos ultravioleta sobre las bacterias del suelo, demostrando que el poder germinicida lleva inherente la constitución de un doble enlace entre dos moléculas de timina de una cadena de DNA formándose un dí- -21- mero por su unión y cuyo número de dímeros es proporcional al contenido en timina que tenga la molécula de DNA, por consiguiente, las bacterias que sean muy ricas en timina son las más sensibles a los rayos ultravioletas. Claud RuPERT y colaboradores de la John Hopkins University establecieron que en la fotorreactivación por exposición a la luz visible, se activa un enzima adosado al DNA que rompe el dímero de timina y lo restablece a su forma original. Howard FLANDERS y colaboradores estudiando determinadas razas de escherichia coli, resistentes (k-12) y sensibles (Bs-1) a la radiación ultravioleta, demuestran en estas últimas la carencia de uno o más enzimas necesarios para la reparación de las cadenas del DNA, hecho que abre algunos interrogantes como el de la posibilidad de poder incrementar la radio sensibilidad de los tumores, mediante la inhibición de los mecanismos de recuperación de las cadenas genéticas del DNA de las células cancerosas. Las claves básicas portadoras de la información necesaria para la síntesis de las proteínas, son transportadas por el DNA el cual es capaz de multiplicarse gracias a su estructura complementaria, multiplicación que lejos de sobrevenir de manera espontánea, acontece por medio de un enzima el "DNA-polimerasa" descubierto en 1959 por KoRNBERG: Pero para que esta reacción se desarrolle es necesaria la presencia de ATP y de una pequeña cantidad de DNA que actúe como "cebador" y ha podido demostrarse que el DNA formado es una réplica del DNA que sirvió de cebo. En el punto en que se efectúa la multiplicación o duplicación de las fibras de DNA, esta se bifurca, y justamente en el punto de bifurcación es donde actúa el "DNA-polimerasa" y dando lugar a la formación de dos fibras o a cuatro cadenas puesto que cada fibra se halla compuesta por dos cadenas y se le acostumbra a representar en forma de disco con dos agujeros, uno para cada cadena de DNA. Todo ello es el resultado de la síntesis proteica y el papel de dirección y de regulación que sobre la misma desempeña la función de los genes. Recuérdese que la síntesis proteica transcurre por una serie de pasos: l. Activación de cada uno de los aminoácidos con la participación del A TP y de un enzima ribosómico, con la formación del compuesto AMP-amino-ácido. 2. Unión de este complejo AMP-amino-ácido con el agente de transferencia el "SRNA" que es un soluble RNA de bajo peso molecu"- -22- lar consistente en una simple cadena de 70 nucle6tidos, con estructura de doble hélice salvo en uno de sus extremos. 3. Fijaci6n del RNA mensajero en el ribosoma, el cual a modo de un hilo de un collar de perlas, va indicando con arreglo al clave de que es portador el orden o secuencia ,de fijaci6n de cada uno de los aminoácidos vehiculizados por el RNA de transferencia y cuyo resultado final es la constituci6n de las cadenas polipeptídicas que constituirán la molécula proteica. Todo este proceso de síntesis puede ser condensado en la frase lapidaria: el DNA del núcleo forma el RNA y éste forma las proteínas, ya que al fin y al cabo el DNA forma los tres RNA, el de transferencia, el mensajero y el ribos6mico. El mérito de Severo ÜCHOA fue el aislar de ciertas bacterias (azotobacter vinelandi) un enzima (polinucle6tido-fosforilasa) capaz de efectuar la síntesis del RNA, curya composici6n dependía únicamente de los precursores que se suministraban, así cuando se adiciona una soluci6n de un precursor conteniendo s6lo uridina, el RNA resultante era un polímero de uridina y si se empleaba s6lo adenosina el RNA era un polímero de ésta, etc. ; a ÜCHOA también debemos el conocimiento de las tripletas clave para cada uno de los aminoácidos. El problema no está totalmente resuelto y queda aún mucho por aclarar, será preciso averiguar si cada aminoácido posee una clave y solamente una y asegurarse de si tal clave es universal, esto es,, la misma clave para todos los organismos, existen numerosos indicios de que realmente sea así, lo cual viene a constituir otro importante ejemplo de la "unicidad de la vida". 3 ENZIMAS Y REACCIONES ENZIMÁTICAS Sabida es la constituci6n proteica de todos los enzimas en Biología o en Bioquímica, sin temor a que nuestra afirmaci6n pueda inducirnos a error, podemos decir que la funci6n más significativa de las proteínas dentro de la célula es su papel enzimático; todas las proteínas son sintetlzadas dentro del protoplasma celular, BEADLE y TATUM de la Stanford University (Premios Nobel en 1957) al demostrar que el principal papel de los genes radica en el control de la síntesis de los enzimas,, propusieron la célebre teoría de "un gene un enzima", mediante la cual, cada enzima o determinada proteína específica celular, sería controlado por un determinado gene específico, siendo la base para establecer la cuestión : ¿Cuál es el fundamento para la afirmación de que las reac~ ciones metabólicas del control genético determinen por sí mismas Ia formación de sus propios enzimas? Para la síntesis proteica, se necesita la participación de determinado número de enzimas, esto es proteínas las cuales previamente antes de su participación deberán ser fabricadas, en otras palabras, el metabolismo de cada célula está controlado por la naturaleza y la organización de sus enzimas, en donde se incluyen la concentración, la orientación espacial y la distribución de los mismos dentro de la arquitectura celu~ lar, hallándose en íntima relación con la inducción y represión de la síntesis enzimática. En presencia de determinadas circunstancias, ciertas células o microorganismos son capaces de fabricar enzimas que no los forman en condiciones normales, fenómeno que recibe el nombre de inducción o adaptación enzimática y los enzimas resultantes inductores o adapta~ dores. La inducción enzimática es una manera de respuesta a los cambios ambientales y van anexionados al componente genético celular. Contribuciones notables al fenómeno de inducción enzimático han sido rea~ iizados por MoNoD y JAcoB investigadores del Instituto Pasteur, así el E. Coli, cultivado en un medio de glucosa, no puede en un principio utilizar otro tipo de azúcar como la galactosa, pero si dicha bacteria se incuba con galactosa durante algún tiempo, adquirirá la capacidad de ucilizar tal sustancia; durante el período de inducción se forman los enzimas que se precisan para utilizar la galactosa. Los citados autores franceses han descubierto que la facultad de utilizar galactosa tras el período adecua·do de inducción es de naturaleza hereditaria y por con~ siguiente existen uno o más genes para la misma. Un fenómeno opuesto al de la inducción es el de la represión enzimática, ésta se pre.senta, cuando los productos resultantes de una reac~ ción enzimática, inhiben o reprimen la síntesis de uno o más enzimas de la senda metabólica para la formación de aquél, constituyendo de hecho, un sistema de inhibición tipo feedback negativo molecular. MoNOD y J ACOB sugieren que los genes requeridos para formar enzimas in~ ducibles, hállanse siempre presentes en el organismo, pero normalmente se encuentran dominados, el efecto producido por la sustancia inductora es la eliminación del agente represor o dominador y en conse- -24- cuencia la activación del gene al cual estaba adherido; dichos autores llegan a distinguir tres clases de genes, a los cuales denominan genes reguladores, operadores y estructurales, estos últimos son los que tienen a su cargo la realización del trabajo principal del gene, pero el gene operador para actuar, precisa ser activado por el gene regulador y actuará solamente cuando haya sido eliminada la sustancia represora, trabajo este que le está encomendado exclusivamente al enzima inductor. Acabamos de expresar, que los , enzimas son las proteínas que desempeñan el papel funcional más importante en la célula, pero ésta, no es simplemente una bolsa conteniendo miles de enzimas catalizadores de múltiples reacciones al azar, sino más bien una integración muy organizada de todos estos biocatalizadores coadyuvantes a mantener la integridad funcional celular. Todo lo expuesto, constituyen diversas facetas del complicado rompecabezas de los factores que rigen la fisiología celular. La síntesis de las proteínas está dirigida por los áccidos nucleicos pero la multiplicación de estos últimos es realizada por los enzimas (proteínas). Por consiguiente los ácidos nucleicos han de transportar las claves para la formación de los enzimas que se requerirán para la síntesis de los ácidos nucleicos de la siguiente generación de células, pero como manifiesta BUTLER en 1957, no se puede afirmar qué es lo que se origina primero, si las proteínas o los ácidos nucleicos, pues la célula viva en todas sus formas existentes en la actualidad, es esencialmente una continua interacción entre estos dos ti po's de sustancias. CoNSTITUciÓN DE Los ENZIMAs.-Como proteínas que son, su estructura se halla constituída por la condensación de amino-ácidos agrupados en una secuencia determinada, formando diversas cadenas polipeptídicas, la secuencia de amino-ácidos constituye la estructura de la proteína o del enzima, pero además de ésta, es preciso considerar también la disposición de las cadenas en el espacio o conformación de las ca,denas que corresponden a las que hasta ahora han sido denominadas las estructuras secundaria y terciaria. La estructura espacial o conformación de las cadenas peptídicas, ha sido posible realizar su estudio con arreglo, a los espectros de difracción de los rayos X, sobre todo a partir de los trabajos de Linus PAULING y Robert CoREY y a, sí han sido descritas: la estructura alfa-helicoidal con giro en el átomo de Carbono alfa y las estructuras en hoja plegada y en parrilla peptídica. -25- La estructura del lisozima, enzima descubierto en 1922 por Alejandro FLEMING en su propio exudado nasal padeciendo una afección catarral, ha servido como piedra de toque para poner en claro la estructura tridimensional de las proteínas. Desde los estudios de Pierre Jo:tLEs de la Universidad de París y los de Robert CANFIELD de la Columbia University de Nueva York se sabe que la molécula de lisozima hállase compuesta por varias cadenas de polipéptidos, cuya totalidad constituye una secuencia de 129 amino--ácidos y cUJyas1 cadenas se hallan unidas por cuatro puentes de enlaces disulfurados. Las distancias interatómicas en la molécula de este enzima vienen a ser de 1,5 Á (1 Á= 1 . 1ü--' 7 mms.), o siendo 1. 950 el número total de átomos de la misma y la de 40 A la máxima longitud de su molécula, lo que da idea del grado de plegamiento de esta molécula enzimática. David PHILIPS, de Londres (1967), ha establecido que en la configuración espacial del lisozima aparecen en ciertas zonas de la molécula, plegamientos y los segmentos de aminoácidos comprendidos entre el 5 al 15, del 24 al 34 y del 88 al 96, constitUJyen tres zonas de disposición alfa-helicoidal al igual a la propuesta por PAuLING y CoREY en 1951. La disposición tridimensional del lisozima propuesto por PHILIPs (Gráf. 1), adopta en su interior un espacio en forma de hendidura o de bolsillo para la aceptación de la molécula del substrato (Gráf. 2). El mbstrato del lisozima es un polisacárido, constituyente normal de la membrana de determinadas bacterias, constituído por unidades· alternantes de N-acetil-glucosamina y de ácido N-acetil-murámico. Hasta 6 unidades del substrato son aceptadas y fijadas dentro del "bolsillo" enzimático y es entre la cuarta y la quinta unidad en donde tiene lugar la escisión de la molécula del polisaclrido (Grálf. 3). La molécula enzimática fue primeramente concebida, por el que fue célebre químico en Zurich WILLSTATER durante las primeras decadas de nuestra centuria, como constituída por un soporte coloidal proteico y un grupo activo meramente químico, pero en la actualidad esa inactividad del soporte coloidal está muy lejos de ser cierta y conocemos bien que numerosos enzimas poseen una estructura exclusivamente proteica y sus centros activos vienen dados por la conformación espacial de las cadenas de polipéptidos y por los enlaces de covalencia, de hidrógeno, fuerzas de Coulomb, de Van der W aals, etc. No obstante, con arreglo a la primera concepción de WILLSTATER, ~ 26- otros muchos enzimas son proteicos (holoenzimas) formados por una fracción proteica (apoenzima) y una fracción prostética adicional (coenzima). Ambas fracciones están dotadas de actividad y son precisas para el desarrollo de la aceptación enzimática. Los coenzimas o cofermentos, que no son ni péptidos, ni aminoácidos, vienen a ser como adaptadores o instrumentos utilizados por la prcoteínica del enzima para efectuar la reacción; algunos coenzimas producen reacciones> oxidativas y el mismo cofermento puede ser utilizado por diverso número de enzimas ; d apoenzima es el que determina el tipo de substrato sobre el cual actúa el enzima y bs modificaciones se efectúan en sí, mediante la cooperación del coenzima. En Bioquímica en numerosas ocasiones, no basta con la aportación del substrato y del enzima para que la reacción enzimática tenga lugar, se precisa una o varias reacciones de acoplamiento, mediante la aportación de un compuesto activamente muy rico en energía y que el principal de todos es el ATP. 4 CINÉTICA ENZIMÁTICA. La cinética enzimática lleva inherente la velocidad con la cual se desarrolla una reacción y viene definida por la cantidad de substrato transformado en la unidad de tiempo y viene dada por esta expresión logarítmica : e= Co . e-kt en donde e y ca son las concentraciones de sustancia transformada en el tiempo t y en el tiempo O, respectivamente, y k es una constante de . , reaccwn. La velocidad de toda reacción enzimática tiene un óptimo de temperatura y un Óptimo de pH y está en función de la concentración del substrato. Cuando sobre un eje de coordenadas cartesianas graficamos la velocidad de reacción frente a la concentración del substrato se obtiene una hipérbola rectangular y cuando la concentración del substrato es expresado en el log. de la misma, se obtiene una curva sigmoidea simétrica. . MicHAELIS y MENTEN (1913), estudiaron el curso de la inversión ......... {.7- del azúcar por la invertasa y derivaron una ecuación que describía la cinética de esta acción enzimática. Establecieron que el enzima "E" reacciona reversiblemente con su substrato "S" para formar un complejo rnzima-substrato "ES", el cual rompiéndose cede productos y enzima libre, siendo "K1", "K2" y "K3" las constantes respectivas de asociación y de disociación. Así : K1 Ka E + S~ ES---+ E + productos K2 (1) Además dichos autores establecieron que la velocidad de la reacción "V" estaba controlada por la concentración del complejo enzima-substrato U'J::',C'" 1 1 "d d , . "V , d 1 . 1 1 . l:A) y que a a ve oc1 a max1ma m e a reaccron, e enzima se halla completamente saturado con el substrato. Aplicando la ley de acción de masas se puede ver que la precedente reacción "V1" que origina el complejo "ES", depende de la concentración del substrato libre "Sf" y del enzima libre "Ef". Así que: V¡ = k¡ (SF) (EF) v2 = k2 (ES) V3 = ka (ES) El cambio en el tiempo en la concentración de "ES" es igual a la proporción a la cual se forma "v1" menos la proporción a la cual el "ES" se disocia, esto es V2 + V3. Así : dES --=V¡- (V2 + V3) = K¡(SF)(EF)- (KzES-KaES) dt Cuando "ES" no cambia y dES --=0 dt (SF) (EF) = ---- K¡ (2) La concentración de "S" y "E" es igual a la concentración del substrato total "St" o la concentración del total enzima "Et" menos aquella que -28- donarla con las desviaciones standard de la media nos da la curva de distribución de frecuencias establecida por GAuss. b) CINÉTICA DE LA INTERACCIÓN FÁRMACo-RECEPTOR.----'El efecto fármacológico es una interacción entre un medicamento y la célula efectora del organismo, es precisamente la parte de aquélla que entra en reacción, lo que denominamos receptor. El receptor farmacológico es identificado con los polos activos de uno o varios enzimas. En la cinética fármaco-receptor se ha seguido punto por punto lo establecido en la cinética enzimática con solo substituir el enzima por el receptor y el substrato por el fármaco; por eso, el primer punto que debemos establecer en todas reacciones farmacológicas es su reversibilidad dada de la forma siguiente : K1 Ka R + A~RA-EA + R K2 (8) en donde "R" es el receptor, "A" el fármaco o agonista y "RA" el complejo fármaco-receptor; "K1" constante de afinidad o de asociación y "~" y "Ka" constantes de disociación y "EA" el efecto o la respuesta, d cual viene a ser el equivalente de los productos de escisión en la reacción enzimática. Un segundo punto a tener en cuenta en toda reacción farmacológica viene caracterizado por el hecho de que el complejo "RA" actúa para producir un efecto farmacológico "EA"; es en este punto donde nuestro desconocimiento es grande y posiblemente la variación de las respuestas estribe en la naturaleza del receptor, en el órgano donde éste asiente, de la cuantía presente de los enlaces fosfatos de gran contenido energético, del grado de pH, y de las fuerzas eléctricas operantes en la atmósfera del receptor. Para ARIENS en la interacción fármaco-receptor el efecto "EA" provocado por "A" : EA= ex (RA) en donde "ex" es la llamada eficacia o actividad intrínseca o capacidad del .Agonista para producir un efecto, que viene a ser equivalente de "Ks". -35- ta fórmula del Michaelis-Menten (6) se aplica Íntegramente a la cioctrina de los receptores farmacológicos con sólo substituir "V" por "EA". EA= o Constante de Disociación. EA.mu .(A) KD +(A) (9) El efecto máximo "EA máx." se alcanza cuando RA = Rt esto es cuando todos los receptores están ocupados. La ecuación (9) permite calcular la constante de disociación "Kn" al dividir en el segundo término por "A" nos queda: Cuando EA.mu . EA=----- KD --+ 1 A EA.max. EA = ; KD = (A); 2 lo cual permite definir la Kn por la concentración del Agonista capaz de producir el 50 por 100 del EA max. Por la recíproca de la ecuación (9) obtenemos la ecuación de Line Weaver-Burk aplicada a la interacción fármaco-receptor: 1 KD 1 1 ·--+ (10) EA EAmax. (A) EA.max. En donde para 1 1 1 --=0; --=--- EA (A) KD Lo cual nos permite calcular Kn en la representación línea! de la ecuación (1 O) (Gráf. 7). -36- e) TIPOS DE INHIBICI6N FARMACOL6GICA.-ARiENS y SU escuela farmacol6gica de Njmegen, en toda acci6n farmacol6gica distinguen dos fases. La trasferencia del fármaco, en la cual incluyen, la distribuci6n y el transporte del mismo, tanto el transporte efectuado de un modo pasivo siguiendo gradientes de difusi6n, como el efectuado de un modo activo por intermedio de los "carriers" o agentes vehiculizantes. Nosotros admitimos que además de la asociaci6n y disociaci6n en la reacci6n fármaco-receptor: l. Puede acontecer una catabolia del fármaco : ARR +A'+ a en donde A' y "a" pueden ser los componentes a que el agente farmacol6gico "A" dé lugar en su catabolia. 2. Que pueda acurrir también una inactivaci6n de "R" ya que los receptores son los polos de activaci6n enzimática expresado así: AR-A+R ' +r 3. Que acontezcan los dos cambios simultáneamente tal como: AR -. (A' + a) + (R ' + r) 4. Cabe también que el Agonista A, en una segunda fase reaccione con el complejo fármaco-receptor "AR". 5. Y por último, que al igual que ocurre con los neuro-transmisores, que puedan presentarse en algunos casos tras la catabolia del fármaco, un proceso de resíntesis o del restablecimiento del mismo, al igual que se presenta en el proceso de activaci6n del receptor o de la actividad enzimática. En la interacci6n fármaco-receptor ARIENS admite los siguientes casos: a) Interacci6n del agonista con un solo receptor para producir el efecto "E": b) Interacci6n o inhibici6n competitiva entre dos agonistas "A" y "B" 1 con un so o receptor como : A R-.E 1; B e) Interacción química entre los dos agonistas "A" y "B" tal como: A+B!:+AB ~¡ 1! R 1 E d) Interacción o inhibición no competitiva, en la cual dos fárma- "A" "B" . d R R d . cos y reaccwnan con · os receptores y e una m1sma estructura efectora, tal co mo: A H B H R :¡¡:n :::::¡::mm m: R' L E e) ANTAGONISMOS FARMACOLÓGICOS.-Aunque hay varios mecanismos por los cuales puede explicarse la inhibición de la actividad farmacológica discutiremos solamente dos de estos: La inhibición competitiva y la no competitiva. l. Antagonismo competitivo.-'En este tipo de inhibición el inhibidor (1) se combina reversiblemente con el receptor en el mismo sitio que lo hace el fármaco para formar un complejo receptor-inhibidor "RI". Bajo estas condiciones, el Agonista es excluído y no tiene acceso al sitio de actividad. Sin embargo, puesto que las combinaciones del receptor con el Antagonista (inhibidor) y su Agonista son reversibles, la ocupación de sitios activos ocupados dependerá de las concentraciones relativas de ambos y de la afinidad relativa de cada uno por el receptor. Así por aumento de la concentración relativa del Agonista a la del inhibidor, la inhibición puede ser invertida y eventualmente vencida. Esta reacción puede ser representada de la siguiente manera : -38- R + A~RA~EA R + I ~ RI ~ no efecto utilizando la misma suposici6n como antes para derivar la ecuaci6n ( 4) Km puede ser calculada para "RA". En este caso sin embargo Rt es igual a Rt - RARI puesto que la cantidad de receptor que es combinada con el inhibidor, "RI", es inutilizable para la formaci6n del efecto. Así: (Rt-RA-RI) KD = (A)------ (11) RA De una manera igual, una constante (K) puede derivarse para el complejo Receptor-Inhibidor: KI = (I) (Rt-RI-RA) RI (12) puesto que no podemos determinar "RI", nosotros podemos eliminarlo resolviendo por "RI" en la ecuaci6n (12) y sustituyéndolo en la ecuaci6n (11). Si nosotros seguimos los pasos análogos que hemos hecho para reducir la ecuaci6n de Lineweaver-Burk (10) se obtiene la siguiente relaci6n: 1 I - [ 1 + -- ---- KI _ KD 1 1 +--- (13) EA EAmax .. (A) EAm&x. 2. Antagonismo no competitivo (irreversible ).-Como antes hemos expuesto en este tipo de inhibici6n farmacol6gica el inhibidor (Antagonista) se combina con otro sitio en el receptor y aunque no compite con el sitio del Agonista, afecta al receptor de tal manera que no se forman productos. Estas interacciones pueden ser representadas por las siguientes ecuaciones : R + A ~ RA ...... EA R + I ~ RI ...... Inhibición RA + I ~ RAL, ...... Inhibición -39- de donde se deduce que : KD =(A) (Rt-Rl-RA) RA (Rt-RI) KI = (1)---- RI (14) (15) Nótese que en la ecuaci6n (15) no se incluye "RA", el cual estaba incluído en la (12) para la inhibici6n competitiva. Esto es porque no hay competición entre el inhibidor y el Agonista por lo tanto la cantidad de receptor combinada con el fármaco agonista no reduce la concentraci6n del receptor libremente utilizable para la interacción con el inhibidor. Ahora si nosotros sustituímos y arreglamos términos en las ecuaciones de arriba de una forma similar a la descrita para la inhibición competitiva, nosotros podemos derivar la siguiente relaci6n: 1 ,- 1 + _K_I I- - ( -E-:-.- •. - . + ) + -EAm_l_ax-.- EA Las dos ecuaciones de Michaelis--Menten y la de Lineweaver-Burk aplicadas a la interacción fármaco-receptor nos permiten calcular la constante de disociación y la representación gráfica y la clasificaci6n de los tipos de antagonismos. Ello ha permitido establecer el concepto de agonista parcial, que es aquel fármaco cuya eficacia o actividad intrínseca son inferiores a uno v no llega a provocar un efecto máximo o del 100 por 100 (ARIENs). Los antagonismos por competición se caracterizan por lograrse un efecto máximo a expensas de awnentar la constante de disociación "KD" del agonista más el inhibidor (Gráf. 6) y en la representaci6n lineal (Gráfica 7) la respuesta "A" del agonista solo y la "D" del agonista más el inhibidor tienen la misma ordenada en el origen. Los antagonismos no competitivos vienen caracterizados porque aun poseyendo el mismo valor para "KD" (Gráfs. 5 y 7) tienen distinta la ordenada en el origen que el agonista (véase ARIENS y BARLOw). e) CoNCEPTo DE "pAx".-'El "pAx" usado más generalmente como "pA2" fue establecido en 1947 por ScHILD y definido: como el logaritmo recíproco de la concentración del inhibidor o antagonista que reduce el -40- efecto ·desencadenado por la concentración del agonista desde (A) hasta (A)/x o en el caso de "pA2" hasta (A)/2, esto es, la reducción del 50 por 100 del efecto provocado. Un antagonista debe de tener el mismo "pA 2" frente a dos agonistas que actúan sobre el mismo receptor y provee en un sistema adecuado para una clasificación en el modo de actuar los fármacos y de sus receptores. De otro lado "pA 2" nos marca el slope de la curva sigmoidea logarítmica y es un término semejante al pK (log. recíproco de la constante de disociación) en las determinaciones de acidez. f) ALGUNOS PROBLEMAS EN LA CINÉTICA FARMACOLÓGICA.--No todos los casos farmacológicos pueden ser explicados por lo que acabamos de exponer, algunos de estos incluyen : 1) la inclinación de la curva del log. dosiHfecto es: frecuentemente muy diferente de aquello predicho por la simple teoría ; 2) la teoría no explica porqué algunos fármacos son antagonistas y algunos otros agonistas, o agonistas parciales y porqué agonistas parciales antagonizan más que los agonistas más fuertes; 3) nó explica porqué la desensibilizació:q ocurre en el tejido después de la exposición a estimulantes específicos (tales como histamina y acetilcolina) no explica el llamado "fade-phenomena" en el cual una excitación inicial rápidamente se desvanece y es remplazada por el antagonismo competitivo (efecto de la nicotina sobre el ganglio). Oon el fin de explicar la existencia de agonista parcial ARIENS (1954), introdujo el término de "actividad intrínseca". El expuso que un fármaco para producir un efecto debe satisfacer dos condiciones: 1) debe de haber una afinidad entre el fármaco y un receptor específico, y 2) la unión fármaco-receptor puede tener variable efectividad en suscitar un efecto el cual él llama actividad intrínseca". La afinidad relativa y actividad intrínseca determinaría si un agente farmacológico era un agonista, un antagonista o agonista parcial. STEPHENsoN (1956), independientemente desarrolló un concepto similar en el cual el habla de la eficacia de la combinación fármaco-receptor. Sugirió que el efecto máximo puede ser producido por un agonista cuando ocupa solamente una pequeña proporción de los receptores y que la acción de un fármaco a un receptor no es del todo o nada como propuso CLARK, y que diferentes fármacos tienen capacidades variables para iniciar una respuesta (eficacia). DEL CAsTILLO y KATz (1957), propusieron que un agente farmacológico produce un efecto en una reacción de dos pasos. En el primer paso, -41- el fármaco se combina con el receptor formando un intermedio inactivo, el cual cambia convirtiéndose en una forma activa. La proporción a la cual la forma activa fue producida, determinó el efecto final (estimulación, parcial estimulación o antagonismo). Nótese que fundamentalmente todos estos conceptos fueron basados en el hecho de que el efecto de un fármaco dependa del número de receptores ocupados. PATON (1961), ha desarrolla·do una tesis para explicar muchas acciones fármaco-respuestas incluyendo desensibilización y el "fade phenomena" o fenómeno de desvanecimiento del efecto nicotínico. PATON en ru "rate-theory" establece que el efecto de un fármaco no viene dado por el número de receptores ocupados, sino por el gradiente de asociación y de disociación del agonista con el receptor que tiene lugar con arreglo a la ley de acciónde masas y la magnitud del efecto a la razón o frecuencia de asociación entre el agonista y el receptor; PATON concibe dinámicamente la interacción fármaco~receptor, a medida que se van ocupando los receptores, va disminuyendo el "pool" o reserva de receptores libres, pero como la rapidez del cambio de que los receptores ocupados pasan ·de nuevo a transformarse en libres, depende del grado de disociación, en ellos estriba que un fármaco, sea un agonista, un agonista parcial o un antagonista. Finalmente FuRCHGOTT recuerda que la interacción fármaco-receptor es seguramente el paso inicial de una serie de reacciones que conducen como resultante al efecto farmacológico. g) NATURALEZA DE LOS RECEPTORES: a) Sobre receptores colinérgicos.-Como dice NicKERSON (1965), para producir un efecto farmacológico es necesario que un compuesto químico reaciones con "algo" del sistema biológico, a ese "algo" le denominaremos receptor, definición que patentiza nuestra ignorancia supina a dicho respecto; FuRcHGOTT (1964), afirma que todavía no se ha podido identificar el receptor como una entidad química aislada, pero sin embargo en los aspectos farmacológicos cuantitativos y en los antagonismos medicamentosos la validez del concepto de receptor es especifico y real (SHILD, 1962). Pero la naturaleza exacta del receptor permanece desconocida, el receptor ciertamente puede ser un enzima, formando parte de un componente estructural de la célula, de las propiedades absorbentes de la membrana, de los sistemas de transporte, etc. Hoy en la interacción -42- farmaco-receptor, no se admite s6lo un parámetro, la ley de acci6n ma~ sas, tal como lo admiti6 CLARK en 1937, ni tampoco se admite aquella como un complejo estable, tal como a primera vista pudiera deducirse de la ecuaci6n de Michaelis~Menten, ni que la cuantía de un efecto depende del número de receptores ocupados, sino que un fármaco será tanto más activo cuanto mayor número de veces reaccione_con el receptor, esto es, cuanto mayores sean sus constantes de afinidad y de disociaci6n ("rate thory de PAToN"). Además también actualmente se desecha el concepto de considerar al receptor como entidad estática,. para cobrar un aspecto enteramente dinámico, en el cual el receptor pasa por un mecanismo enzimático de activaci6n y de inactivaci6n (Santiago GRIsoLLA, 1964), y para MILEDI & THESLEFF, 1962, puede incluso sufrir variantes hasta el número de receptores y estos pueden desaparecer y aparecer en zonas celulares en donde antes no existían y así ayudar a explicar a su vez los fen6menos de hipersensibilidad tras la denervaci6n o tras la administración de algunos fármacos. BELLEAU considera el receptor colinérgico constituído por tres compartimentos : A, B y C. El compartimento A sería la sede de una cadena polipeptídica del receptor y sirviendo de acomodo a los derivados de cadena C1 al Cs del alquil-trimetil-amonio (ATA) en el compartimento B, asienta en una región no polar específica de una segunda cadena polipeptídica, es en donde tienen acomodo los derivados metilénicos del G al Ca del ATA, además en él, es donde radican grupos químicos de tipo nucleótico como el imidazol o hidro:ximetilos, residuos de la serina, los cuales servirán como sitios de fosforilizaci6n por un agente fosforilante apropiado. El compartimento C, forma parte de una tercera cadena polipéptida que es el lugar de acomodamiento de los metilenos de cadena CA a C2 del ATA, los cuales engendran una desorganización del receptor, al considerarse el receptor colinérgioo como un enzima cuyo papel es catalizar la transferencia de radicales fosforilantes el compartimento C sería el lugar en donde anclaría el A TP precisamente, por intermedio del núcleo de la adenina de su molécula, y el efecto de los fármacos antagonistas tipo de los derivados del A TP (de cadena Cs al C2 al desenclar el ATP anularía la función ·del receptor (véase GARCÍA DE }ALÓN, 1967). El transporte activo de los iones sodio y potasio en el receptor, depende del material · de energía del A TP, si este. sirve de substrato al rompartimento C, el anillo de la adentina de dicho nucleótico puede ser- -43- vir de ancla a través de uniones hidrofóbicas (V ALLEE, 1964 y ANDERSON & REYNoLUs, 1965). La posibilidad de que el receptor colinérgico catalice los transfer de fosfato es una cuestión inherente al compartimento B, dotado de grupos nucleofílicos como el imidazol y de radicales hidroximetilos de un residuo de serina, los cuales sirven como lugares para la fosforilización, de modo, que el compartimento C del receptor muscarínico, sirve como sitio de fijación del substrato donador de fosfato, los cuales ceden para su inactividad catalítica el compartimento B. En el receptor nicotínico a diferencia del muscarínico, el compartimento B hállase dotado de carácter polar o semipolar y resulta toda cadena alquílica superior a 4 ó a 5 eslabones carbonados; VAN KosuM en 1962, afirma que los agentes nicotínicos no tienen más de tres o cuatro distancias atómicas a partir del nitrógeno. BuRGEN en 1966, manifiesta que en la dinámica del complejo fármaco-receptor, el rango de fuerzas que operan en las interacciones moleculares es muy diverso del tipo de : ión-ión, de ión-dipolo, de dipolodipolo, de enlaces de hidrógeno, de fuerzas de dispersión y de las fuerzas de repulsiÓn de VAN DER W AALS. b) Sobre receptores adrenérgicos.-Con respecto a la estructura de los receptores adrenérgicos BELLEAU ha establecido sugerencias sobre la posible constitución de ambos receptores : alfa y beta. Con relación a los receptores alfa sugieren deben de estar dotados de los siguientes sitios activos: 1) un grupo ani6nico responsable de la fijación del nitrógeno amínico; 2) un grupo B responsable con la interacción del anillo aromático de las catecolaminas ; 3) dos grupos P y M responsables en la interacción con los grupos fenólicos de las mismas. Se admite además, un grupo adicional, para la interacción con el oxihidrilo alcohólico, ya tanto la adrenalina como la noradrenalina, son marcadamente estereoespecíficas en su actividad. En el esquema de la gráfica 8, según BELLEAU, los grupos A y B, P y M; corresponden al sitio regulador del receptor, pero además, admite un sitio para el ATP posiblemente que actúa como substrato donador de energía y de radicales fosfatos, estos .son acoplados al sitio catalítico para que en su interacción. con el agonista, ·den lugar al efecto adrenérgico. El bloqueo del receptor alfa, causado por los derivados N-alquil-aromáticos se debe a que estos grupos químicos producen la desorganización funcional del receptor, por desacoplar el A TP y perturbar el lugar catalítico del enzima receptor. -44- trar1o, mas ahora, es ei hombre ei que fracasa por no poder seguir emparejando con el progreso de su misma civilización". ZuBIRI añade a todo esto: "El intelectual hállase desorientado, porque en un gran número de ocasiones no sabe que hacer con las verdades por él descubiertas y conocidas ; verdades que el mundo selecciona pronto según su utilidad inmediata, usándolas sin entenderlas", y MARAÑÓN afirmó : "La bíología por el camino fecundísimo de la recolección de datos creados mediante las técnicas y criterios experimentales, han llegado casi a un callejón sin salida. No se trata de abandonar el mundo lleno de aparatos de precisión de laboratorio, lo que se echa de menos es que el experimentador, al ponerse la bata blanca, no se sienta inundado de un espíritu filosófico que dé resonancia remota a cada hecho y que indique la pista que une a todos los hechos entre sí. Es imprescindible pues con vistas al futuro, una imperiosa necesidad de sistematizar todos nuestros conocimientos, necesidad que no viene de ahora, puesto que en 1866 LETAMENDI en su Discurso sobre los elementos generales de la Ciencia ron aplicación al método en Medicina, se expresaba así: "Es empresa difícil hasta lo sumo, la de poner en orden los pensamientos ajenos, cuando el desconcierto general es tanto, que apenas se basta uno para evitar la confusión de los propios". Las Universidades desde que se constituyeron durante el medievo, tuvieron un carácter meramente · enciclopédico, se puede decir hasta finales del siglo xvm, pero a partir del siglo pasado, surgieron las especialidades y con ellas los especialistas. En la creación de las especialidades intervinieron dos circunstancias fundamentales : 1) de un lado, el acúmulo inmenso de conocimientos, que en los últimos tiempos han llegado a la subespecialización (la especialización dentro de la especialidad); 2) y de otro, por lo anotado por el médico hispano del s1glo XVI Juan Huarte de SAN JuAN (de Pie de Port), en su obra editada en Baeza en 1575: Examen de Ingenios, en donde muestra su opinión de la existencia de una cierta predisposición humana para una determinada rama del saber .. . , "hay ingenios determinados para una ciencia los cuales para otras son disparatados" (GARCÍA DE JALÓN, 1948). Durante más de un siglo el especialismo ha sido el encargado de haber realizado todo el progreso de la ciencia experimental. Podemos afirmar, que sin su concurso, la ciencia hubiera permanecido estancada o no hubiese avanzado apenas, pero ahora se le achaca de haber sumergido a la ciencia en un callejón sin salida. -52- ¿Es la ciencia la que se halla desconectada de las demás ramas del saber, o son éstas las que a su vez junto con aquélla se hallan sumidas en el mismo caos de confusi6n? Cuando no s6lo hay una imposibilidad material para leer toda la literatura mundial, sino que dentro de una misma especialidad, el "bárbaro especialista" también carece de tiempo para tan s6lo leer la bibliografía de su porciúncula. ¿Qué tiempo se puede disponer para meditar las lecturas y mucho menos el confirmar el contenido de las mismas me ·diante la experimentaci6n? Tomemos por ejemplo a este respecto, tomado en 1962 del Profesor de Fisología de Rochester (Nueva York) WaUace FENN, quien dice en un artículo que el número de revistas en el mundo sobre Biología es el de 6.000 y para algunos autores el de 20.000: Suponiendo que cada revista tenga por año un promedio de 50 artículos, científicos, quiere . esto significar que el número total de ellos en la bibliografía mundial, viene a ser de 300.000 a un mill6n por año, cifra verdaderamente monstruosa. LILJESTRAND, Profesor de Farmacología de Estocolmo, escribía en ! 957: "La vieja literatura ha sido olvidada en los tiempos modernos en una gran extensi6n incluyéndose trabajos que tuvieron una gran importancia. Esto es muy de lamentar, puesto que dichos trabajos científicos eran y son de un considerable valor desde un punto de vista educativo e inspirador, perdiéndose de este modo toda perspectiva hist6rica. Para contrarrestar esta tendencia a olvidar la labor llevada a cabo por nuestros profesores, dan ciertas esperanzas a este respecto, las monografías planeadas por la American Phisiological Society, puesto que, los días aquellos · de los grandes Handbooks de Fisiología pasaron ya, y parece posible que las susodichas monografías vengan con determinadas ventajas a reemplazarlos con una mejor adaptaci6n y actualizaci6n a las modernas necesidades. La Historia enseña mucho y la Ciencia no puede olvidarse de ella; Alejandro LENOIR ha dicho que la historia es: "La antorcha de los tiempos, la depositaria de los sucesos, el intérprete fiel de la verdad y la fuente de los buenos consejos y de la prudencia". La historia nos ha revelado que fue SócRATEs el que dio dos contribuciones en extremo interesantes para el desarrollo de la investigaci6n científica: 1) el método de razonamiento, y 2) la práctica de formular definiciones universales; sin definiciones precisas, la investigaci6n no hubiese podido - 5~- llegar a donde ha llegado. Es pues una extraña ironía deparada por la Historia, porque SócRATES no fue nunca clasificado como un hombre de ciencia, puesto que nunca intent6 probar los misterios del Universo. Pero volviendo sobre la supercuantiosa bibliografía mundial en el campo de la Biología, con el fin de reducir tan dilatada extensi6n, han aparecido revistas con resúmenes o extractos de artículos, tales como el Current Contents, editado por el Institute for Scientific Information de Filadelfia, a la cual estamos suscritos, da el índice de referencia de un promedio de 165 revistas con un promedio de más de 32.000 artículos científicos. Los "Biological Abstracte" (USA), que publican hasta 80.000 extractos por año y el "British International Abst:racts of Biological Sciences" que viene a extractar 24.000 artículos. Pero no se crea que estos Abstracts son una cosa reducida, para los Abstracts norteamericanos hay que reservarles anualmente medio metro de estantería de la biblioteca y téngase en cuenta que s6lo extracta una décima parte de los artículos que publican las revistas de Biología. Con s6lo que una persona dedicase 1 O minutos del tiempo a cada artículo extractado, necesitaría 13.333 horas' para enterarse de los 80.000 artículos resumidos, re- ("Uérdese que el año tiene 8.760 horas, con lo cual señores sobra todo comentario. Cuando estas cosas ocurren, no culpemos únicamente a la ciencia, es todo el mundo moderno el que se halla en crisis: Son las artes, la pintura, es la política internacional, son los sistemas democráticos que han venido marcando las rutas de la política hasta la época actual, y como no, es la Filosofía inoperante e incapaz de enca~ar a la ciencia por nuevos derroteros, que sigue a los avances científicos en lugar de precederles. En el coloquio hispano-norteamericano celebrado en 1962 sobre Universidad e Investigaci6n, el Profesor de Bioquímica de la Universidad de Kansas City, Santiago GRrsoLIA nos dijo: que en Bioquímica los hallazgos recogidos durante un lustro, equivalían a los conocimientos adquiridos en los 50 años precedentes, ¡ con esto está dicho todo!, esto es lo verdaderamente aterrador, ya el mero hecho de organizar, unir y asimilar tanto dato, pueda incluso rebasar la labor que pretenden realicen esos cerebros superdotados, o talentos sintetizadores que proponía ORTEGA. Ante este panorama que denominamos "Babelismo Científico", ~onstituye una ardúa tarea la de intentar simplificar y sintetizar tanto sa- ·-54- ber y aun pudiera resultar el que queriendo huir y sacar al hombre de ciencia de la 6rbita del especialismo, se intenta de nuevo especializar a otros hombres en sintetizar y simplificar el vasto caudal de conocimientos aportados por el mundo científico, lo cual encontramos un tanto parad6jico, puesto que simplificando y sintetizando como única labor, terminarán desconectándose de ese cultivo de los conocimientos humanos que llamamos Cultura y con lo cual habremos "salido de honduras para meternos en profundidades". ¿Pero quién es ese hombre que puede digerir y dirigir la Ciencia Actual y que ÜRTEGA define como aquel que ve a plena luz los caminos de la vida? Sin ningún género de duda, estos hombres no pueden ser de mente media, sino mentes privilegiadas, "un fuera de serie" y que por salirse de la regla general sólo aparecen en el mundo de ciento en viento y entonces los avatares de la ciencia dependerán en mucho de la aparición en el mundo de dichas mentes' humanas extraordinarias. MARAÑÓN en el pr6logo que dedica al libro Galileo y la Ciencia del Profesor de Farmacología de Sevilla, Gabriel SÁNCHEZ DE LA CuESTA , dice: "La verdad es, que los grandes sabios de hoy, salvadas raras excepcwnes (digamos sin vacilar en el 90 por 100 de los premios Nobel) nos dejan hallazgos a veces trascendentes, pero no la huella de una conducta excepcional, ni un ejemplo de pasión romántica por la verdad. El sabio de hoy casi nunca es héroe, porque no necesita serlo, el equipo suple el hero1smo. Las manifestaciones de Severo ÜHOA en 1967 reafirman este punto de vista: "El científico no es un sabio, porque le falta armonía para coordinar la realidad de las Ciencias y de las cosas. Los investigadores sabemos mucho de una cosa, es decir, tenemos una sabiduría incompleta". 2 a) EL DUALISMO SISTEMA NERVIOSO Y MENTE.-Las interpretaciones filosóficas de las relaciones alma y cuerpo han sido objeto de estudio por numerosos autores y entre nosotros por GóMEZ BosQuE, quien aplica como ciclo más interesante a este respecto el comprendido entre la época Cartesiana y la vivida por LEIBNITZ, pero que corresponde de lleno al mundo de la introspección y es donde el fisiólogo da por terminada su misión científica por considerarlo como un campo especulativo. -:>5- El fisiólogo o el farmacólogo indaga el campo funcional del sistema nervioso en la conducción de impulsos a través de los axones o la transmisión de los mismos a través de las sinapsas, distinguiendo y poniendo en claro estas dos funciones que acontecen en las vías nerviosas y que corresponden a entidades distintas, ya que transmisión constituye el papel funcional a nivel de las sinapsas con la consiguiente liberación de los agentes neurotransmisores, los cuales ha sido plenamente demostra·do su existencia y que dentro del sistema nervioso central corresponden a dos tipos: unos de excitación y otros de inhibición y que en realidad hacen comportarse a las sinapsas como verdaderas "antenas de repetición" en la transmisión del impulso nervioso. Además, los neurOtransmisores son los causantes de los fenómenos de hiperpolarización neuronal en las inhibiciones y de los fenómenos de hipopolarización o riepolarización del soma celular en las excitaciones; unos y otros son los que engendran los potenciales postsinápticos de inhibición y de excitación y los potenciales de propagación al inducir cambios selectivos de la permeabilidad iónica de la misma célula. De otro lado los agentes neurotransmi.sores en su gradiente de liberación molecular van engendrando los potenciales miniatura, los _potenciales de acción local o los potenciales de actividad o de propagación de los impulsos, los cuales, según su grado van a señalar el umbral de excitación, los estados de rdractoriedad celular y los fenómenos de sumación espacial, de sumación temporal y de facilitación. Este papel de "antenas de repetición" que poseen las sinapsas nerviosas, engendran un incremento en la intensidad de la propagación del impulso nervioso creándose as'Í el llamado factor o margen de seguridad. Todo ello conduce a la apertura de múlti pies circuitos interneuronales ot iginando los fenómenos de reverberación y los ·sistemas de retroalimentación neuronal (feedbak") que tanta importancia tienen en la creación y sostenimiento de los estados de vigilia y cuya supresión de gran número de dichos circuitos interneuronales, conducen a los estados de sueño y de depresión. La llegada de todos estos mensajes conducidos al cortex a través de las vías lemniscales y de las conexiones multineuronales de la formación reticular, crean un proceso de integración entre éste y la corteza cerebral que da lugar a la percepción. Sabemos que todos estos procesos de conducción y transmisión nerviosa se hallan producidos por una serie de reacciones enzimáticas con- - ~6- catenadas y de acoplamiento, que dan una naturaleza bioeléctrica al impulso nervioso. Los axones nerviosos distan mucho de ser meros cables conductores, y el impulso nervioso dista mucho también de ser una corriente eléctrica, mientras ésta se transmite con una velocidad constante, de 300.000 Km/ seg., la de aquél, es mucho más pequeña, posee grandes oscilaciones desde 0,5 a 20 m¡ seg., estando en relaciórt con el diámetro de la fibra y depende de las condiciones de excitabilidad o de refractoriedad de cada una de las neuronas. Pero como afirma BuTLER: ¿Por quién es captada y cuál es el verdadero carácter de la percepción? y aquí comienza el abismo que separa el sistema nervioso de la mente. b) EL HOMBRE Y LAS CUALIDADES HUMANAs.-Teilhard de CHARDIN al hablar de la paradoja humana, afirma que desde un punto de vista positivo, el hombre es el ser más misterioso y desconcertante de los objetos encontrados por la Ciencia y ésta, aún no ha encontrado para él un sitio adecuado en las representaciones del Universo. La Física ha llegado a circunscribir el mundo del átomo, la Biología ha puesto un orden en las construcciones de la vida, la Antropología ha ido explicando la estructura del cuerpo humano y ciertos mecanismos de su fisiología. Pero el hombre tal como la Ciencia lo ha logrado hoy reconstruir, es un animal como los otros, que con arreglo a la da·sificación de LINNEO está incluído dentro de los Antropoides y dentro de la subfamiliar de los Homínidos. Pero la Ciencia con ello se ha despreocupado de un factor esencial en las concepciones actuales del mundo. Sin embargo, ¿qué es lo que aconteció entre los últimos estratos del Plioceno y del Cuate nario inferior cuando el geólogo, encontró las primeras piedras talladas junto a los fósiles humanos? Su significado para Teilhard de CHARDIN es el punto de arranque de la Humanidad. Al considerar las deficiencias entre el hombre y los animales, naturalistas y filósofos manifiestan sus grandes· divergencias, TEILHARD aconseja que sólo hay un medio para discernir dichas diferencias por parte del psiquismo humano: Descartar resueltamente dentro del fascículo de la conducta humana, todas las manifestaciones secundarias y equívocas de la actividad interna y emplazar en su lugar el fenómeno central de la reflexión definiendo ésta "como el poder adquirido por una conciencia para replegarse sobre sí misma y de tomar posesión por sí misma -57- como un objeto dotado de su consistencia y de su valor particular, no basta s6lo conocerse, no basta sólo saber, sino saber lo que se sabe". Esta individualización de sí misma se halla constituída por un centro puntiforme en el cual se anulan y consolidan todas las representaciones y experiencias en un conjunto consciente de su organización, concepto muy semejante al concepto de la armonía preestablecida, emanada por LEIBNITZ en la Teoría de las mónadas, base de su metafísica, donde establece la unidad dinámica entre las mismas, las "mónadas espíritus" que hacen al hombre entrar en posesión de la razón, del conocimiento científico, del conocimiento de Dios, etc .... , que es lo que llamamos el Alma razonable o espíritu de los actos reflexivos o el yo o gobierno de nuestra personalidad. · Alfred NoRTH WHITEHEAD en su concepción del mundo llega a algo parecido, al considerar a aquél constituído de una "serie infinita de fenómenos completos", cada uno de los cuales recuerda a las Mónadas de LEIBNITZ, con la diferencia de que dichos fenómenos son momentáneos y desaparecen para dar origen a nuevos fenómenos. La distinción crucial entre el hombre y los animales estriba que entre la evolución ordinaria o endosomática está mediatizada por la herencia, mientras que la evolución exosomática (medios, instrumentos de los que se vale el hombre para observar y completar sus observaciones) está mediatizada por lo que llama MEDAWAR "tradición" esto es la trasferencia de información de generación en generación por vías no genéticas. La estructura de la sociedad humana se desintegrada en una sola generación, si se aislasen sus individlos después de nacer, alejados de recibir educación formativa alguna. De otro lado el lenguaje, no nace con el individuo, ni la palabra hablada obedece a un control genético, es suficiente una <ludición dificultosa del individuo para que no se establezca normalmente la adquisición del lenguaje. Es obvio decir, que el cerebro es capaz de recibir información del ambiente, información del tipo de los estímulos instructivos y en esta capacidad reside el aprendizaje y nuestra formación científica y moral. ÜRTEGA nos da la definición menos darwiniana del hombre: "el único animal que lleva a cuestas toda su historia, si alguien mágicamente extirpase de cualquiera de nosotros todo ese pasado humano, resurgiría el hombre primitivo o semi-gorila inicial de que partimos". En los seres humanos la capacidad de distinguir y originar las impresiones sensoriales, es superior en muchos aspectos a la de los anima- -58- les; el encéfalo humano es uno de los mayores órganos del cuerpo, en proporción a su peso, utiliza una porción mayor de apo·rte de metabolitos y de oxígeno que cualquier otro órgano, su elemento más importante es el cerebro recubierto por el cortex cerebral, cubierta de gran espesor muy plegada, de unas cien neuronas de espesor que constituyen la llamada sustancia gris. El cerebro humano tiene nueve mil millones de células del total de doce mil millones que existen en el encéfalo, es razonable suponer que lo que llamamos inteligencia humana tenga su origen o al menos asiente en esta región del encéfalo. El ser humano conecta sus sensaciones inmediatas con una amplitud mucho mayor con sus experiencias pasadas, y el fruto de ello es un enorme caudal de experiencias acumulado a lo largo de la vida. Su "inteligencia" es la medida de la habilidad y de la destreza con que utiliza la experiencia atesorada. El rasgo más característico de la vida humana es la capacidad para subsistir las propias experiencias sensoriales por equivalentes simbólicos manejados por la mente, lo cual implica la asociación de un tipo determinado de experiencia con "algo" de carácter totalmente distinto. Esta capacidad no está enteramente ausente en los animales, la asociación de impresiones sensoriales de una clase determinada, con otras relacionada con ellas de un modo puramente accidental, fue investigada por PAvLov y de hecho constituyen los llamados en Fisiología reflejos condicionados. La visión del alimento desencadena en el perro hambriento una serie de fenómenos que la preparan para la digestión de aquél. La lombriz de mar es capaz de vivir en un tubo abierto por ambos lados, sumergido en el agua, si de ordinario se le mantiene en una iluminación tenue y se le administra el alimento en una iluminación brillante, aprende muy pronto a trasladarse al extremo del tubo cuando se enciende la luz fuerte. En los pulpos ha sido, posible el crear en ellos reflejos condicionados al ofrecerles ya un simple cangrejo o bien un cangrejo marcado con una plaquita blanca fijada sobre su cuerpo ; cuando hada presa en un cangrejo con plaquita blanca recibía una descarga eléctrica y muy pronto aprendió a asociarse con la placa y en lo sucesivo dejaba de capturar cangrejos con la señal blanca. Para BuTLER la característica principal de los seres humanos, de la cual carecen casi por completo los otros animales, es el hecho de que la experiencia acumulada o conocimiento que es organizada y almacenada principalmente en forma de equivalentes simbólicos o engramas. Podemos suponer que -59- esto es una consecuencia del hecho de que el cerebro humano establece asociaciones incluso entre cosas desiguales en ciertos casos, esto ha sido d origen del lenguaje humano, base de la 'sociedad humana. En el lenguaje hay una asociaci6n entre determinadas experiencias y sonidos emitidos de una manera particular, los sonidos se producen mediante movimientos musculares del tórax y de la garganta, y como todos los demás movimientüs complejos, han de aprender,se. La aptitud para sustituir experiencias reales por equivalentes hablados simbólicos han conducido a todos los rasgos que distinguen la vida humana de la de los animales superiores, porque cuando las experiencias han sido convertidas en equivalentes hablados y escritos, pueden comunicarse de una persona a otra y con frecuencia adquieren mayor posibilidad de permanencia que la memoria real de la experiencia, porque a menudo es más fácil evocar la expresi6n simbólica de una idea en palabras o en escritos, que la propia experiencia. Los seres humanos de esta suerte, además de los sencillos recuerdos fragmentarios de los hechos, adquieren la memoria de su expresi6n simbólica, esta última, es fácilmente comunicable de un individuo a otro y proporciona un medio de compartir experiencias que nunca, o raras veces, pueden compartirse directamente, excepto por los participantes reales, el saber humano es, de hecho la experiencia compartida de la comunidad, expresada simbólicamente. Se han sugerido analogías con los computadores electr6nicos, el proceso esencial es el reconocimiento, y se produce cuando las sensaciones que ingresan hallan un grupo de neuronas resonantes en las cuales había quedado impresa una experiencia similar. De este modo, cuando se ha efectuado una vez una asociaci6n, después se puede reconocer fácilmente, cabiendo la posibilidad de fabricar máquinas que poseen la facultad de reconocer de una forma rudimentaria. Pero esto queda muy lejos de las complicadas hazañas de reconocimiento que rea1izan los cerebros verdaderos, y estos, además, también establecen sus propios criterios. Excepto en el caso del instinto, en que una imagen de una situaci6n inédita, es reconocida determinando una respuesta, los criterios únicamente se han desarrollado a base de ensayos y error ; sólo cabe asombrarnos de que las células y fibras nerviosas, que seguramente se formarían durante una fase bastante temprana de la evoluci6n de los animales, sean capaces de formar edificios tan elaborados como los que existen en el cerebro de los animales superiores, nuestros conocimientos -60- acerca de estos edificios celuiares evidentemente son muy rudimentarios, y probablemente requerirán los esfuerzos de las futuras generaciones de científicos para explorarlos en sus minuciosos detalles. La especie humana pues, ha desarrollado un nuevo método para transmitir determinadas facultades a sus generaciones sucesivas, el hombre puede influir a la posteridad por vías no genéticas que constituyen la base de la evolución social, cultural o tecnológica, pero que conviene señalar que ésta es también de tipo biológico al igual que lo es a su vez la evolución genética. La evolución cultural .según W ADDINGTON provoca cambios que se suceden con gran rapidez y tiene gran transcendencia desde el punto de vista humano. Dentro del período de tiempo abarcado por la historia, sólo se descubren leves indicios de que hayan evolucionado biológicamente las facultades humanas, pero se ha podido recoger testimonios abrumadores de cambios asombrosos en la cultura humana. Estos cambios culturales no son más unidireccionales que los cambios que se fueron produciendo por evolución durante el largo período de la vida animal que hubo de transcurrir hasta la aparición del hombre. Algunas culturas, al igual que algunas. especies animales, cambiaron en un sentido que las condujo a un callejón sin salida; otras han evolucionado en una forma que debe ser considerada corno regresiva desde un punto de vista general. Pero lo mismo que en el conjunto de la evolución animal, distinguimos ciertos sentidos evolutivos que justifican plenamente que se hable de grupos de organismos más o menos elevados, así, cuando contemplamos el desarrollo cultural del hombre en conjunto, también se distinguen distintos niveles que van desde los pequeños grupos nómadas o comunidades dispersas de recolectores de alimentos para el propio sustento, hasta las civilizaciones más complejas y refinadas. Para que todo este proceso de analizar detenidamente los requisitos en virtud de los cuales sea posible transmitir información de una generación a otra, enseñando y aprendiendo, pueda tener eficacia, no sólo es necesario desarrollar un lenguaje con el que expresar la información a transmitir, sino que además es esencial también, que la mente del que ha de recibir la información, se prepare debidamente para poderla asimilar; en el proceso biológico de la transmisión hereditaria, el nuevo individuo formado no puede evitar que le sea transmitida la información génica ya que una mitad de ella se encuentra en el óvulo y la otra mitad la aporta el espermatozoide fecundante. -61- que enseñ6 no pocas con gran confusión, otras muy sucintamente, que otras las pas6 en silencio o no se atrevió a tocarlas. Hombre era igual que nosotros y muchas veces, contra su voluntad, tuvo que dar muestras de la flaqueza humana". Por ello el método inductivo propuesto por Francisco BAcoN (en el Novum Organum, 1620) se abrió paso fácilmente, puesto que tiene como punto de arranque el de un hecho de observación repetidamente comprobado. Por el cúmulo de hechos observados y recogidos y un esfuerzo sintético de la inteligencia, es obtenida una generalización, una ley. Pero, señores, la deducción bien practicada no se puede desdeñar como método de estudio para la ciencia, por ser el mejor comprobante de la inducción y, partiendo de la ley general, llega al hecho particular. Nuestro mejor historiador médico, Pedro LAÍN, haciendo un examen sobre la crisis del saber actual, admite entre otras orientaciones: "El descubrimiento de la misteriosidad, esto es, que en el seno de todo lo real late inexorablemente el misterio". El hombre de hoy ha reconocido su propio límite, por eso los hombres de ciencia de nuestros días hablan de Dios de una forma que hubiera escandalizado a los de hace cincuenta años. Este necio escandalizarse en el pensar de diversos postrenacentistas, que pusieron de moda la frase de A VERROES : "La creencia religiosa y el conocimiento científico son cosa s completamente diferentes·". Este árabe-cordobés, autor de El Colliget, en cuya obra médica hay más discusiones galénicas que ob servaciones médicas, fue el primero que inició una batalla para la emancipación de la ciencia y de la investigación científica de la religión y · de la mitología. Esta manera de enjuiciar los hechos arribó a que se sobrepasaran ciertos límites con los escritos demoledores y pseudocientíficos de un VoLTAIRE o de un Federico NIETzsCHE, a quien don Miguel de UNAMUNO lo tilda de "desdichado soñador", por haber contribuído más que nadie a que se crean genios no pocos majaderos y se figuren tener almas de leones por haber aprendido sus aforismos; o como un Ernesto HAECKEL, quien con aplomo desconcertante se aventuró a proclamar suficientemente aclaradas cuestiones tan complejas y oscuras (origen de la vida, finalidad de la naturaleza, la aparición de la sensación y de la conciencia, razón y pensamiento, etc.), que no solamente eran enigmas para los verdaderos hombres de ciencia cuando él escribió su obra titulada Los enigmas del Universo, sino que continúan siéndolo en el momento actual y probablemente continuarán -68- siéndolo, al menos para todos aquellos que se obstinan en buscar explicaciones por medio de la investigación racionalista. Para terminar, deseo recordar una frase de GALILEo: "En ciencia, la invocación de la voluntad divina no explica nada, por el mismo hecho de que lo explica todo; lo mismo que el explicar la atracción del imán por la "simpatía'' es desentenderse de un cúmulo de cuestiones con una palabra sonora"; con lo cual venía a apoyarse en la filosofía de SANTo ToMÁs, quien no se valió de la fe para argumentar sus bases filosóficas, sino que, basándose o apoyándose en las corriente filosóficas de su época, las utilizó para demostrar la existencia de Dios·. -69- IV BIBLIOGRAFIA AMALDI, G., The nature of matter, University Chicago Press (1966). ARIENS, E. J., Molecular pharmacology, vols. I y 11, Aeademie Press (New York -London, 1964). BARLOW, R. B., Introduction to chemical pharmacology, Menthuen Co. Ltd. (London 1964). BELLEAU, B., M. steric effects in cathecholamines interactions with enzimes and receptors, Pharmacol. Rev. (1966), 18, part 1, 131-140. 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SIOf CHA.!N ~ SOBS'tiU.rE. MAIN Ckoi\IN ~ S08SiRArf S IOf CHAIN _s::;: HVDRoGEN SONO Gt:W'lt OISULFlO( SONO ... - tt• .. . ., ¡- ' . ~ · • :>! >< • ' 'l;·· ,. k ~ ·1 . .. . '\) .. . .., Gráf. 3 .-En trazos más intensamente marcados en A, B, C, D, E y F las seis u~:dades d:ol substrato acoplador en el bolsillo enzimát ico del lizosima, cuyas cadenas polipeptídicas f19uran en un plano distinto con respecto de la molécula del substrato (se;¡ún Phillips). LAMINA 111 - - ---- ~ ¡ . ., LAMINA IV i' . ~ ·' H- "· - ¡ ~ ' ;· -'- -r . le ! :. ¡ ... "· !- c .. ,_ + +· .. l+f+ .+ ~- - - 1 ·· -! · 1 ·: H-·+-·+ · r 1+ + 1 1 ! ' ¡ t 1 1 ¡ 1 . • ·+- -1- + ·+ -1 L .c.. ·i- .; J. • ' .... • f::T ! ! ! 1 ; • ! 1 . . ' .. -j :· t i t··H ~ 1 ~ •4 ) -~~ ¡-- f·- ~ ;__ -! ···r·--- ; ... ·-; . -:- -·· ~ , • '·· k ··- . ...L _t -+ .. J... . L.. L J. Jll,. ,.:_ i . - ¡ 1 :! 1 ·r:r~ +L ... ·,·~ ~-c.:LL-· ·· -H--· ¡_ ·;-!-¡·+· Gráf. 4. Gráf. S.- N ótese que las tres curvas: A, B y e posezn el m' smo valor de la KD. B y e son las res?u e;tas cor respondientes a un antagonista no competitivo (según Ariens).