Síntesis de nuevas tioureas, escuaramidas y tioescuaramidas bifuncionales quirales y de sus análogas soportadas. Estudio de sus aplicaciones en organocatálisis enantioselectiva

Universidad de Valladolid PROGRAMA DE DOCTORADO EN QUÍMICA: QUÍMICA DE SÍNTESIS, CATÁLISIS Y MATERIALES AVANZADOS. TESIS DOCTORAL: Síntesis de nuevas tioureas, escuaramidas y tioescuaramidas bifuncionales quirales y de sus análogas soportadas. Estudio de sus aplicaciones en organocatálisis enantioselectiva Presentada por Patricia Rodríguez Ferrer para optar al grado de Doctora por la Universidad de Valladolid. Dirigida por: José María Andrés García Rafael Pedrosa Sáez Alicia Maestro Fernández Esta Tesis Doctoral ha sido realizada en el Instituto CINQUIMA, en el Departamento de Química Orgánica de la Facultad de Ciencias de la Universidad de Valladolid (UVa) bajo la dirección del Dr. José María Andrés García, el Dr. Rafael Pedrosa Sáez y la Dra. Alicia Maestro Fernández. Agradezco al Ministerio de Economía y Competitividad (Proyecto FEDERCTQ 2014-59870-P) y a la Junta de Castilla y León (Proyectos: FEDER-Va115P17 y VA149G18) las subvenciones concedidas a los proyectos de investigación en los que se ha desarrollado esta Tesis Doctoral. Índice CAPÍTULO 1. Introducción 1. Organocatalizadores soportados................................................................................5 2. Organocatalizadores asimétricos inmovilizados covalentemente sobre polímeros........................................................................................................................13 2.1. Inmovilización covalente de catalizadores quirales en soportes poliméricos.................................................................................................................14 2.2. Inmovilización covalente de catalizadores quirales vía copolimerización........................................................................................................16 3. Objetivos y plan de trabajo.......................................................................................18 CAPÍTULO 2. Preparación de tioureas bifuncionales quirales soportadas sobre resinas de aminoalquil poliestireno. Estudio de sus aplicaciones en organocatálisis 1. Introducción...............................................................................................................31 2. Tioureas bifuncionales quirales soportadas............................................................33 2.1. Revisión bibliográfica.........................................................................................33 2.1. Resultados y discusión........................................................................................42 2.1.1. Síntesis de 1,2-diaminas e isotiocianatos quirales.....................................43 2.2.2. Síntesis de tioureas bifuncionales quirales y de sus análogas soportadas.............................................................................................................44 3. Reacción aza-Henry enantioselectiva.......................................................................47 3.1. Revisión bibliográfica.........................................................................................47 3.2. Resultados y discusión........................................................................................57 3.2.1. Evaluación de los catalizadores sintetizados..............................................57 3.2.2. Estudio del alcance de la reacción..............................................................60 3.2.3. Reciclado del organocatalizador soportado................................................63 4. Reacción de α-aminación enantioselectiva de β-cetoésteres con azodicarboxilato de di-terc-butilo..............................................................................................................64 4.1. Revisión bibliográfica.........................................................................................64 4.2. Resultados y discusión........................................................................................71 4.2.1. Evaluación de los catalizadores sintetizados..............................................71 4.2.2. Estudio del alcance de la reacción..............................................................73 4.2.3. Reciclado del organocatalizador soportado................................................75 5. Adición de Michael enantioselectiva de ciclohexanona y otras cetonas cíclicas a nitroolefinas....................................................................................................................76 5.1. Revisión bibliográfica.........................................................................................76 5.2. Resultados y discusión........................................................................................80 5.2.1. Evaluación de los catalizadores sintetizados..............................................80 5.2.2. Estudio del alcance de la reacción..............................................................82 5.2.3. Reciclado del organocatalizador soportado................................................84 6. Conclusiones...............................................................................................................87 CAPÍTULO 3. Preparación de escuaramidas bifuncionales quirales soportadas sobre resinas de aminoalquil poliestireno. Organocatalizadores para reacciones nitro-Michael y reacciones tándem 1. Introducción...............................................................................................................93 2. Escuaramidas bifuncionales quirales soportadas...................................................95 2.1. Revisión bibliográfica.........................................................................................95 2.2. Resultados y discusión......................................................................................104 2.2.1. Síntesis de escuaramidas bifuncionales soportadas.................................104 2.2.2. Síntesis de escuaramidas bifuncionales no soportadas............................105 3. Reacción nitro-Michael enantioselectiva...............................................................106 3.1. Revisión bibliográfica.......................................................................................106 3.2. Resultados y discusión......................................................................................115 3.2.1. Adición conjugada enantioselectiva de compuestos β-dicarbonílicos acíclicos y referibles a nitroolefinas...................................................................115 3.2.1.1. Evaluación de los catalizadores sintetizados................................115 3.2.1.2. Estudio del alcance de la reacción................................................118 3.2.1.3. Reciclado del organocatalizador soportado..................................122 3.2.2. Adición conjugada enantioselectiva de β-cetoésteres cíclicos y análogos a nitroolefinas......................................................................................123 3.2.2.1. Evaluación de los catalizadores sintetizados................................123 3.2.2.3. Reciclado del organocatalizador soportado..................................126 4. Síntesis de cromenos y espirocromanos funcionalizados via one-pot Domino Michael-hemiacetalización organocatalizada y posterior deshidratación..............127 4.1. Revisión bibliográfica.......................................................................................127 4.2. Resultados y discusión......................................................................................133 4.2.1. Estudio del alcance de la reacción............................................................133 5. Conclusiones.............................................................................................................137 CAPÍTULO 4. Preparación de tioescuaramidas bifuncionales quirales y sus análogas soportadas. Organocatalizadores para reacciones nitro-Michael 1. Introducción.............................................................................................................143 2. Tioescuaramidas bifuncionales quirales................................................................144 2.1. Revisión bibliográfica.......................................................................................144 2.2. Resultados y discusión......................................................................................150 2.2.1. Síntesis de tioescuaramidas bifuncionales quirales no soportadas...........150 2.2.2. Síntesis de tioescuaramidas bifuncionales quirales soportadas................152 2.2.3. Ruta alternativa para la síntesis de tioescuaramidas bifuncionales quirales no soportadas y soportadas.................................................................................153 3. Reacciones de adición conjugada enantioselectiva de compuestos βdifuncionalizados a nitroolefinas................................................................................155 3.1. Resultados y discusión......................................................................................155 3.1.1. Evaluación de los catalizadores sintetizados............................................155 3.1.2. Estudio del alcance de la reacción............................................................157 3.1.3. Reciclado del organocatalizador soportado..............................................161 4. Conclusiones.............................................................................................................165 CAPÍTULO 5. Síntesis organocatalizada enantioselectiva de derivados de 3-amino-2-oxindoles quirales 1. Introducción.............................................................................................................171 2. Reacción aza-Henry enantioselectiva de N-Boc cetoiminas derivadas de isatinas..........................................................................................................................173 2.1. Revisión bibliográfica.......................................................................................173 2.2. Resultados y discusión......................................................................................176 2.2.1. Optimización de las condiciones de reacción...........................................176 2.2.2. Evaluación de los organocatalizadores sintetizados.................................179 3. Reacción de Mannich enantioselectiva de N-Boc cetoiminas derivadas de isatinas..........................................................................................................................181 3.1. Revisión bibliográfica.......................................................................................181 3.2. Resultados y discusión......................................................................................184 3.2.1. Evaluación de los catalizadores sintetizados............................................184 3.2.2. Estudio del alcance de la reacción............................................................186 3.2.3. Reciclado del organocatalizador soportado..............................................191 3.2.4. Síntesis de derivados de pirazol...............................................................192 4. Conclusiones.............................................................................................................195 CAPÍTULO 6. Síntesis organocatalizada de oxindoles 3,3disustituidos con dos estereocentros vecinales terciario/cuaternario 1. Introducción.............................................................................................................201 2. Adición de Michael diastéreoy enantioselective de oxindoles 3-sustituídos a nitroolefinas..................................................................................................................202 2.1. Revisión bibliográfica.......................................................................................202 2.2. Resultados y discusión......................................................................................209 2.2.1. Síntesis de oxindoles 3-sustituídos...........................................................209 2.2.2. Evaluación de los catalizadores sintetizados............................................210 2.2.3. Estudio del alcance de la reacción............................................................213 2.2.4. Reciclado del organocatalizador soportado..............................................217 2.2.5. Síntesis de espirooxindolil lactamas........................................................219 3. Conclusiones.............................................................................................................221 CAPÍTULO 7. Experimental 1. General remarks......................................................................................................227 2. Synthesis of bifunctional chiral thioureas.............................................................229 2.1. Preparation of precursors..................................................................................229 2.1.1. Preparation of chiral diamines..................................................................229 2.1.2. General procedure for the preparation of isothiocyanates derived from L-amino acids............................................................................................230 2.1.3. Preparation of other isothiocyanates........................................................233 2.2. Synthesis of the catalysts........................................................................................234 2.2.1. Synthesis of homogeneous bifunctional chiral thioureas.........................234 2.2.2. Synthesis of supported bifunctional chiral thioureas...............................237 3. Synthesis of bifunctional chiral squaramides.......................................................242 CAPÍTULO 1. Introducción 1. Organocatalizadores soportados ............................................................................... 5 2. Organocatalizadores asimétricos inmovilizados covalentemente sobre polímeros ....................................................................................................................... 13 2.1. Inmovilización covalente de catalizadores quirales en soportes poliméricos ..... 14 2.2. Inmovilización covalente de catalizadores quirales vía copolimerización ......... 16 3. Objetivos y plan de trabajo...................................................................................... 18 Introducción 5 1. Introducción 1. Organocatalizadores soportados La quiralidad juega un papel importante en la Química. Las propiedades fisicoquímicas y biológicas de los compuestos enantiómeros pueden diferir significativamente debido a las interacciones estereoespecíficas con enzimas y receptores en sistemas biológicos. Los enantiómeros de los fármacos quirales pueden presentar diferencias en la actividad farmacológica y, por consiguiente, en la toxicidad. De hecho, la industria de medicamentos quirales constituye hoy en día aproximadamente un tercio de las ventas de medicamentos en todo el mundo. Se espera que casi el 95% de los fármacos sean quirales para 2020.1 Entre las diferentes metodologías para la preparación de compuestos quirales enantiopuros, la catálisis asimétrica se puede considerar como la metodología ideal en la que una pequeña cantidad de un catalizador quiral (ligandos quirales o sus complejos con metales de transición) transforma estereoselectivamente sustratos aquirales en compuestos quirales enantioenriquecidos en grandes cantidades.2 1 C. Challener, Pharm. Technol. 2016, 40, 28. 2 E. N. Jacobsen, A. Pfaltz and H. Yamamoto. Comprehensive Asymmetric Catalysis, SpringerVerlag, Berlin, 1999. Capítulo 1 6 Desde el inicio de la catálisis asimétrica homogénea, la inmovilización de los catalizadores en soportes inorgánicos u orgánicos ha sido objeto de gran interés.3 La inmovilización de un catalizador se define como “la conversión de un catalizador homogéneo en otro heterogéneo susceptible de ser separado de la masa de reacción y que preferiblemente pueda ser reutilizado múltiples veces”.4 Las versiones soportadas de los catalizadores presentan, idealmente, diferentes ventajas en términos de su uso práctico, con respecto a sus análogos homogéneos.5 Entre ellas, debemos mencionar la simplificación del work-up, beneficiosa desde el punto de vista económico y de la sostenibilidad, la mayor facilidad de separación y recuperación de los catalizadores soportados de la mezcla de reacción y su posible reciclado y utilización en procesos de flujo continuo.6 Estas ventajas son aún más pronunciadas cuando los catalizadores considerados son enantioselectivos. En estos casos, la posibilidad de recuperar y reutilizar el componente quiral, generalmente el más caro del sistema, puede ser un factor crítico para evaluar su utilidad práctica. Como inconvenientes presentan a veces menores velocidades de reacción (asociadas con la transferencia de masa y con el impedimento estérico causado por el soporte que hace menos accesibles los puntos catalíticamente activos), el requerimiento de una etapa de filtración (un inconveniente en procesos a gran escala), la degradación física del soporte (particularmente en el caso de soportes basados en poliestireno) y, en ocasiones, un descenso en la actividad y selectividad del catalizador. Por lo general, la inmovilización se lleva a cabo sobre soportes poliméricos disponibles comercialmente, no siempre optimizados para la inmovilización, lo que conduce en ocasiones a catalizadores no muy eficientes. A menudo ocurre que los resultados obtenidos con los catalizadores soportados, aun realizando con éxito la separación y la recuperación de los mismos, son bastante diferentes de los esperados a partir de los estudios en solución, observándose un descenso en su actividad y selectividad. Por otra parte, en general se acepta, la idea no necesariamente correcta, de 3 (a) Q.-H. Fan, Y.-M. Li, A. S. C. Chan. Chem. Rev. 2002, 102, 3385. (b) S. Itsuno, M. M. Hassan. RSC Adv. 2014, 4, 52023. (c) A. M. P. Salvo, F. Giacalone, M. Gruttadauria. Molecules, 2016, 21, 1288. 4 M. Heitbaum, F. Glorius, I. Escher. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 4732. 5 (a) T. Frenzel, W. Solodenko and A. Kirschning, in Polymeric Materials in Organic Synthesis and Catalysis, ed. M. R. Buchmeiser, Wiley-VCH, Weinheim, 2003, ch. 4. (b) T. J. Dickerson, N. N. Reed and K. D. Janda, in Polymeric Materials in Organic Synthesis and Catalysis, ed. M. R. Buchmeiser, Wiley-VCH, Weinheim, 2003, ch. 5. 6 Con motivo de su 100 aniversario la IUPAC ha incluído a la organocatálisis enantioselectiva y la química de flujo dentro de la lista de las diez innovaciones químicas que cambiarán el mundo en los próximos años. F Gomollón-Bel. Chem. Int. 2019, 41, 12 (DOI: 10.1515/ci-2019-0203). Introducción 7 que "el mejor catalizador homogéneo seguirá siendo el mejor después de la inmovilización'', asumiendo que la matriz polimérica no tiene ningún efecto, en el mejor de los casos, o tiene uno negativo, conduciendo a catalizadores menos eficientes después de la inmovilización. Afortunadamente, esto no siempre es cierto. Muchos resultados revelan claramente cómo la presencia de la matriz se puede utilizar ventajosamente para aumentar la eficacia de las especies soportadas respecto de sus análogas homogéneas.7 El soporte determina, en buena medida, no sólo la difusión de los reactivos y productos hacia y desde los puntos activos, sino el microambiente en el que la reacción tiene lugar. Por lo tanto, la naturaleza del soporte polimérico, su morfología y la manera en la que el catalizador es inmovilizado son factores clave para el desarrollo de catalizadores asimétricos soportados sobre polímeros eficientes. Para racionalizar el efecto de la matriz polimérica en la eficiencia de los catalizadores inmovilizados deben de considerarse dos factores. El primero está relacionado con las modificaciones necesarias que hay que hacer en la estructura del catalizador para su inmovilización en la matriz polimérica. Es bien conocido que en las transformaciones enantioselectivas, pequeñas modificaciones estructurales en el catalizador quiral puede tener efectos importantes en los resultados obtenidos.8 El segundo factor está relacionado con el efecto de la matriz polimérica en sí, cuyo estudio requiere un enfoque muy sistemático. Esto requiere la preparación de un análogo homogéneo que tenga exactamente las mismas características estructurales que el soportado, incluida la presencia de los grupos adicionales requeridos para el anclaje, y llevar a cabo la reacción correspondiente en las mismas condiciones experimentales tanto con el sistema homogéneo como con el heterogéneo. Para la evaluación correcta de la eficacia de un catalizador soportado enantioselectivo, se deben considerar tres aspectos diferentes: (i) su actividad, es decir, el efecto de la inmovilización en la velocidad de la reacción en estudio; (ii) su estabilidad, es decir, el análisis de cuánto realmente contribuye el proceso de heterogeneización a estabilizar el catalizador y a facilitar su reutilización y reciclado; y (iii) su selectividad, y en particular, en el contexto presente, su enantioselectividad. Las diferencias de energía entre los estados de transición que conducen a la formación de 7 B. Altava, M. I. Burguete, E. García-Verdugo, S. V. Luis. Chem. Soc. Rev. 2018, 47, 2722. 8 (a) Catalytic Asymmetric Synthesis, ed. I. Ojima, Wiley-VCH, Weinheim, 2nd edn, 2005. (b) Asymmetric Catalysis on Industrial Scale: Challenges, Approaches and Solutions, ed. H. U. Blaser and H.-J. Federsel, Wiley-VCH, Weinheim, 2nd edn, 2010. Capítulo 1 8 uno u otro enantiómero, son generalmente pequeñas y, en consecuencia, pueden verse muy afectadas por el microambiente creado por el polímero. Debido al crecimiento expansivo de su uso en la primera década del siglo XXI, los organocatalizadores son los candidatos más adecuados para la inmovilización en soportes sólidos,9 ya que evitan los problemas asociados a la lixiviación de metales, tales como la desactivación del catalizador y la contaminación del producto. Aunque desde el punto de vista académico todos los organocatalizadores pueden ser “heterogeneizados”, la inmovilización resulta ser especialmente conveniente para catalizadores sofisticados o de síntesis laboriosa que requieren de cargas elevadas (20-30 mol%) y también para catalizadores altamente versátiles y eficientes, capaces de promover diferentes reacciones orgánicas con elevados niveles de actividad catalítica y enantioselectividad. Se deben considerar al menos cuatro elementos a la hora de diseñar un organocatalizador inmovilizado (Figura 1): (i) la naturaleza de la unión del catalizador con el soporte, (ii) la naturaleza y longitud del espaciador que une el catalizador a la matriz polimérica, (iii) la densidad de los puntos activos y su ubicación a lo largo de la red polimérica y (iv) la naturaleza fisicoquímica de la estructura polimérica. La introducción de espaciadores alifáticos o etéreos largos, que favorecen la compatibilidad con una amplia gama de disolventes, para unir el organocatalizador al polímero por un punto alejado del sitio activo (tail-tie), facilita que el catalizador imite el comportamiento en solución reduciendo cualquier posible ''efecto polimérico negativo”. Por lo tanto, la metodología empleada para la preparación de un catalizador inmovilizado define, en gran medida, sus propiedades y posibles aplicaciones. Figura 1. Estructura de los catalizadores soportados. 9 Reviews sobre organocatalizadores inmovilizados: (a) M. Benaglia, A. Puglisi, F. Cozzi. Chem. Rev. 2003, 103, 3401. (b) F. Cozzi. Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 1367. (c) M. Gruttadauria, F. Giacalone, R. Noto. Chem. Soc. Rev. 2008, 37, 1666. (d) T. E. Kristensen, T. Hansen. Eur. J. Org. Chem. 2010, 3179. (e) G. Rajesh Krishnan, K. Sreekumar. “Supported and Reusable Organocatalyst” from Comprehensive Enantioselective Organocatalysis. Ed. Peter I. Dalko, Wiley-VCH.Weinheim, 2013. (f) I. R. Shaikh. Journal of Catalysts. 2014, 1. Introducción 9 Como las reacciones organocatalizadas se llevan a cabo habitualmente en condiciones suaves, la preparación de organocatalizadores soportados puede ser compatible con numerosas estrategias de inmovilización, que se utilizan dependiendo de la naturaleza del catalizador y del soporte. La inmovilización de los organocatalizadores para su empleo en condiciones heterogéneas puede llevarse a cabo a través de tres aproximaciones diferentes y generales (Figura 2). Figura 2. Estrategias de inmovilización de organocatalizadores. (A) Organocatalizadores soportados no covalentemente.10 El catalizador orgánico es adsorbido (por ejemplo, sobre sílica mesoporosa modificada por una monocapa de un líquido iónico unido covalentemente (I)11), disuelto (por ejemplo, en polielectrolitos), encapsulado (ciclodextrina (II),12 zeolitas, arcilla) o unido por interacciones electrostáticas al soporte (inmovilización vía reacción ácido-base (III)13 o vía intercambio iónico (IV)14) (Figura 3). 10 L. Zhang, S. Luo, J.-P. Cheng. Catal. Sci. Technol. 2011, 1, 507. 11 M. Gruttadauria, S. Riela, C. Aprile, P. L. Meo, F. D’Anna, R. Noto. Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 82. 12 K. Liu, D. Haeussinger, W. D. Woggon. Synlett. 2007, 2298. 13 S. Luo, J. Li, L. Zhang, H. Xu, J.-P. Cheng. Chem. Eur. J. 2008, 14, 1273. 14 Y. Arakawa, N. Haraguchi, S. Itsuno. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 8232. Capítulo 1 10 Figura 3. Ejemplos de organocatalizadores soportados no covalentemente. Una mejora de esta estrategia es el desarrollo de sistemas catalíticos de "liberación y captura".15 En ellos tiene lugar la inmovilización no covalente del catalizador en un soporte, pero a diferencia del catalizador soportado no covalente habitual, el resto catalítico se libera en solución durante el curso de la reacción y se recaptura al final de la misma. Este tipo de catalizadores esponja o "boomerang” combinan los beneficios de la catálisis homogénea (elevada actividad catalítica y enantioselectividad, para catalizadores quirales) y heterogénea (fácil separación y reciclado) y la metodología puede aplicarse tanto para catalizadores metálicos como para organocatalizadores (Esquema 1). Esquema 1. Sistema catalítico de “liberación y captura”. Por ejemplo, los nanotubos de carbono (CNT) pueden emplearse como soporte para catalizadores unidos de forma no covalente que pueden liberarse y recapturarse durante la reacción. Para ello, se puede conectar el resto catalítico a un anillo 15 M. Gruttadauria, F. Giacalone, R. Noto. Green Chem. 2013, 15, 2608. Introducción 11 poliaromático (por ejemplo, pireno), que puede ser adsorbido en la superficie de los CNTs mediante el apilamiento π – π (stacking) (Esquema 2). Esquema 2. Sistema catalítico de liberación y captura basado en CNT/catalizadores unidos a pireno. (B) Organocatalizadores soportados covalentemente. El organocatalizador está unido covalentemente a un soporte soluble (poli(etilenglicol) (PEG), dendrímero), o insoluble (poliestireno, sílica mesoporosa, magnetita). Puesto que este tipo de organocatalizadores soportados es el tema principal de esta Tesis Doctoral, su estudio se aborda de manera más extensa en el apartado 1.2. de este capítulo y en los capítulos 2 y 3. (C) Organocatalizadores bifásicos. El organocatalizador se disuelve y permanece en los líquidos iónicos (ILs) y, después de la reacción, el producto se separa mediante destilación, extracción o cualquier otro procedimiento físico, normalmente empleando un disolvente inmiscible. Los organocatalizadores anclados a líquidos iónicos16 como el derivado de L-prolina V17 o la escuaramida VI18 suponen un desarrollo avanzado de esta aproximación que simplifica el work-up y evita la extracción y separación de fases (Figura 4). También se incluye aquí la utilización de organocatalizadores fluorados en sistemas bifásicos fluorosos (FBS) (VII)19 y organocatalizadores anclados a cadenas hidrofóbicas (VIII)20. 16 (a) Y. Qiao, A. D. Headley. Catalysts 2013, 3, 709.(b) V. Campisciano, F. Giacalone, M. Gruttadauria. Chem. Rec. 2017, 17, 1. 17 W. Miaoa, T. H. Chan. Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 1711. 18 R. S. Tukhvatshin, A. S. Kucherenko, Y. V. Nelyubina, S. G. Zlotin. ACS Catal. 2017, 7, 2981. 19 L. Wang, C. Cai, D. P. Curran, W. Zhang. Synlett 2010, 433. 20 T. Jichu, T. Inokuma, K. Aihara, T. Kohiki, K. Nishida, A. Shigenaga, K. Yamada, A. Otaka. ChemCatChem 2018, 10, 3402. Capítulo 1 18 3. Objetivos y plan de trabajo La inmovilización covalente de catalizadores orgánicos quirales es un tema de interés relativamente reciente que ha atraído a numerosos investigadores. No obstante, son escasos los ejemplos en los que estos materiales son más eficaces que sus análogos homogéneos, siendo preciso desarrollar polímeros cuyas propiedades morfológicas puedan modularse para igualar (o en el mejor de los casos superar) tanto la actividad catalítica como la estereoselectividad conseguida con los catalizadores no soportados. En los últimos años, nuestro grupo de investigación ha desarrollado distintas aproximaciones para la preparación de tioureas (I-IV) y escuaramidas (V-VI) bifuncionales quirales inmovilizadas sobre poliestireno (Figura 8). Figura 8. Tioureas y escuaramidas bifuncionales inmovilizadas sobre poliestireno. Inicialmente preparamos una familia de tioureas bifuncionales derivadas de la L-valina (I), diferentemente sustituídas, inmovilizadas sobre una resina comercial de PS clorosulfonado, que se han utilizado con éxito como catalizadores recuperables en reacciones aza-Henry33 y nitro-Michael34 enantioselectivas. En una aproximación 33 R. Pedrosa, J.M. Andrés, D. P. Ávila, M. Ceballos, R. Pindado. Green Chem. 2015, 17, 2217. 34 J. M. Andrés, M. Ceballos, A. Maestro, I. Sanz, R. Pedrosa. Beilstein Journal of Organic Chemistry 2016, 12, 6728 Introducción 19 diferente, sintetizamos posteriormente otras dos nuevas tioureas bifuncionales soportadas derivadas de la L-valina (II), mediante la copolimerización de monómeros amino-tiourea con estireno y divinilbenceno.35 En ambas tioureas soportadas el anclaje al polímero se realizó mediante un linker unido al nitrógeno básico de la tiourea. Más recientemente, hemos preparado una nueva familia de aril tioureas (IIIIV) y escuaramidas bifuncionales (V-VI) soportadas, derivadas de la (1R,2R)-1,2ciclohexanodiamina y de 1,2-diaminas derivadas de α-amino ácidos y de derivados de p-aminofenol diversamente sustituidos, mediante la copolimerización de monómeros amino-tiourea y amino-escuaramida con un resto p-vinilbencilo con estireno y divinilbenceno. Estas tioureas y escuaramidas difieren de las anteriormente sintetizadas mediante copolimerización (II) en que el anclaje al polímero tiene lugar a través del anillo aromático de la tiourea o escuaramida, sin necesidad de un linker adicional. Estos nuevos organocatalizadores soportados se han utilizado con éxito en diferentes reacciones en cascada llevadas a cabo con salicil-N-Boc-iminas36 y con derivados de trans-2-hidroxinitroestireno,37 dirigidas a la obtención de cromanos y 4H-cromenos diferentemente sustituidos de manera enantioselectiva. En un intento de simplificar la síntesis de este tipo de catalizadores recuperables, consideramos que las resinas de aminoalquil poliestireno comerciales pueden ser una buena alternativa para la inserción directa de tioureas y escuaramidas bifuncionales quirales sobre el material polimérico. En esta tesis, nos proponemos inicialmente la preparación de una nueva familia de alquil tioureas (VII-VIII, IX), escuaramidas (X) y tioescuaramidas (XI) bifuncionales soportadas, derivadas de 1,2diaminas sintetizadas a partir de α-amino ácidos y de la (1R,2R)-1,2ciclohexanodiamina, y utilizando como productos de partida resinas de aminometil, aminoetil y aminobutil poliestireno. Una vez sintetizados estos compuestos, estudiaremos inicialmente su empleo como organocatalizadores heterogéneos reciclables en reacciones aza-Henry, nitroMichael y de α-aminación de β-cetoésteres enantioselectivas, para estudiar a continuación su utilización en reacciones en cascada utilizando como productos de partida derivados de trans-2-hidroxinitroestireno, dirigidas a la preparación enantioselectiva de 4-nitrometil-4H-cromenos y cromanos diferentemente funcionalizados. Por último, estudiaremos la utilización de los organocatalizadores 35 J.M. Andrés, Noelia de la Cruz, María Valle, R. Pedrosa. ChemPlusChem, 2016, 81, 86. 36 J. M. Andrés, A. Maestro, M. Valle, R. Pedrosa. J. Org. Chem. 2018, 83, 5546. 37 J. M. Andrés, A. Maestro, M. Valle, I. Valencia, R. Pedrosa. ACS Omega 2018, 3, 16591. Capítulo 1 20 soportados en la síntesis asimétrica de 3-amino oxindoles 3-sustituidos, mediante reacciones aza-Henry y Mannich con N-Boc cetoiminas derivadas de la isatina, y en la síntesis de derivados de oxindol 3,3-disustituídos, mediante la adición de Michael de oxindoles 3-proquirales a nitroolefinas, ambos compuestos con interesante actividad biológica. En todas las reacciones estudiadas, realizaremos inicialmente un screening con todos los organocatalizadores soportados sintetizados con el fin de determinar el catalizador más eficaz, para proceder a continuación a la realización de ensayos con su análogo homogéneo, evaluando así la influencia de la matriz polimérica en la actividad y selectividad del catalizador. Después de optimizar los distintos parámetros de reacción en un proceso modelo (disolvente, carga del catalizador, temperatura), se estudiarán el alcance y las limitaciones de cada reacción. Finalmente se realizarán experimentos de reciclado con el catalizador polimérico más eficiente de todos los ensayados. A continuación se describen de manera más detallada los objetivos de los capítulos en los que se divide esta tesis. Objetivo 1. Preparación de tioureas bifuncionales quirales soportadas sobre resinas de aminoalquil poliestireno. Estudio de sus aplicaciones en organocatálisis. La síntesis de tioureas bifuncionales soportadas del tipo VII-VIII se puede llevar a cabo según dos estrategias complementarias (Esquema 3). En la primera, la tiourea quiral se incorporará por reacción directa de la resina de aminoalquil poliestireno con un α-amino isotiocianato quiral (A), derivado de α-amino ácidos naturales, mientras que en la segunda (B), la tiourea final se preparará mediante reacción de diferentes 1,2-diaminas quirales con un isotiocianato polimérico, obtenido a su vez a partir de una resina de aminoalquil poliestireno. La reacción de las resinas de aminoalquil poliestireno con el isotiocianato de la (S)-2-aminometil-1-Boc-pirrolidina, seguida de la eliminación del grupo protector Boc permitirá el acceso a tioureas bifuncionales soportadas de estructura general IX (Esquema 3). De modo paralelo y con fines comparativos, se prepararán los análogos homogéneos de las tioureas soportadas más eficientes mediante reacción de los isotiocianatos quirales con fenilalquilaminas primarias de longitud adecuada. Introducción 21 Esquema 3. Síntesis de las tioureas bifuncionales quirales soportadas. Seguidamente, estudiaremos la actividad catalítica de las tioureas bifuncionales soportadas en diferentes reacciones aza-Henry enantioy diastereoselectivas [1], en la α-aminación enantioselectiva de compuestos 1,3dicarbonílicos proquirales con azodicarboxilato de di-terc-butilo [2] y en la adición de Michael enantioselectiva de ciclohexanona y otras cetonas cíclicas a nitroolefinas [3] (Esquema 4). Esquema 4. Diferentes reacciones enantioselectivas objeto de estudio de las tioureas bifuncionales. Capítulo 1 22 Objetivo 2. Preparación de escuaramidas bifuncionales quirales soportadas sobre resinas de aminoalquil poliestireno. Estudio de su utilización en reacciones nitroMichael y reacciones tándem. La síntesis de las escuaramidas bifuncionales quirales soportadas (X) se realizará mediante reacción de las resinas de aminoalquil poliestireno con semiescuaramidas quirales, preparadas a su vez a partir de escuarato de dimetilo y diaminas primarias/terciarias quirales derivadas de α-amino ácidos (Esquema 5). Como en el apartado anterior, de modo paralelo y para evaluar la influencia de la matriz polimérica se prepararán los análogos homogéneos de las escuaramidas soportadas mediante la reacción de los semiescuaratos quirales con las correspondientes fenilalquilaminas. Esquema 5. Análisis retrosintético de las escuaramidas bifuncionales soportadas. Seguidamente, estudiaremos la utilización de las escuaramidas sintetizadas en la adición de diferentes compuestos β-dicarbonílicos (β-dicetonas, β-cetoésteres), tanto acíclicos como cíclicos, a nitroolefinas en reacciones diastéreoy enantioselectivas ([4], Esquema 6). Por otra parte, partiendo de 2-(2-nitrovinil)fenoles como electrófilos abordaremos la preparación de 4-nitrometil-4H-cromenos, diferentemente funcionalizados, mediante reacción con β-dicetonas y β-cetoésteres acíclicos en presencia de las escuaramidas bifuncionales, a través de un proceso one-pot dominó Michael-hemiacetalización y posterior deshidratación ([5] Esquema 6). Introducción 23 Esquema 6. Diferentes reacciones enantioselectivas catalizadas por escuaramidas bifuncionales quirales. Objetivo 3. Preparación de tioescuaramidas bifuncionales quirales y sus análogas soportadas: organocatalizadores para reacciones nitro-Michael. Se estudiará la preparación de tioesquaramidas bifuncionales quirales y de sus análogas soportadas (XI) a partir de escuaratos de dialquilo y 1,2-diaminas quirales siguiendo las dos estrategias sintéticas (A y B) recogidas en el Esquema 7. Esquema 7. Síntesis de las tioescuaramidas bifuncionales quirales soportadas. En este apartado consideraremos de nuevo la utilización de las tioescuaramidas bifuncionales sintetizadas en la adición de diferentes compuestos βdicarbonílicos (β-dicetonas, β-cetoésteres, malonatos) a derivados de trans-βnitroestireno en reacciones diastéreoy enantioselectivas [6] (Esquema 8), comparando su actividad catalítica con la de sus escuaramidas análogas. También se realizarán experimentos de reciclado con el catalizador soportado más eficaz de todos los sintetizados. Capítulo 1 24 Esquema 8. Adición de Michael estereoselectiva de compuestos 1,3-dicarbonílicos a nitroolefinas. Objetivo 4. Síntesis organocatalizada enantioselectiva de derivados de 3-amino-2oxindoles quirales. En este capítulo abordaremos inicialmente la síntesis enantioselectiva de 3amino-2-oxindoles quirales mediante reacción aza-Henry de N-Boc cetoiminas derivadas de isatinas con nitrometano [7] (Esquema 9) catalizada por las diferentes tioureas y escuaramidas bifuncionales quirales soportadas preparadas. Seguidamente, estudiaremos la utilización de los mismos organocatalizadores en la adición de diferentes compuestos β-dicarbonílicos (β-dicetonas, β-cetoésteres, malonatos) a las mismas N-Boc cetoiminas en reacciones de Mannich diastéreoy enantioselectivas [8] (Esquema 9). Esquema 9. Reacciones aza-Henry y Mannich de N-Boc cetoiminas derivadas de isatinas. Objetivo 5. Síntesis organocatalizada de oxindoles 3,3-disustituidos enantioenriquecidos con dos estereocentros vecinales terciario/cuaternario. En este último capítulo abordaremos la preparación de oxindoles 3,3disustituidos con un grupo nitro en β mediante la adición de Michael diastéreoy enantioselectiva de oxindoles 3-proquirales a nitroolefinas [9] (Esquema 10). Dada la superioridad, que en los escasos ejemplos descritos hasta la fecha, presentan las tioescuaramidas sobre las escuaramidas en reacciones de adición de Michael, Introducción 25 compararemos en este apartado su actividad catalítica con la de las escuaramidas y tioescuaramidas bifuncionales análogas. Esquema 10. Síntesis diastéreoy enantioselectiva de oxindoles 3,3-disustituídos. CAPÍTULO 2 Preparación de tioureas bifuncionales quirales soportadas sobre resinas de aminoalquil poliestireno. Estudio de sus aplicaciones en organocatálisis Capitulo 2 34 sólidos frente a la desactivación por procesos secundarios, facilitando su posible reutilización. El uso de organocatalizadores inmovilizados para llevar a cabo reacciones enantioselectivas aumenta además el carácter “verde” de estos procesos debido a la fácil separación y reciclado de los catalizadores.4 No obstante, son escasos los ejemplos de ureas y tioureas quirales soportadas descritas en la literatura. La primera tiourea inmovilizada (I) fue preparada por Jacobsen5 y utilizada en una reacción de Strecker asimétrica (Esquema 1). La estructura optimizada del catalizador soportado es resultado del anclaje directo del amino ácido al soporte de poliestireno y de la presencia de grupos voluminosos en el amino ácido y en la posición 3 de la salicilimina. Esta tiourea soportada permite una fácil purificación del producto mediante una filtración y evaporación del disolvente y puede reciclarse de forma ilimitada sin pérdida alguna de actividad y enantioselectividad. Esquema 1. Reacción de Strecker asimétrica catalizada por la primera tiourea soportada. Desde entonces han aparecido algunos otros ejemplos de tioureas bifuncionales quirales soportadas sobre resinas de poliestireno (PS) y otros polímeros orgánicos diferentemente funcionalizados (Figura 5).6 4Revisiones recientes: (a) I.R. Shaikh. Journal of Catalysts. 2014, 1-35. (b) G. Rajesh Krishnan and K. Sreekumar. “Supported and Reusable Organocatalyst” from Comprehensive Enantioselective Organocatalysis. Edited by Peter I. Dalko.Wiley-VCH.Weinheim, 2013. 5 M.S. Sigmann, E.N. Jacobsen. J. Am. Chem. Soc.1998, 120, 4901. 6(a) H. Miyabe, S. Tuchida, M. Yamauchi, Y. Takemoto. Synthesis 2006, 3295. (b) J. Li, G. Yang, Y. Qin, X. Yang, Y. Cui. Tetrahedron: Asymmetry 2011, 22, 613. (c) J. Li, G. Yang, Y. Cui. J. Appl. Polym. Sci. 2011, 121, 1506. (d) Y. Chuan, G. Chen, Y. Peng. TetrahedronLett. 2009, 50, 3054. (e) L.Tuchman-Shukron, S.J. Miller, M. Portnoy. Chem. Eur. J. 2012, 18, 2290. (f) S. Fotaras, C. G. Kokotos, G. Kokotos. Org. Biomol. Chem. 2012, 10, 5613. (g) P. Kasaplar, E. Ozkal, C. Rodríguez-Escricha, M. A. Pericàs. Green Chem. 2015, 17, 3122. Tioureas bifuncionales quirales soportadas sobre resinas de aminoalquil poliestireno 35 En el año 2006 Takemoto6a inmovilizó su tiourea bifuncional quiral sobre diferentes soportes poliméricos insolubles (II-III) (carboxipoliestireno HL, TentaGel carboxi) y solubles (PEG) y utilizó las tioureas soportadas obtenidas en reacciones nitro-Michael. La estrategia de anclaje empleada utiliza una función éster para anclar la tiourea al polímero y pentano-1,5-diol como espaciador Cui ha sintetizado pirrolidino-tioureas derivadas de L-prolina soportadas, bien sobre una resina de Merrifield (IV)6b o bien sobre cloruro de polivinilo (PVC) (V)6c que ha utilizado con éxito en reacciones aldólicas asimétricas en agua. Figura 5. Tioureas soportadas en polímeros orgánicos funcionalizados. Peng6d ha preparado también una pirrolidino-tiourea insoluble y no hinchable, soportada sobre una resina de aminometil poliestireno mesoporoso (VI), que combina las ventajas de los organocatalizadores derivados de L-prolina con las de los organocatalizadores que actúan mediante enlaces de hidrógeno, y que utiliza en la adición de Michael de ciclohexanona a nitroestireno en agua. En el año 2012, el grupo de Portnoy sintetizó un catalizador bifuncional ureaamina primaria (VII), derivado de la (1R,2R)-1,2-difeniletilendiamina, soportado sobre Capitulo 2 36 poliestireno y con un estereocentro adicional en posición remota mediante la utilización de un L-amino ácido como espaciador.6e Este estereocentro adicional mejora la actividad catalítica y la estereoselectividad en la adición asimétrica de cetonas y aldehídos a nitroolefinas. Kokotos6f ha descrito una prolinamido-tiourea (VIII), parecida a un tripéptido, que contiene (S)-prolina, (1S,2S)-difeniletilendiamina y (S)-fenilglicina y soportada sobre diferentes resinas poliméricas (JandaJel, PS o ChemMatrix) que presenta baja actividad catalítica en reacciones aldólicas enantioselectivas. Más recientemente, en el año 2015 Pericàs preparó una tiourea bifuncional soportada derivada de la (1R,2R)-1,2-ciclohexanodiamina, sobre una resina de Merrifield (IX)6g en cinco etapas a partir del ácido 4-amino-2-(trifluorometil)benzoico, evitando la utilización de linkers o espaciadores, que ha utilizado en la α-aminación enantioselectiva de β-cetoésteres. En nuestro grupo de investigación sintetizaron hace años una familia de tioureas bifuncionales quirales, a partir de Boc-α-amino ácidos en cuatro etapas, que se han utilizado con éxito como catalizadores en distintos procesos enantioselectivos7 siendo el catalizador más eficiente la amino tiourea X derivada de la L-valina (Esquema 2). Esquema 2. Tiourea bifuncional derivada de la L-valina. En el año 2016 llevaron a cabo la inmovilización de esta tiourea sobre una resina comercial de poliestireno clorosulfonado, utilizando como linkers 1,2y 1,6diaminas comerciales o sintetizadas a partir de Boc-glicina y ácido 6-(N-Bocamino)hexanoico (Esquema 3). Estas tioureas resultaron ser excelentes 7(a) R. Pedrosa, J. M. Andrés, R. Manzano. Chem. Eur. J. 2008, 14, 5116. (b) R. Manzano, J.M. Andrés, M.-D. Muruzabal, R. Pedrosa. Adv. Synth. Catal. 2010, 352, 3364. (c) R. Manzano, J. M. Andrés, R. Pedrosa. Synlett 2011, 2203. (d) R. Manzano, J.M. Andrés, R. Álvarez, M.D. Muruzábal, A. Rodríguez de Lera, R. Pedrosa. Chem. Eur. J. 2011, 17, 5931. (e) R. Manzano, J. M. Andrés, M.-D. Muruzábal, R. Pedrosa. J. Org. Chem. 2010, 75, 5417. Tioureas bifuncionales quirales soportadas sobre resinas de aminoalquil poliestireno 37 organocatalizadores reciclables en reacciones aza-Henry8 y nitro-Michael9 enantioselectivas en ausencia de disolvente, proporcionando los aductos correspondientes con enantioselectividades similares a las conseguidas con su análoga homogénea. La actividad y selectividad de los catalizadores sintetizados depende de la longitud del linker que une la tiourea quiral al polímero, siendo la tiourea XI, derivada de la 1,6-hexanodiamina, la más eficiente de todas las empleadas en ambas reacciones. Esquema 3. Reactivos y condiciones: (i) 1. ClCO2Et, NMM, CH2Cl2, -5 ºC. 2. MeNH(CH2)6NHMe, CH2Cl2, -78 ºC a ta. 3. LAH, THF, 0 ºC, 1h. (ii) PS-SO2Cl, CH2Cl2, Et3N, ta, 4 d. (iii) 1. TFA, CH2Cl2, ta, 24 h. 2. 3,5-(CF3)2C6H3NCS (3 equiv.), CH2Cl2, ta, 24 h. Adicionalmente, nuestro grupo ha sintetizado las primeras tioureas soportadas biodegradables (XIIa-b)10, procedentes de una fuente natural abundante como el chitosan, que se han empleado como organocatalizadores en reacciones aza-Henry enantioselectivas. En una aproximación diferente, también se han soportado tioureas quirales bifuncionales sobre fullereno (XIIIa-c)11 capaces de funcionar en reacciones nitro-Michael enantioselectivas con muy baja carga de catalizador (Figura 6). Figura 6. Otros ejemplos de tioureas bifuncionales heterogéneas. 8 R. Pedrosa, J. M. Andrés, D. P. Ávila, M. Ceballos, R. Pindado, Green Chem, 2015, 17, 2217. 9 J. M. Andrés, M. Ceballos, A. Maestro, I. Sanz, R. Pedrosa. Beilstein J. Org.Chem. 2016, 12, 6728. 10 J. M. Andrés, F. González, A. Maestro, R. Pedrosa, M. Valle. Eur. J. Org. Chem. 2017, 3658. 11 J. M. Andrés, M. González, A. Maestro, D. Naharro, R. Pedrosa. Eur. J. Org. Chem. 2017, 2683. Capitulo 2 38 También se encuentran en literatura ejemplos de tioureas bifuncionales inmovilizadas sobre nanopartículas de sílica mesoporosa (XIV12, XV13) o sobre nanopartículas magnéticas (XVI)14 (Figura 7). Una ventaja de estos últimos catalizadores es que no requieren de una etapa de filtración y pueden separarse de la masa de reacción mediante exposición a un imán externo y subsiguiente decantación. Figura 7. Catalizadores inmovilizados sobre partículas inorgánicas. Todos los ejemplos citados hasta ahora se basan en la inmovilización de la urea o tiourea sobre una resina comercial de un polímero funcionalizado. Otra estrategia utilizada en la preparación de catalizadores heterogéneos es la copolimerización de los monómeros funcionalizados adecuados con otros monómeros polimerizables y diferentes agentes de entrecruzamiento. La copolimerización permite a priori un mayor control del grado de funcionalización del polímero así como de sus propiedades físicas. Esta estrategia ha sido empleada en la preparación de diferentes tioureas bifuncionales soportadas (Figura 8). 12(a) P. Yu, J. He, C. Guo. Chem. Commun. 2008, 2355. (b) A. Puglisi, R. Annunciata, M. Benaglia, F. Cozzi, A. Gervasini, V. Bertacche, M.C. Sala. Adv. Synth. Catal. 2009, 351, 219. 13 J. Tuma, M. Kohout. RSC Adv. 2018, 8, 1174. 14(a) M. B. Gawande, P. S. Branco, R. S. Varma. Chem. Soc. Rev. 2013, 42, 3371. (b) O. Gleeson, G.-L. Davies, A. Peschiulli, R. Tekoriute, Y. K. Gun’ko, S. J. Connon. Org. Biomol. Chem. 2011, 9, 7929. (c) X. Jiang, H. Zhu, X. Shi, Y. Zhong, Y. Li, R. Wang. Adv. Synth. Catal. 2013, 355, 308. Tioureas bifuncionales quirales soportadas sobre resinas de aminoalquil poliestireno 39 Toy15 y colaboradores prepararon por primera vez en 2011 una amino-tiourea aquiral, soluble y lineal (XVI), mediante copolimerización de un monómero tiourea y un monómero trialquilamina con estireno. En el mismo trabajo sintetizaron una versión insoluble de esta tiourea mediante copolimerización por suspensión utilizando como agente de entrecruzamiento 1,4-bis(vinilfenoxi)butano. Un año más tarde, Hansen16 preparó una tiourea bifuncional quiral derivada de la cincona (XVII) mediante copolimerización de un tiol polifuncionalizado, un alqueno polifuncionalizado y el organocatalizador derivado de la cincona que utilizó en reacciones nitro-Michael enantioselectivas. No obstante, aunque esta tiourea proporciona rendimientos cuantitativos y excelentes enantioselectividades (ee 92%), presenta una pobre reciclabilidad que los autores justifican por su baja funcionalización y por la presencia de grupos tiol libres en el polímero. Figura 8. Primeros ejemplos de tioureas bifuncionales aquirales y quirales soportadas sintetizadas mediante copolimerización. Utilizando una estrategia referible a la de Toy, nuestro grupo de investigación sintetizó en 2016 otras dos tioureas bifuncionales quirales soportadas (XVIII), derivadas de la L-valina y que difieren en la longitud del conector que une el grupo tiourea a la cadena polimérica, mediante copolimerización de monómeros p-vinilbencil amino-tiourea con estireno y divinilbenceno (Esquema 4)17. Estos organocatalizadores se han utilizado también con éxito como catalizadores reciclables reacciones aza-Henry y nitro-Michael enantioselectivas, en ausencia de disolvente. 15 J. Lu, P. H. Toy. Synlett 2011, 2985. 16 K. A. Fredriksen, T. E. Kristensen, T. Hansen. Beilstein J. Org. Chem. 2012, 8, 1126. 17 J. M. Andrés, N. de la Cruz, M. Valle, R. Pedrosa. ChemPlusChem 2016, 81, 86. Capitulo 2 40 Esquema 4. Catalizador soportado (XVIII) mediante copolimerización de monómeros aminotiourea con estireno y divinilbenceno. Más recientemente, el grupo ha preparado otra familia de ariltioureas bifuncionales soportadas, derivadas de diferentes 1,2-diaminas quirales y de 2,6dicloro-4-aminofenol, ancladas al polímero a través del anillo aromático de la tiourea (Esquema 5). Su síntesis se ha realizado mediante copolimerización de monómeros amino-tiourea O-4-vinilbencil sustituídos con estireno y divinilbenceno. La tiourea derivada de (1R,2R)-1,2-ciclohexanodiamina (XIX) promueve eficientemente la reacción en cascada oxa-Michael-aza-Henry de α-amido sulfonas, derivadas de salicilaldehído, con nitroolefinas obteniendo Boc-4-amino-2-aril-3-nitrobenzopiranos con elevados rendimientos y excelentes diastéreoy enantioselectividades.18 Además, se pudo recuperar y reutilizar en cinco ciclos consecutivos sin cambios en su actividad catalítica. Esquema 5. Síntesis de la tiourea polimérica (XIX): organocatalizador reciclable en reacciones en cascada oxa-Michael-aza-Henry. 18 J. M. Andrés, A. Maestro, M. Valle, R. Pedrosa. J. Org. Chem. 2018, 83, 5546. Tioureas bifuncionales quirales soportadas sobre resinas de aminoalquil poliestireno 41 Finalmente, en un trabajo publicado este mismo año 2019, nuestro grupo ha preparado unas tioureas bifuncionales, derivadas de la L-valina (XX) y la (1R,2R)- trans-ciclohexanodiamina (XXI), soportadas sobre dos polímeros de microporosidad intrínseca bien conocidos (PIM-1 y PIM-CO-100)19. Interesantemente, estos polímeros conservan su estructura microporosa después del anclaje del catalizador y promueven de manera eficiente reacciones nitro-Michael enantioselectivas y procesos en cascada nitro-Michael-ciclación dirigidos a la obtención de 4H-cromenos trisustituídos (Esquema 6). Además, estos polímeros pueden recuperarse en seis ciclos consecutivos sin pérdida de su actividad catalítica. Esquema 6. Tioureas XXI y XXII preparadas a partir de PIM-1. 2.2. Resultados y discusión Hasta el momento, la estrategia sintética utilizada en la preparación de las tioureas bifuncionales homogéneas y heterogéneas implica la reacción de una diamina quiral con un isotiocianato aquiral (estrategia a, Esquema 7). De manera alternativa, las mismas tioureas bifuncionales pueden sintetizarse mediante reacción de una amina aquiral con un isotiocianato quiral, preparado a su vez a partir de la correspondiente diamina quiral (estrategia b, Esquema 7). Esquema 7. Estrategias de síntesis para la preparación de tioureas bifuncionales quirales. 19 M. Valle, L. Martín, A. Maestro, J. M. Andrés, R. Pedrosa. Polymers 2019, 11, 13. Capitulo 2 42 Como continuación de los trabajos anteriores, nos propusimos inicialmente la preparación de una nueva familia de tioureas bifuncionales quirales soportadas mediante reacción de resinas comerciales de aminoalquil poliestireno con isotiocianatos quirales, preparados a partir de diaminas sintetizadas a su vez a partir de Boc-amino ácidos7a (Esquema 8). A diferencia de otras estrategias de inmovilización, que a menudo requieren la selección cuidadosa de un linker o espaciador, en nuestro caso el catalizador quiral se injerta directamente sobre el soporte sólido, de modo que el grupo bencilamino (fenetilamino u homólogos) es parte integral del catalizador. La estructura de estos nuevos organocatalizadores bifuncionales incluye dos elementos clave: el grupo donador de enlaces de hidrógeno (tiourea) y otro grupo funcional (amina) que dirige la aproximación del otro reactivo mediante dos posibilidades de activación: catálisis básica/nucleofílica o aminocatálisis. Esquema 8. Análisis retrosintético de las tioureas bifuncionales soportadas. 2.2.1. Síntesis de 1,2-diaminas e isotiocianatos quirales La transformación de las diaminas 1a-b en isotiocianatos 2a-b se llevó a cabo mediante reacción con sulfuro de carbono y N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) en éter dietílico20 (Método A) con rendimientos moderados (Esquema 9). Alternativamente, la síntesis de los isotiocianatos 2c-d se realizó según el procedimiento de Boas,21 mediante reacción de las diaminas 1c-d con sulfuro de carbono y trietilamina y posterior tratamiento con dicarbonato de di-terc-butilo (Boc2O) en etanol en presencia de cantidades catalíticas de DMAP (Método B), consiguiendo mejores rendimientos químicos (86-96%). 20J.-R. Chen, Y.-J. Cao, Y.-Q. Zou, F. Tan, L. Fu, X.-Y. Zhu, W.-J. Xiao. Org. Biomol. Chem. 2010, 8, 1275. 21 H. Munch, J. S. Hansen, M. Pittelkow, J. B. Christensen, U. Boas. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 3117. Tioureas bifuncionales quirales soportadas sobre resinas de aminoalquil poliestireno 43 Esquema 9. Reactivos y condiciones: (i) CS2, DCC, Et2O, 0 ºC a ta, 12 h (Método A) ó 1. CS2, Et3N, EtOH, ta, 30 min. 2. Boc2O, DMAP (3 mol%), EtOH, 0 ºC a ta. (Método B). La síntesis del isotiocianato de la 1-((1R,2R)-2-aminociclohexil)piperidina (4) se realizó a partir de la (1R,2R)-trans-ciclohexanodiamina en dos etapas: (i) aminación reductora con glutaraldehído en presencia de triacetoxiborohidruro sódico,22 seguida de (ii) formación del isotiocianato mediante reacción con tiofosgeno y NaHCO3 (ac) en diclorometano a 0 ºC (Esquema 10).23 Esquema 10. Reactivos y condiciones: (i) Glutaraldehído 50% solución acuosa (1.04 equiv.), NaBH(OAc)3 (4 equiv.), DCE, ta, 3 h. (ii) CSCl2 (1.2 equiv.), CH2Cl2, Et3N (4 equiv.), 0 ºC, 30 min. La síntesis del isotiocianato 8, derivado de la L-prolina, a partir de la (S)-2aminometil-1-N-Boc-pirrolidina24 (7) está descrita en el Esquema 11. El tratamiento del (S)-Boc-prolinol con cloruro de tosilo proporcionó el tosilato 5 con elevado rendimiento. El desplazamiento del grupo tosilato con azida de sodio en DMSO anhidro condujo a la N-Boc-(S)-2-azidometilpirrolidina (6) con un rendimiento del 78%. La azida fue fácilmente reducida a la diamina monoprotegida 7 utilizando el protocolo de Staudinger. El tratamiento de la (S)-2-aminometil-1-N-Boc-pirrolidina (7) con sulfuro de carbono y DCC en éter dietílico, siguiendo el procedimiento descrito en la literatura20 (Método A), proporcionó el isotiocianato 8 con un rendimiento del 81%. El rendimiento de esta última etapa se optimizó hasta el 89% utilizando dicarbonato de di-terc-butilo en la desulfurilación del correspondiente ditiocarbamato (Método B)21. 22 Y. Zhu, J. P. Malerich, V. H. Rawal. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 153. 23 M.S. Manna, S. Mukherjee. Chem. Sci. 2014, 5, 1627. 24 N. Dahlin, A. Bøgevig, H.Adolfsson. Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 1101. Capitulo 2 50 Esquema 17. Tiourea bifuncional de Takemoto como primer organocatalizador para la reacción aza-Henry enantioselectiva. Casi simultáneamente, el grupo de Jacobsen utilizó con éxito en la misma reacción una tiourea quiral (IV) que, al carecer de una funcionalidad básica, requiere de cantidades estequiométricas de una base de Brønsted externa (DIPEA)39 (Esquema 18). La reacción de Boc-arilaldiminas con nitroetano condujo a los aductos correspondientes con excelentes rendimientos químicos, diastereoselectividades entre moderadas y buenas y enantioselectividades superiores al 92% ee, independientemente de la naturaleza electrónica de los sustituyentes del anillo aromático. Esquema 18. Tiourea quiral sin funcionalidad básica como organocatalizador. En el año 2009 Wang y col. describieron la utilización por primera vez de Ntiofosforil iminas40 en una reacción aza-Henry catalizada por la tiourea de Takemoto, obteniendo las correspondientes β-nitroaminas con excelentes rendimientos y enantioselectividades (Esquema 19). Los autores obtuvieron los aductos de configuración contraria (R) a los obtenidos por Takemoto en las reacciones de N39 T. P. Yoon, E. N. Jacobsen. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 466. 40 K. Hu, C. Wang, X. Ma, Y. Wang, Z. Zhou, C. Tang. Tetrahedron: Asymmetry 2009, 20, 2178. Tioureas bifuncionales quirales soportadas sobre resinas de aminoalquil poliestireno 51 fosfinoil iminas catalizadas por la misma tiourea, lo que pone de manifiesto la influencia del grupo N-protector en la estereoquímica de estas reacciones. Esquema 19. N-tiofosforil iminas en una reacción aza-Henry organocatalizada. A raíz de estos dos primeros ejemplos se han publicado en años posteriores numerosos trabajos que utilizan tioureas quirales en esta reacción, siendo especialmente destacables las versiones bifuncionales de este tipo de organocatalizadores. Ricci y colaboradores estudiaron la utilización de derivados de alcaloides de la Cincona como catalizadores en reacciones aza-Henry asimétricas, comprobando la necesidad de incluir la función tiourea en la estructura del catalizador para conseguir resultados satisfactorios. De todos los organocatalizadores ensayados, los mejores resultados se obtuvieron con la tiourea (V), derivada de la quinina (Esquema 20).41 41 L. Bernardi, F. Fini, R. P. Herrera, A. Ricci, V. Sgarzani. Tetrahedron 2006, 62, 375. Capitulo 2 52 Esquema 20. Tiourea derivadas de la cincona como organocatalizador. Paralelamente, el grupo de Schaus42 observó cómo variaciones mínimas en la estructura del catalizador permitían una mejora sustancial de los resultados en la misma reacción. Así, la tiourea derivada de la hidroquinina (VI), proporcionó diastéreoy enantioselectividades más elevadas y homogéneas en la reacción de N-metilcarbamatos de iminas aromáticas con nitrometano y nitroetano. En el año 2007, el grupo de Ellman43 preparó ureas (VII) con un grupo sulfinilo adicional para aumentar la acidez e incluir una quiralidad adicional. De nuevo, en este caso, hubo que adicionar una base de Brønsted (DIPEA) en cantidad subestequiométrica para activar el nucleófilo (Esquema 21). Con este catalizador se pudo extender la reacción a N-Boc iminas alifáticas enolizables. 42 C. M. Bode, A. Ting, S. E. Schaus. Tetrahedron 2006, 62, 11499. 43 M. T. Robak, M. Trincado, J. A. Ellman. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 15110. Tioureas bifuncionales quirales soportadas sobre resinas de aminoalquil poliestireno 53 Esquema 21. Urea con grupo sulfinilo como organocatalizador más ácido. Posteriormente, se han descrito otros ejemplos de tioureas bifuncionales quirales, derivadas de diferentes auxiliares quirales, con resultados variados (Figura 10). En este contexto encontramos el derivado de tiourea-oxazolina VIII descrito por Chang,44 y la tiourea IX desarrollada por Zhou45 o la urea X desarrollada por Por a ski46 que incluyen restos glicosídicos quirales, y que no suponen mejoras sustanciales. En cambio, la tiourea bifuncional XI diseñada por Wang,47 con un grupo sulfonamido como donador de hidrógeno extra, conduce en condiciones similares de reacción a excelentes diastereoy enantioselectividades. Este mismo grupo ha utilizado tioureas bifuncionales derivadas de la “rosin” colofonia XII) en la reacción de nitrometano y nitroetano con aril y heteroaril N-Boc iminas, preparadas in situ a partir de las correspondientes α-amido sulfonas, consiguiendo elevadas enantioselectividades.48 Wulff y colaboradores han empleado también una bis-tiourea (XIII) en combinación con cantidades subestequiométricas de Et3N para promover la adición de nitrometano a N-Boc aril aldiminas con rendimientos moderados y enantioselectividades entre moderadas y buenas.49 En el año 2013, el grupo de Dixon50 utilizó triariliminofosforano-tioureas (XIV) en la reacción de aza-Henry de nitrometano con cetiminas, compuestos de menor reactividad que las aldiminas, obteniendo los correspondientes aductos con elevada enantioselectividad, que aumenta después de la recristalización. El grupo de Zhang51 combina en una tiourea bifuncional quiral (XV) un alcaloide de la cincona y un amino alcohol derivado de un α-amino ácido y la utiliza 44 Y.-W. Chang, J.-J. Yang, J.-N Dang, Y.-X. Xue. Synlett 2007, 2283. 45 C. Wang, Z. Zhou, C. Tang. Org. Lett. 2008, 10, 1707. 46 J. Robak, B. Kryczka, B. Ś ierczy ska, A. Za isza, S. Por a ski. Carbohydr. Res. 2015, 404, 83. 47 C.-J. Wang, X.-Q. Dong, Z.-H. Zhang, Z.-Y. Xue, H.-L. Teng. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 8606. 48 X. Jiang, Y. Zhang, L. Wu, G. Zhang, X. Liu, H. Zhang, D. Fu, R. Wang. Adv. Synth. Catal. 2009, 351, 2096. 49 C. Rampalakos, W. Wulff. Adv. Synth. Catal. 2008, 350, 1785. 50 M. G. Núñez, A. J. M. Farley, D. J. Dixon. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 16348. 51 H. Li, X. Zhang, X. Shi, N. Ji, W. He, S. Zhang, B. Zhang. Adv. Synth. Catal. 2012, 354, 2264. Capitulo 2 54 en la reacción de aza-Henry de iminas con nitrometano y nitroetano, logrando buenas estereoselectividades en ambos casos. Figura 10. Otros ejemplos de tioureas bifuncionales quirales. Más recientemente, el grupo de Duan52 ha empleado también con éxito una tiourea bifuncional derivada de la quinina (XVI) en la reacción de N-Ts cetoiminas derivadas de aril-α-cetoésteres con nitrometano, obteniendo los aductos correspondientes con excelentes rendimientos químicos y enantioselectividades (>99% ee). Los aductos obtenidos son precursores de gran potencial en la síntesis de α,βdiamino ésteres (Esquema 22). 52 Y. Fang, N. Lu, Z. Wei, J. Cao, D. Liang, Y. Lin, H. Duan. Tetrahedron Letters 2018, 59, 4371. Tioureas bifuncionales quirales soportadas sobre resinas de aminoalquil poliestireno 55 Esquema 22. Síntesis de α,β-diamino ésteres catalizada por un derivado de la quinina. En este mismo año 2019, Liu53 ha publicado un trabajo en el que describe la síntesis asimétrica de β-nitroaminas trifluorometiladas, importantes intermedios en la síntesis de compuestos fluorados con actividad biológica, mediante reacción aza-Henry enantioselectiva de iminas trifluorometiladas con nitrometano catalizada por una tiourea bifuncional derivada de un alcaloide de la cincona (XVII) (Esquema 23). Esquema 23. β-nitroaminas fluorometiladas en la reacción aza-Henry. Son escasos, sin embargo, los ejemplos de escuaramidas bifuncionales quirales utilizadas en reacciones aza-Henry. En un trabajo reciente, Tanyeli54 ha descrito la reacción de N-Boc iminas con nitroalcanos, catalizada por una escuaramida bifuncional quiral derivada de la quinina y con un resto terc-butilo (XVIII), que transcurre con buenos rendimientos químicos y selectividades (hasta 91% ee) (Esquema 24). 53 P. Li, D-W. Sun, M. Jiang, J-T. Liu. Tetrahedron Letters 2019, 75, 603. 54 D. Susam, C. Tanyeli. New J. Chem. 2017, 41, 3555. Capitulo 2 56 Esquema 24. Escuaramida bifuncional derivada de la quinina como catalizador. En la literatura son escasos los ejemplos de utilización de organocatalizadores soportados en reacciones aza-Henry enantioselectivas, habiéndose realizado todos los trabajos publicados hasta la fecha en nuestro grupo de investigación. En el primer ejemplo publicado en el año 2015, se utilizan una serie de ureas y tioureas bifuncionales derivadas de la L-valina e inmovilizadas sobre sulfonil poliestireno en reacciones aza-Henry enantioselectivas en ausencia de disolvente (Esquema 25)8. La actividad y la estereoselectividad de los catalizadores dependen de la longitud de la alquildiamina utilizada como linker, siendo la tiourea derivada de la 1,6hexanodiamona (XIX) la más eficiente de todas las sintetizadas. Esquema 25. Primer ejemplo de utilización de una tiourea bifuncional soportada en una reacción aza-Henry enantioselectiva. Posteriormente, se han utilizado también tioureas bifuncionales quirales inmovilizadas sobre chitosan como organocatalizadores soportados en la reacción azaHenry.10 La tiourea (XX), derivada de la L-fenilalanina, con un espaciador de 6 carbonos, resultó ser la más eficiente de todas las ensayadas (Esquema 26), pudiendo Tioureas bifuncionales quirales soportadas sobre resinas de aminoalquil poliestireno 57 recuperarse y reutilizarse en cinco ciclos consecutivos sin disminución aparente de su actividad catalítica. Esquema 26. Tiourea bifuncional soportada sobre chitosan utilizada como catalizador en la reacción aza-Henry. 3.2. Resultados y discusión 3.2.1. Evaluación de los catalizadores sintetizados La reacción modelo elegida fue la adición de nitrometano a la N-Bocbenzaldimina 9a y los primeros experimentos se dirigieron a determinar las condiciones óptimas de reacción (naturaleza del catalizador, carga del mismo, naturaleza del grupo protector de la imina y la temperatura de reacción). Para ello se hicieron una serie de ensayos en presencia de un 5 mol% de cada una de las tioureas soportadas y de sus análogas homogéneas, en ausencia de disolvente y a temperatura ambiente. Los catalizadores elegidos se diferencian en la longitud (n = 1, 2, 4) de la cadena alquílica de la resina de aminoalquil poliestireno (Ia, IIa y IIIa, IV-VI), en la naturaleza de la diamina utilizada como auxiliar quiral (IIa-d, V, X-XI) y en su naturaleza heterogénea (IIa,d, IV-VI y X-XI) u homogénea (XIIIa,d y XV). Los resultados obtenidos se resumen en la Tabla 2. Capitulo 2 58 Tabla 2. Estudio comparativo de la actividad catalítica de las tioureas bifuncionales sintetizadas en la reacción de la N-Boc-imina 9a con nitrometano. Entradaa Catal. t (h) Rdto. (%)b erc Config. 1 Ia (5%) 6 70 86:14 (S) 2 IIa (5%) 6 65 89:11 (S) 3 IIIa (5%) 6 81 85:15 (S) 4d IIa (5%) 6 50 89:11 (S) 5 IIb (5%) 7 70 87:13 (S) 6 IIc (5%) 8 62 92:8 (S) 7 IId (5%) 6 98 93:7 (S) 8e IId (5%) 16 80 92:8 (S) 9 IId (2%) 12 70 91:9 (S) 10 IV (5%) 2.5 66 91:9 (R) 11 V (5%) 2.5 64 92:8 (R) 12 V (2%) 2.5 56 93:7 (R) 13 VI (5%) 2.5 50 91:9 (R) 14 IX (5%) 2.5 40 81:19 (R) 15 X (5%) 2.5 40 16:84 (S) 16 XIIIa (5%) 3 65 88:12 (S) 17 XIIId (5%) 6 55 91:9 (S) 18 XV (5%) 2.5 90 92:8 (R) aReacciones realizadas con 0.3 mmol de la imina 9a y 0.1 mL de nitrometano (6 equiv.) a temperatura ambiente. bRendimientos aislados después de cromatografía. cDeterminada mediante HPLC quiral. La configuración absoluta fue determinada por comparación los tiempos de retención medidos por HPLC con los descritos en la literatura. dReacción llevada a cabo con la imina 10a. eReacción realizada a 0 ºC. Tioureas bifuncionales quirales soportadas sobre resinas de aminoalquil poliestireno 59 Nuestros esfuerzos iniciales se dirigieron al estudio de la actividad catalítica de la tioureas soportadas derivadas de la L-valina Ia, IIa y IIIa, que se diferencian en la longitud de la cadena alquílica, en la reacción aza-Henry enantioselectiva (entradas 1-3). Todas ellas presentan una prometedora actividad catalítica en la reacción modelo, proporcionando después de 6 h la (S)-β-nitroamina 11a con buen rendimiento químico y enantioselectividad, siendo la tiourea IIa, derivada de la resina de 2-aminoetil poliestireno (n = 2) la que condujo a una mayor relación enantiomérica (er 89:11, entrada 2). Como puede observarse, la longitud de la cadena alquílica tiene un impacto muy limitado en la actividad catalítica de las tioureas soportadas. La sustitución del grupo terc-butoxicarbonilo (Boc) de la imina 9a por el grupo benciloxicarbonilo (Cbz) de la imina 10a en la reacción catalizada por IIa no condujo a ninguna variación en la enantioselectividad del aducto obtenido 12a (comparar entradas 2 y 4). Esto pone de manifiesto la tolerancia de esta reacción frente a diferentes carbamatos utilizados como grupos protectores. A continuación estudiamos la influencia del grupo R (iPr, Ph, Bn y tBu) de la diamina, realizando ensayos al 5 mol% con las tioureas IIa-d (entradas 2, 5, 6 y 7). Todas ellas presentaron una actividad catalítica comparable siendo la tiourea IId, derivada de la L-terc-leucina, la más eficiente de las ensayadas proporcionando el aducto 11a con un rendimiento casi cuantitativo y una er de 93:7 (entrada 7) y la tiourea IIb, derivada de la L-fenilglicina, la menos eficiente de todas (entrada 5). No obstante, la tiourea IIc, derivada de la L-fenilalanina, condujo al aducto deseado con una enantioselectividad sólo ligeramente inferior (er 92:8) a la conseguida con IId (comparar entradas 6 y 7). También estudiamos la actividad catalítica de la tioureas bifuncionales soportadas derivadas de la (1R,2R)-1,2-ciclohexanodiamina (IV, V y VI), que se diferencian en la longitud de la cadena carbonada (entradas 10, 11 y 13). Todas ellas proporcionaron después de 2.5 h de reacción la (R)-β-nitroamina 11a con buen rendimiento químico y enantioselección, siendo de nuevo la tiourea V, preparada a partir de una resina de 2-aminoetil poliestireno (n = 2), la que condujo a una mayor relación enantiomérica (er 92:8, entrada 11). Esta tiourea es enantiocomplementaria de las derivadas de L-amino ácidos. La actividad catalítica de las tioureas soportadas con núcleo de cincona (IX y X), pseudoenantiómeras y sintetizadas a partir de una resina de 2-aminoetil poliestireno, fue claramente inferior a todas las estudiadas anteriormente (entradas 14 y Capitulo 2 66 Esquema 29. Alcaloides de la cincona como organocatalizadores en la α-aminación enantioselectiva de β-cetoésteres con azodicarboxilatos. El intento inicial de Takemoto61 en 2006 de utilización de su tiourea arquetípica como organocatalizador en la α-hidrazinación de compuestos 1,3dicarbonílicos cíclicos fue fallido debido a la desactivación del catalizador por reacción del azufre nucleofílico de la tiourea con las especies azodicarboxilato electrofílicas. No obstante, su urea bifuncional análoga (IV), habitualmente menos eficiente, promovió la aminación enantioselectiva de β-cetoésteres monocíclicos y bicíclicos con grupos éster voluminosos con azodicarboxilato de di-terc-butilo en tolueno a -78 ºC con elevado enantiocontrol (Figura 11). Figura 11. Urea bifuncional utilizada en la α-aminación de β-cetoésteres. El primer ejemplo de α-aminación enantioselectiva catalizada por una tiourea bifuncional quiral fue publicado por el grupo de Kim62 que utiliza la amino tiourea V derivada de la (1R,2R)-1,2-ciclohexanodiamina con un resto de (R)-binaftilo. La 61 X. Xu, T. Yabuta, P. Yuan, Y. Takemoto. Synlett 2006, 137. 62 S. H. Jung, D. Y. Kim. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 5527. Tioureas bifuncionales quirales soportadas sobre resinas de aminoalquil poliestireno 67 reacción de β-cetoésteres cíclicos con azodicarboxilato de di-terc-butilo en tolueno a - 30 ºC conduce a los correspondientes β-cetoésteres α-aminados con elevados rendimientos y enantioselectividades (ee 93-99%). No ocurre lo mismo en la reacción de β-cetoesteres acíclicos que proporciona los aductos correspondientes con muy baja enantioselectividad, a excepción de β-cetoésteres α-fluorados de cadena abierta (Esquema 30). Esquema 30. Tiourea bifuncional para proporcionar β-cetoésteres α-aminados. En el mecanismo propuesto por Kim para explicar el origen de la enantioselectividad de estas reacciones catalizadas por amino-tioureas (Figura 12), un grupo carbonilo del azodicarboxilato es activado por la tiourea mediante enlace de hidrógeno y el β-cetoéster por el nitrógeno básico de la amina terciaria. Figura 12. Mecanismo de reacción propuesto para la α-aminación de β-cetoésteres catalizada por una tiourea bifuncional. Capitulo 2 68 Wang y col.63 han empleado posteriormente la amino tiourea VI, derivada de la 1,2-difeniletilendiamina y con un grupo donador adicional de enlace de hidrógeno, en la α-aminación de β-cetoésteres cíclicos con azodicarboxilatos de alquilo consiguiendo excesos enantioméricos de hasta el 95% en EtOAc a -78 ºC (Figura 13). La enantioselectividad disminuye cuando utiliza sustratos de 6 y 7 eslabones o los benzoderivados análogos. Figura 13. Tiourea bifuncional con un grupo sulfonamida adicional. En 2008 Rawal y col.64 utilizaron por primera vez una escuaramida bifuncional, derivada de la (1R,2R)-1,2-ciclohexanodiamina (VII), en la αhidrazinación enantioselectiva de β-cetoésteres cíclicos, lactonas y α-cianocetonas cíclicas con azodicarboxilato de di-terc-butilo (Figura 14). La reacción transcurre con elevados rendimientos y enantioselectividades (88-98% ee) en presencia de 0.1-2 mol% de catalizador y en cortos tiempos de reacción. Figura 14. Primer ejemplo de utilización de una escuaramida bifuncional en la α-aminación de cetoésteres. Más recientemente, en 2015 el grupo de Dong65 ha descrito la utilización de una BINOL-quinina-escuaramida (VIII en la α-aminación enantioselectiva de βcetoésteres y α-cianoacetatos α-sustituidos con azodicarboxilatos obteniendo las mejores enantioselectividades conseguidas hasta la fecha (superiores a 99% ee). Además, dada su baja solubilidad en disolventes orgánicos, el catalizador se puede recuperar de forma fácil mediante precipitación y reutilizar hasta en 5 ciclos catalíticos 63 Z.-H. Zhang, X.-Q. Dong, H.-Y. Tao, C.-J. Wang. ARKIVOC, 2011, 2, 137. 64 H. Konishi, T. Y. Lam, J. P. Malerich, V. H. Rawal. Org. Lett. 2010,12, 2028 65 Y. Gao, Bin Liu, H.-B. Zhou, W. Wang, C. Dong. RSC Adv. 2015, 5, 24392. Tioureas bifuncionales quirales soportadas sobre resinas de aminoalquil poliestireno 69 consecutivos sin disminución de la actividad catalítica y de la enantioselectividad (Esquema 31). Esquema 31. Escuaramida bifuncional con grupos BINOL y quinina. Posteriormente, se han descrito más ejemplos de α-hidrazinación asimétrica de compuestos β-dicarbonílicos y α-cianoacetatos que utilizan otros organocatalizadores con grupos donadores de enlaces de hidrógeno como una 2-aminoquinazolin-4-(1H)- ona derivada de la (1R,2R)-trans-ciclohexanodiamina (VIII)66, guanidinas derivadas de binaftilo (IX)67 y de alcaloides de la cincona (X),68 y 2-aminobencimidazoles (XI) derivados de la (1R,2R)-trans-ciclohexanodiamina69a y de diferentes aminas quirales69b (Esquema 32). 66 T. Inokuma, M. Furukawa, T. Uno, Y. Suzuki, K. Yoshida, Y. Yano, K. Matsuzaki, Y. Takemoto. Chem. Eur. J. 2011, 17, 10470. 67 M. Terada, M. Nakano, H. Ube. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 16044 68 X. Han, F. Zhong, Y. Lu. Adv. Synth. Catal. 2010, 352, 2778. 69 (a) P. Trillo, M. Gómez-Martínez, D. A. Alonso, A. Baeza. Synlett 2015, 26, 95. (b) L. Benavent, F. Puccetti, A. Baeza, M. Gómez-Martínez. Molecules 2017, 22, 1333. Capitulo 2 70 Esquema 32. Otros tipos de organocatalizadores con grupos donadores de hidrógeno utilizados en reacciones de α-aminación. Apenas existen en la literatura ejemplos de reacciones de α-aminación enantioselectiva de compuestos 1,3-dicarbonílicos que utilicen organocatalizadores reciclables. Pericàs70 fue el primero que utilizó una tiourea bifuncional (VII) soportada sobre una resina de Merrifield en la aminación enantioselectiva de β-cetoésteres en tolueno a temperatura ambiente, con buenos excesos enantioméricos (Esquema 33). Además, este catalizador pudo ser recuperado y reutilizado hasta en 9 ciclos consecutivos, siendo necesario un tratamiento con trietilamina entre ciclo y ciclo para regenerar su actividad catalítica perdida por la protonación de la amina terciaria. La menor nucleofília de esta tiourea soportada sobre poliestireno, probablemente debida a la proximidad del esqueleto del polímero, explica que no se desactive de manera irreversible por el azodicarboxilato permitiendo su implementación en procesos de flujo continuo. 70 P. Kasaplar, E. Ozkal, C. Rodríguez-Escrich, M. A. Pericàs. Green Chem. 2015, 17, 3122. Tioureas bifuncionales quirales soportadas sobre resinas de aminoalquil poliestireno 71 Esquema 33. Primer ejemplo de α-aminación con un organocatalizador soportado y su aplicación en procesos de flujo continuo. Más recientemente, el grupo de Vallribera71 ha preparado unos dendrímeros de fósforo funcionalizados en su superficie con restos de (+)-cinconina que presentan una elevada actividad catalítica y enantioselectividad en la α-hidrazinación de compuestos carbonílicos (Esquema 34). Estos dendrímeros pueden recuperarse y reutilizarse hasta 10 veces consecutivas sin disminución significativa de su actividad catalítica. Esquema 34. Dendrímeros funcionalizados con cinconina empleados en la α-hidrazinación de compuestos β-dicarbonílicos. 4.2. Resultados y discusión 4.2.1. Evaluación de los catalizadores sintetizados La reacción modelo elegida fue la adición de 2-oxociclopentanocarboxilato de etilo (15a) a azodicarboxilato de di-terc-butilo. Para determinar el catalizador más adecuado se realizaron una serie de experimentos en presencia de un 5 mol% de cada una de las tioureas soportadas, en tolueno a temperatura ambiente y utilizando un 71 J. Rull, M. Casals, R. M. Sebastián, A. Vallribera, J.-P. Majoral, A.-M. Caminade. ChemCatChem 2015, 7, 2698. Capitulo 2 72 exceso del cetoéster (2 equiv.). Los resultados del estudio realizado se recogen en la Tabla 6. Tabla 6. Estudio comparativo de catalizadores en la α-aminación del β-cetoéster 15a con azodicarboxilato de di-terc-butilo. Entradaa Catal. t (h) Rdto. (%)b erc Config. 1 IV 1 65 84:16 (S) 2 V 1 88 94:6 (S) 3 VI 1 60 81:19 (S) 4 VIII 3 85 70:30 (R) 5 IX 3 15 80:20 (S) 6 X 3 20 69:31 (S) 7 XV 3 90 89:11 (S) aReacciones realizadas con azodicarboxilato de di-terc-butilo (0.3 mmol) y 2-oxociclopentanocarboxilato de etilo 15a (2 equiv.) en tolueno en presencia de los catalizadores (0.05 equiv.) a temperatura ambiente. bRendimientos aislados después de cromatografía. dDeterminada mediante HPLC quiral. En primer lugar estudiamos la actividad catalítica de las tioureas bifuncionales soportadas derivadas de la (1R,2R)-1,2-ciclohexanodiamina IV, V y VI (entradas 1-3, Tabla 6). Todas ellas presentaron una elevada actividad catalítica en la reacción modelo, proporcionando después de 1 h de reacción el producto de aminación 16a con buenos rendimientos químicos y relaciones enantioméricas, siendo de nuevo la tiourea V, preparada a partir de una resina de 2-aminoetil poliestireno la que condujo a un Tioureas bifuncionales quirales soportadas sobre resinas de aminoalquil poliestireno 73 aducto con mayor relación enantiomérica (er 94:6, entrada 2). Su configuración absoluta se determinó como (S) por comparación de los tiempos de retención en HPLC con los descritos en la literatura. La actividad catalítica de las tioureas soportadas con núcleo de cincona (IX y X) (entradas 5 y 6), fue inferior a las anteriores, proporcionando ambas el aducto (S) con bajo rendimiento en mayor tiempo de reacción (3 h) y con inferior enantioselectividad. La tiourea IX, derivada de la cinconina, fue de las dos ensayadas la que condujo a un aducto de mayor pureza enantiomérica (er 80:20, entrada 5). Tampoco la tiourea soportada VIII, derivada de la L-terc-leucina (entrada 4), proporcionó mejora alguna en la enantioselectividad de la reacción (er 70:30), obteniéndose en este caso el aducto (R). La comparación de los resultados obtenidos en esta reacción con la tiourea homogénea XV (entrada 7) y su análoga soportada V (entrada 2) a temperatura ambiente, puso de manifiesto que la inmovilización del organocatalizador sobre la resina de poliestireno no disminuye su actividad catalítica y además ejerce un efecto positivo sobre la enantioselectividad del aducto obtenido. 4.2.2. Estudio del alcance de la reacción A continuación estudiamos el alcance de esta reacción de α-aminación, variando la estructura del nucleófilo. Para ello hicimos reaccionar azodicarboxilato de di-terc-butilo con diferentes compuestos 1,3-dicarbonílicos cíclicos (cetoésteres y cetolactonas) en tolueno a temperatura ambiente y en presencia de un 5 mol% de la tiourea soportada más eficiente (V). Los resultados obtenidos se resumen en la Tabla 7. Capitulo 2 74 Tabla 7. Reacción de β-cetoésteres y otros compuestos β-dicarbonílicos cíclicos 15a-d con azodicarboxilato de di-terc-butilo en presencia de la tiourea soportada V. Entrada a Producto t (h) Rdto. (%)b erc 1 16a 3 80 94:6 2 16b - - - 3 16c 3 65 85:15 4 16d 3 70 74:26 aReacciones realizadas con azodicarboxilato de di-terc-butilo (0.5 mmol) y compuestos β-dicarbonílicos 15a-d (2 equiv.) en tolueno en presencia del catalizador V (0.05 equiv.) a temperatura ambiente. bRendimientos aislados después de cromatografía. cDeterminada mediante HPLC quiral. Inicialmente, estudiamos la reactividad de β-cetoésteres cíclicos de diferente tamaño (entradas 1-3, Tabla 7). El β-cetoéster 15c, con un anillo de 7 eslabones, es un sustrato adecuado para la reacción, conduciendo después de 3 h de reacción al producto de α-aminación con una relación enantiomérica inferior (er 85:15, entrada 3) a la conseguida con el cetoéster de 5 eslabones (er 94:6, entrada 1). En cambio, el derivado análogo 15b de seis eslabones, no proporcionó el producto deseado en las mismas condiciones de reacción (entrada 2). La 2-acetilciclopentanona (15d) (entrada 4), reaccionó con el azodicarboxilato de di-terc-butilo en 3h proporcionando el aducto 16d con sólo moderada enantioselectividad (er 74:26, entrada 4). La configuración absoluta de los productos obtenidos se determinó como (S) para los aductos 16a,c y (R) para el aducto 16d mediante comparación de los valores de rotación específica y de los tiempos de retención en HPLC con los descritos en la literatura (ver Experimental). De los resultados obtenidos podemos concluir que la enantioselectividad de estas reacciones de aminación depende de manera acusada del tamaño de anillo de la cetona cíclica 5, o 7 eslabones y de la naturaleza del rupo funcional en posición β del grupo carbonilo (éster o cetona), consiguiendo elevadas enantioselectividades sólo con cetoésteres de 5 eslabones. Tioureas bifuncionales quirales soportadas sobre resinas de aminoalquil poliestireno 75 4.2.3. Reciclado del organocatalizador soportado Finalmente, estudiamos el reciclado de la tiourea soportada V en la reacción de azodicarboxilato de di-terc-butilo con 2-oxociclopentanocarboxilato de etilo (15a) en tolueno y a temperatura ambiente. Finalizado cada ciclo, una vez separada del crudo de reacción, la resina se lavó con DCM y se secó hasta pesada constante antes de ser reutilizada. A partir de la masa de catalizador recuperado se calculó el nº de mmoles del azodicarboxilato utilizados como producto de partida en el siguiente ciclo. Los resultados obtenidos en el estudio realizado se encuentran recogidos en la Tabla 8. Tabla 8. Reciclado del catalizador V en la α-aminación enantioselectiva del β-cetoéster 15a con azodicarboxilato de di-terc-butilo. Ciclo mmol azodicarboxilato t (h) Rdto. (%)b Catal. Recup. (%) erc 1 0.5 3 80 70 93:7 2 0.35 3 80 60 94:6 3 0.21 3 78 70 94:6 4 0.15 3 80 50 94:6 aReacciones realizadas con azocarboxilato de di-terc-butilo .5 mmol y β-cetoéster 15a (2 equiv.) en tolueno en presencia del catalizador V (0.05 equiv.) a temperatura ambiente. bRendimientos aislados después de cromatografía. dDeterminada mediante HPLC quiral. Los resultados obtenidos muestran que la tiourea soportada V puede ser fácilmente recuperada y reutilizada en 4 ciclos consecutivos sin variaciones significativas en el rendimiento químico y con una perfecta reproducibilidad de los tiempos de reacción y de los valores de relación enantiomérica (entradas 1-4, Tabla 8). La ausencia de variaciones en los tiempos de reacción demuestra el mantenimiento de la actividad catalítica del catalizador soportado y la inexistencia de procesos de desactivación nucleofílica de la tiourea por el azodicarboxilato de di-terc-butilo. Estos resultados hacen de la tiourea soportada V un posible candidato para su utilización en procesos de flujo continuo. Capitulo 2 82 La actividad catalítica de la tiourea soportada XII, sintetizada a partir de la resina de 4-aminobutil poliestireno, es similar a la de la tiourea soportada XI, proporcionando después de 3 días de reacción el aducto 19a con rendimiento comparable, pero con ligeramente inferior diastereoy enantioselectividad (comparar entradas 2 y 5). De nuevo se observa una disminución del tiempo de reacción cuando realizamos la reacción en análogas condiciones utilizando PNBA como co-catalizador (entrada 6). Finalmente, la comparación de la actividad catalítica de la tiourea XI con la de su análoga no soportada XVI (entrada 2 versus entrada 7), muestra que el anclaje del catalizador sobre el material polimérico insoluble disminuye claramente su actividad catalítica (comparar los tiempos de reacción) pero apenas modifica la estereoselectividad de la reacción. 5.2.2. Estudio del alcance de la reacción Seguidamente estudiamos el alcance de estas reacciones de adición de Michael entre cetonas cíclicas y nitroolefinas diferentemente sustituidas en presencia de la tiourea soportada XI, el catalizador más eficiente en los estudios preliminares realizados. Los resultados obtenidos en los ensayos realizados se resumen en la Tabla 10. Tioureas bifuncionales quirales soportadas sobre resinas de aminoalquil poliestireno 83 Tabla 10. Adición de Michael enantioselectiva de cetonas cíclicas 18a-c a diferentes nitroolefinas 17a-i en presencia de la tiourea soportada XI. Entr.a Ar X Cocatal. t (d) Prod. Rdto. (%)b sin:antic erd 1 Ph CH2 PhCO2H 3 19a 73 94:6 95:5 2 p-ClC6H4 CH2 PhCO2H 5 19b 62 95:5 95:5 3 p-ClC6H4 CH2 PNBA 3 19b 60 97:3 95:5 4 p-FC6H4 CH2 PhCO2H 3 19c 68 94:6 95:5 5 p-FC6H4 CH2 PNBA 2.5 19c 66 94:6 96:4 6 o-NO2C6H4 CH2 PhCO2H 1 19d 95 93:7 96:4 7 p-MeC6H4 CH2 PhCO2H 2 19e 65 95:5 96:4 8 p-MeC6H4 CH2 PNBA 4 19e 60 96:4 96:4 9 p-MeOC6H4 CH2 PhCO2H 2 19f 85 95:5d 95:5 10 p-MeOC6H4 CH2 PNBA 2.5 19f 83 96:4d 95:5 11 1-naftil CH2 PhCO2H 2 19g 84 98:2d 94:6 12 1-naftil CH2 PNBA 3 19g 64 98:2d 96:4 13 2-naftil CH2 PhCO2H 1.8 19h 84 88:12 90:10 14 2-naftil CH2 PNBA 1.2 19h 78 89:11 90:10 15 2-furil CH2 PhCO2H 1 19i 91 82:18 74:26 16 Ph - PhCO2H 14 20 30c 62:38 66:34 (80:20)e 17 Ph O PhCO2H 5 21 60c 90:10 74:26 18 Ph O PNBA 5 21 68c 91:9 73:27 aReacciones llevadas a cabo usando las nitroolefinas 17a-i (0.3 mmol), cetonas cíclicas 18a-c (10 equiv.), catalizador V (10 mmol%) y co-catalizador (10 mmol%) a temperatura ambiente. bRendimientos aislados después de cromatografía. cDeterminada mediante 1H-RMN. dDeterminada mediante HPLC quiral. eer del aducto minoritario anti entre paréntesis. Con ese objetivo hicimos reaccionar ciclohexanona con derivados de trans-βnitroestireno sustituidos en el anillo aromático por grupos electroaceptores (17b-d, entradas 2-6) o electrodonadores (17e-f, entradas 7-10) en presencia de ácido benzoico o ácido p-nitrobenzoico (PNBA) como co-catalizador. Como puede observarse, la naturaleza electrónica de los sustituyentes de las nitroolefinas influye de manera muy limitada en la estereoselectividad de la reacción, obteniendo en todos los casos el aducto sin con excelente diastereoselectividad (dr 88:12 a 97:3) y enantioselectividad (er 95:5 a 96:4). Curiosamente, el PNBA acelera la reacción en el caso de nitroolefinas Capitulo 2 84 sustituídas por grupos electroaceptores (comparar entradas 2-3 y 4-5) y la decelera cuando se utilizan nitroolefinas sustituidas por grupos electrodonadores (comparar entradas 7-8 y 9-10). Por otra parte, el tamaño del anillo de las cetonas cíclicas afecta de manera decisiva a la velocidad de reacción (comparar entradas 1 y 16). Apenas se observa reacción con la ciclopentanona (18b) (70% de producto de partida después de dos semanas de tiempo de reacción), probablemente debido a la mayor dificultad de la formación de la enamina.82 También extendimos nuestro estudio a cetonas heterocíclicas como la tetrahidro-4H-pyran-4-ona (18c) (entradas 17-18) que reacciona lentamente con transβ-nitroestireno (30-40% de nitroolefina sin reaccionar a los 5 d) proporcionando el aducto sin-21 con buena diastereoselectividad pero baja enantioselectividad. 5.2.3. Reciclado del organocatalizador soportado Finalmente, hemos realizado experiencias de reciclado con los catalizadores XI y XII en la reacción de trans-β-nitroestireno con ciclohexanona en las condiciones de reacción optimizadas (10% catalizador, 10% ácido benzoico como co-catalizador y 10 equiv. de ciclohexanona). Finalizado cada ciclo, una vez separado del crudo de reacción, el catalizador se lavó con diclorometano y se secó hasta pesada constante antes de ser reutilizado. A partir de la masa de catalizador recuperado se calculó el nº de mmoles de trans-β-nitroestireno utilizados como producto de partida en el siguiente ciclo. Los resultados obtenidos en el estudio realizado se encuentran recogidos en la Tabla 11. 82 J. Wang, H. Li, B. Lou, L.Zu, H. Guo, W. Wang. Chem. Eur. J. 2006, 12, 4321. Tioureas bifuncionales quirales soportadas sobre resinas de aminoalquil poliestireno 85 Tabla 11. Reciclado de los catalizadores XI y XII en la adición de Michael de ciclohexanona (18a) a trans-β-nitroestireno (17a). Cicloa Mmol Nitroestireno Catal./ Co-catal. t (d) Rdto (%)b Catal. Recup.(%) drc erd 1 0.5 XI (BA) 3 73 98 94:6 95:5 (100:0)e 2 0.46 XI (BA) 3 26c 84 95:5 95:5 1 0.3 XII (PNBA) 2 65 60 86:14 92:8 2 1.8 XII (PNBA) 5 58c 50 89:11 92:8 aReacción llevada a cabo inicialmente con 0.5 mmol de trans-β-nitroestireno y ciclohexanona (10 equiv.) en presencia de 10 mol% de catalizador y 10% de ácido benzoico como co-catalizador a temperatura ambiente. bRendimientos aislados después de cromatografía. cDeterminada mediante 1H-RMN. dDeterminada mediante HPLC quiral. eEr después de la recristalización del producto de reacción. Como puede observarse, en el primer ciclo realizado a escala de 0.5 mmol se obtuvo después de 3 días de reacción el aducto 19a con buen rendimiento químico y una relación enantiomérica (er 95:5) igual a la conseguida en la reacción realizada a escala de 0.3 mmol (entrada 1), recuperándose la práctica totalidad del catalizador. La pureza enantiomérica del producto obtenido se pudo incrementar hasta una er de 100:0 mediante una simple recristalización en una mezcla de hexano/acetato de etilo. La actividad catalítica de la tiourea bifuncional soportada XI disminuyó bruscamente en el segundo ciclo, quedando a los 3 días un 74% de nitroestireno de partida sin reaccionar. El aducto 19a aislado en este segundo ciclo presenta análoga diastereoy enantioselectividad. Un comportamiento similar se observó en los estudios de reciclado realizados con la tiourea soportada XII. Este comportamiento diferencial de las tioureas XI y XII frente al observado en los dos apartados anteriores con las tioureas IId y V puede explicarse por la diferente naturaleza del grupo nitrogenado del catalizador bifuncional que activa el nucleófilo en el primer caso mediante la formación de una enamina (aminocatálisis) y no actúa mediante una catálisis básica. Intentos de regenerar ambos catalizadores mediante tratamiento ácido no condujeron a ninguna mejora en su actividad catalítica. Tioureas bifuncionales quirales soportadas sobre resinas de aminoalquil poliestireno 87 6. Conclusiones 1. Se ha desarrollado nuevos métodos de síntesis para la preparación de una serie de tioureas bifuncionales quirales soportadas mediante: (a) reacción de resinas de aminoalquil poliestireno con isotiocianatos de diaminas derivadas de la Boc-Lvalina (I-IIIa), Boc-L-fenilalanina (IIb), Boc-L-fenilglicina (IIc), Boc-L-tercleucina (IId), Boc-L-prolina (XI y XII) y la 1-((1R,2R)-2aminociclohexil)piperidina (IV-VI) y (b) reacción del isotiocianato derivado de la resina de aminoetilpoliestireno con las aminas derivadas de la Boc-L-terc-leucina (VIII) y de alcaloides de la cincona (IX y X), con rendimientos cuantitativos y valores de f/fmáx del 100%. 2. Estas tioureas bifuncionales soportadas sintetizadas han demostrado ser excelentes catalizadores heterogéneos en reacciones de aza-Henry, α-aminación de βcetoésteres y nitro-Michael enantioselectivas. Estas reacciones transcurren con baja carga de catalizador y en general con buenos rendimientos químicos y enantioselectividades que se aproximan o incluso en algunos casos superan las obtenidas con las tioureas análogas homogéneas. 3. Se ha comprobado que aunque la velocidad de reacción decrece normalmente con la utilización de tioureas soportadas, la inmovilización sobre el material polimérico facilita su recuperación y la reutilización del catalizador sin afectar de manera apreciable al rendimiento químico y a la enantioselectividad en la reacción azaHenry y en la α-aminación de β-cetoésteres. 4. Los estudios de reciclado realizados han puesto de manifiesto que las tioureas IId y V pueden ser fácilmente recuperadas y reutilizadas hasta 5 o 4 veces consecutivas respectivamente, manteniendo elevados rendimientos químicos y reproducibilidad de los valores de relación enantiomérica en las reacciones azaHenry y α-aminación. Sin embargo, las tioureas XI y XII no pudieron ser recicladas en la adición de Michael de ciclohexanona a trans-β-nitroestireno. CAPÍTULO 3 Preparación de escuaramidas bifuncionales quirales soportadas sobre resinas de aminoalquil poliestireno. Organocatalizadores para reacciones nitro-Michael y reacciones tándem CAPÍTULO 3. Preparación de escuaramidas bifuncionales quirales soportadas sobre resinas de aminoalquil poliestireno. Organocatalizadores para reacciones nitro-Michael y reacciones tándem 1. Introducción .............................................................................................................. 93 2. Escuaramidas bifuncionales quirales soportadas .................................................. 95 2.1. Revisión bibliográfica ........................................................................................ 95 2.2. Resultados y discusión ..................................................................................... 104 2.2.1. Síntesis de escuaramidas bifuncionales quirales soportadas ..................... 104 2.2.2. Síntesis de escuaramidas bifuncionales no soportadas.............................. 105 3. Reacción nitro-Michael enantioselectiva .............................................................. 106 3.1. Revisión bibliográfica ...................................................................................... 106 3.2. Resultados y discusión ..................................................................................... 114 3.2.1. Adición conjugada enantioselectiva de compuestos β-dicarbonílicos acíclicos y referibles a nitroolefinas .................................................................... 114 3.2.1.1. Evaluación de los catalizadores sintetizados .................................... 115 3.2.1.2. Estudio del alcance de la reacción .................................................... 118 3.2.1.3. Reciclado del organocatalizador soportado ...................................... 122 3.2.2. Adición conjugada enantioselectiva de β-cetoésteres cíclicos y análogos a nitroolefinas ........................................................................................................ 123 3.2.2.1. Evaluación de los catalizadores sintetizados .................................... 123 3.2.2.3. Reciclado del organocatalizador soportado ...................................... 126 4. Síntesis de cromenos y espirocromanos funcionalizados via one-pot Domino Michael-hemiacetalización organocatalizada y posterior deshidratación ............. 127 4.1. Revisión bibliográfica ...................................................................................... 127 4.2. Resultados y discusión ..................................................................................... 133 4.2.1. Estudio del alcance de la reacción ............................................................ 133 5. Conclusiones............................................................................................................ 137 Capítulo 3 98 Esquema 3. Primeros ejemplos de escuaramidas bifuncionales soportadas sobre una resina de poliestireno. Años más tarde preparó otra escuaramida soportada (V) para la síntesis enantioselectiva de piranonaftoquinonas en flujo continuo.12 La estrategia sintética empleada consiste en el anclaje de una semiescuaramida sobre una resina de Wang que contiene un resto de bis-fenilmetileno éter, y en el desplazamiento nucleofílico posterior con la (1R,2R)-2-(piperidin-1-il)ciclohexanamina enantiopura. Soós13 y Sebesta14 han sintetizado, respectivamente, una escuaramida bifuncional derivada de la quinina (VI) y escuaramidas bifuncionales derivadas de la (1R,2R)-1,2-ciclohexanodiamina (VII) y de la L-prolina (VIII), mediante reacción de una resina de aminometil poliestireno con escuarato de dietilo y posterior tratamiento de la resina funcionalizada obtenida con las diaminas quirales (Esquema 4). En estos 12 L. Osorio-Planes, C. Rodríguez-Escrich, M. A. Pericàs. Catal. Sci. Technol. 2016, 6, 4686. 13 G. Kardos, T. Soós. Eur. J. Org. Chem. 2013, 4490. 14 E. Veverková, S. Bilka, R. Baran, R. Šebesta. Synthesis 2016, 48, 1474. Escuaramidas bifuncionales quirales soportadas sobre resinas de aminoalquil poliestireno 99 casos no es necesaria la introducción de ningún linker adicional en las escuaramidas soportadas para conseguir elevadas enantioy diastereoselectividades en las reacciones de Michael estudiadas. Esquema 4. Escuaramidas soportadas sobre resinas de aminoalquil poliestireno. La escuaramida de Soós se recicla además fácilmente y se ha podido utilizar en procesos de flujo continuo. No ocurre lo mismo con las sintetizadas por Sebesta, que aunque conducen a los aductos de Michael con elevada enantioselectividad, su rendimiento químico sufre un deterioro a lo largo de los diferentes ciclos. Utilizando otra estrategia diferente, Liu ha inmovilizado una escuaramida quiral (IX),15 derivada de la cincona, mediante el injerto de 3mercaptopropiltrimetoxilsilano sobre una sílice híbrida orgánica-inorgánica basada en imidazolio, seguido del anclaje de la escuaramida mediante una reacción click tiol-eno (TEC). El catalizador heterogéneo obtenido (Figura 4) muestra una extraordinaria actividad catalítica y enantioselectividad en reacciones nitro-Michael realizadas en una disolución saturada de cloruro sódico, que se atribuye al efecto sinérgico del confinamiento espacial de la escuaramida y a la función de transferencia de fase del 15 X. Xu, T. Cheng, X. Liu, R. Jin, G. Liu. ACS Catal. 2014, 4, 2137. Capítulo 3 100 imidazolio. Esta escuaramida ha sido recuperada y reutilizada hasta 8 veces consecutivas sin disminución significativa de su actividad catalítica. Porteriormente, Zlotin y col. han descrito la preparación de una escuaramida/amina terciaria (X) inmovilizada sobre un líquido iónico que utilizan como catalizador reciclable en reacciones nitro-Michael en agua,16 y en la síntesis de tetrahidroquinolinas 2,3,4-trisustituídas mediante la reacción dominó azaMichael/Michael de o-aminochalconas N-tosiladas con nitroolefinas.17 Figura 4. Escuaramidas inmovilizadas sobre una sílice híbrida orgánica-inorgánica (IX) y sobre un líquido iónico (X). Recientemente, nuestro grupo ha publicado otro trabajo en el que describe la preparación de dos escuaramidas bifuncionales derivadas de la L-valina soportadas sobre polímeros de microporosidad intrínseca (PIM-1, PIM-CO-100) (XIa-b, Figura 5).18 Estos polímeros se han utilizado en reacciones nitro-Michael estereoselectivas y en procesos en cascada nitro-Michael-ciclación conducentes a la obtención de 4Hcromenos trisustituidos, que transcurren con moderada enantioselectividad. 16 R. S. Tukhvatshin, A. S. Kucherenko, Y. V. Nelyubina, S. G Zlotin. ACS Catal. 2017, 7, 2981. 17 R. S. Tukhvatshin, A. S. Kucherenko, Y. V. Nelyubina, S. G Zlotin. Eur. J. Org. Chem. 2018, 7000. 18 M. Valle, L. Martín, A. Maestro, J. M. Andrés, R. Pedrosa. Polymers 2019, 11, 13. Escuaramidas bifuncionales quirales soportadas sobre resinas de aminoalquil poliestireno 101 Figura 5. Escuaramidas (XIa-b) derivadas de la L-valina preparada a partir de PIM-1 y PIMCO-100. En el año 2018, nuestro grupo de investigación describió por primera vez la síntesis bottom-up de escuaramidas bifuncionales soportadas mediante copolimerización de monómeros adecuadamente funcionalizados con estireno y divinilbenceno, siendo esta estrategia una alternativa a la inmovilización de estos organocatalizadores sobre polímeros preformados (Esquema 5). Se prepararon una serie amino-escuaramidas quirales 4-vinilbencil sustituídas, derivadas de 1,2-diaminas diferentemente sustituídas sintetizadas a partir de la L-terc-leucina (mon-XIIa) y de la (1R,2R)-1,2-ciclohexanodiamina (mon-XIIb), que se copolimerizaron con estireno y divinilbenceno en presencia de AIBN como iniciador radicalario y de una mezcla de tolueno/1-dodecanol como disolventes porogénicos, obteniendo así los organocatalizadores soportados XIIa-b.19 19 J. M. Andrés, A. Maestro, M. Valle, R. Pedrosa. J. Org. Chem. 2018, 83, 5546. Capítulo 3 102 Esquema 5. Copolimerización de los monómeros amino-escuaramida (mon-XIIa-b) con estireno y divinilbenceno a las escuaramidas soportadas XIIa-b. En esta última línea, el grupo de Itsuno20 ha preparado una escuaramida bifuncional polimérica (XIV) mediante polimerización de Mizoroki-Heck de los dobles enlaces de dímeros de escuaramidas (XIII), que contienen dos unidades de escuaramida derivadas de la cincona conectadas mediante diaminas, con diferentes diyoduros aromáticos (Esquema 6). Estas escuaramidas poliméricas catalizan la adición de Michael asimétrica de β-cetoésteres a nitroolefinas con buenos rendimientos químicos y excelente diastéreoy enantioselectividad. El polímero se recupera fácilmente del medio de reacción, ya que es insoluble en la mayoría de los disolventes orgánicos, y puede ser reciclado sin merma aparente de su actividad catalítica. 20 (a) M. S. Ullah, S. Itsuno. ACS Omega 2018, 3, 4573. (b) M. S. Ullah, S. Itsuno. Molecular Catalysis, 2017, 438, 239. Escuaramidas bifuncionales quirales soportadas sobre resinas de aminoalquil poliestireno 103 Esquema 6. Polimerización Mizoroki-Heck a partir de una diescuaramida con dos restos derivados del alcaloide de la cincona. Recientemente, el grupo de Wang ha utilizado nanohojas de carbono poroso (PCNs) para la inmovilización de escuaramidas derivadas de la quinina que emplea como catalizadores en la adición de Friedel-Crafts asimétrica de pirazolonas a cetoiminas derivadas de isatina (Esquema 7)21. La polimerización radicalaria de PCNvinilo con la escuaramida Q1 en presencia de divinilbenceno (DVB) como linker proporcionó el catalizador soportado PCNQ1-1. Como consecuencia de su estructura abierta y red macroporosa, así como de su hidrofobicidad, la escuaramida soportada sobre PCN presenta una actividad catalítica comparable a la de su análoga homogénea y los productos se obtuvieron con elevados rendimientos y excesos enantioméricos (hasta 99% ee). El reciclado en reacciones discontinuas junto con su utilización en un proceso de flujo continuo confirma la estabilidad del catalizador sintetizado. Esquema 7. Escuaramida derivada de la quinina soportada sobre PCNs. 21 L. Zhao, X. Bao, Q. Hu, B. Wang, A-H. Lu. ChemCatChem. 2018, 10, 1248. Capítulo 3 104 2.2. Resultados y discusión 2.2.1. Síntesis de escuaramidas bifuncionales quirales soportadas Las escuaramidas soportadas sq-Ia, sq-IIa,d y sq-IIIa se prepararon con facilidad a través de un protocolo en dos etapas (Esquema 8). La reacción de las diaminas derivadas de la L-valina y de la L-terc-leucina (1a,d)22 con escuarato de dietilo (0.95 equiv.) en diclorometano a temperatura proporcionó las semiescuaramidas 22a,d con muy buenos rendimientos. El exceso de diamina se eliminó con facilidad mediante un simple lavado con una disolución diluída de HCl. La segunda etapa se llevó a cabo mediante reacción de las resinas comerciales de aminometil, 2-aminoetil y 4-aminobutil poliestireno con 2 equivalentes de las semiescuaramidas 22a,d en CH2Cl2 a temperatura ambiente durante 48 h, en general con rendimientos elevados. Las resinas utilizadas tienen una carga moderada de grupos amino (1.0-1.3 mmol g-1) para minimizar las posibles interferencias entre las moléculas del organocatalizador anclado. El exceso de semiescuaramida se recuperó intransformado y pudo reutilizarse sin ningún problema en reacciones posteriores. Todas los polímeros quirales obtenidos presentan elevados niveles de funcionalización efectiva (f = 0.860.96 mmol g-1), calculada a partir del contenido en nitrógeno determinado mediante análisis elemental, y unos valores de f/fmax del 100% (ver Tabla 1). Sus espectros de IR presentan bandas características aproximadamente a 3250 (NH), 1795 (CO) y 1688 (C=C) cm-1. Esquema 8. Reactivos y condiciones: (i) Escuarato de dietilo (0.95 equiv.), CH2Cl2, ta. (ii) PS(CH2)nNH2 (0.5 equiv.), CH2Cl2, ta, 48 h. 22 R. Pedrosa, J. M. Andrés, R. Manzano. Chem. Eur. J. 2008, 14, 5116. Escuaramidas bifuncionales quirales soportadas sobre resinas de aminoalquil poliestireno 105 Tabla 1. Preparación de las escuaramidas soportadas sq-Ia, sq-IIa,d y sq-IIIa. Escuaramida R n Rdto. (%) f (mmol g-1)a f/fmax sq-Ia iPr 1 94 0.96 100 sq-IIa iPr 2 90 0.86 100 sq-IIIa iPr 4 60 0.94 100 sq-IId tBu 2 81 0.87 100 aDeterminada a partir del % de nitrógeno determinado mediante análisis elemental cuantitativo. 2.2.2. Síntesis de escuaramidas bifuncionales no soportadas Las escuaramidas sq-XIIIa,d se prepararon con facilidad a través de un protocolo análogo al descrito anteriormente (Esquema 9). La reacción de las semiescuaramidas 26a,d con bencilamina en diclorometano proporcionó las escuaramidas sq-XIIIa y sq-XIIId, también con buenos rendimientos, y se aíslaron del medio de reacción mediante una simple filtración, dada su baja solubilidad, no siendo necesaria ninguna purificación adicional. Esquema 9. Reactivos y condiciones: (i) BnNH2 (1.1 equiv.), CH2Cl2, ta. La síntesis de la escuaramida sq-VIII, derivada de la L-terc-leucina, se encuentra descrita en el Esquema 10. La reacción de la (S)-3,3-dimetil-1-(piperidin-1il)butan-2-amina,23 preparada a partir de la L-terc-leucina en tres etapas, con 0.95 equivalentes de escuarato de dietilo proporcionó después de un reflujo prolongado en diclorometano, la semiescuaramida 23 con un rendimiento químico moderado (40%). Su reacción posterior con bencilamina en metanol condujo a la escuramida sq-VIII, que precipitó también en el medio de reacción. 23 E. Badiola, B. Fiser, E. Gómez-Bengoa, A. Mielgo, I. Olaizola, C. Palomo J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 17869. Capítulo 3 106 Esquema 10. Reactivos y condiciones: (i) (S)-3,3-dimetil-1-(piperidin-1-il)butan-2-amina (1.05 equiv.), CH2Cl2, reflujo, 48 h. (ii) BnNH2 (1.1 equiv.), MeOH, ta. 3. Reacción nitro-Michael enantioselectiva 3.1. Revisión bibliográfica Entre todas las reacciones asimétricas organocatalizadas, la adición conjugada de nucleófilos carbonados a alquenos sustituidos por grupos electroaceptores es uno de los métodos más importantes de creación de enlaces C-C.24 En particular, la adición conjugada asimétrica organocatalizada de nucleófilos carbonados a nitroolefinas ha recibido mucha atención porque los γ-nitrocarbonil derivados obtenidos pueden ser transformados en compuestos de gran interés debido a la amplia variedad de transformaciones asociadas al grupo nitro.25 La adición asimétrica de compuestos 1,3-dicarbonílicos a nitroolefinas ha experimentado un crecimiento exponencial desde el comienzo del siglo XXI asociado a la utilización de los enlaces de hidrógeno como fuerza impulsora en organocatálisis asimétrica para la formación de enlaces C-C. Este hecho coincidió con la publicación en 2003 del trabajo pionero de Takemoto26 que utiliza una amino-tiourea, derivada de (1R,2R)-trans-1,2-ciclohexanodiamina, como catalizador en la adición enantioselectiva de malonatos a nitroolefinas con excelentes rendimientos y enantioselectividades (Esquema 11). 24 Reviews: (a) Y. Zhang, W. Wang. Catal. Sci. Technol. 2012, 2, 42. (b) M. M. Heravi, P. Hajiabbasi, H. Hamidi. Curr. Org. Chem. 2014, 18, 489. (c) S. Nayak, S. Chakroborty, S. Bhakta, P. Panda, S. Mohapatra. Res. Chem. Intermed. 2016, 42, 2731. 25 Reviews: (a) D. Roca-López, D. Sadaba, I. Delso, R. P. Herrera, T. Tejero, P. Merino. Tetrahedron Asymmetry 2010, 21, 2561. (b) R. Somanathan, D. Chavez, F. A. Servin, J. A. Romero, A. Navarrete, M. Parra-Hake, G. Aguirre, D. P. C. Anaya, J. González. Curr. Org. Chem. 2012, 16, 2440. (c) L. S. Aitken, N. R. Arezki, A. Dell'Isola, A. J. A. Cobb. Synthesis 2013, 45, 2627. (d) D. A. Alonso, A. Baeza, R. Chinchilla, C. Gómez, G. Guillena, I. M. Pastor, D. J. Ramón. Molecules 2017, 22, 895. (e) A. Mondal, S. Bhowmick, A. Ghosh, T. Chanda, K. C. Bhowmick. Tetrahedron: Asymmetry 2017, 28, 849. (f) T. Govender, P. I. Arvidsson, G. E. M. Maguire, H. G. Kruger, T. Naicker. Chem. Rev. 2016, 116, 9375. 26 T. Okino, Y. Hoashi, Y. Takemoto. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 12672. Escuaramidas bifuncionales quirales soportadas sobre resinas de aminoalquil poliestireno 107 Esquema 11. Primer ejemplo de organocatalizador (tiourea) en la adición asimétrica de compuestos 1,3-dicarbonílicos a nitroolefinas. Takemoto27 propuso un mecanismo para esta reacción que implica la formación de un complejo ternario en el que la nitroolefina queda unida a la agrupación tiourea mediante enlaces de hidrógeno, y el compuesto dicarbonílico queda unido a su vez al grupo amonio del catalizador, también mediante enlace de hidrógeno (Figura 6). Posteriormente, Pápai demostró mediante estudios teóricos28 que este mecanismo era viable tanto cinética como termodinámicamente. No obstante, propuso otro camino de reacción energéticamente más favorecido, a través de un complejo ternario, en el que el compuesto dicarbonílico queda unido a la tiourea y la nitroolefina al grupo amonio, ambos estabilizados mediante múltiples enlaces de hidrógeno. Ambos caminos de reacción conducen al mismo enantiómero, y aunque es más favorable el segundo, también es posible una contribución del primer camino. Figura 6. Mecanismos propuestos de la reacción de adición de Michael asimétrica. El buen papel desempeñado por este tipo de catalizadores en esta transformación ha impulsado a grupos de investigación de todo el mundo al desarrollo 27 T. Okino, Y. Hoashi, T. Furukawa, X. Xu, Y. Takemoto. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 119. 28 (a) A. Hamza, G. Schubert, T. Soós, I. Pápai, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 13151. (b) T. A. Rokob, A. Hamza, I. Pápai. Org. Lett. 2007, 9, 4279. Capítulo 3 114 En un trabajo reciente de nuestro grupo, se han utilizado las primeras escuaramidas bifuncionales soportadas (VIIa-b)19 preparadas mediante copolimerización en la adición de β-dicetonas, malonatos y β-cetoésteres a nitroolefinas, obteniendo los correspondientes aductos de Michael con elevados excesos diastereoy enantioméricos (Esquema 19).39 La inmovilización de las escuaramidas bifuncionales sobre poliestireno apenas afecta a la actividad catalítica de los organocatalizadores poliméricos en comparación con sus análogos monoméricos, pudiéndo recuperarse y reutilizarse en 5 o 6 ciclos consecutivos sin afectar de manera apreciable al rendimiento y a la enantioselectividad de la reacción. Esquema 19. Adición de compuestos 1,3-dicarbonílicos y β-cetoésteres cíclicos a nitroestireno catalizada por escuaramidas quirales bifuncionales sintetizadas mediante copolimerización. 3.2. Resultados y discusión 3.2.1. Adición conjugada enantioselectiva de compuestos β-dicarbonílicos acíclicos y referibles a nitroolefinas A la vista de los antecedentes descritos, decidimos estudiar la actividad catalítica de las escuaramidas bifuncionales sintetizadas en reacciones de adición de Michael enantioselectiva de compuestos β-dicarbonílicos a nitroolefinas. 39 Tesis Doctoral de María Valle Álvarez, Universidad de Valladolid, 2018. (Resultados no publicados). Escuaramidas bifuncionales quirales soportadas sobre resinas de aminoalquil poliestireno 115 3.2.1.1. Evaluación de los catalizadores sintetizados Como reacción modelo elegimos la adición de acetilacetona (pKa = 13.3)40 a trans-β-nitroestireno (17a), para optimizar la carga del catalizador y para comparar la actividad de las escuaramidas soportadas con la de sus análogas homogéneas. Con este objetivo realizamos una serie de ensayos con un 5 mol% de cada uno de los catalizadores sintetizados y 2 equivalentes de acetilacetona (24a) en ausencia de un disolvente y a temperatura ambiente. Los resultados obtenidos en el estudio realizado se resumen en la Tabla 2. 40 Tabla de pKa de Bordwell (acidez en DMSO): https://www.chem.wisc.edu/areas/reich/pkatable/ Capítulo 3 116 Tabla 2. Estudio de la actividad catalítica de las escuaramidas sintetizadas en la reacción de trans-β-nitroestireno (17a) con acetilacetona (24a). Entradaa Catal. (mol%) t (h) Rdto (%)b erc 1 sq-XIIIa (5%) 2 80 97:3 2 sq-XIIId (5%) 0.5 85 >99:<1 3 sq-XIIId (2%) 1 82 99:1 4 sq-XIIId (0.5%) 2 92 99:1 5d sq-XIIId (0.5%) 2 70e 99:1 6 sq-VIII (5%) 1 98 99:1 7 sq-Ia (5%) 2 89 97:3 8 sq-IIa (5%) 2 80 98:2 9 sq-IIIa (5%) 2 88 96:4 10 sq-IId (5%) 1 97 99:1 11 IIa (5%) 1 64 87:13 12 IIb (5%) 1 60 81:19 aReacciones realizadas con 0.3 mmol de trans-β-nitroestireno y acetilacetona (2 equiv.) en presencia de un 5 mol% de catalizador a temperatura ambiente. bRendimientos aislados después de cromatografía. cDeterminada mediante HPLC quiral. dReacción llevada a cabo a escala 6 mmol. eRendimiento aislado después de purificación mediante recristalización. Los primeros ensayos los realizamos con las escuaramidas homogéneas sqXIIIa,d con el fin de determinar la naturaleza del auxiliar quiral más idóneo (entradas 1 y 2). Ambos catalizadores proporcionaron el aducto 25aa con buenos rendimientos químicos, siendo la escuaramida sq-XIIId, derivada de la L-terc-leucina, la que condujo a un aducto de mayor pureza enantiomérica (er 99:1 frente a 97:3) en menor Escuaramidas bifuncionales quirales soportadas sobre resinas de aminoalquil poliestireno 117 tiempo de reacción. Su configuración absoluta (S) se determinó por comparación de los tiempos de retención de HPLC y de su rotación específica con los descritos en la literatura. La carga de esta escuaramida pudo reducirse al 2 mol% e incluso al 0.5 mol%, sin afectar a la enantioselectividad del producto obtenido y apenas al tiempo de reacción (entradas 3 y 4). La reacción se realizó a escala de 6 mmol de nitroestireno, en presencia de tan sólo un 0.5 mol% de la escuaramida sq-XIIId, aislando el producto deseado mediante una simple recristalización con un rendimiento del 70% y una er de 99:1 (entrada 5). También hemos estudiado la influencia del sustituyente nitrogenado en la estructura de la escuaramida. La escuaramida sq-VIII, N-piperidino sustituída, proporcionó el aducto 25aa, prácticamente enantiopuro en similar tiempo de reacción (entrada 6). Seguidamente estudiamos la actividad catalítica de las escuaramidas soportadas derivadas de la L-valina (sq-Ia, sq-IIa y sq-IIIa), que difieren en la longitud de la cadena alquílica de la resina de aminoalquil poliestireno (entradas 7-9). Todas ellas proporcionaron después de 2h de reacción el aducto 25aa con buen rendimiento químico y enatioselectividad, siendo la escuaramida sq-IIa, preparada a partir de la resina de 2-aminoetil poliestireno (n = 2) la que condujo a una mayor relación enantiomérica (er 98:2, entrada 8). Como puede observarse, la longitud de la cadena alquílica de la resina tiene un efecto muy limitado en la actividad catalítica de las escuaramidas soportadas. La escuaramida soportada sq-IId, derivada de la L-tercleucina, y sintetizada a partir de la resina de aminoetil poliestireno proporcionó el producto de reacción con rendimiento casi cuantitativo y una er de 99:1 en menor tiempo de reacción (entrada 10). De los resultados obtenidos con las escuaramidas sqXIIIa,d y sus análogas soportadas sq-IIa,d en la reacción modelo, puede concluirse que la heterogeneización de las escuaramidas no afecta de manera significativa a su actividad catalítica ni a la enantioselectividad de la reacción (comparar entradas 1 y 2 con entradas 8 y 10). La comparación de la actividad catalítica de las escuaramidas bifuncionales soportadas sq-IIa y sq-IId con la de las tioureas bifuncionales soportadas análogas IIa y IIb, descritas en el capítulo anterior (entradas 11 y 12), pone de manifiesto la clara superioridad de las escuaramidas sobre las tioureas en este tipo de reacciones nitroMichael enantioselectivas. Capítulo 3 118 3.2.1.2. Estudio del alcance de la reacción A continuación, estudiamos la influencia de la naturaleza del anillo aromático de la nitroolefina en la reacción. Para ello hicimos reaccionar nitroolefinas diferentemente β-aril-sustituídas (17a-j) con acetilacetona en presencia de un 5% de la escuaramida sq-XIIId y de su análoga soportada sq-IId. Los resultados obtenidos se resumen en la Tabla 3. Tabla 3. Reacción de Michael enantioselectiva de nitroolefinas 17a-j con acetilacetona (24a) en presencia de las escuaramidas sq-XIIId y sq-IId. Entradaa Ar Catal. t (h) Producto Rdto. (%)b erc 1 C6H5 sq-XIIId 0.5 25aa 85 >99:<1 2 C6H5 sq-IId 1 25aa 97 99:1 3 p-ClC6H4 sq-XIIId 1.5 25ba 88 99:1 4 p-ClC6H4 sq-IId 2 25ba 80 97:3 5 p-CF3C6H4 sq-XIIId 1 25ja 76 >99:<1 6 p-CF3C6H4 sq-IId 1.5 25ja 78 99:1 7 o-NO2C6H4 sq-XIIId 1 25da 87 98:2 8 o-NO2C6H4 sq-IId 1.5 25da 88 99:1 9 p-MeOC6H4 sq-XIIId 1.5 25fa 95 98:2 10 p-MeOC6H4 sq-IId 2 25fa 86 99:1 11 1-naftil sq-XIIId 1 25ga 75 99:1 12 1-naftil sq-IId 2 25ga 90 99:1 13 2-naftil sq-XIIId 1.5 25ha 85 97:3 14 2-naftil sq-IId 2.5 25ha 83 95:5 15 2-furil sq-XIIId 1 25ia 77 97:3 16 2-furil sq-IId 1 25ia 84 96:4 aReacciones realizadas con o.3 mmol de nitroolefina 17a-i y acetilacetona (2 equiv.) en presencia de 0.05 equiv. de sq-XIIId y sq-IId a temperatura ambiente. bRendimiento aislado después de cromatografía. cDeterminada mediante HPLC quiral. Los aductos de Michael (25aa-25ja) se obtuvieron en todos los casos con muy buenos rendimientos químicos y excelentes relaciones enantioméricas en cortos tiempos de reacción, algo mayores para las reacciones catalizadas por la escuaramida Escuaramidas bifuncionales quirales soportadas sobre resinas de aminoalquil poliestireno 119 soportada. La posición o el carácter electrónico de los sustituyentes del grupo fenilo ejerce un efecto insignificante en el rendimiento y en la enantioselectividad de la reacción (comparar entradas 3-8 con entradas 9-10). Solamente se observó un ligero descenso en la enantioselectividad en las reacciones con las nitroolefinas 2-naftil o 2furil sustituídas (entradas 13-14 y 15-16). También analizamos la influencia de la naturaleza del nucleófilo en estas reacciones de adición conjugada. Para ello, estudiamos la actividad catalítica de las escuaramidas homogéneas sq-XIIIa,d, sq-VIII y soportadas sq-IIa,d en la reacción de trans-β-nitroestireno con diferentes compuestos 1,3-dicarbonílicos y referibles (dibenzoilmetano, benzoilacetona, malononitrilo, malonato de dietilo y derivados sustituídos, éster acetilacético) en las condiciones de reacción optimizadas (Tabla 4). Cuando los dos reactivos son sólidos, se utilizó como disolvente diclorometano. Capítulo 3 120 Tabla 4. Reacción de Michael enantioselectiva de trans-β-nitroestireno (17a) con compuestos 1,3-difuncionalizados 24b-i en presencia de las escuaramidas sq-XIIIa,d, sq-VIII y sq-IIa,d. Entr.a R1 R2 R3 Cat. t (h) Disolv. Prod. Rdto. (%)b drc erd (Config) 1 Me H Me sq-XIIId 0.5 neta 25aa (85) - 99:1 (S) 2 Me Me Me sq-XIIId 17 neta 25ab (89) - 99:1 (R) 3 Me Me Me sq-IIa 86 neta 25ab (53) - 96:4 (R) 4 Me Me Me sq-IId 120 neta 25ab (45) - 98:2 (R) 5e,f Ph H Ph sq-XIIId 72 neta 25ac (75) - 91:9 (S) 6f Ph H Ph sq-XIIId 36 CH2Cl2 25ac (82) - 94:6 (S) 7f Ph H Ph sq-IIa 17 CH2Cl2 25ac (80) - 82:18 (S) 8f Ph H Ph sq-IId 32 CH2Cl2 25ac (73) - 91:9 (S) 9 Ph H Me sq-XIIId 8 CH2Cl2 25ad (86) 60:40 96:4 (S,S) (95:5)(R,S) 10 Ph H Me sq-IId 8 CH2Cl2 25ad (96) 61:39 94:6 (S,S) (93:7)(R,S) 11 Malononitrilo sq-XIIId 6 CH2Cl2 25ae (67) - 60:40 (S) 12 Malononitrilo sq-IId 9 CH2Cl2 25ae (47) - 52:48 (S) 13 OEt H OEt sq-XIIId 120 neta 25af (45) - 83:17 (S) 14 OEt H OEt sq-VIII 120 neta 25af (50) - 83:17 (S) 15 OMe Cl OMe sq-XIIId 3 neta 25ag (82) - 89:11 (S) 16 OMe Cl OMe sq-IId 18 neta 25ag (75) - 65:35 (S) 17 Me H OEt sq-XIIId 1 neta 25ah (73) 63:37 98:2 (S,S) (97:3) (S,R) 18 Me H OEt sq-IId 2 neta 25ah (78) 62:38 96:4 (S,S) (94:6) (S,R) 19 Me Me OEt sq-XIIId 24 neta 25ai (70) 62:38 92:8 (R,R) (94:6) (S,R) 20 Me Me OEt sq-IId 54 neta 25ai (74) 58:42 83:17 (R,R) (94:6) (S,R) aReacciones realizadas con trans-β-nitroestireno (0.3 mmol) y 2 equiv. de compuesto 1,3-difuncionalizado 24b-i con un 5 mol% de catalizador a temperatura ambiente. bRendimientos aislados después de cromatografía. cDeterminada mediante 1H-RMN. dDeterminada mediante HPLC quiral; relación enantiomérica del diastereoisómero minoritario entre paréntesis. eReacción llevada a cabo en un molino de bolas. fReacción llevada a cabo con 1.5 equiv. de dibenzoilmetano. La reacción de nitroestireno con la 3-metil-2,5-pentanodiona (24b) (pKa = 15.1) en presencia de la escuaramida homogénea sq-XIIId proporcionó el aducto 25ab Escuaramidas bifuncionales quirales soportadas sobre resinas de aminoalquil poliestireno 121 con el mismo rendimiento químico y enantioselectividad que los conseguidos en la reacción con acetilacetona (comparar entradas 1 y 2) pero en mayor tiempo de reacción. Las escuaramidas soportadas sq-IIa,d promovieron la misma reacción con enantioselectividad comparable, pero a expensas de un incremento del tiempo de reacción y una disminución del rendimiento químico (entradas 3 y 4 en Tabla 4). La reacción con dibenzoilmetano (24c) (pKa = 13.4) en presencia de la escuaramida sq-XIIId, se llevó a cabo en ausencia de disolvente utilizando un molino de bolas como reactor (entrada 5) y también en CH2Cl2 (entrada 6), obteniendo en estas últimas condiciones la mejor relación de enantiómeros (er 94:6). Los ensayos realizados con las escuaramidas soportadas sq-IIa,d en CH2Cl2 (entradas 7 y 8) muestran de nuevo como la escuaramida sq-IId conduce a la obtención de aductos de mayor pureza enantiomérica (er 91:9) que la sq-IIa, aunque inferior a la alcanzada con su análoga homogénea sq-XIIId (er 94:6, entrada 6). La reacción con benzoilacetona (24d) (pKa = 14.2) en presencia de ambas escuaramidas transcurrió con baja diastereoselectividad (aprox. 3/2) pero con buena relación enantiomérica para cada uno de los diastereoisómeros de 25ad (er 96:4 y 95:5 para la reacción catalizada por sq-XIIId y er 94:6 y 93:7 para la reacción catalizada por sq-IId) (ver entradas 9 y 10). La reacción falló cuando se utilizó malononitrilo (24e) (pKa = 11.1) como nucleófilo, obteniendo el producto de adición 25ae con moderado rendimiento y muy baja enantioselectividad (entradas 11 y 12). El menos ácido malonato de dietilo (24f) (pKa = 16.4) reaccionó también muy lentamente, en ausencia de disolvente, conduciendo al producto de adición (25af) con bajo rendimiento pero moderada enantioselectividad (entrada 13). La sustitución del grupo dimetilamino de la escuaramida sq-XIIId por un grupo piperidino (más básico) en sq-VIII apenas aceleró la reacción (comparar entradas 13 y 14), proporcionando el aducto deseado con análoga relación enantiomérica. En cambio, el 2-cloromalonato de dimetilo (24g) (pKa = 9.06) reaccionó más rápidamente que 24f, conduciendo a 25ag con buen rendimiento y enantioselectividad en la reacción catalizada por sq-XIIId (entrada 15) pero muy baja enantioselectividad en presencia de sq-IId (entrada 16). Por el contrario, la reacción de trans-β-nitroestireno con acetoacetato de etilo (24h) (pKa = 14.2) transcurre mucho más rápidamente que con malonato de dietilo proporcionando 25ah con buen rendimiento, moderada diastereoselectividad y excelente enantioselectividad (entradas 17-18). De nuevo, tal y como ocurría con la 3- Capítulo 3 122 metil-2,5-pentanodiona, la reacción con 2-metilacetoacetato de etilo (24i), un pronucleófilo terciario, es mucho más lenta que con su homólogo no sustituído (24h) en presencia de ambas escuaramidas, conduciendo a una mezcla aprox. 3/2 de diastereoisómeros con una enantioselectividad algo inferior (entradas 19-20). Es interesante señalar que la enantioselección en el proceso de adición es generalmente muy buena, pero la diastereoselectividad sólo es moderada cuando se utilizan sustratos proquirales (24d, 24h, 24i) como nucleófilos. Este hecho está de acuerdo con los resultados previamente descritos en la literatura.11,13 3.2.1.3. Reciclado del organocatalizador soportado Como es habitual, hemos estudiado la recuperación y la reutilización de la escuaramida soportada sq-IId en la adición de acetilacetona a trans-β-nitroestireno 17a (Tabla 5). Tabla 5. Reciclado de la escuaramida soportada sq-IId en la adición enantioselectiva de acetilacetona a trans-β-nitroestireno. Cicloa Mmol Nitroestireno t (h) Conversión (%)b Catal. Recup. (%) erc 1 0.9 1 100 86 99:1 2 0.78 1 100 84 >99:<1 3 0.65 1 100 92 98:2 4 0.6 1 100 100 >99:<1 5 0.6 1 100 88 98:2 6 0.53 1 87 87 98:2 aReacciones realizadas con trans-β-nitroestireno y acetilacetona (2 equiv.) en presencia de un 5 mol% de sq-IId a temperatura ambiente. bDeterminada mediante 1H-RMN. c Determinada mediante HPLC quiral. Se han llevado a cabo 6 ciclos en las condiciones de reacción optimizadas (2 equiv. de acetilacetona y un 5 mol% de catalizador a temperatura ambiente). El tiempo de reacción se fijó a 1 h y la conversión se determinó mediante análisis de 1H-RMN de la masa de reacción. Después de cada ciclo, el catalizador se separó mediante filtración, se lavó con diclorometano y metanol y se secó hasta pesada constante antes de su reutilización. A partir de la masa de catalizador recuperado se calculó el nº de mmoles de nitroestireno utilizados como producto de partida en el siguiente ciclo. Escuaramidas bifuncionales quirales soportadas sobre resinas de aminoalquil poliestireno 123 Los resultados obtenidos ponen de manifiesto que la escuaramida soportada sq-IId puede ser fácilmente recuperada y reutilizada en 6 ciclos consecutivos con una casi perfecta reproducibilidad de los valores de relación enantiomérica (entradas 1-6, Tabla 5). Sólo se observa una pequeña disminución en la conversión en el último ciclo (entrada 6). El espectro de infrarrojo y el análisis elemental realizado de la escuaramida recuperada después del 5º ciclo no muestran ninguna variación significativa respecto del espectro y el análisis original. 3.2.2. Adición conjugada enantioselectiva de β-cetoésteres cíclicos y análogos a nitroolefinas 3.2.2.1. Evaluación de los catalizadores sintetizados Dado que en trabajos anteriores llevados a cabo con tioureas bifuncionales observamos que las reacciones nitro-Michael con β-cetoésteres cíclicos como nucleófilos transcurren con mucho mayor diastereocontrol, procedimos a estudiar la actividad catalítica de las escuaramidas soportadas y no soportadas en estas reacciones. Con ese objetivo, hicimos reaccionar trans-β-nitroestireno (17a) con diferentes sustratos cíclicos β-difuncionalizados proquirales, observando que la reactividad y el comportamiento estereoquímico dependen fuertemente de su estructura. La influencia de la naturaleza de los grupos funcionales y el tamaño del ciclo se estudió utilizando como nucleófilos cicloalcanonas diferentemente 2-alcoxicarbonil-sustituídas (26a-c) que difieren en el tamaño del ciclo, 2-acetilciclopentanona (26d) y 2-acetilbutirolactona (26e). Las reacciones se realizaron con 2 equivalentes de nucleófilo y un 5 mol% de catalizador a temperatura ambiente en ausencia de disolvente (Tabla 6). Capítulo 3 130 En el año 2011, Enders48 llevó a cabo la síntesis one-pot enantioselectiva de 4H-cromenos polifuncionalizados mediante reacción de 2-(nitrovinil)fenoles con βcetoésteres catalizada por una tiourea bifuncional derivada de la efedrina (III) a través de una reacción domino Michael-hemiacetalización y posterior deshidratación (Esquema 23). La reacción transcurre con rendimientos químicos altos (76-95%) y excesos enantioméricos que varían entre 30-99% ee. Esquema 23. Síntesis organocatalizada de 4H-cromenos funcionalizados vía one-pot Domino Michael-hemiacetalización y posterior deshidratación. El grupo de Enders ha estudiado también la reacción de 2-(nitrovinil) fenoles con diferentes compuestos 1,3-dicarbonílicos cíclicos, como método de síntesis diastéreoy enantioselectiva de derivados de cromano polifuncionalizados a través de una secuencia dominó Michael-hemiacetalización y deshidratación, así como a través de una reacción domino Michael-lactonización (Esquema 24).49 De este modo han preparado ciclopenta[b]cromenos y espirocromanos tricíclicos diferentemente funcionalizados con buenos rendimientos químicos (56-91%) y muy buena diastereo- (88-99% de) y enantioselectividad (83-99% ee) utilizando como catalizador una tiourea bifuncional derivada de la quinina (IV). En un trabajo publicado simultáneamente ese mismo año, Ramachary y col.50 describen la misma secuencia Michael-lactonización para la reacción de (E)-2-(2-nitrovinil)fenoles y β-cetoésteres cíclicos. 48 D. Enders, G. Urbanietz, G. Raabe. Synthesis 2011, 12, 1905. 49 D. Enders, G. Urbanietz, R. Hahn, G. Raabe. Synthesis 2012, 44, 777. 50 D. B. Ramachary, R. Madhavachary, M. S. Prasad. Org. Biomol. Chem. 2012, 10, 5825. Escuaramidas bifuncionales quirales soportadas sobre resinas de aminoalquil poliestireno 131 Esquema 24. Síntesis de cromanos polifuncionalizados a través de una secuencia domino Michael-hemiacetalización y deshidratación. En una estrategia distinta Hong51 ha descrito la preparación de 1’,3-espiro-2’- oxociclohexan-3,4-dihidrocumarinas con excelentes diastereoy enantioselectividades (hasta >99% ee) mediante la reacción domino Michael-acetalización de 2hidroxinitroestirenos con 1-oxo-tetralin-2-carbaldehídos catalizada por la tiourea de Takemoto, seguida de oxidación con PCC (Esquema 25). Esquema 25. Preparación de 1’,3-espiro-2’-oxociclohexan.3,4-dihidrocumarinas. En un trabajo reciente de 2018, Li y col.52 han realizado la síntesis diastéreoy enantioselectiva de espiro-3,4-dihidrocumarinas mediante la reacción de adición 1,6acetalización de 1-oxo-tetralin-2-carbaldehídos con p-metilen quinonas o-hidroxifenil 51 B.-C. Hong, P. Kotame, G.-H. Lee. Org. Lett. 2011, 13, 5758. 52 Z.-P. Zhang, L. Chen, X. Li, J.-P. Cheng. J. Org. Chem. 2018, 83, 2714. Capítulo 3 132 sustituídas catalizada por una escuaramida quiral (V), seguida de oxidación con el reactivo de Dess-Martin (DMP) (Esquema 26). Esquema 26. Síntesis de espiro-3,4-dihidrocumarinas catalizada por una escuaramida quiral. En 2013, Wang53 y sus colaboradores estudiaron la reacción entre 2,4-dioxo-4arilbutanoatos y (E)-2-(2-nitrovinil)fenoles que, a través de una secuencia en cascada Michael-hemiacetalización-retroaldol, permite la obtención de α-cetoésteres quirales (Esquema 27). Utilizando una escuaramida bifuncional derivada de la (1R,2R)-1,2difeniletano-1,2-diamina (VI) como catalizador, la reacción proporciona los productos con buenos rendimientos y excesos enantioméricos (ee 80-98%). Esquema 27. Síntesis de α-cetoésteres quirales vía secuencia en cascada Michaelhemiacetalización-retroaldol. 53 Y. Liu, Y. Wang, H. Song, Z. Zhou, C. Tanga. Adv. Synth. Catal. 2013, 355, 2544. Escuaramidas bifuncionales quirales soportadas sobre resinas de aminoalquil poliestireno 133 Paralelamente, el mismo grupo de Wang54 ha preparado derivados de 2-amino4H-cromenos ópticamente activos con elevados rendimientos químicos y excelentes enantioselectividades (ee 95%) mediante una reacción tándem Michael-ciclación utilizando como organocatalizador una escuaramida bifuncional derivada de la (1R,2R)-1,2-difeniletanodiamina (VII) (Esquema 28). Esquema 28. Síntesis de derivados de 2-amino-4H-cromenos mediante reacción tándem Michael-ciclación. 4.2. Resultados y discusión 4.2.1. Estudio del alcance de la reacción Dada la ausencia de antecedentes de utilización de catalizadores soportados en estas transformaciones, decidimos estudiar la reacción de (E)-2-(2-nitrovinil)fenoles diferentemente sustituidos (28a-c) con β-dicetonas y β-cetoésteres acíclicos en presencia de la escuaramida bifuncional soportada sq-IId y de la homogénea sq-XIIId, que tan buenos resultados nos habían proporcionado en las reacciones nitro-Michael anteriormente estudiadas. Los resultados del estudio realizado están recogidos en la Tabla 6. 54 K. Hu, A. Lu, Y. Wang, Z. Zhou, C. Tang. Tetrahedron Asymmetry 2013, 24, 953. Capítulo 3 134 Tabla 6. Reacción de derivados de 2-hidroxi-β-nitroestireno con diferentes nucleófilos acíclicos catalizada por escuaramidas sq-IId y sq-XIIId. Entradaa R R1 R2 Catal. t (h) Producto Rdto. (%)b erc 1 H Me Me sq-XIIId 1 29aa 93 99:1 2 H Me Me sq-IId 14 29aa 72 97:3 3 Br Me Me sq-XIIId 1 29ba 82 99:1 4 Br Me Me sq-IId 14 29ba 70 97:3 5 Me Me Me sq-XIIId 1 29ca 77 >99:<1 6 Me Me Me sq-IId 14 29ca 67 96:4 7 H Et Et sq-XIIId 1 29aj 84 99:1 8 H Et Et sq-IId 14 29aj 65 96:4 9 H Ph Ph sq-XIIId 3 30ac 80 93:7 10 H Ph Ph sq-IId 9 30ac 78 62:38 11 H Me OMe sq-XIIId 1 29ak 72 >99:<1 12 H Me OMe sq-IId 24 29ak 60 97:3 aReacciones llevadas a cabo con (E)-2-(2-nitrovinil)fenoles (28a-c) (0.3 mmol) y 2 equiv. de nucleófilo, en presencia de un 5 mol% de catalizador a temperatura ambiente. bRendimientos aislados después de cromatografía. cDeterminada por HPLC quiral. La reacción de (E)-2-(2-nitrovinil)fenol (28a) con acetilacetona (24a) en ausencia de disolvente y en presencia de un 5 mol% de la escuaramida no soportada sqXIIId se completó al cabo de 1 h, obteniéndose el correspondiente hemiacetal como mezcla de diastereoisómeros. Para evitar este problema, la mezcla de reacción se deshidrató directamente al 4H-cromeno 29aa mediante calefacción a 100 ºC durante 2 h en presencia de cantidades catalíticas de ácido p-toluensulfónico (PTSA) con excelente rendimiento químico y casi total enantioselección (er 99:1, entrada 1). En las mismas condiciones, la reacción promovida por la escuaramida soportada sq-IId (entrada 2) fue mucho más lenta, completándose a las 14 h, y proporcionando a través Escuaramidas bifuncionales quirales soportadas sobre resinas de aminoalquil poliestireno 135 del procedimiento one-pot el 4H-cromeno 29aa con un aceptable rendimiento (72%) y una enantioselectividad (er 97:3) ligeramente inferior a la conseguida con su análoga no soportada. La naturaleza electrónica de sustituyentes adicionales en el anillo de fenol no influye significativamente en la reacción. Los sustratos 4-bromo (28b) y 4-metil (28c) sustituídos condujeron a los cromenos 29ba y 29ca, respectivamente, con muy buenos rendimientos químicos y excelentes enantioselectividades (entradas 3-6 en Tabla 6). Resultados similares se consiguieron cuando utilizamos heptan-3,5-diona (24j) o acetoacetato de metilo (24k) como nucleófilos en las reacciones catalizadas por sqXIIId o sq-IId, obteniendo los productos 29aj y 29ak con buenos rendimientos y total enantioselección (entradas 7-8 y 11-12 en Tabla 6). Un cambio drástico en la reacción se observó cuando empleamos dibenzoilmetano (24c) como pronucleófilo. En las condiciones de reacción descritas, no aislamos en la primera etapa el correspondiente hemiacetal sino la β-nitrocetona 30ac, con buen rendimiento y exceso enantiomérico en la reacción promovida por la escuaramida sq-XIIId y sólo con moderada enantioselectividad en la reacción catalizada por la escuaramida soportada sq-IId (entradas 9-10 en Tabla 6). La formación del producto 30ac puede explicarse a través de una reacción retroaldólica en el hemiacetal intermedio. Esta transferencia de acilo quimioselectiva ya había sido observada anteriormente en la reacción de (E)-2-(2-nitrovinil)fenol con 1,3-difenilpropano-1,3-diona en medio básico,55 y más recientemente en otro trabajo publicado por el grupo de Pan.56 La estereoquímica absoluta de los aductos obtenidos se asignó suponiendo que el curso estereoquímico de estas reacciones es idéntico al observado en las reacciones de trans-β-nitroestireno con los compuestos dicarbonílicos en presencia de las mismas escuaramidas y se confirmó para el caso del 4H-cromeno 29ak mediante comparación de los tiempos de retención en HPLC con los descritos en la literatura.48 Los pronucleófilos cíclicos derivados de la ciclopentanona se comportaron de manera similar a los acíclicos (Esquema 29). 55 W. Zhang, Y. Wang, C. Bai, J. Wen, N. Wang. Chin. J. Chem. 2015, 33, 401. 56 N. Bania, S. C. Pan. Org. Biomol. Chem. 2019. 17, 1718. Capítulo 3 136 Esquema 29. Síntesis de espirocromanonas y ciclopenta[b]cromenos. La reacción de 2-metoxicarbonil ciclopentanona (26a) con trans-2hidroxinitroestireno (28a) catalizada por la escuaramida no soportada sq-XIIId transcurrió rápidamente conduciendo a una mezcla (2:3) del aducto de Michael 31 y del hemiacetal 32. Cuando la mezcla se calentó en tolueno a 100 ºC en presencia de una cantidad catalítica de PTSA (Método A), se aísló la espirocromanona 33aa, resultado de la lactonización del aducto de Michael, con buen rendimiento químico y como único estereoisómero (entrada 1 en Tabla 7). En cambio, cuando se trató la mezcla con P2O5 a -20 ºC49 (Método B) se obtuvo el ciclopenta[b]cromeno 34aa con moderado rendimiento y total estereoselección (entrada 2 en Tabla 7). Una total estereocontrol, pero menor rendimiento químico en mucho mayor tiempo de reacción se obtuvo en la reacción catalizada por la escuaramida soportada sq-IId (entrada 3), aunque el tiempo de reacción pudo acortarse, manteniendo la estereoselección, cuando la adición de Michael se realizó a 50 ºC (entrada 4 en Tabla 7). Tabla 7. Síntesis one-pot de derivados de cromano catalizada por las escuaramidas sq-IId and sq-XIIId. Entradaa Catal. t (h)b Método Producto Rdto. (%)c dr er antid 1 sq-XIIId 1 A 33aa (70) >98:<2 >99:<1 2 sq-XIIId 1 B 34aa (64) >98:<2 >99:<1 3 sq-IId 96 B 34aa (54) >98:<2 99:1 4e sq-IId 6 B 34aa (50) >98:<2 99:1 aReacciones llevadas a cabo con trans-2-hidroxinitroestireno (0.3 mmol) y 2 equiv. de nucleófilo 26a, en presencia de un 5 mol% de catalizador a temperatura ambiente. bTiempos de reacción referidos a la etapa de adición de Michael. cRendimientos aislados después de cromatografía. dDeterminada mediante HPLC quiral. eAdición de Michael-hemiacetalización llevada a cabo a 50 ºC. Escuaramidas bifuncionales quirales soportadas sobre resinas de aminoalquil poliestireno 137 5. Conclusiones 1. Se ha desarrollado un método simple de preparación en dos etapas de una nueva serie de escuaramidas bifuncionales quirales soportadas y no soportadas a partir de diaminas derivadas de α-amino ácidos naturales (L-valina o L-terc-leucina) y de resinas de aminoalquil poliestireno comerciales o bencilamina con buenos rendimientos químicos. 2. Las escuaramidas bifuncionales soportadas y no soportadas sintetizadas son capaces de promover la adición de Michael estereoselectiva de diferentes nucleófilos (β-dicetonas y β-cetoésteres) a derivados de nitroestireno en ausencia de disolvente con muy buenos rendimientos químicos y excelente y diastereoy enantioselectividad. 3. Se ha comprobado que, aunque la velocidad de reacción decrece normalmente con la utilización de organocatalizadores soportados, la inmovilización sobre el material polimérico facilita su recuperación y reutilización, de forma que las escuaramidas sq-IIa, derivada de la L-Valina, y sq-IId, derivada de la L-tercleucina, pueden ser recuperadas y reutilizadas hasta en 5 ciclos consecutivos sin afectar de manera apreciable al rendimiento químico y a la enantioselectividad en las reacciones nitro-Michael estudiadas. 4. Las escuaramidas sq-IId y sq-XIIId han resultado ser excelentes catalizadores para la preparación one-pot de 4H-cromenos y espirocromanos mediante reacción de 2-(2-nitrovinil)fenol con 2-oxo-ciclopentanocarboxilato de metilo con buenos rendimientos químicos y enantioselectividades mediante hemiacetalizacióndeshidratación o lactonización de los intermedios de Michael. CAPÍTULO 4 Preparación de tioescuaramidas bifuncionales quirales y sus análogas soportadas. Organocatalizadores para reacciones nitro-Michael Capítulo 7 242 (122 mg, 0.50 mmol, 2 equiv) in CH2Cl2 (1.5 mL) at 0 °C under nitrogen atmosphere. The resulting suspension was stirred for 24 h at room temperature. The resin was collected by filtration, washed with CH2Cl2, and dried under vacuum to give the polymer Boc-XII, (324 mg, 100%). IR (ATR): 3058, 3026, 2925, 1667, 1602, 1541, 1493, 1452, 1395, 1257, 1164, 1107, 758, 697 cm-1. An effective functionalization, f = 0.76 mmol g-1, was calculated on the basis of sulfur elemental analysis (C: 78.63, H: 7.61, N: 3.78, S: 2.43). Resin Boc-XII (324 mg) was suspended in a 4:1 mixture of DCM/TFA (5 mL) and stirred at rt for 24 h. After this period, the resin was filtered and washed with MeOH/Et3N 98:2 (100 mL), water (100 mL), and diethyl ether (100 mL). The resin was dried under vacuum to give the polymer XII, (299 mg, 100%). IR (ATR): 3026, 2920, 2846, 1681, 1600, 1493, 1449, 1198, 1154, 1106, 1069, 1029, 903, 759, 693 cm-1. An effective functionalization, f = 0.54 mmol g-1, was calculated on the basis of sulfur elemental analysis (C: 59.62, H: 5.77, N: 2.99, S: 1.74). 3. Synthesis of bifunctional chiral squaramides 3.1. Preparation of semi-squaramides (S)-3-((1-(Dimethylamino)-3-methylbutan-2-yl)amino)-4-ethoxycyclobut-3-ene1,2-dione (22a). To a solution of 3,4-diethoxy-3-cyclobutane-1,2-dione (0.44 mL, 3 mmol) in CH2Cl2 (12 mL) was added diamine 1a (0.41 mg, 3.15 mmol) in CH2Cl2 (3 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature until complete disappearance of diethyl squarate as monitored by TLC (18 h). The reaction was concentrated in vacuo and the residue was purified by flash chromatography on silica gel (CH2Cl2/MeOH 9:1) to afford 22a as a colorless oil, (623 mg, 2.45 mmol, 82%). = + 26.4 (c = 1.20, CHCl3). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 3H, CH3), 0.92 (d, J = 7.0 Hz, 3H, CH3), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH3CH2), 1.87 (m, 1H, (CH3)2CH), 2.20 (s, 6H, N(CH3)2), 2.27 (dd, J = 12.9, 4.2 Hz, 1H, CHHN), 2.49 (dd, J = 12.9, 9.9 Hz, 1H, CHHN), 3.59 (m, 1H, CHN), 4.77 (q, J = 7.1 Hz, 2H, CH3CH2), 6.73 (br, 1H, NH) ppm. 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 15.8 (CH3CH2), 17.1 (CH3), 18.9 (CH3), 31.4 (CH(CH3)2), 45.7 (CH3N), 58.6 (CHN), 61.1 (CH2N), 69.6 (CH2CH3), 172.8 (CN), 176.6 (COEt), 182.6 (CO), 189.7 (CO) ppm. IR (ATR): 3481, 3224, 2943, 1802, 1702, 1591, 1426, 1341, 1138, 1026, 865, 827, 730 cm-1. HRMS (ESI-QTOF) m/z: [M+H]+ Calcd. for C13H23N2O3 255.1703; Found 255.1704. Experimental 243 (S)-3-((1-(Dimethylamino)-3,3-dimethylbutan-2-yl)amino)-4-ethoxycyclobut-3ene-1,2-dione (22d). This compound was obtained from diamine 1d (454 mg, 3.15 mmol) by reaction with 3,4-diethoxy-3-cyclobutane-1,2dione (0.44 mL, 3 mmol, 0.95 equiv) in CH2Cl2 as described for 22a and purified by flash chromatography on silica gel (CH2Cl2/MeOH 9:1) to afford 22d as a colorless oil, (761 mg, 2.83 mmol, 94%). = + 18.9 (c = 1.10, CHCl3). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.93 (s, 9H, C(CH3)3), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH3CH2), 2.19 (s, 6H, N(CH3)2), 2.34 (dd, J = 13.0, 2.9 Hz, 1H, CHHN), 2.45 (m, 1H, CHHN), 3.47 (m, 1H, CHN), 4.75 (q, J = 7.1 Hz, 2H, CH3CH2), 6.23 (br, 1H, NH) ppm. 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 15.9 (CH3CH2), 26.2 (C(CH3)3), 34.6 C(CH3)3), 45.6 (CH3N), 59.4 (CH2N), 62.3 (CHN), 69.5 (CH2CH3), 173.1 (CN), 176.4 (COEt), 182.4 (CO), 189.7 (CO) ppm. IR (ATR): 3231, 2962, 1802, 1699, 1595, 1422, 1337, 1107, 1037, 819, 727 cm-1. HRMS (ESI-QTOF) m/z: [M+H]+ Calcd. for C14H25N2O3 269.1860; Found 269.1861. (S)-3-((3,3-Dimethyl-1-(piperidin-1-yl)butan-2-yl)amino)-4-ethoxycyclobut-3-ene1,2-dione (23). This compound was obtained from (S)-3,3-dimetil-1-(piperidin1-il)butan-2-amine (221mg, 1.2 mmol) by reaction with 3,4diethoxy-3-cyclobutane-1,2-dione (0.17 mL, 1.16 mmol, 0.95 equiv) in CH2Cl2 (6.5 mL) at reflux for two days and purified by flash chromatography on silica gel (CH2Cl2) to afford 23 as a colorless oil, (148 mg, 0.48 mmol, 40%). = - 14.8 (c = 1.10, CHCl3). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.94 (s, 9H, C(CH3)3), 1.37-1.51 (m, 9H, CH3CH2 and 3 CH2), 2.26 (m, 3H, CH2 and H), 2.47 (m, 3H, NCH2 and H), 3.49 (m, 1H, CHN), 4.79 (m, 2H, CH3CH2), 5.59 (br, 1H, NH) ppm. 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 15.8 (CH3CH2), 24.2 (CH2), 26.1 (CH2), 26.3 (C(CH3)3), 34.0 (C(CH3)3), 54.7 (CH2N), 58.9 (CH2N), 62.1 (CHN), 69.4 (CH2CH3), 173.4 (CN), 176.3 (COEt), 182.5 (CO), 189.5 (CO) ppm. IR (ATR): 3258, 2935, 2851, 2766, 1805, 1694, 1595, 1473, 1382, 1340, 1101, 1044, 990, 861, 754 cm-1. HRMS (ESI-QTOF) m/z: [M+H]+ Calcd. for C17H29N2O3 309.2173; Found 309.2179. Capítulo 7 244 3.2. Synthesis of the catalysts 3.2.2. Synthesis of the homogeneous bifunctional chiral squaramides (S)-3-(Benzylamino)-4-((1-(dimethylamino)-3-methylbutan-2-yl)amino)cyclobut-3ene-1,2-dione (sq-XIIIa). To a solution of the squaric ester monoamide 22a (422 mg, 1.66 mmol, 1 equiv) in CH2Cl2 (30 mL) benzylamine (0.2 mL, 1.83 mmol, 1.1 equiv) was added and the mixture was stirred at room temperature for 18 h. The formed white precipitate was filtered and washed with CH2Cl2 to afford essentially pure sq-XIIIa as a white solid, (419 mg, 1.33 mmol, 80%). Mp 237-240 ºC (decomp.). = + 41.6 (c = 0.50, DMSO). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H, CH3), 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H, CH3), 1.78 (m, 1H, CH(CH3)2), 2.11 (s, 6H, N(CH3)2), 2.19 (dd, J = 12.7, 4.6 Hz, 1H, CHHN), 2.34 (m, 1H, CHHN), 4.03 (m, 1H, NCH), 4.72 (br, 2H, CH2Ph), 7.18 (br, 1H, NH), 7.26-7.41 (m, 5H, Har), 7.63 (br, 1H, NH) ppm. 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 19.7 (CH3), 31.1 (CH(CH3)2), 45.7 (NCH3), 47.3 (CH2Ph), 56.7 (NCH), 61.9 (NCH2), 127.9, 128.1, 129.1, 139.3 (Car), 167.5 (CN), 168.7 (CN), 182.6 (CO) ppm. IR (ATR): 3193, 2970, 1798, 1649, 1556, 1449, 1349, 1034, 745, 696 cm-1. HRMS (ESI-QTOF) m/z: [M+H]+ Calcd. for C18H26N3O2 316.2020; Found 316.2025. (S)-3-(Benzylamino)-4-((1-(dimethylamino)-3,3-dimethylbutan-2-yl)amino) cyclobut-3-ene-1,2-dione (sq-XIIId). This compound was obtained from the squaric ester monoamide 22d (169 mg, 0.63 mmol) by reaction with benzylamine (0.075 mL, 0.69 mmol, 1.1 equiv) in CH2Cl2 (3 mL) as described for sq-XIIIa. The formed white precipitate was filtered and dried in vacuo to afford desired product sq-XIIId as a white solid, (176 mg, 0.535 mmol, 85%). Mp 248-250 ºC (decomp.). = + 59.6 (c = 0.50, DMSO). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.85 (s, 9H, C(CH3)3), 2.11 (s, 6H, N(CH3)2), 2.29 (m, 2H, NCH2), 3.92 (m, 1H, CHN), 4.72 (m, 2H, CH2Ph), 7.23-7.39 (m, 6H, NH and Har), 7.59 (br, 1H, NH) ppm. 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 26.4 (CH3), 34.6 (CH), 45.7 (NCH3), 47.3 (CH2Ph), 59.8 (CH2N), 60.1 (NCH), 127.9, 128.2, 129.2, 139.3 (Car), 168.9 (CN), 182.7 (CO) ppm. IR (ATR): 3166, 2951, 2763, 1798, 1641, 1549, 1453, 1341, 1260, 1042, 746, 696 cm-1. HRMS (ESI-QTOF) m/z: [M+H]+ Calcd. for C19H28N3O2 330.2176; Found 330.2179. Experimental 245 (S)-3-(Benzylamino)-4-((3,3-dimethyl-1-(piperidin-1-yl)butan-2-yl)amino)cyclobut -3-ene-1,2-dione (sq-VIII). This compound was obtained from the squaric ester monoamide 23 (50 mg, 0.16 mmol) by reaction with benzylamine (0.019 mL, 0.176 mmol, 1.1 equiv) in MeOH (1 mL) as described for sq-XIIIa. The formed white precipitate was filtered and dried in vacuo to afford desired product sq-VIII as a white solid, (39 mg, 0.105 mmol, 66%). = + 27.1 (c = 0.42, DMSO). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.85 (s, 9H, C(CH3)3), 1.35 (m, 6H, 3CH2), 2.16-2.24 (m, 3H, CH2 and H), 2.38-2.45 (m, 3H, NCH2 and H), 3.95 (m, 1H, NCH), 4.74 (m, 2H, CH2Ph), 7.12-7.38 (m, 5H, Har), 7.55 (br, 1H, NH) ppm. 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 24.4 (CH2), 26.1 (CH2), 26.5 (C(CH3)3), 34.3 (C(CH3)3), 47.2 (CH2Ph), 54.6 (NCH2), 59.4 (NCH2), 59.8 (NCH), 127.9, 129.0, 129.1, 139.5 (Car), 167.3 (CN), 169.4 (CN), 182.6 (CO) ppm. IR (ATR): 3167, 2941, 1793, 1644, 1648, 1432, 1344, 1264, 749, 696 cm-1. HRMS (ESI-QTOF) m/z: [M+H]+ Calcd. for C22H32N3O2 370.2489; Found 370.2495. 3.2.2. Synthesis of the supported bifunctional chiral squaramides Preparation of catalyst sq-Ia. To a suspension of (aminomethyl)polystyrene (368 mg, 0.405 mmol) in anhydrous CH2Cl2 (2.5 mL) was added a solution of the squaric ester monoamide 22a (206 mg, 0.81 mmol, 2 equiv) in CH2Cl2 (2 mL) at 0 °C under nitrogen atmosphere. The resulting suspension was stirred for two days, at room temperature. The resin was collected by filtration, washed with CH2Cl2, and dried under vacuum to give the polymer sq-Ia, (423 mg, 94%). IR (ATR): 3262, 3024, 2928, 1798, 1668, 1587, 1533, 1491, 1453, 1345, 1026, 757, 699 cm-1. An effective functionalization, f = 0.96 mmol g-1, was calculated on the basis of nitrogen elemental analysis (C: 82.25, H: 7.40, N: 4.05). Capítulo 7 246 Preparation of catalyst sq-IIa. This compound was obtained from (2-aminoethyl) polystyrene (340 mg, 0.35mmol) by reaction with the squaric ester monoamide 22a (181 mg, 0.7 mmol, 2 equiv) in CH2Cl2 as described for resin sq-Ia to give the polymer sq-IIa, (372 mg, 90%). IR (ATR): 3235, 2924, 1794, 1688, 1587, 1491, 1453, 1353, 1026, 757, 696 cm1. An effective functionalization, f = 0.86 mmol g-1, was calculated on the basis of nitrogen elemental analysis (C: 83.12, H: 7.74, N: 3.60). Preparation of catalyst sq-IIIa. This compound was obtained from (4aminobutyl)polystyrene (378 mg, 0.38 mmol) by reaction with the squaric ester monoamide 22a (194 mg, 0.76 mmol, 2 equiv) in CH2Cl2 as described for resin sq-Ia to give the polymer sq-IIIa (265 mg, 60%). IR (ATR): 3250, 3028, 2920, 1791, 1688, 1587, 1533, 1495, 1452, 1361, 1030, 757, 696 cm-1. An effective functionalization, f = 0.94 mmol g1, was calculated on the basis of nitrogen elemental analysis (C: 82.14, H: 7.68, N: 3.95). Preparation of catalyst sq-IId. This compound was obtained from (2-aminoethyl) polystyrene (438mg, 0.46 mmol) by reaction with the squaric ester monoamide 22d (246 mg, 0.92 mmol, 2 equiv) in CH2Cl2 as described for resin sq-Ia to give the polymer sq-IId, (436 mg, 81%). IR (ATR): 3259, 3029, 2921, 1797, 1667, 1586, 1532, 1490, 1451, 1352, 1029, 757, 699 cm-1. An effective functionalization, f = 0.86 mmol g-1, was calculated on the basis of nitrogen elemental analysis (C: 82.93, H: 7.59, N: 3.60). 4. Synthesis of bifunctional chiral thiosquaramides 4.1. Preparation of precursors and semi-thiosquaramides (S)-3-((1-(Dimethylamino)-3-methylbutan-2-yl)amino)-4-butoxycyclobut-3-ene1,2-dione (35a). To a solution of 3,4-dibutoxy-3-cyclobutane-1,2-dione (0.65 mL, 3.0 mmol) in CH2Cl2 (12 mL) was added diamine 1a (430 mg, 3.3 mmol, 1.1 equiv) in CH2Cl2 (3 mL). The reaction Experimental 247 mixture was stirred at room temperature until complete disappearance of dibutyl squarate as monitored by TLC (18 h). The reaction was concentrated in vacuo and the residue was purified by flash chromatography on silica gel (DCM/MeOH 9:1) to afford 35a as a colorless oil, (661 mg, 2.34 mmol, 78%). = + 20.1 (c = 1.10, CHCl3). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.91 (m, 6H, (CH3)2), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H, CH3CH2), 1,43 (m, 2H, CH3CH2), 1.77 (m, 2H, CH2CH2), 1.91 (m, 1H, (CH3)2CH), 2.20 (s, 6H, N(CH3)2), 2.27 (dd, J = 12.9, 4.2 Hz, 1H, NCHH), 2.51 (dd, J = 12.9, 9.7 Hz, 1H, CHHN), 3.59 (m, 1H, CHN), 4.74 (m, 2H, OCH2), 6.64 (br, 1H, NH) ppm. 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 13.5 (CH3CH2), 17.0 (CH3), 18.5 (CH2CH3), 19.0 (CH3), 31.5 (CH(CH3)2, 31.9 (CH2CH2), 45.4 (CH3N), 58.5 (CHN), 61.0 (CH2N), 73.3 (CH2O), 172.7 (CN), 176.5 (COBu), 182.5 (CO), 189.6 (CO) ppm. IR 3226, 2959, 1800, 1702, 1592, 1341, 1031, 827, 701 cm-1. HRMS (ESI-QTOF) m/z: [M+H]+ Calcd for C15H27N2O3 283.2016; Found 283.2013. 3-(Benzylamino)-4-butoxycyclobut-3-ene-1,2-dione (36).11 To a solution of di-n-butylsquarate (1.13 g, 5.0 mmol) in CH2Cl2 (15 mL) was added benzylamine (0.57 mL, 5.25 mmol, 1.05 equiv) dropwise at 0 °C. The mixture was stirred at 0 °C for 30 min then at room temperature until complete disappearance of the squarate as monitored by TLC (6 h). The reaction was concentrated in vacuo and the residue was chromatographed on silica gel (CH2Cl2 to 10% MeOH in CH2Cl2) to afford the desired product 36 as a white solid, (1.17 g, 4.5 mmol, 90%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H, CH3CH2), 1.40 (m, 2H, CH3CH2), 1.76 (m, 2H, CH2CH2), 4.59 (m, 2H, OCH2), 4.73 (m, 2H, CH2N), 7.06 (br, 1H, NH), 7.31 (m, 5H, Har) ppm.13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 13.6 (CH3CH2), 18.5 (CH3CH2), 31.9 (CH2CH2), 48.4 (NCH2), 73.6 (CH2O), 127.2, 127.4, 127.5, 128.3, 128.5, 137.2 (Car), 172.4 (CN), 177.7 (COBu), 182.9 (CO), 189.4 (CO) ppm. IR (ATR): 3218, 2956, 2870, 1798, 1703, 1581, 1494, 1454, 1340, 1054, 814, 735, 695 cm-1. 3-(Benzylamino)-4-butoxycyclobut-3-ene-1,2-dithione (37).11 To a solution of Lawesson’s reagent (1.21 g, 3.0 mmol) in dry THF (7 mL) was added a solution of 36 (778 mg, 3.0 mmol, 1.0 equiv) in dry THF (7 mL). The mixture was stirred at 0 °C for 3 h. The reaction mixture was then concentrated in vacuo and the residue 11 M. Rombola, C. S. Sumaria, T. D. Montgomery, V. H. Rawal. J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 5297. Capítulo 7 248 chromatographed on silica gel (CH2Cl2) to afford the desired product 37 as an orange solid, (647 mg, 2.22 mmol, 74%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H, CH3CH2), 1.43 (m, 2H, CH3CH2), 1.84 (m, 2H, CH2CH2), 4.68 (d, J = 6.3 Hz, 2H, CH2Ph), 5.20 (t, J = 6.6 Hz, 2H, CH2O), 6.69 (br, 1H, NH), 7.36 (m, 5H, Har) ppm. 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 13.7 (CH3CH2), 18.5 (CH3CH2), 32.3 (CH2CH2), 49.1 (NCH2), 74.4 (CH2O), 127.5, 127.6, 127.7, 127.8, 128.6, 128.6, 135.5 (Car), 174.6 (CN), 181.3 (COBu), 208.3 (CS), 216.5 (CS) ppm. IR (ATR): 3230, 2956, 2872, 1688, 1660, 1517, 1453, 1321, 1286, 1106, 1018, 907, 729, 696 cm-1. 3-4-Bis(cyclopentyloxy)cyclobut-3-ene-1,2-dione (40).12 A suspension of squaric acid (5.15 g, 45 mmol, 1.0 equiv) in Toluene (33 mL) was treated with cyclopentanol (26.7 mL, 293 mmol, 6.5 equiv) and the resulting mixture was refluxed with a Dean-Stark apparatus. After 7 h, the reaction mixture was concentrated. Purification by flash column chromatography (CH2Cl2 to 1% MeOH in CH2Cl2 to 2% MeOH in CH2Cl2) gave a brown solid, which was washed with ice-cold hexanes to afford compound 40 as a white solid, (8.11 g, 32.4 mmol, 72%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.68 (m, 4H, 2CH2), 1.81 (m, 4H, 2CH2), 1.96 (m, 8H, 4CH2), 5.54 (m, J = 5.3, 2.5 Hz, 2H, CH2) ppm. 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 23.8 (CH2), 33.9 (CH2), 88.1 (CH), 184.3 (C-O), 189.8 (C=O) ppm. 3,4-Bis(cyclopentyloxy)cyclobut-3-ene-1,2-dithione (41).12 To a solution of Lawesson’s reagent (10.35 g, 25.58 mmol, 1.0 equiv) in dry THF (115 mL) was added 40 (6.40 g, 25.58 mmol, 1.0 equiv). The reaction was stirred for 48 h. Then, the mixture was concentrated to roughly half the original volume, and immediately purified by flash column chromatography (Hexane/CH2Cl2 5:1 to Hexane/CH2Cl2 1:1) affording compound 41 as a white solid, (5,20 g, 18.42 mmol, 72%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.66–1.75 (m, 4H, 2CH2), 1.81–1.90 (m, 4H, 2CH2) 1.98–2.09 (m, 8H, 4CH2) 6.06 (m, 2H, CH2) ppm. 12 M. Rombola, V. H. Rawal. Org. Lett. 2018, 20, 514. Experimental 249 3-(Benzylamino)-4-(cyclopentyloxy)cyclobut-3-ene-1,2-dithione (42).12 To a solution of 41 (1.20 g, 4.25 mmol, 1.0 equiv) in dry CH2Cl2 (2 mL) was added benzylamine (0.44 mL, 4.04 mmol, 0.95 equiv) at 0 °C and the resulting solution was stirred for 15 min at that temperature, then 15 min at room temperature. The solution was then purified by flash column chromatography (CH2Cl2) to afford 42 as an amorphous yellow solid, (859 mg, 2.83 mmol, 70%). The compound exists as two rotamers in DMSO at room temperature. Major rotamer: 1H NMR (500 MHz, DMSOd6) 1.56-1.66 (m, 4H), 1.82-2.01 (m, 4H), 4.54 (s, 1H), 6.34-6.36 (m, 1H), 7.26-7.39 (m, 5H), 10.19 (s, 1H). Minor rotamer: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.70-1.73 (m, 4H), 1.82-2.01 (m, 4H), 5.18 (s, 1H), 6.29-6.30 (m, 1H), 7.26-7.39 (m, 5H), 10.19 (s, 1H) ppm. 3-((3,5-Bis(trifluoromethyl)benzyl)amino)-4-(cyclopentoxy)cyclobut-3-ene-1,2dithione (43). To a solution of 41 (1.20 g, 4.25 mmol, 1.0 equiv) in dry CH2Cl2 (20 mL) was added 3,5bis(trifluoromethyl)benzylamine (0.42 mL, 3.83 mmol, 0.90 equiv) at 0 °C and the resulting solution was stirred for 15 min at that temperature, and then 15 min at room temperature. The solution was transferred to a silica gel column and quickly eluted with CH2Cl2 to afford 43 (1.18 g, 2.68 mmol, 70%) as an amorphous yellow solid. The compound exists as two rotamers in DMSO at room temperature. Major rotamer: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.57–1.77 (m, 4H, 2CH2), 1.84–2.00 (m, 4H, 2CH2), 4.76 (d, J = 6.2 Hz, 1H, CHHNH), 6.33–6.34 (m, 1H, CH), 8.04 (s, 2H, Har), 8.10 (s, 1H, Har), 10.14 (t, J = 6.0 Hz, 1H, NH) ppm. Minor rotamer: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.57–1.77 (m, 1H, CHH), 1.84–2.00 (m, 4H, 2CH2), 5.37 (d, J = 6.0 Hz, 1H, CHHNH), 6.28–6.29 (m, 1H, CH), 8.04 (d, J = 5.8 Hz, 2H, Har), 8.10 (s, 1H, Har), 10.07 (t, J = 6.0 Hz, 0.4H, NH) ppm. 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 23.4 (CH2), 23.5 (CH2), 23.7 (CH2), 34.1 (CH2), 34.2 (CH2), 35.4 (CH2), 45.5, 47.5 (CH2NH), 47.5 (CH2NH), 87.8 (CH), 87.9 (CH), 122.0 (m, CF), 123.7 (q, 1JC-F = 272.8 Hz, CF), 129.2 (m, CF), 129.5 (m, CF), 130.9 (q, 2JC-F = 32.9 Hz, CF), 130.9 (q, 2JC-F = 32.9 Hz, CF), 141.0, 141.1, 173.8, 176.1 (Car), 182.7 (CN), 183.5 (CN), 206.8 (CO), 206.8 (CO), 217.7 (CS), 217.9 (CS) ppm. IR (ATR): 3242, 2964, 1693, 1514, 1415, Capítulo 7 250 681 cm-1. HRMS (ESI-QTOF) m/z: [M+H]+ Calcd. for C18H15F6NNaOS2 462.0391; Found 462.0395. Preparation of supported semi-squaramide 38. To a suspension of (aminoethyl)polystyrene (500 mg, 0.503 mmol) in anhydrous CH2Cl2 (2.5 mL) was added di-nbutylsquarate (0.23 mL, 1.05 mmol, 2 equiv) at 0 °C under nitrogen atmosphere. The resulting suspension was stirred at room temperature for two days. The resin was collected by filtration, washed with CH2Cl2, and dried under vacuum to give the resin 38, (600 mg, 100 %). IR (ATR): 3026, 2924, 1804, 1714, 1600, 1492, 1451, 1341, 1027, 909, 756, 697, 540 cm-1. An effective functionalization, f = 0.98 mmol g-1 (quantitative anchoring, fmax = 0.91 mmol g-1), was calculated on the basis of nitrogen elemental analysis (C: 84.37, H: 7.52, N: 1.37). Preparation of supported semi-thiosquaramide 39. A solution of Lawesson’s reagent (95 mg, 0.24 mmol, 1.2 equiv) in anhydrous THF (2 mL) was added at 0 ºC to a suspension of resin 38 (200 mg, 0.2 mmol) in anhydrous THF (2 mL) and the mixture was stirred at room temperature for 16 h. After that it was filtered and washed 3 times with toluene and 3 times with THF then was dried under vacuum to give the resin 39, (211 mg, 100%). IR (ATR): 3026, 2920, 2849, 1691, 1600, 1510, 1493, 1451, 1321, 1290, 1255, 1027, 968, 756, 697, 536 cm-1. An effective functionalization, f = 0.92 mmol g-1, was calculated on the basis of sulfur elemental analysis (C: 80.86, H: 7.06, N: 1.47, S: 5.92). Preparation of supported semi-thiosquaramide 44. To a suspension of (aminoethyl)polystyrene (500 mg, 0.503 mmol) in anhydrous CH2Cl2 (5 mL) was added a solution of 41 (297 mg, 1.05 mmol, 2 equiv) in anhydrous CH2Cl2 (1 mL) at 0 °C under nitrogen atmosphere. The resulting suspension was stirred for 3 days, at room temperature. The resin was collected by filtration, washed with CH2Cl2, and dried under vacuum to give the resin 44, (600 mg, 98%). IR (ATR): 3025, 2922, 2851, 1687, 1601, 1510, 1493, 1451, 1288, 967, 756, 697 cm-1. An effective functionalization, f = 0.79 mmol g-1, was calculated on the basis of sulfur elemental analysis (C: 83.61, H: 7.28, N: 1.42, S: 5.08). Experimental 251 4.2. Synthesis of the catalysts 4.2.1. Synthesis of the homogeneous bifunctional chiral thiosquaramides (S)-3-(Benzylamino)-4-((1-(dimethylamino)-3-methylbutan-2-yl)amino)cyclobut-3ene-1,2-dithione (thsq-XIIIa). To a solution of 42 (300 mg, 0.99 mmol) in anhydrous CH2Cl2 (4 mL) was added dropwise a solution of (S)-N1,N1,3-trimethylbutane-1,2-diamine 1a (142 mg, 1.09 mmol, 1.1 equiv) in anhydrous CH2Cl2 (0.5 mL) at 0 °C and the resulting solution was stirred for 5 min at that temperature, then 36 h at room temperature. The solvent was removed under vacuum and immediately purified by flash column chromatography on silica gel (DCM/MeOH 50:1) to afford catalyst thsq-XIIIa as a brown solid in good yield, (206.4 mg, 0.60 mmol, 60%). = - 94.3 (c = 0.30, CHCl3). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 3H, CH3), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 3H, CH3), 1.82–1.89 (m, 1H, CH(CH3)2), 2.16–2.26 (m, 6H, N(CH3)2), 2.48 (m, 2H, CH2N(CH3)2), 5.14 (br, 1H, CHN), 5.26 (d, J = 13.2 Hz, 1H, CHHPh), 5.36 (d, J = 13.2 Hz, 1H, CHHPh), 7.30–7.43 (m, 5H, Har), 8.41 (br, 1H, NH), 8.83 (br, 1H, NH) ppm. 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 17.1 (CH3), 19.4 (CH3), 31.2 (CHiPr), 45.6 (NCH3), 46.5 (CH2Ph), 55.5 (CH), 61.1 (CH2N(CH3)2), 128.3, 128.6, 129.3, 137.9 (Car), 170.5 (CN), 171.3 (CN), 204.0 (CS), 204.4 (CS) ppm. IR (ATR): 3170, 2958, 1703, 1569, 1453, 732, 696 cm-1. HRMS (ESI-QTOF) m/z: [M+H]+ Calcd. for C28H26N3S2 348.1559; Found 348.1563. (S)-3-(Benzylamino)-4-((1-(dimethylamino)-3-phenylpropan-2-yl)amino)cyclobut3-ene-1,2-dithione (thsq-XIIIc). To a solution of 42 (218 mg, 0.75 mmol, 1 equiv) in anhydrous CH2Cl2 (4 mL) was added dropwise a solution of (S)-N1,N1-dimethyl-3-phenylpropane-1,2diamine 1c (141 mg, 0.79 mmol, 1.05 equiv) in anhydrous CH2Cl2 (0.5 mL) at 0 °C and the resulting solution was stirred for 5 min at that temperature, then 36 h at room temperature. The solvent was removed under vacuum and immediately purified by flash column chromatography on silica gel (DCM to DCM/MeOH 50:1) to afford catalyst thsq-XIIIc as a red solid in moderate yield, (107 mg, 0.27 mmol, 36%). = + 105.0 (c = 0.20, CHCl3). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.29 (s, 6H, N(CH3)2), 2.43 (m, 1H, NCHH), 2.69 (m, 1H, NCHH), 2.94 (m, 1H, CHH), 3.02 (m, 1H, CHH), 5.17 (m, 2H, CH2Ph), 5.54 (1H, CHN), 8.67 (br, 1H, Capítulo 7 258 compound 11g as a colorless solid, (63 mg, 0.21 mmol, 71 %). 1H NMR (500 MHz, CHCl3) δ 1.45 (s, 9H, NHBoc), 3.81 (s, 3H, OCH3), 4.68 (dd, J = 12.5, 5.5 Hz, 1H, CHHN), 4.85 (m, 1H, CHHN), 5.19 (m, 1H, CHN), 5.32 (br. s, 1H, NH), 6.90 (m, 2H, Har), 7.23 (m, 2H, Har) ppm. HPLC: Chiralcel OD column, Hexane/iso-propanol = 90:10, λ = 220 nm, 1 mL/min. tR = 41.2 min (minor enantiomer, R), tR = 48.7 min (major enantiomer, S). (er 96:4). tert-Butyl (S)-1-(naphthalen-1-yl)-2-nitroethylcarbamate (11h).16 Obtained according to general procedure, using Boc-imine 9h (77 mg, 0.3 mmol), nitromethane and thiourea IId (18 mg, 0.015 mmol). The crude reaction mixture was purified by flash column chromatography on silica gel (Hexane/Ethyl acetate 8:1) to yield compound 11h as a colorless solid, (72 mg, 0.23 mmol, 76%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 9H, NHBoc), 4.81 (dd, J = 12.5, 5.5 Hz, 1H, CHHN), 4.95 (m, 1 H, CHHN), 5.42 (m, 1H, CHN), 5.56 (br. s, 1H, NH), 7.41 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H, Har), 7.50-7.53 (m, 2H, Har), 7.78 (s, 1H, Har), 7.83-7.85 (m, 2H, Har), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H, Har) ppm. HPLC: Chiralpak AD-H column, Hexane/iso-propanol = 90:10, λ = 214 nm, 1.0 mL/min. tR = 21.6 min (major enantiomer, S), tR = 35.2 min (minor enantiomer, R). (er 90:10). tert-Butyl (R)-1-(naphthalene-2-yl)-2-nitroethylcarbamate (11i).18 Obtained according to general procedure, using Boc-imine 9i (77 mg, 0.3 mmol), nitromethane and thiourea V (7 mg, 0.006 mmol). The crude reaction mixture was purified by flash column chromatography on silica gel (Hexane/Ethyl acetate 8:1) to yield compound 11i as a colorless solid, (76 mg, 0.24 mmol, 80%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.45 (s, 9H, NHBoc), 4.91 (m, 2H, CHHN), 5.31 (m, 1H, CHN), 6.28 (br. s, 1H, NH), 7.47 (m, 2H, Har), 7.56 (t, J = 7.5 Hz, 1H, Har), 7.62 (t, J = 7.3 Hz, 1H, Har), 7.86 (dd, J = 5.7, 3.5 Hz, 1H, Har), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H, Har), 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H, Har) ppm. HPLC: Chiralpak AD-H column, Hexane/iso-propanol = 95:5, λ = 254 nm, 1.0 mL/min. tR = 47.3 min (minor enantiomer, S), tR = 61.0 min (major enantiomer, R). (er 91:9). 18 L. Bernardi, F. Fini, R. P. Herrera, A. Ricci, V. Sgarzani. Tetrahedron 2006, 62, 375. Experimental 259 (S)-Benzyl (2-nitro-1-phenylethyl)carbamate (12a).13 Obtained according to general procedure, using Cbz-imine 10a (72 mg, 0.3 mmol), nitromethane and thiourea IIa (18 mg, 0.015 mmol). The crude reaction mixture was purified by flash column chromatography on silica gel (Hexane/Ethyl acetate 8:1 to 4:1) to yield compound 12a as a colorless solid, (45 mg, 0.15 mmol, 50 %). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.684.74 (m, 1H, CHHNO2), 4.86 (s, 1H, CH), 5.12 (d, J = 1.7 Hz, 2H, CH2C6H5), 5.45 (q, J = 7.0 Hz, 1H, CHHNO2), 5.60 (s, 1H, NH), 7.25-7.41 (m, 10H, Har). HPLC: Chiralpak AD-H column, Hexane/iso-propanol = 80:20, λ = 254nm, 1.0 mL/min. tR = 15.5 min (major enantiomer, S), tR = 25.4 min (minor enantiomer, R). (er 89:11). tert-Butyl [(1R,2S)-2-nitro-1-phenylpropyl]carbamate (14aa).15 Obtained according to general procedure, using Boc-imine 9a (62 mg, 0.3 mmol), nitroethane 13a (0.13 mL, 1.8 mmol) and thiourea V (18 mg, 0.015 mmol). The crude reaction mixture was purified by flash column chromatography on silica gel (Hexane/Ethyl acetate 15:1) to yield compound 14aa as a mixture of diastereomers (72 mg, 0.25 mmol, 85 %). Colorless solid. 1H NMR for major diastereomer (500 MHz, CDCl3) δ 0.97 (d, J = 7.3 Hz, 3H, CH3), 1.44 (s, 9H, NHBoc), 1.82-2.11 (m, 2H, CHNHBoc and CHNO2), 5.16 (br, 1H, NH), 7.31-7.37 (m, 2H, Har), 7.29-7.40 (m, 3H, Har) ppm. HPLC: Chiralpak AD-H column, Hexane/iso-propanol = 96:4, λ = 220 nm, 0.8 mL/min. Dr: 80:20 (anti/syn). Major diast (anti): tr = 35.0 min (major enantiomer), tr = 33.8 min (minor enantiomer), (er 95:5). Minor diast (syn): tR = 38.2 min (major enantiomer), tR = 49.9 min (minor enantiomer). (er 86:14). tert-Butyl [(1R, 2S)-2-nitro-1-phenylbutyl]carbamate (14ab).15 Obtained according to general procedure, using Boc-imine 9a (62 mg, 0.3 mmol), 1-nitropropane 13b (0.16 mL, 1.8 mmol) and thiourea V (7 mg, 0.006 mmol). The crude reaction mixture was purified by flash column chromatography on silica gel (Hexane/Ethyl acetate 15:1) to yield compound 14ab as a mixture of diastereomers (57 mg, 0.19 mmol, 65 %). Colorless solid. 1H NMR for major diastereomer (500 MHz, CDCl3) δ 0.98 (t, J = 7.0 Hz, 3H, CH3), 1.42 (s, 9H, NHBoc), 1.85-1.90 (m, 1H, CHHCH3), 2.04 (m, 1H, CHHCH3), 4.73 (br, 1H, NH), 5.13 (m, 2H, CHN and CHNO2), 7.22 (m, 2H, Har), 7.34 (m, 3H, Har) ppm. HPLC: Chiralpak AS-H column, Hexane/iso-propanol = 95:5, λ = 220nm, 0.5 mL/min. Dr: 84:16 (anti/syn). Major diast (anti): tR = 20.7 min (major Capítulo 7 260 enantiomer), tR = 18.8 min (minor enantiomer), (er 95:5). Minor diast (syn): tR = 24.1 min (major enantiomer), tR = 16.0 min (minor enantiomer). (er 81:19). 6. Enantioselective α-amination of 1,3-dicarbonyl compounds 6.1. General procedure for the enantioselective α-amination reaction using homogeneous and supported catalysts To a solution of di-tert-butyl-azodicarboxylate (69 mg, 0.3 mmol) and 1,3-dicarbonyl compound 15a-d (0.6 mmol, 2 equiv) in toluene (0.5 mL) was added the catalyst (0.015 mmol, 0.05 equiv). The mixture was stirred at room temperature in a Wheaton vial until consumption of the starting material (monitoring by TLC). In case of using homogeneous catalyst the mixture was purified via flash column chromatography on silica gel (Hexane/Ethyl acetate mixtures) to afford the α-amination adduct. When supported catalysts were employed, they were separated from the reaction mixture by filtration and washed with DCM (3 x 1 mL). The combined organic phase was concentrated under vacuum and the residue was purified by flash column chromatography on silica gel (Hexane/Ethyl acetate mixtures) to afford the corresponding products. The enantiomeric excess was determined by chiral-phase HPLC analysis using mixtures of Hexane/iso-propanol as eluent. (S)-Di-tert-butyl-1-(1-(ethoxycarbonyl)-2oxocyclopentyl)hydrazine-1,2dicarboxylate (16a).19 Obtained according to general procedure, using di-tert-butylazodicarboxylate, ethyl 2-oxocyclopentanecarboxylate 15a (0.09 mL, 0.6 mmol, 2 equiv) and thiourea V (18 mg, 0.015 mmol). The crude reaction mixture was purified by flash column chromatography on silica gel (Hexane/Ethyl acetate 8:1 to 4:1) to yield compound 16a, (102 mg, 0.26 mmol, 88%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.27 (m, 3H, CH2CH3), 1.44 (m, 18H, C(CH3)3), 1.80-2.79 (m, 6H, CH2), 4.22 (m, 2H, CH2CH3), 6.51 (br, 1H, NH). HPLC: Chiralpak AD-H column, Hexane/iso-propanol = 95:5,  = 210 nm, 1.0 mL/min. tR = 12.4 min (minor enantiomer, R), tR = 21.6 min (major enantiomer, S). (er 94:6). 19 (a) H. Konishi, T. Y. Lam, J. P. Malerich, V. H. Rawal. Org. Lett. 2010, 12, 2028. (b) P. Kasaplar, E. Ozkal, C. Rodríguez-Escrich, M. A. Pericàs. Green. Chem. 2015, 17, 3122. Experimental 261 (S)-Di-tert-butyl-1-(1-(methoxycarbonyl)-2-oxocycloheptyl)-hydrazine-1,2dicarboxylate (16c).19 Obtained according to general procedure, using di-tert-butylazodicarboxylate, methyl 2-oxo-1-cycloheptanecarboxylate 15c (94 mL, 0.6 mmol, 2 equiv) and thiourea V (18 mg, 0.015 mmol). The crude reaction mixture was purified by flash column chromatography on silica gel (Hexane/Ethyl acetate 8:1 to 4:1) to yield compound 16c (78 mg, 0.20 mmol, 65%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.45 (m, 18H, C(CH3)3), 1.60-2.64 (m, 10H, CH2), 3.79 (s, 3H, CH3), 6.13 (br, 1H, NH) ppm. HPLC: Chiralpak OD-H column, Hexane/iso-propanol = 97:3,  = 220 nm, 0.5 mL/min. tR = 12.3 min (major enantiomer, S), tR = 15.4 min (minor enantiomer, R). (er 85:15) (R)-Di-tert-butyl 1-(1-acetyl-2-oxocyclopentyl)hydrazine-1,2-dicarboxylate (16d).19 Obtained according to general procedure, using di-tert-butylazodicarboxylate, methyl 2-oxo-1-cycloheptanecarboxylate 15d (72 mL, 0.6 mmol, 2 equiv) and thiourea V (18 mg, 0.015 mmol). The crude reaction mixture was purified by flash column chromatography on silica gel (Hexane/Ethyl acetate 20:1 to 8:1) to yield compound 16d (75 mg, 0.21 mmol, 70%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.47 (m, 18H, C(CH3)3), 1.75-2.08 (m, 2H, CH2), 2.15-2.50 (m, 5H, CH3 and CH2), 2.60-2.90 (m, 2H, CH2), 6.39 (br, 1H, NH) ppm. HPLC: Lux-Amylose 1 column, Hexane/iso-propanol = 90:10,  = 210 nm, 1.0 mL/min. tR = 15.3 min (minor enantiomer, S), tR = 35.7 min (major enantiomer, R). (er 74:26). 7. Stereoselective nitro-Michael reaction 7.1. General procedure for the nitro-Michael addition of cyclohexanone to nitroolefins using homogeneous and supported catalysts To a mixture of trans-β-nitrostyrenes 17a-i (0.3 mmol), catalyst (0.03 mmol, 0.1 equiv) and benzoic acid (4 mg, 0.03 mmol, 0.1 equiv) or p-nitrobenzoic acid (5 mg, 0.03 mmol, 0.1 equiv) was added cyclohexanone 18a (0.31 mL, 3 mmol, 10 equiv) and the reaction mixture was stirred at rt in a Wheaton vial until consumption of the starting material (monitoring by TLC). In case of using homogeneous catalyst the mixture was purified via flash column chromatography on silica gel (Hexane/Ethyl acetate mixtures) to afford the Michael adduct. When supported catalysts were employed, they were separated from the reaction mixture by filtration and washed with DCM (3 x 1 mL). Capítulo 7 262 The combined organic phase was concentrated under vacuum and the residue was purified by flash column chromatography on silica gel (Hexane/Ethyl acetate mixtures) to afford the Michael product. The antiand synisomers of the Michael products were not separated by column chromatography. The diastereomeric ratio was determined by 1H NMR spectroscopy of the purified product. The enantiomeric excess was determined by chiral-phase HPLC analysis using mixtures of Hexane/iso-propanol as eluent. (S)-2-((R)-2-Nitro-1-phenylethyl)cyclohexanone (19a).20 Obtained according to general procedure, using trans-βnitrostyrene 17a (46 mg, 0.3 mmol), cyclohexanone, catalyst XVI (41 mg, 0.03mmol) and benzoic acid. When the reaction finished (TLC), was purified by column chromatography on silica gel (Hexane/Ethyl acetate 8:1 to 4:1) to yield compound 19a as a mixture of syn/anti (94:6) diastereomers (42 mg, 0.2 mmol, 58 %). Colorless oil. 1H NMR for major diastereomer (500 MHz, CDCl3) δ 1.25 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.65-1.81 (m, 3H), 2.08 (m, 1H), 2.39 (m, 1H, CHHCO), 2.48 (m, 1H, CHHCO), 2.70 (m, 1H, CHCO), 3.75 (td, J = 9.9, 4.5 Hz, 1H, CHPh), 4.66 (dd, J = 12.5, 9.9 Hz, 1H, CHHNO2), 4.95 (dd, J = 12.5, 4.5 Hz, 1H, CHHNO2), 7.167.18 (m, 2H, Har), 7.24-7.34 (m, 3H, Har) ppm. HPLC: Chiralpak AS-H column, Hexane/iso-propanol = 90:10, λ = 210 nm, 1.0 mL/min. Major diast (syn): tR = 13.6 min (minor enantiomer), tR = 19.4 min (major enantiomer). (er 96:4). (S)-2-((R)-1-(4-Chlorophenyl)-2-nitroethyl)cyclohexanone (19b).21 Obtained according to general procedure, using trans-4-chloro-βnitrostyrene 17b (55 mg, 0.3 mmol), cyclohexanone, catalyst XI (41 mg, 0.03mmol) and benzoic acid. When the reaction finished (TLC), was purified by column chromatography on silica gel (Hexane/Ethyl acetate 4:1) to yield compound 19b as a mixture of syn/anti (97:3) diastereomers (52 mg, 0.19 mmol, 62%). Colorless oil. 1H NMR for major diastereomer (500 MHz, CDCl3) δ 1.23 (m, 1H), 1.51-1.84 (m, 4H), 2.08 (m, 1H), 2.37 (m, 1H, CHHCO), 2.46 (m, 1H, CHHCO), 2.64 (m, 1H, CHCO), 3.76 (td, J = 10.0, 4.5 Hz, 1H,CHPh), 4.60 (dd, J = 12.6, 10.0 Hz, 1H, CHHNO2), 4.93 (dd, J = 12.6, 4.5 Hz, 1H, CHHNO2), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H, Har), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H, Har) ppm. HPLC: Chiralpak AD-H column, Hexane/iso20 H-W. Zhao, H-L. Li, Y-Y. Yue, Z-H. Sheng. Eur. J. Org. Chem. 2013, 1740. 21 J. Liu, P. Li, Y. Zhang, K. Ren, L. Wang. Chirality 2010, 22, 432. Experimental 263 propanol = 90:10, λ = 210 nm, 1.0 mL/min. Major diast (syn): tR = 20.5 min (major enantiomer), tR = 13.6 min (minor enantiomer). (er 95:5). (S)-2-((R)-1-(4-Fluorophenyl)-2-nitroethyl)cyclohexanone (19c).20 Obtained according to general procedure, using trans-4-fluoro-βnitrostyrene 17c (50 mg, 0.3 mmol), cyclohexanone, catalyst XI (41 mg, 0.03mmol) and benzoic acid. When the reaction finished (TLC), was purified by column chromatography on silica gel (Hexane/Ethyl acetate 4:1) to yield compound 19c as a mixture of syn/anti (94:6) diastereomers (54 mg, 0.20 mmol, 68%). Colorless oil. 1H NMR for major diastereomer (500 MHz, CDCl3) δ 1.21 (m, 1H), 1.50-1.80 (m, 4H), 2.07 (m, 1H), 2.36 (m, 1H, CHHCO), 2.45 (m, 1H, CHHCO), 2.63 (m, 1H, CHCO), 3.74 (td, J = 10.1, 4.5 Hz, 1H, CHC6H5), 4.57 (dd, J = 12.6, 10.1 Hz, 1H, CHHNO2), 4.93 (dd, J = 12.6, 4.5 Hz, 1H, CHHNO2), 7.01 (m, 2H, Har), 7.13 (m, 2H, Har) ppm. HPLC: Chiralpak AS-H column, Hexane/iso-propanol = 95:5, λ = 210 nm, 1.0 mL/min. Major diast (syn): tR = 22.5 min (minor enantiomer), tR = 32.7 min (major enantiomer). (er 96:4). (S)-2-((R)-2-Nitro-1-(2-nitrophenyl)ethyl)cyclohexanone (19d).20 Obtained according to general procedure, using β,2-dinitrostyrene 17d (58 mg, 0.3 mmol), cyclohexanone, catalyst XI (41 mg, 0.03 mmol) and benzoic acid. When the reaction finished (TLC), was purified by column chromatography on silica gel (Hexane/Ethyl acetate 8:1 to 4:1) to yield compound 19d as a mixture of syn/anti (93:7) diastereomers (82 mg, 0.28 mmol, 94 %). 1H NMR for major diastereomer (500 MHz, CDCl3) δ 1.49 (m, 1H), 1.64 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 2.37 (m, 1H, CHHCO), 2.45 (m, 1H, CHHCO), 2.92 (m, 1H, CHCO), 4.34 (dt, J = 8.9, 4.5 Hz, 1H, CHPh), 4.88 (dd, J = 13.5, 8.9 Hz, 1H, CHHNO2), 4.92 (dd, J = 13.5, 4.5 Hz, 1H, CHHNO2), 7.43 (m, 2H, Har), 7.58 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H, Har), 7.82 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H, Har) ppm. HPLC: Chiralpak AD-H column, Hexane/iso-propanol = 90:10, λ = 210 nm, 1.0 mL/min. Major diast (syn): tR = 23.4 min (minor enantiomer), tR = 37.3 min (major enantiomer). (er 96:4). Capítulo 7 264 (S)-2-((R)-2-Nitro-1-(p-tolyl)ethyl)cyclohexanone (19e).21 Obtained according to general procedure, using trans-4-methyl-βnitrostyrene 17e (49 mg, 0.3 mmol), cyclohexanone, catalyst XI (41 mg, 0.03 mmol) and PNBA. When the reaction finished (TLC), was purified by column chromatography on silica gel (Hexane/Ethyl acetate 8:1 to 4:1) to yield compound 19e as a mixture of syn/anti (96:4) diastereomers (47 mg, 0.18 mmol, 60%). Colorless solid. for major diastereomer 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.25 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.64-1.81 (m, 3H), 2.07 (m, 1H), 2.31 (s, 3H, CH3), 2.39 (m, 1H, CHHCO), 2.46 (m, 1H, CHHCO), 2.66 (m, 1H, CHCO), 3.71 (td, J = 9.9, 4.6 Hz, 1H, CHPh), 4.61 (dd, J = 12.4 9.9 Hz, 1H, CHHNO2), 4.91 (dd, J = 12.4, 4.6 Hz, 1H, CHHNO2), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 2H, Har), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 2H, Har) ppm. HPLC: Chiralpak AD-H column, Hexane/iso-propanol = 95:5, λ = 210 nm, 0.8 mL/min. Major diast (syn): tR = 17.4 min (minor enantiomer), tR = 22.6 min (major enantiomer). (er 96:4). (S)-2-((R)-1-(4-Methoxyphenyl)-2-nitroethyl)cyclohexanone (19f).22 Obtained according to general procedure, using trans-4methoxy-β-nitrostyrene 17f (54 mg, 0.3 mmol), cyclohexanone, catalyst XI (41 mg, 0.03 mmol) and benzoic acid. When the reaction finished (TLC), was purified by column chromatography on silica gel (Hexane/Ethyl acetate 4:1) to yield compound 19f as a mixture of syn/anti (96:4) diastereomers (71 mg, 0.25 mmol, 85%). Colorless oil. 1H NMR for major diastereomer (500 MHz, CDCl3) δ 1.20 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.37 (m, 1H, CHHCO), 2.44 (m, 1H, CHHCO), 2.63 (m, 1H, CHCO), 3.71 (td, J = 10.0, 4.6 Hz, 1H, CHPh), 3.77 (s, 3H, CH3), 4.57 (dd, J = 12.3, 10.0 Hz, 1H, CHHNO2), 4.90 (dd, J = 12.3, 4.6 Hz, 1H, CHHNO2), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H, Har), 7.07 (dd, J = 8.7 Hz, 2H, Har) ppm. HPLC: Chiralpak AD-H column, Hexane/iso-propanol = 75:25, λ = 210 nm, 0.7 mL/min. Major diast (syn): tR = 12.1 min (minor enantiomer), tR = 14.4 min (major enantiomer). (er 95:5). 22 E. Alza, X. C. Cambeiro, C. Jimeno, M. A. Pericàs. Org. Lett. 2007, 9, 3717. Experimental 265 (S)-2-((R)-1-(Naphthalen-1-yl)-2-nitroethyl)cyclohexanone (19g).23 Obtained according to general procedure, using (E)-1-(2nitrovinyl)naphthalene 17g (60 mg, 0.3 mmol), cyclohexanone, catalyst XI (41 mg, 0.03 mmol) and PNBA. When the reaction finished (TLC), was purified by column chromatography on silica gel (Hexane/Ethyl acetate 4:1) to yield compound 19g as a mixture of syn/anti (98:2) diastereomers (57 mg, 0.19 mmol, 64%). 1H NMR for major diastereomer (500 MHz, CDCl3) δ 1.27 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.68 (m, 3H), 2.08 (m, 1H), 2.41 (m, 1H, CHHCO), 2.50 (m, 1H, CHHCO), 2.87 (m, 1H, CHCO), 4.76 (m, 1H, CHAr), 4.91 (dd, J = 12.7, 9.8 Hz, 1H, CHHNO2), 5.07 (dd, J = 12.7, 4.4 Hz, 1H, CHHNO2), 7.38 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, Har), 7.46 (m, 1H, Har), 7.51 (m, 1H, Har), 7.56 (m, 1H, Har), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H, Har), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H, Har), 8.17 (m, 1H, Har) ppm. HPLC: Chiralpak AS-H column, Hexane/iso-propanol = 80:20, λ = 210 nm, 1 mL/min. Major diast (syn): tR = 11.5 min (minor enantiomer), tR = 16.2 min (major enantiomer). (er 96:4). (S)-2-((R)-1-(Naphthalen-2-yl)-2-nitroethyl)cyclohexanone (19h).24 Obtained according to general procedure, using (E)-2-(2nitrovinyl)naphthalene 17h (60 mg, 0.3 mmol), cyclohexanone, catalyst XI (41 mg, 0.03 mmol) and benzoic acid. When the reaction finished (TLC), was purified by column chromatography on silica gel (Hexane/Ethyl acetate 4:1) to yield compound 19h as a mixture of syn/anti (89:11) diastereomers (75 mg, 0.25 mmol, 84%). 1H NMR for major diastereomer (500 MHz, CDCl3) δ 1.27 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.71 (m, 3H), 2.07 (m, 1H), 2.40 (m, 1H, CHHCO), 2.50 (m, 1H, CHHCO), 2.78 (m, 1H, CHCO), 3.94 (td, J = 10.0, 4.5 Hz, 1H, CHAr), 4.72 (dd, J = 12.5, 10.0 Hz, 1H, CHHNO2), 5.02 (dd, J = 12.5, 4.5 Hz, 1H, CHHNO2), 7.29 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H, Har), 7.48 (m, 2H, Har), 7.64 (s, 1H, Har), 7.81 (m, 3H, Har) ppm. HPLC: Lux Amylose-1 column, Hexane/iso-propanol = 95:5, λ = 210 nm, 1 mL/min. Major diast (syn): tR = 23.9 min (minor enantiomer), tR = 29.2 min (major enantiomer). (er 90:10). 23 Y. Wang, M. Jiang, J-T. Liu. Tetrahedron Asymmetry 2014, 2, 212. 24 N. Kaplaneris, G. Koutoulogenis, M. Raftopoulou, C. G. Kokotos. J. Org. Chem. 2015, 80, 5464. Capítulo 7 266 (S)-2-((S)-1-(Furan-2-yl)-2-nitroethyl)cyclohexanone (19i).20 Obtained according to general procedure, using (E)-2-(2nitrovinyl)furan 17i (42 mg, 0.3 mmol), cyclohexanone, catalyst XI (41 mg, 0.03 mmol) and benzoic acid. When the reaction finished (TLC), was purified by column chromatography on silica gel (Hexane/Ethyl acetate 8:1) to yield compound 19i as a mixture of syn/anti (82:18) diastereomers (65 mg, 0.27 mmol, 91 %). 1H NMR for major diastereomer (500 MHz, CDCl3) δ 1.29 (m, 1H), 1.64 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.36 (m, 1H, CHHCO), 2.46 (m, 1H, CHHCO), 2.75 (m, 1H, CHCO), 3.97 (td, J = 9.3, 4.8 Hz, 1H, CHAr), 4.67 (dd, J = 12.5, 9.3 Hz, 1H, CHHNO2), 4.78 (dd, J = 12.5, 4.8 Hz, 1H, CHHNO2), 6.18 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H, Har), 6.28 dd, J = 3.2, 1.8 Hz, 1H, Har), 7.34 (dd, J = 3.2, 0.9 Hz, 1H, Har) ppm. HPLC: Chiralpak AS-H column, Hexane/isopropanol = 95:5, λ = 210 nm, 0.8 mL/min. Major diast (syn): tR = 27.3 min (minor enantiomer), tR = 29.4 min (major enantiomer). (er 74:26). (S)-2-((R)-2-Nitro-1-phenylethyl)cyclopentanone (20).25 Obtained according to general procedure, using trans-βnitrostyrene 17a (54 mg, 0.3 mmol), cyclopentanone 18b (0.26 mL, 3 mmol, 10 equiv), catalyst XI (41 mg, 0.03 mmol) and benzoic acid. When the reaction finished (TLC), was purified by column chromatography on silica gel (Hexane/Ethyl acetate 8:1 to 4:1) to yield compound 20 as a mixture of syn/anti (62:38) diastereomers (11 mg, 0.045 mmol, 15%). Colorless oil. 1H NMR for major diastereomer (500 MHz, CDCl3) δ 1.43-1.52 (m, 1H, CHH), 1.66-1.74 (m, 1H, CHH), 1.84-1.94 (m, 2H, CH2), 2.08-2.16 (m, 1H, CHCO), 2.242.42 (m, 2H, CH2CO), 3.69 (td, J = 9.9, 5.6 Hz, 1H, CHPh), 4.71 (dd, J = 12.9, 9.9 Hz, 1H, CHHNO2), 5.33 (dd, J = 12.9, 5.6 Hz, 1H CHHNO2), 7.17-7.20 (m, 2H, Har), 7.267.33 (m, 3H, Har) ppm. HPLC: Chiralpak AD-H column, Hexane/iso-propanol = 90:10, λ = 220 nm, 1.0 mL/min. Major diast (syn): tR = 11.5 min (minor enantiomer), tR = 14.8 min (major enantiomer). (er 66:34). 25 Q. Zhang, X. Cui, L. Chen, H. Liu, Y. Wu. Eur. J. Org. Chem. 2014, 7823. Experimental 267 (R)-3-((R)-2-Nitro-1-phenylethyl)dihydro-2H-pyran-4(3H)-one (21).24 Obtained according to general procedure, using trans-βnitrostyrene 17a (54 mg, 0.3 mmol), tetrahydro-4H-pyran-4-one 18c (0.28 mL, 3 mmol, 10 equiv), catalyst XI (41 mg, 0.03 mmol) and benzoic acid. When the reaction finished (TLC), was purified by column chromatography on silica gel (Hexane/Ethyl acetate 4:1) to yield compound 21 as a mixture of syn/anti (90:10) diastereomers (45 mg, 0.18 mmol, 60%). White solid. 1H NMR for major diastereomer (500 MHz, CDCl3) δ 2.57 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 11.5, 8.9 Hz, 1H), 3.68 (ddd, J = 11.5, 5.5, 1.4 Hz, 1H), 3.73-3.86 (m, 2H), 4.13 (m, 1H, CHPh),4.64 (dd, J = 12.7, 10.1 Hz, 1H, CHHNO2), 4.93 (dd, J = 12.7, 4.6 Hz, 1H, CHHNO2), 7.16-7.19 (m, 2H, Har), 7.24-7.36 (m, 3H, Har) ppm. HPLC: Lux Amylose-1 column, Hexane/iso-propanol = 90:10, λ = 210 nm, 1 mL/min. Major diast (syn): tR = 21.3 min (major enantiomer), tR = 25.1 min (minor enantiomer). (er 74:26). 7.2. General procedure for the nitro-Michael addition of acyclic 1,3-dicarbonyl compounds to nitroolefins using homogeneous and supported catalysts To a mixture of trans-β-nitrostyrenes 17a-j (0.3 mmol) and catalyst (0.015 mmol, 0.05 equiv) was added 1,3-dicarbonyl compound 24a-i (0.6 mmol, 2 equiv) and the reaction mixture was stirred at rt in a Wheaton vial until consumption of the starting material (monitoring by TLC). In case of using homogeneous catalyst the mixture was purified via flash column chromatography on silica gel (Hexane/Ethyl acetate mixtures) to afford the corresponding Michael adduct. When supported catalysts were employed, they were separated from the reaction mixture by filtration and washed with DCM and MeOH. The combined organic phase was concentrated under vacuum and the residue was purified by flash column chromatography on silica gel (Hexane/Ethyl acetate mixtures) to afford the Michael product. The diastereomeric ratio was determined by 1H NMR spectroscopy of the purified product and the enantiomeric excess were determined by chiral-phase HPLC analysis using mixtures of Hexane/iso-propanol as eluent. Capítulo 7 274 Diethyl 2-chloro-2-((S)-2-nitro-1-phenylethyl)malonate (25ag).32 Obtained according to general procedure, using trans-βnitrostyrene 17a (46 mg, 0.3 mmol), dimethyl 2-chloromalonate 24g (76 µL, 0.6 mmol, 2 equiv) and catalyst sq-XIIId (5 mg, 0.015 mmol). When the reaction finished (TLC), was purified by column chromatography on silica gel (Hexane/Ethyl acetate 20:1) to yield compound 25ag as a colorless solid, (78 mg, 0.25 mmol, 82%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3)  3.60 (s, 3H, CH3), 3.85 (s, 3H, CH3), 4.64 (dd, J = 10.4, 3.4 Hz, 1H, CHPh), 5.00 (dd, J = 13.6, 10.4 Hz, 1H, CHHNO2), 5.22 ((dd, J = 13.6, 3.4 Hz, 1H, CHHNO2), 7.30-7.38 (m, 5H, Har) ppm. HPLC: Chiralcel OD column, Hexane/iso-propanol = 90:10, λ = 220 nm, 1.0 mL/min. tR = 11.1 min (major enantiomer, S), tR = 19.8 min (minor enantiomer, R). (er 89:11). (2S,3S)-Ethyl 2-acetyl-4-nitro-3-phenylbutanoate (25ah).37 Obtained according to general procedure, using trans-βnitrostyrene 17a (46 mg, 0.3 mmol), ethyl acetoacetate 24h (76 µL, 0.6 mmol, 2 equiv) and catalyst thsq-XIIIa (5 mg, 0.015 mmol). When the reaction finished (TLC), was purified by column chromatography on silica gel (Hexane/Ethyl acetate 4:1) to yield compound 25ah as a mixture (63:37) of diastereomers, (81 mg, 0.29 mmol, 95%). Colorless solid. 1H NMR (500 MHz, CDCl3)  0.98 (t, J = 7.1 Hz, 1.8H, CH3CH2) (major diastereoisomer), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 1.2H, CH3CH2) (minor diastereoisomer), 2.03 (s, 1.2H, CH3) (minor diast), 2.28 (s, 1.8H, CH3) (major diast), 3.94 (q, J = 7.1 Hz, 1.2H, CH2CH3) (major diast), 4.02 (d, J = 9.7 Hz, 0.4H, CHCOMe) (minor diast), 4.10 (d, J = 10.0 Hz, 0.6H, CHCOMe) (major diast), 4.22 (m, 1.8H, CHPh and CH2CH3 minor diast), 4.73 (m, 1.2H, CHHNO2) (major diast), 4.78 (dd, J = 12.9 Hz, 8.9 Hz, 0.4H, CHHNO2) (minor diast), 4.83 (dd, J = 12.9 Hz, 4.9 Hz, 0.4H, CHHNO2) (minor diast), 7.17-7.19 (m, 2H, Har), 7.24-7.30 (m, 3H, Har) ppm. HPLC: Lux-Amylose-1 column, Hexane/iso-propanol = 95:5, λ = 220 nm, 1.0 mL/min. Major diast: tR = 26.2 min (major enantiomer, 2S,3R), tR = 47.9 min (minor enantiomer, 2R,3S). (er >99:<1). Minor diast: tR = 16.6 min (major enantiomer, 2S,3S), tR = 24.7 min (minor enantiomer, 2R,3R). (er >99:<1). 37 Q. Lai, Y. Li, Z. Gong, Q. Liu, C. Wei, Z. Song. Chirality, 2015, 27, 979. Experimental 275 (2R,3R)-Ethyl 2-acetyl-2-methyl-4-nitro-3-phenylbutanoate (25ai).38 Obtained according to general procedure, using trans-βnitrostyrene 17a (46 mg, 0.3 mmol), ethyl 2-methylacetoacetate 24i (85 µL, 0.6 mmol, 2 equiv) and catalyst sq-XIIId (5 mg, 0.015 mmol). When the reaction finished (TLC), was purified by column chromatography on silica gel (Hexane/Ethyl acetate 20:1 to 8:1) to yield compound 25ai as a mixture (62:38) of diastereomers, (62 mg, 0.21 mmol, 70%). Colorless solid. 1H NMR (500 MHz, CDCl3)  1.18 (t, J = 7.2 Hz, 1.8H, CH3CH2) (major diastereoisomer), 1.22 (s, 1.2H, CH3) (minor diastereoisomer), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 1.2H, CH3CH2) (minor diast), 1.42 (s, 1.8H, CH3) (major diast), 2.10 (s, 1.8H, CH3CO) (major diast), 2.15 (s, 1.2H, CH3CO) (minor diast), 3.98–4.15 (m, 1.6H, CH2CH3 minor diast and CHPh minor diast), 4.22 (m, 0.6H, CHPh) (major diast), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 0.8H, CH2CH3) (minor diast), 4.86–4.98 (m, 2H, CH2NO2) (major diast), 7.11–7.13 (m, 0.8H, Har), 7.19–7.22 (m, 1.2H, Har), 7.25–7.30 (m, 3H, Har) ppm. HPLC: Chiralcel OD column, Hexane/iso-propanol = 98/2,  = 220 nm, 1 mL/min. Major diast: tR = 15.7 min (major enantiomer, 2R,3R), tR = 24.2 min (minor enantiomer, 2S,3S), (er 92:8); Minor diast: tR = 14.1 min (major enantiomer, 2S,3R), tR = 33.8 min (minor enantiomer, 2R,3S), (er 94:6). 7.3. General procedure for the nitro-Michael addition of cyclic 1,3-dicarbonyl compounds to nitroolefins using homogeneous and supported catalysts To a mixture of trans-β-nitrostyrene 17a (46 mg, 0.3 mmol) and catalyst (0.015 mmol, 0.05 equiv) was added 1,3-dicarbonyl compound 26a-e (0.6 mmol, 2 equiv) and the reaction mixture was stirred at rt in a Wheaton vial until consumption of the starting material (monitoring by TLC). In case of using homogeneous catalyst the mixture was purified via flash column chromatography on silica gel (Hexane/Ethyl acetate mixtures) to afford the corresponding Michael adduct. When supported catalysts were employed, they were separated from the reaction mixture by filtration and washed with DCM and MeOH. The combined organic phase was concentrated under vacuum and the residue was purified by flash column chromatography on silica gel (Hexane/Ethyl acetate mixtures) to afford the Michael product. The diastereomeric ratio was determined by 1H NMR spectroscopy of the purified product and the enantiomeric excess were determined by chiral-phase HPLC analysis using mixtures of Hexane/iso-propanol as eluent. 38 R. Manzano, J. M. Andrés, M. D. Muruzábal, R. Pedrosa, Avd. Synth. Catal. 2010, 352 , 3364. Capítulo 7 276 (S)-Ethyl 1-((R)-2-nitro-1-phenylethyl)-2-oxocyclopentanecarboxylate (27aa).38 Obtained according to general procedure, using trans-βnitrostyrene 17a, ethyl 2-oxocyclopentane-1-carboxylate 26a (0.1 mL, 0.6 mmol, 2 equiv) and catalyst sq-IId (17 mg, 0.015 mmol). When the reaction finished (TLC), was purified by column chromatography on silica gel (Hexane/Ethyl acetate 20:1 to 8:1) to yield 27aa as a mixture of anti/syn (>98:<2) diastereomers, (78 mg, 0.26 mmol, 85%). Colorless solid. 1H NMR for major diastereomer (500 MHz, CDCl3) δ 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH2CH3), 1.81-2.06 (m, 4H, 2 CH2), 2.36 (m, 2H, CH2CO), 4.07 (dd, J = 10.9, 3.8 Hz, 1H, CHPh), 4.21 (m, 2H, CH2CH3), 5.01 (dd, J = 13.6, 11.0 Hz, 1H, CHHNO2), 5.17 (dd, J = 13.6, 3.8 Hz, 1H, CHHNO2), 7.25-7.32 (m, 5H, Har) ppm. HPLC: Chiralcel OD column, Hexane/isopropanol = 80:20, λ = 220 nm, 1.0 mL/min. Major diast (anti): tR = 8.1 min (major enantiomer, S,R), tR = 11.1 min (minor enantiomer, R,S). (er > 99:<1). (S)-Ethyl 1-((R)-2-nitro-1-phenylethyl)-2-oxocyclohexanecarboxylate (27ab).38 Obtained according to general procedure, using trans-βnitrostyrene 17a, ethyl 2-oxocyclohexane-1-carboxylate 26b (0.1 mL, 0.6 mmol, 2 equiv) and catalyst sq-XIIId (5 mg, 0.015 mmol). When the reaction finished (TLC), was purified by column chromatography on silica gel (Hexane/Ethyl acetate 15:1 to 8:1) to yield compound 27ab as as a mixture of anti/syn (>98:<2) diastereomers, (79 mg, 0.25 mmol, 82%). Colorless solid. 1H NMR for major diastereomer (500 MHz, CDCl3) δ 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH2CH3), 1.421.73 (m, 4H, 2 CH2), 2.05 (m, 2H, CH2CH2O), 2.45 (m, 2H, CH2CO), 3.98 (dd, J = 11.2, 3.2 Hz, 1H, CHPh), 4.19 (m, 2H, CH2CH3), 4.78 (dd, J = 13.4, 11.2 Hz, 1H, CHHNO2), 5.04 (dd, J = 13.4, 3.2 Hz, 1H, CHHNO2), 7.13 (m, 2H, Har), 7.25 (m, 3H, Har) ppm. HPLC: Chiralcel OD column, Hexane/iso-propanol = 95:5, λ = 220 nm, 1.0 mL/min. Major diast (anti): tR = 10.5 min (major enantiomer, S,R), tR = 14.9 min (minor enantiomer, R,S). (er 98:2). (S)-Methyl 1-((R)-2-nitro-1-phenylethyl)-2-oxocycloheptanecarboxylate (27ac).32 Obtained according to general procedure, using trans-βnitrostyrene 17a, methyl 2-oxocycloheptane-1-carboxylate 26c (0.1 ml, 0.6 mmol, 2 equiv) and catalyst sq-XIIId (5 mg, 0.015 mmol). When the reaction finished (TLC), was purified by column chromatography on silica gel (Hexane/Ethyl acetate 20:1 to 8:1) to yield compound 31ac as a mixture of anti/syn (>98:<2) diastereomers, (98 mg, 0.29 mmol, 98 %). Colorless solid. 1H NMR Experimental 277 for major diastereomer (500 MHz, CDCl3) δ 1.42 (m, 1H), 1.52-1.61 (m, 4H, 2 CH2), 1.67 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.51 (m, 1H, CHHCO), 2.61 (m, 1H, CHHCO), 3.77 (s, 3H, CH3O), 4.06 (dd, J = 10.1, 4.1 Hz, 1H, CHPh), 4.92 (dd, J = 13.6, 10.1 Hz, 1H, CHHNO2), 4.96 (dd, J = 13.6, 4.1 Hz, 1H, CHHNO2), 7.13-7.16 (m, 2H, Har), 7.27-7.32 (m, 3H, Har) ppm. HPLC: Chiralcel OD column, Hexane/isopropanol = 95:5, λ = 220 nm, 1.0 mL/min. Major diast (anti): tR = 12.4 min (major enantiomer, S,R). (er >99:<1). (R)-2-Acetyl-2-((R)-2-nitro-1-phenylethyl)cyclopentanone (27ad).38 Obtained according to general procedure, using trans-βnitrostyrene 17a, methyl 2-acetylcyclopentanone 26d (71 µl, 0.6 mmol, 2 equiv) and catalyst sq-XIIId (5 mg, 0.015 mmol). When the reaction finished (TLC), was purified by column chromatography on silica gel (Hexane/Ethyl acetate 8:1 to 2:1) to yield compound 27ad as a mixture of anti/syn (81:19) diastereomers, (78 mg, 0.28 mmol, 94 %). Colorless solid. 1H NMR for major diastereomer (500 MHz, CDCl3) δ 1.68-1.76 (m, 3H, CH2CHH), 1.97 (m, 1H, CH2CHH), 2.19 (m, 1H, CHHCO), 2.33 (s, 3H, CH3), 2.57 (m, 1H, CHHCO), 4.39 (dd, 1H, J = 11.5, 3.9 Hz, CHPh), 4.51 (dd, 1H, J = 13.5, 3.9 Hz, CHHNO2), 4.86 (dd, 1H, J = 13.5, 11.5 Hz, CHHNO2), 7.24-7.33 (m, 5H, Har) ppm. HPLC: Chiralcel OD column, Hexane/iso-propanol = 70:30, λ = 220 nm, 1.0 mL/min. Major diast (anti): tR = 10.6 min (major enantiomer, R,R), tR = 43.4 min (minor enantiomer, S,S). (er >99:<1). (R)-3-Acetyl-dihydro-3-((R)-2-nitro-1-phenylethyl)furan-2(3H)-one (27ae).38 Obtained according to general procedure, using trans-βnitrostyrene 17a, 3-acetyldihydrofuranone 26e (65 µl, 0.6 mmol, 2 equiv) and catalyst sq-XIIId (5 mg, 0.015 mmol). When the reaction finished (TLC), was purified by column chromatography on silica gel (Hexane/Ethyl acetate 4:1) to yield compound 27ae as a mixture of anti/syn (52:48) diastereomers, (66 mg, 0.24 mmol, 80 %). Colorless solid. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.22-2.31 (m, 0.5H, CHHCH2O) (minor diastereoisomer), 2.25-2.35 (m, 0.5H, CHHCH2O) (major diastereoisomer), 2.34 (s, 1.5H, CH3) (minor diast), 2.49 (s, 1.5H, CH3) (major diast), 2.57 (m, 0.5H, CHHCH2O) (minor diast), 2.84 (m, 0.5H, CHHCH2O) (major diast), 3.85 (td, J = 8.9, 4.2 Hz, 0.5H, CHHO) (minor diast), 3.85 (td, J = 8.9, 4.2 Hz, 0.5H, CHHO) (major diast), 4.03 (dt, J = 8.9, 7.8 Hz, 0.5H, CHHO) (major diast), 4.09 (td, J = 8.9, 5.6 Hz, 0.5H, CHHO) (minor diast), 4.34 (dd, J = 11.2, 3.6 Hz, 0.5H, CHPh) (minor diast), 4.49-4.56 (m, 1H, CHHNO2 and CHPh) Capítulo 7 278 (major diast), 4.74 (m, J = 13.4, 3.6 Hz, 0.5H, CHHNO2) (minor diast), 4.85 (dd, J = 13.1, 10.9 Hz, 0.5H CHHNO2) (major diast), 5.06 (dd, J = 13.4, 11.2 Hz, 0.5H, CHHNO2) (minor diast), 7.33-7.37 (m, 2.5H, Har), 7.28-7.32 (m, 1H, Har), 7.33-7.39 (m, 1.5H, Har) ppm. HPLC: Chiralcel OD column, Hexane/iso-propanol = 70:30, λ = 220 nm, 1.0 mL/min. Major diast (anti): tR = 10.6 min (major enantiomer, R,R). (er >99:<1). Minor diast: tR = 12.8 min (major enantiomer, S,R), tR = 20.9 min (minor enantiomer, R,S). (er 97:3). 8. Synthesis of chromenes and spirochromanes via one-pot Domino Michaelhemiacetalization, dehydration 8.1. General procedure for one-pot synthesis of chromenes and spirochromanes using homogeneous and supported catalysts To a mixture of (E)-2-(2-nitrovinyl)phenols 28a-c (0.3 mmol) and catalyst (0.015 mmol, 0.05 equiv), 1,3-dicarbonyl compound 24a, 24c, 24j, or 24k (0.6 mmol, 2 equiv) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature in a Wheaton vial until consumption of the starting material (monitoring by TLC). In case of using homogeneous catalyst the mixture was purified via flash column chromatography on silica gel (Hexane/Ethyl acetate mixtures) to afford the corresponding Michael adduct. When supported catalysts were employed, they were separated from the reaction mixture by filtration and washed with DCM and MeOH. The combined organic phase was concentrated under vacuum and the residue was purified by flash column chromatography on silica gel (Hexane/Ethyl acetate mixtures) to afford the Michael product. The enantiomeric excess was determined by chiral-phase HPLC analysis using mixtures of Hexane/iso-propanol as eluent. (S)-1-(2-Methyl-4-(nitromethyl)-4H-chromen-3-yl)ethan-1-one (29aa). Obtained according to general procedure, using (E)-2-(2nitrovinyl)phenol 28a (50 mg, 0.3 mmol), 2,4-pentanedione 24a (62 µL, 0.6 mmol, 2 equiv) and catalyst sq-XIIId (5 mg, 0.015 mmol). When the reaction finished (TLC), was purified by column chromatography on silica gel (Hexane/Ethyl acetate 8:1) to yield compound 29aa as a colorless oil, (69 mg 0.28 mmol, 93%). = − 23.7 (c = 0.50, CHCl3). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.46 (s, 3H, COCH3), 2.47 (s, 3H, C=CCH3), 4.37 (dd, J = 11.6, 8.0 Hz, 1H, CHHNO2), 4.49 (dd, J = 11.6, 4.2 Hz, 1H, CHHNO2), 4.65 (dd, J = 8.0, 4.2 Hz, 1H, CH), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H, Har), 7.09−7.15 (m, 1H, Har), 7.18 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H, Har), 7.24− 7.32 (m, 1H, Har) ppm. 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 20.9 Experimental 279 (CH3), 30.9 (COCH3), 35.1 (COCH3), 80.2 (CNO2), 111.4, 116.3, 120.6, 125.2, 128.1, 128.9, 150.5 (Car), 163.7 (COCH3), 196.7 (CO) ppm. IR (ATR): 2919, 1680, 1629, 1582, 1543, 1487, 1460, 1377, 1357, 1227, 1188, 943, 758 cm−1. HPLC: Chiralcel OD column, Hexane/iso-propanol = 90:10, λ = 254 nm, 1.0 mL/min. tR = 14.2 min (major enantiomer, S), tR = 18.0 min (minor enantiomer, R) (er 99:1). HRMS (ESI-QTOF) m/z: [M+H]+ Calcd for C13H14NO4 248.0917; Found 248.0921. (S)-1-(6-Bromo-2-methyl-4-(nitromethyl)-4H-chromen-3-yl)-ethanone (29ba). Obtained according to general procedure, using (E)-4-bromo-2- (2-nitrovinyl)phenol 28b (73 mg, 0.3 mmol), 2,4-pentanedione 24a (62 µL, 0.6 mmol, 2 equiv) and catalyst sq-XIIId (5 mg, 0.015 mmol). When the reaction finished (TLC), was purified by column chromatography on silica gel (Hexane/Ethyl acetate 4:1) to yield compound 29ba as a colorless oil, (80 mg 0.25 mmol, 82%). = + 53.4 (c = 0.80, CHCl3). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.44 (s, 3H, COCH3), 2.45 (s, 3H, C=CCH3), 4.40 (dd, J = 12.0, 7.4 Hz, 1H, CHHNO2), 4.46 (dd, J = 12.0, 4.2 Hz, 1H, CHHNO2), 4.58 (dd, J = 7.4, 4.2 Hz, 1H, CH), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H, Har), 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H, Har), 7.37 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H, Har) ppm. 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 20.9 (CH3), 31.0 (COCH3), 34.8 (COCH3), 79.9 (CNO2), 111.2, 117.5, 118.1, 122.8, 130.7, 132.0, 149.7 (Car), 163.5 (COCH3), 196.5 (CO) ppm. IR (ATR): 2923, 1680, 1625, 1546, 1479, 1377, 1231, 1184, 817, 730 cm−1. HPLC: Chiralcel OD column, Hexane/iso-propanol = 90:10, λ = 254 nm, 1.0 mL/min. tR = 18.7 min (major enantiomer, S), tR = 22.6 min (minor enantiomer, R) (er 99:1). HRMS (ESI-QTOF) m/z: [M+Na]+ Calcd for C13H12BrNNaO4 347.9842; Found 347.9856 (S)-1-(2,6-Dimethyl-4-(nitromethyl)-4H-chromen-3-yl)ethanone (29ca). Obtained according to general procedure, using (E)-4-methyl-2- (2-nitrovinyl)phenol 28c (54 mg, 0.3 mmol), 2,4-pentanedione 24a (62 µL, 0.6 mmol, 2 equiv) and catalyst sq-XIIId (5 mg, 0.015 mmol). When the reaction finished (TLC), was purified by column chromatography on silica gel (Hexane/Ethyl acetate 4:1) to yield compound 29ca as a colorless oil, (60 mg, 0.23 mmol, 77%). = + 14.0 (c = 0.80, CHCl3). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.15 (s, 3H, COCH3), 2.44 (s, 3H, C=CCH3), 2.45 (s, 3H, CH3), 4.40 (dd, J = 12.0, 7.5 Hz, 1H, CHHNO2), 4.46 (dd, J = 12.0, 4.2 Hz, 1H, CHHNO2), 4.58 (dd, J = 7.5, 4.2 Hz, 1H, CH), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H, Har), 7.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H, Har), 7.37 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H, Har) ppm. 13C NMR (126 MHz, Capítulo 7 280 CDCl3) δ 20.8 (CH3), 21.0 (CH3), 30.9 (COCH3), 35.2 (COCH3), 80.2 (CNO2), 111.2, 116.0, 120.3, 128.2, 129.6, 134.9, 148.5 (Car), 164.0 (COCH3), 196.8 (CO) ppm. IR (ATR): 2923, 1685, 1625, 1546, 1499, 1424, 1377, 1254, 1211, 947, 817, 734, 671 cm−1. HPLC: Chiralcel OD column, Hexane/iso-propanol = 90:10, λ = 254 nm, 1.0 mL/min. tR = 11.1 min (major enantiomer, S), tR = 14.9 min (minor enantiomer, R) (er >99:<1). HRMS (ESI-QTOF) m/z: [M+H]+ Calcd for C14H16NO4 262.1074; Found 262.1076. (S)-1-(2-Ethyl-4-(Nitromethyl)-4H-chromen-3-yl)propan-1-one (29aj). Obtained according to general procedure, using (E)-2-(2nitrovinyl)phenol 28a (50 mg, 0.3 mmol), 3,5-heptanedione 24j (80 µL, 0.6 mmol, 2 equiv) and catalyst sq-XIIId (5 mg, 0.015 mmol). When the reaction finished (TLC), was purified by column chromatography on silica gel (Hexane/Ethyl acetate 15:1) to yield compound 29aj as a colorless oil, (69 mg 0.25 mmol, 84%). = − 36.6 (c = 1.20, CHCl3). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H, COCH2CH3), 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H, C=CCH2CH3), 2.74 (m, 4H, 2CH2CH3), 4.31 (dd, J = 11.7, 8.5 Hz, 1H, CHHNO2), 4.48 (dd, J = 11.7, 4.4 Hz, 1H, CHHNO2), 4.63 (dd, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H, CH), 7.05−7.10 (m, 1H, Har), 7.12 (dd, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H, Har), 7.16 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H, Har), 7.24−7.32 (m, 1H, Har) ppm. 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 8.7 (CH3), 11.7 (CH3), 26.6 (CH2CH3), 35.0 (CH2CH3), 35.5 (COCH3), 80.2 (CNO2), 110.1, 116.2, 120.8, 125.0, 128.0, 128.9, 150.8 (Car), 166.9 (COCH3), 200.3 (CO) ppm. IR (ATR): 2978, 2935, 1684, 1629, 1582, 1546, 1487, 1460, 1377, 1361, 1227, 1188, 919, 758 cm−1. HPLC: Chiralcel OD column, Hexane/iso-propanol = 98:2, λ = 254 nm, 1 mL/min. tR = 11.0 min (major enantiomer, S), tR = 24.5 min (minor enantiomer, R) (er 99:1). HRMS (ESI-QTOF) m/z: [M+H]+ Calcd for C15H18NO4 276.1230; Found 276.1233. (S)-Methyl 2-Methyl-4-(nitromethyl)-4H-chromene-3-carboxylate (29ak).39a Obtained according to general procedure, using ((E)-2-(2nitrovinyl)phenol 28a (50 mg, 0.3 mmol), ethyl 3-oxobutanoate 24k (76 µL, 0.6 mmol, 2 equiv) and catalyst sq-XIIId (5 mg, 0.015 mmol). When the reaction finished (TLC), was purified by column chromatography on silica gel (Hexane/Ethyl acetate 8:1) to yield compound 39(a) D. Enders, G. Urbanietz, G. Raabe, Synthesis 2011, 1905. (b) D. Enders, G.Urbanietz, R. Hahn, G. Raabe, Synthesis 2012, 44, 773. Experimental 281 29ak as a colorless solid, (57 mg, 0.22 mmol, 72%). Mp 91−92 °C. (Lit.39a Mp 93 °C). = - 64.0 (c = 0.50, CHCl3). [Lit.39a = + 88.4 (c = 1.00, CHCl3, 98% ee) for (R) enantiomer]. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.36 (t, J = 7 Hz, 3H, CH3), 2.47 (s, 3H, CH3), 4.27 (q, J = 7 Hz, 2H, CO2CH2), 4.41 (dd, J = 11.6, 7.8 Hz, 1H, CHHNO2), 4.56 (dd, J = 11.6, 4.4 Hz, 1H, CHHNO2), 4.65 (dd, J = 7.8, 4.4 Hz, 1H, CH), 7.04 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H, Har), 7.12 (td, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H, Har), 7.17 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H, Har), 7.24− 7.32 (m, 1H, Har) ppm. HPLC: Chiralpak IA column, Hexane/isopropanol = 95:5, λ = 254 nm, 0.5 mL/min. tR = 16.1 min (major enantiomer, S), tR = 16.8 min (minor enantiomer, R). (er >99:<1). (R)-2-(1-Nitro-4-oxopentan-2-yl)phenyl benzoate (30ac).40 To a mixture of (E)-2-(2-nitrovinyl)phenol 28a (50 mg, 0.3 mmol), and catalyst sq-XIIId (5 mg, 0.015 mmol), was added a solution of dibenzoylmethane 24c (135 mg, 0.6 mmol, 2 equiv) in DCM (0.4 mL), and the reaction mixture was stirred at room temperature in a Wheaton vial until consumption of the starting material (TLC). The crude reaction mixture was purified by flash chromatography on silica gel (Hexane/Ethyl acetate 4:1) to yield 30ac as a colorless oil, (93 mg, 0.24 mmol, 80%). = + 7.0 (c = 0.90, CHCl3). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.41 (dd, J = 17.6, 7.9 Hz, 1H, CHHCOPh), 3.49 (dd, J = 17.6, 6.0 Hz, 1H, CHHCOPh), 4.47 (m, 1H, CH), 4.76 (dd, J = 12.7, 7.4 Hz, 1H, CHHNO2), 4.81 (dd, J = 12.7, 6.9 Hz, 1H, CHHNO2), 7.24 (m, 2H, Har), 7.37 (m, 3H, Har), 7.52 (m, 2H, Har), 7.65 (m, 1H, Har), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 2H, Har), 8.22 (d, J = 7.7 Hz, 2H, Har) ppm. HPLC: Lux-Amylose-1 column, Hexane/iso-propanol = 90:10, λ = 220 nm, 1.0 mL/min. tR = 25.2 min (major enantiomer, S), tR = 26.8 min (minor enantiomer, R). (er 93:7) (1′S,4R)-4-(Nitromethyl)spiro[chroman-3,1′-cyclopentane]-2,2′-dione (33aa).39b To a mixture of (E)-2-(2nitrovinyl)phenol 28a (50 mg, 0.3 mmol) and catalyst sq-XIIId (5 mg, 0.015 mmol) was added methyl 2oxocyclopentanecarboxylate 26a (0.075 mL, 0.6 mmol, 2 equiv), and the reaction mixture was stirred in a Wheaton vial at room temperature. After complete conversion of the starting material (monitoring by TLC), PTSA monohydrate (20 mol%) were added, and the mixture was heated for 2 h at 100 °C. The solution was cooled to room temperature, the solvent eliminated under vacuum, and the residue was purified by flash chromatography on silica gel 40 W. Zhang, Y. Wang, C. Bai, J. Wen, N. Wang. Chin. J. Chem. 2015, 33, 401. Capítulo 7 282 (Hexane/Ethyl acetate 4:1) to yield 33aa as a colorless solid, (58 mg, 0.21 mmol, 70%). Mp 157−159 °C. (Lit.39b mp 159 °C). = − 36.0 (c = 0.40, CHCl3). [Lit.39b = − 42.4 (c = 1.00, CHCl3, 99% ee) for (1′S,4R) stereoisomer]. 1H NMR for major diastereomer (500 MHz, CDCl3) δ 1.93-2.10 (m, 3H), 2.18 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 10.1, 5.0 Hz, 1H, CHHNO2), 4.40 (dd, J = 13.5, 10.1 Hz, 1H, CHHNO2), 5.54 (dd, J = 13.5, 5.0 Hz, 1H, CH), 7.00−7.20 (m, 3H, Har), 7.38 (ddd, J = 8.2, 7.0, 2.0 Hz, 1H, Har) ppm. HPLC: Chiralcel OD column, Hexane/iso-propanol = 90:10, λ = 220 nm, 1 mL/min. tR = 35.2 min (major enantiomer), tR = 46.2 min (minor enantiomer). (er >99:<1). Methyl (9R,9S)-9-(nitromethyl)-1,2,9,9a-tetrahydrocyclopenta [b]chromene-9acarboxylate (34aa).39b To a mixture of (E)-2-(2nitrovinyl)phenol 28a (50 mg, 0.3 mmol) and catalyst sq-XIIId (5 mg, 0.015 mmol) was added methyl 2-oxocyclopentanecarboxylate 26a (0.075 mL, 0.6 mmol, 2 equiv), and the reaction mixture was stirred in a Wheaton vial at room temperature. After complete conversion of the starting material (monitoring by TLC), DCM (1.8 mL) and P2O5 (128 mg, 0.9 mmol, 3 equiv) were added and stirred for 2 d at −20 °C. The crude reaction mixture was then filtered through a small pad of silica gel and purified by flash chromatography on silica gel (DCM/Pentane 1:2) to yield 34aa as a colorless solid, (55 mg, 0.20 mmol, 64%). Mp 155−156 °C. (Lit.39b Mp 158 °C). = − 76.0 (c = 0.30, CHCl3). [Lit.39b = - 85.0 (c = 1.00, CHCl3) for (9R,9S) stereoisomer]. 1H NMR for major diastereomer (500 MHz, CDCl3) δ 2.02−2.11 (m, 1H), 2.25−2.39 (m, 2H), 2.44 (dddd, J = 15.4, 8.8, 6.7, 2.1 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H, CH3), 4.24 (dd, J = 12.5, 8.4 Hz, 1H, CHHNO2), 4.31 (dd, J = 8.4, 5.8 Hz, 1H, CHCH2NO2), 4.66 (dd, J = 12.5, 5.8 Hz, 1H, CHHNO2), 5.37 (dd, J = 2.8, 2.2 Hz, 1H, CH), 6.89−6.96 (m, 2H, Har), 7.07 (ddd, J = 8.1, 1.7, 0.6 Hz, 1H, Har), 7.21 (ddd, J = 8.3, 7.5, 1.7 Hz, 1H, Har) ppm. HPLC: Chiralpak IA column, Hexane/iso-propanol = 90:10, λ = 254 nm, 1 mL/min. tR = 8.6 min (major enantiomer, R), tR = 9.1 min (minor enantiomer, S). (er >99:<1). Experimental 283 9. Enantioselective organocatalytic synthesis of chiral derivatives of 3-amino-2oxindoles 9.1. General procedure for the synthesis of N-Boc-ketimines derived from isatins N-Alquilation of isatins:41 At 0 °C, a dried flask was charged with NaH (15.4 mmol, 0.616 g, 1.1 equiv, 60% w/w in mineral oil) and dry THF (60 mL) under inert atmosphere. To this reaction mixture, a solution of isatin (14 mmol, 2.045 g, 1.0 equiv) in DMF (30 mL) was slowly added via syringe and stirred for 2 h. At this point, methyl iodide/benzyl bromide (1.2 equiv) was added via syringe and the reaction mixture was stirred at room temperature. After completion of the reaction (TLC monitoring), the reaction mixture was carefully quenched with saturated aqueous ammonium chloride. Standard work-up and purification by recrystallization (Hexane/EtOAc 80:20) afforded pure products in good yields. Synthesis of tert-butoxycarbonylaminotriphenylphosphine:42 To a solution of tert-butyl carbazate (3.317 g, 25 mmol) in HOAc (20 mL) and H2O (40 mL) cooled to 0 ºC was added NaNO2 (1.897 g, 27.5 mmol) in portions over 15 min. The solution was stirred for 30 min at 0 °C, then extracted with Et2O (2 x 30 mL). The combined organic layers were washed with H2O (30 mL), quickly with sat. aq NaHCO3 (2 x 30 mL), sat. aq NaCl (200 mL), and dried (Na2SO4). This solution was directly used in the next step. CAUTION: To avoid risks of explosion, do not warm the ethereal solution of the azide and do not concentrate to dryness. The ether solution of the N-Boc-azide was cooled to 0 ºC, and a solution of PPh3 (4.590 g, 17.5 mmol) in ether (20 mL) was slowly added while stirring. Strong evolution of nitrogen occurred during the addition of triphenylphosphine. The cooling bath was then removed and the reaction stirred for 30 min at room temperature. The formed white precipitate was filtered, washed with Et2O and dried in vacuo (6.638 g, 19.7 mmol, 94%). 41 D. J. Vyas, R. Fröhlich, M. Oestreich. J. Org. Chem. 2010, 6720. 42 P. Calí, M. Begtrup. Synthesis 2002, 63. Capítulo 7 290 6.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H, Har), 7.26 (d, J = 7.1 Hz, 1H, Har), 7.32 (t, J = 7.4 Hz, 2H, Har), 7.38 (d, J = 7.4 Hz, 2H, Har) ppm. 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 28.2 ((CH3)3C), 32.2 (COCH3), 32.4 (COCH3), 44.4 (CH2C5H6), 55.7 (OCH3), 63.1 (CHCON), 68.5 (CHCO), 80.5 (C(CH3)3), 109.9 (Car), 111.2, 113.8, 127.5, 128.8, 129.6, 135.7, 135.8, 153.9, 156.1 (CO2tBu), 173.9 (CON), 201.5 (CO) ppm. IR (ATR): 3413, 2980, 2923, 1713, 1604, 1490, 1353, 1272, 1158, 733, 697 cm-1. HPLC: Chiracel OD column, hexane/iso-propanol = 95:5, λ = 220 nm, 1mL/min. tR = 22.65 min (major enantiomer, S), tR = 28.18 min (minor enantiomer, R). (er 98:2). HRMS (ESI-QTOF) m/z: [M + H]+ Calcd. for C26H31N2O6 467.2182; Found: 467,2177. tert-Butyl (S)-(1-benzyl-3-(2,4-dioxopentan-3-yl)-5-methyl-2-oxoindolin-3yl)carbamate (47ia). Obtained according to general procedure, using N-Boc-ketimine 45i, acetylacetone 24a and catalyst XIIId (2.5 mg, 0.0075 mmol). When the reaction was finished (TLC), purified by flash column chromatography (Hexane/Ethyl acetate 4:1 to 2:1) afforded compound 47ia as a colorless solid, (53 mg, 0.117 mmol, 78%). = - 9.3 (c = 0.74, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32 (s, 9H, NHBoc), 2.16 (s, 3H, CH3), 2.25 (s, 3H, CH3), 2.31 (s, 3H, CH3), 4.05 (s, 1H, CH), 4.81 (d, J = 10.2 Hz, 1H, CHHPh), 5.01 (d, J = 15.4 Hz, 1H, CHHPh), 6.58 (br, 1H, NHBoc), 6.60 (s, 1H, Har), 6.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H, Har), 7.07 (s, 1H, Har), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H, Har), 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 2H, Har), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 2H, Har) ppm. 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 21.1 (CH3), 28.2 ((CH3)3C), 32.3 (COCH3), 32.3 (CH2C5H6), 44.3 (OCH3), 62.9 (CHCON), 68.6 (CHCO), 80.4 (C(CH3)3), 109.3 (Car), 124.4, 127.5, 127.6, 128.7, 129.8, 132.5, 135.7, 140.1, 153.9 (CO2tBu), 174.1 (CON), 201.7 (CO) ppm. IR (ATR): 3413, 2976, 2923, 1713, 1604, 1494, 1357, 1251, 1158, 729, 697 cm-1. HPLC: Chiracel OD column, hexane/iso-propanol = 95:5, λ = 220 nm, 1mL/min. tR = 14.39 min (major enantiomer, S), tR = 18.46 min (minor enantiomer, R). (er 97:3). HRMS (ESI-QTOF) m/z: [M+Na]+ Calcd for C26H30N2NaO5 473,2059; Found 473,2047. Experimental 291 tert-Butyl (S)-(1-benzyl-3-(3-methyl-2,4-dioxopentan-3-yl)-2-oxoindolin-3yl)carbamate (47bb). Obtained according to general procedure, using N-Boc-ketimine 45b, 3-methylpentane-2,4-dione 24b and catalyst XIIId (10 mg, 0.03 mmol). The crude reaction mixture was purified by flash column chromatography (Hexane/Ethyl acetate 8:1 to 4:1) afforded compound 47bb as a beige solid, (41 mg, 0.092 mmol, 61%). = -13.7 (c = 0.46, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.21 (s, 3H, CH3), 1.28 (s, 9H, NHBoc), 2.06 (s, 3H, CH3), 2.40 (s, 3H, CH3), 4.76 (m, 1H, CHHPh), 5.04 (d, J = 15.7 Hz, 1H, CHHPh), 6.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H, Har), 6.88 (br, 1H, NHBoc), 6.97 (t, J = 7.6 Hz, 1H, Har), 7.18 (t, J = 7.7 Hz, 1H, Har), 7.257.29 (m, 2H, Har), 7.307.37 (m, 3H, Har), 7.43 (d, J = 7.4 Hz, 2H, Har) ppm. 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 15.8 (COCH3), 28.1 ((CH3)3C), 28.7 (COCH3), 30.3 (CHCH3), 44.5 (CH2C5H6), 68.3 (CHCO), 80.1 (C(CH3)3), 108.9 (Car), 122.9, 124.9, 127.6, 127.8, 128.7, 129.2, 135.8, 144.0, 153.9 (CO2tBu), 174.2 (CON), 205.3 (CO) ppm. IR (ATR): 3421, 2980, 2923, 1713, 1612, 1486, 1466, 1357, 1251, 1162, 754, 697 cm-1. HPLC: Lux-Amylose-1 column, hexane/iso-propanol = 95:5, λ = 220 nm, 1mL/min. tR = 27.14 min (minor enantiomer, S), tR = 49.35 min (major enantiomer, R). (er 82:18). HRMS (ESI-QTOF) m/z: [M+Na]+ Calcd. for C26H30N2NaO5 473.2052; Found 473.2047. tert-Butyl (S)-(1-benzyl-3-(1,3-dioxo-1,3-diphenylpropan-2-yl)-2-oxoindolin-3yl)carbamate (47bc). Obtained according to general procedure, using N-Boc-ketimine 45b, 1,3-diphenylpropane-1,3-dione 24c and catalyst XIIId (2.5 mg, 0.0075 mmol). The crude reaction mixture was purified by flash column chromatography (Hexane/Ethyl acetate 8:1 to 4:1) afforded compound 47bc as a colorless solid, (74 mg, 0.132 mmol, 88%). = + 14.2 (c = 0.48, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30 (s, 9H, NHBoc), 4.68 (d, J = 12.8 Hz, 1H, CHHPh), 4.85 (d, J = 14.4 Hz, 1H, CHHPh), 5.79 (br, 1H, NHBoc), 6.94 (t, J = 7.5 Hz, 1H, Har), 7.14 (d, J = 7.7 Hz, 1H, Har), 7.23-7.28 (m, 1H, Har), 7.32 (t, J = 7.3 Hz, 2H, Har), 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 2H, Har) ppm. 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 28.2 ((CH3)3C), 44.2 (CH2C5H6), 56.0, 64.1 (CHCON), 66.1 (CHCO), 80.1 (C(CH3)3), 109.1 (Car), 122.9, 125.2, 127.6, 127.7, 128.5, 128.6, 128.7, 128.8, 133.7, 133.8, 136.1, 136.6, 136.8, 142.5, 153.9 (CO2tBu), 174.5 (CON), 191.9 (CO), 192.1 (CO) ppm. IR (ATR): 3441, 2972, 2931, 1717, 1616, 1486, 1369, 1264, Capítulo 7 292 1166, 749, 685, 567 cm-1. HPLC: Chiracel OD column, hexane/iso-propanol = 95:5, λ = 254 nm, 0.5 mL/min. tR = 29.08 min (major enantiomer, S), tR = 32.46 min (minor enantiomer, R). (er 79:21). HRMS (ESI-QTOF) m/z: [M+H]+ Calcd. for C35H33N2O5 561.2389; Found 561.2388. tert-Butyl ((S)-1-benzyl-3-((S)-1,3-dioxo-1-phenylbutan-2-yl)-2-oxoindolin-3yl)carbamate (47bd). Obtained according to general procedure, using N-Boc-ketimine 45b, 1-phenylbutane-1,3-dione 24d and catalyst XIIId (2.5 mg, 0.0075 mmol). The crude reaction mixture was purified by flash column chromatography (Hexane/Ethyl acetate 8:1 to 4:1) afforded compound 47bd as an orange oil, (64 mg, 0.129 mmol, 86%). (Dr: 51a:49b). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.31 (s, 9H, NHBoc), 2.13 (s, 1.53H, CHa3), 2.35 (s, 1.47H, CHb3), 4.71 (s, 0.49H, CHHbPh), 4.79 (s, 0.49H, CHHbPh), 4.87 (m, 0.51H, CHaHPh), 4.99 (m, 1H, CHaHbPh), 5.13 (s, 0.51H, CHa), 6.38 (br. s, 0.49H, NHbBoc), 6.67 (d, J = 7.8 Hz, 0.49H, Har), 6.72 (d, J = 7.8 Hz, 0.51H, Har), 6.84 (t, J = 7.6 Hz, 0.49H, Har), 6.90 (t, J = 7.6 Hz, 0.51H, Har), 7.077.18 (m, 2H, Har), 7.22-7.46 (m, 8H, Har, 0.51H and br, NHaBoc), 7.55 (q, J = 7.3 Hz, 1H, Har), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Har), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H, Har) ppm. 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 28.2 ((CH3)3C), 31.4 (CH3), 44.3 (CH3), 44.5 (CH3), 62.5 (CCON), 63.2 (CHCO), 63.5 (CHCO), 80.3 (C(CH3)3), 109.3 (Car), 122.7, 122.8, 123.9, 124.6, 127.5, 127.6, 127.7, 128.4, 128.7, 128.7, 128.9, 129.3, 129.4, 134.0, 134.3, 135.7, 135.8, 136.6, 136.9, 142.3, 143.1, 153.8 (CO2tBu), 154.0 (CO2tBu), 174.1 (CON), 174.6 (CON), 193.8 (COPh), 193.9 (COPh), 200.8 (CO), 200.8 (CO) ppm. IR (ATR): 3417, 2976, 2931, 1713, 1612, 1486, 1357, 1268, 1158, 733, 693 cm-1. HPLC: Lux-Amylose-1 column, hexane/iso-propanol = 90:10, λ = 254 nm, 1mL/min. Major diast (S, S): tR = 15.95 min (major enantiomer), tR = 48.98 min (minor enantiomer). Minor diast (R, R): tR = 17.72 min (major enantiomer), tR = 74.87 min (minor enantiomer). (er 93:7 major diast). HRMS (ESI-QTOF) m/z: [M+Na]+ Calcd. for C30H30N2NaO5 521.2052; Found 521.2047. Experimental 293 Diethyl (S)-2-(1-benzyl-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-oxoindolin-3yl)malonate (47bf). Obtained according to general procedure, using using N-Bocketimine 45b, diethyl malonate 24f and catalyst XIIId (2.5 mg, 0.0075 mmol). The crude reaction mixture was purified by flash column chromatography (Hexane/Ethyl acetate 4:1) afforded compound 47bf as a yellow oil, (57 mg, 0.114 mmol, 76%). = - 11.3 (c = 0.86, CHCl3). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3), 1.30 (s, 9H, NHBoc), 3.92 (s, 1H, CHCO), 4.16 (m, 4H, CH2), 4.86 (d, J = 16.1 Hz, 1H, CHH), 5.00 (d, J = 15,7 Hz, 1H, CHH), 6.45 (s, 1H, CH), 6.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H, Har), 6.97 (td, J = 7.6 Hz, J = 1.0 Hz, 1H, Har), 7.17 (td, J = 7.7 Hz, J = 1.3 Hz, 1H, Har), 7.26 (m, 1H, Har), 7.30-7.35 (m, 2H, Har), 7.39 (m, J = 6.3 Hz, 1H, Har), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 2H, Har) ppm. 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 13.8 (CH2CH3), 13.9 (CH2CH3), 25.3, 28.1 (C(CH3)3), 44.4, 55.6 (CH2C5H6), 60.9 (CCON), 62.1 (OCH2), 62.1 (OCH2), 80.4 (C(CH3)3), 109.2 (Car), 122.6, 124.1, 127.5, 127.6, 128.9, 159.5, 135.7, 143.2, 153.9 (CO2tBu), 166.7 (CO), 166.8 (CO), 174.1 (CON) ppm. IR (ATR): 3417, 2980, 2935, 1717, 1612, 1486, 1466, 1365, 1251, 1158, 1004, 749, 697 cm-1. HPLC: Lux-Amylose-1 column, hexane/iso-propanol = 90:10, λ = 220 nm, 1mL/min. tR = 24.33 min (major enantiomer, S), tR = 34.67 min (minor enantiomer, R). (er 87:13). HRMS (ESI-QTOF) m/z: [M+H]+ Calcd. for C27H33N2O7 497.2288; Found: 497.2282. Ethyl (S)-2-((S)-1-benzyl-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-oxoindolin-3-yl)-3oxobutanoate (47bh). Obtained according to general procedure, using N-Boc-ketimine 45b, ethyl 3-oxobutanoate 24h and catalyst IId (2.5 mg, 0.0075 mmol). The crude reaction mixture was purified by flash column chromatography (Hexane/Ethyl acetate 8:1 to 4:1) afforded compound 47bh as a yellow oil, (55 mg, 0.117 mmol, 78%). (Dr: 51a:49b). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 1.47H, CH2CHb3), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 1.53H, CH2CHa3), 1.29 (s, 9H, NHBoc), 2.15 (s, 1.47H, CHb3), 2.25 (s, 1.53H, CHa3), 3.92 (s, 0.51H, CHa), 4.02 (s, 0.49H, CHb), 4.194.06 (m, 2H, CHa2, CHb2), 4.83 (d, J = 15.3 Hz, 1H, CHaHbPh), 4.99 (dd, J = 15.4, 6.1 Hz, 1H, CHaHbPh), 6.39 (br, 0.51H, NHaBoc), 6.47 (br, 0.49H, NHbBoc), 6.68 (t, J = 7.8 Hz, 1H, Har), 6.996.88 (m, 1H, Har), 7.15 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H, Har), 7.24 (dt, J = 7.8, 3.6 Hz, 1H, Capítulo 7 294 Har), 7.31 (dt, J = 7.7, 4.0 Hz, 2.49H, Har), 7.437.37 (m, 2.51H, Har) ppm. 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 13.8 (CH3CH2), 13.8 (CH3CH2), 28.1 ((CH3)3C), 31.1 (CH3), 32.1 (CH3), 44.4 (CH2C5H6), 44.4 (CH2C5H6), 60.6 (CH2), 61.8 (CCON), 61.9 (CCON), 62.1 (CHCO), 62.1 (CHCO), 80.3 (C(CH3)3), 80.3 (C(CH3)3), 109.3 (Car), 122.7, 122.8, 124.0, 124.2, 127.5, 127.6, 128.0, 128.3, 128.7, 128.7, 129.4, 129.4, 135.7, 142.9, 143.1, 153.7 (CO2tBu), 154.0 (CO2tBu), 166.0 (CON), 166.6 (CON), 174.2 (COOEt), 174.3 (COOEt), 200.3 (CO), 200.6 (CO) ppm. IR (ATR): 3417, 2980, 2935, 1713, 1612, 1486, 1365, 1251, 1158, 1013, 754, 733, 697 cm-1. HPLC: Lux-i-Amylose-1 column, hexane/iso-propanol = 95:5, λ = 254 nm, 1mL/min. Major diast (S, S): tR = 15.96 min (major enantiomer), tR = 38.75 min (minor enantiomer). Minor diast (R, R): tR = 26.60 min (major enantiomer), tR = 53.92 min (minor enantiomer). (er 95:5 major diast). HRMS (ESI-QTOF) m/z: [M+Na]+ Calcd. for C26H30N2NaO6 489.2002; Found: 489.1996. Ethyl (R)-2-((R)-1-benzyl-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-oxoindolin-3-yl)-2methyl-3-oxobutanoate (47bi). Obtained according to general procedure, using N-Boc-ketimine 45b, ethyl 2-methyl-3-oxobutanoate 24i and catalyst XIIId (2.5 mg, 0.0075 mmol). The crude reaction mixture was purified by flash column chromatography (Hexane/Ethyl acetate 8:1 to 4:1) afforded compound 47bi as an orange oil, (49 mg, 0.102 mmol, 68%). (Dr: 88a:12b). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 0.36H, CHb3), 1.26 (m, 14.64H, NHBoc, CH2CHa3, CH3), 2.09 (s, 2.64H, CHa3), 2.32 (s, 0.36H, CHb3), 4.184.25 (m, 1H, CHa2, CHb2), 4.31 (m, 1H, CHa2, CHb2), 4.78 (d, J = 15.8 Hz, 1H, CHaHbPh), 4.98 (d, J = 15.5 Hz, 1H, CHaHbPh), 6.61 (br. s, 0.88H, NHaBoc), 6.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H, Har), 6.90 (br. s, 0.11H, NHbBoc), 6.906.99 (m, 1H. Har), 7.14 (td, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H, Har), 7.23 (dt, J = 7.3, 3.8 Hz, 1H. Har), 7.277.33 (m, 2H, Har), 7.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H, Har) ppm. 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 13.7 (CH3CH2), 13.8 (CH3CH2), 15.9 (CH3), 16.1 (CH3), 28.1 ((CH3)3C), 29.3 ((CH3)3C), 44.5 (CH2C5H6), 44.6 (CH2C5H6), 62.1 (CH2), 62.4 (CH2), 63.6 (CCON), 65.1 (CHCO), 79.9 (C(CH3)3), 108.8 (Car), 108.8, 122.6, 122.8, 124.6, 125.4, 127.5, 127.5, 127.6, 127.8, 127.9, 128.6, 128.6, 129.0, 129.2, 135.8, 128.2, 144.1, 144.2, 153.8, 153.9, 169.4 (COOEt), 169.8 (COOEt), 174.1 (CO), 174.4 (CO) ppm. IR (ATR): 3421, 2980, 2935, 1713, 1612, 1486, 1466, 1365, 1251, 1162, 1013, 754, 729, 697 cm-1. HPLC: Lux-Amylose-1 column, hexane/iso-propanol = 95:5, λ = 220 nm, 1mL/min. Major diast (R, R): tR = 16.60 min (minor enantiomer), tR = 32.94 min (major enantiomer). Minor diast (S, S): Experimental 295 tR = 22.60 min (minor enantiomer), tR = 42.45 min (major enantiomer). (er 87:13 major diast). HRMS (ESI-QTOF) m/z: [M+Na]+ Calcd. for C27H32N2NaO6 503,2158; Found: 503,2195. Ethyl (S)-2-((S)-1-benzyl-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-oxoindolin-3-yl)-3oxo-3-phenylpropanoate (47bj). Obtained according to general procedure, using N-Boc-ketimine 45b, ethyl 3-oxo-3-phenylpropanoate 24j and catalyst XIIId (2.5 mg, 0.0075 mmol). The crude reaction mixture was purified by flash column chromatography (Hexane/Ethyl acetate 4:1 to 2:1) afforded compound 47bj as a yellow oil, (45 mg, 0.142 mmol, 95%). (Dr: 56a:44b). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 1.68H, CHa3), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 1.32H, CHb3), 1.33 (s, 9H, NHBoc), 4.04 – 4.13 (m, 2H, CHa2, CHb2), 4.22 – 4.28 (m, 2H, CHa2, CHb2), 4.66 (s, 0.44H, CHb), 4.79 (m, 1H, CHaHbPh), 4.98 (s, 0.56H, CHa), 5.02 (m, 1H, CHaHbPh), 6.60 (br. s, 0.56H, NHaBoc), 6.70 (d, J = 7.8 Hz, 0.44H, Har), 6.74 (d, J = 7.8 Hz, 0.56H, Har), 6.87 (t, J = 7.6 Hz, 0.44H, Har), 6.92 (br. s, 0.44H, NHbBoc), 6.97 (m, 0.56Hz, Har), 7.10 -7.15 (m, 0.44H, Har), 7.17 (td, J = 7.7, 1.2 Hz, 0.56H, Har), 7.22-7.33 (m, 3H, Har), 7.357.43 (m, 4H, Har), 7.517.57 (m, 2H, Har), 7.78 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H, Har), 7.85 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H, Har) ppm. 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 13.8 (CH3CH2), 13.8 (CH3CH2), 28.2 ((CH3)3C), 44.3 (CH2C5H6), 44.4 (CH2C5H6), 55.2 (CH2), 56.6 (CH2), 62.1 (CCON), 62.4 (CHCO), 80.2 (C(CH3)3), 109.2 (Car), 109.2, 122.6, 122.7, 124.2, 124.7, 127.5, 127.5, 127.7, 128.4, 128.5, 128.7, 128.7, 128.7, 129.2, 129.4, 133.6, 134.0, 135.9, 135.9, 136.3, 137.0, 142.7, 143.0, 153.7 (CO2tBu), 154.1 (CO2tBu), 165.9 (CON), 166.2 (CON), 174.2 (COOEt), 174.4 (COOEt), 191.6 (COPh), 192.7 (COPh) ppm. IR (ATR): 3421, 2976, 2931, 1713, 1612, 1486, 1365, 1255, 1158, 1000, 754, 733, 697 cm-1. HPLC: Lux-Amylose-1 column, hexane/iso-propanol = 80:20, λ = 254 nm, 1 mL/min. Major diast (S, S): tR = 7.85 min (minor enantiomer), tR = 26.56 min (major enantiomer). Minor diast (R, R): tR = 9.25 min (minor enantiomer), tR = 21.02 min (major enantiomer). (er 84:16 major diast). HRMS (ESI-QTOF) m/z: [M+Na]+ Calcd. for C31H32N2NaO6 551.2158; Found: 551.2153. Capítulo 7 296 tert-Butyl (S)-(1-benzyl-3-(3,5-dioxoheptan-4-yl)-2-oxoindolin-3-yl)carbamate (47bk). Obtained according to general procedure, using N-Boc-ketimine 45b, heptane-3,5-dione 24k and catalyst XIIId (2.5 mg, 0.0075 mmol). The crude reaction mixture was purified by flash column chromatography (Hexane/Ethyl acetate 3:1) afforded compound 47bk as a colorless solid, (67 mg, 0.144 mmol, 96%). = - 8.1 (c = 1.10, CHCl3); [α]D = -52.55 (c = 1.10, OEtAc). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH3), 1.01 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH3), 1.28 (s, 9H, NHBoc), 2.132.27 (m, 2H, CH2), 2.422.69 (m, 2H, CH2), 3.94 (s, 1H, CH), 4.81 (d, J = 13.3 Hz, 1H, CHHPh), 5.01 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CHHPh), 6.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H, Har), 6.81 (br, 1H, NHBoc), 6.94 (t, J = 7.5 Hz, 1H, Har), 7.14 (d, J = 7.7 Hz, 1H, Har), 7.237.28 (m, 1H, Har), 7.32 (t, J = 7.3 Hz, 2H, Har), 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 2H, Har) ppm. 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 7.2 (CH3CH2), 7.4 (CH3CH2), 28.1 ((CH3)3C), 38.7 (CH2), 38.6 (CH2), 44.3 (CH2C5H6), 63.1 (CCON), 66.6 (CHCO), 80.3 (C(CH3)3), 109.5 (Car), 122.8, 123.3, 127.5, 127.6, 128.7, 129.4, 135.7, 142.4, 153.8 (CO2tBu), 174.4 (CON), 203.5 (CO), 203.8 (CO) ppm. IR (ATR): 3409, 2976, 2939, 1713, 1612, 1486, 1466, 1365, 1255, 1162, 754, 697 cm-1. HPLC: Chiracel OD column, hexane/iso-propanol = 95:5, λ = 220 nm, 1mL/min. tR = 8.89 min (major enantiomer, S), tR = 12.35 min (minor enantiomer, R). (er 96:4). HRMS (ESI-QTOF) m/z: [M+Na]+ Calcd. for C27H32N2NaO5 487.2209; Found 487.2216. tert-Butyl ((S)-1-benzyl-3-((S)-2,4-dioxohexan-3-yl)-2-oxoindolin-3-yl)carbamate (47bl). Obtained according to general procedure, using N-Boc-ketimine 45b, hexane-2,4-dione 24l and catalyst XIIId (2.5 mg, 0.0075 mmol). The crude reaction mixture was purified by flash column chromatography (Hexane/Ethyl acetate 8:1 to 4:1) afforded compound 47bl as a colorless oil, (55 mg, 0.123 mmol, 82%). (Dr: 52a:48b). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.97 (t, J = 7.1 Hz, 1.56H, CH2CHa3), 1.02 (t, J = 7.1 Hz, 1.44H, CH2CHb3), 1.30 (s, 9H, NHBoc), 2.16 (s, 1.44H, CHb3), 2.222.30 (m, 0.48H, CHHbCH3), 2.33 (s, 1.56H, CHa3), 2.51 (m, 1H, CHbHaCH3), 2.59 (m, 0.52H, CHaHCH3), 3.96 (s, 0.52H, CHa), 4.05 (s, 0.48H, CHb), 4.77-4.93 (m, 1H, CHHa,bPh), 4.98-5.07 (m, 1H, CHa,bHPh), 6.61 (br. s, 0.48H, NHbBoc), 6.71 (dd, J = 7.5, 5.0 Hz, 1H, Har), 6.79 (br. s, 0.52H, NHaBoc), 6.97 (m, 1H, Har), 7.137.21 (m, Experimental 297 1H, Har), 7.247.30 (m, 1H, Har), 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 2H, Har), 7.41 (d, J = 7.4 Hz, 2H, Har) ppm. 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 7.2 (CH3CH2), 7.4 (CH3CH2), 28.1 ((CH3)3C), 32.1 (CH3), 38.8 (CH2), 38.9 (CH2), 44.3 (CH2C5H6), 44.3 (CH2C5H6), 62.9 (CCON), 67.6 (CHCO), 67.8 (CHCO), 80.4 (C(CH3)3), 109.5 (Car), 122.8, 122.9, 123.2, 123.7, 127.5, 127.5, 127.6, 128.8, 128.8, 129.4, 129.4, 135.6, 142.4, 142.5, 153.8 (CO2tBu), 174.2 (CON), 174.4 (CON), 201.0 (CO), 201.3 (CO), 203.9 (COEt), 204.3 (COEt) ppm. IR (ATR): 3409, 2976, 2939, 1713, 1612, 1486, 1357, 1251, 1158, 754, 733, 697 cm-1. HPLC: Lux-i-Amylose-1 column, hexane/iso-propanol = 90:10, λ = 254 nm, 1mL/min. Major diast (S, S): tR = 9.98 min (minor enantiomer), tR = 21.31 min (major enantiomer). Minor diastereoisomer (R, R): tR = 11.04 min (minor enantiomer), tR = 28.44 min (major enantiomer). (er 95:5 major diast). HRMS (ESIQTOF) m/z: [M Na]+ Calcd. for C26H30N2NaO5 473.2052; Found 473,2047. tert-Butyl ((S)-1-benzyl-3-((S)-5-methyl-2,4-dioxohexan-3-yl)-2-oxoindolin-3yl)carbamate (47bm). Obtained according to general procedure, using N-Boc-ketimine 45b, 5-methylhexane-2,4-dione 24m and catalyst XIIId (2.5 mg, 0.0075 mmol). The crude reaction mixture was purified by flash column chromatography (Hexane/Ethyl acetate: 8:1 to 4:1) afforded compound 47bm as a colorless oil, (52 mg, 0.113 mmol, 75%). (Dr: 45a:55b). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 1.35H, CHa3), 0.90 (d, J = 6.7 Hz, 1.65H, CHb3), 0.97 (d, J = 6.9 Hz, 1.35H, CHa3), 1.00 (d, J = 7.1 Hz, 1.65H, CHb3), 1.29 (s, 9H, NHBoc), 2.20 (s, 1.65H, CHb3), 2.37 (s, 1.35H, CHa3), 2.34-2.42 (m, 0.45H, CHaiPr), 2.462.54 (m, 0.55H, CHbiPr), 3.96 (s, 0.45H, CHa), 4.28 (s, 0.55H, CHb), 4.79 (s, 0.55H, CHHbPh), 4.93 (s, 1H, CHaHbPh), 5.00-5.11 (m, 0.45H, CHaHPh), 6.42 (br, 0.55H, NHbBoc), 6.69 (dd, J = 12.8, 7.9 Hz, 1H, Har), 6.906.96 (m, 1H, Har), 6.98 (br, 0.45H, NHaBoc), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 0.45H, Har), 7.15 (t, J = 7.7 Hz, 1H, Har), 7.35-7.23 (m, 4H, Har), 7.437.37 (m, 2H, Har) ppm. 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 17.1 (CH3), 17.4 (CH3), 17.7 (CH3), 28.1 ((CH3)3C), 31.8 (CH3), 32.0 (CH3), 43.2 (CHiPr), 43.5 (CHiPr), 44.3 (CH2C5H6), 44.4 (CH2C5H6), 63.1 (CCON), 63.3 (CCON), 65.7 (CHCO), 66.3 (CHCO), 80.3 (C(CH3)3), 80.4 (C(CH3)3), 109.5 (Car), 122.7, 123.2, 123.9, 127.5, 127.5, 127.6, 127.7, 128.0, 128.7, 128.8, 129.5, 129.5, 135.6, 135.7, 142.1, 142.8, 153.7 (CO2tBu), 154.0 (CO2tBu), 174.1 (CON), 174.5 (CON), 200.3 (CO), 201.4 (CO), 207.23 (COiPr), 207.4 (COiPr) ppm. IR (ATR): 3405, 2976, 2923, 1713, 1612, 1486, 1466, 1365, 1255, 1158, 1009, 754, 697 cm-1. HPLC: Lux-i-Amylose-1 column, hexane/iso-propanol = 90:10, λ = 254 nm, 1 mL/min. Major Capítulo 7 298 diast (S, S): tR = 7.51 min (minor enantiomer), tR = 11.74 min (major enantiomer). Minor diast (R, R): tR = 9.22 min (minor enantiomer), tR = 17.70 min (major enantiomer). (er 94:6 major diast). HRMS (ESI-QTOF) m/z: [M+Na]+ Calcd. for C27H32N2NaO5 487.2209; Found 487.2203. Ethyl (R)-1-(1-benzyl-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-oxoindolin-3-yl)-2oxocyclopentane-1-carboxylate (48ba). Obtained according to general procedure, using N-Boc-ketimine 45b, ethyl 2-oxocyclopentane-1-carboxylate 26a and catalyst XIIId (2.5 mg, 0.0075 mmol). The crude reaction mixture was purified by flash column chromatography (Hexane/Ethyl acetate 4:1 to 2:1) afforded compound 48ba as a colorless oil, (59 mg, 0.123 mmol, 82%). = - 13.9 (c = 0.82, CHCl3). (Dr: 69a:31b). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.31 (m, 12H, NHBoc, CH3), 1.60-1.89 (m, 3H, , CH2, CHH), 1.93 (m, 0.31H, CHHb), 2.22-2.27 (m, 0.69H, CHHa), 2.31-2.37 (m, 1.69H, CH2, CHHa), 2.48 (m, 0.31H, CHHb), 4.24 (m, 1.69H, CHHbCH3, CHa2), 4.41 (m, 0.31H, CHbHCH3), 4.75 (m, 0.31H, CHHbPh), 4.93 (m, 1.38H, CHaHaPh), 5.05 (m, 0.31H, CHbHPh), 6.68 (d, J = 7.5 Hz, 0.31H, Har), 6.72 (d, J = 7.8 Hz, 0.69H, Har), 6.95 (t, J = 7.4 Hz, 1H, Har), 7.01 (br. s, 0.31H, NHbBoc), 7.06 (br. s, 0.69H, NHaBoc), 7.17 (t, J = 7.7 Hz, 1H, Har), 7.27 (m, 5H, Har), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H, Har), 7.43 (d, J = 7.5 Hz, 1H, Har) ppm. 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 13.9 (CH3CH2), 19.3 (CH2), 19.5 (CH2), 28.1 ((CH3)3C), 39.2 (CCO), 39.4 (CCO), 44.5 (CH2C5H6), 44.5 (CH2C5H6), 62.4 (CCON), 62.8 (CCOOEt), 79.9 (C(CH3)3), 109.1, 122.7, 122.8, 124.2, 127.6, 127.8, 128.6, 129.4, 129.4, 135.7, 135.9, 143.8, 144.0 (Car), 153.5 (CO2tBu), 153.8 (CO2tBu), 173.5 (COOEt), 174.7 (COOEt), 210.3 (CON), 210.4 (CON), 217.3 (CO), 217.4 (CO) ppm. IR (ATR): 3421, 2976, 2931, 1749, 1713, 1612, 1486, 1466, 1365, 1227, 1158, 1009, 754, 733, 697 cm-1. HPLC: Lux-Cellulose-1 column, hexane/iso-propanol = 97:3, λ = 254 nm, 0.5 mL/min. Minor diast (S, S): tR = 28.38 min (major enantiomer), tR = 33.33 min (minor enantiomer). Major diast (R, R): tR = 29.90 min (major enantiomer), tR = 37.08 min (minor enantiomer). (er 89:11 major diast). HRMS (ESI-QTOF) m/z: [M+Na]+ Calcd. for C28H32N2NaO6 515,2158; Found: 515,2211. Experimental 299 9.4. General procedure for the preparation of pyrazole derivatives A solution of Mannich compound (0.15 mmol) and hydrazine monohydrate (8 µL, 0.165 mmol, 1,1 equiv) in methanol (3.5 mL) was stirred at room temperature for 2 h. The reaction was monitored by TLC until consumption of the starting material. After solvent removal under reduced pressure, the crude mixture was purified by flash column chromatography on silica gel (Hexane/Ethyl acetate 4:1 to 2:1) to afford the corresponding products. tert-Butyl (S)-(1-benzyl-3-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)-2-oxoindolin-3yl)carbamate (49ba). Obtained according to general procedure using compound 47ba (65 mg, 0.15 mmol). The crude reaction mixture was purified by flash column chromatography (Hexane/Ethyl acetate 4:1 to 2:1) afforded compound 49ba as a colorless oil, (40 mg, 0.092 mmol, 61%). = + 101.6 (c = 0.44, CHCl3). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.28 (s, 9H, NHBoc), 1.99 (s, 6H, 2CH3), 4.66 (m, 1H, CHHPh), 5.10 (m, 1H, CHHPh), 5.70 (s, 1H, NHBoc), 6.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H, Har), 7.01-7.06 (m, 1H, Har), 7.17-7.29 (m, 6H, Har), 7.39 (d, J = 6.7 Hz, 1H, Har), 9.63 (br, 1H, NH) ppm. 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 12.8 (CH3), 28.1 (CH3), 44.0 (CH2Ph), 109.1, 122.7, 124.6, 127.2, 127.6, 128.7, 129.2, 135.8, 143.0 (Car), 154.0 (COO(CH3)3), 176.2 (CO) ppm. IR (ATR): 3672, 3314, 2977, 2927, 1714, 1614, 1489, 1468, 1364, 1252, 1165, 1078, 749, 699, 550 cm-1. HPLC: Lux-i-Amylose-1 column, hexane/iso-propanol = 90:10, λ = 254 nm, 1mL/min. tR = 32.73 min (major enantiomer, R), tR = 20.14 min (minor enantiomer, S) (er >99:<1). HRMS (ESI-QTOF) m/z: [M+H]+ Calcd. for C25H29N4O3 433.2241; Found 433.2234. Capítulo 7 306 (R)-1-Benzyl-3-((R)-2-nitro-1-phenylethyl)-3-phenylindolin-2-one (51ba). Obtained according to the general procedure using oxindole 50b, trans-β-nitrostyrene 17a and catalyst thsq-XXd (3 mg, 0.0075 mmol). The crude reaction mixture was purified by flash chromatography (Hexane/Ethyl acetate 8:1 to 4:1) leading to compound 51ba as an inseparable mixture of diastereoisomers. White solid, (64 mg, 0.142 mmol, 95%). = + 86.5 [(c = 1.00, CHCl3) (dr = 94:6, 98% ee for the major diastereomer)]. 1H NMR for major diastereomer (500 MHz, CDCl3) δ 4.28 (d, J = 16.1 Hz, 1H, CHHPh), 4.77 (dd, J = 15.4, 12.5 Hz, 1H, CHHNO2), 4.80 (d, J = 15.7 Hz, 1H, CHHPh), 4.96 (dd, J = 15.1, 12.2 Hz, 1H, CHHNO2), 5.06 (dd, J = 12.4, 12.4 Hz, 1H, CH), 6.42 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 2H, Har), 6.47-6.53 (m, 1H, Har), 6.92-6.97 (m, 2H, Har), 7.04-7.18 (m, 5H, Har), 7.21-7.30 (m, 4H, Har), 7.41-7.48 (m, 3H, Har), 7.69-7.74 (m, 2H, Har) ppm. 13C NMR for major diastereomer (101 MHz, CDCl3) δ 43.9 (CH2Ph), 50.7 (CH), 59.6 (CPh), 76.8 (CH2NO2), 110.4, 122.4, 126.2, 126.4, 127.2, 127.3, 127.6, 128.3, 128.4, 128.5, 128.6, 129.3, 129.4, 129.4, 134.0, 134.7, 136.3, 143.8 (Car), 175.5 (CO) ppm. IR (ATR): 3065, 2923, 1710, 1610, 1552, 1489, 695 cm-1. HPLC: Lux-iAmylose-1 column, hexane/iso-propanol = 90:10, λ = 254 nm, 1 mL/min. Dr 94:6. Major diast: tR = 20.42 min (minor enantiomer), tR = 48.82 min (major enantiomer) (er 99:1). Minor diast: tR = 26.10 min (major enantiomer), tR = 28.92 min (minor enantiomer) (er 80:20). HRMS (ESI-QTOF) m/z: [M+Na]+ Calcd. for C29H24N2NaO3 471.1679; Found 471.1685. tert-Butyl (R)-3-((R)-2-nitro-1-phenylethyl)-2-oxo-3-phenylindoline-1-carboxylate (51ca).57 Obtained according to the general procedure, using oxindole 50c, trans-β-nitrostyrene 17a and catalyst thsq-XIIIa (3 mg, 0.0075 mmol). The crude reaction mixture was purified by flash chromatography (Hexane/Ethyl acetate 8:1 to 4:1) leading to compound 51ca as an inseparable mixture of diastereoisomers. Colorless oil (46 mg, 0.10 mmol, 67%). = + 36.6 (c = 1.00, CHCl3) [(dr = 71:29, 36% ee for the major diastereomer)]. Lit.57 = + 242.7 (c = 0.5, CHCl3) (dr 98:2, ee 89% for (R,R)- enantiomer). 1H NMR for major diastereomer (400 MHz, CDCl3) δ 1.43 (s, 9H, NBoc), 4.77 (dd, J = 12.7, 3.1 Hz, 1H, CHHNO2), 4.87 (dd, J = 12.1, 3.1 Hz, 1H, CHHNO2), 4.94 (t, J = 12.6, 12.2 Hz, 1H, CH), 6.77 (dt, J = 6.9, 1.2 Hz, 2H, Har), 7.0657 L. Zou, X. Bao, Y. Ma, Y. Song, J. Qu, B. Wang. Chem. Commun. 2014, 50, 5760. Experimental 307 7.01 (m, 3H, Har), 7.16-7.11 (m, 1H, Har), 7.45-7.38 (m, 4H, Har), 7.59 (ddq, J = 9.5, 8.4, 1.3 Hz, 3H, Har), 7.69 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H, Har) ppm. 13C NMR for major diastereomer (101 MHz, CDCl3) δ 27.8 (CH3), 50.8 (CH), 60.1 (CPh), 75.8 (CH2NO2), 84.2 (C(CH3)3), 115.7, 124.2, 125.7, 126.6, 127.9, 128.0, 128.4, 128.6, 128.8, 129.3, 129.6, 132.8, 135.4, 141.0 (Car), 148.3 (COO(CH3)3), 173.9 (CO) ppm. IR (ATR): 3973, 1784, 1709, 1610, 1551, 1468, 741, 695 cm-1. HPLC: Lux-Amylose-1 column, hexane/iso-propanol = 98:2, λ = 254 nm, 0.5 mL/min. Dr 71:29. Major diast: tR = 26.47 min (minor enantiomer), tR = 36.19 min (major enantiomer) (er 68:32). Minor diast: tR = 25.22 min (major enantiomer), tR = 60.22 min (minor enantiomer) (er 58:42). HRMS (ESI-QTOF) m/z: [M+Na]+ Calcd. for C27H26N2NaO5 481.1734; Found 481.1752. (R)-3-((R)-2-Nitro-1-phenylethyl)-3-phenylindolin-2-one (51da).58 Obtained according to the general procedure, using oxindole 50d, trans-β-nitrostyrene 17a and catalyst thsq-XIIIa (3 mg, 0.0075 mmol). The crude reaction mixture was purified by flash chromatography (Hexane/Ethyl acetate 8:1 to 4:1) leading to compound 51da as an inseparable mixture of diastereoisomers. Colorless oil (52 mg, 0.144 mmol, 96%). = + 137.7 [(c = 0.70, CHCl3) (dr = 81:19, 78% ee for the major diastereomer)]. 1H NMR for major diastereomer (500 MHz, CDCl3) δ 4.74 (dd, J = 15.9, 12.7Hz, 1H, CHHNO2), 4.83 (dd, J = 15.2, 12.1Hz, 1H, CHHNO2), 5.00 (t, J = 12.8, 12.0 Hz, 1H, CH), 6.75 (dt, J = 7.8, 0.8 Hz, 1H, Har), 6.86 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 2H, Har), 6.99-7.04 (m, 3H, Har), 7.08-7.12 (m, 1H, Har), 7.22-7.28 (m, 1H, Har), 7.397.43 (m, 4H, Har), 7.62-7.69 (m, 2H, Har), 7.98 (br, 1H, NH) ppm. 13C NMR for major diastereomer (101 MHz, CDCl3) δ 50.4 (CH), 60.0 (CPh), 76.3 (CH2NO2), 110.7, 122.4, 126.4, 127.6, 127.8, 128.0, 128.2, 128.4, 128.9, 129.2, 129.5, 133.5, 135.7, 141.7 (Car), 177.5 (CO) ppm. IR (ATR): 3210, 2923, 1709, 1618, 1552, 1473, 737, 695 cm-1. HPLC: Chiralpak IA column, hexane/iso-propanol = 95:5, λ = 254 nm, 1.0 mL/min. Dr 81:19. Major diast: tR = 29.99 min (major enantiomer), tR = 37.08 min (minor enantiomer) (er 89:11). Minor diast: tR = 32.50 min (major enantiomer), tR = 34.73 min (minor enantiomer). (er 68:32). HRMS (ESI-QTOF) m/z: [M+Na]+ Calcd. for C22H18N2NaO3 381.1210; Found 381.1219. 58 M. Ding, F. Zhou, Y-J. Liu, C-H. Wang, X-L. Zhao, J. Zhou. Chem. Sci. 2011, 2, 2035. Capítulo 7 308 (R)-1-Benzyl-5-methyl-3-((R)-2-nitro-1-phenylethyl)-3-phenylindolin-2-one (51ea). Obtained according to the general procedure, using oxindole 50e, trans-β-nitrostyrene 17a and catalyst thsq-XXd (4 mg, 0.0075 mmol). The crude reaction mixture was purified by flash chromatography (Hexane/Ethyl acetate 8:1 to 4:1) leading to compound 51ea as an inseparable mixture of diastereoisomers. White solid (58 mg, 0.13 mmol, 84%). = + 31.0 [(c = 0.10, CHCl3) (dr = 89:11, 96% ee for the major diastereomer)]. 1H NMR for major diastereomer (500 MHz, CDCl3) δ 2.48 (s, 3H, CH3), 4.26 (d, J = 16.1 Hz, 1H, CHHPh), 4.78 (dd, J = 15.1, 12.6 Hz, 1H, CHHNO2), 4.78 (d, J = 15.5 Hz, 1H, CHHPh), 4.96 (dd, J = 15.0, 12.1, 1H, CHHNO2), 5.07 (dd, J = 12.6, 12.1 Hz, 1H, CH), 6.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Har), 6.41 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 2H, Har), 6.92-6.98 (m, 2H, Har), 7.04-7.09 (m, 3H, Har), 7.12 (td, J = 7.6, 2.2 Hz, 3H, Har), 7.22-7.27 (m, 2H, Har), 7.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H, Har), 7.44 (dd, J = 8.5, 6.8 Hz, 2H, Har), 7.70-7.73 (m, 2H, Har) ppm. 13C NMR for major diastereomer (126 MHz, CDCl3) δ 21.4 (CH3), 43.9 (CH2Ph), 50.5 (CH), 59.7 (CPh), 76.9 (CH2NO2), 110.1, 126.4, 126.8, 127.1, 127.3, 127.6, 128.3, 128.3, 128.4, 128.5, 129.2, 129.4, 129.8, 132.0, 134.1, 134.8, 136.5, 141.5 (Car), 175.4 (CO) ppm. IR (ATR): 2923, 1705, 1601, 1552, 1497, 728, 695 cm-1. HPLC: Lux-i-Amylose-1 column, hexane/iso-propanol = 95:5, λ = 254 nm, 1.0 mL/min. Dr 89:11. Major diast: tR = 22.79 min (minor enantiomer), tR = 68.45 min (major enantiomer) (er 98:2). Minor diast: tR = 31.77 min (minor enantiomer), tR = 34.18 min (major enantiomer) (er 86:14). HRMS (ESIQTOF) m/z: [M+Na]+ Calcd. for C30H26N2NaO3 485.1836; Found 485.1844. (R)-1-Benzyl-5-fluoro-3-((R)-2-nitro-1-phenylethyl)-3-phenylindolin-2-one (51fa). Obtained according to the general procedure, using oxindole 50f, trans-β-nitrostyrene 17a and catalyst thsq-XXd (4 mg, 0.0075 mmol) at - 40 ºC. The crude reaction mixture was purified by flash chromatography (Hexane/Ethyl acetate 8:1 to 4:1) leading to compound 51fa as an inseparable mixture of diastereoisomers. White solid (66 mg, 0.14 mmol, 95%). = + 77.6 [(c = 1.00, CHCl3) (dr = 92:8, 94% ee for the major diastereomer)]. 1H NMR for major diastereomer (500 MHz, CDCl3) δ 4.26 (d, J = 16.1 Hz, 1H, CHHPh), 4.75 (dd, J = 14.3, 12.0 Hz, 1H, CHHNO2), 4.79 (d, J = 16.2 Hz, 1H, CHHPh), 4.96 (dd, J = 14.5, 12.0 Hz, 1H, CHHNO2), 5.02 (dd, J = 12.1, 12.0, 1H, CH), 6.38-6.43 (m, 3H, Har), 6.95-7.01 (m, 3H, Har). 7.06-7.10 (m, 2H, Har), 7.11-7.16 (m, 3H, Har), 7.20 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H, Har), 7.24-7.28 (m, 1H, Har), Experimental 309 7.38-7.42 (m, 1H, Har), 7.43-7.48 (m, 2H, Har), 7.66-7.70 (m, 2H, Har) ppm. 13C NMR for major diastereomer (101 MHz, CDCl3) δ 44.0 (CH2Ph), 50.5 (CH), 60.1 (CPh), 76.4 (CH2NO2), 111.0 (d, 3JC-F = 8.0 Hz, CF), 114.1 (d, 2JC-F = 24.7 Hz, CF), 115.9 (d, 2JC-F = 23.0 Hz, CF), 126.4, 127.1, 127.3, 127.4, 128.5, 128.5, 128.7, 128.7, 128.8, 129.3, 129.4, 134.0, 135.7, 139.8 (Car), 158.7 (d, 1JC-F = 242.1 Hz, CF), 175.3 (CO) ppm. IR (ATR): 3060, 2923, 1705, 1601, 1552, 1489, 1452, 737, 695 cm-1. HPLC: Lux-iAmylose-1 column, hexane/iso-propanol = 95:5, λ = 254 nm, 1.0 mL/min. Dr 92:8. Major diast: tR = 27.45 min (minor enantiomer), tR = 89.04 min (major enantiomer) (er 97:3). Minor diast: tR = 44.99 min (major enantiomer), tR = 48.64 min (minor enantiomer) (er 67:32). HRMS (ESI-QTOF) m/z: [M+Na]+ Calcd. for C29H23FN2NaO3 489.1585; Found 489.1587. (R)-1-Benzyl-5-chloro-3-((R)-2-nitro-1-phenylethyl)-3-phenylindolin-2-one (51ga). Obtained according to the general procedure, using oxindole 50g, trans-β-nitrostyrene 17a and catalyst thsq-XXd (4 mg, 0.0075 mmol) at - 40 ºC. The crude reaction mixture was purified by flash chromatography (Hexane/Ethyl acetate 8:1 to 4:1) leading to compound 51ga as an inseparable mixture of diastereoisomers. White solid (59 mg, 0.12 mmol, 82%). = + 11.0 [(c = 0.40, CHCl3) (dr = 90:10, 94% ee for the major diastereomer)]. 1H NMR for major diastereomer (500 MHz, CDCl3) δ 4.26 (d, J = 16.0 Hz, 1H, CHHPh), 4.76 (dd, J = 15.0, 12.4 Hz, 1H, CHHNO2), 4.78 (d, J = 16.1 Hz, 1H, CHHPh), 4.95 (dd, J = 14.9, 12.1 Hz, 1H, CHHNO2), 5.03 (t, J = 12.3, 12.2 Hz, 1H, CH), 6.35-6.44 (m, 3H, Har), 6.94-7.01 (m, 2H, Har), 7.07 (dd, J = 8.3, 6.8 Hz, 2H, Har), 7.11-7.18 (m, 3H, Har), 7.24-7.30 (m, 2H, Har), 7.39-7.43 (m, 2H, Har), 7.43-7.50 (m, 2H, Har), 7.63-7.71 (m, 2H, Har) ppm. 13C NMR for major diastereomer (101 MHz, CDCl3) δ 44.0 (CH2Ph), 50.5 (CH), 59.9 (CPh), 76.4 (CH2NO2), 111.3, 126.4, 127.0, 127.4, 127.4, 127.9, 128.5, 128.5, 128.7, 128.7, 129.2, 129.3, 129.4, 129.8, 133.6, 134.2, 135.6, 142.4 (Car), 175.1 (CO) ppm. IR (ATR): 3061, 2919, 1709, 1605, 1552, 1485, 737, 695 cm-1. HPLC: Lux-i-Amylose-1 column, hexane/iso-propanol = 95:5, λ = 254 nm, 1.0 mL/min. Dr 90:10. Major diast: tR = 23.42 min (minor enantiomer), tR = 71.87 min (major enantiomer) (er 97:3). Minor diast: tR = 37.62 min (minor enantiomer), tR = 40.14 min (major enantiomer) (er 71:29). HRMS (ESI-QTOF) m/z: [M+H]+ Calcd. for C29H24ClN2O3 483.1470; Found 483.1478. Capítulo 7 310 (R)-1-Benzyl-5-bromo-3-((R)-2-nitro-1-phenylethyl)-3-phenylindolin-2-one (51ha). Obtained according to the general procedure, using oxindole 50h, trans-β-nitrostyrene 17a and catalyst thsq-XXd (4 mg, 0.0075 mmol). The crude reaction mixture was purified by flash chromatography (Hexane/Ethyl acetate 8:1 to 4:1) and recristallyzed from hexane-ethyl acetate leading to compound 51ha as a mixture of diastereoisomers. White solid (568 mg, 1.08 mmol, 72%). = + 26.6 [(c = 1.0, CHCl3) (dr = 97:3, 94% ee for the major diastereomer)]. 1H NMR for major diastereomer (500 MHz, CDCl3) δ 4.26 (d, J = 12.1 Hz, 1H, CHHPh), 4.75 (dd, J = 14.9, 12.3 Hz, 1H, CHHNO2), 4.78 (d, J = 12.2 Hz, 1H, CHHPh), 4.95 (dd, J = 14.9, 12.3 Hz, 1H, CHHNO2), 5.02 (dd, J = 12.2, 12.2 Hz, 1H, CH), 6.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Har), 6.42-6.37 (m, 2H, Har), 6.95-7.01 (m, 2H, Har), 7.07 (dd, J = 8.2, 6.8 Hz, 2H, Har), 7.14 (td, J = 7.5, 6.8, 1.7 Hz, 3H, Har), 7.24-7.28 (m, 2H, Har), 7.38 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H, Har), 7.46 (dd, J = 8.3, 6.7 Hz, 2H, Har), 7.54 (d, J = 1.9 Hz, 1H, Har), 7.64-7.72 (m, 2H, Har) ppm. 13C NMR for major diastereomer (126 MHz, CDCl3) δ 44.0 (CH2Ph), 50.5 (CH), 59.8 (CPh), 76.4 (CH2NO2), 111.8, 115.1, 126.4, 127.0, 127.4, 127.4, 128.5, 128.6, 128.7, 128.8, 129.1, 129.3, 129.5, 132.4, 133.6, 134.1, 125.6, 142.9 (Car), 175.0 (CO) ppm. IR (ATR): 3060, 2923, 1714, 1606, 1552, 1481, 737, 695 cm-1. HPLC: Lux-i-Amylose-1 column, hexane/iso-propanol = 95:5, λ = 254 nm, 1.0 mL/min. Dr 97:3. Major diast: tR = 24.92 min (minor enantiomer), tR = 79.01 min (major enantiomer) (er 97:3). Minor diast: tR = 39.37 min (minor enantiomer), tR = 43.84 min (major enantiomer) (er 91:9). HRMS (ESI-QTOF) m/z: [M+Na]+ Calcd. for C29H23BrN2NaO3 549.0784; Found 549.0786. (R)-1-Benzyl-5-methoxy-3-((R)-2-nitro-1-phenylethyl)-3-phenylindolin-2-one (51ia). Obtained according to the general procedure, using oxindole 50i, trans-β-nitrostyrene 17a and catalyst thsqXXd (4 mg, 0.0075 mmol). The crude reaction mixture was purified by flash chromatography (Hexane/Ethyl acetate 8:1 to 4:1) leading to compound 51ia as an inseparable mixture of diastereoisomers. White solid (51 mg, 0.11 mmol, 71%). = + 70.8 [(c = 0.90, CHCl3) (dr = 97:3, 98% ee for the major diastereomer)]. 1H NMR for major diastereomer (500 MHz, CDCl3) δ 3.87 (s, 3H, OCH3), 4.24 (d, J = 16.0, 1H, CHHPh), 4.75 (dd, J = 15.3, 12.5 Hz, 1H, CHHNO2), 4.78 (d, J = 16.1 Hz, 1H, CHHPh), 4.91 Experimental 311 (dd, J = 15.0, 12.1 Hz, 1H, CHHNO2), 4.95 (dd, J = 12.4, 12.3 Hz, 1H, CH), 6.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H, Har), 6.40 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 2H, Har), 6.78 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H, Har), 6.96-7.00 (m, 2H, Har), 7.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H, Har), 7.05-7.09 (m, 2H, Har), 7.12 (dd, J = 8.2, 6.9 Hz, 3H, Har), 7.23-7.28 (m, 1H, Har), 7.35-7.40 (m, 1H, Har), 7.42-7.47 (m, 2H, Har), 7.69-7.75 (m, 2H, Har) ppm. 13C NMR for major diastereomer (101 MHz, CDCl3) δ 44.0 (CH2Ph), 50.5 (CH), 55.9 (OCH3), 60.0 (CPh), 76.7 (CH2NO2), 110.6, 112.8, 114.3, 126.4, 127.1, 127.6, 128.3, 128.4, 128.5, 128.6, 128.6, 129.3, 129.4, 134.0, 134.8, 136.3, 137.3 (Car), 155.6 (COCH3), 175.2 (CO) ppm. IR (ATR): 3065, 2923, 1705, 1601, 1556, 1493, 695 cm-1. HPLC: Lux-i-Amylose-1 column, hexane/isopropanol = 95:5, λ = 254 nm, 1.0 mL/min. Dr 97:3. Major diast: tR = 48.98 min (minor enantiomer), tR = 165.11 min (major enantiomer) (er 99:1). Minor diast: tR = 89.55 min (major enantiomer), tR = 106.69 min (minor enantiomer) (er 86:14). HRMS (ESIQTOF) m/z: [M+Na]+ Calcd. for C30H26N2NaO4 501.1785; Found 501.1783. (R)-1-Benzyl-3-((R)-2-nitro-1-phenylethyl)-3-phenyl-7-(trifluoromethyl)indolin-2one (51ja). Obtained according to the general procedure, from oxindole 50j, trans-β-nitrostyrene 17a and catalyst thsq-XXd (4 mg, 0.0075 mmol) at - 40 ºC. The crude reaction mixture was purified by flash chromatography (Hexane/Ethyl acetate 8:1 to 4:1) leading to compound 51ja as an inseparable mixture of diastereoisomers. White solid (76 mg, 0.147 mmol, 98%). = + 71.0 [(c = 0.10, CHCl3) (dr = 81:19, 94% ee for the major diastereomer)]. 1H NMR for major diastereomer (500 MHz, CDCl3) δ 4.70 (d, J = 17.3 Hz, 1H, CHHPh), 4.81 (d, J = 17.6 Hz, 1H, CHHPh), 4.81 (dd, J = 12.1, 11.5 Hz, 1H, CHHNO2), 4.97 (dd, J = 11.5, 10.6 Hz, 1H, CHHNO2), 4.99 (dd, J = 12.1, 10.6 Hz, 1H, CH), 6.42-6.48 (m, 2H, Har), 6.846.89 (m, 2H, Har), 7.02-7.06 (m, 3H, Har), 7.06-7.11 (m, 1H, Har), 7.11-7.16 (m, 2H, Har), 7.24-7.30 (m, 2H, Har), 7.43-7.48 (m, 2H, Har), 7.60 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H, Har), 7.61-7.66 (m, 2H, Har), 7.71 (ddd, J = 8.2, 3.4, 1.3 Hz, 1H, Har) ppm. 13C NMR for major diastereomer (101 MHz, CDCl3) δ 45.8 (CH2Ph), 50.5 (CH), 58.2 (CPh), 76.4 (CH2NO2), 113.7 (q, 2JC-F = 32.8 Hz, CF), 121.8, 122.9 (q, 1JC-F = 272.4 Hz, CF), 125.0, 126.5, 126.5, 127.7 (q, 3JC-F = 6.3 Hz, CF), 128.2, 128.4, 128.5, 128.7, 128.8, 129.0, 129.5, 129.7, 129.8, 130.7, 133.2, 135.6 (Car), 176.8 (CO) ppm. IR (ATR): 2977, 1734, 1597, 1556, 1452, 1443, 733, 695 cm-1. HPLC: Lux-i-Amylose-1 column, hexane/isopropanol = 97:3, λ = 254 nm, 1.0 mL/min. Dr 81:19. Major diast: tR = 27.19 min (minor enantiomer), tR = 79.48 min (major enantiomer) (er 97:3). Minor diast: tR = Capítulo 7 312 24.30 min (minor enantiomer), tR = 25.51 min (major enantiomer) (er 67:33). HRMS (ESI-QTOF) m/z: [M+Na]+ Calcd. for C30H23F3N2NaO3 539.1553; Found 539.1562. (R)-1-Benzyl-3-((R)-2-nitro-1-phenylethyl)-3-(4-(trifluoromethyl)phenyl)indolin-2one (51ka). Obtained according to the general procedure, using oxindole 50k, trans-β-nitrostyrene 17a and catalyst thsq-XXd (4 mg, 0.0075 mmol). The crude reaction mixture was purified by flash chromatography (Hexane/Ethyl acetate 8:1 to 4:1) leading to compound 51ka as an inseparable mixture of diastereoisomers. White solid (76 mg, 0.147 mmol, 98%). = + 66.0 [(c = 0.10, CHCl3) (dr = 90:10, 96% ee for the major diastereomer)]. 1H NMR for major diastereomer (500 MHz, CDCl3) δ 4.28 (d, J = 16.1 Hz, 1H, CHHPh), 4.67 (dd, J = 15.6, 12.6 Hz, 1H, CHHNO2), 4.74 (d, J = 15.9 Hz, 1H, CHHPh), 4.92 (dd, J = 15.1, 12.1 Hz, 1H, CHHNO2), 5.03 (dd, J = 12.5, 12.2Hz, 1H, CH), 6.38-6.43 (m, 2H, Har), 6.49-6.53 (m, 1H, Har), 6.88-6.93 (m, 2H, Har), 7.04-7.12 (m, 5H, Har), 7.21-7.28 (m, 3H, Har), 7.42 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H, Har), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H, Har), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 2H, Har) ppm. 13C NMR for major diastereomer (126 MHz, CDCl3) δ 44.0 (CH2Ph), 50.8 (CH), 59.5 (CPh), 76.5 (CH2NO2), 110.7, 122.8, 123.8 (q, 1JC-F = 271.8 Hz, CF), 126.1, 126.1 (q, 3JC-F = 3.8 Hz, CF), 126.4, 126.5, 127.3, 128.2, 128.4, 128.6, 128.6, 128.8, 129.3, 129.9 (Car), 130.7 (q, 2JC-F = 32.8 Hz, CF), 133.5, 134.4, 143.8 (Car), 174.8 (CO) ppm. IR (ATR): 2923, 1709, 1605, 1547, 1377, 762, 695 cm-1. HPLC: Lux-i-Amylose-1 column, hexane/iso-propanol = 95:5, λ = 254 nm, 1.0 mL/min, Dr 90:10. Major diast: tR = 30.29 min (minor enantiomer), tR = 109.47 min (major enantiomer) (er 98:2). Minor diast: tR = 29.11 min (major enantiomer), tR = 60.22 min (minor enantiomer) (er 72:28). HRMS (ESI-QTOF) m/z: [M+Na]+ Calcd. for C30H23F3N2NaO3 539.1553; Found 539.1549. (R)-1-Benzyl-3-(4-methoxyphenyl)-3-((R)-2-nitro-1-phenylethyl)indolin-2-one (51la). Obtained according to the general procedure, using oxindole 50l, trans-β-nitrostyrene 17a and catalyst thsq-XXd (4 mg, 0.0075 mmol). The crude reaction mixture was purified by flash chromatography (Hexane/Ethyl acetate 8:1 to 4:1) leading to compound 51la as an inseparable mixture of diastereoisomers. White solid (45 mg, 0.095 mmol, 63%). = + 125.2 [(c = 0.20, Experimental 313 CHCl3) (dr = 99:1, >99% ee for the major diastereomer)]. 1H NMR for major diastereomer (500 MHz, CDCl3) δ 3.82 (s, 3H, OCH3), 4.27 (d, J = 16.1 Hz, 1H, CHHPh), 4.80 (dd, J = 15.7, 12.7 Hz, 1H, CHHNO2), 4.80 (d, J = 16.0 Hz, 1H, CHHPh), 4.90 (dd, J = 15.1, 12.1 Hz, 1H, CHHNO2), 5.05 (dd, J = 12.4, 12.3 Hz, 1H, CH), 6.39-6.44 (m, 2H, Har), 6.45-6.50 (m, 1H, Har), 6.94 (ddd, J = 14.6, 7.7, 1.8 Hz, 4H, Har), 7.05-7.013 (m, 4H, Har), 7.10-7.17 (m, 1H, Har), 7.21-7.28 (m, 3H, Har), 7.397.48 (m, 1H, Har), 7.61-7.66 (m, 2H, Har) ppm. 13C NMR for major diastereomer (101 MHz, CDCl3) δ 43.9 (CH2Ph), 50.8 (CH), 55.3 (OCH3), 59.0 (CPh), 76.8 (CH2NO2), 110.3, 114.6, 122.3, 126.1, 126.4, 127.1, 127.5, 128.1, 128.3, 128.3, 128.6, 128.8, 129.3, 130.0, 134.1, 134.7, 143.8 (Car), 159.7 (COCH3), 175.8 (CO) ppm. IR (ATR): 2965, 1709, 1605, 1543, 1510, 1489, 762, 699 cm-1. HPLC: Lux-i-Amylose-1 column, hexane/iso-propanol = 85:15, λ = 254 nm, 1.0 mL/min. Dr 99:1. Major diast: tR = 23.35 min (minor enantiomer), tR = 103.72 min (major enantiomer) (er >99:<1). Minor diast: tR = 32.53 min (major enantiomer), tR = 60.55 min (minor enantiomer) (er 70:30). HRMS (ESI-QTOF) m/z: [M+Na]+ Calcd. for C30H26N2NaO4 501.1785; Found 501.1789. (S)-1-Benzyl-3-methyl-3-((R)-2-nitro-1-phenylethyl)indolin-2-one (51ma).59 Compound 51ma was obtained as a mixture 79:21 of diastereoisomers (48 mg, 0.125 mmol, 83%) according to the general procedure, using oxindole 50m, trans-β-nitrostyrene 17a and catalyst thsq-XXd (15 mg, 0.03 mmol). The major diastereoisomer was isolated by flash chromatography (Hexane/Ethyl acetate 8:1 to 4:1) as a white solid. = - 102.0 [(c = 0.30, CHCl3) (90% ee for the major diastereomer)]. 1H NMR for major diastereomer (500 MHz, CDCl3) δ 1.57 (s, 3H, CH3), 4.08 (dd, J = 11.4, 4.4 Hz, 1H, CHHNO2), 4.44 (d, J = 15.8 Hz, 1H, CHHPh), 4.88 (d, J = 15.8 Hz, 1H, CHHPh), 4.98 (dd, J = 12.7, 11.3 Hz, 1H, CH), 5.14 (dd, J = 12.7, 4.3 Hz, 1H, CHHNO2), 6.53 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H, Har), 6.65 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 2H, Har), 6.90 (m, 2H, Har), 7.07 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H, Har), 7.11-7.20 (m, 7H, Har), 7.23 (m, 1H, Har) ppm. 13C NMR for major diastereomer (101 MHz, CDCl3) 21.7 (CH3), 43.7 (CH2Ph), 50.0 (CCH3), 50.7 (CH), 76.4 (CH2NO2), 109.7, 122.6, 123.5, 126.7, 127.3, 128.2, 128.3, 128.7, 128.8, 128.9, 130.6, 135.0, 135.0, 142.6 (Car), 178.1 (CO) ppm. IR (ATR): 2923, 1709, 1610, 1552, 1489, 1456, 728, 695 cm-1. HPLC: Lux-Amylose-1 column, hexane/iso-propanol = 90:10, λ = 254 nm, 1.0 mL/min. Major 59 C. Reiter, S. López-Molina, B. Schmid, C. Neiss, A. Görling, S. B. Tsogoeva, ChemCatChem, 2014, 6, 1324. Capítulo 7 314 diast: tR = 21.07 min (minor enantiomer), tR = 29.53 min (major enantiomer) (er 95:5). HRMS (ESI-QTOF) m/z: [M+Na]+ Calcd. for C24H22N2NaO3 409.1523; Found 409.1526. Ethyl 2-((S)-1-Benzyl-3-((R)-2-nitro-1-phenylethyl)-2-oxoindolin-3-yl)acetate (51na). Compound 51na was obtained as a mixture 79:21 of diastereoisomers (56 mg, 0.123 mmol, 82%) according to the general procedure, using oxindole 50n, trans-βnitrostyrene 17a and catalyst thsq-XXd (15 mg, 0.03 mmol). The major diastereoisomer was isolated by flash chromatography (Hexane/Ethyl acetate 8:1 to 4:1) as a white solid. M.p 206-207 °C from Hexane/EtOAc. = - 32.7 [(c = 0.40, CHCl3) (88% ee for the major diastereomer)]. 1H NMR for major diastereomer (500 MHz, CDCl3) δ 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH2CH3), 3.02 (d, J = 16.0 Hz, 1H, CHHPh), 3.16 (d, J = 16.0 Hz, 1H, CHHPh), 3.80 (m, 1H, CHHCH3), 3.90 (m, 1H, CHHCH3), 3.99 (dd, J = 11.0, 4.4 Hz, 1H, CHHNO2), 4.54 (d, J = 15.8 Hz, 1H, CHHCO2Et), 4.80 (d, J = 15.8 Hz, 1H, CHHCO2Et), 4.88 (dd, J = 12.8, 11.0 Hz, 1H, CH), 4.96 (dd, J = 12.8, 4.4 Hz, 1H, CHHNO2), 6.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H, Har), 6.89-6.92 (m, 4H, Har), 7.04-7.09 (m, 2H, Har), 7.16-7.26 (m, 7H, Har) ppm. 13C NMR for major diastereomer (101 MHz, CDCl3) δ 13.8 (CH2CH3), 39.2 (CH2CO2Et), 44.2 (CH2Ph), 50.0 (CH), 51.8 (CCON), 60.8 (CH2CH3), 76.1 (CH2NO2), 109.6, 122.4, 123.3, 127.0, 127.4, 128.1, 128.3, 128.5, 128.6, 129.2, 134.0, 135.3, 144.1 (Car), 168.7 (CO2Et), 177.0 (CO) ppm. IR (ATR): 2923, 1701, 1610, 1556, 1489, 1468, 1456, 699 cm-1. HPLC: Lux-i-Amylose-1 column, hexane/iso-propanol = 90:10, λ = 254 nm, 1.0 mL/min. Major diast: tR = 42.97 min (minor enantiomer), tR = 56.29 min (major enantiomer) (er 94:6). HRMS (ESI-QTOF) m/z: [M+Na]+ Calcd. for C27H26N2NaO5 481.1734; Found 481.1736. Experimental 315 (R)-1-Benzyl-3-((R)-1-(4-chlorophenyl)-2-nitroethyl)-3-phenylindolin-2-one (51bb). Obtained according to the general procedure, using oxindole 50b, nitroolefin 17b and catalyst thsq-XXd (4 mg, 0.0075 mmol). The crude reaction mixture was purified by flash chromatography (Hexane/Ethyl acetate 8:1 to 4:1) leading to compound 51bb as an inseparable mixture of diastereoisomers. White solid (59 mg, 0.12 mmol, 81%). = + 86.1 [(c = 0.70, CHCl3) (dr = 94:6, 98% ee for the major diastereomer)]. 1H NMR for major diastereomer (500 MHz, CDCl3) δ 4.26 (d, J = 16.0 Hz, 1H, CHHPh), 4.75 (dd, J = 14.8, 12.3 Hz, 1H, CHHNO2), 4.89 (d, J = 16.0 Hz, 1H, CHHPh), 4.92 (dd, J = 14.8, 12.2 Hz, 1H, CHHNO2), 4.99 (dd, J = 12.3, 12.2 Hz, 1H, CH), 6.48 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 2H, Har), 6.55-6.58 (m, 1H, Har), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H, Har), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H, Har), 7.15-7.20 (m, 3H, Har), 7.25-7.32 (m, 2H, Har), 7.36-7.41 (m, 1H, Har), 7.417.46 (m, 3H, Har), 7.66-7.71 (m, 2H, Har) ppm. 13C NMR for major diastereomer (101 MHz, CDCl3) δ 44.0 (CH2Ph), 50.1 (CH), 59.3 (CPh), 76.6 (CH2NO2), 110.5, 122.5, 126.2, 126.5, 126.9, 127.4, 127.5, 128.6, 129.3, 129.6, 130.7, 132.6, 134.4, 134.5, 136.0, 143.8 (Car), 175.3 (CO) ppm. IR (ATR): 2923, 1714, 1610, 1552, 1489, 1464, 728, 695 cm-1. HPLC: Lux-i-Amylose-1 column, hexane/iso-propanol = 95:5, λ = 254 nm, 1.0 mL/min. Dr 94:6. Major diast: tR = 42.50 min (minor enantiomer), tR = 48.72 min (major enantiomer) (er 99:1). Minor diast: tR = 28.10 min (major enantiomer), tR = 59.88 min (minor enantiomer) (er 77:23). HRMS (ESI-QTOF) m/z: [M+Na]+ Calcd. for C29H23ClN2NaO3 505.1293; Found 505.1289. (R)-1-Benzyl-3-((R)-2-nitro-1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)ethyl)-3-phenylindolin-2one (51bj). Obtained according to the general procedure, using oxindole 50b, nitroolefin 17j and catalyst thsq-XXd (4 mg, 0.0075 mmol). The crude reaction mixture was purified by flash chromatography (Hexane/Ethyl acetate 8:1 to 4:1) leading to compound 51bj as an inseparable mixture of diastereoisomers. White solid (75 mg, 0.145 mmol, 97%). = + 51.0 [(c = 0.10, CHCl3) (dr = 93:7, 98% ee for the major diastereomer)]. 1H NMR for major diastereomer (500 MHz, CDCl3) δ 4.30 (d, J = 15.9 Hz, 1H, CHHPh), 4.78 (d, J = 15.9 Hz, 1H, CHHPh), 4.78 (dd, J = 16.5, 12.1 Hz, 1H, CHHNO2), 5.04 (dd, J = 16.5, 10.9 CAPÍTULO 8. Anexo 1. Abreviaturas y símbolos ........................................................................................ 325 2. Publicaciones .......................................................................................................... 329 Anexo 325 1. Abreviaturas y símbolos * centro de asimetría [α] rotación óptica específica Å angstrom(s) Ac acetilo AcOH ácido acético AIBN azobisisobutironitrilo Alk alquilo AM-PS aminometil poliestireno aprox. aproximadamente aq acuoso Ar arilo ATR reflectancia total atenuada, Attenuated Total Reflection BA ácido benzoico FBS sistema bifásico fluoroso, Fluorinated Biphasic System BINOL 1,1’-bi-2-naftol Bn bencilo Boc terc-butoxicarbonilo Box bis(oxazolina) br ancho (en espectroscopía RMN) Bu butilo °C grado(s) centígrado(s) Catal. catalizador Cbz benciloxicarbonilo CD ciclodextrina cm-1 número de onda CNT nanotubos de carbono, Carbon NanoTubes Cocatal. cocatalizador Config. Configuración absoluta δ desplazamiento químico (partes por millón) d doblete (en espectroscopía RMN), días DABCO 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano DCC N,N’-diciclohexilcarbodiimida DCE 1,2-dicloroetano DCM diclorometano dd doble doblete (en espectroscopía RMN) DIPEA N,N-diisopropiletilamina Disolv. disolvente DMAP N,N-dimetilaminopiridina DMF N,N-dimetilformamida DMP periodinano de Dess-Martin, Dess-Martin periodinane DMSO dimetilsulfóxido dr relación diastereomérica, diastereomeric ratio DVB divinilbenceno E electrófilo ee exceso enantiomérico, enantiomeric excess Entr. entrada equiv. equivalente químico er relación enantiomérica, enantiomeric ratio ESI-QTOF espectrometría de masas por ionización con electrospray y cuadrupolo de tiempo de vuelo, ElectroSpray Ionization Quadrupole Time Of Flight Capítulo 8 326 Et etilo EtOAc acetato de etilo f funcionalización efectiva FT-IR infrarrojo por transformada de Fourier, Fourier Transform-InfraRed g gramo(s) GAE Grupo Atractor de Electrones, EWG, Electron Withdrawing Group GC/MS cromatografía de gases con espectrometía de masas/Gas Chromatography-Mass Spectrometry GP Grupo Protector, PG, Protector Group h hora(s) HPLC cromatografía líquida de alta resolución, High Performance Liquid Chromatography HSQC Heteronuclear Single Quantum Coherence HRMS espectrometría de masas de alta resolución, High Resolution Mass Spectrometry Hz hertzio(s) IL líquido iónico, Ionic Liquid iPr isopropilo IR infrarrojo ISOC cicloadición intramolecular silil nitronato-olefina, Intramolecular Silyl nitronate Olefin Cycloaddition J constante de acoplamiento (en espectroscopía RMN) K Kelvin λ longitud de onda LAH hidruro de litio y aluminio, Lithium Aluminium Hydride Lit. literatura µ micro m multiplete (en espectroscopía RMN) M molaridad (moles por litro) [M]+ ión molecular major. mayoritario, major MBH reacción aza-Morira-Baylis-Hillman Me metilo mg miligramo(s) MHz megahertzio(s) min minuto(s) minor. minoritario, minor mL mililitro(s) mm milímetro(s) Mmol milimol(s) mol mol(es) mol% tanto por cien molar mp punto de fusión, melting point MS 4Å tamiz molecular 4Å m/z relación masa/carga n número de átomos de carbono nm nanómetro(s) NMM N-metilmorfolina Nu nucleófilo ORTEP Oak Ridge Thermal-Ellipsoid Plot PAN poli(acrilonitrilo) PCC clorocromato de piridinio/pyridinium chlorochromate PCN nanohojas de carbono poroso/Porous Carbon Nanosheets Anexo 327 PEG poli(etilenglicol) PEGA polímero PEG-acrilamida Ph fenilo PhMe tolueno, metilbenceno PIM polímero de microporosidad intrínseca, Polymers of Intrinsic Microporosity pKa constante de disociación ácida PNBA ácido p-nitrobenzoico POEPOP polioxipropileno-polioxietileno, polyoxyethylene-polyoxypropylene POEPS poliestireno-polioxietileno, polyoxyethylene-polystyrene ppm parte(s) por millón Prod. producto PS poliestireno PTSA ácido p-toluensulfónico PVA-PVOH polivinil alcohol PVC cloruro de polivinilo, polyvinyl chloride q cuadruplete (en espectroscopía RMN) R sustituyente rac racémico Rdto. rendimiento Recup. recuperado RMN resonancia magnética nuclear, NMR, Nuclear Magnetic Resonance rt room temperature s singlete (en espectroscopía RMN) salen N,N’-bis(salicylene)ethylenediamino SGTX surugatoxina, surugatoxin sq escuaramida, squaramide T temperatura t tiempo, triplete (en espectroscopía RMN) ta temperatura ambiente TBAF fluoruro de tetrabutilamonio, tetra-n-butylammonium fluoride TBDPS terc-butildifenilsililo, tert-butyldiphenylsilyl tBu terc-butilo TEC click tiol-eno, Tiol-Ene Click TFA ácido trifluoroacético, trifluoroacetic acid THF tetrahidrofurano, tetrahydrofurane thsq tioescuaramida, thiosquaramide TLC cromatografía en capa fina, Thin Layer Chromatography TMS tetrametilsililo, tetrametilsilano TMSCl cloruro de tetrametilsililo, cloruro de tetrametilsilano, trimethylsilyl chloride TOF frecuencia de recambio, TurnOver Frequency TON número de recambio, TurnOver Number tR tiempo de retención (en cromatografía)/Retention Time Ts tosilo, p-toluensulfonilo TTM N3-ethyl-thymidine-5’-monophosphate UV ultravioleta X heteroátomo o grupo atractor de electrones Anexo 329 2. Publicaciones  “Short Synthesis of Novel Recyclable Chiral Bifunctional Thioureas from Aminoalkyl Polystyrene and their use as Organocatalysts in Stereoselective azaHenry Reaction.” José M. Andrés*, Alicia Maestro, Patricia Rodríguez-Ferrer, Inmaculada Simón, and Rafael Pedrosa*. ChemistrySelect, 2016, 1, 1-6. DOI: 10.1002/slct.201601213.  “Supported Chiral Squaramides as Organocatalysts for Stereoselective Michael Additions. Synthesis of Enantiopure Chromenes and Spirochromanes.” José M. Andrés*, Jorge Losada, Alicia Maestro, Patricia Rodríguez-Ferrer and Rafael Pedrosa*. J. Org. Chem., 2017, 82, 8444−8454. DOI: 10.1021/acs.joc.7b01177  "Synthesis of Enantioenriched 3-Amino-3-substituted oxindoles by Stereoselective Mannich Reaction Catalyzed by Supported Bifunctional Thioureas." Patricia Rodríguez-Ferrer. Miguel Sanz-Novo, Alicia Maestro, José M. Andrés* and Rafael Pedrosa*. Anv. Synth. Catal. Aceptado, DOI: 10.1002/adsc.201900414.  "Novel Chiral Bifunctional Thiosquaramides as Organocatalysts in the Synthesis of Enantioenriched 3,3-Disubstituted Oxindoles." Patricia Rodríguez-Ferrer, Daniel Naharro, Alicia Maestro, José M. Andrés* and Rafael Pedrosa*. Enviado. Supported and Unsupported Chiral Squaramides as Organocatalysts for Stereoselective Michael Additions: Synthesis of Enantiopure Chromenes and Spirochromanes JoseM. Andre s,*Jorge Losada, Alicia Maestro, Patricia Rodríguez-Ferrer, and Rafael Pedrosa* Instituto CINQUIMA and Departamento de Química Orga nica, Facultad de Ciencias, Universidad de Valladolid, Paseo de Bele n7, 47011 Valladolid, Spain * SSupporting Information ABSTRACT: Novel supported chiral bifunctional squaramides have been easily prepared starting from diamines derived from natural amino acids and commercially available aminoalkyl polystyrene resins. These squaramides behave as excellent stereoselective recoverable organocatalysts in different Michael additions, in neat conditions at room temperature. The reaction on 2-(2-nitrovinyl) phenol as electrophile lead, in excellent yields and enantioselectivities, to intermediates that can be easily transformed into 4H-chromenes, and spirochromanones. ■INTRODUCTION The first chiral bifunctional squaramide derived from cinchonine was prepared a decade ago, and successfully used in the enantioselective nitro-Michael reaction. 1 Since then, a lot of squaramides, specially derived from cinchone alkaloids or trans-1,2-cyclohexane diamine, have been synthesized and used as organocatalysts in different enantioselective transformations. 2 Additionally, a few squaramides with a common 3,5bis(trifluoromethyl) aniline and a chiral diamine derived from α-amino acids have been described as excellent catalysts for different Michael additions, 3 and tandem reactions leading to complex structures. 4 The easy recovering of the catalyst is a mandatory fact for its practical application, and the support onto a solid material is a good way to solve that problem. In spite of the high volume of reports of novel squaramides, only a few antecedents have been directed to the preparation and use of that kind of supported organocatalysts. The first supported catalyst (I) was prepared by click-chemistry grafting methodology of an elaborated trans1,2-cyclohexane diamine-derived squaramide onto polystyrene resin, and successfully used in batch, 5 and continuous flow 6 nitro-Michael additions. In parallel, a shorter synthesis of catalyst (II) was described by support of quinine-derived squaramide onto aminomethyl polystyrene, 7 and very recently, the same resin has been used as support for squaramides derived from trans-1,2-cyclohexane diamine (III) and 2-methylamino pyrrolidine (IV). 8 A highly active heterogeneous catalyst (V) was also prepared by immobilization of an squaramide derived from cinchonidine onto a hybrid silica functionalized with imidoazolium groups 9 (Figure 1). As a part of a project directed to the synthesis of different organocatalysts, we have previously described supported prolinamides, 10 and ureas and thioureas onto different polystyrene resins, 11 or obtained by copolymerization of monomeric thioureas with styrene and divinylbenzene. 12 Now we have addressed the preparation of highly efficient and recoverable bifunctional squaramides, taking into account that the synthesis must be as short as possible and starting from cheap commercially available materials which allow the access to both enantiomers of the catalysts. This idea led us to consider the two-steps synthesis of these materials starting from different aminoalkyl polystyrenes as support, and bifunctional chiral squaramides obtained by reaction of diethyl squarate and chiral diamines derived from natural amino acids (Figure 2). ■RESULTS AND DISCUSSION Four supported (5−8) and two unsupported (9,10) squaramides were prepared as summarized in Scheme 1 from semisquaramides 3and 4obtained, in very good yields, by condensation of diethyl squarate and diamines 1and 2derived from L-valine or L-tert-leucine, respectively. 13 Immobilized materials 5−7, which differ in the length of the tether linking the squaramide and the solid support, were prepared by reaction of 3with methylamino-, ethylamino-, and butylaminopolystyrene resins, respectively. Supported squaramide 8, with a bulkier substituent at the stereogenic center, was also obtained from 4and aminoethyl-polystyrene. Analytical data shown that the incorporation of the monomers to the resins occurred in quantitative yields, and that the effective functionalization (f) varies from 0.86 to 0.96 (Table 1, entries 1−4). All these materials shown characteristic IR bands at 3250, 1795, and Received: May 15, 2017 Published: July 24, 2017 Article pubs.acs.org/joc © 2017 American Chemical Society 8444 DOI: 10.1021/acs.joc.7b01177 J. Org. Chem. 2017, 82, 8444−8454 compound (0.6 mmol, 2 equiv), and the reaction mixture was stirred at rt in wheaton vial until consumption of the starting material (TLC). If the used catalyst was homogeneous, the reaction mixture was directly purified by flash chromatography to afford the Michael product. For the reactions catalyzed by supported materials, the catalyst was filtered offand washed with DCM and MeOH. After removal of the solvent under reduced pressure, the crude mixture was purified by flash chromatography to afford the addition product. The diastereomeric ratio was determined by 1HNMR spectroscopy of the purified product, and the enantiomeric excess was determined by chiral-phase HPLC analysis using mixtures of hexane/isopropanol as eluent. Racemic mixtures of the products were synthesized according to the general procedure, but using 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane (DABCO) (2 mg, 0.015 mmol) as catalyst. Recyclability of the Supported Squaramide Catalysts in Nitro-Michael Reaction. After each cycle, the catalysts were recovered by filtration and washed with DCM and MeOH. After being dried, the supported catalysts could be reused directly without further purification. (S)-3-(2-Nitro-1-phenylethyl)pentane-2,4-dione (15aa). 19a Colorless solid (69 mg, 92% yield), mp 122−123 °C. (Lit. 19b mp 124−126 °C); [α]D23 = +216.2 (c = 1.0, CHCl3, er >99:1). [Lit. 19b [α]D23 = +196.7 (c = 1, CHCl3, er 94:6)]. 1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ1.92 (s, 3H), 2.27 (s, 3H); 4.22 (m, 1H), 4.35 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.62 (m, 2H), 7.15−7.17 (m, 2H), 7.22−7.35 (m, 3H); HPLC (Luxamylose-1, hexane/isopropanol 90:10, λ= 220 nm, 1.0 mL/min): tR= 12.9 min (major, S), 17.4 min (minor, R). (er >99:1). (S)-3-(1-(4-Chlorophenyl)-2-nitroethyl)pentane-2,4-dione (15ba). 19a Colorless solid (68 mg, 80% yield), mp 124−125 °C. (Lit. 20 mp 119−121 °C); [α]D23 = +181.2 (c = 1.4, CHCl3, er >99:1). [Lit. 20 [α]D23 =−132.5 (c = 1, CHCl3, er 6:94, (R)]. 1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ1.98 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 4.23 (ddd, J = 10.7, 7.6, 5.0 Hz, 1H), 4.33 (d, 1H, J = 10.7 Hz), 4.59 (dd, J = 12.5 Hz, 5.0 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 12.5, 7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H); HPLC (Lux-amylose-1, hexano/isopropanol 80:20, λ= 210 nm, 1.0 mL/min): tR= 10.2 min (major, S), 24.8 min (minor, R). (er 97:3). (S)-3-(2-Nitro-1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)ethyl)pentane-2,4dione (15ca). 21 Colorless solid (74 mg, 78% yield), mp 138−140 °C. (Lit. 20 mp 144−146 °C). [α]D23 = +117.2 (c = 1.2, CHCl3, er 99:1). (Lit. 20 [α]D23 =−78.1 (c = 1.1, CHCl3, 91% ee, (R)). 1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ1.98 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 4.32 (m, 1H), 4.38 (d, 1H, J = 10.6 Hz), 4.63 (dd, J = 12.9 Hz, 4.7 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 12.9, 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H); HPLC (Chiralcel OD, hexane/isopropanol 95:5, λ= 220 nm, 1.0 mL/min): tR= 40.6 min (major, S), 48.9 min (minor, R). (er 99:1). (S)-3-(2-Nitro-1-(2-nitrophenyl)ethyl)pentane-2,4-dione (15da). 22 Colorless solid (78 mg, 88% yield), mp 104−105 °C. (Lit. 1 mp 112− 114 °C). [α]D23 = +84.3 (c = 1.4, CHCl3, er 99:1). (Lit. 1 [α]D23 = −123.1 (c = 1, CHCl3, 97% ee, (R)). 1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 2.12 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 4.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.73 (ddd, J = 8.7 Hz, 7.3 Hz, 3.7 Hz), 4.82 (dd, J = 13.3 Hz, 3.7 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 13.3 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.9 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.58 (ddd, J = 15.3 Hz, 7.9 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.1 Hz, 1.4 Hz, 1H); HPLC (Lux-amylose 1, hexane/isopropanol 90:10, λ= 210 nm, 1.0 mL/min): tR= 20.7 min (major, S), 22.9 min (minor, R). (er 99:1). (S)-3-(1-(4-Methoxyphenyl)-2-nitroethyl)pentane-2,4-dione (15ea). 19a Colorless solid (72 mg, 86% yield), mp 113−114 °C. (Lit. 20 mp 116−118 °C). [α]D23 = +156.3 (c = 0.3, CHCl3, er 98:2). (Lit. 20 [α]D23 =−137.1 (c = 1.1, CHCl3, 88%ee, (R)). 1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ1.94 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.19 (ddd, J = 10.9, 7.4, 5.3 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.59 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H); HPLC (Lux-amylose-1, hexane/ isopropanol 80:20, λ= 210 nm, 1.0 mL/min): tR= 14.9 min (major, S), 27.8 min (minor, R). (er 99:1). (S)-3-(1-Naphthalen-1-yl-2-nitro-ethyl)-pentane-2,4-dione (15fa). 23 Colorless oil (81 mg, 90% yield). [α]D23 = +190.3 (c = 1.2, CHCl3, er 99:1). (Lit. 20 [α]D23 =−182.0 (c = 1.1, CHCl3, 95% ee, (R)) .1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ1.87 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 4.71 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 12.2, 4.8 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 5.21 (m, 1H), 7.27 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 1H); 7.55 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H); HPLC (Chiralpak AS-H, hexane/isopropanol 80:20, λ= 210 nm, 0.8 mL/ min): tR= 13.9 min (major, S), 17.1 min (minor, R). (er 99:1). (S)-3-(1-Naphthalen-2-yl-2-nitro-ethyl)-pentane-2,4-dione (15ga). 19a Colorless solid (75 mg, 83% yield), mp 138−140 °C. [α]D23 = +98.0 (c = 0.9, CHCl3, er 95:5).1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.95 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.42 (ddd, J = 10.7, 8.1, 4.4 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 12.5, 4.4 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 12.4, 8.1 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H); HPLC (Luxamylose-1, hexane/isopropanol 90:10, λ= 210 nm, 1.0 mL/min): tR= 18.3 min (major, S), 23.4 min (minor, R). (er 95:5). (R)-3-(1-(Furan-2-yl)-2-nitroethyl)pentane-2,4-dione (15ha). 1 Colorless solid (60 mg, 84% yield), mp 100−102 °C. (Lit. 1 mp 94− 95 °C). [α]D23 = +148.7 (c = 1.0, CHCl3, er 97:3). (Lit. 1 [α]D23 = −162.4 (c = 1, CHCl3, 97% ee, (S)). 1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 2.05 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 4.31 (m, 1H), 4.36 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 4.64 (m, 2H), 6.14 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 3.3, 1.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H); HPLC (Lux-amylose-1, hexano/isopropanol 90:10, λ= 220 nm, 1.0 mL/min): tR= 13.2 min (major, R), 15.6 min (minor, R). (er 96:4). (S)-2-(2-Nitro-1-phenylethyl)-1,3-diphenylpropane-1,3-dione (15ab). 19a Colorless solid (92 mg, 82% yield), mp 144−146 °C. [α]D23 = +16.1 (c = 1.6, CH2Cl2, er 91:9). [Lit. 24 [α]D23 = +21.3 (c = 1, CH2Cl2, er 99:1)]. 1H NMR (500 MHz, CDCl3,) δ4.63 (m, 1H), 4.99 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16−7.24 (m, 5H), 7.34−7.41 (m, 4H), 7.49−7.56 (m, 2H), 7.77−7.79 (m, 2H), 7.85− 7.87 (m, 2H); HPLC (Lux-amylose-1, hexane/isopropanol 75:25, λ= 210 nm, 1.0 mL/min): tR= 11.1 min (major, S), 27.4 min (minor, R). (er 94:6). (S)-2-((S)-2-Nitro-1-phenylethyl)-1-phenylbutane-1,3-dione (15ac). 5,25 Colorless solid (80 mg, 86% yield as a mixture 60:40 of diastereoisomers). 1H NMR (500 MHz, CDCl3, major diast.): δ1.93 (s, 3H), 4.53 (ddd, J = 10.0, 8.6, 4.6 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 12.6, 8.5 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 12.6, 4.6 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.25−7.35 (m, 5H), 7.51 (m, 2H), 7.64 (m, 1H), 8.03 (m, 2H); 1H NMR (500 MHz, CDCl3, minor diast.): δ2.22 (s, 3H), 4.43 (ddd, J = 10.1, 8.6, 4.3 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 12.8, 4.3 Hz, 1H), 4.85 (dd, J = 12.8, 8.6 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.13−7.21 (m, 5H), 7.43 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.81 (m, 2H); HPLC (Lux-amylose-1, hexane/isopropanol 97:3, λ= 210 nm, 1.0 mL/min): tR(major diast.) = 34.6 min (major, S,S), 49.4 min (minor, R,R). (er 96:4). tR(minor diast.) = 31.1 min (major, R,S), 44.0 min (minor, S,R). (er 95:5). 3-((S)-2-Nitro-1-phenylethyl)-2,4-dioxopentanedinitrile (15ad). 26a Yellow oil (30 mg, 47% yield). [α]D23 =−1.5 (c = 0.7, CHCl3, er 60:40). [Lit. 26b [α]D23 = +5.4 (c = 0.5, CHCl3, er 90:10, (R)]. 1H NMR (500 MHz, CDCl3,): δ4.08 (m, 1H), 4.44 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 14.3, 6.0 Hz, H), 4.99 (dd, J = 14.3, 8.1 Hz, 1H), 7.34−7.38 (m, 2H), 7.46−7.50 (m, 3H); HPLC (Chiralcel OD, hexane/isopropanol 50:50, λ= 210 nm, 1.0 mL/min): tR(minor, R)= 11.3 min, 42.6 min (major, S). (er 52:48). Diethyl (S)-2-(2-Nitro-1-phenylethyl)malonate (15ae). 19b Colorless solid (35 mg, 38% yield), mp 42−43 °C, (Lit. 19b mp 41−42 °C). [α]D23 = +4.8 (c = 1.0, CHCl3, er 83:17). (Lit. 19b [α]D23 = +6.8 (c = 1.0, CHCl3, 95% ee)). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ1.03 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.80 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.99 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.22 (m, 3H), 4.84 (dd, J = 13.0, 9.0 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 13.0, 5.0 Hz, 1H), 7.20−7.32 (m, 5H); HPLC (Lux-amylose-1, hexane/isopropanol 80:20, λ= 220 nm, 1.0 mL/min): tR= 10.8 min (minor, R), 30.4 min (major, S). (er 83:17). Dimethyl 2-Chloro-2-((S)-2-nitro-1-phenylethyl)malonate (15af). 13 Colorless solid (71 mg, 75% yield), mp 172−174 °C. [α]D23 = +1.6 (c = 1.0, CHCl3, er 65:35). (Lit. 13 [α]D23 = +4.6 (c = 0.9, CHCl3, er >99:1)). 1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ3.60 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.64 (dd, J = 10.4, 3.4 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 13.6, 10.4 Hz, 1H), 5.22 ((dd, J = 13.6, 3.4 Hz, 1H), 7.30−7.38 (m, 5H); HPLC The Journal of Organic Chemistry Article DOI: 10.1021/acs.joc.7b01177 J. Org. Chem. 2017, 82, 8444−8454 8451 (Chiralcel OD, hexane/isopropanol 90:10, λ= 220 nm, 1.0 mL/min): tR(major, S) = 10.3 min, 18.1 min (minor, R). (er 65:35). (2S,3S)-Ethyl 2-Acetyl-4-nitro-3-phenylbutanoate (15ag). 19 Colorless solid (65 mg, 78% yield). 1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ0.98 (t, J = 7.1 Hz, 1.8H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 1.2H), 2.03 (s, 1.2H), 2.28 (s, 1.8H), 3.94 (q, J = 7.1 Hz, 1.2H), 4.02 (d, J = 9.7 Hz, 0.4H), 4.10 (d, J = 10.0 Hz, 0.6H), 4.22 (m, 1.8H) 4.73 (m, 1.2H), 4.78 (dd, J = 12.9 Hz, J = 8.9 Hz, 0.4H), 4.83 (dd, J = 12.9 Hz, J = 4.9 Hz, 0.4H), 7.17− 7.19 (m, 2H), 7.24−7.30 (m, 3H); HPLC (Lux-amylose-1, hexane/ isopropanol 95:5, λ= 220 nm, 1.0 mL/min): tR(major diast.) = 27.1 min (major, 2S,3S), 39.4 min (minor, 2R,3R). (er 96:4). tR(minor diast.) = 41.5 min (minor, 2S,3R), 68.6 min (major, 2R,3S). (er 94:6). (R)-3-Methyl-3-(2-nitro-1-phenylethyl)pentane-2,4-dione (15ah). 11b Colorless oil (70 mg, 89% yield). [α]D23 = +32.5 (c = 1.0, CHCl3, er 99:1). (Lit. 11b [α]D23 = +29.0 (c = 1, CHCl3, er 93:7)). 1H NMR (500 MHz, CDCl3,) δ1.39 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 4.19 (dd, J = 11.0, 3.6 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 13.4, 3.6 Hz, 1H), 4.85 (dd, J = 13.4, 11.0 Hz, 1H), 7.14−7.16 (m, 2H), 7.24−7.30 (m, 3H); HPLC (Lux-amylose-1, hexane/isopropanol 95:5, λ= 210 nm, 1.0 mL/min): tR= 17.1 min (minor, S), 20.1 min (major, R). (er 99:1). (2R,3R)-Ethyl 2-Acetyl-2-methyl-4-nitro-3-phenylbutanoate (15ai). 27 Colorless solid (65 mg, 74% yield). 1H NMR (500 MHz, CDCl3, major diast.) δ1.18 (t, J= 7.2 Hz, 1.8H), 1.22 (s, 1.2H), 1.29 (t, J= 7.1 Hz, 1.2H), 1.42 (s, 1.8H), 2.10 (s, 1.8H), 2.15 (s, 1.2H), 3.98−4.15 (m, 1.6H), 4.22 (m, 0.6H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 0.8H), 4.86−4.98 (m, 2H), 7.11−7.13 (m, 0.8H), 7.19−7.22 (m, 1.2H), 7.25−7.30 (m, 3H); HPLC (Chiralcel OD, n-hexane/2-propanol = 98/2, 1 mL/min, λ= 220 nm): tR(major diastereoisomer) = 16.1 min (major, 2R,3R), 24.6 min (minor, 2S,3S); tR(minor diastereoisomer) = 14.3 min (major, 2S,3R), 34.5 min (minor, 2R,3S). (S)-Ethyl 1-((R)-2-Nitro-1-phenylethyl)-2-oxocyclopentanecarboxylate (17aa). 27 Colorless oil (78 mg, 85% yield). [α]D23 = +32.8 (c = 1.0, CHCl3, er >99:1). (Lit. 27 [α]D23 = +30.8 (c = 1, CHCl3,er 96:4)). 1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.81− 2.06 (m, 4H), 2.36 (m, 2H), 4.07 (dd, J = 10.9, 3.8 Hz, 1H), 4.21 (m, 2H), 5.01 (dd, J = 13.6, 11.0 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 13.6, 3.8 Hz, 1H), 7.25−7.32 (m, 5H); HPLC (Chiralcel OD, hexane/isopropanol 80:20, λ= 220 nm, 1.0 mL/min,): tR(major diast.) = 8.1 min (major, S,R), 11.1 min (minor, R,S). (er >99:1). (S)-Ethyl 1-((R)-2-Nitro-1-phenylethyl)-2-oxocyclohexanecarboxylate (17ab). 27 Colorless solid (79 mg, 82% yield). mp 101−103 °C. [α]D23 =−88.2 (c = 1.0, CHCl3, er 98:2). (Lit. 27 [α]D23 =−86.5 (c = 1, CHCl3, er 97:3)). 1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.42−1.73 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 3.98 (dd, J = 11.2, 3.2 Hz, 1H), 4.19 (m, 2H), 4.78 (dd, J = 13.4, 11.2 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 13.4, 3.2 Hz, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.25 (m, 3H); HPLC (Chiralcel OD, hexane/isopropanol 95:5, λ= 220 nm, 1.0 mL/min): tR(major diast.) = 10.5 min (major, S,R), 14.9 min (minor, R,S). (er 98:2). (S)-Methyl 1-((R)-2-Nitro-1-phenylethyl)-2-oxocycloheptanecarboxylate (17ac). 27 Colorless oil (98 mg, 98% yield). [α]D23 = −27.3 (c = 0.8, CHCl3, er >99:1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3,): δ 1.42 (m, 1H); 1.52−1.61 (m, 4H), 1.67 (m, 1H); 1.76 (m, 1H); 1.90 (m, 1H); 2.51 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.06 (dd, J = 10.1, 4.1 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 13.6, 10.1 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 13.6, 4.1 Hz, 1H), 7.13−7.16 (m, 2H), 7.27−7.32 (m, 3H); HPLC (Chiralcel OD, hexane/isopropanol 95:5, λ= 220 nm, 1.0 mL/min): tR(major diast.) = 12.9 min (major, S,R). (er 100:0). (R)-2-Acetyl-2-((R)-2-nitro-1-phenylethyl)cyclopentanone (17ad). 27 Colorless solid (78 mg, 94% yield, as a mixture of anti/syn (81:19) diastereoisomers). 1H NMR (500 MHz, CDCl3, major diast.): δ1.68−1.76 (m, 3H), 1.97 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.57 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 11.5, 3.9 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 13.5, 3.9 Hz, 1H), 4.86 (dd, J = 13.5, 11.5 Hz, 1H), 7.24−7.33 (m, 5H); HPLC (Chiralcel OD, hexane/isopropanol 70:30, λ= 220 nm, 1.0 mL/min): tR(major diast.) = 10.6 min (major, R,R), 43.4 min (minor, S,S). (er 100:0). tR(minor diast.) = 12.6 min (major, S,R), 18.6 min (minor, R,S). (er 100:0). (R)-3-Acetyl-dihydro-3-((R)-2-nitro-1-phenylethyl)furan-2(3H)- one (17ae). 27 Colorless solid (66 mg, 80% yield, as a mixture of anti/ syn (56:44) diastereoisomers). 1H NMR (500 MHz, CDCl3, major diast.): δ2.25−2.35 (m, 1H) 2.49 (s, 3H), 2.84 (m, 1H), 3.85 (td, J = 8.9, 4.2 Hz, 1H), 4.03 (dt, J = 8.9, 7.8 Hz, 1H), 4.49−4.56 (m, 2H), 4.85 (dd, J = 13.1, 10.9 Hz, 1H), 7.33−7.37 (m, 5H); 1H NMR (500 MHz, CDCl3, minor diast.): δ2.22−2.31 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.57 (m, 1H), 3.85 (td, J = 8.9, 4.2 Hz, 1H), 4.09 (td, J= 8.9, 5.6 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 11.2, 3.6 Hz, 1H), 4.74 (m, J = 13.4, 3.6 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 13.4, 11.2 Hz, 1H), 7.28−7.32 (m, 2H), 7.33−7.39 (m, 3H); HPLC (Chiralcel OD, hexane/isopropanol 70:30, λ= 220 nm, 1.0 mL/min): tR(major diast.) = 10.6 min (major, R,R). (er 100:0). tR (minor diast.) = 12.8 min (major, S,R), 20.9 min (minor, R,S). (er 97:3). General Procedure for One-Pot Synthesis of 19 and 23. To a mixture of (E)-2-(2-nitrovinyl)phenol (0.3 mmol) and catalyst (0.015 mmol, 0.05 equiv), 1,3-dicarbonyl compound (0.6 mmol, 2 equiv) was added and the reaction mixture was stirred at rt in wheaton vial until consumption of the starting material (TLC). In the reactions catalyzed by homogeneous catalyst 10, toluene (5 mL per mmol) and PTSA monohydrate (20 mol%) were added, and the mixture was heated for 2 h at 100 °C. The solution was cooled to rt, the solvent eliminated under vacuum, and the residue was purified by flash chromatography to afford the product. The same experimental procedure was followed for the reactions catalyzed by supported squaramide 8, except that the catalyst was separated by filtration before treatment with toluene/ PTSA. The enantiomeric excess was determined by chiral-phase HPLC analysis using mixtures of hexane/isopropanol as eluent. (S)-1-(2-Methyl-4-(nitromethyl)-4H-chromen-3-yl)ethan-1-one (19ia). This compound was purified by column chromatography on silica gel (eluent: hexane/EtOAc 8/1): 69 mg (93% yield). Colorless oil. [α]D23 =−23.7 (c = 0.5, CHCl3) (er 99:1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ2.46 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 4.37 (dd, J = 11.6, 8.0 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 11.6, 4.2 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 8.0, 4.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09−7.15 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz), 7.24− 7.32 (m, 1H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ20.9, 30.9, 35.1, 80.2, 111.4, 116.3, 120.6, 125.2, 128.1, 128.9, 150.5, 163.7, 196.7; IR (ATR): 2919, 1680, 1629, 1582, 1543, 1487, 1460, 1377, 1357, 1227, 1188, 943, 758 cm−1; HRMS (ESI-QTOF) m/z: [M+H]+Calcd for C13H14NO4248.0917; Found 248.0921; HPLC (Chiralcel OD, hexane/isopropanol 90:10, λ= 254 nm, 1.0 mL/min): tR= 14.2 min (major, S), 18.0 min (minor, R). (S)-1-(2-Ethyl-4-(Nitromethyl)-4H-chromen-3-yl)propan-1-one (19ij). This compound was purified by column chromatography on silica gel (eluent: hexane/EtOAc 15/1): 69 mg (84% yield). Colorless oil. [α]D23 =−36.6 (c = 1.2, CHCl3) (er 99:1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3H); 2.74 (m, 4H), 4.31 (dd, J = 11.7, 8.5 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 11.7, 4.4 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 7.05−7.10 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.24−7.32 (m, 1H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ8.7, 11.7, 26.6, 35.0, 35.5, 80.2, 110.1, 116.2, 120.8, 125.0, 128.0, 128.9, 150.8, 166.9, 200.3; IR (ATR): 2978, 2935, 1684, 1629, 1582, 1546, 1487, 1460, 1377, 1361, 1227, 1188, 919, 758 cm−1; HRMS (ESI-QTOF) m/z: [M+H]+Calcd for C15H18NO4276.1230; Found 276.1233; HPLC (Chiralcel OD, hexane/isopropanol: 98:2, λ= 254 nm, 1 mL/min): tR= 11.0 min (major, S), 24.5 min (minor, R). (S)-Methyl 2-Methyl-4-(nitromethyl)-4H-chromene-3-carboxylate (19ik). 16b This compound was purified by column chromatography on silica gel (eluent: hexane/EtOAc 8/1): 57 mg (72% yield). Colorless solid. mp 91−92 °C. (Lit. 16b mp 93 °C). [α]D23 =−64.0 (c = 0.5, CHCl3). (er >99:<1). [Lit. 16b [α]D23 = +88.4 (c = 1.0, CHCl3, 98% ee) for (R) enantiomer]. 1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ2.47 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.41 (dd, J = 11.6, 7.8 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 11.6, 4.4 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 7.8, 4.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (td, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.24− 7.32 (m, 1H); HPLC (Chiralpak IA, hexane/isopropanol 95:5, λ= 254 nm, 0.5 mL/min): tR= 16.1 min (major, S), 16.8 min (minor, R). (S)-1-(6-Bromo-2-methyl-4-(nitromethyl)-4H-chromen-3-yl)- ethanone (19ja). This compound was purified by column chromatography on silica gel (eluent: hexane/EtOAc 4/1): 80 mg (82% yield). Colorless oil. [α]D23 = +53.4 (c = 0.8, CHCl3) (er 99:1). The Journal of Organic Chemistry Article DOI: 10.1021/acs.joc.7b01177 J. Org. Chem. 2017, 82, 8444−8454 8452 1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ2.44 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 4.40 (dd, J = 12.0, 7.4 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 12.0, 4.2 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 7.4, 4.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz); 13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ20.9, 31.0, 34.8, 79.9, 111.2, 117.5, 118.1, 122.8, 130.7, 132.0, 149.7, 163.5, 196.5; IR (ATR): 2923, 1680, 1625, 1546, 1479, 1377, 1231, 1184, 817, 730 cm−1; HRMS (ESI-QTOF) m/z:[M+Na] +Calcd for C13H12BrNO4Na 347.9842; Found 347.9856; HPLC (Chiralcel OD, hexane/isopropanol 90:10, λ= 254 nm, 1.0 mL/min): tR= 18.7 min (major, S), 22.6 min (minor, R). (S)-1-(2,6-Dimethyl-4-(nitromethyl)-4H-chromen-3-yl)ethanone (19ka). This compound was purified by column chromatography on silica gel (eluent: hexane/EtOAc 4/1): 60 mg (77% yield). Colorless oil. [α]D23 = +14.0 (c = 0.8, CHCl3) (er >99:<1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ2.15 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 4.40 (dd, J = 12.0, 7.5 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 12.0, 4.2 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 7.5, 4.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3)δ20.8, 21.0, 30.9, 35.2, 80.2, 111.2, 116.0, 120.3, 128.2, 129.6, 134.9, 148.5, 164.0, 196.8; IR (ATR): 2923, 1685, 1625, 1546, 1499, 1424, 1377, 1254, 1211, 947, 817, 734, 671 cm−1; HRMS (ESI-QTOF) m/z: [M+H]+Calcd for C14H16NO4262.1074; Found 262.1076; HPLC (Chiralcel OD, hexane/isopropanol 90:10, λ= 254 nm, 1.0 mL/min): tR= 11.1 min (major, S), 14.9 min (minor, R). (R)-2-(1-Nitro-4-oxopentan-2-yl)phenyl benzoate (20ib). 17a To a mixture of (E)-2-(2-nitrovinyl)phenol (50 mg, 0.3 mmol), and catalyst 10 (5 mg, 0.015 mmol, 0.05 equiv), was added a solution of dibenzoylmethane (135 mg, 0.6 mmol, 2 equiv) in DCM (0.4 mL), and the reaction mixture was stirred at rt in a wheaton vial until consumption of the starting material (TLC). The crude reaction mixture was purified by flash chromatography (hexane/ethyl acetate 4/1) to yield 20ib (93 mg, 80% yield). Colorless oil. [α]D23 = +7.0 (c = 0.9, CHCl3) (er 93:7). 1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ3.41 (dd, J = 17.6, 7.9 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 17.6, 6.0 Hz, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.76 (dd, J = 12.7, 7.4 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 12.7, 6.9 Hz, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.52 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 7.7 Hz, 2H); HPLC (Lux-amylose-1, hexane/ isopropanol 90:10, λ= 220 nm, 1.0 mL/min): tR= 25.2 min (major, S), 26.8 min (minor, R). (1′S,4R)-4-(Nitromethyl)spiro[chroman-3,1′-cyclopentane]-2,2′- dione (23if). 16a This compound was purified by column chromatography on silica gel (eluent: hexane/EtOAc 4/1): 58 mg (70% yield). Colorless solid. mp 157−159 °C. (Lit. 16a mp 159 °C). [α]D23 =−36.0 (c = 0.4, CHCl3) (er >99:<1). [Lit. 16a [α]D23 =−42.4 (c = 1.0, CHCl3, 99% ee) for (1′S,4R) stereoisomer]. 1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ 1.93−2.10 (m, 3H), 2.18 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 10.1, 5.0 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 13.5, 10.1 Hz, 1H), 5.54 (dd, J = 13.5, 5.0 Hz, 1H), 7.00−7.20 (m, 3H), 7.38 (ddd, J = 8.2, 7.0, 2.0 Hz, 1H); HPLC (Chiralcel OD, hexane/isopropanol 90:10, λ= 220 nm, 1 mL/min): tR= 35.2 min (major), 46.2 min (minor). Methyl (9R,9aS)-9-(Nitromethyl)-1,2,9,9a-tetrahydrocyclopenta [b]chromene-9a-carboxylate (24if). 16a To a mixture of (E)-2-(2nitrovinyl)phenol (50 mg, 0.3 mmol) and catalyst 10 (5 mg, 0.015 mmol, 0.05 equiv) was added methyl 2-oxocyclopentanecarboxylate (0.075 mL, 0.6 mmol, 2 equiv), and the reaction mixture was stirred at rt in a wheaton vial and monitored by TLC. After complete conversion of the starting material, DCM (1.8 mL) and P2O5(128 mg, 0.9 mmol, 3 equiv) were added and stirred for 2 d at −20 °C. The crude reaction mixture was then filtered through a small pad of silica gel and purified by flash chromatography (DCM/pentane: 1/2) to yield 24if (55 mg, 64% yield). Colorless solid, mp 155−156 °C. (Lit. 16a mp 158 °C). [α]D23 =−76.0 (c = 0.3, CHCl3) (er >99:1). (Lit. 16a [α]D23 =−85.0 (c = 1.0, CHCl3) for (9R,9aS) stereoisomer). 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 2.02−2.11 (m, 1H), 2.25−2−39 (m, 2H), 2.44 (dddd, J = 15.4, 8.8, 6.7, 2.1 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 4.24 (dd, J = 12.5, 8.4 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 8.4, 5.8 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 12.5, 5.8 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 2.8, 2.2 Hz, 1H), 6.89−6.96 (m, 2H), 7.07 (ddd, J = 8.1, 1.7, 0.6 Hz, 1H), 7.21 (ddd, 8.3, 7.5, 1.7 Hz, 1H); HPLC (Chiralpak IA, hexane/isopropanol 90:10, λ= 254 nm, 1 mL/min): tR= 8.6 min (major, R), 9.1 min (minor, S). ■ASSOCIATED CONTENT * SSupporting Information The Supporting Information is available free of charge on the ACS Publications website at DOI: 10.1021/acs.joc.7b01177. Copies of 1H NMR and 13C NMR spectra for all new compounds, IR (ATR) for supported squaramides, and copies of the HPLC chromatograms (PDF) ■AUTHOR INFORMATION Corresponding Authors *E-mail: [email protected] *E-mail: [email protected] ORCID Rafael Pedrosa: 0000-0002-3652-7301 Notes The authors declare no competing financial interest. ■ACKNOWLEDGMENTS Authors thank the Spanish MINECO (Project FEDERCTQ2014-59870-P) for financial support. ■REFERENCES (1) Malerich, J. P.; Hagihara, K.; Rawal, V. H. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 14416. (2) For some recent reviews see: (a) Alema n, J.; Parra, A.; Jiang, H.; Jørgensen, K. A. Chem. - Eur. J. 2011,17, 6890. (b) Chauhan, P.; Mahajan, S.; Kaya, U.; Hack, D.; Enders, D. Adv. Synth. Catal. 2015, 357, 253. (c) Zhao, B.-L.; Li, J.-H.; Du, D.-M. Chem. Rec. 2017,17,1. (3) (a) Badiola, E.; Fiser, B.; Gomez-Bengoa, E.; Mielgo, A.; Olaizola, I.; Urruzuno, I.; García, J. M.; Odriozola, J. M.; Razkin, J.; Oiarbide, M.; Palomo, C. J. Am. Chem. Soc. 2014,136, 17869. (b) Etxabe, J.; Izquierdo, J.; Landa, A.; Oiarbide, M.; Palomo, C. Angew. Chem., Int. Ed. 2015,54, 6883. (c) Bera, K.; Satam, N. S.; Namboothiri, I. N. N. J. Org. Chem. 2016,81, 5670. (4) (a) Chen, S.; Pan, J.; Wang, Y.; Zhou, Z. Eur. J. Org. Chem. 2014, 2014, 7940. (b) Wu, L.-L.; Zheng, Y.; Wang, Y.-M.; Zhou, Z.-H. RSC Adv. 2016,6, 11602. (c) Cui, L.-Y.; Wang, Y.-H.; Chen, S.-R.; Wang, Y.-M.; Zhou, Z.-H. RSC Adv. 2015,5, 88133. (d) Wang, Y.; Pan, J.; Jiang, R.; Wang, Y.; Zhou, Z. Adv. Synth. Catal. 2016,358, 195. (5) Kasaplar, P.; Riente, P.; Hartmann, C.; Perica s, M. A. Adv. Synth. Catal. 2012,354, 2905. (6) (a) Kasaplar, P.; Rodríguez-Escrich, C.; Perica s, M. A. Org. Lett. 2013,15, 3498. (b) Osorio-Planes, L.; Rodríguez-Escrich, C.; Perica s, M. A. Catal. Sci. Technol. 2016,6, 4686. (7) Kardos, G.; Soos, T. Eur. J. Org. Chem. 2013,2013, 4490. (8) Veverkova , E.; Bilka, S.; Baran, R.; Sebesta, R. Synthesis 2016,48, 1474. (9) Xu, X.; Cheng, T.; Liu, X.; Jin, R.; Liu, G.; Xu, J. ACS Catal. 2014, 4, 2137. (10) (a) Pedrosa, R.; Andre s, J. M.; Gamarra, A.; Manzano, R.; Pe rezLopez, C. Tetrahedron 2013,69, 10811. (b) Pedrosa, R.; Andre s, J. M.; Manzano, R.; Pe rez-Lopez, C. Tetrahedron Lett. 2013,54, 3101. (11) (a) Pedrosa, R.; Andre s, J. M.; Avila, D. P.; Ceballos, M.; Pindado, R. Green Chem. 2015,17, 2217. (b) Andre s, J. M.; Ceballos, M.; Maestro, A.; Sanz, I.; Pedrosa, R. Beilstein J. Org. Chem. 2016,12, 628. (12) Andre s, J. M.; de la Cruz, N.; Valle, M.; Pedrosa, R. ChemPlusChem 2016,81, 86. (13) Andre s, J. M.; Manzano, R.; Pedrosa, R. Chem. - Eur. J. 2008,14, 5116. (14) Andre s, J. M.; Maestro, A.; Rodríguez-Ferrer, P.; Simon, I.; Pedrosa, R. ChemistrySelect 2016,1, 5057. (15) For some reviews see: (a) Ferreira, S. B.; da Silva, F. C.; Pinto, A. C.; Gonzaga, D. T. G.; Ferreira, V. F. J. Heterocycl. Chem. 2009,46, The Journal of Organic Chemistry Article DOI: 10.1021/acs.joc.7b01177 J. Org. Chem. 2017, 82, 8444−8454 8453 1080. (b) Shen, H. C. Tetrahedron 2009,65, 3931. (c) Deiters, A.; Martin, S. F. Chem. Rev. 2004,104, 2199. (16) For recent examples see: (a) Enders, D.; Urbanietz, G.; Hahn, R.; Raabe, G. Synthesis 2012,44, 773. (b) Enders, D.; Urbanietz, G.; Raabe, G. Synthesis 2011,2011, 1905. (c) Lee, Y.; Seo, S. W.; Kim, S.- G. Adv. Synth. Catal. 2011,353, 2671. (17) (a) Zhang, W.; Wang, Y.; Bai, C.; Wen, J.; Wang, N. Chin. J. Chem. 2015,33, 401. (b) Liu, Y.; Wang, Y.; Song, H.; Zhou, Z.; Tang, C. Adv. Synth. Catal. 2013,355, 2544. (18) Xia, X.-F.; Shu, X.-Z.; Ji, K.-G.; Yang, Y.-F.; Shaukat, A.; Liu, X.- Y.; Liang, Y. M. J. Org. Chem. 2010,75, 2893. (19) (a) Rao, K. S.; Trivedi, R.; Kantam, M. L. Synlett 2015,26, 221. (b) Evans, D. A.; Mito, S.; Seidel, D. J. Am. Chem. Soc. 2007,129, 11583. (20) Gao, P.; Wang, C.; Wu, Y.; Zhou, Z.; Tang, C. Eur. J. Org. Chem. 2008,2008, 4563. (21) Dong, Z.; Qiu, G.; Zhou, H.-B.; Dong, C. Tetrahedron: Asymmetry 2012,23, 1550. (22) Yao, W.; Chen, M.; Liu, X.; Jiang, R.; Zhang, S.; Chen, W. Catal. Sci. Technol. 2014,4, 1726. (23) Menguy, L.; Couty, F. Tetrahedron: Asymmetry 2010,21, 2385. (24) Tan, B.; Zhang, X.; Chua, P. J.; Zhong, G. Chem. Commun. 2009, 779. (25) Almasi, D.; Alonso, D. A.; Gomez-Bengoa, E.; Na jera, C. J. Org. Chem. 2009,74, 6163. (26) (a) Ashokkumar, V.; Siva, A. Org. Biomol. Chem. 2015,13, 10216. (b) Arai, T.; Oka, I.; Morihata, T.; Awata, A.; Masu, H. Chem. - Eur. J. 2013,19, 1554. (27) Manzano, R.; Andre s, J. M.; Muruza bal, M. D.; Pedrosa, R. Adv. Synth. Catal. 2010,352, 3364. The Journal of Organic Chemistry Article DOI: 10.1021/acs.joc.7b01177 J. Org. Chem. 2017, 82, 8444−8454 8454 zCatalysis Short Synthesis of Novel Recyclable Chiral Bifunctional Thioureas from Aminoalkyl Polystyrene and their use as Organocatalysts in Stereoselective aza-Henry Reaction. Jose ´M. Andre ´s,* Alicia Maestro, Patricia Rodrı ´guez-Ferrer, Inmaculada Simo ´n, and Rafael Pedrosa*[a] A series of supported bifunctional thioureas has been prepared, in one or two steps, from commercially available aminoalkyl polystyrene resins. They differ in the length of the tether attaching the thiourea to the polymer chain, and the nature of the amino thiourea component. All the materials are able to promote stereoselective aza-Henry reaction with very good stereoselection, and they can be recycled maintaining the catalytic activity. Introduction The search for novel highly efficient and recoverable organocatalysts to be used in enantioselective transformations constitutes a research field of continuous interest. Two main problems are associated to organocatalytic transformations: one of them refers to the high loading of catalyst used to promote efficient transformations,[1] and the second one is related with the recovering and recycling of the catalyst.[2] The most studied solution for the last problem refers to the preparation of different solid materials decorated with the catalysts. Bifunctional ureas and thioureas are organocatalysts able to activate both the nucleophile and electrophile by non-covalent interactions,[3] and the first supported thiourea was described twenty years ago.[4] Since then, it has been reported some examples of thioureas supported on polystyrene resins,[5] and different inorganic materials,[6] increasing the easy recovering of the catalysts and the efficiency and greenness of the processes. As a part of our interest in the synthesis of renewable organocatalysts for different enantioselective transformations we have recently described some polymeric chiral bifunctional thioureas prepared by both bottom-up synthesis,[7] or anchored on commercially available chlorosulfonyl polystyrene.[8] In general, the last way needs for a previous manipulation of the resins or the thiourea components to put a functionalized tether which facilitates the anchorage of the catalyst into the polymer. Trying to simplify the synthesis of that kind of recoverable catalysts, we envisaged that commercial aminoalkyl polystyrene resins could be a good alternative for direct installation a chiral bifunctional thiourea into the polymeric material. To that end, two different approaches were followed. In the first one, the chiral thiourea could be incorporated by direct reaction of the resin with a chiral a-amino isothiocyanate (A), but in the second one, the final thiourea could be prepared by reaction of different chiral diamines with a polymeric isothiocyanate (B) obtained from the aminoalkyl polystyrene (Figure 1). Results and Discussion Chiral a-amino isothiocyanates 2a-dwere prepared from diamines 1a-d[9] in two different ways. Diamines 1a,b reacted with an ethereal solution of carbon disulfide in the presence of DCC[10] leading to isothiocyanates 2a,b in moderate yields, whereas 2c,d were obtained, in good yields, by reaction of diamines 1c,d with carbon disulfide and TEA, followed by treatment of the reaction mixture with di-tert-butyl dicarbonate in ethanol and catalytic DMAP.[11] Isothiocyanate 4, derived from (1R,2R)-1,2-cyclohexane diamine, was synthesized by reaction of diamine 3[12] with thiophosgene and triethylamine in DCM at room temperature.[13] Polymeric isothiocyanate 8was quantitatively obtained by treatment of commercially available aminoethyl polystyrene resin 6with thiophosgene/TEA in DCM at rt. The effective func- [a] Dr. J. M. Andrs, Dr. A. Maestro, P. Rodrguez-Ferrer, I. Simn, Prof.Dr. R. Pedrosa Instituto CINQUIMA and Departamento de Qumica Orgnica, Facultad de Ciencias Universidad de Valladolid Paseo de Beln 7, 47011-Valladolid. Spain E-mail: [email protected].es [email protected] Supporting information for this article is available on the WWW under http://dx.doi.org/10.1002/slct.201601213 Figure 1. Two different approaches to supported chiral bifunctional thioureas. Full Papers DOI: 10.1002/slct.201601213 5057 ChemistrySelect 2016,1, 5057–5061  2016 Wiley-VCH Verlag GmbH &Co. KGaA, Weinheim [Document text truncated for crawler view.]