Estudio de nuevas rutas en la preparación de derivados de quinoleína

Facultad de Ciencias Trabajo Fin de Grado Grado en Química Estudio de nuevas rutas en la preparación de derivados de quinoleína. Autor: Antonio González Antón. Tutor: Alfonso Pérez Encabo. ÍNDICE 1. Abreviaturas Pág. 1 2. Resumen / Abstract Pág. 2-3 3. Introducción Pág. 4-5 4. Objetivos y plan de trabajo Pág. 6 5. Antecedentes bibliográficos Pág. 7-19 6. Resultados y discusión Pág. 20-25 7. Conclusiones Pág. 26 8. Materiales y métodos Pág. 27-46 9. Anexo: 1H, 13C Pág. 47-53 10. Bibliografía Pág. 54-55 1 1. Abreviaturas. p-TsOH Ácido p-toluensulfónico TLC Cromatografía en capa fina PhOPh Difenil éter NMR Resonancia magnética nuclear AcOEt Acetato de etilo THF Tetrahidrofurano Calor 2 2. Resumen / Abstract. -Este proyecto de fin de grado tiene como objetivo la síntesis de derivados de quinoleína, más específicamente, de 4-hidroxi-3,6-dimetilquinolina-2-carboxilato de etilo y 3,6-dimetil-4- hidroxiquinolina. Figura 1: 4-hidroxi-3,6-dimetilquinolina-2-carboxilato de etilo Figura 2: 3,6-dimetil-4-hidroxiquinolina El producto de partida de todas las síntesis será la p-metilanilina, a la que se le hará reaccionar con diferentes restos y en diferentes condiciones para dar lugar a esos derivados de quinoleína. A grandes rasgos, las síntesis estarán divididas en tres pasos: i. La formación de un reactivo adecuado capaz de reaccionar con la amina de la p-metilanilina. ii. La adición del reactivo a la p-metilanilina. iii. La ciclación intramolecular para dar lugar a uno de los compuestos anteriormente mencionados. 3 --This end-of-grade project aims to synthesize quinoline derivatives, more specifically, 4-hydroxy- 3,6-dimethylquinoline-2-ethyl carboxylate and 3,6-dimethyl-4-hydroxyquinoline. Figure 1: Ethyl 4-hydroxy-3,6-dimethylquinoline-2-carboxylate Figure 2: 3,6-dimethyl-4-hydroxyquinoline The starting product of all the syntheses will be p-toluenaniline, which will be reacted with different moieties and under different conditions to give rise to these quinoline derivatives. Broadly speaking, the syntheses will be divided into three steps: i. The formation of a suitable reagent capable of reacting with the amine of p-tolueneaniline. ii. The addition of the reagent to p-tolueneaniline. iii. Intramolecular cyclization to give rise to one of the aforementioned compounds. 4 1 Adriole, V.T. Ed., The Quinolones, Academic Press:Waltham, MA 2nd ed., 1998. 2 Kaur,K.; Jain,M.; Reddy, R.P.; Jain,R. Eur. J. Med. Chem. 2010, 45, 3245-3264. 3. Introducción. Los compuestos que incorporan unidades de quinoleína siguen teniendo interés industrial desde diferentes puntos de vista; químico, farmacológico o de nuevos materiales. Este heterociclo aparece incorporado en cientos de productos naturales que son usados como fármacos en docenas de especialidades farmacéuticas, especialmente antibacterianas, conocidas bajo el nombre general de “Quinolonas”1. Las quinoleínas han sido históricamente los compuestos más importantes en el tratamiento contra la malaria. A lo largo del siglo XX se han utilizado grandes cantidades de cloroquina, el compuesto más famoso de este grupo, y que en estos días ha vuelto a traer protagonismo por su supuesto beneficio en el tratamiento de las infecciones de COVID-19. Figura 3: Estructura Cloroquina La quinina también ha sido uno de los productos más empleados antes de la Segunda Guerra Mundial2 para la erradicación de la malaria. A estos productos los siguieron otros productos más efectivos como la Amodiaquina y la Mefloquina. Otros heterociclos que llevan unidades de quinoleína se han mostrado como potentes fármacos, por ejemplo, alcaloides derivados de pirrolquinoleínas, que han atraído la atención dada su actividad biológica. El mejor es ejemplo es la Comptotecina3 y algunos análogos aislados de las hojas de varios árboles chinos y que muestran fuertes propiedades antitumorales. La modificación de esta última quinoleína ha conducido a Innotecano3, producto comercializado por Pfizer4 contra el cáncer de colon y el cáncer de células 5 3 a) Das, B.; Krishnaiah, M.; Venkateswarter, K.; Das, R. Mat. Prod. Common, 2006, 55, 263. b) Twin,H.; Batey. R.A. Org.Left. 2004, 6, 4913. 4 Duttour, J.; Gourgon, S.; Desseigne, F.; Debrigode, C.; Mineur, L.; Pinguet, F.; Poujol, S.; Chalbos, P.; Bressole, F.; Yehou, M. Cancer Che. Pharmacol. 2007, 60, 283. pequeñas de pulmón. En la actualidad se siguen desarrollando diferentes tratamientos a múltiples problemas de salud con compuestos heterocíclicos que llevan unidades de quinoleína. Figura 4: Comptotecina (b), Innotecano (c) 12 Varias aplicaciones se han descrito usando esta metodología, incluida la síntesis de la cloroquina. Esquema 8: Síntesis Cloroquina 13 10 a) Cheng, C.C.; Yan, S.J. Org. Reactions, 1982, 28, 37. b) James, G. Heterocyclic Compounds, Quinolines, 1977, vol 32; Wiley: New York, p. 181- 191. 5.4 Síntesis de Friedlander10 y Pfitzinger. El método de Friedlander usa orto-acilanilinas y reacciona con compuestos carbonílicos enolizables. Esquema 9: Reacción Friedlander La reacción puede ser catalizadaa tanto por ácidos como por bases, y a veces la calefacción de la mezcla conduce a la quinoleina. La estructura de la quinoleina final depende de las condiciones de catálisis empleada. Con la catálisis ácida predomina la formación del producto termodinámico, mientras que el uso de las bases conducen al producto cinético. Esquema 1: Reacción Friedlander, control cinético y termodinámico 14 11 Reitsema, R.H. Chem. Rev. 1948, 53, 43. 5.5 Reacción de Gould-Jacobs11. Consiste en la reacción de anilinas con ésteres alcoximetilenmalónicos, seguida de la ciclación a 4- hidroxi-3-alcoxicarbonilquinoleinas. En la reacción se pueden usar gran variedad de derivados de ésteres malónicos, incluido malonitrilos y ácidos de meldrum. Esquema 11: Reacción de Gould-Jacobs El mecanismo de la reacción comienza con la adición conjugada de la anilina al metileno de malonato y la posterior eliminacion del alcohol para proporcionar un β-amilinoacrilato. La calefacción de la masa de reacción a 180-320ºC promueve la eliminaciín del otro alcohol formandose la imino-cetona que sufre un proceso de electrociclación dando la quinoleina deseada, despues de un proceso de tautomerización. Esquema 12: Mecanismo reacción Gould-Jacobs 15 12 Conrad, M.; Limpach, L. Synthesen von Chinolin derivativen mittelst Acetessigester. Ver. Dtsch. Chem. Ges. 1887, 20, 944. 13 Gould, R. G.; Jacobs, W. A. The synthesis of certain substituted quinolines and 5-6- benzoquinolines. J. Am. Chem. Soc. 1939, 61, 2890-2895. Esta metodología se ha empleado en la preparación de importantes principios activos como puede ser; Perfloxacina, Ibafloxacina o Mirisetron. La sínteis de Mirisetron ejemplifica esta síntesis: Esquema 13: Síntesis Mirisetron 5.6 Modificación Conrad y Limpach12 y Gould y Jacobs13. Una de las vías de síntesis para obtener los anillos de quinoleína fue modificando los procedimientos originales de Conrad y Limpach y Gould y Jacobs. Para este propósito los acetoacetatos de etilo (a) o el oxalpropionato de dietilo (b) se hicieron reaccionar con anilinas para producir las iminas correspondientes, que luego se ciclaron con PhOPh. 16 14 Josein, H.B.; Clader, J.W.; Greenlee, W.J.; Mayer, R.J.; Herr, J.L.; Davis, K.; Deng, M.; Hsia, M.; Wan, S. PCT Application, WO 2010/085525. Esquema 14: Reacción con oxalpropionato de dietilo Esquema 15: Reacción con acetoacetatos de etilo 5.7 Métodos adicionales14. Otra de las vías para obtener un derivado de quinoleína es la adición de un vinil ester a la amina de partida, mediante la adición de ácido acético como disolvente. Finalmente, en medio muy ácido y con P2O5 se conseguiría cerrar el ciclo para formar el esqueleto de quinoleína. 17 15 Nishiyama, K.; Kubo, H.; Sato, T.; Higashiyama, K.; Ohmiya, S. Heterocycles, 2006, 255- 263. 5.8 Métodos modernos. Se han desarrollado nuevas metodologías que han coincidido a la preparación de anillos de quinoleinas. Dentro de todas ellas, destacan tres como las más importantes:  Ciclación de inonas y alquinos.  Cicloadición y reacciones pericíclicas.  Ciclaciones mediadas por metales. Ciclación de inonas y alquinos: Las inonas pueden actuar como aceptores tipo Michael con nucleófilos, proporcionando enonas intermedias y que rápidamente ciclen a quinoleínas. Esquema 17: Ciclación de inonas y alquinos Anilinas monosustituidas que lleven un grupo alquino pueden ciclar a quinoleinas por la acción de metales o por reacción Fiedel-Craft: 18 15 Nishiyama, K.; Kubo, H.; Sato, T.; Higashiyama, K.; Ohmiya, S. Heterocycles, 2006, 255- 263. Los tipos de metales utilizados han sido han sido diversos, pero sales de cobre y paladio han dado buen resultado: Esquema 19: Ciclación por acción de CuCl Reacciones electrocíclicas: La reacción Diels-Alder puede usarse para obtener tetrahidroquinoleína in situ por reacción de azadienos generados a partir de carbonatos y su reacción con dienófilos15. 19 15 Nishiyama, K.; Kubo, H.; Sato, T.; Higashiyama, K.; Ohmiya, S. Heterocycles, 2006, 255- 263. Esquema 20: Reacción electrocíclica 20 6 Resultados y discusión. Para completar el primer objetivo y disponer de algún derivado de 3,6-dimetilquinoleina que nos sirviera de referencia, se preparó 4-hidroxi-3,6-dimetilquinoleina-2-carboxilato de etilo (4) por reacción de p-metilanilina con oxalpropionato de dietilo (2) en presencia de ácido acético glaciar y posterior calefacción con difeniléter (Esquema 21). Esquema 21: Síntesis de 17 La segunda etapa, que corresponde con la ciclación por calefacción en difeniléter requiere de elevadas temperaturas de calefacción por lo que se intentó el proceso de ciclación en condiciones mas suaves. Para ello, el producto de condensación 3 con p-metilanilina se trató con NaBH4 para reducir el doble enlace C=N, pero se recuperó el producto de partida sin transformar (Esquema 22). Esquema 22: Reducción con NaBH4 La reducción del aminoester 3 obtenido fue posible con buen rendimiento por hidrogenación catalítica en presencia de Pd / (C) 10%. En estas condiciones se puede aislar el producto de reducción después de su purificación por cromatografía en columna (Esquema 23). 21 Esquema 23: Reducción en presencia de Pd (C) 10% Los intentos de ciclación del aminoester 5 no condujeron al producto deseado, por lo que se abordaron otras estrategias. Estas nuevas rutas necesitan de la utilización de otros productos de partida, como: Figura 5 El compuesto 6 se preparó por reacción de oxalpropionato de dietilo (2) con carbonato de cesio y sulfato de dietilo (Esquema 24). Esquema 24 28 8.1 Síntesis de 4-hidroxi-3,6-dimetilquinolina-2-carboxilato de etilo. Síntesis 1 Sobre una disolución de p-metilanilina (1) (2,6 g, 24,7 mmol) y tolueno (30 mL), se añade oxalpropionato de dietilo (2) (5,0 g, 24,7 mmol) y p-TsOH (0,5 g). Se lleva a reflujo mediante Dean-Stark durante 6,5 horas. Pasado ese tiempo, la disolución pasó de incolora a naranja oscuro. Se elimina el exceso de p-TsOH por filtración lavando al sólido con tolueno. Se elimina el disolvente a vacío, dando lugar a un aceite de color naranja oscuro. Se añade PhOPh (15 mL) y se lleva a reflujo mediante Dean-Stank. Se añade dietil éter (50 mL) y precipita un sólido de color naranja oscuro (1,74 g). 29 8.2 Síntesis de 4-hidroxi-3,6-dimetilquinolina-2-carboxilato de etilo. Síntesis 2 Sobre una disolución de p-metilanilina (1) (2,6 g, 24,7 mmol) y ciclohexano (30 mL), se añade oxalpropionato de dietilo (2) (5,0 g, 24,7 mmol) y p-TsOH (0,5 g). Se lleva a reflujo mediante Dean-Stark durante 6,5 horas. Pasado ese tiempo, la disolución pasa de incolora a naranja oscuro. Se elimina el exceso de p-TsOH por filtración lavando al sólido con tolueno. Se eliminó el disolvente a vacío, dando lugar a un aceite de color naranja oscuro. Se añade PhOPh (15 mL) y se llevó a reflujo mediante Dean-Stark 0,5 horas. Se añade dietil éter (50 mL). El producto no precipita. 30 8.3 Síntesis de 2-metil-3-(p-tolilamino)succinato de dietilo. Síntesis 3 Sobre una disolución de p-metilanilina (1) (1,61 g, 15,0 mmol) y tolueno (7 mL), se añade oxalpropionato de dietilo (2) (3,0 g, 15,0 mmol) y ácido acético glaciar (0,3 mL). Se lleva a reflujo mediante Dean-Stark durante 6,5 horas. Pasado ese tiempo, la disolución pasa de incolora a naranja oscuro. Se elimina el disolvente a vacío, dando lugar a un aceite de color naranja oscuro. Se añade NaBH4 (1,14 g, 30 mmol) y se deja agitando 24 horas. Se lava la fase orgánica con NH4Cl saturada (2x50 mL). Se obtiene un aceite naranja oscuro (3) (2,8 g, 9,62 mmol, 64 %) 31 1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 10.10 (7) (s, 1H), 7.05 (2) (d, J=8,27Hz, 2H), 6,89 (3) (d, J=8,27Hz, 2H), 4.20 (8) (q, J=7,20 Hz, 2H) 4.15 (4) (q, J=7,20 Hz, 2H), 2.28 (1) (s, 3H), 1.83 (6) (s, 3H), 1.32 (9) (t, J = 6,94 Hz, 3H), 1.11 (5) (t, J =6,98 Hz, 3H). 8.4 Síntesis de 2-metoxi-3-metilfumarato de dietilo. Síntesis 4 Sobre una disolución de oxalpropionato de dietilo (2) (1,27 g, 6,27 mmol) en acetona (5 mL), se añade Cs2CO3. Se deja agitando 5 minutos. Posteriormente se añade CH3I y se deja agitando hasta que alcanzase temperatura ambiente. Se obtiene un aceite amarillento (6a) (1,39 g, 6,04 mmol, 96 %) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.30 (5) (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.17 (2) (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.44 (3,4) (s, 6H), 1.35 (6) (t, J=7,14 Hz, 3H), 1.21 (1) (t, J=7,31 Hz, 3H). 32 8.5 Síntesis de 2-etoxi-3-metilfumarato de dietilo. Síntesis 5 Sobre una disolución de oxalpropionato de dietilo (2) (8,8 g, 43,5 mmol) en acetona (8 mL), se añade Cs2CO3 (14,17 g, 43,5 mmol). Se deja agitando 5 minutos. Posteriormente se añade Et2SO4 (6,71 g, 43,5 mmol). Se deja agitando 20 horas y se elimina la acetona mediante vacío. Se añade una mezcla de 70 mL H2O y 70 mL CH2Cl2. Se lava la fase acuosa con 2x35 mL de CH2Cl2, recogiendo la fase orgánica por decantación. La fase orgánica se concentra mediante vacío obteniéndose un aceite amarillento anaranjado (6) (8,50 g, 39,3 mmol, 92 %) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.22 (2) (q, J=8,27 Hz, 2H), 4.07 (6) (q, J = 8,27 Hz, 2H), 3.86 (4) (q, J = 8,23 Hz, 2H), 1.75 (3) (s, 3H), 1.25 (1) (t, 8,2 Hz, 3H), 1,23 (7) (t, J= 8,10 Hz, 3H), 1,17 (5) (t, J=8,15 Hz, 3H). 33 8.6 Síntesis de 4-hidroxi-3,6-dimetilquinolina-2-carboxilato de etilo. Síntesis 6 Sobre una disolución de 2-metoxi-3-metilmaleato de dietilo (6) (3,78 g, 18,7 mmol), pmetilanilina (1) (2 g, 18,7 mmol) y PhOPh (5 mL) se añade p-TsOH (0,32 g). Se lleva la disolución a reflujo durante 0,5 h. La disolución pasa de aceite amarillo a aceite naranja oscuro. Se separa el producto mediante una columna cromatográfica AcOEt / Heptano (1:6) (Rf = 0,33). Se obtiene un sólido amarillo (4a) (0,33 g, 1,07 mmol, 6 %) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 – 7.77 (3,3’) (d, J=8,02, 2H), 7.17 (13.13’) (d, J=8,08, 2H), 7.13 (4,4’) (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.03 (14,14’) (d, J = 8,09 Hz, 2H), 6.84 (6) (s, 1H), 2.33 (7) (m, 1H), 2.37 (9) (d, J=4,81, 3H), 1.66 (1,16) (s, 6H), 1,26 – 1,13 (8) (m, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.83 (10), 167,41 (11), 138.85 (5), 137.20 (15), 135.48 (3), 135.05 (3’), 129.76 (4), 129.65 (4’), 129.60 (13), 129.39 (13’), 125.59 (2), 123.43 (14), 122,31 (14’) 119.77 (12), 98.48 (7), 30.90 (8), 21.12 (16), 20.94 (1), 8.89 (9). 34 8.7 Síntesis de 2-metil-3-(p-tolilamino)propanoato de etilo. Síntesis 7 Sobre una disolución de p-metilanilina (1) (2 g, 18,7 mmol) en etanol (9 mL) se añade metacrilato de etilo (7) (2,56 g, 22,4 mmol). La disolución se lleva a reflujo durante 9 horas. La disolución pasa de amarilla a naranja oscuro. Se separa el producto mediante una columna cromatográfica AcOEt / Heptano (1:1) (Rf = 0,28). Se obtiene cristales naranjas (1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04 – 6.91 (3,3’) (d, 2H), 6.71 – 6.57 (2.2’) (d, 2H), 3.56 – 3.28 (4) (s, 2H), 2.46 – 2.05 (1) (s, 3H). 8.8 Síntesis de 3-bromo-2-metilpropanoato de etilo. Síntesis 8 35 Sobre una disolución de ácido acético glaciar (10 mL) y metacrilato de etilo (7) (2,5 g, 22,0 mmol), se añade ácido bromhídrico (5,34 g, 66,0 mmol) y se deja agitando durante 24 horas. Posteriormente se lava la fase acuosa con CH2Cl2 (3x30 mL). Se elimina el disolvente a vacío obteniéndose un aceite amarillo claro (0,4 g). 8.9 Síntesis de 3-bromo-2-metilpropanoato de etilo. Síntesis 9 Sobre una disolución de ácido acético glaciar (10 mL) y metacrilato de etilo (7) (2,5 g, 22,0 mmol), se añade ácido bromhídrico (5,34 g, 66,0 mmol) y se deja agitando a 60ºC durante 24 horas. Posteriormente se lava la fase acuosa con CH2Cl2 (3x30 mL). Se elimina el disolvente a vacío obteniéndose un aceite amarillo claro (0,35 g). 36 8.10 Síntesis de 4-hidroxi-3,6-dimetilquinolina-2-carboxilato de etilo. Síntesis 10 Sobre una disolución de oxalpropionato de dietilo (2) (9,5 g, 47,0 mmol) en tolueno (30 mL), se añade ácido acético glaciar (1,0 mL). Se deja agitando 5 minutos y posteriormente se añade p-metilanilina (1) (5 g, 47 mmol). Se calienta la disolución a reflujo en un sistema Dean-Stark durante 6,5 horas. Se elimina el disolvente mediante vacío. Se obtiene un aceite naranja oscuro. Se añade PhOPh (30 mL) y se deja a reflujo durante 0,5 horas y, a temperatura ambiente, se añade dietil éter donde precipita un sólido de color marrón anaranjado (4) (6,52 g, 26,0 mmol, 55 %). 37 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.38 (13) (s, 1H), 8.12 (15) (s, 1H), 7.41 (4) (d, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.32 (3) (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.47 (8) (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.46 (1) (s, 3H), 2.43 (11) (s, 3H), 1.43 (9) (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 179.42 (7), 164.29 (12), 136.55, (6) 134.28 (10), 133.73 (14), 132.85 (15), 125.44 (2), 123.68 (3), 122.08 (4), 117.56 (5), 63.09 (8), 21.14 (1), 14.16 (9), 11.65 (11). 8.11 Síntesis de 3,6-dimetil-4-hidroxiquinolina. Síntesis 11 Una disolución de 125 mL de tolueno y Na (11,5 g, 0,5 mol) se pone a reflujo durante 0,5 horas para formar la arena de sodio y se deja enfriar a temperatura ambiente. Se decanta el tolueno y se añade el sodio a un matraz de dos bocas junto con éter seco (250 mL). Se deja agitando a temperatura ambiente y se añade gota a gota una mezcla de propionato de etilo (10) (51,06 g, 0,5 mol) y formiato de metilo (11) (45,04 g, 0,75 mol) durante 48 horas. La 44 Sobre una disolución de 8 (0,2 g, 1,0 mmol) en tolueno (4 mL) se añade p-TsOH (0,04 g, 0,2 mmol). Se deja a reflujo durante 24 horas. La disolución pasa de amarillenta a negra. 8.18 Síntesis de 3,6-dimetil-2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ona. Síntesis 18 Se prepara una disolución de MeSO3H (4,85 mL), 8 (0,4 g, 1,8 mmol) y P2O5 (1,38 g, 4,85 mmol). Se deja a 130ºC durante 5 horas en atmosfera inerte. Se enfría a 0ºC con baño de hielo, y se añade NaOH 6N (15 mL) hasta pH ligeramente básico. Se lava con AcOEt (3x30 mL) y se seca la fase orgánica con NaCl saturada (2x30 mL) y MgSO4 anhidro. Se separa el producto por columna cromatográfica AcOEt / Heptano (1:1) (Rf = 0,2). Se obtiene un aceite amarillento (19a) (0,16 g, 0,91 mmol, 51 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.01 (3,3’) (d, J=8,83 Hz, 2H), 6.61 (4,4’) (d, J=8,10, 2H), 3.39 (6) (dd, J = 13.1, 8.5 Hz, 1H), 3.25 (7) (dd, J = 13.1 Hz, 5.2 Hz, 1H), 2.87 – 2.75 (8) (m, 1H), 2.25 (1) (s, 3H), 1.27 (9) (d, J=6,95 Hz, 3H). 45 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 171.54 (10), 143.72 (2), 130.19 (5), 129.94 (3), 128.99 (3’), 117.07 (4), 115.17 (4’), 60.58 (6,7), 48.78 (8), 20.53 (1), 15.07 (9). 8.19 Síntesis de 3,6-dimetil-2,3-dihidroquinolin-4(1H)-ona. Síntesis 19 Se preparó una disolución de MeSO3H (50,0 mL), 8 (3,66 g, 16,6 mmol) y P2O5 (14,14 g, 49,8 mmol). Se deja a 130ºC durante 5 horas en atmosfera inerte. Se enfría a 0ºC con baño de hielo, y se añade NaOH 6N (70 mL) hasta pH ligeramente básico. Se recoge el producto con AcOEt (3x100 mL) y se seca la fase orgánica con NaCl saturada (2x100 mL) y MgSO4 anhidro. Se separa el producto por columna cromatográfica AcOEt / Heptano (1:9) (Rf = 0,3) (1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,99 (2,2’) (d, J=8,67 Hz, 2H), 6,67 (3,3’) (d, J=8,67 Hz, 2H), 4.11 (4) (s, 2H), 2.25 (1) (s, 3H). 46 8.20 Síntesis de 3,6-dimetil-1,4-dihidroquinolin-4-ol Se prepara una disolución de 12 (0,32 g, 2,5 mmol) y 1 (0,27g, 2,5 mmol) en CH2Cl2 (10 ml). Se dejó agitando durante 1 hora. Se realiza una columna cromatográfica AcOEt / Heptano (1:7). Se obtiene 15 (0,15 g, 0,685 mmol, 27 %). Se añade MeSO3H (2 mL) y P2O5 (0,49 g, 1,71 mmol). Se deja a reflujo 5 horas, se enfría a 0ºC en baño de hielos. Se ajusta el pH con NaOH 6M (6 mL) hasta pH ligeramente básico y se extrae con AcOEt (3x15 mL). Se observa la formación de un aceite anaranjado. 47 9 Anexo: 1H, 13C. Compuesto 1: Compuesto 3: 48 Compuesto 4: 49 Compuesto 4a: 50 Compuesto 6: Compuesto 6a: 51 Compuesto 8: Compuesto 12a y 12b: 52 Compuesto 17: 53 Compuesto 19a: