Síntesis diastéreo- y enantioselectiva de amino-pirazolona-oxindoles via reacción de Mannich organocatalizada

Facultad de Ciencias TRABAJO FIN DE GRADO GRADO EN QUÍMICA SÍNTESIS DIASTÉREOY ENANTIOSELECTIVA DE AMINO-PIRAZOLONA-OXINDOLES VIA REACCIÓN DE MANNICH ORGANOCATALIZADA Autor: Sandra Tejedor García Tutor: José María Andrés García Co-Tutora: Marta Gil Ordóñez Índice 1. Introducción ............................................................................................................ 9 2. Objetivos y plan de trabajo.................................................................................. 19 2.1. Síntesis de escuaramidas bifuncionales quirales ..........................................................19 2.2 Síntesis de N-Boc-cetoiminas derivadas de pirazolonas ..............................................19 2.3 Síntesis de oxindoles 3-fenilsustituidos ........................................................................20 2.4 Estudio de la actividad catalítica de los organocatalizadores bifuncionales quirales quirales en reacciones de Mannich enantioselectivas .........................................................20 3. Resultados y discusión .......................................................................................... 21 3.1. Síntesis de escuaramidas bifuncionales quirales derivadas de quinina, hidroquinina y cinconidina ..........................................................................................................................21 3.2. Síntesis de N-Boc cetoiminas derivadas de pirazolonas ..............................................24 3.3. Síntesis de 3-fenil oxindoles N-sustituidos .................................................................25 3.4. Reacciones de Mannich enantioselectivas con N-Boc cetoiminas derivadas de pirazolonas con 3-ariloxindoles ..........................................................................................26 3.4.1. Screening de organocatalizadores ....................................................................26 3.4.2. Optimización de las condiciones de reacción ..................................................29 3.4.3. Estudio del alcance de la reacción ...................................................................31 4. Conclusiones .......................................................................................................... 33 5. Experimental ......................................................................................................... 35 6. Bibliografía ............................................................................................................ 53 7. Supporting information ....................................................................................... 55 7.1 NMR Spectra for New Compounds ..............................................................................55 7.2 HPLC profiles ...............................................................................................................66 Trabajo Fin de Grado Sandra Tejedor García 5 RESUMEN Se ha desarrollado una nueva reacción de Mannich organocatalizada diastéreoy enantioselectiva entre 3-ariloxindoles y cetoiminas derivadas de pirazolinonas que permite la preparación de amino-pirazolona-oxindoles. Se ha observado la superioridad de las escuaramidas sobre las tioureas como organocatalizadores en la reacción estudiada, obteniendo los mejores resultados con la escuaramida bifuncional IX, derivada de hidroquinina. De acuerdo con este nuevo protocolo, que permite la generación de dos estereocentros tetrasustituidos adyacentes, se han preparado aminopirazolona-oxindoles diferentemente sustituidos con buenos rendimientos químicos (hasta 98% de rendimiento), excelentes diastereoselectividades (dr > 20: 1) y enantioselectividades moderadas (er ≤ 23:77) .El desarrollo de nuevos procedimientos de síntesis asimétrica de derivados de pirazolin-5-ona con un estereocentro cuaternario nitrogenado tiene un gran interés ya que forman parte de una amplia variedad de compuestos biológicamente activos. ABSTRACT A diastereoand enantioselective organocatalyzed Mannich reaction between 3ariloxindoles and pyrazolinone ketimines has been developed for the construction of amino-pyrazolone-oxindoles. We had observed the superior performance of squaramides over thioureas in the studied reaction, and the best results were achieved with the hydroquinine-derived bifunctional squaramide IX. Based on this new protocol, that allows for the generation of two adjacent tetrasubstituted stereocenters, a variety of structurally diverse amino-pyrazolone-oxindoles were obtained in good yields with excellent diastereoselectivities and moderate enantioselectivities (up to 98% yield, rd >20 : 1 and er ≤ 23:77 ).The development of new procedures for the asymmetric synthesis of pyrazolin-5-one derivatives with one nitrogenous quaternary stereocenter has a great interest since there are core structures in a wide variety of biologically active compounds. Trabajo Fin de Grado Sandra Tejedor 7 ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS Ac Ar ATR Acetilo Arilo Reflectancia total atenuada (Attenuated Total Reflection) Bn Bencilo Boc terc-Butoxicarbonilo (tert-butoxycarbonyl) ºC Grado(s) centígrado(s) Cat. Catalizador DCM DCE Diclorometano Dicloroetano DIAD Diispropil azodicarboxilato (Diisopropyl azodicarboxylate) Disolv DMF Disolvente N,N-Dimetilformamida DMSO Dimetil sulfoxido (dimethyl sulfoxide) dr Diastereomeric ratio (Relación de diatereoisómeros) ee ent Exceso enantiomérico Enantiómero equiv Equivalente(s) er Enantiomeric ratio (Relación de enantiómeros) ESI Et Electrospray ionization (Ionización por electroespray) Etilo g GC/MS Gramos Cromatografía de gases acoplada a espectrometría de masas h Hora(s) HPLC High Performance Liquid Chromatography (Cromatografía líquida de alta resolución) HRMS High Resolution Mass Spectrometry (Espectrometría de masas de alta resolución) Hz Hertzio(s) iPr Isopropilo IR Infrarrojo (Infrared) J Lit. Constante de acoplamiento Literatura λ Longitud de onda M Molaridad Me Metilo mg Miligramo(s) MHz Min. Megahertzio(s) Minutos mL Mililitro(s) mm Milímetro(s) mmol Milimol(es) mol Mol(es) mol% mp Tanto por cien molar Melting point (Punto de fusión) MS 4Å MTBE Tamiz molecular 4Å (Molecular Sieves) Metil terc-butil éter m/z Relación masa/carga Trabajo Fin de Grado Sandra Tejedor 8 nm Nanómetro(s) NMR/RMN Ph Nuclear Magnetic Resonance (Resonancia magnética nuclear) Fenilo ppm Parte(s) por millón QTOF Cuadruple Time Of Flight (Cuadrupolo de tiempo de vuelo) R Sustituyente Rdto. Rendimiento T Temperatura t Tiempo ta/rt Temperatura ambiente (room temperature) tBu terc-butilo THF Tetrahidrofurano (tetrahydrofuran) TLC Cromatografía en capa fina (Thin Layer Chromatography) TMS Tetrametilsililo, tetrametilsilano tR Tiempo de retención (Retention time) UV Ultravioleta Trabajo Fin de Grado Sandra Tejedor 9 1. INTRODUCCIÓN Los pirazoles y las pirazolonas son una clase privilegiada de aza-heterociclos de cinco eslabones con amplias aplicaciones como productos farmacéuticos y agroquímicos. Aunque las pirazolonas no son un elemento estructural habitual de productos naturales biológicamente activos, una amplia gama de derivados sintéticos de las mismas exhibe propiedades farmacológicas significativas (antipiréticos, analgésicos, neuroprotectores, antibacteriales, antitumorales, inhibidores de HIV-1, etc) (Figura 1). Por ese motivo, la síntesis asimétrica de derivados de pirazolin-5-ona estructuralmente diversos es objeto de gran interés. 1 Figura 1 Las pirazolin-5-onas presentan, entre otros, un centro nucleofílico en la posición C-4, dado su carácter de amidas enolizables. Por otra parte, a partir de las pirazolin-5onas pueden sintetizarse pirazolin-4,5-dionas e iminas en las que la posición C-4 puede actuar como electrófilo (Figura 2). Figura 2 1 Reviews: (a) X. Xie, L. Xiang, C. Peng, B. Han. Chem. Rec. 2019, 19, 2209. (b) P. Chauhan, S. Mahajan D. Enders. Chem. Commun. 2015, 51, 12890. (c) S. Liu, X. Bao, B. Wang. Chem. Commun. 2018, 54, 11515. Trabajo Fin de Grado Sandra Tejedor 16 En un trabajo posterior más reciente, el grupo de Pedro utiliza de nuevo una tiourea derivada de la quinina para catalizar la adición enantioselectiva de pirazolonas 4-sustituidas a las Boc-cetoiminas derivadas de la isatina (Esquema 10), obteniendo aductos de aminooxindol-pirazolona con dos estereocentros vecinales tetrasustituidos con excelentes resultados (hasta 98% de rdto, >20:1 dr y 98% ee). 13 Esquema 10 De acuerdo con la segunda estrategia, Du ha estudiado la reacción de Mannich enantioselectiva de N-aril cetoiminas derivadas de pirazolin-4,5-dionas con 3fluorooxindoles obteniendo derivados de amino-pirazolona-oxindol fluorados con dos estereocentros adyacentes tetrasustituidos (Esquema 11). 14 De todos los organocatalizadores utilizados, la escuaramida derivada de la hidroquinina fue la más eficiente en términos de rendimiento químico (hasta 98%) y diastereoy enantioselectividad (>20:1 dr y >99% ee). 13 F. I. Amr, C. Vila, G. Blay, M. C. Muñoz, J. R. Pedro. Adv. Synth. Catal. 2016, 358, 1583. 14 Q.-D. Zhang, B.-L. Zhao, B.-Y. Li, D.-M. Du. Org. Biomol. Chem. 2019, 17, 7182. Trabajo Fin de Grado Sandra Tejedor 17 Esquema 11 Para aumentar aún más la aplicabilidad del método catalítico desarrollado, en el mismo trabajo, intenta la preparación de aductos de pirazolona-oxindol con un grupo amino primario (Esquema 12). Con ese objetivo utiliza como producto de partida la NBoc cetoimina derivada de la pirazolona en las condiciones optimizadas de reacción. La reacción tiene lugar, pero los resultados en cuanto a rendimiento químico y estereoselectividad no fueron satisfactorios. Esquema 12 No existe en la literatura ningún antecedente de adición organocatalizada de oxindoles 3-arilsustituídos a Boc-cetoiminas derivadas de pirazolonas, por lo que el estudio de esta reacción será objeto de este TFG. Trabajo Fin de Grado Sandra Tejedor 19 2. OBJETIVOS Y PLAN DE TRABAJO 2.1 Síntesis de escuaramidas bifuncionales quirales. Se sintetizarán una serie de escuaramidas bifuncionales quirales, algunas de ellas ya preparadas con anterioridad en el grupo y otras nuevas, a partir de las correspondientes diaminas quirales derivadas de alcaloides de la cincona. En el Esquema 1 se recoge la estrategia que se va a utilizar para la preparación de las derivadas de quinina e hidroquinina. Esquema 1 2.2 Síntesis de N-Boc-cetoiminas derivadas de pirazolonas. En segundo lugar, prepararemos N-Boc-cetoiminas, derivadas de pirazolonas diferentemente sustituídas mediante un procedimiento en dos etapas: transformación de las pirazolin-5-onas en las correspondientes pirazolin-4,5-dionas, seguida de reacción aza-Wittig con N-Boc-trifeniliminofosforano (Esquema 2). Esquema 2 Trabajo Fin de Grado Sandra Tejedor 20 2.3. Síntesis de oxindoles 3-fenilsustituidos. En tercer lugar, prepararemos oxindoles diferentemente sustituidos en la posición 1 a partir de la isatina comercial, mediante un procedimiento en tres etapas: (i) N-alquilación de la isatina de partida seguida de (ii) reacción con bromuro de fenilmagnesio y (iii) desoxigenación reductora de los alcoholes obtenidos (Esquema 3). Esquema 3 2.4. Estudio de la actividad catalítica de los organocatalizadores bifuncionales quirales en reacciones de Mannich enantioselectivas. Finalmente, estudiaremos la utilización de diferentes organocatalizadores en la adición de 3-ariloxindoles a N-Boc cetoiminas derivadas de pirazolonas en reacciones diastéreoy enantioselectivas (Esquema 4). Esquema 4 Se realizarán estudios preliminares para determinar el catalizador más eficaz y las condiciones óptimas de reacción (disolvente, temperatura), para estudiar a continuación el alcance y limitaciones sintéticas de la misma (influencia de la naturaleza de los sustituyentes R1 y Ar de la imina y R2 del oxindol). Trabajo Fin de Grado Sandra Tejedor 21 3. RESULTADOS Y DISCUSIÓN 3.1. Síntesis de escuaramidas bifuncionales quirales derivadas de quinina, hidroquinina y cinconidina. La síntesis de 9-amino-epi-quinina, 9-amino-epi-cinconidina y de la 9-aminoepi-hidroquinina, se realizó en dos etapas, según el procedimiento descrito en la bibliografía, 15 con excelentes rendimientos químicos (Esquema 1). La primera etapa es una reacción de Mitsunobu, usando trifenilfosfina y azodicarboxilato de diisopropilo y difenilfosforilazida, con inversión de la configuración, seguida de una reducción posterior del grupo azida a amino mediante la reacción de Staudinger. Las diaminas obtenidas, purificadas mediante una extracción ácido-base, se utilizaron en la preparación de las escuaramidas sin necesidad de purificación adicional. Esquema 1. Reactivos y condiciones: (i) 1. DIAD, (PhO)2PON3, PPh3, THF. 2. PPh3. 3. H2O. La preparación de las escuaramidas IV, V y VI, derivadas de la quinina, se resume en el Esquema 2. La reacción del escuarato de dietilo con 1.05 equiv de fenetilamina, 3,5-bis(trifluorometil)bencilamina, o 3,5-bis(trifluorometil)anilina en diclorometano a temperatura ambiente proporcionó las semiescuaramidas 1-3, con buenos rendimientos químicos. La reacción posterior de éstas con cantidades 15 A. Genoni, M. Benaglia, E. Mattiolo, S. Rossi, L. Raimondi, P. C. Barrulas, A. J. Burke. Tetrahedron Lett. 2015, 56, 5752. Trabajo Fin de Grado Sandra Tejedor 22 equimolares de la 9-amino-(9-deoxi)epiquinina en diclorometano o metanol condujo a las escuaramidas IV, V y VI. Esquema 2. Reactivos y condiciones: (i) Ph(CH2)2NH2 (1.05 equiv), CH2Cl2, ta, 48h. (ii) 3,5bis(trifluorometil)bencilamina, (1.05 equiv), CH2Cl2, ta, 48h. (iii) 3,5-bis(trifluorometil)anilina (1.05 equiv), CH2Cl2, ta, 48h. (iv) 9-amino-(9-deoxi)epiquinina (1.0 equiv), MeOH, ta, 48h. (v) 9-amino-(9-deoxi)epiquinina (1.0 equiv), CH2Cl2, ta, 48h. Las escuaramidas VII, derivada de la de la cinconidina, y VIII, derivada de la quinidina (pseudoenantiómera de la quinina), se prepararon de un modo referible al descrito para la preparación de IV (Esquema 3). La reacción de la semiescuaramida 1 con la 9-amino-(9-deoxi)epicinconidina o con la 9-amino-(9-deoxi)epiquinidina en metanol o diclorometano a temperatura ambiente proporcionó ambos organocatalizadores con buenos rendimientos químicos. Trabajo Fin de Grado Sandra Tejedor 23 Esquema 3. Reactivos y condiciones: (i) 9-amino-(9-deoxi)epicinconidina (1.0 equiv), MeOH, ta, 48h. (v) 9-amino-(9-deoxi) epiquinidina (1.0 equiv), CH2Cl2, ta, 48h. Finalmente, las escuaramidas IX, X y XI, derivadas de la hidroquinina, se prepararon de manera análoga a las derivadas de la quinina mediante reacción con las semiescuaramidas 1-3 (Esquema 4). Esquema 4. Reactivos y condiciones: (i) 1 (1.0 equiv), MeOH, ta, 48h. (ii) 2 (1.0 equiv), MeOH, ta, 48h. (iii) 3 (1.0 equiv), MeOH, ta, 48h. En el Esquema siguiente se propone un mecanismo que explica la preparación de las escuaramidas sintetizadas mediante reacción secuencial del escuarato de dietilo con las aminas correspondientes. La sustitución de los grupos etoxi del escuarato por Trabajo Fin de Grado Sandra Tejedor 24 grupos amino tiene lugar a través de un mecanismo de adición-eliminación, característico de las sustituciones nucleofílicas en carbono insaturado. Esquema 5 3.2. Síntesis de N-Boc cetoiminas derivadas de pirazolonas. La síntesis de las 1H-pirazol-4,5-dionas (5a-e) se realizó en dos etapas: (i) condensación de las pirazolonas 4a-e con nitrosobenceno en metanol a reflujo catalizada por K2CO3, y (ii) hidrólisis ácida subsiguiente de las feniliminas intermediarias obtenidas a las dionas finales (Esquema 6). Éstas se convirtieron posteriormente en las N-Boc cetoiminas 6a-e mediante una reacción aza-Wittig con NBoc-trifeniliminofosforano en 1,4-dioxano a reflujo, según el procedimiento descrito por Enders.2 Esquema 6. Reactivos y condiciones: (i) 1. PhNO, K2CO3 (20 mol%), MeOH, reflujo. 2. 2N HCl, THF, ta. (ii) BocN=PPh3, 1,4-dioxano, reflujo. Trabajo Fin de Grado Sandra Tejedor 25 El mecanismo de la reacción de condensación de la pirazolona con nitrosobenceno es referible al de la condensación aldólica (Esquema 7). En la primera etapa, el carbonato potásico remueve el hidrógeno en α de la pirazolona para generar un enolato (I) que se adiciona al nitrosobenceno para formar el intermedio II. Éste se transforma en el nitrosoenolato III, mediante un equilibrio tautomérico catalizado por base, que proporciona la fenilimina final mediante una eliminación E1CB. Esquema 7 En el Esquema 8 se muestra el mecanismo de la reacción de la reacción azaWittig de las pirazolin-4,5-dionas con N-Boc-trifeniliminofosforano. Las reacciones de Aza-Wittig son similares a las reacciones de Wittig y también implican la reacción de un iluro de fosfonio, en este caso un iminofosforano, con el grupo carbonilo de la pirazolin-4,5-diona para formar el doble enlace carbono-nitrógeno de la Boc-imina junto con un subproducto como el óxido de trifenilfosfina. Esquema 8 3.3. Síntesis de 3-feniloxindoles N-sustituidos. La síntesis de los 3-feniloxindoles N-metil y N-bencil sustituidos (8a-b), se ha realizado a través de un proceso en tres etapas según el procedimiento descrito por Trabajo Fin de Grado Sandra Tejedor 32 Entradaª R1 Ar R2 t (h) 10 (%)b drc erd 1 Me Ph Bn 2 10a (85) >20:1 25:75 2 Me Ph Me 2 11a (75) >20:1 32:68 3 Me 4-ClC6H4 Bn 2 10b (95) >20:1 30:70 4 Me 4-MeC6H4 Bn 2.5 10c (84) >20:1 23:77 5 Et Ph Bn 3 10d (60) >20:1 35:65 6 Ph Ph Bn 6 10e (42) >20:1 52:48 aReacción llevada a cabo con 0.1 mmol de oxindol, 0.011 mmol de imina y 0.01 mmol de escuaramida IX en 1 mL de disolvente a temperatura ambiente. bRendimiento aislado. cDeterminado mediante 1H-RMN. dDeterminado mediante HPLC quiral. La reacción de la imina 6a con el oxindol 8, N-metil sustituido, condujo al aducto 11a como único diastereoisómero, pero con relación enantiomérica (er 32:68) inferior a la conseguida con el oxindol N-bencil sustituído 9 (comparar entradas 1-2). A continuación, estudiamos la reacción con las iminas 6b-c, diferentemente sustituidas en el nitrógeno de la pirazolona, obteniendo los correspondientes aductos 10b-c como únicos diastereoisómeros y con buen rendimiento químico (entradas 3-4). Como puede observarse, la presencia de un grupo electrodonador (Me) en la posición para del anillo de benceno proporciona un ligero incremento en la relación enantiomérica (er 23:77, entrada 4). El efecto contrario se observa con la sustitución por un grupo electroaceptor, como el cloro (er 30:70, entrada 3). Finalmente, la sustitución del grupo metilo de la posición C3 de la N-Boc cetoimina por un grupo Et o Ph (más voluminosos) condujo en ambos casos a una disminución de la enantioselectividad (ver entradas 5-6) y en el caso del fenilo, a una más baja reactividad que se refleja en el menor rendimiento químico. Trabajo Fin de Grado Sandra Tejedor 33 CONCLUSIONES 1. Se han sintetizado cuatro nuevas escuaramidas bifuncionales quirales: IV, VII, VIII y IX (derivadas de la quinina, cinconidina, quinidina e hidroquinina), con un resto fenetilo, que se han empleado junto a otras ya descritas como organocatalizadores en reacciones de Mannich diastereoy enantioselectivas realizadas con N-Boc cetoiminas derivadas de pirazolonas, que permiten la preparación de amino-pirazolona-oxindoles con dos estereocentros cuaternarios adyacentes. 2. Se ha estudiado la actividad catalítica de diferentes tioureas y escuaramidas bifuncionales en la reacción de la N-Boc cetoimina derivada de la 3metilpirazolona con 1-bencil-3-feniloxindol, obteniendo el aducto correspondiente con buen rendimiento químico, excelente diastereoselectividad (dr > 20:1) y moderada enantioselectividad. Se ha observado la superioridad como organocatalizadores de las escuaramidas frente a las tioureas en esta reacción, obteniendo la mejor relación enantiomérica con la escuaramida IX, derivada de la hidroquinina. 3. Con la escuaramida IX se ha realizado un estudio de optimización de las condiciones de reacción (disolvente, temperatura y % de catalizador). Los mejores resultados se han conseguido en 1,2-dicloroetano a temperatura ambiente. La carga de catalizador se puede reducir al 5% sin afectar al tiempo de reacción, pero a costa de una ligera disminución de la relación enantiomérica. 4. Se ha estudiado el alcance de la reacción haciendo reaccionar N-Boc cetoiminas diferentemente sustituidas en las posiciones 1 y 3 con 3-feniloxindoles N-bencil o N-metil sustituidos en las condiciones optimizadas de reacción. En todas las reacciones se obtuvo el aducto deseado como único diastereoisómero y buen rendimiento químico pero moderada enantioselectividad. El mejor resultado se consiguió con la pirazolona sustituida en posición 1 por un grupo p-metilfenilo (er 23:77). El aumento del tamaño del sustituyente en la posición 3 de la N-Boc cetoimina o el cambio del sustituyente nitrogenado del oxindol por un grupo metilo condujo a una disminución de la enantioselectividad. Trabajo Fin de Grado Sandra Tejedor 35 EXPERIMENTAL General 1H NMR (500 MHz, 400 MHz) and 13C NMR (126 MHz, 101 MHz) spectra were recorded in CDCl3 or DMSO-d6 as solvent (Laboratory of Instrumental Techniques, University of Valladolid). Chemical shifts for protons are reported in ppm from TMS with the residual CHCl3 resonance as internal reference. Chemical shifts for carbons are reported in ppm from TMS and are referenced to the carbon resonance of the solvent. Data are reported as follows: chemical shift, multiplicity (s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, m = multiplet, br = broad signal), coupling constants in Hertz, and integration. Specific rotations were measured on a Perkin-Elmer 341 digital polarimeter using a 5-mL cell with a 1-dm path length, and a sodium lamp, and concentration is given in g per 100 mL. Infrared spectra were recorded on a Perkin-Elmer Spectrum One FT-IR spectrometer and are reported in frequency of absorption (only the structurally most important peaks are given). Melting points were obtained with a micro melting point Leica Gallen III apparatus and are uncorrected. Flash chromatography was carried out using silica gel (230-240 mesh). Chemical yields refer to pure isolated substances. TLC analysis was performed on glass-backed plates coated with silica gel 60 and an F254 indicator, and visualized by either UV irradiation or by staining with phosphomolybdic acid solution. Chiral HPLC analysis was performed on a JASPO HPLC system (JASCO PU-2089 pump and UV-2075 UV/Vis detector) equipped with a quaternary pump, using a Lux-Amylose-1, Lux-i-Amylose-1 analytical columns (250 x 4.6 mm). UV detection was monitored at 254 nm. ESI mass spectra were obtained on an Agilent 5973 inert GC/MS system. Commercially available organic and inorganic compounds were used without further purification. Solvents were dried and stored over microwave-activated 4 Å molecular sieves. N-Boc-triphenyliminophosphorane, 20 pyrazolones 4d-e, 21 N-methyl and Nbenzyl isatin (7a-b), 22 thioureas I 23 and III, 24 squaramide II 25 were prepared according 20 P. Calí, M. Begtrup. Synthesis. 2002, 63. 21 X. Li, F.-Y. Chen, J.-W. Kang, J. Zhou, C. Peng, W. Huang, M.-K. Zhou, G. He, B. H. J. Org. Chem. 2019, 84, 9138. 22 D.J. Vyas, R. Fröhlich, M. Oestreich. J. Org. Chem. 2010, 6720. 23 R. Pedrosa, J. M. Andrés, R. Manzano. Chem. Eur. J. 2008, 14, 5116. Trabajo Fin de Grado Sandra Tejedor 36 to literature procedures. Racemic mixture was synthesized according to general procedure using an aquiral bifunctional thiourea derived from N1,N1-dimethylethane1,2-diamine 26 (0.01 mmol) as catalyst.  9-Amino-(9-deoxy)epiquinine.15 Quinine (2.5 g, 7.7 mmol) and triphenylphosphine (2.42 g, 9.24 mmol) were dissolved in dry THF (40 mL) and the solution was cooled to 0 ºC. Diisopropyl azidocarboxylate (1.82 mL, 9.24 mmol) was added in one portion. A solution of diphenyl phosphoryl azide (2.0 mL, 7.35 mmol) in dry THF (16 mL) was then added dropwise at 0 ºC. The mixture was allowed to warm to room temp. After stirring for 12 h, the solution was heated at 75 ºC for 2h. Triphenylphosphine (2.6 g, 10.01 mmol) was then added and heating was maintained until the gas evolution had ceased (2 h). The solution was cooled to room temperature, water (2.0 mL) was added, and the solution was stirred for 3h. Solvents were removed in vacuo and the residue was dissolved in CH2Cl2 (40 mL) and diluted hydrochloric acid 2M (40 mL). The aqueous phase was washed with CH2Cl2 (3 x 30 mL) and then alkalinized with an excess of aqueous ammonia solution (30%) and extracted with CH2Cl2 (3 x 30 mL). The CH2Cl2 solutions were dried with MgSO4 and concentrated to afford 2.20 g (6.88 mmol, 88% yield) of the diamine as a yellow viscous oil. The compound was pure enough to be used for the next reaction. The 1H-NMR spectrum of the product was matched with reported.15  9-Amino-(9-deoxy)epicinchonidine.15 9-Amino-(9-deoxy)epicinchonidine was prepared from cinchonidine (2.3 g, 7.7 mmol) by the procedure described for 9-amino-(9deoxy)epiquinine to afford 2.18 g (7.43 mmol, 96 % yield) of the diamine as a yellow viscous oil. The compound was pure enough to be used for the next reaction. The 1H-NMR spectrum of the product was matched with reported.15 24 P. Rodríguez-Ferrer, M. Sanz-Novo, A. Maestro, J. M. Andrés, R. Pedrosa. Adv. Synth. Catal. 2019, 361, 3645. 25 S. Chen, J. Pan, Y. Wang, Z. Zhou. Eur. J. Org. Chem. 2014, 7940. 26 S. M. Opalka, J. L. Steinbacher, B. A. Lambiris, D. Tyler, McQuade. J. Org. Chem., 2011, 76, 6503. Trabajo Fin de Grado Sandra Tejedor 37  9-Amino-(9-deoxy)epihydroquinine. 27 9-Amino-(9-deoxy)epihydroquinine was prepared from hydroquinine (2.5 g, 7.7 mmol) by the procedure described for 9-amino-(9-deoxy)epiquinine to afford 2.31 g (7.1 mmol, 92 % yield) of the diamine as a yellow viscous oil. The compound was pure enough to be used for the next reaction. The 1H-NMR spectrum of the product was matched with reported.27  3-Ethoxy-4-(phenethylamino)cyclobut-3-ene-1,2-dione (1). To a solution of diethyl squarate (955 mg, 5.60 mmol) in CH2Cl2 (6 mL) was added a 2-phenylethan-1-amine (712 mg, 5.88 mmol, 1.05 equiv) and the mixture was stirred at room temperature for 48 h. The reaction mixture was concentrated and purified by column chromatography on silica gel (Hexane/EtOAc = 1:1) to afford 1 as a white solid: 989 mg (4.03 mmol, 72% yield). Mp 104-105 ºC. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.31 (m, 2H, Har), 7.25 (m, 1H, Har), 7.18 (m, 2H, Har), 6.71 (br s, 1H, NH), 4.73 (q, J = 7.1 Hz, 2H, CH2CH3), 3.69 (m, 2H, CH2CH2), 2.92 (t, J = 7.0 Hz, 2H, CH2CH2), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH2CH3). 13CNMR (101 MHz, CDCl3): δ 189.6 (CO), 182.6 (CO), 177.6 (C=C), 172.3 (C=C), 137.4 (Car), 128.9 (CHar), 128.7 (CHar), 126.9 (CHar), 69.7 (CH2CH3), 46.1 (CH2N), 37.0 (CH2Ph), 15.8 (CH3) ppm. IR (ATR): 3255, 3044, 3024, 2937, 1807, 1690, 1596, 1522, 1334, 1116, 1059, 1019, 838, 751, 691 cm-1. HRMS (ESI-QTOF) m/z: [M+H]+ Calcd. For C14H16NO3 246.1125; Found 246.1129.  3-((3,5-Bis(trifluoromethyl)benzyl)amino)-4-ethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (2). 28 To a solution of diethyl squarate (568 mg, 3.34 mmol) in CH2Cl2 (15 mL) was added a solution of (3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)methanamine (852 mg, 3.5 mmol, 1.05 equiv) in CH2Cl2 (6 mL) and the mixture was stirred at room temperature for 48 h. The reaction mixture was concentrated and purified by column chromatography on silica gel (Hexane/EtOAc = 3:1 to 1:1) to afford 2 as a white solid: 920 mg (2.50 mmol, 75% yield). Mp 127-128 ºC. The 1H-NMR spectrum of the product was matched with reported.28 27 C. Cassani, R. Martín-Rapún, E. Arceo, F. Bravo, P. Melchiorre. Nature Protocols, 2013, 8(2), 325. 28 J. M. Schnorr, D. van der Zwaag, J. J. Walish, Y. Weizmann, T. M. Swager. Adv. Funct. Mat. 2013, 23, 5285. Trabajo Fin de Grado Sandra Tejedor 38  3-((3,5-Bis(trifluoromethyl)phenyl)amino)-4-ethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (3). 29 To a solution of diethyl squarate (340 mg, 2.0 mmol) in CH2Cl2 (9 mL) was added a solution of 3,5-bis(trifluoromethyl)aniline (481 mg, 2.1 mmol, 1.05 equiv) in CH2Cl2 (4 mL) and the mixture was stirred at room temperature for 48 h. The reaction mixture was concentrated and purified by column chromatography on silica gel (Hexane/EtOAc = 1:1) to afford 3 as a white solid: 615 mg (1.74 mmol, 87% yield). Mp 212-213 ºC. The 1H-NMR spectrum of the product was matched with reported.29  3-(((S)-(6-methoxyquinolin-4-yl)((1S,2S,4S,5R)-5-vinylquinuclidin-2yl)methyl)amino)-4-(phenethylamino)cyclobut-3-ene-1,2-dione (IV). To a stirred solution of 9-amino-(9-deoxy)epiquinine (162 mg, 0.5 mmol) in methanol (6 mL) was added 3-ethoxy-4- (phenethylamino)cyclobut-3-ene-1,2-dione (1) (123 g, 0.5 mmol). After stirring for 48 h, a white precipitate formed, which was filtered and washed with methanol (3 x 5 mL) yielding the squaramide IV (204 mg, 0.39 mmol, 78%). Colorless solid, mp 279-280 ºC. [α]D25 = +4.52 (c = 0.4, DMSO). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 4.6 Hz, 1H, NH), 7.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H, Har), 7.83 (br s, 1H, Har), 7.77 (br s, 1H, Har), 7.55 (br s, 1H, Har), 7.42 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 2H, Har), 7.17 (m, 5H, Har), 5.94 (m, 2H, CH=CH2 and NH), 4.98 (m, 2H, CH2=CH), 3.90 (s, 3H, CH3O), 3.70 (m, 2H, CH2NH), 3.37 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 13.6, 10.0 Hz, 1H), 2.78 (br s, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.25 (br s, 1H), 1.54 (br s, 1H), 1.47 (br s, 2H), 0.56 (br s, 1H) ppm. 13C-NMR (101 MHz, CDCl3): δ 182.8 (CO), 182.4 (CO), 168.1 (C=C), 167.0 (C=C), 158.3 (Car), 148.2 (CHar), 144.7 (Car), 144.1 (Car), 142.7 (CHar), 138.8 (Car), 131.9 (CHar), 129.1 (CHar), 128.8 (CHar), 126.7 (CHar), 122.3 (CHar), 114.7 (CH2=CH), 102.1 (CHar), 59.1 (CHN), 56.2 (CH2N), 56.1 (CH3O), 45.0 (CH2N), 40.5 (CH2) 39.8 (CHCH=CH2), 37.3 (CH2Ph), 27.8 (CH2), 26.7 (CH2) ppm. IR (ATR): 3159, 2935, 1800, 1638, 1567, 1360, 1240, 1033, 840, 747, 700 cm-1. HRMS (ESI-QTOF) m/z: [M+H]+ Calcd. For C32H35N4O3 523.2704; Found 523.2708. 29 A. Rostami, A. Ebrahimi, J. Husband, M. Usman Anwar, R, Csuk, A. Al‐Harrasi. Eur. J. Org. Chem. 2020, 1881. Trabajo Fin de Grado Sandra Tejedor 39  3-((3,5-Bis(trifluoromethyl)benzyl)amino)-4-(((S)-(6-methoxyquinolin-4-yl) ((1S,2S,4S,5R)-5-vinylquinuclidin-2-yl)methyl)amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione (V). 30 To a solution of 2 (243 mg, 0.66 mmol) in CH2Cl2 (3 mL) at room temperature was added a solution of 9-amino-(9deoxy)epiquinine (212 mg, 0.66 mmol) in CH2Cl2 (3 mL). After stirring the mixture for 48 h, the reaction mixture was filtered, and the filtrate dried under vaccum to afford V as a white solid (225 mg, 0.35 mmol, 53% yield). Mp 242-243 ºC. The 1H-NMR spectrum of the product was matched with reported.30  3-((3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)amino)-4-(((S)-(6-methoxyquinolin-4-yl) ((1S,2S,4S,5R)-5-vinylquinuclidin-2-yl)methyl)amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione (VI).30 To a solution of 3 (212 mg, 0.6 mmol) in CH2Cl2 (3 mL) at room temperature was added a solution of 9-amino-(9-deoxy)epiquinine (194 mg, 0.6 mmol) in CH2Cl2 (3 mL). After stirring the mixture for 48 h, the solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was purified by column chromatography on silica gel (EtOAc/MeOH = 4:1) to afford VI as a yellow solid (328 mg, 0.52 mmol, 87% yield). Mp 212-213 ºC [Lit.30 mp 224-225 ºC]. The 1HNMR spectrum of the product was matched with reported.30  3-(Phenethylamino)-4-(((S)-quinolin-4-yl((1S,2S,4S,5R)-5-vinylquinuclidin-2yl)methyl)amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione (VII). To a stirred solution of 9-amino-(9-deoxy)epicinchonidine (150 mg, 0.51 mmol) in MeOH (2.5 mL) was added 3-ethoxy-4- (phenethylamino)cyclobut-3-ene-1,2-dione (1) (125 g, 0.51 mmol) in MeOH (1 mL). After stirring for 24 h, a white precipitate formed, which was filtered and washed with methanol (3 x 5 mL) yielding the squaramide VII (184 mg, 0.37 mmol, 73%). Colorless solid. Mp 280-281 ºC. [α]D25 = -17.0 (c = 30 S. Del Pozo, S. Vera, M. Oiarbide, C. Palomo. J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 15308. Trabajo Fin de Grado Sandra Tejedor 40 0.4, DMSO). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (d, J = 4.5 Hz, 1H, NH), 8.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H, Har), 8.05 (dd, J = 8,4, 1.3 Hz, 1H, Har), 7.90 (br s, 1H, Har), 7.77 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.3 Hz, 1H, Har), 7.67 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.4 Hz, 1H, Har), 7.59 (br s, 1H, Har), 7.34 (br s, 1H, Har), 7.24-7.08 (m, 4H, Har), 5.94 (br s, 1H, NH), 5.87 (ddd, J = 17.6, 10.3, 7.7 Hz, 1H, CH=CH2), 4.98 (dt, J = 17.2, 1.5 Hz, 1H, CHH=CH), 4.92 (dt, J = 10.5, 1.3 Hz, 1H, CHH=CH), 3.69 (m, 2H, CH2NH), 3.34 (m, 2H), 3.14 (dd, J = 13.6, 10.0 Hz, 1H, CHN), 2.77 (t, J = 7.1 Hz, 2H, CH2Ph), 2.63 (m, 2H), 2.22 (br s, 1H), 1.52 (br s, 1H), 1.47 (m, 2H), 1.33 (m, 1H), 0.60 (m, 1H) ppm. 13C-NMR (101 MHz, CDCl3): δ 182.6 (CO), 168.2 (C=C), 167.1 (C=C), 150.9 (CHar), 148.6 (Car), 146.1 (Car), 142.6 (CHar), 138.8 (Car), 130.4 (CHar), 129.9 (CHar), 129.1 (CHar), 128.8 (CHar), 127.5 (CHar), 126.8 (Car), 126.7 (CHar), 124.0 (CHar), 114.7 (CH2=CH), 79.6 (CHN), 59.7 (CHNH), 56.0 (CH2N), 45.0 (CH2NH), 40.5 (CH2), 39.7 (CHCH=CH2), 37.3 (CH2Ph), 27.7 (CH), 26.4 (CH2) ppm. IR (ATR): 3136, 2942, 1804, 1634, 1561, 1478, 1453, 1359, 768, 750, 699 cm-1. HRMS (ESI-QTOF) m/z: [M+H]+ Calcd. For C31H33N4O2 493.2604; Found 493.2613.  3-(((R)-(7-methoxynaphthalen-1-yl)((1S,2R,4S,5R)-5-vinylquinuclidin2yl)methyl)amino)-4-(phenethylamino)cyclobut-3-ene-1,2-dione (VIII). To a solution of 1 (285 mg, 1.16 mmol) at room temperature was added a solution of 9-amino-(9deoxy)epiquinidine (375 mg, 1.16 mmol) in CH2Cl2 (6 mL). After stirring the mixture for 48 h, the solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was purified by column chromatography on silica gel (EtOAc/MeOH = 4:1) to afford VIII as a yellow solid (455 mg, 0.87 mmol, 75% yield). Mp 136-137 ºC. [α]D25 = +14.0 (c = 1, DMSO). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.62 (br s, 1H, NH), 8.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H, Har), 7.75 (br s, 1H, Har), 7.38 (m, 2H, Har), 7.11 (m, 4H, Har), 6.98 (d, J = 6.6 Hz, 2H, Har), 5.84 (ddd, J = 17.0, 10.5, 6.1 Hz, 1H, CH2=CH), 5.71 (br, 1H, NH), 5.19 (d, J = 17.2 Hz, 1H, CHH=CH), 5.09 (d, J = 10.6 Hz, 1H, CHH=CH), 3.95 (s, 3H, OCH3), 3.59 (br s, 2H, NCH2), 3.37 (d, 1H, J = 9.5 Hz, CHNH), 3.21 (br s, 1H, CH), 2.91 (m, 3H), 2.64 (m, 2H, CH2Ph), 2.29 (br, s 1H), 1.65 (brs, 1H, NCH), 1.54 (m, 2H, CH2), 1.13 (m, 1H), 1.03 (m, 1H) ppm. 13C-NMR (101 MHz, CDCl3) δ 183.1 (CO), 182.4 (CO), 173.0 (C=C), 167.6 (C=C), 158.6 (Car), 147.4 (CHar), 144.8 (Car), 139.7 (Car), 137.7 (Car), Trabajo Fin de Grado Sandra Tejedor 41 131.7 (CHar), 128.8 (CHar), 128.6 (CHar), 128.5(CHar), 126.6 (CHar), 122.8 (Car), 115.3 (CH2=), 55.9 (CH3O), 49.2 (CH2N), 46.4 (CH2N), 45.4 (CH2N), 38.7 (CHCH=CH2), 37.4 (CH2Ph), 27.4 (CH2), 26.3 (CH2), 22.6 (CH) ppm. IR (ATR): 3245, 2937, 1797, 1660, 1586, 1529, 1452, 1230, 1026, 848, 828, 694 cm-1. HRMS (ESIQTOF) m/z: [M+H]+ Calcd. For C32H35N4O3 523.2709; Found 523.2731.  3-(((S)-((1S,2S,4S,5R)-5-ethylquinuclidin-2-yl)(6-methoxyquinolin-4yl)methyl)amino) -4-(phenethylamino)cyclobut-3-ene-1,2-dione (IX). To a stirred solution of 9-amino-(9-deoxy)hidroquinine (104 mg, 0.32 mmol) in MeOH (1.5 mL) was added 3-ethoxy-4- (phenethylamino)cyclobut-3-ene-1,2-dione (1) (79 mg, 0.32 mmol) in MeOH (0.5 mL). After stirring for 48 h, a white precipitate formed, the solvent was evaporated under reduced pressure to afford the squaramide IX (106 mg, 0.20 mmol, 63%). Colorless solid, mp 271-272 ºC. [α]D25 = -12.9 (c = 1.3, DMSO). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 4.5 Hz, 1H, NH), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H, Har), 7.85 (br s, 1H, Har), 7.78 (br s, 1H, Har), 7.57 (br s, 1H, Har), 7.43 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 2H, Har), 7.21 (m, 3H, Har), 7.16 (m, 2H, Har), 5.92 (br s, 1H, NH), 3.91 (s, 3H, CH3O), 3.70 (m, 2H, CH2NH), 3.33 (m, 1H), 3.14 (dd, J = 13.5, 9.4 Hz, 1H, CHNH), 2.78 (br s, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.51 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 1.54 (br s, 1H), 1.50 (br s, 1H), 1.44-1.28 (m, 5H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 1H, CH3CH2), 0.55 (br s, 1H) ppm. 13C-NMR (101 MHz, CDCl3): δ 182.8 (CO), 182.4 (CO), 168.1 (C=C), 167.1 (C=C), 158.2 (Car), 148.2 (CHar), 144.7 (Car), 144.3 (Car), 138.8 (Car), 131.9 (CHar), 129.1 (CHar), 128.8 (CHar), 128.0 (Car), 126.7 (CHar), 122.3 (CHar), 102.1 (CHar), 59.0 (CHN), 57.7 (CH2N), 56.1 (CH3O), 45.0 (CH2N), 40.6 (CH2), 37.3 (CH2Ph), 37.2 (CH), 28.6 (CH2), 27.4 (CH2), 26.6 (CH2CH3), 25.5 (CH), 12.4 (CH3) ppm. IR (ATR): 3189, 2937, 1794, 1646, 1546, 1452, 1361, 1224, 1036, 748, 698 cm-1. HRMS (ESIQTOF) m/z: [M+H]+ Calcd. For C32H37N4O3 525.2860; Found 525.2888. Trabajo Fin de Grado Sandra Tejedor 48  tert-Butyl ((S)-4-((S)-1-benzyl-2-oxo-3-phenylindolin-3-yl)-1-(4-chlorophenyl)- 3-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl)carbamate (10b). Product 10b was obtained according to general procedure by reaction of N-benzyl-3-phenyloxindole (30 mg, 0.1 mmol) with Boc-imine 6b (35.39 mg, 0.11 mmol) using catalyst IX (6 mg, 0.01 mmol). Chromatography on a silica gel using hexane/DCM 1:4 as an eluent afforded compound 10b as a colorless solid (59.00 mg, 0.095 mmol, 95 % yield). Colorless solid, Mp 216-217 ºC. [α]D25 = +31.2 (c = 0.52, CHCl3) (er 30:70). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.29 (br s, 1H, NH), 7.80 (m, 2H, Har), 7.44 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H, Har), 7.39 (m, 2H, Har), 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 2H, Har), 7.29-7.22 (m, 6H, Har), 7.17 (d, J = 9.0 Hz, 2H, Har), 7.14 (td, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H, Har), 6.90 (td, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H, Har), 6.70 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H, Har), 5.07 (d, J = 16.0 Hz, 1H, CHHPh), 4.91 (d, J = 16.0 Hz, 1H, CHHPh), 1.63 (s, 3H, CH3), 1.41 (s, 9H, C(CH3)3) ppm. 13C-NMR (101 MHz, CDCl3) δ 174.8 (CO), 170.5 (CO), 158.3 (C=N), 143.0 (Car), 135.7 (Car), 134.9 (Car), 132.9 (Car), 130.0 (Car), 129.9 (CHar), 129.4 (CHar), 128.9 (CHar), 128.8 (CHar), 128.7, (CHar), 128.5 (CHar), 127.7 (CHar), 127.2 (CHar), 127.0 (CHar), 126.2 (CHar), 124.4 (Car), 122.4 (CHar), 110.5 (CHar), 77.3 (C(CH3)3), 70.7 (CNH), 53.5 (CPh), 44.6 (CH2), 28.2 (C(CH3)3), 15.8 (CH3) ppm. IR (ATR): 3333, 2981, 2927, 1703, 1489, 1362, 1257, 1159, 757, 728, 695 cm-1. HPLC: Lux i-Amylose-1 column, hexane/i-PrOH 90:10, 0.5 mL/min, λ = 254 nm, minor enantiomer tr = 16.0 min, mayor enantiomer tr = 22.8 min. HRMS (ESIQTOF) m/z: [M+H]+ Calcd. For C36H34ClN4O4 621.2263; Found 621.2295.  tert-Butyl ((S)-4-((S)-1-benzyl-2-oxo-3-phenylindolin-3-yl)-3-methyl-5-oxo-1-(ptolyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl)carbamate (10c). Product 10c was obtained according to general procedure by reaction of N-benzyl-3-phenyloxindole (30 mg, 0.1 mmol) with Boc-imine 6c (33.15 mg, 0.11 mmol) using catalyst IX (6 mg, 0.01 mmol). Chromatography on a silica gel using hexane/DCM 1:4 as an eluent afforded compound 10c as a colorless solid (50.46 mg, 0.084 mmol, 84 % yield). Colorless solid, mp 208-209 ºC. [α]D25 = +41.7 (c = 0.3, CHCl3) (er 23:77). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.27 (br s, 1H, NH), 7.81 (m, 2H, Har), 7.47 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H, Har), Trabajo Fin de Grado Sandra Tejedor 49 7.38 (m, 3H, Har), 7.30-7.22 (m, 5H, Har), 7.15 (m, 3H, Har), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 2H, Har), 6.93 (td, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H, Har), 6.70 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H, Har), 5.08 (d, J = 16.0 Hz, 1H, CHHPh), 4.91 (d, J = 16.0 Hz, 1H, CHHPh), 2.27 (s, 3H, CH3C6H4), 1.64 (s, 3H, CH3), 1.41 (s, 9H, C(CH3)3) ppm. 13C-NMR (101 MHz, CDCl3) δ 175.0 (CO), 170.3 (CO), 157.7 (C=N), 143.0 (Car), 135.0 (Car), 134.8 (Car), 136.6 (Car), 133.1 (Car), 129.8 (CHar), 129,5 (CHar), 129.0 (CHar), 128.8 (CHar), 128.7 (CHar), 128.6 (CHar), 128.0 (CHar), 127.6 (CHar), 127.0 (CHar), 126.4 (CHar), 124.6 (Car), 122.5 (CHar), 110.5 (CHar), 77.3 (C(CH3)3), 70.6 (CNH), 53.6 (CPh), 44.5 (CH2), 28.2 (C(CH3)3), 20.9 (CH3C6H4), 15.9 (CH3) ppm. IR (ATR): 3333, 2935, 1710, 1608, 1485, 1362, 1253, 1163, 891, 815, 760, 695 cm-1. HPLC: Lux i-Amylose-1 column, hexane/iPrOH 90:10, 0.5 mL/min, λ = 254 nm, minor enantiomer tr = 14.9 min, mayor enantiomer tr = 25.8 min. HRMS (ESI-QTOF) m/z: [M+H]+ Calcd. For C37H37N4O4 601.2809; Found 601.2844.  tert-Butyl ((S)-4-((S)-1-benzyl-2-oxo-3-phenylindolin-3-yl)-3-ethyl-5-oxo-1phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl)carbamate (10d). Product 10d was obtained according to general procedure by reaction of N-benzyl-3-phenyloxindole (30 mg, 0.1 mmol) with Boc-imine 6d (33.15 mg, 0.11 mmol) using catalyst IX (6 mg, 0.01 mmol). Chromatography on a silica gel using hexane/DCM 1:4 as an eluent afforded compound 10d as a colorless solid (36.04mg, 0.06 mmol, 60 % yield). Colorless solid. [α]D25 = +21.5 (c = 0.34, CHCl3) (er 35:65). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.27 (br s, 1H, NH), 7.80 (m, 2H, Har), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H, Har), 7.38 (m, 5H, Har), 7.30-7.24 (m, 5H, Har), 7.21 (m, 2H, Har), 7.12 (td, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H, Har), 7.06 (tt, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H, Har), 6.90 (td, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H, Har), 6.69 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H, Har), 5.08 (d, J = 16.0 Hz, 1H, CHHPh), 4.90 (d, J = 16.0 Hz, 1H, CHHPh), 1.98 (m, 1H, CHHCH3), 1.65 (m, 1H, CHHCH3), 1.39 (s, 9H, C(CH3)3), 1.17 (t, J = 7.3 Hz, 3H, CH3) ppm. 13C-NMR (101 MHz, CDCl3): δ 175.0 (CO), 170.8 (CO), 161.5 (C=N), 143.0 (Car), 137.3 (Car), 135.0 (Car), 133.3 (Car), 129.8 (CHar), 129.4 (CHar), 128.8 (CHar), 128.7 (CHar), 128.6 (CHar), 128.4 (CHar), 128.0 (CHar), 127.6 (CHar), 127.0 (CHar), 126.3 (CHar), 124.9 (CHar), 124.6 (Car), 122.4 (CHar), 110.5 (CHar), 77.3 (C(CH3)3), 70.7 (CNH), 53.7 (CPh), 44.5 (CH2), 28.1 (C(CH3)3), 23.0 (CH2CH3), 9.5 (CH3CH2) ppm. IR (ATR): 3304, 2978, 2938, 1714, 1696, 1612, 1598, 1489, 1471, 1370, 1348, 1156, 753, 692 cm-1. HPLC: Trabajo Fin de Grado Sandra Tejedor 50 Lux i-Amylose-1 column, hexane/i-PrOH 90:10, 0.5 mL/min, λ = 254 nm, minor enantiomer tr = 11.7 min, mayor enantiomer tr = 18.5 min. HRMS (ESI-QTOF) m/z: [M+H]+ Calcd. For C37H37N4O4 601.2809; Found 601.2836.  tert-Butyl ((S)-4-((S)-1-benzyl-2-oxo-3-phenylindolin-3-yl)-5-oxo-1,3-diphenyl4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl)carbamate (10e). Product 10e was obtained according to general procedure by reaction of N-benzyl-3-phenyloxindole (30 mg, 0.1 mmol) with Boc-imine 6e (38.43 mg, 0.11 mmol) using catalyst IX (6 mg, 0.01 mmol). Chromatography on a silica gel using hexane/DCM 1:4 as an eluent afforded compound 10e as a colorless solid (27.25 mg, 0.042 mmol, 42 % yield). Colorless solid. [α]D25 = -3.0 (c = 0.4, CHCl3) (er 52:48). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.46 (br s, 1H, NH), 7.67 (m, 3H, Har), 7.55 (d, J = 7.1 Hz, 2H, Har), 7.45 (d, J = 7.4 Hz, 2H, Har), 7.30-7.23 (m, 7H, Har), 7.16 (m, 2H, Har), 7.11 (m, 3H, Har), 7.02 (m, 3H, Har), 6.94 (td, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H, Har), 6.67 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H, Har), 5.10 (d, J = 16.0 Hz, 1H, CHHPh), 4.97 (d, J = 16.0 Hz, 1H, CHHPh), 1.32 (s, 9H, C(CH3)3) ppm. 13C-NMR (101 MHz, CDCl3): δ 170.9 (CO), 154.5 (CO2tBu), 142.8 (Car), 137.2 (Car), 132.0 (Car), 135.0 (Car), 130.7 (Car), 130.0 (CHar), 129.6 (CHar), 129.2 (CHar), 128.8 (CHar), 128.6 (CHar), 128.5 (CHar), 128.3 (CHar), 127.8 (CHar), 127.7 (CHar), 127.6 (CHar), 127.2 (CHar), 127.1 (CHar), 126.7 (CHar), 126.4 (CHar), 125.4 (CHar), 124.4 (Car), 122.2 (CHar), 110.3 (CHar), 71.0 (CNH), 53.9 (CPh), 44.5 (CH2Ph), 28.0 (C(CH3)3) ppm. IR (ATR): 3332, 3058, 2975, 2928, 1705, 1611, 1593, 1489, 1467, 1250, 1153, 1109, 908, 889, 759, 731, 691 cm-1. HPLC: Lux i-Amylose-1 column, hexane/i-PrOH 90:10, 0.5 mL/min, λ = 254 nm, minor enantiomer tr = 33.5 min, mayor enantiomer tr = 12.8 min. HRMS (ESI-QTOF) m/z: [M+H]+ Calcd. For C41H37N4O4 649.2415; Found 649.2849. Trabajo Fin de Grado Sandra Tejedor 51  tert-Butyl ((S)-3-methyl-4-((S)-1-methyl-2-oxo-3-phenylindolin-3-yl)-5-oxo-1phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl)carbamate (11a). Product 11a was obtained according to general procedure by reaction of N-methyl-3-phenyloxindole (22.33 mg, 0.1 mmol) with Boc-imine 6a (32 mg, 0.11 mmol) using catalyst IX (6 mg, 0.01 mmol). Chromatography on a silica gel using hexane/DCM 1:4 as an eluent afforded compound 11a as a colorless solid (37.78 mg, 0.074 mmol, 75 % yield). Colorless solid, m.p. 163-164 ºC. [α]D25 = +26.9 (c = 0.5, CHCl3). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.25 (br s, 1H, NH), 7.80 (m, 2H, Har), 7.46 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H, Har), 7.36 (m, 3H, Har), 7.28 (m, 3H, Har), 7.20 (m, 2H, Har), 7.06 (tt, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H, Har), 6.95 (td, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H, Har), 6.89 (m, 1H, Har), 3.26 (s, 3H, CH3N), 1.61 (s, 3H, CH3), 1.39 (s, 9H, C(CH3)3) ppm. 13C-NMR (101 MHz, CDCl3) δ 174.6 (CO), 170.4 (CO), 157.8 (C=N), 143.9 (Car), 137.0 (Car), 132.9 (Car), 129.8 (CHar), 129,4 (CHar), 128.8 (CHar), 128.6 (CHar), 128.5 (CHar), 128.0, 127.6 (CHar), 127.0 (CHar), 126.3 (CHar), 125.1 (CHar), 124.4 (Car), 122.4 (CHar), 119.3 (CHar), 110.5 (CHar), 77.3 (C(CH3)3), 70.7 (CNH), 53.4 (CPh), 33.8 (CH3N), 28.2 (C(CH3)3), 15.8 (CH3) ppm. IR (ATR): 3315, 2924, 2855, 1714, 1699, 14859 1471, 1366, 1155, 753, 739, 692 cm-1. HPLC: Lux-Amylose-1 column, hexane/i-PrOH 90:10, 1.0 mL/min, λ = 254 nm, minor enantiomer tr = 6.9 min, mayor enantiomer tr = 7.7 min. (e.r: 32:68). HRMS (ESI-QTOF) m/z: [M+H]+ Calcd. For C30H31N4O4 511.2345; Found 511.2362. Trabajo Fin de Grado Sandra Tejedor 53 BIBLIOGRAFÍA 1. Reviews: (a) X. Xie, L. Xiang, C. Peng, B. Han. Chem. Rec. 2019, 19, 2209. (b) P. Chauhan, S. Mahajan D. Enders. Chem. Commun. 2015, 51, 12890. (c) S. Liu, X. Bao, B. Wang. Chem. Commun. 2018, 54, 11515. 2. P. Chauhan, S, Mahajan, U. Kaya, A. Peuronen, K. Rissanen, D. Enders. J. Org. Chem. 2017, 82, 7050. 3. (a) Z. Yang, Z. Wang, S. Bai, X. Liu, L. Lin, X. Feng. Org. Lett. 2011, 13, 596. (b) M. Šimek, M. Remeš, J. Veselý, R. Rios. Asian J. Org. Chem. 2013, 2, 64. 4. Reviews: (a) Z. L. Wang. Adv. Synth. Catal. 2013, 355, 2745. (b) S. Nakamura. Org. Biomol. Chem. 2014, 12, 394. 5. Y. Zhou, Y. You, Z.-H. Wang, X.-M. Zhang, X.-Y. Xu, W.-C. Yuan. Eur. J. Org. Chem. 2019, 3112. 6. S. Mahajan, P. Chauhan, U. Kaya, K. Deckers, K. Rissanen, D. Enders. Chem. Commun. 2017, 53, 6633. 7. U. Kaya, P. Chauhan, S. Mahajan, K. Deckers, A. Valkonen, K. Rissanen, D. Enders. Angew. Chem. Int. 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Höltzl, , G. T. Balogh, J. Kupai. Materials 2019, 12, 3034. 19. El ensayo posterior realizado con cloroformo estabilizado con amileno condujo a la formación del aducto 10a como único producto de reacción. 20. L.-P. Kong, N.-K. Li, S.-Y. Zhang, X. Chen, M. Zhao, Y.-F. Zhang, X.-W. Wang. Org. Biomol. 2014, 12, 8656. 21. H. Y. Bae, S. Some, J. H. Lee, J.-Y. Kim, M. J. Song, S. Lee, Y. J. Zhang, C. E. Song. Adv. Synth. Catal. 2011, 353, 3196. 22. C. Cassani, R. Martín-Rapún, E. Arceo, F. Bravo, P. Melchiorre. Nature Protocols, 2013, 8(2), 325. 23. J. M. Schnorr, D. van der Zwaag, J. J. Walish, Y. Weizmann, T. M. Swager. Adv. Funct. Mat. 2013, 23, 5285. 24. A. Rostami, A. Ebrahimi, J. Husband, M. Usman Anwar, R, Csuk, A. Al‐Harrasi. Eur. J. Org. Chem. 2020, 1881. 25. S. Del Pozo, S. Vera, M. Oiarbide, C. Palomo. J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 15308. 26. P. Calí, M. Begtrup. Synthesis. 2002, 63. 27. X. Li, F.-Y. Chen, J.-W. Kang, J. Zhou, C. Peng, W. Huang, M.-K. Zhou, G. He, B. H. J. Org. Chem. 2019, 84, 9138. 28. D.J. Vyas, R. Fröhlich, M. Oestreich. J. Org. Chem. 2010, 6720. 29. R. Pedrosa, J. M. Andrés, R. Manzano. Chem. Eur. J. 2008, 14, 5116. 30. P. Rodríguez-Ferrer, M. Sanz-Novo, A. Maestro, J. M. Andrés, R. Pedrosa. Adv. Synth. Catal. 2019, 361, 3645. 31. S. Chen, J. Pan, Y. Wang, Z. Zhou. Eur. J. Org. Chem. 2014, 7940. 32. S. M. Opalka, J. L. Steinbacher, B. A. Lambiris, D. Tyler, McQuade. J. Org. Chem., 2011, 76, 6503. Trabajo Fin de Grado Sandra Tejedor 55 SUPPORTING INFORMATION 7.1 NMR Spectra for New Compounds  3-Ethoxy-4-(phenethylamino)cyclobut-3-ene-1,2-dione (1). Trabajo Fin de Grado Sandra Tejedor 56  3-(((S)-(6-methoxyquinolin-4-yl)((1S,2S,4S,5R)-5-vinylquinuclidin-2yl)methyl)amino)-4-(phenethylamino)cyclobut-3-ene-1,2-dione (IV). Trabajo Fin de Grado Sandra Tejedor 57  3-(Phenethylamino)-4-(((S)-quinolin-4-yl((1S,2S,4S,5R)-5-vinylquinuclidin-2yl)methyl)amino)cyclobut-3-ene-1,2-dione (VII). Trabajo Fin de Grado Sandra Tejedor 64  tert-Butyl ((S)-4-((S)-1-benzyl-2-oxo-3-phenylindolin-3-yl)-5-oxo-1,3-diphenyl4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl)carbamate (10e). Trabajo Fin de Grado Sandra Tejedor 65  tert-Butyl ((S)-3-methyl-4-((S)-1-methyl-2-oxo-3-phenylindolin-3-yl)-5-oxo-1phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl)carbamate (11a). Trabajo Fin de Grado Sandra Tejedor 66 7.2 HPLC profiles  tert-Butyl ((S)-4-((S)-1-benzyl-2-oxo-3-phenylindolin-3-yl)-3-methyl-5-oxo-1phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl)carbamate (10a). Racemic compound Peak Number tR Area Height Area% Symmetry Factor 1 14,008 7295762 192375 50,506 1,019 2 25,633 7149487 100776 49,494 1,049 HPLC profile for 10a compound. Table 3, Entry 1, e.r.: 25:75. Peak Number tR Area Height Area% Height% Symmetry Factor 1 14,633 2407895 61958 25,371 39,309 0,993 2 27,317 7082884 95658 74,629 60,691 1,077 1 2 0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 30,0 35,0 40,0 45,0 0 100000 200000 Intensity [µV] MP 3A racemato rec_005_46,45min - CH1 1 2 0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 30,0 35,0 40,0 45,0 50,0 55,0 60,0 0 50000 100000 Intensity [µV] ST 44A_002_60,72min - CH1 Trabajo Fin de Grado Sandra Tejedor 67  tert-Butyl ((S)-4-((S)-1-benzyl-2-oxo-3-phenylindolin-3-yl)-1-(4-chlorophenyl)- 3-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl)carbamate (10b). Racemic compound Peak Number tR Area Height Area% Symmetry Factor 1 16,125 4990349 112560 49,856 0,996 2 23,008 5019098 75956 50,144 1,042 HPLC profile for 10b compound. Table 3, Entry 3 e.r.: 30:70 Peak Name tR Area Height Area% Height% Symmetry Factor 1 16,025 6692842 153579 29,767 38,134 1,022 2 22,808 15791181 249152 70,233 61,866 1,077 1 2 0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 30,0 35,0 40,0 45,0 50,0 0 50000 100000 Intensity [µV] JMA 981A.PUR_002 - CH1 1 2 0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 30,0 35,0 40,0 45,0 50,0 55,0 60,0 0 100000 200000 Intensity [µV] ST 52A_001_60,24min - CH1 Trabajo Fin de Grado Sandra Tejedor 68  tert-Butyl ((S)-4-((S)-1-benzyl-2-oxo-3-phenylindolin-3-yl)-3-methyl-5-oxo-1-(ptolyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl)carbamate (10c). Racemic compound Peak Number tR Area Height Area% Symmetry Factor 1 16,375 2113531 47015 48,265 1,022 2 29,892 2265524 25291 51,735 1,123 HPLC profile for 10c compound. Table 3, Entry 4 e.r.: 23:77 Peak Name tR Area Height Area% Height% Symmetry Factor 1 14,925 2171670 52503 23,283 34,580 1,074 2 25,817 7155691 99326 76,717 65,420 1,124 1 2 0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 30,0 35,0 40,0 45,0 50,0 55,0 60,0 65,0 0 20000 40000 Intensity [µV] ST 29A recrist_004_68,95min - CH1 1 2 0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 30,0 35,0 40,0 45,0 50,0 55,0 0 50000 100000 Intensity [µV] ST 53A_002_56,88min - CH1 Trabajo Fin de Grado Sandra Tejedor 69  tert-Butyl ((S)-4-((S)-1-benzyl-2-oxo-3-phenylindolin-3-yl)-3-ethyl-5-oxo-1phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl)carbamate (10d). Racemic compound Peak Number tR Area Height Area% Symmetry Factor 1 12,758 3508988 104540 49,163 0,983 2 21,375 3628498 62342 50,837 0,979 HPLC profile for 10d compound. Table 3, Entry 5 e.r.: 35:65 Peak Name tR Area Height Area% Height% Symmetry Factor 1 11,717 3698186 126277 35,309 47,001 0,967 2 18,492 6775612 142391 64,691 52,999 1,038 1 2 0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 30,0 35,0 40,0 45,0 50,0 0 50000 100000 Intensity [µV] ST 32A_003_50,33min - CH1 1 2 0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 30,0 35,0 40,0 45,0 0 50000 100000 Intensity [µV] CA4A_002_48,33min - CH1 Trabajo Fin de Grado Sandra Tejedor 70  tert-Butyl ((S)-4-((S)-1-benzyl-2-oxo-3-phenylindolin-3-yl)-5-oxo-1,3-diphenyl4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl)carbamate (10e). Racemic compound Peak Number tR Area Height Area% Symmetry Factor 1 13,150 4207410 120428 47,891 1,023 2 35,367 4577904 41872 52,109 1,479 HPLC profile for 10e compound. Table 3, Entry 6 e.r.: 52:48 Peak Name tR Area Height Area% Height% Symmetry Factor 1 12,783 5763466 183836 52,058 76,302 1,040 2 33,525 5307730 57095 47,942 23,698 1,363 1 2 0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 30,0 35,0 40,0 45,0 50,0 55,0 0 50000 100000 Intensity [µV] ST 17C_001_59,96min - CH1 1 2 0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 30,0 35,0 40,0 45,0 50,0 55,0 60,0 0 100000 Intensity [µV] ST 56B_001 - CH1 Trabajo Fin de Grado Sandra Tejedor 71  tert-Butyl ((S)-3-methyl-4-((S)-1-methyl-2-oxo-3-phenylindolin-3-yl)-5-oxo-1phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl)carbamate (11a). Racemic compound Peak Number tR Area Height Area% Symmetry Factor 1 6,967 2335917 149552 48,506 1,295 2 7,808 2479836 190055 51,494 1,052 HPLC profile for 11a compound. Table 3, Entry 2 e.r.: 32:68. Peak Name tR Area Height Area% Height% Symmetry Factor 1 6,908 1881392 123701 31,795 27,227 1,289 2 7,742 4035852 330637 68,205 72,773 1,251 1 2 0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 30,0 0 100000 200000 Intensity [µV] CA 8A amylose 1_004 - CH1 1 2 0,0 2,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0 14,0 16,0 18,0 20,0 0 100000 200000 300000 Intensity [µV] ST 55A_005 - CH1