Variabilidad de la frecuencia de pulso mediante análisis no lineal en pacientes con síndrome de apnea del sueño y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)

PROGRAMA DE DOCTORADO EN INVESTIGACIÓN EN CIENCIAS DE LA SALUD TESIS DOCTORAL: VARIABILIDAD DE LA FRECUENCIA DE PULSO MEDIANTE ANÁLISIS NO LINEAL EN PACIENTES CON SÍNDROME DE APNEA DEL SUEÑO Y ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA (EPOC) Presentada por Ana Sánchez Fernández para optar al Grado de Doctora por la Universidad de Valladolid Dirigida por: Félix del Campo Matías y Daniel Álvarez González PROGRAMA DE DOCTORADO EN INVESTIGACIÓN EN CIENCIAS DE LA SALUD TESIS DOCTORAL: VARIABILIDAD DE LA FRECUENCIA DE PULSO MEDIANTE ANÁLISIS NO LINEAL EN PACIENTES CON SÍNDROME DE APNEA DEL SUEÑO Y ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA (EPOC) AUTOR: Ana Sánchez Fernández DIRECTOR: Félix del Campo Matías y Daniel Álvarez González TRIBUNAL PRESIDENTE: DR. D. SECRETARIO: DR. D. VOCAL: DR. D. SUPLENTES: DR. D. DR. D. FECHA DE LECTURA: CALIFICACIÓN: A mi familia por su apoyo incondicional. A Alejandra, Eugenia y Pablo por conseguir que sonría todos los días. AGRADECIMIENTOS Me gustaría que estas líneas sirvieran para expresar mi más profundo y afectuoso agradecimiento a todas aquellas personas que con su ayuda han colaborado en la realización del presente trabajo, en especial al Prof. Dr. D. Félix del Campo Matías y al Dr. Daniel Álvarez González, directores de esta tesis, porque sin su colaboración y ayuda ésta no habría sido posible. A todos los miembros del Servicio de Neumología del Hospital Universitario del Río Hortega, por la influencia que han ejercido en mi formación tanto médica como humana. A Miguel por su permanente ánimo, disposición y motivación. A todas aquellas personas que sin esperar nada a cambio compartieron inquietudes y conocimientos. A mis padres por estar ahí siempre. A Alejandra y Eugenia, mis niñas, por ser la causa fundamental de mi FELICIDAD. A Pablo, por ser el COMPAÑERO incondicional que me apoya y ayuda en todo lo que hago. i RESUMEN Antecedentes. La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se caracteriza por una limitación al flujo aéreo persistente y comúnmente progresiva como consecuencia de una respuesta inflamatoria anormal del tejido pulmonar y de la vía aérea a partículas nocivas o gases. La EPOC es una de las enfermedades pulmonares más comunes, con una prevalencia estimada del 9%, convirtiéndose en un importante problema de salud a nivel mundial. Los pacientes con EPOC muestran una importante disfunción en la modulación autonómica cardiaca debido a una hipoxemia sostenida, lo que ha sido relacionado significativamente con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. Un número elevado de pacientes con EPOC presentan comorbilidades asociadas, dando lugar a un peor estado de salud y disminución de la calidad de vida. En este sentido, los trastornos respiratorios del sueño y fundamentalmente el síndrome de apnea hipopnea del sueño (SAHS) son frecuentes en los pacientes con EPOC. Diferentes estudios han demostrado que presentar simultáneamente EPOC y SAHS, el denominado síndrome overlap, se asocia a una mayor morbi-mortalidad, principalmente en el contexto de la afectación cardiovascular. Los pacientes con ambas patologías presentan un desbalance significativo en la modulación autonómica cardiaca comparado con aquellos sujetos con EPOC o SAHS de forma aislada. La variabilidad de la frecuencia cardiaca (HRV) ha demostrado ser útil para evaluar los cambios en la función autonómica cardiaca bajo diferentes condiciones clínicas. El análisis tradicional de los registros de HRV ha mostrado que los pacientes con síndrome viii still little scientific evidence on the magnitude of changes in cardiovascular dynamics elicited by the combined effect of both respiratory diseases, primarily during sleep, when apneic events occur. Due to the chaotic behavior of the HRV signal, nonlinear methods are able to gain insight into the influence of COPD and SAHS in the autonomic cardiac modulation. Hypothesis and objectives. In this PhD Thesis, the hypothesis is two-fold. Firstly, it is hypothesized that patients with COPD and SAHS simultaneously show higher changes in the autonomic cardiac modulation than patients suffering from either COPD or SAHS alone. Secondly, it is hypothesized that nonlinear analysis is able to provide complementary information to conventional analyses on the characterization of the long-term changes in overnight cardiovascular dynamics of COPD patients due to the presence of concomitant moderate-to-severe SAHS. Accordingly, this study is aimed at assessing the usefulness of sample entropy (SampEn) to distinguish changes in nocturnal pulse rate variability (PRV) recordings among three patient groups while sleeping: (1) COPD patients without moderate or severe sleep apnea; (2) moderate-to-severe SAHS patients without prior history of COPD; and (3) patients showing both COPD and moderate-to-severe SAHS, i.e., overlap syndrome. Material and Methods. In order to achieve this goal, a population composed of 297 patients were studied: 22 with COPD alone, 213 showing moderate-to-severe SAHS, and 62 with COPD and moderate-to-severe SAHS simultaneously (COPD+ SAHS). All subjects showed moderate-to-high clinical suspicion of suffering from sleep disorders. In-hospital polysomnography (PSG) was carried out to confirm/discard SAHS using the standard apnea-hypopnea index (AHI). An AHI ≥15 events/h was considered moderate-to-severe SAHS. Cardiovascular dynamics were analyzed using overnight pulse rate (PR) recordings from unattended pulse oximetry carried out at patients’ home. Conventional timeand frequencydomain analyses were performed to characterize sympathetic and parasympathetic activation of the nervous system, while SampEn was ix applied to assess long-term changes in PRV. Regarding time-domain features, average of pulse-to-pulse interval (AVNN), standard deviation of pulse-to-pulse interval (SDNN), and root mean square of successive differences of pulse-to-pulse intervals (RMSSD) were computed. In the frequency domain, the signal power in the conventional HRV-related spectral bands was computed: very low frequency power (VLF), low frequency power (LF), high frequency power (HF), and the low frequency to high frequency ratio (LF/HF) were derived from the power spectral density (PSD) function. In addition, the spectral power in the SAHS-related frequency band between 0.014 and 0.033 Hz (SAHSF) was also computed. In the framework of nonlinear analysis, SampEn was computed to quantify irregularity of overnight PRV recordings. The non-parametric Kruskall-Wallis test was used to search for statistical differences among the groups under study. The Fisher’s least significant difference procedure was applied to correct for multiple comparisons. All p-values <0.05 were considered statistically significant. Linear association between the variables under study was assessed by means of the non-parametric Spearman correlation test. Results. Patients with SAHS (SAHS alone or overlap) showed significantly higher AHI and number of desaturations equal or greater than 3% from baseline per hour of sleep (ODI3) than COPD patients. The COPD+SAHS group showed significantly higher cumulative time with a saturation under 90% (CT90) as well as significantly lower average and minimum saturation than the groups with COPD or SAHS alone. Regarding the pulmonary function, no significant differences between COPD patients with and without SAHS were found in terms of forced expiratory volume in 1 second (FEV1) improvement, forced vital capacity (FVC) improvement, and the ratio FEV1/FVC after postbronchodilator spirometry. Significant but weak correlation was found between the AIH from PSG and HF, LF, and LF/HF. On the other hand, no statistically significant correlation was found between SampEn and PSG variables. Regarding pulmonary function, only FEV1/FVC was x significantly but weakly correlated with SAHSF and AVNN, while entropy showed no association with common variables from spirometry. Overall, SampEn was significantly correlated with SDNN (rho = -0.219; p-value <0.05), RMSSD (rho = 0.304; p-value <0.05), VLF (rho = -0.276; p-value <0.05) and SAHSF (rho = 0.135; p-value <0.05). Additionally, SampEn was particularly strongly correlated with RMSSD (rho = 0.630; p-value <0.05), VLF (rho = -0.594; p-value <0.05), and LF/HF (rho = 0.574; p-value <0.05) in COPD patients without moderate-to-severe SAHS. The results obtained with the proposed methodology revealed that overnight PRV recordings from COPD+ SAHS patients were significantly more irregular (higher SampEn) than those from patients with COPD alone (0.267 [0.210–0.407] vs. 0.212 [0.151–0.267]; p-value <0.05) due to recurrent apneic events during the night. Similarly, COPD + SAHS patients also showed significantly higher irregularity in PRV during the night than subjects with SAHS alone (0.267 [0.210–0.407] vs. 0.241 [0.189–0.325]; p-value = 0.05), which suggests that the cumulative effect of both diseases increases disorganization of pulse rate while sleeping. On the other hand, no statistical significant differences were found between COPD and COPD + SAHS patients when traditional frequency bands were analyzed. Conclusion. Nonlinear analysis by means of SampEn has been found to provide further insight into the differences in nocturnal PRV recordings between COPD patients without and with SAHS (overlap syndrome). Conventional spectral measures in the traditional frequency bands LF and HF were unable to capture changes in overnight PRV dynamics linked with apneic events in COPD patients while sleeping. On the contrary, it has been found that patients with both COPD and SAHS showed significantly increased SampEn (higher irregularity) than patients showing COPD or SAHS alone. Therefore, our findings suggest that there is a cumulative effect of COPD and SAHS towards increased cardiovascular dysfunction during sleep. According with the results of the PhD Thesis, we conclude that SampEn is able to properly quantify changes in overnight PRV dynamics of xi patients with overlap syndrome, which could be useful to assess a potential cardiovascular impairment in COPD patients due to the presence of concomitant SAHS. Keywords: chronic obstructive pulmonary disease; sleep apnea-hypopnea syndrome; overlap syndrome; pulse rate variability; nonlinear analysis; sample entropy. xiii ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN ................................................................................................ 1 1.1. Variabilidad frecuencia cardiaca ....................................................................... 1 1.1.1. Concepto ....................................................................................................... 1 1.2. Bases fisiológicas de la frecuencia cardiaca ...................................................... 3 1.2.1. Sistema nervioso autónomo .......................................................................... 3 1.2.2. Determinación de la actividad simpática-parasimpática ............................... 7 1.3. Análisis de la variabilidad de la frecuencia cardiaca ......................................... 8 1.3.1. Métodos de registro..................................................................................... 11 1.3.2. Métodos de análisis ..................................................................................... 17 1.3.3. Utilidad clínica y significado ...................................................................... 29 1.4. Síndrome de apnea-hipopnea del sueño .......................................................... 32 1.4.1. Variabilidad de la frecuencia cardiaca en el diagnóstico del SAHS ........... 37 1.4.2. Variabilidad de la frecuencia cardiaca en pacientes con SAHS ................. 40 1.4.3. Variabilidad de la frecuencia cardíaca y el tratamiento del SAHS ............. 42 1.5. Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica .................................................... 43 1.6. SAHS y EPOC. El síndrome overlap. ............................................................. 47 2. HIPÓTESIS ........................................................................................................ 53 3. OBJETIVOS ....................................................................................................... 55 3.1. Objetivo principal ............................................................................................ 55 3.2. Objetivos secundarios ...................................................................................... 55 xiv 4. MATERIAL Y MÉTODOS ............................................................................... 57 4.1. Población bajo estudio. Criterios de inclusión y exclusión. ............................ 57 4.2. Metodología ..................................................................................................... 59 4.2.1. Procedimientos y variables de estudio ........................................................ 59 4.2.2. Análisis automático de la señal de frecuencia de pulso .............................. 62 4.3. Análisis estadístico .......................................................................................... 69 5. RESULTADOS ................................................................................................... 71 5.1. Población bajo estudio ..................................................................................... 71 5.2. Estudios de sueño y función pulmonar ............................................................ 76 5.3. Análisis automático de la señal PRV ............................................................... 81 5.4. Correlaciones entre las variables bajo estudio ................................................. 86 6. DISCUSIÓN ........................................................................................................ 91 6.1. Características de la población bajo estudio .................................................... 93 6.2. Estudios de sueño y función pulmonar ............................................................ 94 6.3. Análisis del registro nocturno de PRV en el domicilio ................................... 96 6.3.1. Dominio del tiempo .................................................................................... 98 6.3.2. Análisis espectral ........................................................................................ 99 6.3.3. Análisis no lineal....................................................................................... 103 6.3.4. Correlación entre HRV/PRV y la gravedad de la EPOC .......................... 108 6.4. Limitaciones .................................................................................................. 110 6.5. Líneas futuras................................................................................................. 112 7. CONCLUSIONES ............................................................................................ 115 ANEXO I – Artículo Entropy 2019 ............................................................................... 117 BIBLIOGRAFÍA ............................................................................................................ 119 xv ÍNDICE DE FIGURAS Figura 1. Esquema de la interacción entre el SNC y el corazón para la regulación autonómica cardiaca. ............................................................................................................ 4 Figura 2. Relación entre el ECG original y la señal HRV. Se muestra un segmento de ECG en el que se identifican sus formas de onda y segmentos típicos ....................................... 13 Figura 3. Ilustración del origen de los registros de ECG (actividad eléctrica del corazón) y de la señal de fotopletismografía (detección fotométrica del pulso en el dedo)................. 16 Figura 4. Algunas de las principales patologías que afectan a la dinámica del ECG........ 30 Figura 5. Pre-procesado automático de 2 registros nocturnos de la señal de PRV. Registros correspondientes a: (a) paciente con EPOC y (b) paciente con síndrome overlap antes del pre-procesado y (c) paciente con EPOC y (d) paciente con síndrome overlap después del preprocesado. ...................................................................................................................... 63 Figura 6. Diagrama de flujo del proceso de reclutamiento de pacientes. Se muestra el origen de los pacientes incluidos en el estudio, los estudios de sueño, los motivos de descarte/abandono y el procedimiento diagnóstico para la creación de los 3 grupos de pacientes. ............................................................................................................................ 72 Figura 7. Espectro de potencia promedio para todos los pacientes de cada grupo. (a) Bandas espectrales clásicas y (b) detalle de la banda de frecuencia de interés para el SAHS. ....... 83 xvi Figura 8. Cambios en el valor medio de entropía para los grupos bajo estudio al variar los parámetros de entrada del algoritmo de SampEn. Todos los p-valores se han obtenido tras corregir por múltiples comparaciones. ............................................................................... 85 Figura 9. Diagramas de cajas mostrando la distribución de los datos de (a) relación LF/HF, (b) potencia espectral en la banda de interés del SAHS y (c) SampEn, para los grupos bajo estudio. .............................................................................................................................. 85 xvii ÍNDICE DE TABLAS Tabla 1. Variables demográficas de los pacientes participantes en función de los grupos bajo estudio ......................................................................................................................... 73 Tabla 2. Enfermedades asociadas y tratamientos que pueden influir en la variabilidad de la señal PRV para los grupos de pacientes bajo estudio. ........................................................ 75 Tabla 3. Síntomas y escala de somnolencia de Epworth para cada grupo de pacientes. ... 75 Tabla 4. Características polisomnográficas en función del grupo de estudio y análisis de las diferencias entre grupos (multiclase y 2-a-2) para cada variable. ...................................... 77 Tabla 5. Índices de pulsioximetría para los grupos de pacientes bajo estudio proporcionados por el pulsioxímetro portátil Nonin Wrist Ox2 3150. ........................................................ 79 Tabla 6. Resumen de la etapa de preprocesado automático de los registros de frecuencia de pulso en el domicilio. ......................................................................................................... 80 Tabla 7. Variables espirométricas en pacientes con EPOC: grupos EPOC y EPOC+SAHS (overlap).............................................................................................................................. 80 Tabla 8. Estadísticos clásicos en los dominios del tiempo y de la frecuencia y características no lineales de la señal PRV para los grupos de pacientes bajo estudio. ............................. 82 Tabla 9. Correlación entre las características temporales, espectrales y no lineales del registro nocturno de PRV y las variables derivadas de la función pulmonar. .................... 86 xxiv Capítulo 1 Introducción 1 1. INTRODUCCIÓN 1.1. Variabilidad frecuencia cardiaca 1.1.1. Concepto El ritmo cardiaco constituye una de las señales biológicas de mayor interés en la práctica clínica y cuyo estudio se remonta al siglo XVIII. En los seres humanos, la frecuencia cardiaca en reposo oscila alrededor de 60 a 80 latidos por minuto y el ciclo cardiaco tiene una duración aproximada de 0.8 segundos [1]. Como consecuencia de la contracción de los ventrículos, la sangre es propulsada hacia las arterias. Las arterias van a presentar un fenómeno de contracción y dilatación, que puede ser percibido en la superficie de la piel y que se denomina pulso. En una persona sana, en reposo, los latidos se van produciendo con una frecuencia variable, es decir, el tiempo (normalmente medido en milisegundos) entre dos latidos va variando latido a latido. Este aspecto representa el concepto de variabilidad de la frecuencia Capítulo 1 Introducción 2 cardiaca [1]. Así, la variabilidad de la frecuencia cardiaca es definida como la variación fisiológica de la frecuencia del latido cardiaco durante un intervalo de tiempo definido con anterioridad (nunca superior a 24 horas) en un análisis de períodos circadianos consecutivos [2]. En esta tesis se empleará como acrónimo de la variabilidad de la frecuencia cardiaca el empleado en la literatura anglosajona por su amplio uso (HRV o heart rate variability). La frecuencia cardiaca hace referencia a la media de la frecuencia cardiaca obtenida en un intervalo de tiempo. La frecuencia cardiaca es uno de los signos vitales más utilizados en el análisis y en la valoración de la actividad cardiaca. La frecuencia cardiaca refleja el estado cardiovascular de un sujeto y su elevación se ha asociado a la presencia de alteraciones cardiovasculares y a una mayor morbimortalidad [3]. Por otra parte, los sujetos sanos, incluso en reposo, pueden presentar ligeras modificaciones del ritmo cardiaco. Estas variaciones son consideradas como fisiológicas y van a depender de múltiples factores, como la edad, la posición corporal, la frecuencia respiratoria o el tono vagal. Desde hace mucho tiempo se conoce que esta variabilidad tiene relación con el ciclo respiratorio, incrementándose durante la inspiración y disminuyendo en la fase espiratoria (arritmia sinusal respiratoria) [1]. El sistema cardiovascular, constituye uno de los sistemas más importantes del organismo. Está regulado por el sistema nervioso autónomo (SNA), a través de un balance entre el sistema nervioso simpático y el parasimpático. El SNA controla el gasto cardiaco, la resistencia vascular, la contractilidad cardiaca, la frecuencia cardiaca, el ritmo cardiaco y la presión arterial sistémica. Las fluctuaciones de la frecuencia cardiaca están mediadas por la actividad simpática y parasimpática [4]. Las fluctuaciones rápidas reflejan el control del parasimpático mientras que las fluctuaciones más lentas reflejan una acción combinada de ambos sistemas. Un incremento de la actividad simpática o descenso de la parasimpática tienen un efecto taquicardizante. La estimulación simpática puede incrementarse en relación con el estrés, con el ejercicio o con la presencia de enfermedades cardiacas. Un incremento Capítulo 1 Introducción 3 de la actividad parasimpática produce un efecto bradicardizante, una disminución de la conducción nodal auriculoventricular. En este sentido, las fluctuaciones del ritmo cardiaco estarían estrechamente relacionadas con la influencia del sistema nervioso autónomo (simpático y parasimpático) sobre el nodo sinusal [1, 3, 4]. 1.2. Bases fisiológicas de la frecuencia cardiaca 1.2.1. Sistema nervioso autónomo 1.2.1.1. Sistema nervioso El sistema nervioso es una red de células especializadas para la recepción, integración y la transmisión de información. Comprende, por un lado, el sistema nervioso central (SNC) y, por otro, las fibras nerviosas sensoriales y motoras que entran y salen del SNC o están completamente fuera del SNC (sistema nervioso periférico o SNP). La unidad fundamental del sistema nervioso es la neurona, de la cual hay 1011 en el cuerpo humano. Sus cuerpos celulares tienden a agregarse en grupos compactos, llamados núcleos o ganglios, u hojas, llamadas láminas, que se encuentran dentro de la materia gris del SNC o están ubicadas en ganglios especializados en el SNP. Los grupos de fibras nerviosas que se ejecutan en una dirección común generalmente forman un haz compacto (nervio, tracto, vía) [5]. Sistema nervioso central El sistema nervioso central está constituido por el encéfalo, cerebro, tronco cerebral, cerebelo y médula espinal. La función del SNC consiste en recoger estímulos, elaborarlos y generar una reacción adecuada. Para conseguirlo, distintas regiones anatómicas y funcionales deben colaborar [6]. La Figura 1 ilustra las vías de comunicación entre el SNC y el corazón. Capítulo 1 Introducción 4 Figura 1. Esquema de la interacción entre el SNC y el corazón para la regulación autonómica cardiaca. Ilustración modificada de [1]. En el SNC intervienen tanto el cerebro, que se encuentra dentro del cráneo, como la médula espinal, que se encuentra dentro de la columna vertebral. El tronco encefálico, que une la médula espinal y el cerebro, está compuesto por la médula oblonga, la protuberancia y el cerebro medio. El cerebelo está unido al tronco cerebral. El diencéfalo comprende el tálamo, el subtálamo y el hipotálamo. Finalmente, el cerebro está formado por los hemisferios cerebrales derecho e izquierdo, que están conectados por el cuerpo calloso. La médula espinal tiene una estructura segmentaria con raíces dorsales y ventrales que surgen en cada lado a intervalos más o menos regulares [5]. Sistema nervioso periférico El SNP es la parte del sistema nervioso que se encuentra fuera de la médula espinal y el cerebro. Comprende las divisiones somática y autonómica. La división somática contiene todas las vías periféricas responsables de la comunicación con el medio ambiente y el control del músculo esquelético. El SNA comprende todas las vías eferentes desde los Capítulo 1 Introducción 5 centros de control en el cerebro y la médula espinal hasta los órganos efectores distintos del músculo esquelético. Las acciones del sistema nervioso autónomo periférico son normalmente involuntarias y tiene como finalidad el control de la función individual del órgano y de la homeostasis. El SNA se considera a menudo como el "motor único" en función de las fibras que van al músculo cardíaco, los músculos lisos y las glándulas. La información sensorial proviene de aportaciones aferentes viscerales y somáticas. El sistema nervioso autónomo periférico se divide anatómicamente en el sistema simpático y parasimpático. Este último es a menudo también llamado sistema vagal. Muchos tejidos están inervados por ambos sistemas, teniendo efectos opuestos. La red de nervios que pueden actuar independientemente del SNC se denomina sistema entérico. Tanto el sistema simpático como el parasimpático modulan la actividad de este sistema entérico [7]. Muchos tejidos tienen una inervación autonómica dual y, por lo tanto, la estimulación de una componente generalmente produce efectos opuestos a los producidos por la estimulación del otro. El efecto de estimular cualquier componente puede variar de tejido a tejido, siendo excitador en algunos tejidos e inhibidor en otros. El sistema parasimpático actúa a través del nervio vago mediante la liberación de acetilcolina. Los efectos parasimpáticos se dirigen en gran medida hacia el mantenimiento y la conservación de la función corporal. Tanto el sistema nervioso simpático (SNS) como el sistema nervioso parasimpático (SPS) actúan sinérgica y antagónicamente para evitar fluctuaciones anómalas de la frecuencia cardiaca. El sistema simpático y parasimpático presentan por tanto una interacción dinámica compleja [6, 7]. En condiciones de reposo predomina el sistema parasimpático. La respuesta cardiaca a la estimulación simpática es lenta mientras que la respuesta parasimpática es prácticamente inmediata. Por lo tanto, las respuestas a la estimulación parasimpática incluyen la desaceleración del corazón, la constricción de las pupilas, la contracción de la vejiga (músculo detrusor) y el aumento de la secreción y la motilidad en el tracto digestivo. Capítulo 1 Introducción 6 En contraste, los efectos de la estimulación simpática están dirigidos a enfrentar el estrés y comprenden la llamada respuesta de "lucha o huida". Estos cambios incluyen un aumento de la frecuencia cardiaca y la contractilidad, broncodilatación, dilatación pupilar e inhibición de la motilidad intestinal, constricción del lecho vascular esplácnico, disminución de la fatiga muscular y aumento de la glucosa en sangre y ácidos grasos libres. Sin embargo, no se puede decir que el sistema simpático siempre actúa en masa o que está activo sólo en el estrés. La mayor parte de la actividad en el sistema nervioso simpático está asociada con la actividad homeostática normal y sus acciones son localizadas (por ejemplo, dilatación pupilar y cambios regionales en el flujo sanguíneo) [7]. La actividad de los tejidos con inervación dual depende del equilibrio entre la descarga parasimpática y simpática. A menudo uno de los sistemas es dominante. Por ejemplo, el diámetro de las pupilas y la frecuencia cardíaca en reposo están determinadas en gran medida por el nivel de actividad (tono) en sus suministros de nervios parasimpáticos. Los cambios en la actividad efectora suelen ser el resultado de cambios recíprocos en la actividad simpática y parasimpática [6]. 1.2.1.2. Catecolaminas circulantes La actividad de algunos tejidos inervados de manera autónoma está influenciada tanto por la noradrenalina liberada por los nervios como por las catecolaminas liberadas en el torrente sanguíneo desde la médula suprarrenal. En los seres humanos, la adrenalina comprende aproximadamente el 80% de las catecolaminas liberadas de la glándula, el resto es noradrenalina. La adrenalina y la noradrenalina se sintetizan y almacenan en diferentes células. Toda la adrenalina proviene de la médula suprarrenal, mientras que la noradrenalina proviene de la médula suprarrenal y los nervios simpáticos. Los niveles bajos se mantienen en reposo, pero durante los periodos de estrés, estado físico o emocional, la tasa de liberación de adrenalina puede aumentar aproximadamente diez veces. La adrenalina tiene muchas acciones similares a la noradrenalina, pero como es un agonista β2 más potente, Capítulo 1 Introducción 7 tiene acciones metabólicas más pronunciadas. Estos incluyen la elevación de la glucosa en sangre y un aumento en la tasa metabólica. La adrenalina también produce vasodilatación en aquellos lechos vasculares en los que el receptor β a α es alto, por ejemplo, en el músculo esquelético y músculo cardíaco [8]. Las dos ramas del sistema nervioso SNA, simpático y parasimpático, regulan las funciones viscerales para mantener el medio homeostático del cuerpo y hacer que sea capaz de reaccionar y adaptarse a los distintos estímulos, tanto externos como internos. Un mecanismo de regulación complejo e interconectado opera a diferentes niveles, tanto centrales como periféricos, para coordinar las funciones de SNA [9]. En condiciones fisiológicas, la regulación de varias funciones viscerales fundamentales, como los sistemas cardiovascular, respiratorio y gastrointestinal, se basa en la activación recíproca de los dos subsistemas autonómicos, el llamado "equilibrio simpático-vagal": la activación de una rama, es decir, la salida simpática, se asocia con una retirada de la otra, es decir, un impulso parasimpático, y viceversa [10]. Este mecanismo ha sido considerado un paradigma clave de la función SNA durante muchos años. Sin embargo, se ha sugerido que la coactividad de los sistemas simpático y parasimpático no sólo es fisiológicamente posible, sino que también es una regla en situaciones peculiares como los reflejos de quimiorreceptores (es decir, durante las apneas) y el ejercicio [11–13]. 1.2.2. Determinación de la actividad simpática-parasimpática A lo largo de los años se han ido desarrollado diversas técnicas para la caracterización y evaluación de la actividad del SNA. El alto grado de complejidad de la regulación del SNA, debido a la fuerte interconexión con varios sistemas biológicos (sistemas nerviosos central y periférico, inmunidad, inflamación, metabolismo y hormonas, entre otros) y sus mecanismos multifacéticos de acción simpática y extremidades parasimpáticas (es decir, como antagonistas o agonistas) lo hacen difícil. En este sentido se ha descrito: Capítulo 1 Introducción 8 a) Dosificación de catecolaminas plasmáticas y urinarias [14]. En la actualidad no se considera un índice altamente fiable de actividad simpática [9, 15]. b) Actividad nerviosa simpática muscular (MSNA). Se trata de un registro invasivo de la actividad simpática utilizando una técnica de microneurografía [16]. 1.3. Análisis de la variabilidad de la frecuencia cardiaca En el año 1981 se describió por primera vez la asociación existente entre cada uno de los componentes espectrales de la HRV y el SNA [17]. En base a conocimientos previos, de forma empírica, tras la administración de fármacos de acción conocida (betabloqueantes y anticolinérgicos) Akserold et al. pudieron asociar la acción parasimpática con la banda de alta frecuencia (HF), mientras que la actividad simpática se asoció a la banda de bajas frecuencias (LF) [17]. Desde su descripción inicial, el análisis de la HRV se ha convertido en una herramienta no invasiva capaz de proporcionar información fiable sobre las variaciones simpáticas y parasimpáticas del período cardiaco, tanto en condiciones fisiológicas como patológicas [9, 10]. La determinación de la HRV ha sido ampliamente aceptada no sólo como un procedimiento para evaluar las funciones fisiológicas autonómicas, sino también como un método capaz de proporcionar información clínicamente relevante. En ocasiones, es difícil establecer si una señal biológica tiene un comportamiento determinista o, por el contrario, evoluciona de forma no predecible y por tanto se trata de una señal aleatoria. En las señales deterministas, el valor en un instante de tiempo concreto se puede calcular mediante una fórmula matemática o se puede predecir a partir de los valores previos de la señal. Se acepta que la frecuencia cardiaca es una señal aleatoria no estacionaria. Una señal es estacionaria si sus propiedades estadísticas no dependen del instante de observación. Capítulo 1 Introducción 9 La HRV se fundamenta en el análisis de la serie temporal del intervalo RR, que proporciona el intervalo de tiempo entre dos latidos consecutivos. Un buen número de las señales fisiológicas son de origen eléctrico o se convierten a este dominio por medio de un transductor. El análisis de la señal HRV es una herramienta fiable para valorar el estado de salud. Se acepta que un sistema con mayor variabilidad tiene una mayor capacidad para responder a diversos factores externos. Por ello, aunque depende de la naturaleza y características de cada patología, del estado del individuo (despierto, dormido, reposo) o del tamaño del intervalo de tiempo bajo estudio (segmentos de corta duración, típicamente pocos minutos vs. segmentos de larga duración, hasta 24 horas), entre otros, su diminución se asocia a una mayor incidencia de enfermedades cardiovasculares, así como con un mayor riesgo de mortalidad [18]. Además, otros factores importantes que influyen en la medida y caracterización de la HRV son: - Fisiológicos: edad, sexo. - Estilo de vida: alcohol, tabaco, obesidad, ejercicio. - Enfermedades. - Fármacos. La caracterización de la señal de HRV se basa en la evaluación de las oscilaciones rítmicas integradas en las series temporales del período del latido del corazón y de la presión arterial, que representan las modulaciones simpáticas y parasimpáticas de la función cardiovascular. Esta variabilidad es el resultado de las interacciones entre el Sistema nerviosos autónomo (con su equilibrio simpático-vagal) y el sistema cardiovascular [19]. El análisis adecuado de este parámetro permite el estudio de la actividad del SNA de manera no invasiva. La actividad del SNA se basa en un equilibrio entre el SNS y el SNP. Como se comentó en el apartado anterior, en un estado de reposo predomina la estimulación vagal Capítulo 1 Introducción 16 Figura 3. Ilustración del origen de los registros de ECG (actividad eléctrica del corazón) y de la señal de fotopletismografía (detección fotométrica del pulso en el dedo). Ilustración modificada de [40]. Recientemente, Khandoker et al. [43] compararon las variables derivadas de la señal de PRV con los parámetros de la HRV en pacientes adultos con apnea del sueño, reportando que la señal de PRV era diferente de la de HRV en algunas variables durante los episodios apneicos. Por el contrario, Dehkordi et al. evaluaron la precisión de la PRV como estimación de la HRV en niños con y sin trastornos respiratorios del sueño (TRS) [44]. Para ello, emplearon índices de correlación y gráficos de concordancia de Bland-Altman, comparando los parámetros más comunes derivadas de ambas señales entre los dos grupos de niños. Encontraron una correlación significativa (r >0.90; p-valor <0.05) y una estrecha concordancia entre las señales de HRV y PRV para las variables temporales típicas, como el valor medio de los intervalos entre latidos, su desviación estándar y el valor cuadrático medio de las diferencias entre intervalos sucesivos. Sin embargo, el análisis de BlandAltman mostró una gran divergencia en la relación LF/HF. Dehkordi et al. concluyen que la PRV proporciona una estimación precisa de la HRV en niños con y sin trastornos Capítulo 1 Introducción 17 respiratorios del sueño en el análisis del dominio del tiempo, mientras que en el dominio de la frecuencia la PRV no reflejaba una estimación tan precisa de la HRV [44]. A pesar de sus limitaciones, la pulsioximetría nocturna es una técnica estándar empleada para monitorizar signos vitales (SpO2 y frecuencia cardiaca) en salas de operaciones y unidades de cuidados intensivos [45]. Estos equipos también son ampliamente utilizados en la detección de enfermedades cardíacas congénitas y malformaciones cardiovasculares en recién nacidos [46] y estudios recientes han empleado la señal de PRV de un pulsioxímetro para caracterizar la modulación cardiaca asociada a los trastornos respiratorios del sueño, tanto en adultos [47] como en niños [48]. 1.3.2. Métodos de análisis Se han empleado diversos métodos matemáticos para la caracterización de la señal de HRV, los cuales pueden dividirse en función de su naturaleza en 2 grandes grupos: análisis lineal (en el dominio del tiempo y de la frecuencia) y análisis no lineal [49, 50]. El análisis lineal de la señal HRV fue estandarizado en el año 1996 por la Sociedad Europea de Cardiología y la sociedad Norteamericana de Electrofisiología [23], y que fueron actualizados en el año 2015 [51]. El análisis se puede realizar en registros de distinta duración: desde períodos de registro de larga duración (varias horas, típicamente Holter de 24 horas), hasta intervalos de unos pocos minutos (típicamente en torno a 5 minutos) o supracortos (<5 minutos), así como en determinadas condiciones y periodos de tiempo, como por ejemplo durante el sueño. 1.3.2.1. Análisis en el dominio del tiempo Ha sido inicialmente uno de los métodos más utilizados debido a su facilidad de implementación y al reducido coste computacional. La representación más sencilla es a Capítulo 1 Introducción 18 través del tacograma. La frecuencia cardiaca es la medida más importante en el dominio del tiempo. Puede realizarse en reposo o en determinadas condiciones, como tras el esfuerzo. Los parámetros medidos son muy diversos, algunos de ellos son derivados de la medición directa de los intervalos NN y otros de las diferencias entre los intervalos NN. Por NN se hace referencia al intervalo entre latidos normales, no teniendo en cuenta extrasístoles, de ahí que no se utilice directamente el término RR. Se pueden expresar en mseg o tras su transformación logarítmica. Los parámetros temporales más ampliamente utilizados son los siguientes [52]: - AVNN: promedio de los intervalos NN, equivalente al período medio entre latidos consecutivos (el inverso de la frecuencia cardiaca). - SDNN: desviación estándar de la duración de los intervalos NN. - SDANN: desviación estándar del promedio de la duración de los intervalos NN en ciclos de cinco minutos. - RMSSD: valor cuadrático medio de las desviaciones estándar de las diferencias entre ciclos sucesivos. - pNN50: porcentaje de intervalos RR sucesivos que se diferencian en más de 50 ms del intervalo precedente. SDNN es un indicador de la variabilidad global, mientras que RMSSD es un indicador de la variabilidad a corto plazo. Dadas las diferentes formas de adquirir la señal, en la actualidad se hace aconsejable la estandarización de la duración del registro. El parámetro RMSSD es el más aconsejado, ya que es más sensible y se ve alterado en menor grado por la frecuencia cardiaca y respiratoria, así como por la duración del segmento. Por otra parte, está ligado a la actividad parasimpática [52]. Capítulo 1 Introducción 19 1.3.2.2. Análisis en el dominico de la frecuencia Los métodos empleados en el dominio de la frecuencia se basan en el análisis espectral de la señal de HRV. El análisis espectral es un método comúnmente utilizado en la evaluación de las señales biomédicas. En el análisis espectral del ECG, las frecuencias más elevadas corresponden al complejo QRS, mientras que las componentes espectrales de las ondas P y T corresponden a las frecuencias por debajo de 10 Hz. El ancho de banda de la señal electrocardiográfica es aproximadamente de unos 125 Hz, si bien las componentes por encima de 35 Hz no son muy significativas [53]. El estudio de las componentes espectrales de una serie temporal en el dominio de la frecuencia se hace a través de la función de densidad espectral de potencia (PSD). La PSD se pueden estimar empleando métodos paramétricos, como los modelos autorregresivos, y no paramétricos, como el ampliamente conocido método de Welch [54]. De todas ellas, la más utilizada es la transformada de Fourier [55, 56]. El análisis clásico de Fourier constituye la base tradicional del procesado de registros temporales en el dominio de la frecuencia. Mediante la transformada de Fourier, es posible relacionar ambos dominios. La PSD resume la distribución de la potencia de una señal en el dominio de la frecuencia, facilitando su interpretación. Para describir sus propiedades se suelen extraer determinadas características o parámetros, como son las potencias absoluta y relativa en bandas de frecuencia predeterminadas, momentos espectrales y diferentes medidas de distribución de la potencia (entropías, desequilibrios, divergencias, entre otras) [57]. La potencia relativa cuantifica el área bajo la PSD en determinadas bandas de interés, estimando la aportación de las componentes espectrales en ciertos rangos de frecuencia relacionados con un estado o patología. Dentro de los momentos espectrales se incluyen la frecuencia mediana, la frecuencia límite, la varianza como medida de dispersión y las medidas de asimetría de la distribución de la potencia en el espectro. Dentro de los Capítulo 1 Introducción 20 parámetros de irregularidad más utilizados se encuentra la entropía espectral de Shannon, que cuantifica el desorden de la PSD a través del grado de “planicidad” del espectro. En el contexto de la modulación de la dinámica cardiaca, numerosos trabajos han mostrado la existencia de diversas bandas de frecuencia que se consideran de interés por su relevancia fisiológica [17], si bien los límites de dichas bandas no son siempre coincidentes. Estas se describen a continuación: - Potencia a muy bajas frecuencias (very low frequency, VLF). Esta banda se encuentra en frecuencias menores de 0.04 Hz, correspondiéndose con ritmos con periodos entre 25 y 300 seg. Si bien esta banda no tiene hasta el momento una correlación fisiológica definida, sin embargo, ha adquirido especial interés en los últimos años al relacionarse con la actividad simpática que no se refleja en la banda LF [18]. Se conoce poco acerca de su base fisiológica, aunque diferentes trabajos sugieren que podría ser la expresión de procesos lentos, como la regulación vasomotora periférica y termorreguladora, así como en relación con el sistema renina angiotensina [52]. En esta banda algunos autores describen una banda de ultra baja frecuencia, que podría tener interés en los registros de muy larga duración y que se ha asociado a la actividad parasimpática y su incremento con la presencia de trastornos respiratorios del sueño. - Potencia a bajas frecuencias (low frequency, LF). Comprende los ritmos entre 7 y 25 segundos, localizándose en la banda 0.04-0.15 Hz. La potencia en LF refleja la activación simpático-vagal, si bien parece haber una predominancia del simpático. Su potencia absoluta puede verse modificada tanto por la acción simpática como la parasimpática, mientras que en su valor normalizado (eliminando la componente VLF) expresaría la actividad simpática. Algunos autores han sugerido que la potencia en la banda LF puede ser el resultado de una modulación combinada simpática y parasimpática [58–61], mientras que, por el contrario, otros datos Capítulo 1 Introducción 21 clínicos y experimentales apoyan la hipótesis de que la potencia en LF es un marcador de modulación simpática [9, 62, 63]. - Potencia a altas frecuencias (high frequency, HF). Se localiza en la banda 0.150.40 Hz y refleja la actividad vagal (parasimpática) del paciente, así como del acoplamiento cardiorrespiratorio, debiéndose a la existencia de una arritmia respiratoria sinusal. Corresponden a la frecuencia respiratoria (0.25 Hz). Aunque en la literatura se observa gran variabilidad, la medición de la contribución de las componentes VLF, LF y HF se realiza mayoritariamente en milisegundos al cuadrado (ms2) o en watios por hercio (W/Hz). Las medidas de potencia de las componentes en LF y HF también pueden proporcionarse en unidades normalizadas, que representan el valor relativo de cada componente en proporción a la potencia total de la señal, de la que se suele eliminar la componente en VLF. Los componentes LF y HF expresados en unidades normalizadas se relacionan más con el comportamiento controlado y balanceado de los dos sistemas del SNA [52]. Los valores normalizados permiten hacer comparaciones en el dominio de la frecuencia, de ahí su utilidad. La relación LF/HF se considera como una medida que valora el balance simpáticovagal. Valores elevados implican predominio de la actividad simpática. Es importante tener en consideración que la HRV mide las fluctuaciones de los impulsos autonómicos al corazón. La actividad vagal es el mayor contribuyente de la componente HF, pero hay desacuerdo en relación con la componente LF. Algunos estudios sugieren que este último, cuando se expresa en unidades normalizadas, es un marcador cuantitativo de la modulación simpática, mientras que otros estudios ven el componente LF como un reflejo de la actividad simpática y vagal [52]. Por todo ello, se considera a la relación LF/HF como un reflejo del balance simpático-vagal o el reflejo de modulaciones simpáticas [64, 65]. Sin embargo, otros autores no comparten esta estrategia, dado que no hay una relación lineal entre estas Capítulo 1 Introducción 22 dos componentes, por lo que esta relación no reflejaría la actividad simpática. La explicación fisiológica con respecto a la componente VLF está menos definida. 1.3.2.3. Análisis en el dominio tiempo-frecuencia. Una de las principales limitaciones de las técnicas tradicionales de análisis en el dominio de la frecuencia es que presuponen estacionariedad y linealidad en la serie temporal. Por ello, la aplicación de técnicas de análisis espectral sobre registros biomédicos como el ECG es, en general, bastante controvertida, debido a las características no estacionarias de la mayoría de las señales de origen biológico. La no estacionariedad se refiere a que las características espectrales de las señales varían a lo largo del tiempo. Otra limitación importante de la transformada de Fourier convencional es que “oculta” la información temporal, ya que separa por completo los dominios de tiempo y frecuencia, impidiendo asociar una determinada componente en frecuencia con un intervalo de tiempo concreto [66]. La mayoría de los fenómenos fisiológicos, como la respuesta a cambios de posición o estados de estrés físico o mental, o fenómenos patológicos, como la isquemia transitoria, que pueden alterar de alguna forma los registros de ritmo cardiaco, suceden en pequeños intervalos de tiempo, dando como resultado pequeños cambios transitorios que hacen que no se verifique la hipótesis de estacionariedad, incluso aunque se trabaje con intervalos pequeños de tiempo [54]. Por esta razón, los métodos convencionales de estimación de la PSD no se consideran apropiados para el análisis de señales cuyas características cambian rápidamente. Por este motivo, el estudio de la señal de HRV en el dominio de la frecuencia mediante técnicas espectrales como la PSD se suele realizar sobre segmentos de corta duración para garantizar la estacionariedad de la secuencia de datos. En el contexto de la modulación autonómica cardiaca, una duración del segmento bajo estudio inferior a 5 min garantiza la estacionariedad de las características espectrales de la serie temporal [52]. Capítulo 1 Introducción 23 Existen diferentes métodos de estimación de la variación de la PSD a lo largo del tiempo, entre los que podemos citar la transformada de Fourier de tiempo corto (short time Fourier transform, STFT), los métodos autorregresivos como la covarianza modificada (AR) o el algoritmo de recursividad rápida de mínimos cuadrados (RLS), la distribución de Wigner-Ville (WD) y la distribución exponencial de Choi-Williams (ED) [54]. La STFT es una técnica de estimación espectral basada en el enventanado de una serie temporal y el cálculo del espectro mediante la transformada de Fourier tradicional. Uno de los principales inconvenientes que conlleva su utilización es el compromiso que debe adoptarse entre la resolución temporal y la frecuencial, que se centra en la elección del tipo y longitud de la ventana utilizada [54]. En cuanto a los métodos auto-regresivos, estos realizan una estimación del espectro de una serie temporal en base al cálculo de un vector de coeficientes y un orden del método, obtenidos estos mediante la estimación de la función de autocorrelación o técnicas de predicción lineal. En el caso de la covarianza modificada, se debe adoptar una solución de compromiso entre la precisión temporal y la variabilidad de la estimación espectral. La aplicación de este método sobre señales no estacionarias no es conveniente, pues la elección de los parámetros del método que puede ser la apropiada en un intervalo temporal, puede no serlo en otro intervalo si las características cambian. El algoritmo RSL da solución a este problema mediante la actualización de los parámetros del modelo en cada nueva adquisición de muestras, por lo que su utilización es apropiada sobre señales de variación lenta. Sin embargo, la estabilidad del método se puede ver comprometida en señales altamente estacionarias [54]. Por último, las distribuciones tiempo-frecuencia WD y ED son las más apropiadas para la estimación espectral de señales altamente estacionarias, proporcionando una excelente resolución temporal y una buena resolución en frecuencia de forma independiente, siendo su principal inconveniente la existencia de artefactos en la representación espectral debido a términos cruzados, originados por el carácter cuadrático de los métodos [54]. Capítulo 1 Introducción 24 1.3.2.4. Análisis no lineal de la HRV El corazón al igual que otros sistemas fisiológicos se encuentra en un entorno dinámico, en un diálogo e interacción continuos con otros sistemas, reaccionando de una forma variable a los estímulos que genera el entorno. Tradicionalmente, la homeostasis fisiológica era considerada como un estado de equilibrio cuya alteración producía una respuesta por parte del organismo en forma de mecanismos de compensación para recuperar ese estado de equilibrio. Esta idea de la homeostasis relaciona la normalidad con la regularidad y la enfermedad con la irregularidad. La irrupción de la dinámica no lineal en fisiología ha redefinido estas relaciones [67]. Este nuevo paradigma plantea que el comportamiento habitual de un sistema fisiológico se asociaría con una variabilidad aparentemente compleja y muy irregular. Por el contrario, la enfermedad e incluso el envejecimiento se identificarían con más regularidad y menor complejidad [68]. Ello dotaría al sistema de dos propiedades fundamentales: (1) robustez, entendida como la capacidad para afrontar perturbaciones extremas y (2) flexibilidad, entendida ésta como la habilidad para adaptarse a diferentes situaciones, para asegurar un funcionamiento normal en una gama amplia de frecuencias. Un ejemplo representativo de esta noción, según la cual la enfermedad se asocia a una menor complejidad, lo ejemplifica la variabilidad de la señal HRV [69]. La fisiología normal implica, por tanto, una variabilidad intrínseca, mientras que la transición hacia patrones más regulares y por tanto más predecibles podría reflejar algún problema. Este “efecto estabilizador” de la enfermedad, aparentemente paradójico, sobre un patrón normalmente más errático ha sido denominado como “decomplexificación”. En este sentido, debido a la compleja naturaleza de las señales de origen fisiológico, los métodos de análisis no lineal pueden proporcionar un nuevo enfoque para comprender las funciones y disfunciones de los órganos o sistemas que las generan, bien con el fin de caracterizar el comportamiento de algún órgano, bien como ayuda en el diagnóstico de patologías. Los métodos no lineales proporcionan herramientas para cuantificar la no linealidad, entendida como irregularidad, variabilidad o complejidad, de una serie de datos. Capítulo 1 Introducción 25 A pesar de que el análisis espectral ha sido ampliamente utilizado para el estudio de diversas señales biomédicas, el análisis espectral convencional tiene limitaciones, ya que se basan en el hecho de que las señales biomédicas, en concreto la HRV, son señales cuasiestáticas, es decir, las variaciones temporales de los registros son lentas. Debido a estas limitaciones surge la necesidad de otro tipo de análisis que complete al análisis espectral. Las técnicas de análisis de sistemas complejos, como es el ritmo cardiaco, disponen de herramientas capaces de hacer frente a este tipo de variabilidad fisiológica Básicamente, se pueden distinguir tres comportamientos a la hora de clasificar señales biomédicas: la repetición periódica de patrones, típicamente el ECG, la no existencia de patrones visibles, como en los registros hemodinámicos, o la repetición de patrones en intervalos no definidos, como en el EEG. Los métodos no lineales derivados de la teoría del caos han demostrado ser muy útiles en la cuantificación de la variabilidad de series temporales, arrojando muy buenos resultados sobre los tres tipos de señales [70]. Este tipo de métodos van a permitir cuantificar la complejidad y el comportamiento caótico de la variabilidad del ritmo cardiaco. A continuación, se detallan brevemente las técnicas más empleadas dentro del contexto del análisis no lineal de señales biomédicas. Medidas de entropía La medida de la irregularidad, desde el punto de vista matemático, se ha centrado históricamente en varios tipos de medidas de entropía. La entropía es un concepto referido a la aleatoriedad y predictibilidad de los sistemas, con valores altos asociados a una mayor aleatoriedad y a un menor orden de los mismos [71]. Existen numerosas formas de calcularla y muchas de estas definiciones no son comparables unas con otras. Originalmente, la entropía de Kolmogorov-Sinai, la dimensión de correlación o el exponente de Liapunov fueron muy empleadas, aunque presentaban importantes limitaciones, como su vulnerabilidad ante la presencia de ruido, muy común en los registros biomédicos, o la inestabilidad al ser aplicadas a series de datos de longitud media-baja [71]. Capítulo 1 Introducción 32 siendo esta reducción más evidente en personas de edad avanzada. Estos datos sugirieron la hipótesis de que, en personas de edad avanzada, el sueño REM más que el sueño NREM podría considerarse una etapa de complejidad reducida del control cardiovascular, por lo tanto, una etapa de riesgo cardiovascular potencialmente mayor. El sueño NREM no es un fenómeno estable. Está marcado por la aparición de despertares que representan episodios transitorios de activación cortical y autonómica. Durante el sueño NREM, aparecen fluctuaciones pseudo-rítmicas que se repiten cada 20– 40 s. Este ritmo de excitación/activación, definido bajo el término de patrón alterno cíclico (PAC) representa una condición de inestabilidad de excitación sostenida. El PAC se alterna con las fases de sueño estable (patrones NPAC). Diferentes estudios han demostrado que el PAC y NPAC están acompañados por cambios significativos en las características de la HRV, tanto en adultos como en niños [105–107]. En particular, durante una fase PAC de instabilidad es posible observar un aumento de la actividad en LF y de la relación LF/HF, lo que sugiere que durante la inestabilidad de la excitación el equilibrio simpático-vagal se desplaza hacia un predominio simpático. 1.4. Síndrome de apnea-hipopnea del sueño El síndrome de apnea obstructiva del sueño (SAHS) es un trastorno respiratorio caracterizado por la presencia de periodos repetitivos de colapso de la vía aérea superior durante el sueño. La Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR), define el SAHS como un cuadro caracterizado por somnolencia, trastornos neuropsiquiátricos y cardiorrespiratorios secundarios a una alteración anatómico-funcional de la vía aérea superior, que conduce a episodios repetidos de obstrucción de la misma durante el sueño, provocando descensos de la saturación de oxígeno y despertares transitorios (no conscientes) que dan lugar a un sueño no reparador [108]. Capítulo 1 Introducción 33 Su prevalencia de forma global se ha incrementado en las últimas décadas, fundamentalmente en relación con el impacto de la obesidad. Una reciente actualización de la cohorte de Wisconsin estimaba una prevalencia del 14% en varones y del 5% en mujeres entre 30 y 70 años [109]. Los pacientes con SAHS presentan una gran constelación de síntomas, tanto diurnos como nocturnos, entre los que destacan ronquidos y apneas nocturnas, somnolencia excesiva diurna, cansancio matutino, cefalea, trastornos de ansiedad y depresión, así como un deterioro de las funciones cognitivas. Las repercusiones de la presencia de apneas durante el sueño son múltiples, tanto a corto como a largo plazo, entre las que se incluyen una mayor siniestralidad, tanto laboral como de accidentes de tráfico, alteración de la calidad de vida y de la calidad de sueño [109]. A largo plazo, destaca la aparición de complicaciones cardiovasculares y cerebrovasculares, fundamentalmente en relación con la presencia de un SAHS de carácter severo [110]. Todo ello ha contribuido de forma notable a considerar al SAHS como un problema sociosanitario. Los mecanismos fisiopatológicos del SAHS no son bien conocidos y probablemente tengan un origen multifactorial, donde interaccionan tanto factores anatómicos como funcionales. El SAHS se caracteriza por episodios repetitivos a lo largo de la noche de ausencia total o parcial de flujo aéreo. El fenómeno más importante es el colapso de la vía aérea superior, que se produciría como consecuencia de un desequilibrio de fuerzas entre las que tienden a cerrarla y las que la mantienen abierta. Se acepta que existen factores que tienden a cerrar la luz de la VAS secundarios a una deficiencia en sus reflejos, en los centros respiratorios o en la propia musculatura de la VAS, causando los diferentes eventos respiratorios y los trastornos fisiopatológicos y biológicos secundarios, para los que se ha sugerido una base genética y ambiental. Los mecanismos responsables de la asociación entre las apneas y las enfermedades cardiovasculares no están bien establecidos. La existencia de eventos respiratorios se asocia Capítulo 1 Introducción 34 con grados variables de hipoxemia, hipercapnia, variaciones de la presión intratorácica, activación simpática y presencia de arousals, que van a conducir a la existencia de fragmentación del sueño. Se ha descrito que la presencia de un incremento de la actividad simpática, el estrés oxidativo, la disfunción endotelial y la inflamación también pueden contribuir a esta relación. Las implicaciones de los cambios autonómicos como responsables de la asociación entre SAHS y enfermedad cardiovascular ya aparecen en la literatura en los años 90 [110]. En sujetos normales, la presión arterial sistémica disminuye aproximadamente un 15% durante el sueño y las reducciones más importantes se producen durante las fases 3 y 4. Un fenómeno similar se produce en la frecuencia cardiaca, en la actividad del sistema nervioso autónomo y en las resistencias vasculares, todo ello conduciendo a un estado de “reposo hemodinámico” marcado por una disminución del gasto cardiaco [111]. El SNA desempeña un papel clave en la fisiología del sueño, cuya regulación modula las funciones cardiovasculares durante el inicio del sueño y la transición a diferentes etapas del sueño. La disminución paralela de la influencia del sistema nervioso simpático y de la hipoventilación central respiratoria está posiblemente ligada a las conexiones en el tronco cerebral de neuronas simpáticas que intervienen en el control respiratorio y cardiovascular. Por el contrario, durante el sueño REM se produce un incremento en la actividad del sistema nervioso autónomo, en la presión arterial y en la frecuencia cardiaca, cuya actividad se sitúa en un nivel similar al de la vigilia. Por tanto, en la fase REM se produce una disociación entre el control respiratorio y el vascular. Durante las apneas, la hipoxemia-hipercapnia estimula los quimiorreceptores y la ausencia de respiración bloquea las aferencias inhibitorias simpáticas procedentes del tórax. Ambos mecanismos aumentan la descarga simpática que a su vez es responsable de un fenómeno de vasoconstricción generalizada, aumento de la presión arterial e incremento del consumo miocárdico de oxígeno. La obstrucción de la vía aérea superior induce un esfuerzo inspiratorio ineficaz. Se generan entonces presiones intratorácicas muy negativas Capítulo 1 Introducción 35 que aumentan la presión transmural del ventrículo izquierdo y el retorno venoso al corazón derecho. Los episodios repetitivos de desoxigenación y reoxigenación inducen la producción excesiva de radicales libres de oxígeno, citoquinas proinflamatorias, células inflamatorias circulantes, proteína C-reactiva y moléculas de adhesión endotelial. Estos cambios promueven lesión endotelial generalizada y favorecen el desarrollo de ateroesclerosis. De forma independiente al grado de obesidad los pacientes con SAHS muestran elevada resistencia a la insulina circulante y mayor riesgo de desarrollar diabetes tipo 2. Los pacientes con SAHS muestran un importante incremento de la actividad simpática, tanto durante el día como en el sueño. El sueño conlleva cambios en la FC, especialmente al inicio del mismo. En sujetos sanos, la FC presenta fluctuaciones complejas, tendiendo a disminuir durante el sueño, especialmente en la fase no REM. Desde las descripciones iniciales de los eventos respiratorios nocturnos en pacientes con SAHS, se conoce que dichos eventos se acompañan de variaciones cíclicas de la FC [112]. En pacientes con SAHS la presencia de una apnea produce inicialmente una relativa bradicardia y vasodilatación, secuente a la activación parasimpática, seguida por un incremento de la frecuencia cardiaca al final del episodio apneico [113]. Este fenómeno se explicaría porque la actividad simpática neural se incrementa durante el episodio de apnea, alcanzando su pico máximo al final de la misma. El incremento de la actividad simpática sería consecuencia de la hipoxia e hipercapnia secuentes a la existencia de apneas [114]. De igual forma, tanto la presión arterial como la FC disminuyen durante la apnea, para elevarse al reiniciarse la respiración [115]. Este fenómeno explicaría la existencia de una variabilidad del ritmo cardiaco que se mostraría en la señal de HRV. Para Zwillich et al., la bradicardia es un fenómeno frecuente en las apneas, siendo su duración y el incremento de la desaturación de la oxihemoglobina los factores determinantes para su aparición [116]. Guilleminault et al. encuentran una estrecha relación Capítulo 1 Introducción 36 entre la duración de las apneas y los fenómenos de braditaquicardia [112]. Otros autores confieren, sin embargo, gran importancia a la presencia de arousals. Haba-Rubio et al. encuentran que las variaciones de la FC y de la onda pletismográfica de pulso no difieren con respecto al tipo de apnea, sino con respecto a la duración de los arousals asociados a dichos cambios [113]. De igual forma, Guilleminault et al. describen que, en pacientes con síndrome de resistencia de la vía aérea superior, la presencia de apneas que se acompañan de arousals van a tener un mayor efecto taquicardizante, incluso aunque sólo presenten una ligera disminución de la saturación de oxihemoglobina [112]. Aunque la respuesta de la FC a la presencia de apneas obstructivas puede ser variable, habitualmente se considera que los pacientes con SAHS presentan un patrón característico de bradi-taquicardia durante el sueño [112, 117, 118]. Estos cambios en la FC parecen depender de una alteración del SNA y del flujo aéreo. En este sentido, las modificaciones del ritmo cardiaco se han considerado como un marcador de los arousals autonómicos en pacientes con SAHS. En el contexto del SAHS, el estudio de la HRV se ha empleado para evaluar la hiperactividad simpática, para diferenciar los estados de vigilia/sueño, como método de ayuda al diagnóstico o como respuesta al tratamiento con CPAP. Dado que el ECG es una de las señales que habitualmente se registran durante el estudio polisomnográfico, la mayoría de los estudios solamente hacen referencia al comportamiento nocturno de la HRV. En la PSG, el registro estándar de la actividad cardiaca se realiza mediante una modificación de la derivación II, colocándose un electrodo justo por debajo de la clavícula derecha y el otro en el hemitórax izquierdo, a nivel de la séptima costilla. Este posicionamiento de carácter triangular minimiza los artefactos del tórax y de la actividad muscular de los brazos. El ECG es utilizado en la PSG nocturna para registrar las posibles arritmias que aparezcan como consecuencia de los eventos respiratorios que presente el paciente. El análisis que se puede realizar es escaso, a excepción de la detección de latidos ectópicos. Dentro de los Capítulo 1 Introducción 37 parámetros recomendados habitualmente para su análisis son la FC media durante el sueño y las FC máxima y mínima, así como la detección de arrítmias [119, 120]. 1.4.1. Variabilidad de la frecuencia cardiaca en el diagnóstico del SAHS Siempre ha habido un gran interés en el análisis de las señales biomédicas como métodos de ayuda en la toma de decisiones clínicas, fundamentalmente en el área diagnóstica, especialmente dirigidos hacia la búsqueda de técnicas simplificadas para el diagnóstico del SAHS. Tanto la señal de HRV extraída del ECG como la señal de PRV procedente de la pusioximetría han sido empleadas como métodos de ayuda al diagnóstico en pacientes con sospecha de SAHS [121], bien de forma asilada o de forma conjunta con otras variables, como por ejemplo diferentes índices extraídos de la señal de SpO2 [122]. La aproximación al diagnóstico del SAHS se ha realizado bajo distintos aspectos, tanto en lo que se refiere a los procedimientos utilizados (simplificación/screening) como a los diversos puntos de corte del IAH para establecer el diagnóstico de SAHS. Así, algunos autores como Chazal et al. han empleado la transformada rápida de Fourier para la detección y clasificación de las apneas y para la búsqueda de índices espectrales de control autonómico en pacientes con SAHS [123]. Shiomi et al., en uno de los primeros estudios sobre el análisis espectral en HRV, encuentran en pacientes diagnosticados de SAHS, que el componente de muy baja frecuencia (0.008-0.04Hz) aparecía elevado y que coincidía con los períodos de apnea [124]. Además, tras tratamiento con prótesis solamente se producían disminuciones en esta banda, mientras que no había cambios en el resto. Bates et al., utilizando métodos de análisis espectral y tiempo-frecuencia, evalúan la utilidad del análisis del ECG para el diagnóstico de SAHS, si bien su estudio incluía únicamente dos pacientes, de los cuales uno de ellos tenía un SAHS [125]. Este estudio encuentra diferencias entre ambos pacientes en la banda de muy baja frecuencia, lo que podría ser de ayuda para el diagnóstico de SAHS. Estos datos fueron confirmados posteriormente por otros autores. Así, Roche et al. encontraron que la Capítulo 1 Introducción 38 potencia en la banda espectral VLF es un importante predictor de la presencia de apneas obstructivas del sueño [126]. Zamarrón et al. también identifican visualmente, tras aplicar la transforma de Fourier al registro pulsioximétrico nocturno, la existencia de un pico en la banda VLF [127]. En esta misma línea de investigación, Roche et al. evalúan la utilidad del incremento del pico en VLF en la ayuda al diagnóstico de SAHS. Para un punto de corte de >3.2% y un SAHS de IAH >10 eventos/h, obtuvo una sensibilidad del 78.1% y una especificidad del 70.4% [126]. Para un IAH >30 eventos/h, la sensibilidad fue del 90%, pero la especificidad descendió hasta el 59.5%. En este estudio se evidenciaba una relación entre el IAH y la potencia en VLF. Otros autores han empleado índices en el dominio del tiempo [128, 129], registrando los valores en segmentos cortos tanto diurnos como nocturnos, obteniendo una sensibilidad del 90%, pero una modesta especificidad. Es fundamental tener en cuenta, que inicialmente estos cálculos no estaban estandarizados, si bien posteriormente fueron introducidos de forma sistemática en los registros de Holter. Roche et al., en 147 pacientes con SAHS en base a un IAH >10 eventos/h, reportan una precisión diagnóstica del 69.3%, con un par sensibilidad-especificidad de 64.2%- 75.6%, respectivamente [129]. Ravelo-García et al., en una población de estudio compuesta por 97 pacientes y utilizando regresión logística como clasificador, obtiene una sensibilidad del 88.7%, especificidad del 82.9% y precisión diagnóstica del 86.6% [130]. Hossen et al., encuentran la relación VLF/LF como la mejor indicadora de la presencia de SAHS [131]. Otros autores han utilizado modelos autorregresivos. Así, Méndez et al., utiliza dicho algoritmo en conjunción con la utilización de dos modelos clasificatorios basados en redes neuronales, que fueron aplicadas sobre los 50 registros procedentes de la base de datos Physionet [132]. Los autores concluyeron que este método podría ser de fácil aplicación de forma comercial como método de selección de pacientes. Recientemente, Salsone et al. han tratado de evaluar la existencia de diferencias en pacientes con SAHS entre el registro de HRV diurno y nocturno [133]. Estos autores han Capítulo 1 Introducción 39 estudiado 29 pacientes con SAHS y 18 controles de la misma edad y sexo. En pacientes con SAHS, los valores de potencia en las bandas LF y HF fueron mayores durante la noche. La relación HF noche/día discriminó adecuadamente entre los pacientes con SAHS y los del grupo control. Aunque la gran mayoría de los estudios han utilizado análisis en el dominio del tiempo, análisis espectral [86, 134] o ambos [135], también se han empleado métodos no lineales, debido al posible comportamiento caótico del corazón [136], bien de carácter gráfico (gráficos de Poincaré, diagramas de dispersión de segundo orden) o algoritmos matemáticos como la dimensión fractal, el exponente de Lyapunov o la entropía muestral [74]. En este sentido, Gutiérrez-Tobal et al. realizan un estudio comparativo entre el análisis espectral en el dominio de la frecuencia mediante la entropía espectral y el análisis no lineal en el dominio del tiempo empleando la entropía multiescala, utilizando como clasificador un modelo de regresión logística [79]. En dicho estudio se incluyeron 188 pacientes con sospecha diagnóstica moderada-alta de presentar un SAHS. Los mejores resultados se obtuvieron discriminado por sexo, en el grupo de mujeres, alcanzando una precisión del 85.2% y un área bajo la curva ROC de 0.95. Otros autores han aplicado métodos de análisis no lineal al registro de frecuencia de pulso como método de ayuda al diagnóstico del SAHS. Zamarrón et al., utilizando como medida de irregularidad la entropía aproximada, alcanzan una sensibilidad del 71.2% y una especificidad del 78.9% [47]. De forma similar, del Campo et al. describen que la utilización del CTM como medida no lineal de variabilidad aplicada al registro nocturno de frecuencia de pulso obtenida mediante pulsioximetría en pacientes con sospecha de SAHS, alcanzaba una sensibilidad del 69.3%, una especificidad del 77.6% y una precisión diagnóstica del 72.7% [28]. Capítulo 1 Introducción 40 1.4.2. Variabilidad de la frecuencia cardiaca en pacientes con SAHS Los episodios repetitivos de apneas tienen importantes consecuencias hemodinámicas y cardiovasculares. Los sujetos con SASH suelen tener una FC y una presión arterial (PA) más elevadas en reposo [137]. Durante los eventos apneicos típicos del SAHS, la inhibición fisiológica de la actividad simpática se ve afectada, lo que provoca una activación simpática significativa que es responsable del aumento de la PA y de los cambios en la FC. La actividad simpática es más alta al final de una apnea, momento en el que la hipoxia y la hipercapnia alcanzan sus niveles máximos: después de la reapertura de las vías respiratorias superiores, es posible observar un gran aumento en la presión sanguínea, que activa el control barorreflejo e induce una retirada temporal de la hiperactividad simpática [138]. Diversos estudios han evaluado los cambios en la distribución espectral de potencia de la señal de HRV en estos pacientes con respecto a un grupo control sano o analizando diferencias entre episodios apneicos y no apneicos durante la noche. En un estudio reciente, Milagro et al. valoran si la disfunción autonómica incrementa el riesgo cardiovascular en pacientes con SAHS, dado que ambas condiciones se caracterizan por presentar un incremento de la actividad simpática [139]. El estudio se realiza en 199 sujetos, procedente de dos bases de datos distintas, teniendo en cuenta la fase del sueño (REM y no REM), presencia de episodios con apnea y la influencia del patrón respiratorio. Los autores evidencian una disminución de la predominancia simpática, tanto en el grupo de pacientes con ambas situaciones (enfermedad cardiovascular y SAHS) como en los pacientes con SAHS que acaban desarrollando enfermedad cardiovascular. En este estudio, en el balance simpático-vagal predomina el componente parasimpático, incrementándose en fase REM, mientras que en pacientes con episodios apneicos hay un incremento de la actividad simpática, aunque menor en pacientes con comorbilidad. Oh et al., en un estudio publicado recientemente, evalúan el efecto de la presencia de apnea en fase REM sobre la modulación cardiaca, comparando los pacientes en función de si presentaban o no un IAH mayor de 15 Capítulo 1 Introducción 41 eventos/h [140]. Estos autores realizan un análisis de la señal de HRV tanto en el dominio del tiempo como espectral, no evidenciando una mayor disfunción autonómica en fase REM en ninguno de los enfoques. Por el contrario, sí observaron un mayor predominio de la actividad simpática de los pacientes con SASHS con respecto al grupo control, tanto en la fase de despierto como en la fase 2 del sueño, así como una disminución de la potencia espectral en la banda de altas frecuencias. Estudios anteriores ya destacaban que el análisis de la HRV durante el día en pacientes con SAHS moderado-a-severo permitía identificar un aumento de la modulación simpática cardíaca en comparación con los pacientes diagnosticados de SAHS leve y los controles [141]. En comparación con los controles, los sujetos con SAHS se caracterizan por una variabilidad global de la HRV más baja y un posible cambio del equilibrio simpático-vagal hacia un predominio simpático y una reducción vagal, como lo demuestra el aumento del componente LF y la relación LF/HF, así como una clara disminución de la componente HF, ya sea durante la vigilia [138, 142, 143], como durante la noche [124, 137]. Es importante destacar que la señal de HRV tiene una limitación en su aplicación en los estudios del sueño en pacientes con SAHS. El análisis del registro nocturno de HRV durante el sueño está limitado por la presencia de los propios eventos apneicos, movimientos de piernas o despertares repetitivos, que modifican artificialmente el análisis de la variabilidad, introduciendo un “ruido biológico rítmico” (pseudo-periodicidad de los recurrentes eventos de apnea) capaz de alterar la modulación autonómica cardiovascular. Este problema se observó en estudios en los que encontraron que un IAH mayor se asociaba con una modulación vagal más alta durante el sueño NREM [144] y, a diferencia de lo que cabría esperar, en pacientes con SAHS grave, donde se observó una disminución en la regulación simpática durante el sueño REM [134]. Sin embargo, Narkiewitc et al. [138, 141] no sólo describen una mayor frecuencia cardiaca y una disminución de la varianza RR en pacientes diagnosticados con SAHS moderado-severo, sino que también lo describen en pacientes con SAHS leve. Con respecto Capítulo 1 Introducción 48 Está claramente establecido que tanto la EPOC como el SAHS asocian un mayor riesgo de presentar eventos cardiovasculares [194]. Los mecanismos básicos que estarían en relación con un incremento del riesgo cardiovascular tanto en pacientes con SAHS como en EPOC, serían la inflamación, la disfunción endotelial vascular y el desarrollo de ateroesclerosis [195]. Por otra parte, ambas entidades representan dos modelos distintos de hipoxia intermitente. Mientras que la EPOC se caracteriza por una hipoxemia basal crónica debido a una limitación permanente del flujo aéreo, los pacientes con SAHS muestran desaturaciones recurrentes que conducen a un patrón de hipoxemia intermitente durante la noche [196]. En pacientes que presentan ambas enfermedades, el patrón de desaturación intermitente se superpone a una hipoxemia basal patológica. En pacientes con síndrome overlap, las dasaturaciones son más intensas y sostenidas que en cada una de las enfermedades por separado [197]. Este aspecto es de gran importancia, dado que la hipoxia intermitente ha demostrado activar las vías moleculares inflamatorias comparadas con la hipoxia permanente [198]. No está claramente establecido cuál de las dos formas de hipoxia promueven una mayor inflamación sistémica y remodelamiento vascular. En un estudio reciente en el que se trata de evaluar el comportamiento respiratorio en pacientes con overlap frente a EPOC y SAHS, se reporta que la ventilación durante el sueño disminuye en todos ellos: 10% en el grupo control sano, 24% en EPOC, 21% en SAHS, mientras que en el grupo con síndrome overlap lo hace un 27%, no evidenciando una potenciación significativa de este efecto en pacientes con ambas entidades [199]. Ello se atribuye a que el estímulo neural se mantiene sin cambios con respecto al día: mientras que en EPOC disminuye en SAHS aumenta [200], lo que hace que haya un efecto compensatorio y que, de alguna forma, el SAHS sea un mecanismo protector en pacientes con EPOC. La asociación de EPOC y SAHS conlleva un incremento de la mortalidad por eventos cardiovasculares [201, 202], así como un mayor riesgo de desarrollar hipertensión pulmonar e insuficiencia cardiaca. Un estudio reciente evidencia que los pacientes con Capítulo 1 Introducción 49 EPOC presentan, frente a otros pacientes sin la enfermedad, un riesgo relativo de mortalidad por cualquier causa de 1.5 y los pacientes con síndrome de overlap de 2.4, aunque entre ambos no hubo diferencias estadísticamente significativas [203]. En relación a la calidad de vida, tanto los pacientes con EPOC como con SAHS presentan una mala calidad de sueño y una mala calidad de vida [204]. El SAHS y la EPOC tienen un gran impacto en las manifestaciones sistémicas de los pacientes afectados, como un aumento en la actividad simpática durante el día, con un aumento en la FC en reposo y una disminución en la HRV, que puede llevar a una mayor morbilidad y mortalidad por otras enfermedades [167]. La coexistencia de la EPOC y el SAHS conduce a importantes consecuencias relacionadas con la asistencia sanitaria, principalmente en el contexto de la enfermedad cardiovascular [204, 205]. En el contexto del síndrome overlap, el análisis de los desequilibrios autonómicos vinculados con los estados de enfermedad a través del estudio de los cambios producidos en la señal HRV, también ha proporcionado información relevante en relación con la regulación cardíaca [167, 206]. Los pacientes que muestran simultáneamente ambas condiciones tienen desequilibrios en la modulación autonómica cardíaca, con mayor actividad simpática y menor actividad parasimpática, independientemente del grado de afectación pulmonar causa por la EPOC, en comparación con aquellos pacientes con diagnósito sólo de EPOC o de SAHS [196], lo que sugiere que la EPOC y el SAHS conduce a mayores deficiencias cardiovasculares, autonómicas y funcionales [206]. En un estudio reciente, Taranto-Montemurro et al. han comparado la variabilidad de las señal HRV diurna en 14 pacientes con SAHS severo y 40 pacientes con EPOC levemoderada, de los cuales 14 presentaban ambas entidades [167]. Estos autores no encontraron diferencias significativas entre pacientes con EPOC y SAHS utilizando índices de modulación cardiaca en el dominio del tiempo y de la frecuencia, aunque se evidenció que los pacientes con SAHS y EPOC presentaron un predominio simpático sobre el parasimpático medido mediante la relación LF/HF. Capítulo 1 Introducción 50 Otros autores han demostrado que la EPOC y el SAHS asociados determinan una hiperactividad parasimpática marcada en las vías respiratorias, así como broncoconstricción/vasoconstricción relacionada con la hipoxemia, entre otros efectos neurohumorales [191]. En consecuencia, tanto la GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) como la ATS (American Thoracic Society) destacan la necesidad de controlar el impacto de las distintas comórbilidades en pacientes con diagnóstico de EPOC, especialmente los trastornos respiratorios relacionados con el sueño [161, 207, 208]. Sin embargo, todavía es necesario continuar con una mayor investigación sobre cuál es el efecto combinado de ambas enfermedades respiratorias en la dinámica de la HRV, particularmente durante las horas de sueño que es cuando surgen los acontecimientos apneicos. Por otra parte, medidas no lineales como la entropía ya han sido utilizadas anteriormente para analizar señales cardiorrespiratorias en el contexto del SAHS [74, 75, 79] y de la EPOC [169, 185, 209]. Sin embargo, pocos estudios han utilizado medidas no lineales para evaluar los cambios en la HRV debido a la presencia simultánea de EPOC y SAHS [47, 206]. Zangrando et al. han estudiado el impacto de la gravedad de la EPOC y su asociación con el SAHS sobre la modulación autonómica cardiaca en un grupo 24 pacientes [206]. El estudio fue realizado en diferentes situaciones: cambios de posición, tras realizar una maniobra para inducir una arritmia sinusal respiratoria y, finalmente, tras realizar un test de la marcha. Los autores analizaron índices derivados de la señal HRV en el dominio del tiempo y de la frecuencia, así como métricas de análisis no lineal. En situación de reposo, los pacientes con síndrome overlap presentaron de forma significativa una mayor actividad simpática, así como una menor actividad parasimpática sin diferencias significativas, presentando de forma global un balance simpatico-vagal con predominio simpático más elevado. Por otra parte, estos autores evidenciaron que el CT90 durante el registro nocturno se asociaba a una marcada modulación parasimpática durante el ejercicio submáximo [206]. Capítulo 1 Introducción 51 De forma similar, Wang et al. encontraron que la asociación de ambas enfermedades se relacionaba con valores de LF y LF/HF más elevados, así como mayores niveles de norepinefrina y epinefrina en orina con respecto a pacientes con EPOC, habiéndose atribuido a una mayor actividad simpática [193]. Kabbach et al. hace un estudio comparativo entre 16 pacientes con EPOC en fase estable y 16 pacientes previamente a una agudización [169]. La determinación se realizó de forma diurna y en reposo, utilizando análisis lineales convencionales y análisis no lineal mediante gráficos de Poincaré, entropía aproximada y entropía muestral. En el dominio del tiempo, los pacientes con agudización presentaron un mayor valor de RMSSD, es decir, mayor actividad simpática, así como mayores valores en las bandas HF y LF, no existiendo diferencias significativas con respecto al balance simpático/parasimpático. Con respecto a la entropía, se encontraron valores más bajos, tanto de la aproximada como de la muestral. En base a estos hallazgos, los autores concluyeron que la exacerbación de la EPOC se acompaña de una mayor actividad parasimpática. Capítulo 2 Hipótesis 53 2. HIPÓTESIS El sistema cardiaco, en términos generales, puede considerarse como un sistema dinámico, no lineal y de carácter no estacionario. La evaluación de la variabilidad de la frecuencia cardiaca se realiza habitualmente utilizando medidas en el dominio del tiempo y en el dominio de la frecuencia, tales como la desviación estándar de los intervalos RR (SDNN), el valor cuadrático medio de las diferencias sucesivas (RMSSD) y la potencia espectral en las bandas de baja frecuencia y en las bandas de alta frecuencia de la serie temporal RR [52]. Sin embargo, los métodos convencionales se ven afectados por las no linealidades y la no estacionariedad comúnmente presentes en los sistemas biológicos, evitando que los análisis a largo plazo se realicen de una forma correcta. Los métodos de análisis no lineal han demostrado poder superar estos inconvenientes, proporcionando información esencial y complementaria sobre la dinámica de las series fisiológicas temporales. Capítulo 2 Hipótesis 54 Entre los métodos no lineales, la entropía es probablemente la más utilizada para evaluar la irregularidad de las señales fisiológicas. En particular, se ha encontrado que la entropía muestral (SampEn) es la que proporciona más información sobre diversas condiciones fisiológicas y enfermedades importantes, como la enfermedad de Alzheimer [73, 210], la diabetes [211], la fibrilación auricular [212] y el envejecimiento [213]. La EPOC y el SAHS son dos enfermedades prevalentes, de carácter inflamatorio crónico, que muy frecuentemente se asocian. Desde un punto de vista fisiopatológico se caracterizan por una hiperactividad simpática y su asociación a un mayor número de enfermedades cardiovasculares y a un aumento de la mortalidad. La hipótesis sobre la que se sustenta la investigación planteada en esta Tesis Doctoral es doble. En primer lugar, se espera que los pacientes que presentan de forma conjunta EPOC y SAHS presenten cambios más significativos en la dinámica de la modulación autonómica cardiaca que la que presentarían los pacientes que padecen estas enfermedades de forma individual. En segundo lugar, se considera que la aplicación de técnicas de análisis no lineal sobre la señal de PRV permitirá caracterizar los cambios producidos en el registro nocturno de variabilidad del ritmo cardiaco mejor que los índices temporales y espectrales convencionales. Capítulo 3 Objetivos 55 3. OBJETIVOS 3.1. Objetivo principal El objetivo general de la Tesis Doctoral consiste en comparar la variabilidad de la frecuencia de pulso durante el sueño obtenida mediante un dispositivo portátil en el domicilio del paciente en tres grupos de sujetos, todos ellos con sospecha clínica moderada-alta de padecer un trastorno respiratorio del sueño: (1) pacientes con EPOC sin SAHS moderadosevero (IAH <15 eventos/h); (2) pacientes sin antecedentes de EPOC en su historial cínico con un SAHS moderado-severo (IAH ≥15 eventos/h); y (3) pacientes con síndrome overlap (EPOC y SAHS moderado-severo). 3.2. Objetivos secundarios A continuación, se enumeran los objetivos específicos planteados durante la investigación desarrollada en la presente Tesis Doctoral: Capítulo 3 Objetivos 56 - Caracterizar la modulación cardiaca mediante el análisis automático de los registros nocturnos de la PRV en diferentes dominios: temporal, espectral y no lineal. - Cuantificar la correlación de los índices de la modulación autonómica cardiaca con la severidad de los trastornos respiratorios del sueño medida mediante el IAH derivado de la PSG y variables oximétricas clásicas. - Cuantificar la correlación de los índices de modulación autonómica cardiaca con la severidad de la EPOC medida a través de las variables derivadas de las pruebas de función pulmonar. - Analizar la correlación del análisis no lineal de la señal nocturna de PRV con respecto a los índices convencionales de análisis temporal y espectral según el grupo de pacientes bajo estudio. Capítulo 4 Material y métodos 57 4. MATERIAL Y MÉTODOS 4.1. Población bajo estudio. Criterios de inclusión y exclusión. El presente estudio se desarrolló en el periodo de tiempo comprendido entre el 10 de Junio de 2013 y Febrero de 2015. Los participantes procedían de 2 fuentes de pacientes: Unidad del Sueño y consultas externas de Neumología. Un primer grupo de sujetos estaba constituido por pacientes remitidos a la unidad de sueño por sospecha moderada-alta de padecer un SAHS y en el que se había descartado la presencia de una EPOC (grupo SAHS). Se consideraron como criterios de inclusión presentar uno o varios de los siguientes síntomas: - Hipersomnolencia diurna. - Fuertes ronquidos. - Procesos de ahogo o episodios de cese respiratorio referidos por un acompañante o por el propio paciente acompañados de despertares nocturnos Capítulo 4 Material y métodos 64 señal, siendo relativamente robusta frente a pequeños errores en la medida de la señal de pulso. - RMSSD (Root mean square of successive differences of pulse-to-pulse intervals). Se calcula como el valor cuadrático medio de las diferencias de los intervalos entre pulsos, siendo una medida del grado del cambio a lo largo de la señal. Desde un punto de vista fisiológico, refleja la influencia vagal cuando el paciente muestra un ritmo sinusal normal. Estos índices se pueden calcular sobre la señal completa, en segmentos de menor longitud o, incluso, en determinadas fases del sueño. En la presente Tesis Doctoral, los estadísticos clásicos en el dominio del tiempo fueron evaluados sobre el registro total, lo que permite valorar la influencia acumulada de larga duración (long-term) sobre la modulación de la actividad cardiaca de las enfermedades bajo estudio, en este caso de la influencia combinada de EPOC y SAHS. 4.2.2.2. Análisis en el dominio de la frecuencia El análisis de Fourier tradicional también ha sido comúnmente empleado en el estudio de señales biomédicas en general y de la actividad cardiaca en particular [52]. El análisis en el dominio de la frecuencia permite obtener las componentes periódicas de una serie de datos temporal y evaluar los cambios que puedan producir diferentes eventos bajo estudio, como por ejemplo los episodios apneicos. Para analizar una señal en el dominio de la frecuencia es necesario, en primer lugar, estimar su densidad espectral de potencia (PSD). Una de las técnicas más conocidas y ampliamente utilizada para obtener la función PSD es el método de Welch [56]. Esta técnica estima la PSD como el promedio global de los espectrogramas derivados de segmentos “cortos” de la señal. Por tanto, es una técnica particularmente apropiada para el Capítulo 4 Material y métodos 65 análisis espectral de señales biomédicas, puesto que de esta forma elimina el problema de la no-estacionariedad típica de los sistemas biológicos. En el contexto de la señal de HRV y PRV estudios previos han determinado que segmentos de 5 minutos de duración pueden considerarse no-estacionarios [52]. Por otro lado, el análisis clásico de Fourier requiere que la serie temporal presente un muestreo uniforme. Este no es el caso de las señales de ECG, donde cada intervalo RR se asigna a un latido y estos no se producen en instantes temporales separados uniformemente. Por ello, típicamente, la serie temporal del intervalo RR se interpola a una frecuencia de muestreo ligeramente mayor para realizar el análisis espectral del HRV. Este mismo procedimiento se ha extendido al análisis de la señal de PRV derivada del pulsioxímetro. Concretamente, en la presente Tesis Doctoral, cada señal PRV se ha remuestreado a una frecuencia de 3.41 Hz mediante interpolación lineal, de acuerdo al estudio realizado por Penzel et al. [79, 86]. Bajo todas estas premisas, para obtener la PSD de cada registro nocturno de PRV mediante el método de Welch, se empleó una ventana temporal de Hamming de 1024 muestras (5 minutos), con un solapamiento del 50% y transformada rápida de Fourier (FFT) de 2048 puntos, parámetros que aseguran un equilibrio entre la resolución temporal y la resolución espectral. Una vez obtenida la PSD, se procedió a parametrizar las bandas clásicas de frecuencia mediante las siguientes variables convencionales: - Potencia a muy bajas frecuencias (VLF: 0.0033 – 0.04 Hz). Parametriza la intensidad/relevancia de los ritmos con periodicidades entre 25 s y 5 min. VLF refleja el efecto de los sistemas vagal y renina-angiotensina sobre la PRV. En la presente Tesis doctoral se ha calculado su valor normalizado respecto a la potencia total de la señal (VLFn) mediante la siguiente ecuación: 𝑉𝐿𝐹𝑛=∑𝑃𝑆𝐷(𝑓𝑖) 0.04 𝑓𝑖=0.0033 𝑃𝑇, (1) donde PT es la potencia total de la señal PRV de acuerdo a la siguiente expresión: Capítulo 4 Material y métodos 66 𝑃𝑇=∑𝑃𝑆𝐷(𝑓 𝑖) 𝑓 𝑠/2 𝑓𝑖=0 . (2) - Potencia en la banda de bajas frecuencias (LF: 0.04 – 0.15 Hz). Parametriza la intensidad/relevancia de los ritmos con periodicidades entre 2.5 y 9 ciclos por minuto. La potencia a bajas frecuencias está asociada tanto a la actividad simpática como a la parasimpática del sistema nervioso central. En esta Tesis Doctoral se ha calculado su valor normalizado respecto a la potencia acumulada a bajas y altas frecuencias (LFn), que es una de sus representaciones más comunes: 𝐿𝐹 𝑛=∑𝑃𝑆𝐷(𝑓𝑖) 0.15 𝑓𝑖=0.04 𝑃𝐿𝐻 , (3) donde PLH se calcula como: 𝑃𝐿𝐻 =∑𝑃𝑆𝐷(𝑓 𝑖) 0.40 𝑓𝑖=0.04 . (4) - Potencia en la banda de altas frecuencias (HF: 0.15 – 0.40 Hz). Cuantifica la influencia de las periodicidades entre 9 y 24 ciclos por minuto. La potencia a altas frecuencias está modulada exclusivamente por el sistema nervioso parasimpático, con lo que HF refleja la actividad vagal. De forma similar a LF, la potencia en la banda HF se ha calculado como el valor normalizado respecto a la potencia acumulada a bajas y altas frecuencias mediante la siguiente ecuación: 𝐻𝐹 𝑛=∑𝑃𝑆𝐷(𝑓𝑖) 0.40 𝑓𝑖=0.15 𝑃𝐿𝐻 . (5) - Relación de potencia entre bajas y altas frecuencias (LF/HF). LF/HF cuantifica la influencia de la componente simpática en la modulación del PRV, reflejando el Capítulo 4 Material y métodos 67 denominado balance simpático-vagal. Se calcula como el siguiente cociente de potencias: 𝐿𝐹/𝐻𝐹 =∑𝑃𝑆𝐷(𝑓𝑖) 0.15 𝑓𝑖=0.04 ∑𝑃𝑆𝐷(𝑓𝑖) 0.40 𝑓𝑖=0.15 =𝐿𝐹𝑛 𝐻𝐹𝑛. (6) Además de parametrizar las bandas espectrales clásicas, en la presente Tesis Doctoral se han analizado las frecuencias directamente relacionadas con la repetición de los eventos de apnea, para valorar si hay diferencias entre pacientes de EPOC con y sin SAHS. Para ello, se ha calculado el siguiente índice: - Potencia espectral en la banda de frecuencias relacionada con el SAHS (SAHSF). Estudios previos han reportado un incremento significativo de la potencia de la señal de frecuencia de pulso en la banda 0.033 – 0.014 Hz asociado con la pseudoperiodicidad de los eventos de apnea [127, 215]. Estos eventos producen estados de bradicardia y taquicardia que modifican la dinámica de la PRV, pudiendo aportar información de interés en la caracterización de los pacientes de EPOC con y sin SAHS. En esta Tesis se ha calculado su valor normalizado respecto a la potencia total de la señal, empleando para ello la siguiente expresión: 𝑆𝐴𝑂𝑆𝐹𝑛=∑𝑃𝑆𝐷(𝑓𝑖) 0.033 𝑓𝑖=0.014 𝑃𝑇. (7) 4.2.2.3. Análisis no lineal Como se ha indicado, el enfoque tradicional de análisis de la dinámica cardiaca ha sido principalmente lineal, mediante estadísticos clásicos en el dominio del tiempo y potencias relativas en las bandas espectrales típicas. Estos métodos convencionales analizan la magnitud de los cambios (“cantidad” de variabilidad) y han demostrado ser muy útiles en la caracterización de HRV y PRV. Sin embargo, los sistemas biológicos en general y las señales cardiacas en particular presentan un fuerte componente no lineal [136, 216] por lo que las Capítulo 4 Material y métodos 68 herramientas tradicionales no son capaces de caracterizar por si solas todos los cambios presentes en la dinámica cardiaca. En este sentido, los métodos no lineales son capaces de cuantificar la organización subyacente de una serie temporal, proporcionando información útil y complementaria en el análisis de señales biomédicas. En el contexto de las métricas no lineales, la entropía destaca como una de las medidas más ampliamente utilizadas para parametrizar la dinámica no lineal de señales fisiológicas. De forma particular, la entropía muestral (SampEn) ha demostrado ser muy útil en el procesado de señales cardiorrespiratorias, como la saturación de oxígeno en sangre [75, 217, 218], flujo aéreo [219], sonidos respiratorios [220], HRV [74] y PRV [48]. SampEn fue originalmente propuesta por Richman & Moorman para cuantificar la irregularidad de series temporales [82]. Su cálculo se basa en el algoritmo de la entropía aproximada (ApEn), una familia de estadísticos orientados a la caracterización de sistemas no lineales [221] . A pesar de que ApEn ha sido ampliamente utilizada en numerosas aplicaciones, el algoritmo de cálculo presenta un sesgo potencial en la cuantificación de los patrones considerados próximos a causa de la auto-comparación de un patrón consigo mismo, lo que se ha demostrado que puede dar lugar a un sesgo en la estimación de la irregularidad [82]. Para solventar este problema, SampEn excluye las auto-comparaciones durante el cálculo del número de patrones similares (próximos) que emplea para estimar probabilidades. De acuerdo con Richman & Moorman [82], SampEn (m, r, N) es igual al valor negativo del logaritmo de la probabilidad condicional de que dos secuencias similares para m puntos se mantengan similares para m+1 puntos, donde en este caso no se tienen en cuenta las auto-comparaciones en el cálculo de las probabilidades. SampEn se define como: 𝑆𝑎𝑚𝑝𝐸𝑛(𝑚, 𝑟, 𝑁)= −𝑙𝑛 𝐴𝑚(𝑟) 𝐵𝑚(𝑟), (8) siendo Bm y Am el promedio en i del número de segmentos Xm(j) (1  j  N-m, j  i) que cumplen que d[Xm(i),Xm(j)]  r para cada segmento Xm(i) (1  i  N-m) de longitud m y m+1, Capítulo 4 Material y métodos 69 respectivamente, donde N es el número de muestras de la serie y d[.,.] es la diferencia máxima en valor absoluto entre las componentes de los segmentos: 𝑑[𝑋𝑚(𝑖),𝑋𝑚(𝑗)] = max 𝑘=0,…𝑚−1(|𝑥(𝑖 + 𝑘)− 𝑥(𝑗 + 𝑘)|). (9) Es decir, Am y Bm miden la regularidad o frecuencia de patrones similares a uno dado de longitud m para una tolerancia r. Por tanto, un valor elevado de SampEn es representativo de una menor similitud entre los patrones que componen la serie temporal, es decir, una mayor irregularidad o aleatoriedad en los datos. SampEn es muy independiente de la longitud del registro y ha demostrado una gran consistencia relativa en diferentes contextos [73, 82, 212]. A pesar de ello, para estimar adecuadamente el valor real de entropía a través de SampEn, es necesario ajustar apropiadamente el valor de sus parámetros de entrada, tanto la dimensión m, que determina la longitud de los patrones (segmentos) a comparar, como la tolerancia r, que determina la distancia a partir de la cual dos patrones se considerar similares. En la presente Tesis Doctoral, se han evaluado valores de m = 1, 2 y 3, que son comúnmente empleados en el contexto del HRV [79, 212]. En cuanto a la tolerancia r, es conveniente ajustar su valor en función de la desviación estándar de la serie temporal bajo estudio, para poder capturar convenientemente las peculiaridades del problema concreto bajo estudio [72, 82] . Concretamente, es esta Tesis se ha empleado r = 0.10, 0.15, 0.20 y 0.25 veces el valor de la SD de la señal de PRV, puesto que estos fueron los valores originalmente propuestos para obtener medidas de entropía consistentes y reproducibles [72] . 4.3. Análisis estadístico Todos los análisis estadísticos fueron realizados con el programa IBM SPSS Statistics 20 (IBM Corp, Armonk, NY, USA). Se utilizó el software de análisis matemático y estadístico Capítulo 4 Material y métodos 70 MATLAB R2017a (The MathWorks Inc., Natick, MA, USA) para la programación de los algoritmos de procesado automático de la señal de PRV. Para cada una de las variables involucradas en el estudio, se realizó un análisis descriptivo en función de la media y desviación típica si los datos seguían una distribución normal o de la mediana y rango intercuartil (IQR) en caso de que las distribuciones de los datos no fueran normales. La hipótesis de normalidad se comprobó mediante los test estadísticos de Kolmogorov-Smirnov, Lilliefors o Shapiro-Wilks en función del tamaño de los grupos de estudio (SAHS, EPOC, EPOC+SAHS). En los contrastes de medias, se aplicó un análisis ANOVA en las variables normales o el test no paramétrico de Kruskall-Wallis en las variables que no se ajustaban a una distribución normal para buscar diferencias significativas entre los 3 grupos bajo estudio. Además, se realizaron comparaciones 2-a-2 para identificar las diferencias particulares entre todas las parejas mediante el estadístico de la t de Student o la U de Mann Whitney dependiendo de si los datos seguían una distribución normal o no, respectivamente. Se aplicó una corrección por múltiples comparaciones mediante el procedimiento de diferencias significativas mínimas de Fisher (Fisher’s least significant differences). Para el análisis de las asociaciones entre variables categóricas multiclase se empleó el test exacto de Fisher. Se consideraron estadísticamente significativos todos los p-valor <0.05. Las correlaciones entre variables continuas fueron estudiadas empleando el coeficiente de correlación de Pearson o mediante el coeficiente de correlación de Spearman en caso de correlaciones entre variables ordinales o continuas no normalmente distribuidas. Capítulo 5 Resultados 71 5. RESULTADOS 5.1. Población bajo estudio Un total de 398 pacientes dieron su consentimiento para participar en el estudio propuesto en esta Tesis Doctoral. La Figura 6 muestra el diagrama de flujo de los pacientes incorporados. En la rama correspondiente a la Consulta de Sueño, 301 pacientes con sospecha de SAHS realizaron la pulsioximetría domiciliaria portátil. De ellas, 7 (2.3%) no fueron válidas por motivos que comprendían desde causas técnicas (programación incorrecta: n=2; batería insuficiente: n=1) hasta elevada presencia de ruido (n=2) o finalización voluntaria del registro por parte del paciente (n=2). En esta misma rama, un total de 294 pacientes realizaron la PSG estándar, siendo 11 (3.7%) de ellas no válidas por causas técnicas (programación incorrecta: n=2; archivo corrupto: n=1), finalización voluntaria del estudio de sueño por parte del paciente (n=2) o tiempo total de sueño (TTS) insuficiente para considerar la PSG representativa (n=6). Tras el diagnóstico en base al IAH derivado de la PSG, 70 pacientes fueron descartados por no Capítulo 5 Resultados 72 cumplir los criterios de inclusión (no presentar SAHS moderado-severo: IAH <15 eventos/h), mientras que los 213 restantes compusieron el grupo SAHS. Figura 6. Diagrama de flujo del proceso de reclutamiento de pacientes. Se muestra el origen de los pacientes incluidos en el estudio, los estudios de sueño, los motivos de descarte/abandono y el procedimiento diagnóstico para la creación de los 3 grupos de pacientes. Capítulo 5 Resultados 73 En la rama de Consultas Externas, un total de 97 pacientes con EPOC y sospecha clínica moderada-alta de SAHS dieron su consentimiento para participar en el estudio, realizando todos ellos la pulsioximetría portátil domiciliaria. En 2 casos (2.1%), los registros no fueron válidos a causa de ruido (descartado durante el pre-procesado) y finalización anticipada, respectivamente. Además, 10 pacientes abandonaron el estudio antes de realizar la PSG. De las 85 PSGs realizadas, solamente 1 estudio (1.2%) resultó no válido por presentar TTS <3 horas. En función del IAH derivado de la PSG, en 22 pacientes se descartó la presencia de un SAHS (grupo EPOC), mientras que los 62 restantes presentaron SAHS moderado-severo y, por tanto, síndrome overlap (grupo EPOC+SAHS). En la Tabla 1 se muestran las características socio-demográficas y antropométricas de los tres grupos incluidos en la Tesis Doctoral: pacientes con EPOC (grupo EPOC), sujetos con SAHS moderado-severo (grupo SAHS) y pacientes con síndrome overlap (grupo EPOC+SAHS). Los pacientes con síndrome overlap presentaron mayor edad en relación a los otros dos grupos. Con respecto al sexo, los participantes fueron predominantemente varones, si bien el grupo con síndrome overlap mostró una proporción significativamente mayor de pacientes de sexo masculino. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los tres grupos bajo estudio con respecto al grado de obesidad medido por el IMC. Tabla 1. Variables demográficas de los pacientes participantes en función de los grupos bajo estudio. Características EPOC SAHS EPOC+SAHS p-valor Nº de sujetos 22 213 62 - Nº varones (%) 16 (72.7%)¶ 167 (78.4%)† 58 (93.6%)¶† <0.05 Edad (años) 60.5 [57, 64]¶ 56 [47, 64]† 66 [60, 75]¶† <0.05 IMC (kg/m2) 27.3 [24.3,29.4 ] 29.4 [26.7, 32.8] 29.6 [26.8, 32.7] N.S. Los valores se proporcionan en forma de mediana y [rango intercuartil] o n (%). EPOC: grupo de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica; EPOC+SAHS: grupo de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica y síndrome de apnea obstructiva del sueño simultáneamente (síndrome overlap); SAHS: grupo de pacientes con síndrome de apnea obstructiva del sueño. ¶ Diferencias estadísticamente significativas entre los grupos EPOC y EPOC+SAHS (p <0.05) † Diferencias estadísticamente significativas entre los grupos SAHS y EPOC+SAHS (p <0.05) Capítulo 5 Resultados 80 La Tabla 6 muestra de forma resumida el resultado de la etapa de preprocesado automático, no encontrándose diferencias estadísticamente significativas en el tiempo de registro efectivo entre los grupos bajo estudio. En relación con los parámetros de función pulmonar (Tabla 7) obtenidos en la espirometría, de forma general, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre las variables espirométricas de los pacientes con EPOC y con EPOC+SAHS. Tabla 6. Resumen de la etapa de preprocesado automático de los registros de frecuencia de pulso. Grupo EPOC SAHS EPOC+SAHS p-valor Artefactos (%) 0.25 [0.09, 0.62] 0.10 [0.04, 0.29] 0.18 [0.04, 0.69] 0.078 Duración efectiva (h) 7.54 [5.71, 8.16] 7.20 [6.09, 8.18] 7.52 [6.49, 8.29] 0.581 Los valores se proporcionan en forma de mediana y [rango intercuartil]. EPOC: grupo de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica; EPOC+SAHS: grupo de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica y síndrome de apnea obstructiva del sueño simultáneamente (síndrome overlap); SAHS: grupo de pacientes con síndrome de apnea obstructiva del sueño. Tabla 7. Variables espirométricas en pacientes con EPOC: grupos EPOC y EPOC+SAHS (overlap). Variables espirométricas EPOC EPOC+SAHS p-valor FVC (litros) 3.2 [2.3, 3.8] 2.6 [2.2, 3.5] N.S. FVC (%) 91 [72.8, 100] 77.3 [67, 92] <0.05 FEV1 (litros) 1.9 [1.5, 2.2] 1.6 [1.3, 2.1] N.S. FEV1 (%) 68.5 [55.0, 83.2] 62.5 [54.3, 73.0] N.S. FEV1/FVC 59.4 [50.1, 65.2] 60.9 [52.0, 65.4] N.S. Mejoría del FVC 3.3 [2.6, 11.0] 3.9 [2.5, 7.3] N.S. Mejoría del FEV1 3.9 [2, 8] 3 [1.6, 5.3] N.S. Los valores se proporcionan en forma de mediana y [rango intercuartil]. EPOC: grupo de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica; EPOC+SAHS: grupo de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica y síndrome de apnea obstructiva del sueño simultáneamente (síndrome overlap); FEV1: Volumen expirado forzado en 1 segundo; FVC: capacidad vital forzada; N.S.: diferencias estadísticamente no significativas. Capítulo 5 Resultados 81 Respecto a la severidad de la EPOC, se encontraron diferencias estadísticamente significativas (p-valor <0.05) con respecto a la clasificación GOLD entre los pacientes de los grupos EPOC y overlap (GOLD 1: 31.8% vs. 14.0%; GOLD 2: 54.5% vs. 66.0%; GOLD 3: 13.6% vs. 19.4%). En ambos grupos predominaron los pacientes con grado de severidad GOLD 2. El grupo de pacientes en el que se produjo el mayor número de casos GOLD 3 fue el grupo overlap, mientras que en el grupo de pacientes con EPOC fue donde se incluyó el mayor número de sujetos clasificados como GOLD 1. Con respecto al fenotipo, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos. 5.3. Análisis automático de la señal PRV La Tabla 8 muestra los resultados del análisis del registro nocturno de PRV. En relación a las variables clásicas en el dominio del tiempo, los pacientes del grupo EPOC+SAHS (síndrome overlap) presentaron valores nocturnos (larga duración: derivados de la PSG) de AVNN significativamente menores (p-valor <0.05) que los pacientes con SAHS sin EPOC, es decir, menor tiempo entre pulsos o mayor frecuencia de pulso. Por otro lado, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los pacientes con EPOC con y sin SAHS (EPOC+SAHS vs. EPOC). De forma similar, no se encontraron diferencias significativas para las medidas temporales convencionales SDNN y RMSSD entre ninguno de los grupos bajo estudio, lo que sugeriría que la presencia o ausencia de SAHS entre pacientes con EPOC, así como la presencia o ausencia de EPOC en pacientes con SAHS no afecta significativamente en las características globales de la señal de PRV durante la noche. Las Figuras 7 (a)-(b) muestran el espectro de potencia normalizado promediado para todos los pacientes de cada grupo de estudio. Es posible observar que las PSDs del registro nocturno de PRV de los 2 grupos con presencia de SAHS (SAHS y EPOC+SAHS) muestran una distribución de la potencia espectral similar, mientras que los pacientes con EPOC sin SAHS muestran un perfil diferente, especialmente en la banda VLF de muy bajas frecuencias. Capítulo 5 Resultados 82 Tabla 8. Estadísticos clásicos en los dominios del tiempo y de la frecuencia y características no lineales de la señal PRV para los grupos de pacientes bajo estudio. EPOC SAHS EPOC+SAHS p-valor Análisis en el dominio del tiempo AVNN 0.873 [0.825, 0.980] 0.961† [0.852, 1.051] 0.906† [0.787, 1.022] 0.026 (p <0.05) SDNN 0.066 [0.058, 0.074] 0.075 [0.062, 0.094] 0.071 [0.056, 0.090] 0.088 (N.S.) RMSSD (10-4) 0.577 [0.466, 0.756] 0.724 [0.578, 0.863] 0.686 [0.522, 0.831] 0.071 (N.S.) Análisis en el dominio de la frecuencia VLFn 0.802 [0.774, 0.825] 0.821 [0.792, 0.844] 0.812 [0.772, 0.844] 0.061 (N.S.) LFn 0.938 [0.931, 0.961] 0.951† [0.934, 0.962] 0.941† [0.930, 0.956] 0.028 (p <0.05) HFn 0.062 [0.039, 0.069] 0.049† [0.038, 0.066] 0.059† [0.044, 0.070] 0.028 (p <0.05) LF/HF 15.243 [13.569, 24.926] 19.419† [14.179, 25.343] 15.881† [13.301, 21.673] 0.028 (p <0.05) SAHSFn 0.282*¶ [0.240, 0.302] 0.308* [0.274, 0.351] 0.310¶ [0.268, 0.357] 0.022 (p <0.05) Análisis no lineal SampEn 0.212¶ [0.151, 0.267] 0.241† [0.189, 0.325] 0.267¶† [0.210, 0.407] 0.022 (p <0.05) Los valores se presentan en forma de mediana y [rango intercuartil]. AVNN: promedio del intervalo entre pulsos; EPOC: grupo de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica; EPOC+SAHS: grupo de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica y síndrome de apnea obstructiva del sueño simultáneamente (síndrome overlap); HFn: potencia espectral normalizada en la banda de altas frecuencias; LF/HF: relación entre la potencia espectral a bajas y altas frecuencias o balance simpático-vagal; LFn: potencia espectral normalizada en la banda de bajas frecuencias; SAHSFn: potencia espectral normalizada en la banda de frecuencias relacionada con la periodicidad de los eventos apneicos; RMSSD: valor cuadrático medio de las diferencias entre intervalos pulso-a-pulso consecutivos; SampEn: entropía muestral; SAHS: grupo de pacientes con síndrome de apnea obstructiva del sueño; SDNN: desviación estándar del intervalo pulso-apulso; VLFn: potencia espectral normalizada en la banda de muy bajas frecuencias. * Diferencias estadísticamente significativas entre los grupos EPOC y SAHS (p <0.05) ¶ Diferencias estadísticamente significativas entre los grupos EPOC y EPOC+SAHS (p <0.05) † Diferencias estadísticamente significativas entre los grupos SAHS y EPOC+SAHS (p <0.05) Capítulo 5 Resultados 83 Figura 7. Espectro de potencia promedio para todos los pacientes de cada grupo. (a) Bandas espectrales clásicas y (b) detalle de la banda de frecuencia de interés para el SAHS. En la Figura 7 (b) se ha destacado (región color gris claro) la banda de frecuencias de interés relacionada comúnmente con el SAHS (0.014 – 0.033 Hz), en la que es posible observar el incremento de potencia típicamente asociado a la recurrencia de los eventos apneicos y sus episodios de bradicardia-taquicardia, tanto en el grupo SAHS como en el EPOC+SAHS. En la Tabla 8 también se muestran los valores normalizados de potencia en las bandas clásicas HF y LF, como indicadores de la actividad parasimpática y simpática, respectivamente. La relación LF/HF representa el balance entre la actividad simpática parasimpática. Analizando exhaustivamente estas variables procedentes de las bandas espectrales clásicas, se observa que los pacientes del grupo SAHS mostraron valores de VLFn, LFn y LF/HF mayores, así como valores de HFn menores que los pacientes con EPOC y sin apnea del sueño, aunque esta tendencia no se tradujo en diferencias estadísticamente significativas. Por tanto, los pacientes con SAHS presentaron durante la noche una mayor hiperactividad simpática con respecto a los pacientes con EPOC como consecuencia de un incremento en los valores de potencia en la banda LF y un descenso en la banda HF. De forma similar, los pacientes del grupo SAHS se caracterizaron por presentar valores de LFn y LF/HF significativamente mayores (p-valor <0.05), así como HFn significativamente menor, que el grupo de pacientes con síndrome overlap (EPOC+SAHS). En este punto, es importante destacar que las medidas convencionales en los dominios del tiempo y de la frecuencia no Capítulo 5 Resultados 84 mostraron diferencias estadísticamente significativas en los registros nocturnos de PRV entre los pacientes con EPOC y con EPOC+SAHS. Por el contrario, si nos centramos en la banda de frecuencias de interés relacionada con el SAHS, los pacientes con EPOC sin SAHS moderadosevero mostraron una potencia en dicha banda significativamente menor (p-valor <0.05) que los pacientes del grupo EPOC+SAHS (menor SAHSFn). Igualmente, el grupo EPOC también mostró valores de SAHSFn significativamente menores (p-valor <0.05) que el grupo SAHS. En cuanto al análisis no lineal, la Figura 8 muestra la influencia de los cambios en los valores de los parámetros de entrada m y r en el cálculo de SampEn para la cuantificación de la irregularidad de los registros nocturnos de PRV. Valores pequeños de ambos parámetros no permiten capturar las diferencias en irregularidad entre los pacientes bajo estudio. Por el contrario, empleando los valores más altos de estos parámetros es posible maximizar las diferencias entre cada uno de los grupos. En concreto, las mayores diferencias estadísticamente significativas (menor p-valor) se alcanzaron empleando m = 3 y r = 0.25 veces la SD de la serie temporal. Usando esta configuración de parámetros, los pacientes con EPOC y SAHS (overlap) mostraron valores de SampEn significativamente mayores (p-valor <0.05) que los pacientes con EPOC sin SAHS concomitante. Más aún, los pacientes con síndrome overlap mostraron valores de SampEn significativamente más elevados que los pacientes con solo SAHS. En vista de estos resultados, es importante destacar una tendencia hacia mayores valores de entropía, es decir, mayor irregularidad en el registro nocturno de PRV, en primer lugar, entre los grupos EPOC y SAHS y, en segundo lugar, entre el grupo SAHS y el EPOC+SAHS. La Figura 9 ilustra esta tendencia visible en las medidas de SampEn. Esta misma tendencia también se observa en la variable SAHSFn, aunque sin alcanzar el mismo nivel de significación que en el caso de la entropía. Por el contrario, empleando las medidas espectrales comunes de las bandas de frecuencia tradicionales derivadas del análisis del ECG, los pacientes con EPOC y SAHS mostraron un ligero aumento no significativo de los valores de potencia en comparación a los pacientes del grupo con solo EPOC, así como valores significativamente menores que los pacientes con SAHS de forma aislada. Capítulo 5 Resultados 85 Figura 8. Cambios en el valor medio de entropía para los grupos bajo estudio al variar los parámetros de entrada del algoritmo de SampEn. Todos los p-valores se han obtenido tras corregir por múltiples comparaciones. Figura 9. Diagramas de cajas mostrando la distribución de los datos de (a) relación LF/HF, (b) potencia espectral en la banda de interés del SAHS y (c) SampEn, para los grupos bajo estudio. Capítulo 5 Resultados 86 5.4. Correlaciones entre las variables bajo estudio La Tabla 9 muestra la correlación entre los índices de la función autonómica cardiaca y la función pulmonar. Solamente FEV1/FVC alcanzó correlaciones significativas, aunque débiles, con algún índice automático, concretamente con SAHSFn (rho = 0.289; p-valor <0.05) y SDNN (rho = 0.278; p-valor <0.05). Por el contrario, múltiples características del registro nocturno de PRV alcanzaron correlaciones significativas con las variables de la PSG. Tabla 9. Correlación entre las características temporales, espectrales y no lineales del registro nocturno de PRV y las variables derivadas de la función pulmonar. SampEn VLFn LFn HFn LF/HF SAHSFn AVNN SDNN RMSSD FEV1/FVC -0.120 (p=0.278) 0.210 (p=0.055) 0.053 (p=0.634) -0.053 (p=0.634) 0.053 (p=0.632) 0.289** <0.05 -0.036 (p=0.745) 0.278* <0.05 0.061 (p=0.578) FEV1 (l) -0.054 (p=0.627) 0.092 (p=0.407) 0.119 (p=0.281) -0.119 (p=0.281) 0.119 (p=0.281) 0.078 (p=0.479) -0.064 (p=0.562) 0.072 (p=0.513) 0.008 (p=0.946) FEV1 (%) -0.129 (p=0.241) 0.064 (p=0.565) 0.112 (p=0.309) -0.112 (p=0.309) 0.112 (p=0.311) 0.089 (p=0.420) -0.081 (p=0.466) 0.125 (p=0.255) -0.025 (p=0.820) Mejoría FEV1 0.080 (p=0.474) 0.020 (p=0.860) 0.125 (p=0.264) -0.125 (p=0.264) 0.125 (p=0.264) 0.096 (p=0.390) 0.016 (p=0.888) 0.003 (p=0.979) 0.182 (p=0.102) FVC (l) 0.025 (p=0.819) -0.007 (p=0.952) 0.114 (p=0.302) -0.114 (p=0.302) 0.114 (p=0.303) -0.076 (p=0.492) -0.052 (p=0.636) -0.062 (p=0.573) -0.023 (p=0.837) FVC (%) -0.051 (p=0.648) -0.112 (p=0.310) 0.029 (p=0.793) -0.029 (p=0.793) 0.028 (p=0.797) -0.159 (p=0.149) -0.125 (p=0.257) -0.110 (p=0.321) -0.152 (p=0.167) Mejoría FVC 0.118 (p=0.290) 0.071 (p=0.527) 0.070 (p=0.534) -0.070 (p=0.534) 0.070 (p=0.534) 0.033 (p=0.771) 0.075 (p=0.501) -0.108 (p=0.335) 0.016 (p=0.883) Los valores se presentan en forma de índice de correlación de Spearman (rho) y significación (p-valor). AVNN: promedio del intervalo entre pulsos; FEV1: Volumen expirado forzado en 1 segundo; FVC: capacidad vital forzada; HFn: potencia espectral normalizada en la banda de altas frecuencias; LF/HF: relación entre la potencia espectral a bajas y altas frecuencias o balance simpático-vagal; LFn: potencia espectral normalizada en la banda de bajas frecuencias; SAHSFn: potencia espectral normalizada en la banda de frecuencias relacionada con la periodicidad de los eventos apneicos; RMSSD: valor cuadrático medio de las diferencias entre intervalos pulso-a-pulso consecutivos; SampEn: entropía muestral; SDNN: desviación estándar del intervalo pulso-a-pulso; VLFn: potencia espectral normalizada en la banda de muy bajas frecuencias. * Diferencias estadísticamente significativas (p-valor <0.05) ** Diferencias estadísticamente significativas (p-valor <0.01) Capítulo 5 Resultados 87 En la Tabla 10 se observa que, aunque estadísticamente significativas, estas correlaciones fueron débiles, destacando la relación entre el IAH con SAHSFn (rho = 0.263; p-valor <0.05) y con SDNN (rho = 0.215; p-valor <0.05); ODI3 y SAHSFn (rho = 0.270; pvalor <0.05); CT90 y AVNN (rho = 0.230; p-valor <0.05); y SpO2avg y AVNN (rho = 0.216; p-valor <0.05). Tabla 10. Correlación entre las características temporales, espectrales y no lineales del registro nocturno de PRV y las variables derivadas de la PSG. SampEn VLFn LFn HFn LF/HF SAHSFn AVNN SDNN RMSSD IAH (eventos/h) 0.067 (p=0.251) 0.148* <0.05 0.161** <0.05 -0.161** <0.05 0.161** <0.05 0.263** <0.05 -0.086 (p=0.137) 0.215** <0.05 0.094 (p=0.107) ODI3 (eventos/h) 0.050 (p=0.387) 0.126* <0.05 0.161** <0.05 -0.161** <0.05 0.161** <0.05 0.270** <0.05 -0.143* <0.05 0.202** <0.05 0.052 (p=0.371) CT90 (%) 0.075 (p=0.195) 0.003 (p=0.961) -0.122* <0.05 0.122* <0.05 -0.122* <0.05 0.064 (p=0.269) -0.230** <0.05 0.003 (p=0.959) -0.128* <0.05 SpO2basal (%) -0.042 (p=0.470) 0.031 (p=0.592) 0.180** <0.05 -0.180** <0.05 0.180** <0.05 0.009 (p=0.878) 0.173** <0.05 0.042 (p=0.472) 0.118* <0.05 SpO2min (%) -0.027 (p=0.648) -0.136* <0.05 -0.029 (p=0.613) 0.029 (p=0.613) -0.029 (p=0.614) -0.180** <0.05 0.197** <0.05 -0.103 (p=0.076) 0.001 (p=0.990) SpO2avg (%) -0.073 (p=0.210) -0.010 (p=0.862) 0.134* <0.05 -0.134* <0.05 0.134* <0.05 -0.069 (p=0.234) 0.216** <0.05 -0.005 (p=0.933) 0.090 (p=0.120) Los valores se presentan en forma de índice de correlación de Spearman (rho) y significación (p-valor). AVNN: promedio del intervalo entre pulsos; CT90: tiempo acumulado de sueño con una saturación inferior al 90%; HFn: potencia espectral normalizada en la banda de altas frecuencias; LF/HF: relación entre la potencia espectral a bajas y altas frecuencias o balance simpático-vagal; LFn: potencia espectral normalizada en la banda de bajas frecuencias; ODI3: índice de desaturaciones mayores o iguales al 3% por hora de sueño; SAHSFn: potencia espectral normalizada en la banda de frecuencias relacionada con la periodicidad de los eventos apneicos; RMSSD: valor cuadrático medio de las diferencias entre intervalos pulso-a-pulso consecutivos; SampEn: entropía muestral; SDNN: desviación estándar del intervalo pulso-a-pulso; SpO2avg: saturación de oxígeno en sangre promedio durante la noche; SpO2basal:saturación de oxígeno en sangre basal; SpO2min: saturación de oxígeno mínima durante el registro nocturno; VLFn: potencia espectral normalizada en la banda de muy bajas frecuencias. * Diferencias estadísticamente significativas (p-valor <0.05) ** Diferencias estadísticamente significativas (p-valor <0.01) Capítulo 5 Resultados 88 Además, se encontraron correlaciones significativas, aunque también débiles, entre el IAH y los índices LFn, HFn y LF/HF, pero no entre el IAH de la PSG y SampEn. Al tener en cuenta los grupos bajo estudio (EPOC, SAHS, EPOC+SAHS) no se evidenciaron correlaciones con la entropía en ninguno de ellos. En pacientes con SAHS el IAH se correlacionó con LFn, HFn y LF/HF. En el caso de los pacientes con síndrome overlap, la correlación se estableció únicamente con la banda VLFn (rho = 0.400; p-valor <0.01). El CT90 no se correlacionó con ninguno de los parámetros descritos previamente en cada uno de los grupos de estudio. Las Tablas 11 y 12 muestran las correlaciones entre SampEn y las variables de función pulmonar y polisomnográficas, respectivamente, para cada grupo de pacientes bajo estudio. Es necesario destacar que no se alcanzaron correlaciones significativas entre la entropía y las diferentes variables clínicas, siendo las relaciones más notables con la mejoría en el FEV1 (rho = 0.378; p-valor = 0.091) y la FVC (rho = -0.415; p-valor = 0.055) en el grupo EPOC y con la SpO2min (rho = 0.214; p-valor = 0.094) en el grupo EPOC+SAHS. Finalmente, la Tabla 13 muestra la correlación entre SampEn y el resto de índices autonómicos cardiacos para toda la población, así como para cada uno de los grupos de pacientes. De forma global (toda la población), destaca la correlación entre SampEn y los índices SDNN, RMSSD, VLFn y SAHSFn. Además, son especialmente elevadas a la vez que estadísticamente significativas, las correlaciones entre la entropía y RMSSD, VLFn, LFn, HFn y LF/HF en el grupo EPOC, así como con SDNN, RMSSD y VLFn en el grupo SAHS. En el grupo de pacientes con síndrome overlap (EPOC+SAHS) SampEn solo se correlacionó de forma significativa con SDNN. Capítulo 5 Resultados 89 Tabla 11. Correlación entre SampEn del registro nocturno de PRV y las variables derivadas de la función pulmonar para cada grupo de pacientes con EPOC bajo estudio. Variable EPOC EPOC+SAHS FEV1/FVC -0.336 (p=0.127) -0.075 (p=0.563) FEV1 (litros) -0.213 (p=0.341) 0.010 (p=0.939) FEV1 (%) -0.291 (p=0.189) -0.046 (p=0.723) Mejoría FEV1 0.378 (p=0.091) 0.029 (p=0.825) FVC (litros) -0.029 (p=0.897) 0.115 (p=0.373) FVC (%) -0.415 (p=0.055) 0.144 (p=0.265) Mejoría FVC 0.339 (p=0.133) 0.062 (p=0.633) Los valores se presentan en forma de índice de correlación de Spearman (rho) y significación (p-valor). EPOC: grupo de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica; EPOC+SAHS: grupo de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica y síndrome de apnea obstructiva del sueño simultáneamente (síndrome overlap); FEV1: Volumen expirado forzado en 1 segundo; FVC: capacidad vital forzada; N.S.: diferencias estadísticamente no significativas. Tabla 12. Correlación entre SampEn del registro nocturno de PRV y las variables derivadas de la PSG para cada grupo de pacientes bajo estudio. Variable EPOC SAHS EPOC+SAHS IAH (eventos/h) 0.192 (p=0.392) 0.046 (p=0.508) -0.094 (p=0.467) ODI3 (eventos/h) 0.236 (p=0.290) 0.019 (p=0.781) -0.076 (p=0.560) CT90 (%) -0.002 (p=0.992) 0.036 (p=0.600) 0.028 (p=0.827) SpO2basal (%) -0.072 (p=0.752) -0.027 (p=0.697) 0.058 (p=0.657) SpO2min (%) -0.142 (p=0.528) -0.011 (p=0.869) 0.214 (p=0.094) SpO2avg (%) 0.005 (p=0.982) -0.035 (p=0.615) -0.019 (p=0.886) Los valores se presentan en forma de índice de correlación de Spearman (rho) y significación (p-valor). CT90: tiempo acumulado de sueño con una saturación inferior al 90%; EPOC: grupo de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica; EPOC+SAHS: grupo de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica y síndrome de apnea obstructiva del sueño simultáneamente (síndrome overlap); IAH: índice de apnea-hipopnea; ODI3: índice de desaturaciones mayores o iguales al 3% por hora de sueño; SAHS: grupo de pacientes con apnea obstructiva del sueño moderado-severo; SpO2avg: saturación de oxígeno en sangre promedio durante la noche; SpO2basal: saturación de oxígeno en sangre basal; SpO2min: saturación de oxígeno mínima durante el registro nocturno. Capítulo 6 Discusión 96 En relación con las variables espirométricas (Tabla 7), es destacable la ausencia de diferencias significativas en los índices de función pulmonar de los pacientes con EPOC y con EPOC+SAHS, si bien estos últimos mostraron una disminución significativa de la FVC en términos porcentuales. Respecto a la severidad de la EPOC, los pacientes con grado GOLD 2 fueron predominantes, tanto en el grupo EPOC como en el overlap. El grado GOLD 3 fue el menos representado, mientras que el número de pacientes con EPOC GOLD 1 presentaba un desbalance significativo entre los grupos EPOC (31.8%) y overlap (14.0%). Con respecto al fenotipo, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos. 6.3. Análisis del registro nocturno de PRV en el domicilio En la presente tesis doctoral se han aplicado medidas en el dominio del tiempo, de la frecuencia y no lineales sobre la señal de PRV para caracterizar la influencia de la EPOC, del SAHS y de su asociación en la modulación cardíaca durante el sueño. El análisis se ha realizado de forma domiciliaria, durante la noche y analizando el registro completo. A los pacientes, el estudio polisomnográfico se les realizó de forma randomizada la noche previa o la siguiente al registo pulsioximétrico, con objeto de eliminar qualquier tipo de sesgo potencial asociado al orden de realización de las pruebas. En este sentido, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en los índices pulsioximétricos típicos asociadas al orden de los estudios de sueño. Los índices temporales AVNN, SDNN, RMSSD y los espectrales en las bandas clásicas de frecuencia VLF, LF y HF aportan información que ya se ha interpretado en la literatura en términos clínicos, en cuanto a actividad cardiaca global y las contribuciones simpática y parasimpática, tanto en sujetos sanos como vinculada a la presencia de diferentes enfermedades. Además, dentro de este enfoque espectral convencional, se ha parametrizado la banda de frecuencia 0.014-0.033 Hz, directamente relacionada la recurrencia de los eventos Capítulo 6 Discusión 97 respiratorios nocturnos típicos del SAHS. Hasta donde conocemos, la actividad específica en esta región, que está incluida dentro de la banda clásiva VLF, no ha sido empleada para valorar la magnitud de los cambios en la modulación cardiaca asociados al síndrome overlap. Los métodos lineales convencionales extraen información muy útil del ECG, pero por si solos no son capaces de representar por completo todas las actividades biológicas [70]. Los métodos no lineales pueden proporcionar información adicional sobre el comportamiento de series temporales. Su utilidad en el procesado de registros biomédicos ha sido ampliamente demostrada mediante su aplicación en diferentes ámbitos, incluyendo el estudio de la dinámica del ECG y sus diferentes características [71, 83, 225] o el estudio de patrones respiratorios [226, 227]. En cuanto a la posible utilidad del análisis no lineal en el contexto del SAHS, Aguirre et al. ya desarrollaron diferentes modelos no lineales basados en los registros de SpO2, HRV y flujo aéreo para explicar la dinámica de la apnea, lo que sugiere la presencia de características no lineales esenciales en los registros cardiorrespiratorios derivados del sueño [228]. En la presente Tesis Doctoral, como medida no lineal complementaria al análisis clásico se empleó la entropia muestral. Ésta es una medida que pretende cuantificar la regularidad/irregularidad de una serie de datos, con valores pequeños asociados a un patrón de mayor regularidad dentro de la señal. Una de las características que aportan novedad al presente estudio, es el análisis de la señal de HRV incluyendo el registro completo de toda la noche. En la literatura, para la evaluación de los cambios potenciales en la HRV vinculados a diferentes patologías se han utilizado diversas ventanas temporales de análisis, bien de corta duración (5 a 10 minutos) y habitualmente diurno (con el paciente despierto y en reposo) o de larga duración. En este último caso, los registros suelen ser de 24 horas, normalmente para el estudio de ritmos circadianos o, más infrecuentemente, el registro exclusivamente nocturno derivado de una PSG. En general, en sujetos sanos, la potencia espectral en la banda LF y el ratio LF/HF presentan valores superiores durante el día, mientras que los valores de HF son superiores durante la noche. Es importante tener en cuenta que, en los pacientes con SAHS, la severidad de los trastornos Capítulo 6 Discusión 98 respiratorios puede fluctuar mucho a lo largo de la noche y concentrarse en determinados momentos del registro, puesto que estos eventos estan en estrecha relación con las fases del sueño y con la posición corporal. 6.3.1. Dominio del tiempo Con respecto al dominio del tiempo, tan solo se encontraron diferencias estadísitcamente significativas entre los pacientes del grupo SAHS (sin EPOC) y los del grupo EPOC+SAHS (síndrome overlap) con respeto a la duración media de los intervalos RR (AVNN), encontrandose valores mas bajos en los pacientes con síndrome overlap. Estos resultados concordarían con la literatura, puesto que una disminución de AVNN se corresponde con un aumento global de la FC, que es lo reportado en pacientes con síndrome overlap en estudios previos recientes [206]. De forma similar, los pacientes del grupo EPOC mostraron un valor medio del intervalo RR menor (mayor frecuencia de pulso) que los pacientes sin EPOC del grupo SAHS e incluso inferior al de los pacientes con síndrome overlap. Sin embargo, los análisis estadísticos no reportaron diferencias significativas, lo que se atribuye a que los intervalos de confianza están completamente solapados entre grupos (ver Tabla 8). Por otro lado, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en relación con SDNN y RMSSD. En la literatura el índice SDNN es considerado como una medida de gran utilidad en la estratificación pronóstica, dado que tendría reflejo de la actividad parasimpática. Estudios iniciales han evidenciado una disminución del índice SDNN y AVNN en pacientes con EPOC respecto a un grupo control [166, 229]. También ha sido descrito una disminución de SDNN en pacientes con SAHS con respecto a un grupo control [159]. En esta Tesis Doctoral, se ha observado un valor reducido de los índices AVNN y SDNN en el grupo de pacientes solo con EPOC, con una tendencia a aumentar si se padece SAHS simultáneamente y hacia valores todavía más elevados si solo se padece SAHS. Sin embargo, los análisis estadísticos no arrojaron diferencias significativas sobre esta tendencia. Capítulo 6 Discusión 99 6.3.2. Análisis espectral Está ampliamente aceptado que tanto en el SAHS como en la EPOC existe un incremento de la actividad simpática del sistema nervioso autónomo [196]. En la presente Tesis Doctoral, los pacientes con apnea del sueño que componen el grupo SAHS presentaron un predominio de la actividad simpática significativamente mayor con respecto a los pacientes del grupo EPOC+SAHS, reflejado tanto mediante una mayor actividad en la banda LF (0.951 vs. 0.941) como por una disminución de la banda HF (0.049 vs. 0.059), lo que hace que se produzca un incremento en la relación LF/HF (19.419 vs. 15.881). Como se observa, la disminución del índice de balance simpático-vagal en relación con la presencia EPOC es consecuencia de la acción combinada de menor actividad simpática y mayor parasimpática. De forma similar, los pacientes únicamente con EPOC presentaron los valores promedio más elevados de actividad simpática y menores de actividad parasimpática, aunque sin poder traducirse en diferencias estadísticamente significativas respecto a los pacientes con SAHS o con síndrome overlap. En esta Tesis se confirman datos descritos en estudios previos que evidenciaban que los pacientes con SAHS muestran un marcado cambio del equilibrio simpático-vagal, caracterizado por un aumento de la actividad simpática y una reducción del control parasimpático [141]. La banda de muy bajas frecuencias está relacionada directamente con los trastornos respiratorios del sueño [52]. En la población estudiada en esta Tesis Doctoral, se encontraron diferencias casi significativas (p-valor = 0.061) entre los tres grupos con respecto a la potencia VLF, siendo el grupo de pacientes con SAHS el que alcanzó un mayor valor. En pacientes con apnea del sueño, el pico de la actividad simpática se asocia con la terminación de los eventos apneicos [114, 230]. Este incremento puede atribuirse a los episodios de braditaquicardia secuentes a las apneas que presentan estos pacientes. Este aspecto concuerda con lo previamente descrito en la literatura [135, 159]. Analizando más detalladamente el espectro en VLF, nos encontramos con la banda de frecuencias relacionada con el SAHS (0.014-0.033 Hz). En esta banda, los pacientes con síndrome overlap presentaron valores de potencia (SAHSFn) significativamente mayores que Capítulo 6 Discusión 100 los pacientes con EPOC (0.310 vs. 0.282). De la misma forma, los pacientes del grupo solo SAHS mostraron valores de SAHSFn significativamente más elevados que los pacientes con EPOC de forma aislada (0.308 vs. 0.282). Además, es importante destacar que se observó una tandencia hacia valores más elevados en el grupo EPOC+SAHS en comparación al grupo con solo EPOC, aunque sin alcanzar diferencias estadísticamente significativas. Al igual que el SAHS, la EPOC también ha sido relacionada con una disminución de la modulación autonómica cardíaca y un mayor riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares [231]. Particularmente, la EPOC de forma individual está vinculada con un aumento de la actividad simpática (descargas autonómicas simpáticas) debido a la hipoxemia sostenida [232]. En consecuencia, la actividad simpática es significativamente mayor en comparación con pacientes sanos y se podría esperar también un aumento del equilibrio simpaticovagal (LF/HF) en pacientes con síndrome overlap (EPOC+SAHS) debido al potencial efecto acumulativo de ambas enfermedades. Sin embargo, hay escasas evidencias sobre esta relación [196]. En esta Tesis, se ha podido comprobar que los índices temporales y espectrales clásicos no son capaces de confirmar los cambios asociados a la combinación de estas patologías. Aunque la dinámica cardiovascular ha sido previamente estudiada en pacientes con EPOC o SAHS a través del análisis de la señal HRV, los cambios en la modulación cardiaca a través de esta señal apenas han sido evaluados en pacientes con síndrome overlap, a pesar de sus importantes implicaciones clínicas. En este sentido, es importante citar los trabajos de Taranto-Montemurro et al. [167] y Zangrando et al. [206]. En esta última investigación, se analizan únicamente 12 pacientes con síndrome overlap, utilizando como control un grupo de 12 pacientes con EPOC. El estudio está dirigido al cambio en relación con el patrón respiratorio, cambios posicionales y el ejercicio submáximo evaluado mediante el test de la marcha [206]. Para obtener el IAH y determinar la gravedad del SAHS en los pacientes con síndrome overlap, se realizó una poligrafía respiratoría básica (ApneaLink Plus) en lugar de una PSG nocturna completa, como sí se ha desarrollado en la presente Tesis Doctoral. Capítulo 6 Discusión 101 Zangrando et al. incluyen pacientes con EPOC de carácter moderado-severo, mientras que en nuestra población de estudio también se han incluido pacientes con EPOC leve. Al igual que en esta Tesis, el grupo EPOC contiene pacientes con presencia de SAHS leve, pues ambos se han centrado en la evaluación de la influencia de las versiones moderado-severo de la apnea del sueño, que es donde se espera observar la mayor influencia en la modulación cardiovascular. Taranto-Montemurro et al. plantean la hipótesis de que los pacientes con síndrome overlap presentan una mayor actividad simpática (LF y LF/HF) y menor parasimpática (índices HF) que los pacientes con EPOC o SAHS de forma separada [167]. Su trabajo incluye pacientes remitidos a la unidad del sueño para la realización de una poligrafía respiratoria. El estudio está realizado exclusivamente en varones e incluye 16 pacientes con EPOC, 24 con SAHS y 14 con síndrome overlap. Solamente se incluyeron pacientes con SAHS grave (IAH <30 eventos/h). Taranto-Montemurro et al., destacan que los pacientes con síndrome overlap tienen mayor activación simpática del SNA durante el día en comparación con aquellos con diagnóstico exclusivo de SAHS o de EPOC [167]. Del mismo modo, Lopes-Zangrando et al. [206] encontraron que los pacientes con síndrome overlap mostraban una marcada modulación simpática durante la vigilia en comparación con aquellos sujetos con diagnóstico exclusivo de EPOC. Sin embargo, en la población analizada en esta Tesis Doctoral, los pacientes con síndrome overlap presentaron una disminución de la actividad simpática (menor LF y LF/HF) e incremento de la actividad parasimpática (mayor HF) durante el sueño con respecto a los pacientes con SAHS. Es muy importante resaltar en ese sentido que nuestro estudio trata de analizar las diferencias en la modulación de la PRV durante la noche, mientras el paciente duerme y, por lo tanto, recogiendo el efecto de los eventos apneicos, mientras que en los estudios [167] y [206] se analizan registros diurnos y en un corto intervalo de tiempo. La mayoría de los estudios encontrados en la literatura están realizados durante el día. La presencia de episodios repetitivos de apneas durante el sueño introduce un “ruido biológico” pseudo-periódico capaz de alterar las modulaciones cardiovasculares autónomas [93]. Estudios Capítulo 6 Discusión 102 recientes han evidenciado un aumento de la activación vagal durante el sueño NREM [144] y una disminución de la modulación simpática durante el sueño REM [134] en pacientes con IAH elevado. En particular, se ha demostrado que padecer un SAHS grave afecta en gran medida los patrones oscilatorios de la HRV, introduciendo fluctuaciones no relacionadas con el control/modulación realizado por el SNA y que debe ser tenido en cuenta al interpretar los cambios en la regulación autonómica cardiovascular durante el sueño [193]. Al analizar los registros nocturnos de PRV afectados por los estados de bradicardia y taquicardia asociados a la ocurrencia y finalización de los eventos apneicos, respectivamente, aparece el típico incremento de potencia en la banda de frecuencias relacionada con el SAHS (ver Figura 9), tanto en los pacientes del grupo SAHS como en los de síndrome overlap (EPOC y SAHS). Sin embargo, los resultados observados en el presente estudio sugieren una tendencia hacia un mayor impacto de estos eventos repetitivos en pacientes con síndrome overlap, lo que conduce a un desplazamiento hacia “condiciones no SAHS” en el resto de las bandas espectrales tradicionales, encubriendo de esta forma el mayor impacto real de los eventos de apnea en los pacientes que además padecen EPOC. Estas diferencias espectrales “ocultas” entre los pacientes con EPOC y con síndrome overlap sí es posible observarlas al analizar registros de ECG diurnos de corta duración (10 min), pues se evita la interferencia directa de las apneas [167, 206]. Del mismo modo, Kabbach et al. encontraron una influencia parasimpática de la modulación autonómica cardiaca notablemente mayor en pacientes con EPOC agudizado [169]. Bajo estas especiales condiciones de exacerbación, estos autores observaron que un aumento de la potencia en HF se relacionaba con el aumento de obstrucción de las vías respiratorias durante las exacerbaciones, que no debía interpretarse por tanto como una mejor condición clínica. En este mismo sentido, la disminución de potencia en la banda LF acompañada del incremento simultáneo en HF observado en nuestros registros nocturnos de PRV de los pacientes con síndrome overlap en comparación con los que presentan SAHS de forma aislada, no deben interpretarse como una mejora del estado de salud del paciente sino Capítulo 6 Discusión 103 como un empeoramiento debido a la obstrucción recurrente de la vía aérea durante la noche que se superpone sobre un estado de hipoxia crónica preexistente. 6.3.3. Análisis no lineal Las estrategias basadas en el análisis espectral de la señal presentan limitaciones a la hora de analizar registros de larga duración y cambios a largo plazo a causa de la no estacionariedad y no linealidad de los registros biomédicos. En este sentido, se ha evidenciado que la aplicación de métodos de análisis no lineal procedentes de la teoría del caos son capaces de proporcionar información adicional y muy valiosa sobre el comportamiento de las series temporales [67]. Los métodos no lineales permiten estudiar los cambios en el orden/organización de los patrones subyacentes que gobiernan los sistemas biológicos, proporcionando información útil y complementaria a través del análisis de señales biomédicas. En el contexto de la presente Tesis Doctoral, diversos estudios han evidenciado una disfunción del sistema nervioso autonómico durante el sueño en pacientes con SAHS que se reflejaría en los cambios en la dinámica de la señal HRV [79, 233]. El análisis no lineal aplicado en esta Tesis Doctoral revela que los registros nocturnos de PRV de pacientes con síndrome de overlap eran significativamente más irregulares (mayor SampEn) que aquellos correspondientes a pacientes exclusivamente con EPOC (0.267 vs. 0.212; p-valor <0.05). De manera similar, los pacientes con EPOC y SAHS simultáneamente también mostraron una irregularidad significativamente mayor en la señal de PRV durante la noche que los sujetos con solo SAHS moderado-severo (0.267 vs. 0.241; p-valor=0.05). Estos resultados confirmarían la doble hipótesis de partida del estudio propuesto en la Tesis Doctoral, tanto los cambios significativos en la modulación cardiovascular en los pacientes overlap causada por el efecto combinado de EPOC y SAHS, como la utilidad de la medida no lineal de entropía para identificar y cuantificar esta disfunción. Capítulo 6 Discusión 104 Esta tendencia observada en la entropía de la señal PRV también se observa, aunque en menor medida, analizando la banda de frecuencias en la que se concentran los eventos apneicos. Los registros nocturnos de PRV de los pacientes con SAHS, tanto con EPOC asociado (grupo EPOC+SAHS) como sin esta comorbilidad (grupo SAHS), mostraron una potencia espectral en la banda de frecuencias relacionada con el SAHS significativamente mayor que la obtenida para los pacientes con solo EPOC (0.310 vs. 0.282 y 0.308 vs. 0.282, respectivamente; p-valor <0.05). Respecto a la utilidad del enfoque no lineal, es importante destacar que el análisis espectral tradicional de las bandas de frecuencia clásicas (VLF, LF y HF) no permitió identificar las diferencias entre pacientes con diagnóstico único de EPOC con respecto de los diagnosticados de síndrome de overlap. En otros estudios también se ha evidenciado que ciertas modificaciones observadas en el análisis no lineal no fueron identificadas por el análisis espectral [187, 234]. Por tanto, los resultados obtenidos en la presente Tesis Doctoral aportan nuevas evidencias sobre la utilidad del análisis no lineal para proporcionar información complememtaria a los datos obtenidos mediante métodos más tradicionales, permitiendo una mejor interpretación fisiológica. En este sentido, diversos estudios demandan nuevas investigaciones que permitan identificar cuál es el mejor método a aplicar en función del objetivo y en qué condiciones debe realizarse [234]. En la Tabla 14 se resumen las principales características de los estudios que utilizan el análisis no lineal para evaluar los cambios en la señal de HRV en pacientes con diagnóstico de EPOC. Los estudios existentes son escasos, prácticamente todos analizan registros diurnos de corta duración, incluyen una muestra muy pequeña de sujetos y en diferentes condiciones de registro (exacerbación, ejercicio). El método de análisis no lineal fue variable, aunque el mas utilizado fue la entropía, ya fuera su estimación mediante el algoritmo de la entropía aproximada o de la entropía muestral. Diversos autores han aplicado como método la entropía aproximada [47, 169, 184, 185, 187 ], a pesar de que se ha demostrado que su algoritmo Capítulo 6 Discusión 105 introduce un sesgo en la estimación de la irregularidad, el cual sí es evitado empleando SampEn. El análisis no lineal de los cambios a largo plazo (en el contexto del sueño nocturno) de los registros de PRV durante toda la noche coincide con los resultados obtenidos durante la vigilia en el sentido de una disminución del equilibrio cardiovascular (mayor disfunción) debido al efecto combinado de EPOC y SAHS. Sin embargo, comúnmente se asume que la entropía de la FC es menor en pacientes con enfermedades cardiovasculares que en personas sanas [168], es decir, una menor entropía o menor irregularidad es un marcador de estados de enfermedad. En este sentido, estudios previos en el contexto de la EPOC informaban de una disminución de la entropía de la HRV durante episodios de arritmias sinusales respiratorias [184, 185] y durante las exacerbaciones [169]. Por el contrario, Lopes-Zangrando et al. no encontraron diferencias significativas en los valores de diversos índices no lineales de variabilidad entre pacientes con EPOC y con síndrome overlap [206], mientras que Zamarrón et al. reportaron mayor entropía en los registros nocturnos de PRV de pacientes con síndrome overlap respecto a pacientes con SAHS solamente [165]. Aunque aparentemente estos estudios aportan resultados contradictorios, es muy importante destacar que la interpretación de los resultados relacionando un aumento de la entropía (irregularidad) con un mejor o peor estado de salud dependerá de la patología bajo estudio (mecanismos que desencadena, manifestación nocturna/diurna) y del tipo de señal biomédica que se está analizando, especialmente la longitud del registro [168]. De forma general, estos estudios muestran una reducción de la complejidad/irregularidad, tendencia que, como se ha indicado, es necesario interpretar en función de las condiciones de medida. Vanzella et al., en un estudio caso-control, evidencian que durante el día los pacientes con EPOC presentan mayor potencia en la banda LF, siendo la actividad en HF menor, pero sin diferencias significativas [186]. De la misma forma, la relación LF/HF también es superior en los pacientes con EPOC (5.7 vs. 2.4), con una tendencia casi significativa (p-valor=0.062) (sí encuentran diferencias al valorar los índices en milisegundos). Capítulo 6 Discusión 112 Finalmente, es necesario tener en cuenta ciertas características de los pacientes con EPOC que podrían influir en la modulación autonómica cardiaca. En primer lugar, los pacientes con EPOC de la población bajo estudio, con y sin SAHS, mostraron en promedio valores basales de SpO2 ligeramente superiores al 90% (92% y 91%, respectivamente), que es el umbral comúnmente empleado para considerar hipoxemia. Por lo tanto, sería interesante incluir pacientes con EPOC que muestren mayores niveles de hipoxemia en trabajos futuros, con el objetivo de obtener resultados más generalizables. Finalmente, debe mencionarse la potencial influencia de la medicación en estos pacientes. Los pacientes con EPOC y con síndrome overlap utilizan frecuentemente anticolinérgicos y B2-agonistas. En la actualidad, existe controversia sobre el efecto de estos medicamentos en el control autonómico cardiaco [239, 240], por lo que todavía es necesaria una investigación exhaustiva por parte de la comunidad médica que permita evaluar su influencia en la dinámica de la HRV/PRV, particularmente en presencia de SAHS. 6.5. Líneas futuras A continuación, se enumeran diferentes líneas futuras de trabajo encaminadas a dar continuidad a la investigación iniciada en esta Tesis Doctoral. Además, algunas de estas propuestas surgen como resultado de las limitaciones encontradas durante la investigación, con el objetivo de solventarlas en próximos estudios. En el diseño del protocolo se determinó que todos los pacientes debían presentar sospecha clínica moderada-alta de padecer SAHS para que fueran remitidos a la unidad de sueño y realizar una PSG. Sin embargo, en un próximo estudio se prevee la inclusión de un grupo compuesto por sujetos sanos para tratar de confirmar las tendencias observadas para las variables bajo estudio, especialmente de SampEn. También en relación con la población de estudio, al continuar con la línea de investigación se aumentará el número de pacientes con Capítulo 6 Discusión 113 solo EPOC y con síndrome overlap hasta alcanzar un mayor balance en cuanto al número de pacientes de los grupos bajo estudio. Con el aumento de la muestra, surgen otros estudios futuros que podrían arrojar información interesante sobre la afectación cardiovascular relacionada con el síndrome overlap. En primer lugar, sería necesario analizar la influencia del sexo sobre la disfunción autonómica cardiaca. Podrían existir diferencias asociadas a las características particulares del sexo masculino o femenino que mejorarían la interpretación de los resultados. Por otro lado, también sería beneficioso para la línea de investigación iniciada en esta Tesis profundizar en próximos trabajos en la potencial influencia de la medicación con anticolinérgicos y B2 agonistas que frecuentemente utilizan los pacientes con EPOC. Actualmente, existe cierta controversia al respecto y se demandan nuevos estudios en este sentido. Finalmente, no se ha encontrado una relación significativa entre la entropía empleada para caracterizar la desorganización de la dinámica cardiaca nocturna y la severidad de la EPOC, que inicialmente podría esperarse. Por ello, en próximos estudios será necesario aumentar el número de pacientes e incluir sujetos con diferentes niveles de hipoxemia, lo que quizás permitiría obtener evidencias sobre la relación irregularidad/disfunción del registro PRV vs. gravedad de la EPOC, proporcionando mayor generalización a los resultados. Respecto a la técnica empleada para registrar la actividad cardiaca durante la noche, la literatura muestra un debate no resuelto aún sobre la precisión de la pulsioximetría para su estimación, en comparación con la señal de HRV derivada directamente del ECG. Como existen muy pocos estudios que comparen la utilidad de ambas señales, se propone analizar exhaustivamente la información proporcionada por cada una de estas técnicas respecto a la caracterización del efecto combinado de EPOC y SAHS en la disfunción cardiovascular durante el sueño. En relación con el análisis no lineal, en futuros estudios será necesario aplicar nuevas técnicas más allá de la SampEn, para confirmar las tendencias observadas en la presente Tesis Doctoral y obtener resultados más generalizables respecto a la caracterización del efecto Capítulo 6 Discusión 114 acumulativo de EPOC y SAHS identificado mediante el análisis no lineal. En este sentido, diferentes medidas de irregularidad como la entropía multiescala, entropía cruzada, entropía condicional o la fuzzy entropy podrían proporcionar información complementaria. De la misma forma, otras medidas no lineales de cuantificación de la variabilidad y de la complejidad que han demostrado ser útiles en otros contextos también podrían ser interesantes, como los mencionados análisis DFA e índices derivados de los diagramas de dispersión (diferencias de primer y segundo orden) o diferentes medidas de complejidad, como la complejidad de Lempel-Ziv o la dimensión fractal de Higuchi. Capítulo 7 Conclusiones 115 7. CONCLUSIONES A continuación, se enumeran las conclusiones extraídas de la investigación desarrollada en la presente Tesis Doctoral: 1. Los pacientes con EPOC y SAHS de forma simultánea (síndrome overlap) mostraron valores de entropía en el registro nocturno de PRV significativamente mayores (mayor irregularidad) que los pacientes con EPOC o SAHS de forma aislada. 2. Los pacientes con síndrome overlap mostraron una actividad en la banda de frecuencias relacionada con los eventos respiratorios del registro nocturno de PRV significativamente mayor que los pacientes que solo padecían EPOC. 3. El análisis no lineal mediante SampEn de los registros de PRV de larga duración obtenidos durante la noche arroja evidencias científicas significativas sobre el potencial efecto acumulativo de la EPOC y del SAHS en la disfunción autonómica cardiaca durante el sueño. 4. Los índices de modulación cardiaca convencionales en el dominio del tiempo y de la frecuencia no consiguen capturar los cambios en la dinámica nocturna de la modulación cardiaca asociada al efecto combinado de EPOC y SAHS. Capítulo 7 Conclusiones 116 5. El efecto acumulativo de EPOC y SAHS respecto a la irregularidad en la dinámica de la señal de PRV durante el sueño no parece estar correlado con la severidad de la EPOC en términos de los índices de función pulmonar derivados de la espirometría. 6. La severidad del SAHS caracterizada mediante el IAH y el ODI3 está significativamente correlada con los índices espectrales clásicos, enmascarando la afectación cardiovascular real que sí es capturada mediante el análisis no lineal. 7. La pulsioximetría nocturna domiciliaria ha demostrado ser una técnica eficaz a la vez que sencilla para registrar los cambios en la dinámica cardiovascular de pacientes con EPOC y SAHS. 8. La caracterización de la función autonómica cardiaca mediante medidas no lineales de entropía aplicadas al registro nocturno de PRV de pacientes con síndrome overlap podría emplearse para evaluar la disfunción cardiovascular en pacientes con EPOC y presencia de SAHS concomitante. Anexo I – Contribución (artículo Entropy 2019) 117 ANEXO I – Artículo Entropy 2019 Álvarez D, Sánchez-Fernández A, Andrés-Blanco AM, Gutiérrez-Tobal GC, Vaquerizo-Villar F, Barroso-García V, Hornero R, del Campo F. Influence of chronic obstructive pulmonary disease and moderate-to-severe sleep apnoea in overnight cardiac autonomic modulation: time, frequency and non-linear analyses. Entropy 2019; 21(4):381. DOI: https://doi.org/10.3390/e21040381 Abstract: Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is one of the most prevalent lung diseases worldwide. COPD patients show major dysfunction in cardiac autonomic modulation due to sustained hypoxaemia, which has been significantly related to higher risk of cardiovascular disease. Obstructive sleep apnoea syndrome (OSAS) is a frequent comorbidity in COPD patients. It has been found that patients suffering from both COPD and OSAS simultaneously, the so-called overlap syndrome, have notably higher morbidity and mortality. Heart rate variability (HRV) has demonstrated to be useful to assess changes in autonomic functioning in different clinical conditions. However, there is still little scientific evidence on the magnitude of changes in cardiovascular dynamics elicited by the combined effect of both respiratory diseases, particularly during sleep, when apnoeic events occur. In this regard, we hypothesised that a nonlinear analysis is able to provide further insight into long-term dynamics of overnight cardiovascular modulation. Accordingly, this study is aimed at assessing the usefulness of sample entropy (SampEn) to distinguish changes in overnight pulse rate variability (PRV) recordings among three patient groups while sleeping: COPD, moderate-to-severe OSAS, and overlap syndrome. In order to achieve this goal, a population composed of 297 patients were studied: 22 with COPD alone, 213 showing moderate-to-severe OSAS, and 62 with COPD and moderate-to-severe OSAS simultaneously (COPD+OSAS). Cardiovascular dynamics were analysed using pulse rate (PR) recordings from unattended pulse oximetry carried out at patients’ home. Conventional timeand frequencydomain analyses were performed to characterise sympathetic and parasympathetic activation of the nervous system, while SampEn was applied to quantify long-term changes in irregularity. Our analyses revealed that overnight PRV recordings from COPD+OSAS patients were significantly more irregular (higher SampEn) than those from patients with COPD alone (0.267 [0.210-0.407] vs. 0.212 [0.151-0.267]; p <0.05) due to recurrent apnoeic events during the night. Similarly, COPD+OSAS patients also showed significantly higher irregularity in PRV during the night than subjects with OSAS alone (0.267 [0.210-0.407] vs. 0.241 [0.189-0.325]; p =0.05), which suggests that the cumulative effect of both diseases increases disorganization of pulse rate while sleeping. On the other hand, no statistical significant differences were found between COPD and COPD+OSAS patients when traditional frequency bands (LF and HF) were analysed. We conclude that SampEn is able to properly quantify changes in overnight cardiovascular dynamics of patients with overlap syndrome, which could be useful to assess cardiovascular impairment in COPD patients due to the presence of concomitant OSAS. Bibliografía 119 BIBLIOGRAFÍA 1. Shaffer F, McCraty R, Zerr CL. A healthy heart is not a metronome: an integrative review of the heart’s anatomy and heart rate variability. Front Psychol. 2014; 5:1040. 2. Capdevila L, Niñerola J. Evaluación psicológica en deportistas. En: E.Garcés (Ed). Deporte y Psicología. Murcia 2006;145-76. 3. Reunanen A, Karjalainen J, Ristola P, et al. Heart rate and mortality. J Intern Med. 2000; 247:231–239. 4. Xhyheri B, Manfrini O, Mazzolini M, et al. Heart rate variability today. Prog Cardiovasc Dis. 2012; 5:321–331. 5. Tripathi P, Sieber F. 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