Saturación Renal de Oxígeno como nuevo marcador para la Insuficiencia Renal Aguda asociada a la Cirugía Cardiaca en el Adulto

Departamento*de*Cirugía,*Oftalmología,* Otorrinolaringología*y*Fisioterapia SATURACIÓN RENAL DE OXÍGENO COMO NUEVO MARCADOR PARA LA INSUFICIENCIA RENAL AGUDA ASOCIADA A CIRUGÍA CARDIACA EN EL ADULTO Presentada por D. Christian Joseph Ortega Loubon para optar al grado de doctor en Medicina por la Universidad de Valladolid Dirigida por: Eduardo Tamayo Gómez Pablo Jorge Monjas Inmaculada Fierro Lorenzo VALLADOLID 2018 A mi Familia “Es intentando lo imposible como se realiza lo posible” Henry Barbusse ! ! Secretaría!Administrativa.!Escuela!de!Doctorado.!Casa!del!Estudiante.!C/!Real!de!Burgos!s/n.!47011-Valladolid.!ESPAÑA! Tfno.:!+!34!983!184343;!+!34!983!423908;!+!34!983!186471!-!Fax!983!186397!-!E-mail:!seccion.tercer.[email protected]! ! AUTORIZACIÓN DEL DIRECTOR DE TESIS (Art. 7.2 de la Normativa para la presentación y defensa de la Tesis Doctoral en la UVa) D. Eduardo Tamayo Gómez, con D.N.I. 13087744-L, profesor del departamento de Cirugía, Oftalmología, Otorrinolaringología y Fisioterapia de la Facultad de Medicina de la Universidad de Valladolid, con dirección de correo electrónico a efecto de notificaciones [email protected], como Director de la Tesis Doctoral titulada “SATURACIÓN*RENAL*DE*OXÍGENO*COMO*NUEVO*MARCADOR*PARA*LA* INSUFICIENCIA*RENAL*AGUDA*ASOCIADA*A*CIRUGÍA*CARDIACA*EN*EL*ADULTO”, realizada por D. Christian!Joseph!Ortega!Loubon!con Y2926717G, alumno del Programa de Doctorado en Investigación en Ciencias de la Salud, autoriza su presentación, considerando que reúne todos los requisitos para la presentación, lectura y defensa de la misma. * Valladolid, 29 de Octubre de 2018 El Director de la Tesis, Fdo.: Dr. D. Eduardo Tamayo Gómez SR/SRA. PRESIDENTE/A DE LA COMISIÓN DE DOCTORADO ! ! Secretaría!Administrativa.!Escuela!de!Doctorado.!Casa!del!Estudiante.!C/!Real!de!Burgos!s/n.!47011-Valladolid.!ESPAÑA! Tfno.:!+!34!983!184343;!+!34!983!423908;!+!34!983!186471!-!Fax!983!186397!-!E-mail:!seccion.tercer.[email protected]! ! AUTORIZACIÓN DEL DIRECTOR DE TESIS (Art. 7.2 de la Normativa para la presentación y defensa de la Tesis Doctoral en la UVa) D. Pablo Jorge Monjas, con D.N.I. 71140965-X, profesor asociado del departamento de Cirugía, Oftalmología, Otorrinolaringología y Fisioterapia de la Facultad de Medicina de la Universidad de Valladolid, con dirección de correo electrónico a efecto de notificaciones pablojoryahoo.es, como Director de la Tesis Doctoral titulada “SATURACIÓN*RENAL*DE*OXÍGENO*COMO*NUEVO*MARCADOR*PARA*LA* INSUFICIENCIA*RENAL*AGUDA*ASOCIADA*A*CIRUGÍA*CARDIACA*EN*EL*ADULTO”, realizada por D. Christian!Joseph!Ortega!Loubon!con Y2926717G, alumno del Programa de Doctorado en Investigación en Ciencias de la Salud, autoriza su presentación, considerando que reúne todos los requisitos para la presentación, lectura y defensa de la misma. Valladolid, 29 de Octubre de 2018 El Director de la Tesis, Fdo.: Dr. D. Pablo Jorge Monjas SR/SRA. PRESIDENTE/A DE LA COMISIÓN DE DOCTORADO ! ! Secretaría!Administrativa.!Escuela!de!Doctorado.!Casa!del!Estudiante.!C/!Real!de!Burgos!s/n.!47011-Valladolid.!ESPAÑA! Tfno.:!+!34!983!184343;!+!34!983!423908;!+!34!983!186471!-!Fax!983!186397!-!E-mail:!seccion.tercer.[email protected]! ! AUTORIZACIÓN DEL DIRECTOR DE TESIS (Art. 7.2 de la Normativa para la presentación y defensa de la Tesis Doctoral en la UVa) Dña. Inmaculada Fierro Lorenzo, con D.N.I. 71923801-H, profesora del Departamento de Ciencias de la Salud de la Universidad Europea Miguel de Cervantes, con dirección de correo electrónico a efecto de notificaciones [email protected], como Directora de la Tesis Doctoral titulada “SATURACIÓN*RENAL* DE*OXÍGENO*COMO*NUEVO*MARCADOR*PARA*LA*INSUFICIENCIA*RENAL*AGUDA* ASOCIADA*A*CIRUGÍA*CARDIACA*EN*EL*ADULTO”, realizada por D. Christian!Joseph! Ortega!Loubon!con Y2926717G, alumno del Programa de Doctorado en Investigación en Ciencias de la Salud, autoriza su presentación, considerando que reúne todos los requisitos para la presentación, lectura y defensa de la misma.* Valladolid, 29 de Octubre de 2018 El Director de la Tesis, Fdo.: Dra. Dña. Inmaculada Fierro Lorenzo SR/SRA. PRESIDENTE/A DE LA COMISIÓN DE DOCTORADO ! ! ! ! 16! 1.2.4. Determinantes de perfusión sistémica segura 40 1.2.4.1. Velocidad de flujo de sangre 40 1.2.4.2. Presión arterial 41 1.2.4.3. Hematocrito 41 1.2.4.4. Temperatura 42 1.2.4.5. Manejo del pH 42 1.2.5. Respuesta sanguínea 44 1.2.5.1. Coagulopatía 44 1.2.5.2. Respuesta inflamatoria 46 1.2.5.2.1. Complemento 47 1.2.5.2.2. Neutrófilos 47 1.2.5.2.3. Monocitos 48 1.2.5.2.4. Células endoteliales 48 1.2.5.2.5. Plaquetas 49 1.2.5.2.6. Citoquinas 49 1.3. Complicaciones de la cirugía cardiaca 50 1.3.1. Complicaciones cardiacas 50 1.3.1.1. Taponamiento cardiaco 51 1.3.1.2. Síndrome de bajo gasto cardiaco 51 1.3.1.3. Vasoplejia 52 1.3.2. Complicaciones pulmonares 52 1.3.3. Complicaciones neurológicas 53 1.3.4. Complicaiones infecciosas 54 ! ! 17! 1.3.5. Complicaciones gastrointestinales 54 1.3.6. Complicaciones hematológicas 55 1.3.7. Complicaciones renales 55 2. Insuficiencia renal aguda 2.1. Concepto de IRA 56 2.2. Etiología y factores de riesgo 59 2.3. Patofisiología 60 2.4. Factores de riesgo 61 2.5. Clasificación 66 2.6. Diagnóstico 67 2.6.1. Biomarcadores renales 67 2.7. Prevención 71 2.7.1. Prevención farmacológica 73 2.8. Manejo de IRA 74 3. NIRS cerebral y renal 2. JUSTIFICACIÓN 81 3. HIPÓTESIS 84 4. OBJETIVOS 86 5. MATERIAL Y MÉTODOS 88 1. Diseño del estudio 89 2. Población 89 3. Criterios de inclusión 89 4. Criterios de exclusión 89 ! ! 18! 5. Variables de estudio 90 5.1. Variable principal 90 5.2. Variables independientes 90 5.2.1. Mediciones del NIRS 90 5.3. Recogida de datos 91 5.3.1. Características preoperatorias 91 5.3.2. Características intraoperatorias 92 5.3.2.1. Parámetros de laboratorio intraoperatorio 92 5.3.3. Características postoperatorias 92 5.3.3.1. Parámetros hemodinámicos al ingreso en reanimación 93 6. Análisis estadístico 93 6. RESULTADOS 95 1. Características de la muestra 96 2. Comparación de pacientes con y sin IRACC 98 3. Hallazgos de laboratorio 98 4. Correlación entre la bSo2 y la kSo2 100 5. Comparación de la bSo2 y la kSo2 y el riesgo de desarrollar IRACC 102 6. Curva ROC para predecir IRACC 108 7. DISCUSIÓN 111 1. Hallazgos principales 112 2. La importancia de la monitorización de la kSo2 en el postoperatorio de cirugía cardiaca 112 3. La limitación de la monitorización de la bSo2 en cirugía cardiaca 113 ! ! 19! 4. Factores de riesgo independientes para el desarrollo de IRACC 114 5. Actuales controversias y la importancia del NIRS 115 6. Aplicaciones de los resultados 116 7. Limitaciones del estudio 118 8. CONCLUSIONES 120 9. BIBLIOGRAFÍA 122 10. ANEXOS 157 Anexo I. Informe de la Comisión de Investigación del Hospital Clínico Universitario de Valladolid 158 Anexo II. Informe del Comité Ético de la Investigación Clínica. 159 Anexo III. Informe de Conformidad de la Dirección del Centro 160 Anexo IV. Certificado de presentación en el XXIV Congreso de la SECTCV 161 Anexo V. Consentimiento informado para participar en el estudio 162 Anexo VI. Carta de Aceptación para publicación en la revista “Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery” 167 Anexo VII. Prueba del artículo aceptado 168 ! ! 20! LISTADO DE ABREVIATURAS ADP: Difosfato de adenosina (adenosine diphosphate) AINEs: Anti-inflamatorio no esteroideos AKIN: Grupo de Red de Lesión renal aguda (Acute kidney injury netword9 AL: Ácido láctico aOR: Odds Ratio ajustado (Adjusted odds ratio) ARA-II: Antagonistas de los receptores de angiotensina II AUC: Área bajo la curva (Area under the curve) AV: Auriculoventricular BCIAo: Calón de contrapulsaicón intra-aórtico bSo2: Saturación cerebral de oxígeno (Brain oxygen saturation) CABG: Cirugía de revascularización coronaria (Coronary artery bypass graft) C5a: Componente del complemento 5ª (component complement 5a) C5b-9: Componente del complemento 5b-9 (component complement 5b-9) CEC: Circulación extracorpórea CH: Concentrado de hematíes. CKD-EPI: Colaboración epidemilógica por la enfermedad renal crónica (Chronic Kidney ! ! 21! Disease Epidemiology Collaboration) Cr: Creatinina DA: Dopamina DCP: Derivación Cardiopulmonar EAC: Enfermedad arterial coronaria ECG: Electrocardiograma EPOC: Enfermedad pulmonar obstructiva crónica ERC: Enfermedad renal crónica ES: Error estándar ETE: Ecocardiografía transesofágica FEVI: Fracción de eyección del ventrículo izquierdo FiO2: Fracción inspirada de oxígeno GC: Gasto cardíaco. GPIb-α: Glicoproteína Ib-α (glicoproteíne Ib-α) HES: Almidón Hidroxietil (Hidroxietil starch) HFVVC: Hemodiafiltración veno-venosa continua ! ! 22! IAM: Infarto agudo de miocardio IC: Intervalo de confianza IECAs: Inhibidores del enzima de conversión de angiotensina IGFBP7: Proteína de unión factor de crecimiento similar a la insulina 7 (Insulin-like growth factor-binding protein 7) IL: Interleucina IQR: Rango intercuartílico (Interquartile Range) IRA: Insuficiencia Renal Aguda IRACC: Insuficiencia renal aguda asociado a cirugía cardiaca KDIGO: Grupo de Trabajo para mejorar los Resultados Globales de la Enfermedad Renal Crónica (Kidney Disease improving global outcome) KIM-1: Molécula de daño renal 1 (Kidney injury molecule-1) kSo2: Saturación Renal de oxígeno (Kidney oxygen saturation) L-FABP: Proteína de unión a ácidos grasos de tipo hepático (Liver-type fatty acidbinding protein) MCP-1: Proteína quimioatrayente de monocito -1 (Monocyte chemoattractant protein-1) MDRD: Modificación de la Dieta en la Enfermedad Renal (Modification Diet in Renal Disease) ! ! 23! NAG: N-acetyl-β-d-glucosaminidasa (N-acetyl-β-d-glucosaminidase) NGAL: Lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos (Neutrophil gelatinaseassociated lipocalin) NIRS:Espectrometría de infrarojo cercano (Near-infra-red spectrometry) NTA: necrosis tubular aguda NYHA: Clasificación Funcional de la Asociación del corazón de New York (New York Heart Association) OR: Odds rattio PA: Presión arterial PAF: Factor activador de plaqutas (Platelet activating factor) PAM: Presión arterial media PaCO2: Presión arterial de dióxido de carbono CO2 PaO2: Presión arterial de oxígeno PAR-1: receptor activado de proteasa -1 (Protease activated receptor -1) PCR: Proteína C reactiva PEEP: Presión positiva al final de la espiración pH: Potencial de hidrógeno. ! ! 24! PM: Peso molecular PVC: Presión venosa central RIFLE: Riesgo, Lesión, Fallo, Pérdida y Etapa Terminal de la Enfermedad Renal Crónica (Risk, injury, failure, loss, and end-stage Kidney Disease) ROC: Curva de Característica operativa del receptor (Reciver operating characteristic curve) rSo2: Saturaicón regional de oxígeno (Regional oxygen saturation) SaO2: Saturacíon arterial de oxígeno SD: Desviación estándar (Standard Deviation) SRIS: Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica SvO2: Saturación venosa oxígeno TAVI: Implantación de válvula aórtica transcatéter (transcatheter aortic valve implantation) TCA: tiempo de coagulación activada TFG: Tasa de filtración glomerular TIMP-2: Inhibidor tisular de metaloproteinasa 2 (Tissue inhibitor of metalloproteinase2) TP: Tiempo de protombina ! ! 25! t-PA: Activador tisular de plasminógeno TLR: Receptor toll-like (Toll-like receptor) TRR: Terapia de reemplazo renal TTPA: Tiempo de tromboplastina parcial activada UCI: Unidad de cuidados intensivos VD: Ventrículo derecho VI: Ventrículo izquierdo VIS: Score inotrópico vasoactivo (Vasoactive-inotrope score) VMP: Ventilación mecánica prolongada VO2: Consumo de oxígeno αGST: Glutation-S-transferasa-α (Glutathione-S-trasnferase-α) βGST: Glutation-S-transferasa-β (Glutathione S-trasnferase-β) Introducción ! 32! Richard DeWall desarrolló un oxigenador de burbujas desechable que fue clínicamente eficaz e incrementó en gran medida la facilidad para realizar la cirugía (17). Gracias al avance que supuso la utilización de la CEC, los cirujanos pudieron llevar a cabo diversos procedimientos con visualización directa hasta la fecha inviables, permitiendo avanzar de esta manera hacia el tratamiento de la patología de la Aorta Ascendnete como aneurismas y disecciones aórticas por Michael E. DeBakey y Denton A. Cooley cómo principales líderes (18, 19). El primer uso de la CEC en España tuvo lugar en la Clínica de la Concepción en Madrid, en donde se intervino a un paciente con afección de estenosis pulmonar por Rábago en diciembre de 1958. 1.2.2. Principios de la circulación extracorpórea El principio básico de un sistema de CEC es que la mayoría o la totalidad de la sangre sistémica del paciente, que normalmente vuelve a la aurícula derecha, se deriva en un dispositivo en el que se suministra oxígeno a la sangre y el dióxido de carbono es retirado. Esta sangre arterializada se bombea para ser introducida de nuevo en el paciente generalmente a la aorta desde el dispositivo. Se puede adaptar para proporcionar apoyo circulatorio y respiratorio parcial o total. Hablamos de CEC total cuando todo el retorno venoso vuelve al oxigenador de bomba en lugar del corazón, mientras que en un sistema de CEC parcial parte del retorno venoso sistémico vuelve a la aurícula derecha y el ventrículo derecho, y es bombeado a continuación a los pulmones, pasando a continuación de nuevo al corazón izquierdo. Introducción ! 33! 1.2.3. Componentes Los componentes incluyen: cánula venosa, reservorio, la bomba, la membrana / oxigenador / intercambiador de calor, micro filtro de burbujas, cánula arterial, colocándose al paciente en medio del sistema. Todos los tubos y las conexiones deben permitir que la vía de flujo sanguíneo sea suave y uniforme, sin zonas de estenosis o dobleces (20). Dependiendo de la operación, se utilizan diversos sistemas de aspiración para devolver la sangre del campo quirúrgico. Esta sangre aspirada pasa a través de un depósito de cardiotomía y es microfiltrada antes de ser devuelta al reservorio venoso. Se recomienda lavar la sangre del campo en un sistema de recuperador de sangre y devolverla al sistema de perfusión como glóbulos rojos empaquetados. Existen diversos dispositivos de seguridad: áreas para la obtención de muestras de sangre, y sensores para el control de presiones, temperatura, saturación de oxígeno, gases sanguíneos, y pH (21). Se incluye generalmente un circuito separado para la administración de soluciones cardiopléjicas a una composición, velocidad y temperatura controlada. 1.2.3.1. Línea venosa La sangre venosa por lo general entra en el circuito por gravedad en un depósito colocado a 40-70 cm por debajo del nivel del corazón. La cantidad de drenaje se determina por la presión venosa central; la diferencia de altura; la resistencia en las cánulas, tubos y conectores; y la ausencia de aire dentro del sistema (21). Introducción ! 34! 1.2.3.2. Reservorio venoso Sirve como una cámara de recepción para el retorno venoso, facilita el drenaje por gravedad, el filtro de burbujas venosa proporciona un lugar conveniente para agregar medicamentos, fluidos o sangre y añade capacidad de almacenamiento para el sistema de perfusión. Si el retorno venoso se detiene repentinamente, el depósito puede proporcionar una perfusión continua durante varios segundos (20). 1.2.3.3. Oxigenador No sólo regula la tensión de los gases en la sangre arterial, también es el área de superficie exterior más grande que está en contacto con la sangre, y por lo tanto donde se produce el mayor daño. Hay dos tipos: oxigenadores de membrana y oxigenadores de burbuja. Los oxigenadores de membrana imitan al pulmón natural mediante la intercalación de una fina membrana microporosa (poros de 0.30,8 micras) entre las fases gaseosa y la sangre. En comparación con los oxigenadores de burbuja, los oxigenadores de membrana son más seguros, producen menos partículas y microembolias gaseosas, son menos reactivos a elementos de la sangre y permiten un control superior de los gases en sangre (22-24). La presión parcial de dióxido de carbono arterial (PaCO2) es controlada por el flujo de gas, y la presión parcial de oxígeno arterial (PaO2) es controlada por la fracción de oxígeno inspirado (FiO2) producida por un mezclador de aire-oxígeno. La PaO2 está relacionada con la temperatura del paciente, que está relacionada con el consumo de Introducción ! 35! oxígeno (VO2). Algunas intervenciones en cirugía cardíaca se realizan en normotermia (≈37 °C) y otras en varios grados de hipotermia: leve (30 °C - 35 °C), moderada (25 °C - 30 °C), o profunda (< 25 °C). Por lo tanto, es necesario tener en cuenta la estrategia para el control de PaCO2 e, indirectamente, del pH (15). La hipotermia se utiliza por ejemplo cuando se necesita un paro circulatorio completo, ya que reduce la actividad metabólica en la medida que las reservas de energía disponibles en los diversos órganos mantienen la viabilidad celular durante todo el período isquémico de parada circulatoria, y por lo tanto permite que el metabolismo normal regrese después de la reperfusión. La temperatura del paciente es el determinante más importante de la duración del tiempo de parada circulatoria completa segura. 1.2.3.4. Intercambiador de calor Controla la temperatura del cuerpo por calentamiento o enfriamiento de la sangre que pasa a través del circuito de perfusión. La hipotermia se utiliza con frecuencia durante la cirugía cardíaca para reducir la demanda de oxígeno o para facilitar la exposición quirúrgica durante un periodo temporal de paro circulatorio. Los gases son más solubles en frío que en caliente, por tanto el rápido recalentamiento de la sangre fría en el circuito o en el cuerpo puede causar la formación de émbolos de burbujas aéreas (25). La sangre no se calienta por encima de 40 °C para evitar la desnaturalización de las proteínas del plasma, y las diferencias de temperatura dentro del cuerpo y del circuito de perfusión se limitan a 5-10 °C para evitar la embolia de burbujas. Es necesario un intercambiador de calor separado para cardioplejia. Introducción ! 36! 1.2.3.5. Bomba Hay tres tipos: rodillo, impulsor y centrífuga. Las bombas de rodillos tienen dos rodillos de 180° de separación. El impulsor utiliza paletas en un eje de rotación, y las bombas centrífugas utilizan tres conos concéntricos (26). La bomba de rodillo es casi oclusiva y poscarga-independiente, sus ventajas son: requiere un volumen bajo de cebado, bajo costo y no permite el contraflujo de sangre. Desventajas: la posibilidad de producir una presión positiva y negativa excesiva que pueda causar la rotura de tubos y favorecer el embolismo aéreo masivo. Las bombas de rodillo se utilizan para los sistemas de bombeo y para la solución de cardioplejía. La Bomba centrífuga no es oclusiva, postcarga-sensible. Ventajas: presión positiva y negativa segura, se adapta al retorno venoso y es un sistema más adecuado para las CEC de larga duración. Además protege contra la embolia gaseosa. Desventajas: mayor costo, favorecer el flujo pasivo retrógrado, y requerir mayor volumen de cebado. 1.2.3.6. Línea arterial El flujo arterial se consigue mediante la generación de un gradiente de presión grande por la bomba. El tipo más común de bomba arterial es la bomba de rodillo. Se genera un flujo relativamente no pulsátil, simple, fiable, y relativamente barato. En el uso clínico, las bombas de rodillo se ajustan en general a ser ligeramnte oclusivas. Cuando son oclusivas, se incrementa el trauma a los elementos formados en la sangre; cuando son demasiado no oclusivas, son incapaces de mantener la misma velocidad de flujo en contra de un amplio rango de resistencias (diferencias de presión de 30 a 300 mmHg) ofrecido Introducción ! 37! por la cánula arterial y la resistencia vascular sistémica del paciente. La presión de la línea arterial debe controlarse de forma continua. Cuando excede de 250 a 300 mmHg, aumenta el riesgo de disrupción de la línea arterial y de cavitación en la región de la cánula arterial. 1.2.3.7. Solución de perfusión Se requiere 1,5-2 litros dependiendo del valor del hematocrito preoperatorio. Es una solución de electrolitos equilibrada con un pH casi normal y un contenido de iones que se asemeja a la del plasma. Antes de la conexión al paciente, la solución de cebado se recircula para eliminar el aire, representa 30 a 35% del volumen de la sangre del paciente y reduce el hematocrito a 2/3 del valor preoperatorio. El uso de coloides en la solución de cebado es controvertido (27). 1.2.3.8. Filtro Durante la CEC, la herida y el circuito de perfusión generan partículas de microémbolos de origen biológico, no biológico y gaseoso. Las fuentes de entrada de gas incluyen llaves de paso, lugares de muestreo y de inyección (28), procedimientos de cebado, fluidos intravenosos, rejillas de ventilación, depósito de cardiotomía, desgarros o roturas en el circuito de perfusión, suturas en bolsa de tabaco sueltas (especialmente con el retorno venoso aumentado) (29), calentamiento rápido, cavitación, oxigenadores, reservorios venosos con bajos niveles de perfusión (30, 31). Hay muchas fuentes potenciales de microembolias. La sangre produce émbolos relacionados con la formación de trombos (coágulos), fibrina, plaquetas y agregados de Introducción ! 38! plaquetas-leucocitos, eritrocitos hemolizados, restos celulares y la generación de los quilomicrones, partículas de grasa y proteínas desnaturalizadas (20). Evita la formación de microembolias: el oxigenador de membrana, la bomba arterial de tipo centrífuga, el filtro en el depósito de cardiotomía, el filtro de la línea arterial, mantener las diferencias de temperatura <8-10 °C, evitar la entrada de aire en el circuito (suturas en bolsa de tabaco ajustadas, llaves de tres vías en todas los puertos de muestreo, evitar la succión excesiva en los aspiradores de bomba), lavar la sangre aspirada del campo quirúrgico (32), prevenir la formación de trombos con anticoagulación adecuada, evaluar el sitio de canulación arterial por ecografía epiaórtica, considerar el uso de cánulas aórticas especiales con filtros o pantallas para reducir el número de émbolos ateroscleróticos (33-36). 1.2.3.9. Microfiltros El cerebro recibe el 14% del gasto cardíaco y es el órgano más sensible a lesiones microembólicas. Las estrategias para reducir selectivamente el microembolismo al cerebro incluyen la reducción de la PaCO2 para causar vasoconstricción cerebral, la hipotermia; y el uso de cánulas aórticas especiales con filtros o pantallas diseñadas para prevenir la embolia cerebral aterosclerótica. En comparación con la no utilización de los filtros, los estudios indican que todos los filtros comerciales eliminan eficazmente émbolos gaseosos y micropartículas. Los filtros causan hemólisis ligera, tienden a atrapar algunas plaquetas, y se ha descrito que los filtros de nylon pueden activar el complemento. La necesidad de microfiltros en el depósito de aspiración de la cardiotomía es Introducción ! 39! universalmente aceptada, y la mayoría de las unidades comerciales contienen un filtro de microporos integrada. Por otra parte, en comparación con los microémbolos producidos por la perfusión, los émbolos producidos quirúrgicamente son más propensos a producir déficit neurológico postoperatorio. 1.2.3.10. Reservorio de cardiotomía Es el lugar de almacenamiento de toda la sangre aspirada del campo quirúrgico para la filtración antes de ser añadida directamente al sistema de perfusión. Representan la principal fuente de hemólisis, partículas de grasa y microembolias gaseosas, agregados celulares, lesión y pérdida de plaquetas, generación de trombina, y fibrinólisis (37). 1.2.3.11. Deaireación o vent Durante la CEC, la distensión de cualquier ventrículo (más importante del ventrículo izquierdo) es perjudicial cuando el corazón no puede contraerse, ya que aumenta la demanda de O2, y por lo tanto va en detrimento de la capacidad de contracción (38). Durante la CEC, la sangre proveniente de las cánulas venosas, auriculares, del seno coronario pueden pasar del ventrículo derecho a la circulación pulmonar. Esta sangre de los vasos bronquiales, y de fuentes anormales (foramen oval o ductus) distienden el ventrículo izquierdo a menos que se utilice un catéter de ventilación. Los lugares utilizados para ventilar son: raíz aórtica (que también se puede utilizar para administrar cardioplejia después que la aorta ascendente es clampada), la vena pulmonar superior derecha a través de la válvula mitral hacia el ventrículo izquierdo, Introducción ! 40! ventilación directa del ventrículo izquierdo en el ápex, y arteria pulmonar principal, que descomprime la aurícula izquierda partiendo del hecho que las venas pulmonares carecen de válvulas (39, 40). 1.2.3.12. Cardioplejia Una solución que podría ser cristaloide o hemática rica en K+, Mg2+, infundido a temperaturas alrededor de 4-37 °C, dependiendo de la preferencia del cirujano y la intervención a realizar. La cardioplejía fría se infunde intermitentemente cada 15 a 20 minutos, de manera anterógrada en raíz de aorta proximal a la aorta clampada o de manera retrógrada en el seno coronario con el fin de detener el corazón en diástole. Tiene un sistema de perfusión separado que incluye depósito, intercambiador de calor, y una bomba de rodillos. La cardioplegia anterógrada se administra a 60-100 mmHg, permite paradas cardiacas 30-60 segundos, la perfusión a presiones menores indica problemas con la infusión o una insuficiencia de la válvula aórtica no conocida. La cardioplejia retrógrada se administra a 30-50 mmHg. Las presiones más altas pueden lesionar el seno coronario. Produce una parada cardiaca más lenta, de 2-4 de minutos, y puede proporcionar una protección inadecuada para el ventrículo derecho (41, 42). 1.2.4. Determinantes de perfusión sistémica de manera segura 1.2.4.1. Velocidad de flujo de sangre En condiciones normales, el gasto cardíaco es determinado por el consumo de oxígeno, que es de aproximadamente 250 mL/min (43). La velocidad de flujo a 35-37 °C, Introducción ! 41! con un hematocrito de 25% es de 2,4 L/min/m2. La hipotermia reduce el consumo de oxígeno por un factor de 0,5 para cada 10 °C de disminución de la temperatura. No hay evidencia de un beneficio del flujo sanguíneo pulsátil sobre el flujo sanguíneo no pulsátil de la CEC a corto o largo plazo (44). La saturación venosa mixta (SvO2) evalúa la relación entre la entrega de O2 y su consumo. Los valores por debajo del 60% indican suministro inadecuado de oxígeno y una perfusión sistémica, que no está cumpliendo con las demandas metabólicas del paciente (45). 1.2.4.2. Presión arterial Está determinada por la velocidad, la viscosidad de la sangre (hematocrito), y la resistencia vascular sistémica. No es necesario manipular farmacológicamente la resistencia vascular sistémica durante la CEC, a menos que sea de menos de 40 a 50 mmHg, cuando se interrumpe la autorregulación del cerebro y el flujo sanguíneo cerebral puede disminuir apreciablemente, con una disminución concomitante en el consumo de oxígeno cerebral (46-48). 1.2.4.3. Hematocrito Cuando el hematocrito es anormalmente alto, el contenido de oxígeno es alto, pero el aumento de la viscosidad tiende a disminuir el flujo sanguíneo en la microcirculación. La hipotermia aumenta la viscosidad de la sangre; por lo tanto, a bajas temperaturas, un hematocrito inferior es más apropiado que a 37 °C. El hematocrito de aproximadamente 20% a 25% puede ser óptimo durante una CEC con hipotermia Introducción ! 48! quimiotáctica potente que induce la quimiotaxis de los neutrófilos, su degranulación y la generación de superóxido (62). Migran direccionalmente hacia las áreas de mayor concentración del complemento, cambian su forma, y se vuelven más adhesivos. Llegan al lugar de la inflamación para comenzar el proceso de fagocitosis y la liberación de gránulos azurófilos de citotoxinas: lisozima, mieloperoxidasa, proteínas catiónicas, elastasa, colagenasas, proteinasa 3, hidrolasas ácidas, defensinas, y fosfolipasa. Los Gránulos específicos contienen β2-integrinas, lactoferrina, lisozima, colagenasa tipo IV, histaminasa, heparanasa, activadores del complemento, fosfatasa alcalina, y la oxidasa asociada a la membrana del fosfato de dinucleótido de nicotinamida adenina (NADPH por sus siglas en inglés) (62). La circulación de estas citoquinas median muchas de las manifestaciones de la inicialmente llamada "respuesta inflamatoria ", ahora "síndrome de respuesta inflamatoria sistémica." 1.2.5.2.3. Monocitos Se activan durante la CEC y tienen un papel importante en la formación de trombina como asociado con el factor tisular del plasma para acelerar rápidamente la conversión del factor VII al factor VIIa. Son la principal fuente de citoquinas de respuesta temprana IL-1-β (Interleucina 1-β) y Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNFα), IL-8, que induce la quimiotaxis de los neutrófilos (60). 1.2.5.2.4. Células endoteliales Los principales agonistas para la activación de las células endoteliales durante la Introducción ! 49! CEC son la trombina, C5a, y las citoquinas IL-1-β y TNF-α (63). IL-1-β y TNF-α. Éstos inducen la producción por las células endoteliales de las proteínas quimiotácticas IL-8 y la proteína quimioatrayente de monocitos -1 (MCP-, por su siglas en inglés), e inducen la producción de prostaglandina y el óxido nítrico (64). 1.2.5.2.5. Plaquetas Contribuyen a la inflamación mediante la síntesis y liberación de eicosanoides (65), serotonina a partir de gránulos densos, IL-1-β, el factor plaquetario 4 (PF4), proteína activadora de neutrófilos-2, IL-8, células endoteliales atrayentes de neutrófilo-78 y proteína inflamatoria de macrófagos-1a, proteína quimioatrayente de monocitos-3 (MCP-3) y células T normales expresadas, secretadas y reguladas por la activación (RANTES, por su siglas en inglés) a partir de gránulos α (66). 1.2.5.2.6. Citoquinas IL-1β, TNF-α, IL-8, MCP-1, IL-6 son las principales citoquinas proinflamatorias que participan en la respuesta inflamatoria. IL-10 es la principal citoquina antiinflamatoria durante la CEC. Las citoquinas proinflamatorias aumentan durante la CEC, pero las concentraciones máximas se producen 12 a 24 horas después de su uso. La magnitud de esta reacción de defensa durante y después de la CEC está influenciada por muchos factores exógenos que incluyen: el área de superficie del circuito de perfusión, la duración del contacto de sangre con superficies extravasculares, la cantidad de sangre aspirada de cardiotomía sin lavar devuelta al paciente, las condiciones preoperatorias del paciente, la pérdida y transfusiones de sangre, lesión de Introducción ! 50! isquemia y reperfusión de órganos, sepsis, diferentes grados de hipotermia, los períodos de paro circulatorio y perfiles genéticos. La exclusión de la sangre sin lavar del circuito de perfusión reduce las altas concentraciones de trombina, fibrinolisina, citoquinas del complemento activado (67) y leucocitos. La exclusión de estos mediadores de la inflamación puede ser más importante en la reducción de las cantidades de sustancias vasoactivas y citotóxicos que circulan en el cuerpo que el recubrimiento superficial de heparina. 1.3. Complicaciones de la cirugía cardiaca 1.3.1. Complicaciones cardiacas A pesar de que se trate de proteger al propio corazón en una cirugía cardiaca, éste no está exento de sufrir lesiones y complicaciones. Estas complicaciones pueden ser detectadas tanto por ecografía, como por monitorización hemodinámica. Se ha reportado que el uso de ecocardiografía transesofágica (ETE) puede alterar en más del 9% de los casos el plan quirúrgico inicial en una serie de más de 12000 pacientes, sobre todo en las cirugías de revascularización miocárdica combinada con sustitución valvular (68). La disfunción miocárdica tras cirugía cardiaca es multifactorial, y un alto porcentaje es debido a isquemia miocárdica. Se ha reportado una inicidencia del 3-15% de infarto de miocardio en el perioperatorio. Las causas más relevantes de daño miocárdico tras cirugía cardiaca serían: protección miocárdica inadecuada, revascularización miocárdica incompleta, émbolos aéreos o ateromatosos, trombosis de los injertos y vasoespasmo coronario. La reperfusion de flujo sanguíneo al miocardio isquémico también puede resultar en una lesión por isquemia-reperfusión con posterior Introducción ! 51! compromiso de la contractilidad miocárdica (69). De forma similar, los mediadores inflamatorios de la CEC pueden producir daño miocárdico por el inicio de la respuesta inflamatoria sistémica (70). 1.3.1.1. Taponamiento cardiaco El taponamiento cardíaco agudo puede ocurrir hasta en un 5,8% de pacientes tras cirugía cardíaca (71) y se sospecha ante la aparición de taquicardia aguda, aumento de la presión venosa central (PVC) y escasa respuesta a fluidos. Los factores de riesgo para taponamiento incluyen edad avanzada, cirugía compleja, cirugía aórtica y el uso de anticoagulantes en el preoperatorio (71). El taponamiento cardiaco produce un empeoramiento en el llenado de las cavidades cardiacas, cuyo impacto hemodinámico depende de la rapidez de con la que se acumule sangre en el pericardio. Un sangrado lento puede ser bien tolerado, mientras que un sangrado rápido puede desencadenar una descompensación hemodinámica importante. Por otro lado el neumotórax, hemotórax o cambios respiratorios pueden estar presentes y tambien favorecer el compromiso hemodinámico, debiendo ser descartados (72). 1.3.1.2. Síndrome de bajo gasto cardiaco El síndrome de bajo gasto cardíaco (GC) puede ser debido a un volumen sistólico bajo con inadecuada precarga, o debido a una función del VI deprimida que puede requerir de soporte inotrópico (73). La hipotensión en el contexto de un GC y volumen sistólico normal suele ser debida a una situación de resistencias vasculares bajas, Introducción ! 52! pudiendo tratarse con aporte de volumen y hasta soporte vasopresor. En casos en los que hay compromiso del llenado ventricular, se recomienda hidratación para mantener la precarga, y agentes lusiotrópicos como la milrinona (74). En caso de no mejorar el gasto cardíaco a pesar del tratamiento médico adecuado, puede ser necesario el uso de dispositivos como el balón de contrapulsación intra-aórtico (BCIAo), la membrana de oxigenación extracorpórea o las asistencias ventriculares. 1.3.1.3. Vasoplejia El síndrome vasopléjico aparece en el post-operatorio inmediato y se define como una presión arterial media (PAM) baja (< 60 mmHg), un índice cardíaco elevado (> 3,5 l/min/m2), y un adecuado llenado de las cámaras cardíacas. Se da en un 25% de los pacientes operados. Suele durar 48 a 72 horas, y se produce por una respuesta inflamatoria tras la CEC que no responde a la fluidoterapia. Se puede tratar eficazmente con noradrenalina o vasopresina. 1.3.2. Complicaciones pulmonares La disfunción pulmonar es una causa mayor de morbilidad post-operatoria en el paciente cardíaco. La esternotomía y la toracotomía producen dolor que altera la mecánica ventilatoria y disminuye la capacidad para toser, respirar profundo o eliminar secreciones. Las atelectasias y los derrames pleurales son extremadamente frecuentes tras cirugía cardíaca, pudiendo aparecer hasta en el 60% de casos. El reclutamiento y presión positiva al final de la espiración (PEEP) post-operatoria puede disminuir la incidencia de Introducción ! 53! atelectasias. El edema agudo de pulmón puede ser cardiogénico o no cardiogénico. El edema cardiogénico es una de las principales causas de ventilación mecánica prolongada (VMP). Su tratamiento consiste en la optimización cardíaca con inotrópicos, disminución de la postcarga, diuréticos, y en casos severos el uso de soporte mecánico circulatorio (75). El neumotórax es otra complicación frecuente tras la cirugía resultando hasta en el 22% de los casos. Su etilogía es multifactorial y puede ser debida a barotrauma por ventilación mecánica, rotura espontánea de bullas o lesión directa durante la intervención. Se trata eficazmente con drenajes pleurales y presenta una mortalidad de hasta un 27%. La disfunción diafragmática secundaria a la lesión del nervio frénico aparece en un 2% de casos. Está en estrecha relación con el uso del hielo en el campo quirúrgico, la extracción de la arteria mamaria, la retracción esternal y manipulación cardíaca intrapericárdica. Generalmente se resuelve espontáneamente en 18 meses tras la intervención. Por otro lado, el síndrome de distres respiratorio del adulto es raro (inferior al 2%) y su mortalidad puede alcanzar hasta el 50% de casos. El tratamiento consiste en medidas de soporte y el uso de ventilación mecánica protectiva. La necesidad de ventilación mecánica superior a 24 horas durante el primer día es rara en el postoperatorio de la cirugía cardíaca moderna. Sin embargo, está asociado a una gran mortalidad. 1.3.3. Complicaciones neurológicas Su incidencia varía de 1-2% en pacientes con bajo riesgo, hasta 6-8% en pacientes Introducción ! 54! con alto riesto. Son causa de mortalidad y morbilidad elevadas. Pueden variar desde un síndrome confusional agudo, hasta el infarto cerebral isquémico, complicación más devastadora que puede aparecer como consecuencia de bago GC o a fenómenos embólicos. 1.3.4. Complicaciones infecciosas Son complicaciones relativamente frecuentes, con una incidencia de 14% (76). Las infecciones más comunes son la infección de la herida quirúrgica y la mediastinitis (1,1-14%). La infección nosocomial tras cirugía cardíaca ocurre hasta en el 20% de los casos, siendo la neumonía asociada a ventilación mecánica la más frecuente (4-10%), seguida de la infección del tracto urinario (1-3%) y bacteriemia por catéter endovascular (1%) (77). 1.3.5. Complicaciones gastrointestinales Son complicaciones raras en el contexto del paciente cardíaco (0,5% a 1,5%). Las más frecuentes son el fallo hepático, íleo paralítico, sangrado gastrointestinal bajo, pancreatitis aguda, colecistitis y perforación del tracto gastroinestinal (78). La fisiopatología de estas alteraciones está relacionada con periodos de isquemia de bajo GC y fenómenos embólicos (79). La mortalidad varía entre 11% a 67%, siendo más alta en la isquemia mesentérica, en cuyo caso su mortalidad aumenta de manera proporcional al retraso en su diagnostico (80). Introducción ! 55! 1.3.6. Complicaciones hematológicas La anemia post-operatoria es frecuente y su tratamiento consiste en transfusión de concentrados de hematíes. Debido a la asociación de la transfusión de productos hemáticos a lesión pulmonar aguda (TRALI o lesión pulmonar aguda asociada a transfusión), se indica la necesidad de transfusión ya desde que la hemoglobina alcanza el rango de 6-8 g/dL (81-83). El sangrado excesivo puede aparece hasta en 6% de casos. La reintervención se asocia a un incremento significativo de la mortalidad de hasta 10%, de los costes y de la estancia en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) (84). La alteración de la coagulación está relacionada con disfunción plaquetaria tras la CEC, y con el uso de fármacos antiagregantes y anticoagulantes en el perioperatorio. De igual forma, la heparina puede tener cierto efecto residual en el postoperatorio con aumento del sangrado. Los pacientes cardíacos están especialmente predispuestos a padecer trombopenia debido a la destrucción mecánica de las plaquetas y la hemodilución. Otros factores que juegan un importante papel son el uso de BCPIAo, y el uso de fármacos como antibióticos, antiarrítmicos, heparina, tienopiridinas e inhibidores de glicoproteína IIb/IIIa (85). 1.3.7. Complicaciones renales La insuficiencia renal aguda (IRA), como veremos más adelante, es una complicación muy frecuente en el postoperatorio de cirugía cardiaca, y está relacionado con un aumento en la morbilidad, mortalidad y coste hospitalario. Introducción ! 56! 2. Insuficiencia renal aguda La insufiencia renal aguda (IRA) es una complicación ampliamente reconocida de la cirugía cardiaca y el factor de riesgo más importante para la muerte en los pacientes sometidos a cirugía cardíaca. Es un síndrome clínico comúnmente encontrado que, en su forma más grave, aumenta la Odds Ratio (OR) de mortalidad postoperatoria 3-8 veces, la duración de la estancia en la UCI, en el hospital y los costos de la atención sanitaria (86, 87). La disfunción renal perioperatoria es un determinante importante tanto de la mortalidad operatoria como a largo plazo después de una cirugía cardíaca (88-91). Incluso los pacientes con disfunción renal leve antes de la cirugía son más propensos a experimentar IRA (92, 93). Es esencial reconocer tempranamente pacientes de alto riesgo para el desarrollo de IRA postoperatoria para dar el apoyo adecuado. Esto incluye la gestión prudente de fluidos, soporte hemodinámico adecuado, el tratamiento farmacológico coadyuvante o el uso agresivo precoz de la terapia de reemplazo renal (TRR). 2.1. Concepto de IRA Durante décadas no había un sistema de definición o estandarización en la estadificación para el diagnóstico de la IRA y más de treinta diferentes definiciones arbitrarias han sido utilizadas con el tiempo (94). En 2004, Bellomo y colaboradores introdujeron la clasificación RIFLE (Risk, injury, failure, loss, and end-stage Kidney Disease por sus siglas en inglés), que define y estadifica la IRA durante 7 días en cinco Introducción ! 57! clases de severidad creciente: Riesgo, lesión, fracaso, pérdida y enfermedad renal en etapa terminal (94). La primera etapa de la IRA se define actualmente como una reducción en la tasa estimada de filtración glomerular (TFG) > 25%. Una revisión de los criterios RIFLE fue propuesta por el grupo de red de Lesión Renal Aguda (AKIN: Acute kidney injury network, por sus siglas en inglés) en 2007. Se presentan 4 cambios principales: (i) la TFG fue omitida en el sistema de definición, (ii) plazo de 7 días para los cambios en la creatinina (Cr) reemplazados por 48 h, (iii) cambios en la Cr de tan solo 0,3 mg/dL es la medida más baja considerada como IRA y (iv) se eliminan las dos etapas últimas de RIFLE (pérdida y etapa terminal) (95). Diferentes estudios han mostrado discrepancia entre los criterios AKIN y RIFLE. Una definición de consenso acordado era necesaria para mejorar la consistencia de los estudios. El grupo de trabajo para Mejorar los Resultados Globales de la Enfermedad Renal KDIGO (KDIGO: Kidney Disease Improving Global Outcome por sus siglas en inglés) propone una nueva definición. La IRA se define cuando se cumple cualquiera de los siguientes tres criterios: aumento de la Cr en un 50% en 7 días, el aumento de la Cr > 0,3 mg / dl en 48 h u oliguria (Tabla 1). Introducción ! 64! TFG = 141 × min (Cr/κ, 1)α × max (Cr/k, 1)−1.209 × 0.993age × 1.018 (Si mujer), donde κ es 0,7 para las mujeres y 0,9 para los hombres, α - 0.329 para las mujeres y -0,411 para los hombres. Un leve grado de disfunción renal se asocia con resultados renales adversos y una mayor mortalidad (92, 93, 111, 115-118). El riesgo de IRACC se incrementa 4,8 veces por cada incremento de 1 mg/dL en Cr. La IRA lo suficientemente grave como para requerir TRR es poco frecuente (1-4%), pero la mortalidad operatoria en estos pacientes oscila entre el 40% y el 80% (119-122). Esto enfatiza la importancia crucial de preservar la función renal en el período perioperatorio, especialmente en los pacientes con mayor riesgo. Por tanto la presencia de cualquier grado de insuficiencia renal preoperatoria debería conducir a una búsqueda de las causas potencialmente tratables que pueden disminuir el riesgo de IRACC. La identificación y la corrección de los factores de riesgo antes de la cirugía y el uso de medidas profilácticas antes, durante y después de la cirugía para optimizar la perfusión renal y la función tubular puede disminuir las complicaciones asociadas con el desarrollo de IRA. Los factores de riesgo perioperatorio para IRACC se muestran en la Tabla 2. Introducción ! 65! ! Tabla 2. Factores de Riesgo Perioperatorios de IRACC. Factores Preoperatorios Disfuncion renal Edad avanzada Género femenino Grado III de la NYHA Insuficiencia cardíaca Enfermedad de Tronco principal coronario izquierdo Diabetes Mellitus EPOC Enfermedad vascular periférica Enfermedad del higado Etados de bajo GC / hipotensión (shock cardiogénico, infarto agudo de miocardio, complicaciones mecánicas del Infarto de Miocardio) Medicamentos que interfieren con la autorregulación renal (IECAs, AINEs) Nefrotoxinas (Necrosis tubular aguda inducida por contraste, sobre todo en la vasculopatía diabética), medicamentos (aminoglucósidos, metformina) Ateroembolia renal (cateterismo, BCIAo) Nefritis intersticial (antibióticos, AINEs, furosemida) Glomerulonefritis (endocarditis) Factores Intraoperatorios Relacionado al procedimiento Tipo de cirugía: valvular, coronario + valvular, emergencia, Reintervención Valvular y cirugía combinada en comparación con cirugía de revascularización coronaria aislada aumenta el riesgo de 2 a 4 veces, respectivamente CEC no pulsátil, bajo flujo, presión de perfusión baja CEC hipotérmica Paro circulatorio hipotérmico profundo Duración de CEC > 100-120 min Hemodillution Hemólisis y hemoglobinuria derivados de duración prolongada de la CEC Embolia Facotres Postoperatorios Estados de bajo GC (disminución de la contractilidad, hipovolemia, la sincronía AV ausente en los corazones hipertrofiados) Hipotensión Vasoconstricción intensa (estados de bajo flujo, agentes α) Ateroembolia (BCIAo) Septicemia Medicamentos (cefalosporinas, aminoglucósidos, IECAs) AINEs: anti-inflamatorio no esteroideos; AV: aurículo ventricular, BCIAo: balón de contrapulsación intraaórtico, CEC: circulación extracorpórea, EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; IAM: Infarto agudo de miocardio; NYHA: Clasificación Funcional de la Asociación del corazón de New York. Introducción ! 66! 2.5. Clasificación La IRA se ha dividido con respecto a la etiología en prerrenal (reducción de la perfusión renal), renal (insulto renal intrínseco) y post-renal (uropatía obstructiva). En pacientes quirúrgicos la etiología prerrenal, seguido de etiología renal, es la causa más común de IRA. Como los cambios de volumen son comunes durante la cirugía cardíaca, la IRACC se puede dividir en volumen sensible y no volumen sensible, que normalmente coincide con etiología pre-renal y renal, respectivamente (123). La IRA no oligúrica coincide con la IRA volumen-sensible, y se define como un aumento de la Cr con una producción de orina > 400 mL/d, siendo ésta la forma más común de IRA, pudiendo ocurrir después de una operación sin complicaciones en un paciente con facotres preexistentes de disfunción renal o factores de riesgo para su desarrollo y en ocasiones sin factores preexistentes. Corresponde a la primera etapa del RIFLE, y se produce en 20% de los pacientes de los cuales sólo un 1% precisarán TRR, asociándose con menor daño renal y con una tasa de mortalidad alrededor del 5-10% (124). La mayoría de los pacientes pueden ser tratados con la administración de líquidos, soporte hemodinámico y dosis altas de diuréticos para optimizar la producción de orina a la espera de la recuperación espontánea de la función renal. La IRA oligúrica coincide con la IRA no volumen sensible. La señal clave es una reducción progresiva, rápida y profunda de la TFG, que se ha observado que continúa e incluso progresa después del retorno de la perfusión renal normal. Se produce cuando la producción de orina es <0,3 a 0,5 mL/kg/h durante 12-24 h, corresponde a las categorías segunda y tercera de la clasificación RIFLE y se produce en un 5-7% de los casos, de los Introducción ! 67! cuales un 7% necesita TRR . Una vez que esto es necesario la tasa de mortalidad se acerca al 50% (119). 2.6. Diagnóstico. 2.6.1. Biomarcadores renales Los criterios RIFLE, AKIN, y KDIGO han ayudado en la definición y estadificación de la IRA. Sin embargo todos ellos tienen limitaciones importantes. No fueron diseñados para el diagnóstico precoz de la IRA perioperatoria dado que se basan en los cambios que ocurren en la Cr 48 h hasta 7 días después de la lesión inicial. Por otra parte, la Cr se ve afectada por la edad, sexo, etnia, masa muscular, dieta, medicamentos, y la carga de volumen intravascular, con independencia de la función renal (125). Incluso la Cr no se altera hasta que se pierda el 50% de la función renal (111, 126). Por lo tanto, las intervenciones de rescate basadas en criterios RIFLE, AKIN o KDIGO son iniciadas de forma tardía para mejorar la IRA intraoperatoria o perioperatoria. De igual modo los criterios basados en la diuresis son notoriamente poco fiables en la predicción de la IRA (127). La IRA puede ocurrir en ausencia de oliguria, y la oliguria puede ser la consecuencia de la obstrucción extrarrenal. La Cr cae con frecuencia después de la CEC, debido a la hemodilución y puede tener un aumento retrasado a pesar de una marcada reducción en la TFG. Estas limitaciones han estimulado la búsqueda de biomarcadores de IRA que permitan una intervención directa oportuna (Tabla 3). Introducción ! 68! Tabla 3. Biomarcadores de IRA clínicamente investigados Biomarcador Origen en Nefrona NGAL Glomérulo, túbulo distal, Ducto colector Cystatin C Glomérulo, túbulo proximal IL-18 Túbulo proximal KIM-1 Túbulo proximal L-FABP Túbulo proximal NAG Túbulo proximal Orina αGST Túbulo proximal Orina βSGT Túbulo Distal Netrin-1 Túbulo proximal Hepcidin Túbulo proximal Calprotectin urinaria Ducto Colector TIMP-2 Túbulo proximal IGFBP7 Túbulo proximal TLR 3 Túbulo proximal b2-microglobulina Glomérulo NGAL: lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos, KIM-1: molécula de daño renal-1, IGFBP7: proteína de union factor de crecimiento similar a la insulina 7 7, TLR: receptor Toll-like, L-FABP: proteína de union a ácidos grasos tipo hepático, αGST: glutation-Stransferasa-α, βGST: glutation S-transferasa-β, NAG: N-acetyl-β-d-glucosaminidasa, TIMP-2: inhibidor tisular de metaloproteinasa 2. Muy pocos centros evalúan rutinariamente la función renal que no sea por niveles de Cr, y en la gran mayoría de los casos existe poca importancia a los cambios sutiles en la función tubular, siempre que los riñones produzcan una diuresis satisfactoria con o sin diuréticos con un cambio mínimo en la Cr. La medición de biomarcadores puede ser el medio más sensible de la detección precoz de la IRA. El uso de CEC se asocia con un aumento en prácticamente todas las proteínasrenales específicas que son marcadores de daño tubular. Algunos de éstos, como la lipocalina asociada a la gelatinasa de neutrófilos (NGAL neutrophil gelatinase-associated lipocalin, por sus siglas en inglés), cystatin C, molécula de lesión renal-1 (KIM-1 kidney injury molecule 1 por sus siglas en inglés) y la IL-18, han demostrado ser los primeros Introducción ! 69! biomarcadores que se correlacionan con la gravedad y duración de la IRA (128-131). NGAL, la cYstatin C, KIM-1 e IL-18 se pueden observar a las 2-6 h de la cirugía y se correlacionan con el grado y duración de la IRA.(132) Estos son indicadores valiosos que preceden a la elevación de los niveles de la Cr. Aunque la concentración de cystatin refleja la TFG basal con más precisión que la Cr, la NGAL es rápidamente inducida en las células tubulares renales en respuesta a la lesión isquémica, y se detecta más fácilmente en la sangre y en la orina debido a su pequeño tamaño molecular, y aunque su temprana aparición es independiente de la TFG es generalmente predictivo de un posterior descenso de la TFG (133). La NGAL o lipocalina 2, es secretada por las células epiteliales del túbulo distal lesionados y entra en la orina a través de fugas tubulares. La medición de NGAL predice consistentemente la incidencia y gravedad de IRA. Sin embargo a partir de estudios recientes es evidente que el rendimiento diagnóstico de NGAL está influenciado significativamente por la función renal basal (134, 135). KIM-1 es un factor tubular que podría ser útil para distinguir la IRA isquémica de la azoemia prerrenal y la ERC. IL-18, una citoquina proinflamatoria, es detectable en la orina 4-6 h después de la CEC, alcanzando un máximo a las 12 h. La NGAL e IL-18 también predijeron resultados importantes como la duración de la estancia en la UC, la diálisis y la muerte (136, 137). La cystatin C es un inhibidor de la proteasa de bajo peso molecular libremente filtrada por los glomérulos y completamente reabsorbida por los túbulos, detecta IRA dos días antes que la Cr, y se ha demostrado que refleja de forma fiable los cambios en la TFG. Introducción ! 70! El inhibidor tisular de la metaloproteinasa-2 y la proteína de unión factor de crecimiento similar a la insulina 7 son dos nuevos biomarcadores urinarios del ciclo celular, liberados por el estrés celular en la fase temprana de la lesión celular tubular causada por una amplia variedad de insultos (inflamación, isquemia, estrés oxidativo, drogas y toxinas). Ambos marcadores están involucrados en el proceso de detención del ciclo celular G1 que impide que las células se dividan en caso de daños en el ADN hasta que tal daño se puede reparar. Aparecen como proteínas de "alarma" para otras células cercanas de una manera paracrina. Estos dos biomarcadores obtuvieron mejores resultados en la predicción de IRA que la NGAL, KIM-1, IL-18 o la cystatin C. (138) La viabilidad de estos biomarcadores dependerá del desarrollo de un kit fácil de utilizar y de bajo costo que permita su utilización en el quirófano o en UCI. Ningún biomarcador por sí mismo es un indicador preciso y fiable para el diagnóstico y la estimación del riesgo de la IRACC, mientras que la combinación de biomarcadores en un panel diagnóstico probablemente permitiría la determinación del riesgo así como el diagnóstico precoz de IRACC (139, 140). El biomarcador ideal sería uno no invasivo, específico y sensible para la detección de IRA dentro de las primeras 24 h, y se mediría de una manera rápida y reproducible. Además que permita estratificar el riesgo e identificar los diferentes subtipos de IRA (126, 139, 141-143). Un biomarcador único que pueda cumplir todos estos criterios todavía no ha surgido (133). A pesar de que la Cr no puede incrementarse tan pronto como se haya producido una lesión tubular, sigue siendo una herramienta fiable para la evaluación de la IRA. Los cambios en la Cr reflejan los cambios en la TFG y son, por tanto, un valioso elemento Introducción ! 71! para el diagnóstico de la IRA. Una caída en la Cr es un indicador de la recuperación renal de IRA y se correlaciona con resultados a largo plazo. 2.7. Prevención Los pacientes con ERC son más susceptibles a la sobrecarga de líquidos, alteraciones de electrolitos y acidosis metabólica. Los pacientes en diálisis crónica deben ser dializados dentro de las 24 h antes y después de la cirugía. La hemofiltración intraoperatoria debe ser también llevada a cabo para reducir el balance positivo de fluidos. La tasa general de mortalidad de los pacientes en diálisis crónica sometidos a cirugía a corazón abierto es de aproximadamente 10 a 15%, pero aún mayor en aquellos con clase avanzada de la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de New York (NYHA, por sus siglas en inglés) y aquellos sometidos a cirugía urgente o de emergencia. El nitrógeno de la urea y Cr en sangre deben regresar a su nivel basal, si es posible, antes de proceder con la cirugía. Se recomienda que los medicamentos como los AINEs, IECAs y los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II) se retiren el día antes de la cirugía para reducir al mínimo sus efectos hipotensores durante la cirugía (144, 145); además de la metformina ya que ésta puede causar acidosis láctica. La cirugía de revascularización coronaria sin CEC puede estar asociada con una menor incidencia de IRACC aunque sin una disminución en el requerimiento de la TRR (146). Las medidas preoperatorias e intraoperatorios para reducir el riesgo de IRACC se observan en la Tabla 4. Introducción ! 72! Tabla 4. Medidas Preoperatorias e intraoperatorias para reducir el riesgo de IRACC Medidas preoperatorias Retirar metformina previo al día de la intervención Evitar fármacos nefrotóxicos Hidratación Mantenimiento de la perfusión renal Uso de la infusión de bicarbonato de sodio Considerar el uso de N-acetilcisteína Optimizar el estado hemodinámico Repetir la Cr si hay disfunción renal preoperatoria, especialmente en los diabéticos, y diferir la cirugía si es posible hasta que la Cr haya regresado a los niveles basales Corregir el estado ácido-base y los problemas metabólicos Medidas intraoperatorias Realizar cirugía sin CEC si es posible Uso antifibrinolíticos para reducir la hemorragia Consideraciones de perfusión: mantener la presión de perfusión elevada (> 75-80 mmHg), reducir el tiempo de CEC, Considerar el uso de filtros para reducir el exceso de líquidos, leucocitos Renoprotección: nesiritide, Fenoldopam, bicarbonato de sodio Optimizar la hemodinámica postoperatoria Se deben tomar medidas intraoperatorias para tratar de aumentar la reserva renal, mejorando el flujo sanguíneo renal, el aumento de la TFG y la prevención de daño tubular en pacientes con disfunción renal conocidos o con factores de riesgo para su desarrollo (146, 147). Durante la CEC: prevenir la hiperglucemia, utilizar circuitos recubiertos de heparina o utilizar un circuito miniaturizado, que puede ser beneficioso en la reducción de la respuesta inflamatoria sistémica. Los filtros de leucocitos pueden atenuar la lesión glomerular y tubular (148, 149) La hemofiltración se puede realizar para eliminar el agua libre y los solutos. Esto es beneficioso en la eliminación del exceso de líquido de los pacientes con insuficiencia Introducción ! 73! cardiaca y puede mejorar la función pulmonar. Utilizar antifibrinolíticos para reducir al mínimo la diátesis hemorrágica que habitualmente acompaña a la disfunción renal. El ácido ε-aminocaproico se utiliza comúnmente y es generalmente seguro aunque se asocia con algunos grados de disfunción renal tubular sin un cambio significativo en el aclaramiento de Cr. El ácido tranexámico es una buena alternativa. La aprotinina fue retirada del mercado a finales de 2007 debido a su mayor riesgo de IRA, así como otros resultados adversos. Mantener la presión de perfusión elevada. La PAM óptima para prevenir la IRA durante la CEC se desconoce. Casi todos los estudios que examinan la presión media de la sangre arterial durante la CEC han demostrado datos contradictorios. Azau y colaboradores han demostrado que el aumento de la PAM no reduce la IRACC (150). La autorregulación del flujo renal se produce a una presión de aproximadamente 80 mmHg. Desde que la IRA es más frecuente por debajo de un nivel crítico para el suministro de oxígeno se debe evitar la hemodilución extrema (<24% de hematocrito). 2.7.1. Prevención farmacológica Nesiritide (péptido natriurético de tipo β) ha demostrado en varios estudios proporcionar un beneficio refroprotector cuando se utiliza durante la cirugía, sobre todo en pacientes con alteración de la función renal, pacientes con deterioro de la función ventricular, y los sometidos a cirugía de alto riesgo (151-154). Dilata las arteriolas renales aferentes y en menor medida las arteriolas eferentes, lo que resulta en una filtración glomerular aumentada. Exhibe unas fuertes propiedades natriuréticas y diuréticas. También inhibe el eje renina-angiotensina-aldosterona. La experiencia Introducción ! 80! local en la extracción de oxígeno (175). El NIRS es una técnica óptica que permite la medición en tiempo real no invasiva de la saturación regional de oxígeno regional (rSo2, por sus siglas en inglés) (176) y se utiliza cada vez más en cirugía cardiaca. La rSo2 representa una mezcla entre la SaO2 y la SvO2 (177), y refleja los cambios en la SvO2. Por lo tanto la rSo2 puede evaluar la perfusión tisular para predecir la evolución postoperatoria. Además el NIRS puede medir cambios en la concentración de hemoglobina en los tejidos (176). La monitorización en tiempo real de la autorregulación del flujo sanguíneo cerebral para guiar el manejo de la presión sanguínea intraoperatoria puede ayudar a asegurar una mejor perfusión de órganos en pacientes sometidos a cirugía cardíaca que solo utilizando cifras empíricas de presión arterial establecidas como el estándar en las guías de manejo actual (178-181). Múltiples estudios observacionales prospectivos han demostrado que las mediciones derivadas del NIRS del balance sistemático de oxígeno se correlacionan con mediciones del sistema circulatorio global, incluyendo la SvO2 e indicadores bioquímicos de shock (182). Adicionalmente, el NIRS ha demostrado poder identificar fallos en el sistema circulatorio en órganos específicos como el cerebro, riñón e intestinos. El NIRS provee medidas continuas no invasivas, que son blancos apropiados para la terapia guiada por objetivos para tratar deficiencias en la perfusión global y/o regional (182). El manejo perioperatorio de la presión arterial eligiendo la presión arterial óptima individualizada, determinada por la monitorización de la autorregulación del flujo sanguíneo cerebral, puede asegurar una adecuada perfusión renal (183). Justificación ! 81! 2. JUSTIFICACIÓN Justificación ! 82! JUSTIFICACIÓN La IRA es una complicación grave y el factor de riesgo más relacionado con la muerte en pacientes sometidos a cirugía cardíaca, con una incidencia que varía de 8,9% a 42,5%, dependiendo de la definición (184-186). Es una complicación común y grave después de la cirugía cardíaca, y es la segunda causa más común de IRA en la UCI. Muchos esfuerzos se han dirigido al desarrollo y la validación de nuevas escalas de predicción. Sin embargo, todos ellos tienen limitaciones. Las escalas de predicción actuales se basan en la Cr, que se ve afectada por varios factores independientemente de la función renal. Además, la Cr no aumenta hasta que se pierde el 50% de la función renal, lo que puede limitar y retrasar su detección (111, 187). Otros biomarcadores como la lipocalina asociada a la gelatinasa de neutrófilos, la cystatin C, la molécula de lesión renal 1 y la IL-18 han demostrado facilitar el diagnóstico precoz (133, 188). Sin embargo, sus niveles aumentan de 2 a 6 horas después de la cirugía (132). Aunque estos biomarcadores pueden ser los medios más sensibles de detección temprana de IRACC, no se pueden detectar más rápido ni se pueden medir continuamente para monitorrizar en tiempo real, que es necesaria para optimizar la función renal. Es esencial identificar a estos pacientes de alto riesgo para permitir respuestas rápidas y apropiadas de manera temprana (189). La medida ideal sería un monitor continuo y no invasivo para observar cualquier alteración inmediata relacionada con la mayor incidencia de IRACC, lo que permite al clínico una posibilidad de evitarlo. El NIRS es una técnica no invasiva que mide continuamente la diferencia entre la hemoglobina oxigenada y desoxigenada dentro de un área de tejido regional, obteniendo Justificación ! 83! la rSo2 (190). En la cirugía cardíaca, el NIRS se usa generalmente para controlar la saturación cerebral de oxígeno (bSo2). La desaturación intraoperatoria del cerebro está relacionada con un mayor riesgo de deterioro cognitivo (191), y la desaturación renal de oxígeno intraoperatorio con IRA postoperatoria en pacientes adultos (192). Sin embargo, puede haber cambios no significativos en bSo2 con disminuciones significativas observadas en la saturación renal de oxígeno (kSo2, por sus siglas en inglés) u otra rSo2 durante el periodo de pinzamiento aórtico (193). La relación entre kSo2 postoperatorio y la IRA en adultos sometidos a cirugía cardíaca no se ha determinado, porque la mayoría de los estudios se han centrado únicamente en la monitorización del período intraoperatorio, dejando la influencia directa en el período postoperatorio desconocido. Objetivos ! 84! 3. HIPOTESIS Objetivos ! 85! HIPÓTESIS DEL TRABAJO La kSo2 postoperatoria puede estar más estrechamente relacionado con IRACC que la bSo2. Objetivos ! 86! 4. OBJETIVOS Objetivos ! 87! OBJETIVO GENERAL Determinar si la monitorización continua de la kSo2 en el postoperatorio puede predecir de IRACC postoperatoria. OBJETIVOS ESPECÍFICOS • Comparar los cambios en la bSo2 y kSo2. • Evaluar la utilidad de la kSo2 en la predicción de la IRACC. • Determinar si los cambios en la rSo2 (regional oxygen saturation, por sus siglas en inglés) a nivel cerebral y renal se relacionan con la aparición de IRACC. Material y Métodos ! 88! 5. MATERIAL Y MÉTODOS Material y Métodos ! 89! MATERIAL Y MÉTODOS 1. Diseño de estudio Estudio observacional prospectivo en pacientes sometidos a cirugía cardíaca con CEC. Este estudio (número de identificación PI 17584, CINV 17-03) recibió la aprobación completa del Comité de Revisión de Investigación y del Comité de Ética de Investigación Clínica del Hospital Clínco Universitario de Valladolid. Todos los pacientes dieron su consentimiento por escrito para participar en el estudio. 2. Población de estudio Se incluyeron un total de 121 pacientes, mayores de 18 años, de forma consecutiva, entre enero a septiembre de 2017, intervenidos en el Hospital Clínico Universitario de Valladolid, centro médico de tercer nivel asistencial con 800 camas. 3. Criterios de inclusión Criterios de inclusión: pacientes sometidos a CEC; pacientes que entienden la naturaleza del estudio y están dispuestos a participar en el estudio. 4. Criterios de exculsión Criterios de exculsión: pacientes obesos, pacientes sometidos a cirugía de emergencia; pacientes con trastornos neurocognitivos; los pacientes que toman fármacos antipsicóticos; paciente con insuficiencia renal crónica establecida, cirugía coronaria sin CEC, trasplantados cardiacos o renales, pacientes que precisen de Membrana de Resultados ! 96! RESULTADOS 1. Características de la muestra Un total de 35 (28,9%) pacientes desarrollaron IRACC. La mediana de edad fue 70 (RIQ, 64 a 75), el 47,1% de los pacientes (n = 57) eran mujeres. Los datos preoperatorios, intraoperatorios y postoperatorios se enumeran en la Tabla 5. Los pacientes con IRACC eran mayores (p = 0,047), tenían un EuroSCORE mayor (p = 0,004), un tiempo de CEC más largo (p = <0,001), tiempo de pinzamiento aórtico más largo (p = 0,001), requirieron más frecuentemente soporte vasoactivo inotrópico (p = <0,001) y transfusiones de sangre (p = 0,001). La mayoría de los procedimientos realizados fueron cirugías de reemplazo valvular (80,2%). Sin embargo, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los procedimientos realizados y IRACC, a excepción de la combinación de cirugía de reemplazo valvular y revascularización miocárdica quirúrgica (p = 0,050). Resultados ! 97! Tabla 5. Características preoperatorias, intraoperatorias y postoperatorias según la presencia de IRACC. VARIABLES n 121 (%) No IRACC (86) IRACC (35) p valor Preoperatorio Edad (años), mediana (IQR) 70 (64-75) 68 (61-74) 72 (67-76) 0,047 Femenino 57 (47.1) 41 (47,7) 16 (45.7) 0,845 IMC (Kg/m2), media ± DS 27,0 ± 3,7 26,9 ± 3,8 27,2 ± 3,5 0,624* EuroSCORE II, mediana (IQR) 2,9 (1,5-4,7) 2,4 (1,3-4,1) 3,7 (2,4-5,9) 0,004 Comorbidades Fumador 49 (40,5) 32 (37,2) 17 (48,6) 0,248 Hipertensión 89 (73,6) 60 (69,8) 29 (82,9) 0,139 Diabetes mellitus 24 (19,8) 15 (17,4) 9 (25,7) 0,301 Dislipidemia 72 (59,5) 49 (57,0) 23 (65,7) 0,375 EPOC 12 (9,9) 4 (4,7) 8 (22,9) 0,005* Enfermedad arterial coronaria 47 (38,8) 29 (33,7) 18 (51,4) 0,070 Enfermedad valvular 102 (84,3) 71 (82,6) 31 (88,6) 0,410 Enfermedad arterial periférica 5 (4,1) 3 (3,5) 2 (5,7) 0,626* Cirugía Cardiaca previa 5 (4,1) 4 (4,7) 1 (2,9) 1,000* Ictus previo 7 (5,8) 3 (3,5) 4 (11,4) 0,106* FA 50 (41,3) 32 (37,2) 18 (51,4) 0,150 NYHA 3 52 (43,0) 40 (46,5) 12 (34,3) 0,099* NYHA 4 5 (4,1) 2 (2,3) 3 (8,6) FEVI <50% 22 (18,2) 15 (17,4) 7 (20,0) 0,741 Intraoperatorio CEC, min, mediana (IQR) 109,0 (90,5-139,0) 96,0 (81.8-130.5) 134,0 (120,0-170,0) <0,001 Clampaje aórtico, min, mediana (IQR) 80,0 (63,0-110,5) 74,5 (60.0-103) 105,0 (85,0-119,0) 0,001 Revascularizción quirúrgica 17 (14,0) 13 (15,1) 4 (11,4) 0,775* Cirugía valvular 97 (80,2) 68 (79,1) 29 (82,9) 0,212 CABG + Valvular 19 (15,7) 10 (11,6) 9 (25,7) 0,050 Otra cirugía 11 (9,1) 7 (8,1) 4 (11,4) 1,000* Postoperatorio Índice Cardiaco Mínimio, L/min/m2, median (IQR) 2,0 (1,8-2,3) 2,1 (1,9-2,3) 1,9 (1,7-2,2) 0,187 SvO2 (admisión), %, mean ± SD 75,2 ± 10,3 75,4 ± 10,3 74,5 ± 10,4 0,668 SvO2 6h, media ± SD 72,2 ± 8,9 72,3 ± 8,7 72,0 ± 9,6 0,838 SvO2 12h, media ± SD 67,2 ± 8,9 68,8 ± 8,6 64,3 ± 12,8 0,023 SvO2 24h, media ± SD 65,7 ± 9,5 67,1 ± 9,2 62,5 ± 9,7 0,017 VIS 3,0 (0,0-10,5) 0.0 (0.0-6.3) 14.0 (0,0-45,0) <0,001 Oliguria (<30 mL/Kg-1/h-1) 18 (14,9) 1 (1,2) 17 (48,6) <0,001 CABG: Cirugía de revascularización coronaria; CEC: cirulación extracorpórea; FA: fibrilación auricular; FEVI: fracción de eyección de ventrículo izquierdo; IMC: Índice de masa corporal; IRACC: Insuficiencia renal aguda asociada a cirugía cardiaca; NYHA: Clasificación funcional del corazón de New York; SD: Desviación estándar; SvO2; Saturación venosa de oxígeno; UCI: Unidad de Cuidados Intensivos; VIS: Soporte Resultados ! 98! inotrópico-vasoactivo; VMP: ventilación mecánica prolongada. 2. Comparación de pacientes con y sin IRACC Los pacientes con IRACC tuvieron peores resultados secundarios que consistieron en oliguria (p = 0,001), reintervención (p = 0,002), sepsis (p = 0,023), bajo gasto cardíaco (p = 0.001), vasoplejia (p = 0.002), VMP (p = 0,001), sangrado excesivo (p = 0,002), estancias más prolongadas en UCI (p = 0,001) y en el hospital (p = <0,001; Tabla 6). Tabla 6. Resultados postoperatorios de los pacientes con y sin IRACC. VARIABLES n 121 (%) No IRACC (86) IRACC (35) P valor Reintervención 11 (9,1) 3 (3,5) 8 (22,9) 0,002* Delirium 14 (11,6) 6 (7,0) 8 (22,9) 0,024* Convulsión 4 (3,3) 2 (2,3) 2 (5,7) 0,578* Sepsis 3 (2,5) 0 (0,0) 3 (8,6) 0,023* Infección 18 (14,9) 9 (10,5) 9 (25,7) 0,033 Arritmia 51 (42,1) 32 (37,2) 19 (54,3) 0,085 Paro Cardiorespiratorio 3 (2,5) 0 (0,0) 3 (8,6) 0,023* Bajo Gasto Cardiaco 34 (28,1) 17 (19,8) 17 (48,6) 0,001 Vasoplejia 13 (10,7) 4 (4,7) 9 (25,7) 0,002* Neumonia 6 (5,0) 1 (1,2) 5 (14,3) 0,008* VMP 9 (7,5) 1 (1,2) 8 (23,5) 0,000* Disfunción hepática 19 (15,7) 9 (10,5) 10 (28,6) 0,013 Transfusión masiva 16 (13,2) 5 (5,8) 11 (31,4) <0,001* Mortalidad 30-días 1 (50,0) 0 (0,0) 1 (100,0) 1,000* Estancia UCI, días, mediana (IQR) 3,0 (2,0-4,0) 3.0 (2,0-4,0) 4,0 (3,0-6,0) <0,001 Estancia hospitalaria, días, median (IQR) 12,0 (9,0-15,0) 11,0 (9.0-14,0) 15,0 (10,0-24,0) <0,001 IQR: Rango intercuartílico: IRACC: Insuficiencia renal aguda asociada a cirugía cardiaca; UCI: Unidad de Cuidados intensivos. 3. Hallazgos de laboratorio Hubo diferencias significativas en los análisis de laboratorio durante los diferentes períodos del estudio (Figura 1). Los valores de hemoglobina postoperatoria fueron más bajos en los pacientes durante las primeras 6, 12 y 24 horas después de la cirugía (p = 0,002, p = 0,003 y p = 0,018, respectivamente). Los niveles de lactato, procalcitonina y Resultados ! 99! troponina T se mantuvieron significativamente más altos en pacientes con IRACC durante todo el período postoperatorio (p = <0,001). Resultados ! 100! Figura 1.!Diagrama de caja de los hallazgos de laboratorio postoperatorios según la presencia de IRACC. 4. Correlación entre la bSo2 y la kSo2 La Rho de Spearman se utilizó para determinar la correlación entre la bSo2 y la kSo2 (variables no distribuidas normalmente). La bSo2 de los sitios de la frente izquierda y derecha estaban altamente correlacionados (ρ = 0,827), de forma similar a kSo2 de las áreas del flanco izquierdo y derecho (ρ = 0,814). Sin embargo, la bSo2 y la kSo2 están débilmente correlacionados el uno del otro en cualquier lado (bSo2 L / kSo2 L, ρ = 0.375; bSo2 L / kSo2 R, ρ = 0.401; bSo2 R / kSo2 L, ρ = 0.321; bSo2 R / kSo2 R, ρ = 0,403; Tabla 7). Resultados ! 101! Tabla 7. Coeficientes de correlación (Rho de Spearman) entre la bSo2 y la kSo2. bSo2 L bSo2 R kSo2 L kSo2 R bSo2 L 1,000 0,827* 0,375* 0,401* bSo2 R 0,827* 1,000 0,321* 0,403* kSo2 L 0,375* 0,321* 1,000 0,814* kSo2 R 0,401* 0,403* 0,814* 1,000 *Los datos muestran significación estadística p <0.001. 5. Comparacón de la bSo2 y la kSo2 y el riesgo de desarrollar IRACC La Tabla 8 reporta el análisis de las áreas para la bSo2 y la kSo2 por debajo de distintos umbrales absolutos, y desde múltiples descensos con respecto al valor basal durante el período intraoperatorio y postoperatorio. Las desaturaciones abosultas de la kSo2 mayores que 55% o las disminuciones mayores del 30% desde el valor basal fueron mucho menos frecuentes. Los pacientes con IRACC tuvieron desaturaciones en la bSo2 más altas en cada valor umbral, y mayores disminuciones de la bSo2 desde el valor basal en comparación con los pacientes sin IRACC. Sin embargo, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre cualquier umbral de la bSo2 o cualquier descenso de la bSo2 desde el valor basal y la IRACC postoperatoria (tabla 8). Resultados ! 102! Tabla 8. Comparación de las áreas de las bSo2 y kSo2 (% min) por debajo de distintos umbrales absolutos, y desde múltiples descensos con respecto al valor basal durante el periodo intraoperatorio y durante el postoperatorio. n 121 (%) No IRACC (86) IRACC (35) p value Intraoperatorio bSo2 < 70% 2505 (1028-4172) 2382 (1004-4138) 2650 (1317-4172) 0,653 < 65% 1394 (434-2744) 1324 (329 -2895) 1479 (622-2743) 0,910 < 60% 537 (103-1533) 540 (103-1725) 515 (203-1502) 0,995 < 55% 125 (4-719) 128 (1-733) 125 (7-719) 0,805 Descenso desde el valor basal >5% 1236 (400-2624) 1338 (432-2634) 995 (238 -2624) 0,433 >10% 531 (122-1437) 530 (142-1487) 551 (101-1204) 0,725 >15% 277 (35 -1023) 324 (38-1156) 199 (24-1001) 0,433 >20% 88 (1-555) 140 (1-574) 47 (1-555) 0,758 >25% 19 (0-248) 22.0 (0.0-339) 13.0 (0.0-192) 0,685 >30% 1 (0-90) 1 (0-111) 1 (0-62) 0,977 kSo2 < 70% 141 (1-561) 143 (2-528) 139 (0-761) 0,988 < 65% 3 (0-172) 4 (0-184) 0 (0-171) 0,695 < 60% 0 (0 -18) 0 (0-24) 0 (0-11) 0,688 < 55% 0 (0 -0) 0 (0-0) 0 (0-0) 0,527 Descenso desde el valor basal >5% 1012 (406-1878) 1046 (487 -1962) 767 (151-1864) 0,203 >10% 419 (98-1131) 479 (115-1151) 329 (43-887) 0,259 >15% 119 (4-543) 148 (7 -630) 67 (0-454) 0,219 >20% 8 (0-208) 12 (0-223) 2 (0-89) 0,271 >25% 0 (0-45) 0 (0-81) 0 (0-12) 0,533 Postoperatorio bSo2 < 70% 7586 (3249-14736) 7502 (277-14033) 7586 (3362-15129) 0,837 < 65% 3355 (734.8-7034) 3200.0 (660.3-6866) 3525 (840-8245) 0,662 < 60% 832 (71-2748) 722 (57-2740) 1384 (99-2955) 0,454 < 55% 135 (1-968) 107 (0-950) 159 (11-977) 0,377 Descenso desde el valor basal >5% 2380 (559-8835) 2436 (618-8535) 2138 (236-11711) 0,834 Resultados ! 103! >10% 874 (193-4995) 869.5 (218.3-4836) 874.5 (46.5-6344) 0,882 >15% 253 (16-1945) 231 (16-1880) 294 (17-2448) 0,559 >20% 38 (1-852) 30 (0-813) 65 (4-1008) 0,295 >25% 11 (0-264) 7 (0-264) 16 (0-335) 0,425 >30% 0 (0-101) 0 (0-65) 1 (0-149) 0,364 kSo2 < 70% 46 (0-479) 30 (0-332) 194 (25-817) 0,005 < 65% 0 (0-39) 0 (0-32) 16 (0-103) 0,001 < 60% 0 (0-1) 0 (0-0) 0 (0-9) 0,001 < 55% 0 (0-1) 0 (0-0) 0 (0-1) 0,013 Descenso desde el valor basal >5% 3693 (326-8782) 3437 (321-8425) 3839 (430-14634) 0,382 >10% 1085 (13-3803) 942 (5-3482) 1322 (46-8614) 0,168 >15% 86 (0-896) 67 (0-684) 214 (5-4221) 0,050 >20% 3 (0-95) 0 (0-60) 18 (0-1133) 0,013 >25% 0 (0-15) 0 (0-1) 4 (0-159) <0,001 >30% 0 (0-5) 0 (0-0) 0 (0-6) 0,009 Los datos se presentan como mediana (IQR). bSo2: saturación cerebral de oxígeno; IRACC: Insuficiencia renal aguda asociada a cirugía cardiaca; kSo2: saturación renal de oxígeno. Con respecto al kSo2, los pacientes con IRACC también presentaron una desaturación mediana más alta en cada umbral (es decir, <70%, <65%, <60% y <55%) y disminuciones más altas desde la línea de base en comparación con los pacientes sin IRACC (Tabla 7). Se encontró una asociación estadísticamente significativa entre la kSo2 menor del 70%, 65%, 60% y 55% estaban significativamente relacionadas con IRACC (p = 0,005, p = 0,001, p = 0,001, y p = 0,013, respectivamente). Los descensos de la kSo2 desde la línea de base superiores al 15%, 20%, 25% y 30% también se asociaron significativamente con IRACC durante el período postoperatorio (p = 0,050, p = 0,013, p = <,001, y p = 0,009, respectivamente, Tabla 8). El análisis univariante indicaba una asociación entre una disminución de la kSo2 >25% e IRACC (OR, 3,896, IC 95%, 1,682 a 9,022). Una disminución en la kSo2 superior al 20% desde la línea de base se relacionó con IRACC después del análisis Resultados ! 104! multivariante (Tabla 9). En los pacientes que experimentaron una disminución de la kSo2 mayor al 20% desde la línea de base se duplicaba la probabilidad de desarrollar IRACC (odds ratio ajustado [aOR], 2,697; IC 95%, 1,068 a 6,807) y era 3 veces más probable en pacientes con una disminución de la kSo2 mayor a 25% desde el valor basal (aOR, 3,597; IC 95%, 1,462 a 8,851; Tabla 9). El 50% de los pacientes que desarrollaron IRACC, experimentaron una disminución de la kSo2 superior al 20% con respecto al valor basal durante un tiempo superior a 2.2 minutos. Resultados ! 105! Tabla 9. Análisis de regresión logística univariante y multivariante para la kSo2 como factor de riesgo para IRACC ajustado por edad y CEC (validación interna utilizando bootstrapping con 100 muestras aleatorias). OR No ajustado (95% CI) p-valor β-Coefficient ES Adjustado OR (95% CI)* p-valor kSo2 < 70% 3,053 (1,071-8,697) 0,037 0,807 1,751 2,240 (0,755-6,648) 0,146 < 65% 5,179 (2,189-12,249) 0,000 1,371 0,547 3,940 (1,564-9,925) 0,004 < 60% 3,986 (1,674-9,490) 0,002 1,104 0,540 3,015 (1.192-7,624) 0,020 < 55% 3,907 (1,323-11,533) 0,014 1,187 0,688 3,278 (1,063-10,108) 0,039 Descenso desde valor basal > 5% 0,700 (0,191-2,567) 0,591 -0,478 2,902 0,620 (0,148-2,602) 0,514 > 10% 1,517 (0,511-4,507) 0,453 0,379 1,506 1,461 (0,462-4,623) 0,519 > 15% 2,000 (0,775-5,163) 0,152 0,562 0,825 1,754 (0,638-4,822) 0,276 > 20% 2,252 (0,972-5,218) 0,058 0,992 0,530 2,697 (1,068-6,807) 0,036 > 25% 3,896 (1,682-9,022) 0,002 1,280 0,459 3.597 (1.462-8,851) 0,005 > 30% 3,182 (1,252-8,085) 0,015 1,053 0,564 2,865 (1,069-7,697) 0,036 Edad (años) 1,040 (0,992-1,089) 0,167 0,065 0,032 1,068 (1,002-1,137) 0,042 CEC (min) 1,017 (1,007-1,026) 0,002 0,016 0,005 1,016 (1,005-1,026) 0,003 Población de estudio: todos los pacientes sometidos a cirugía cardíaca electiva bajo circulación extracorpórea. CEC: circulación extracorpórea; ES: error estándar; IC: intervalo de confianza; IRACC: Insuficiencia renal aguda asociada a cirugía cardiaca; kSo2: saturación renal de oxígeno; OR: odds rattio. En los modelos ajustados, la probabilidad ajustada de IRACC postoperatoria es significativamente mayor en pacientes con desaturaciones en la kSo2 absolutas superiores a 65%, 60% y 55% (p = 0,004, p = 0,020, p = 0,039, respectivamente), y disminuciones de la kSo2 mayores que 20%, 25% y 30% con respecto a la línea de base (p = 0,036, p = 0,005, p = 0,036, respectivamente; Figura 2). Discusión ! 112! diferencias estadísticamente significativas entre los niveles de PAM o pico de lactato e IRACC durante el período intraoperatorio (p = 0,819 y p = 0,256, respectivamente). Ambos grupos con y sin IRACC mantuvieron una PAM > 50 mmHg durante la cirugía. La PAM óptima para prevenir IRACC durante CPB es desconocida. Casi todos los estudios que examinan PAM durante la CEC han demostrado datos contradictorios. Azau et al. demostró que al aumentar la PAM no se reduce la IRACC (150). Hay muchos factores que contribuyen a la aparición de IRACC incluso después de la cirugía que merecen ser detectados y tratados, como el síndrome de bajo gasto cardíaco, la respuesta inflamatoria sistémica, la descarga adrenérgica, la vasoplejía, la anemia, el sangrado excesivo. sepsis y nefrotoxinas (p. ej., antibióticos, medios de contraste, IECAs, cefalosporinas, aminoglucósidos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos), todos los cuales afectan al kSo2 y contribuyen al desarrollo de IRACC. Por lo tanto, es razonable monitorizar continuamente la kSo2 para permitir el tratamiento óptimo de la condición renal. 3. La limitración de la monitorización de la bSo2 en cirugía cardiaca El NIRS se usa comúnmente para monitorizar la bSo2 durante la cirugía cardiaca (198). Según Slater et al, la desaturación intraoperatoria de la bSo2 se asocia con resultados neurológicos adversos, como accidente cerebrovascular, disfunción neurológica y estancias hospitalarias prolongadas (191, 198, 199). Sin embargo, el NIRS generalmente no se coloca para controlar la función renal durante la cirugía cardíaca adulta ni en el período postoperatorio. No se mostró correlación entre la bSo2 y la kSo2 durante el período postoperatorio, probablemente debido a la autorregulación cerebral del Discusión ! 113! flujo sanguíneo que permite un flujo sanguíneo cerebral relativamente constante en el caso de una presión de perfusión sistémica deficiente (200). Similar a nuestras observaciones, varios estudios han mostrado correlaciones NIRS variables a los parámetros de saturación de oxígeno en diferentes órganos o ninguna correlación en absoluto (168, 198, 201, 202). Recientemente, Olbrecht y colaboradores, demostraron que la bSo2 permanece sin cambios en eventos de presión arterial baja, lo que sugiere que la relación de suministro y demanda de oxígeno cerebral se conserva en estos casos, o que presiones arteriales bajas están dentro de los parámetros de autorregulación cerebral para el flujo sanguíneo (203). Las alteraciones en la rSo2 pueden reflejar cambios locales, pero pueden no correlacionarse con la saturación de oxígeno de otros órganos o la hipoperfusion (204). Por lo tanto, es esencial tener una monitorización somática, como se demostró en este estudio. 4. Factores de riesgo independientes para el desarrollo de IRACC El análisis de regresión logística multivariante reveló una edad avanzada y un tiempo de CBP prologando significativamente correlacionados con IRACC en el postoperatorio. Estos hallazgos están respaldados por los datos actuales, que informan la etiología de IRACC posoperatoria como multifactorial (148). En primer lugar, la edad es un factor de riesgo independiente reconocido para IRACC postoperatoria. Incluso es una variable consistente en varios modelos de riesgo para predecir IRACC, como la puntuación de la Society of Thoracic Surgeons, EuroSCORE y la puntuación de la edad, la creatinina, la fracción de eyección (205). En segundo lugar, la CEC implica un estado fisiopatológico que implica una serie de factores: la activación de una respuesta Discusión ! 114! inflamatoria sistémica, activación del sistema del complemento, coagulopatía, flujo sanguíneo no pulsátil que produce cambios en el tono vasomotor renal e isquemia renal, generación de microémbolos y hemólisis. Esta situación se magnifica siempre que la duración del tiempo de CEC aumente (206). Además, existe un impacto diferencial del tipo de cirugía en la IRACC. De hecho, la asociación entre operaciones combinadas (es decir, CABG y cirugía valvular) y las mayores tasas de IRACC no es sorprendente y se ha demostrado previamente, además de haber quedado demostrado en este estudio (207). Dependiendo de sus múltiples modificaciones en las definiciones y clasificaciones, la incidencia de IRACC varía ampliamente desde el 7% al 40%, de acuerdo con estudios previos (86, 110, 144, 208, 209). La incidencia de IRACC postoperatoria en este estudio fue del 28,9%, lo que se correlaciona con los datos actualmente informados, lo cual podría estar relacionado con la aplicación de estrategias centradas en la reducción de la IRACC, como asegurar una presión de perfusión adecuada, optimizar el gasto cardíaco, mejorar el reabastecimiento hidroeléctrico y evitar los medicamentos nefrotóxicos. 5. Actuales controversias y la importancia del NIRS Durante y después de una cirugía cardíaca, hay un estado de inestabilidad hemodinámica y de oxigenación sistémica. Las guías actuales enfatizan el logro de una perfusión tisular adecuada y un metabolismo sistémico de oferta y demanda de oxígeno guiado por una estrategia llamada terapia dirigida por objetivos. Esta terapia monitoriza parámetros directos e indirectos tales como índice cardíaco, lactato, PAM y SvO2, que se ha demostrado mejoran los resultados después de la cirugía cardíaca. Sin embargo, esta estrategia solo refleja los parámetros globales de la perfusión sistémica. Los niveles Discusión ! 115! regionales de oxigenación y perfusión tisular son diferentes según los diferentes órganos (por ejemplo, el consumo de oxígeno es mayor en el corazón que en cualquier otro órgano) (170). El NIRS intenta superar estas limitaciones de los parámetros indirectos de perfusión y oxigenación. El NIRS proporciona una herramienta no invasiva para la terapia dirigida por objetivos, el cual proporciona una evaluación en tiempo real de la saturación regional de oxígeno. Puede detectar importantes alteraciones en las perfusiones del lecho tisular de órganos críticos, incluido el riñón (182). Aún hacen falta niveles críticos validados para la kSo2. De hecho, la definición de mediciones NIRS patológicas no es consistente entre los estudios, que van del 50% al 80%, y esos estudios no tienen en cuenta la magnitud y la duración de esas desaturaciones (210). La disminución de AUC desde la línea de base parece ser un mejor parámetro que las mediciones de NIRS aisladas, como valores mínimos de rSo2 o diferentes porcentajes de desaturaciones porque tiene en cuenta no solo la magnitud sino también la duración de esa desaturación. Los biomarcadores urinarios al igual que la kSo2 distinguieron los resultados en el período postoperatorio temprano después de la cirugía cardíaca pediátrica (208). Sin embargo, a diferencia de los biomarcadores, que no se pueden medir de forma continua y generalmente requieren una cantidad sustancial de dinero y tiempo para su ensayo y análisis, el NIRS permite una monitorización no invasiva y en tiempo real (192). 6. Aplicaciones de los resultados Considerando que el pico de la Cr podría observarse hasta 7 días después de la cirugía (según la definición de Criterios KDIGO para la IRACC) y las mediciones de Discusión ! 116! NIRS solo se registraron durante las primeras 48 horas postoperatorias, las mediciones de kSo2 proporcionan un período de tiempo para tomar respuestas rápidas. Este hallazgo es el principal beneficio y la mayor ventaja significativa que ofrece esta nueva técnica. Mejora no solo la identificación temprana actual, sino que también proporciona un marcador no invasivo en tiempo real que puede servir como parámetro para prevenir la IRACC. Si la kSo2 cae por debajo del 65% del valor umbral o disminuye más del 20% del valor de referencia, a partir de 2,2 minutos en estas condiciones, el incremento del riesgo de IRACC ya es significativo. La Cr ofrece poca o ninguna información sobre la perfusión renal y la administración de oxígeno. Por el contrario, kSo2 proporciona una evaluación continua, en tiempo real, no invasiva del equilibrio entre el suministro y la demanda de oxígeno en el riñón, que se correlaciona con la perfusión regional del riñón. Este estudio ha demostrado que la KSo2 para detectar la IRACC de manera más precoz que la Cr, y además sus medidas son adecuadas para una terapia dirigida a objetivos, permitiendo un período de tiempo limitado para tomar respuestas rápidas o tratar deficiencias en la perfusión renal antes que el fallo renal puede ocurrir de manera irreversible. La adición de kSo2 a los biomarcadores podría permitir la monitorización en tiempo real y mejorar la detección de IRACC. Además, la monitorización del NIRS sería muy útil en pacientes de edad avanzada con un tiempo prolongado de CEC para detectar IRACC temprano. La kSo2 no debe disminuir más de 65% desde el valor umbral absoluto, o >20% desde la línea de base durante el período postoperatorio, especialmente en pacientes de edad avanzada con tiempos de CEC más largos. Puede ser factible introducir este método para la identificación temprana de la Discusión ! 117! IRACC postoperatoria, considerando que puede reducir los costos a pesar de lo costoso del equipo y los sensores. La identificación temprana de la IRACC postoperatoria a través de las mediciones de NIRS puede reducir la estancia en UCI y la duración de la estancia hospitalaria relacionada con la IRACC. Walsh D, et al. en un estudio de análisis de coste, demostraron un ahorro significativo al usar INVOS en el manejo tanto de la cirugía cardiaca de revascularización miocárdica aislada como la mixta (211). Además, Murkin JM et. Al demostraron que el tratamiento de los descensos en la rSo2 se asocia con una menor duración de la estancia en UCI y, por lo tanto, una reducción en el costo de la atención sanitaria (212). 7. Limitaciones del estudio Este estudio tiene algunas limitaciones. Es un estudio de un solo centro con una muestra relativamente pequeña de pacientes, aunque se informaron estudios similares con un número similar de pacientes. Las desaturaciones severas de KSo2 fueron poco comunes. Sin embargo, el número de eventos fue suficiente para realizar un análisis de regresión. Sería interesante un gran estudio multicéntrico con una población heterogénea y con eventos de desaturación de kSo2 más severos. Además, se debe considerar un estudio de costo-efectividad que aborde la viabilidad de la introducción de esta nueva estrategia en la atención diaria. La IRACC es una complicación bien conocida de gran importancia clínica relacionada con altas tasas de mortalidad, como se demostró en este estudio, en el cual, a pesar del pequeño número de pacientes necesarios para obtener un resultado estadísticamente significativo, las únicas dos muertes registradas fueron en el grupo Discusión ! 118! IRACC, uno de los cuales ocurrió durante los primeros 30 días después de la cirugía. Dado que los descensos en la kSo2 postoperatoria está relacionada con el desarrollo de IRACC, también podría estar relacionada con la mortalidad postoperatoria. Se requiere un mayor número de pacientes para comprobar esta relación. Por ultimo, la medición de NIRS puede alterarse por la alta concentración de bilirrubina conjugada, la cantidad de pigmento de la piel y cualquier fuente externa de luz que pueda influir o alterar la detección de la señal. A su vez, el sensor NIRS disponible solo puede medir el nivel regional de saturación de oxígeno tisular de 3 cm a 4 cm por debajo del área del tejido local (174). Como resultado, tuvimos que excluir aquellos pacientes con profundidades renales ≥ 4 cm. La profundidad renal promedio para la población de estudio fue de 1,7 cm para el riñón derecho y de 1,9 cm para el riñón izquierdo. Es necesario un sensor que permita una monitorización más profunda para incluir pacientes con distancias renales más profundas, como las de la población general, dado que la obesidad es un factor muy común en nuestra población. A pesar de estas limitaciones, este estudio proporciona una visión útil de la incidencia de IRACC postoperatoria y su relación con la bSo2 y la kSo2 en cirugía cardíaca adulta. Conclusiones ! 119! 8. CONCLUSIONES Conclusiones ! 120! CONCLUSIONES La monitorización continua del NIRS renal podría ser una herramienta no invasiva prometedora para predecir IRA durante el período postoperatorio de cirugía cardiaca adulta porque la monitorización posoperatoria de la kSo2 está relacionada con el desarrollo de IRA después de la cirugía cardíaca en adultos. Nuestros hallazgos sugieren que la kSo2 no debe disminuir> 20% con respecto a la línea de base durante el período postoperatorio para prevenir IRA. También sería interesante saber si ciertas medidas terapéuticas, como la optimización del gasto cardíaco, pueden mejorar la kSo2. Se necesita un ensayo clínico adicional en el que el objetivo sea evaluar las medidas terapéuticas para mantener una kSo2 normal en comparación con el tratamiento estándar y determinar los factores que influyen en el desarrollo de IRACC. ! 121! 9. REFERENCIAS Referencias ! 128! 46. Sadahiro M, Haneda K, Mohri H. 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