Toxicodermias por Antihipertensivos Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II. Revisión bibliográfica

Trabajo Fin de Grado Toxicodermias por Antihipertensivos Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II Revisión bibliográfica Autora: Nayara Tapia Lirio Tutora: Rosa Giménez García Dpto. de Dermatología Facultad de Medicina Universidad de Valladolid Valladolid, 2019 “La medicina es como las personas. Cuando profundizas en ella, empiezas a observar atractivos que antes no veías”. En agradecimiento a Rosa por su incesante apoyo y por transmitirme su pasión por ayudar a los demás a través de la Medicina. Resumen La hipertensión arterial (HTA) afecta en España a más de la mitad de la población mayor de 55 años. La prevención primaria o modificación del estilo de vida conforma la base de la pirámide en el abordaje de la hipertensión arterial. Por otra parte, una vez diagnosticada la hipertensión arterial y ante el control fallido de ésta a partir de un abordaje higiénico-dietético, se iniciará tratamiento farmacológico con el objetivo de control, reducción de la morbimortalidad cardiovascular y las complicaciones de órganos diana. Los Antagonistas de los Receptores de Angiotensina-II (ARA-II) constituyen uno de los principales fármacos empleados en el tratamiento farmacológico de la hipertensión arterial, tanto por su eficacia terapéutica y la reducción de la morbimortalidad, como por su tolerabilidad y baja incidencia de reacciones adversas severas. Sin embargo, un porcentaje no despreciable son reacciones adversas farmacológicas de tipo cutáneo (toxicodermias). En este contexto, es importante conocer los factores de riesgo para toxicodermias por ARA-II, los métodos diagnósticos y el manejo terapéutico. En este trabajo describimos las diferentes toxicodermias notificadas hasta la actualidad, destacando algunas tan graves como angioedema, Stevens-Johnson o enfermedades ampollosas autoinmunes. Principalmente en lo que respecta a la afectación general y el riesgo que conlleva, como en el caso del angioedema por su implicación potencialmente mortal. Palabras clave Cutaneous drug reactions; Toxicodermias; Angiotensin II receptor blockers; AT1 receptor antagoinists; ARBs; Sartans; Angioedema; Rash; Dermatitis; Contenido 1 Introducción .................................................................................................. 1 1.1 Tratamiento de la hipertensión arterial ..................................................... 1 1.2 Fármacos Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II ............. 1 1.2.1 Reacciones adversas por ARA-II ......................................................... 2 2 Material y métodos ....................................................................................... 2 3 Objetivos y Justificación del tema .............................................................. 3 4 Discusión: Toxicodermias por ARA-II ......................................................... 4 4.1 Tipos ....................................................................................................... 4 4.1.1 ANGIOEDEMA ..................................................................................... 4 4.1.2 ALOPECIA ........................................................................................... 5 4.1.3 CLUBBING........................................................................................... 5 4.1.4 ERUPCIONES AMPOLLOSAS ............................................................ 6 4.1.4.1 DERMATOSIS LINEAL POR IGA ................................................................ 6 4.1.4.2 PENFIGOIDE AMPOLLOSO ....................................................................... 6 4.1.4.3 PÉNFIGO FOLIÁCEO ................................................................................. 6 4.1.5 ERUPCIÓN MACULOPAPULAR ......................................................... 6 4.1.6 ERUPCIÓN LINFOMATOIDE............................................................... 7 4.1.7 ERUPCIÓN EZCEMATOSA ................................................................. 7 4.1.8 ERUPCIÓN LIQUENOIDE LINEAL ...................................................... 8 4.1.9 ERUPCIÓN PURPÚRICA DE FRICCIÓN ............................................ 8 4.1.10 ERITEMA MULTIFORME ................................................................. 8 4.1.11 FOTOSENSIBILIDAD ....................................................................... 9 4.1.12 HIPERQUERATOSIS PALMOPLANTAR .......................................... 9 4.1.13 MELANOMA ..................................................................................... 9 4.1.14 REACCIONES MUCOSA ORAL ....................................................... 9 4.1.15 PRURITO ....................................................................................... 10 4.1.16 PSORIASIS .................................................................................... 10 4.1.17 PÚRPURA SCHÖNLEIN HENOCH ................................................ 10 4.1.18 SDRIFE .......................................................................................... 11 4.1.19 SÍNDROME STEVENS-JOHNSON ................................................ 11 4.1.20 URTICARIA .................................................................................... 11 4.1.21 VASCULITIS .................................................................................. 11 5 Conclusiones .............................................................................................. 12 6 Bibliografía .................................................................................................. 12 Trabajo Fin de Grado Introducción 1 1 Introducción La definición de hipertensión arterial en la población debe ser universal, así, presión arterial sistólica ≥ 140 mmHg y/o diastólica ≥ 90 mmHg, medida al menos en 2 visitas diferentes, se considera diagnóstico1. La prevalencia tiene una tendencia a crecer y se calcula que el número de personas con HTA ascenderá un 15-20% en 2025, alcanzando la cifra de 1.500 millones2. La hipertensión supone una de las principales causas de muerte prevenible a nivel mundial3, por ello, resulta fundamental el abordaje higiénico-dietético (ejercicio, pérdida de peso, consumo moderado de alcohol, abandono hábito tabáquico, restricción en la ingesta de sal…) y etiológico (si hubiera causa evidente). De no ser suficiente, se iniciará de forma escalonada un tratamiento farmacológico1. 1.1 Tratamiento de la hipertensión arterial Inicialmente se ponía el énfasis en la monoterapia secuencial, actualmente, se concluye que el abordaje debe estar basado en combinaciones de IECA o ARAII con betabloqueante o diurético tiazídico1, las cuales están disponibles en píldora única para facilitar la adherencia y limitar los potenciales efectos adversos asociados a monoterapia4. El sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (SRAA) es una cascada enzimática que se inicia con la escisión del angiotensinógeno por la renina para formar angiotensina convirtiéndose en angiotensina II por acción de la enzima convertidora de angiotensina (ECA)5. La renina fue descubierta en 1898 tras advertir de su respuesta presora arterial al inyectar tejido renal en animal. Pero, no fue hasta los años treinta cuando aparece la preocupación por la morbimortalidad por enfermedad cardiovascular. Por lo que se inicia un largo camino de investigaciones en torno a su medición, acción e inhibición, que finalizaría en 2008 con la aceptación de su uso en la clínica 6. La investigación biomédica ha demostrado que la interrupción farmacológica del SRAA (IECA, ARA-II, betabloqueantes e inhibidores de la renina) constituye una herramienta terapéutica de gran valor en el tratamiento de la hipertensión arterial, lo que ha motivado que dichos fármacos sean los más utilizados7. 1.2 Fármacos Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II En presencia de un ARA-II, los receptores AT1 se bloquean consecuencia de su mayor afinidad hacia estos, provocando aumento de la expresión de los AT28. Esta estimulación conlleva a: 1. Aumento de la liberación de óxido nítrico, bradicinina y Trabajo Fin de Grado Discusión: Toxicodermias por ARA-II 8 La causalidad de reacción cruzada fue mencionada en un artículo en el que se informaron dos casos que desarrollaron erupción eccematosa primero mientras tomaban una IECA y después de cambiarla a una ARA-II37. 4.1.8 ERUPCIÓN LIQUENOIDE LINEAL Se han notificado dos casos de erupción liquenoide lineal inducida por Valsartán, sólo uno tenía antecedentes de liquen plano anterior53. En el caso de Irbesartán + hidroclorotiazida, las pruebas de parches como sustancias individuales fueron negativas, pero fue positiva para el medicamento en combinación, sugiriendo una "alergia compuesta"54. 4.1.9 ERUPCIÓN PURPÚRICA DE FRICCIÓN Cuatro casos de erupción purpúrica asintomática en zonas de fricción sin alteración de la coagulación, están descritos. Involucrados: Valsartán e Irbesartán tras años de tratamiento. En uno de los casos con Irbesartán/hidroclorotiazida la erupción se resolvió tras la retirada del tratamiento y se probó a reintroducir el mismo medicamento sin reaparición de las lesiones55. 4.1.10 ERITEMA MULTIFORME También se han informado casos con este patrón. Tras 3 años de la introducción de Candesartán cilexetil, un paciente con una lesión ulcerosa sobre el labio, seguida de dos similares en el pene, fueron confirmadas como eritema multiforme tras la biopsia, por lo que se atribuyó al ARA-II como causa “probable” según el Score de probabilidad de efectos adversos por fármacos (Naranjo) 56. Lesiones targetoides y afectación de la mucosa se acompañaron en un paciente con erupción maculopapular inducidas por Irbesartán, confirmado tras suspensión del tratamiento50. Se recoge el caso de otro paciente polimedicado y en tratamiento con Irbesartán, en el que aparecen lesiones maculopapulosas confluyentes compatibles con eritema multiforme, con resolución tras la retirada exclusiva del ARA-II y sin recurrencias tras meses de seguimiento57. Constable et al.58 también documentó una erupción inducida por Irbesartán, que describen como una erupción policíclica con histología sugestiva de eritema multiforme. Trabajo Fin de Grado Discusión: Toxicodermias por ARA-II 9 4.1.11 FOTOSENSIBILIDAD La distribución es acorde a las áreas fotoexpuestas. Se han descrito en pacientes en tratamiento con Losartán y Valsartán, con un incidencia menor de 1% según se describe en las fichas técnicas de estos fármacos. En el caso de Valsartán, hay descrito un caso de fotosensibilidad y angioedema 3 meses después de la introducción de este fármaco a su medicación habitual28. 4.1.12 HIPERQUERATOSIS PALMOPLANTAR Se presenta el caso de una paciente con hiperplasia epidérmica e importante hiperqueratosis palmoplantar simétrica con fisuras de fondo hemorrágico y pruriginosas, tras la toma de Losartán durante 3 años, resolviéndose con la retirada del mismo59. 4.1.13 MELANOMA Recientes datos experimentales sugieren que tanto Losartán como Valsartán podrían estar relacionados con la estimulación y adhesión de células de melanoma. El primer caso publicado se encuentra relacionado con la toma de Valsartán. El paciente los primeros años percibe una pequeña lesión pigmentada en el brazo, que coincidiendo con el aumento de dosis del fármaco comienza a progresar en tamaño. Tras la escisión, se confirma la sospecha de melanoma con espesor de 3mm y en el estudio de extensión se halla la afectación ganglionar de la axila ipsilateral60. 4.1.14 REACCIONES MUCOSA ORAL Xerostomía, disgeusia, ardor o úlceras aftosas han sido descritas como inducidas por ARA-II incluyendo Valsartán, Eprosartán, Candesartán e Irbesartán 61–64. Hay hasta 5 casos descritos en tratamiento con Losartán63,65,66. Por otra parte, Eprosartán está fuertemente implicado en un caso de disgeusia y síndrome de "boca en fuego" en una paciente tratada durante 3 semanas, que tras una semana de interrupción, encuentra recuperación del sentido del gusto pero con recurrencia de la clínica tras la reanudación del tratamiento aunque sin efecto de clase; la paciente había tomado previamente Valsartán sin clínica alguna64. Un caso similar en varón tras tratamiento con Candesartán62. También, se ha reportado el desarrollo de un exantema maculopapuloso asociado a erosiones en labios, en pacientes tratados con Irbesartán50 Trabajo Fin de Grado Discusión: Toxicodermias por ARA-II 10 4.1.15 PRURITO El prurito es una reacción adversa cutánea inespecífica de los fármacos, pero muy frecuente como reacción adversa aislada o acompañado a diferentes tipos de erupciones medicamentosas por ARA II 67. Característicamente, los pacientes no responden a dosis elevadas de antihistamínicos y es necesaria la retirada del fármaco para que desaparezca dicha sintomatología68. Se ha notificado recientemente un caso de prurito inducido por IECA recidivante después de tomar un sartán69. 4.1.16 PSORIASIS Los ARA-II también están involucrados en la inducción o empeoramiento de la psoriasis. Se recogieron 9 casos entre 1999 y 200070. El tiempo de inicio fue de 6 semanas a 9 meses después del inicio de la terapia70,71. Luego, en 2005 hay descritos 7 casos en el centro de farmacovigilancia de los Países Bajos, relacionado con el uso de Losartán, Valsartán e Irbesartán72. En 2011 vuelve a publicarse otro caso de psoriasis confirmado por biopsia con Losartán73. Pueden estar involucrados la mayoría de los ARA-II comercializados y se piensa que existen reacciones cruzadas pues se ha registrado la reincidencia de psoriasis después de la sustitución de Valsartán por Candesartán cilexetil71,73. También, se observaron lesiones similares a la psoriasis en un paciente con Valsartán + Hidroclorotiazida22. Además de la acción farmacológica directa, interviene el efecto de proliferación de queratinocitos por parte del aumento de la AT-II motivado por el tratamiento sartanes lo que podría explicar cómo inducen o exacerban la psoriasis69. 4.1.17 PÚRPURA SCHÖNLEIN HENOCH Se ha descrito la púrpura de Schönlein-Henoch (púrpura anafilactoide) en tratamientos con ARA-II y clínicamente destaca la aparición de púrpura palpable, hematuria, dolor abdominal, artritis y la ausencia de trombopenia74. Se han reportado más de 4 casos de pacientes con púrpura de Schönlein-Henoch tras un par de semanas de tratamiento con losartán 74,75. Desarrollaron púrpura palpable con poliartralgia, hematuria microscópica, cilindros eritrocitarios y niveles elevados de IgA en suero. La biopsia de piel reveló vasculitis leucocitoclástica con depósitos de IgA en las paredes dérmicas76. La interrupción de los fármacos condujo a una mejoría clínica de días a 8 semanas. En uno de los casos, la reintroducción de losartán dio lugar a una Trabajo Fin de Grado Discusión: Toxicodermias por ARA-II 11 reaparición de las lesiones en 2 días75. En otro caso, los ANCA fueron positivos y se detectaron positivos después de la interrupción del tratamiento con Losartán74. La principal fuente de datos son las organizaciones de farmacovigilancia, por ejemplo, en Australia, se informó un caso de Schönlein-Henoch asociado con síndrome nefrítico agudo que ocurrió después de 2 años de tratamiento con candesartán, cuyas lesiones se resolvieron dentro de 1 semana después de la retirada76. También se ha publicado un caso con Losartán como causa de este tipo de lesiones cutáneas, aunque con mecanismo trombopénico asociado77. 4.1.18 SDRIFE Acrónimo recientemente incorporado por Häusermann y colegas para referirnos al “exantema intertriginoso y flexural simétrico por fármacos”. Se notificó el caso de una paciente con eritema marcado y simétrico en pliegues cervicales, axilares y glúteos, sin afectación sistémica, 4 días después del inicio del tratamiento con Telmisartánhidroclorotiazida con un score de 6 en la escala de Naranjo78. 4.1.19 SÍNDROME STEVENS-JOHNSON En el grupo ARA II, Losartán también se ha descrito como agente causal de este síndrome caracterizado por lesiones severas inflamatorias y costrosas en piel y mucosa, asociadas a síntomas constitucionales79. Tener en cuenta que frecuentemente, en caso de no suspender el agente causal, una erupción maculopapular puede evolucionar a reacciones más graves como el Síndrome de Stevens-Johnson80. 4.1.20 URTICARIA Reacción notificada en el Centro Regional de Farmacovigilancia: paciente que tras 4 días de tratamiento con Valsartán, desarrolló una erupción eritematosa papular muy pruriginosa localizada en ambos glúteos, con extensión a zona lumbar, brazos y palmas, que se alivia tras retirar Valsartán durante 48 horas y se exacerba al reintroducirlo81. 4.1.21 VASCULITIS La vasculitis se definió durante el tratamiento con Losartán y Candesartán 74–76,82. Un caso severo de vasculitis leucocitoclástica con cANCA positivos se informó en paciente durante monoterapia con Losartán82. Trabajo Fin de Grado Conclusiones 12 5 Conclusiones • Es primordial estar en conocimiento de las posibles interacciones y reacciones adversas del grupo farmacológico ARA-II para prevenirlas o en su defecto, conocer los métodos diagnósticos y el abordaje más apropiado para su correcto tratamiento. • La escasez de publicaciones acerca de toxicodermias por ARA-II ha requerido una búsqueda bibliográfica exhaustiva y a veces limitada por la dificultad de acceso a centros de farmacovigilancia mundiales. De hecho, hemos comprobado durante la redacción de esta revisión que la incidencia aproximada es desconocida. • Por otra parte, podría existir un sesgo muy importante de publicación. Esto parece estar relacionado con que en la mayoría de las ocasiones aquellos pacientes con algún cuadro cutáneo agudo tras la introducción de un nuevo fármaco, deciden retirarlo de forma autónoma o por otra parte, algunos acuden a centro de urgencias pero no llegan a ser sometidos a un estudio de extensión de la patología cutánea. • Otro posible sesgo es que en general y en España en particular, no se llega a notificar la reacción adversa ni por parte del médico que la detecta, ni por parte del propio paciente a pesar de encontrarse a su disposición un programa de Tarjeta Amarilla con el que advertir de dichas reacciones. • Asimismo, se ha tenido en cuenta constantemente algunos estudios acerca de los IECA, ya que un alto porcentaje de estos estudios contrastaban las características de algunos fármacos IECA frente a ARA-II. Las toxicodermias por ARA II pueden simular o asemejarse a algunas enfermedades dermatológicas, por lo que habrá que tener en cuenta el tratamiento farmacológico cuando aparezcan lesiones que no se expliquen por otra causa, principalmente si presentan relación temporal. A pesar de que es complicado vincular una reacción específica a un fármaco concreto en ausencia de datos epidemiológicos y estudios adicionales que apoyen la observación clínica. 6 Bibliografía 1. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Rev Esp Cardiol (Engl Ed) 2019;72(2):160. 2. Kearney PM, Whelton M, Reynolds K, Muntner P, Whelton PK, He J. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data. The Lancet 2005;365(9455):217–23. Trabajo Fin de Grado Bibliografía 13 3. Patel P, Ordunez P, DiPette D, et al. Improved Blood Pressure Control to Reduce Cardiovascular Disease Morbidity and Mortality: The Standardized Hypertension Treatment and Prevention Project. 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