Diseño y síntesis de jaulas moleculares para establecer interacciones supramoleculares

FACULTAD DE CIENCIAS TRABAJO FIN DE GRADO Grado en Química Diseño y síntesis de jaulas moleculares para establecer interacciones supramoleculares Autor: Manuel Alonso Devesa Tutor: Celedonio Álvarez González Pablo Jurado Casado Año 2022/2023 2 3 Índice Diseño y síntesis de jaulas moleculares para establecer interacciones supramoleculares ................................................................................................................ 1 1. Lista de abreviaturas ................................................................................................ 4 2. Resumen/Abstract .................................................................................................... 9 3. Introducción .............................................................................................................10 A. Química Supramolecular ........................................................................................10 B. Nanoalótropos de Carbono ....................................................................................12 C. Hidrocarburos policíclicos aromáticos ....................................................................14 D. Jaulas Moleculares ................................................................................................19 E. Reconocimiento intermolecular ..............................................................................23 4. Objetivos ..................................................................................................................24 5. Resultados y Discusión ..........................................................................................26 A. Síntesis del coranuleno ..........................................................................................27 B. Síntesis de la Little Blue Box ..................................................................................30 C. Síntesis de derivados de coranuleno ......................................................................39 D. Estudios on-off .......................................................................................................50 6. Conclusiones ...........................................................................................................55 7. Metodología .............................................................................................................58 A. Metodología sintética .............................................................................................58 B. Caracterización de compuestos .............................................................................58 C. Síntesis de Compuestos ........................................................................................60 D. Estudio de propiedades supramoleculares .............................................................69 8. Bibliografía ...............................................................................................................72 9. Anexos .....................................................................................................................75 A. Espectros de RMN seleccionados ..........................................................................75 B. Datos cristalográficos .............................................................................................95 C. Espectros de masas ...............................................................................................96 4 1. Lista de abreviaturas  Desplazamiento químico AcOEt Acetato de Etilo Bipy Bipiridina Bpin Pinacolborato BPO Peróxido de benzoílo CBPQT4+ Ciclobis(paraquat-p-fenileno) CNT Nanotubos de carbono COSY Correlation Spectroscopy DCM Diclorometano DMF Dimetil formamida DMN Dimetilnaftaleno DMSO Dimetil sulfóxido en Etilendiamina EtOH Etanol Et2O Éter dietílico HAcO Ácido acético HMBC Heteronuclear Multiple Bond Correlation HSQC Heteronuclear Single Quantum Coherence Spectroscopy MeCN Acetonitrilo MeOH Metanol NBS N-Bromo succinimida NIS N-Iodo succinimida RMN Resonancia magnética nuclear RX Rayos X TBABr Bromuro de tetrabutil amonio TBAI Yoduro de tetrabutil amonio tBuOK Terc-butóxido de potasio TLC Cromatografía en capa fina UV Ultravioleta Vis Visible 5 Lista de Compuestos 1 6b-hidroxi-1,6,7,9-tetrametil-6b,7-dihidro-8Hciclopenta[a]acenaftilen-8-ona 2 1,6,7,10-tetrametilfluoranteno 3 1,6,7,10-tetrakis(dibromometil)fluoranteno 4 1,2,7,8-tetrabromocoranuleno 5 Coranuleno 6 Dihexafluorofosfato de 1,1’-bis(4- (bromometil)bencil)-[4,4’-bipiridina]-1,1’-diium 7 Ciclobis(paraquat-p-fenileno) 8 Hexafluorofosfato de 1-(4-metilbencil)-[4,4’- bipiridin]-1-ium 6 9 1,3,5,7,9-pentakis(pinacolborato)coranuleno 10 1,3,5,7,9-Pentayodocoranuleno 11 1,3,5,7,9-Pentabromocoranuleno 12 1,3,5,7,9-Pentaclorocoranuleno 13 1,3,5,7,9-pentakis[4-piridin]coranuleno 14 4,4’,4’’,4’’’,4’’’’,4’’’’’-(coranuleno-1,3,5,7,9pentaílo)pentakis(1-(4- (bromometil)bencil)piridin-1-ium 7 Índice de Figuras Figura 1: Comparación entre química molecular y química supramolecular .........................10 Figura 2: Alótropos de Carbono ............................................................................................13 Figura 3: Ejemplos de PAHs planos en función del número de anillos de benceno. Nafteleno (2), Fenantreno y Antraceno (3), Pireno y Trifenileno (4), Perileno (5) y Coroneno (6) .........14 Figura 4: PAHs no planos .....................................................................................................15 Figura 5: Coranuleno pentasustituído, simetría C5 ...............................................................16 Figura 6: Enantiómeros del coranuleno pentasustituído .......................................................16 Figura 7. a) Tioéteres desarrollados por el grupo de Scott. b) Pinzas biscoranuleno Buckycatcher I desarrolladas por el grupo de Sygula ...........................................................18 Figura 8: Jaulas sintetizadas por el grupo de M. Fujita a) 2D; b) 3D .....................................20 Figura 9: a) [n]-paraciclofano; b) [n,n]-paraciclofano; c) ciclobis (paraquat-p-fenileno) o “Little Blue Box”..............................................................................................................................21 Figura 10: Estructura tridimensional de la Little Blue Box .....................................................21 Figura 11: Síntesis de Stoddart para la Little Blue Box .........................................................22 Figura 12: Síntesis propuesta para obtener los receptores de fullerenos .............................26 Figura 13: Síntesis propuesta para la Little Blue Box ...........................................................26 Figura 14: Síntesis del coranuleno .......................................................................................27 Figura 15: Mecanismo de la formación de 1 .........................................................................27 Figura 16: Mecanismo de la formación de 2 .........................................................................28 Figura 17: Espectros de 1H-RMN del compuesto 2 (arriba impuro, abajo puro) ....................29 Figura 18: Síntesis del CBPQT4+ ..........................................................................................30 Figura 19: Espectro del compuesto 6: a) recién prepradado b) tras un día c) tras 20 días ...31 Figura 20: Asignación del compuesto 6 ................................................................................32 Figura 21: Estructura de Rayos X del compuesto 7. Se omiten los aniones PF6y los hidrógenos para mayor claridad. Leyenda de color: N (azul), C (gris) ..................................33 Figura 22: Espectros de 1H-RMN del compuesto 7 (arriba) y del producto de la reacción en DMF (abajo) .........................................................................................................................34 Figura 23: de arriba a abajo, espectros de 1H-RMN registrados en: Acetona-d6, DMSO-d6, MeCN-d3 ..............................................................................................................................36 Figura 24: Intensidad de las señales del espectro registrado en MeCN-d3 ...........................37 Figura 25: Síntesis del compuesto 9 .....................................................................................40 Figura 26: Espectros de 1H-RMN del compuesto 9 ..............................................................41 Figura 27: Síntesis de pentaderivados de coranuleno ..........................................................42 Figura 28: Ciclo catalítico general para un acoplamiento de tipo Suzuki ..............................43 Figura 29: Espectro de 1H-RMN de una fracción donde coeluye el compuesto 13 y el OPPh3 .............................................................................................................................................44 Figura 30: Espectros de 1H-RMN del crudo de reacción y de 13 purificado por lavados con hexano .................................................................................................................................46 Figura 31: Alícuota en DMSO-d6 tras 3 días de reacción ......................................................47 Figura 32: Sustratos utilizados como huésped frente al CBPQT4+ ......................................51 Figura 33: Experimento on-off para el dimetil naftaleno ........................................................51 Figura 34:Experimento on-off para el benzimidazol ..............................................................52 Figura 35: Experimento on-off para el ácido 2-naftoico.........................................................52 Figura 36:Experimento on-off para el coranuleno .................................................................53 Figura 37:Experimento on-off para el ácido trimésico ...........................................................53 Figura 38: Derivado pentapiridínico de coranuleno vía reacción de Sonogashira .................57 Figura 39: Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) del compuesto 1 ...................................75 Figura 40: Espectro de 13C{1H}-RMN (101 MHz, CDCl3) del compuesto 1 ............................75 Figura 41: Espectro bidimensional 1H-1H-COSY (400 MHz, CDCl3) del compuesto 1 ...........76 Figura 42: Espectro bidimensional 1H-13C-HSQC (400 MHz, CDCl3) del compuesto 1 .........76 8 Figura 43: Espectro bidimensional 1H-13C-HMBC (400 MHz, CDCl3) del compuesto 1 .........77 Figura 44: Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) del compuesto 2 ...................................77 Figura 45: Espectro de 13C{1H}-RMN (101 MHz, CDCl3) del compuesto 2 ............................78 Figura 46: Espectro bidimensional 1H-1H-COSY (400 MHz, CDCl3) del compuesto 2 ...........78 Figura 47: Espectro bidimensional 1H-13C-HSQC (400 MHz, CDCl3) del compuesto 2 .........79 Figura 48: Espectro bidimensional 1H-13C-HMBC (400 MHz, CDCl3) del compuesto 2 .........79 Figura 49: Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) del compuesto 3 ...................................80 Figura 50: Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) del compuesto 4 ...................................80 Figura 51: Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) del compuesto 5 ...................................81 Figura 52: Espectro de 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) del compuesto 6 ..............................81 Figura 53: Espectro de 13C{1H}-RMN (101 MHz, DMSO-d6) del compuesto 6 .......................82 Figura 54: Espectro bidimensional 1H-1H-COSY (400 MHz, DMSO-d6) del compuesto 6 .....82 Figura 55: Espectro bidimensional 1H-13C-HSQC (400 MHz, DMSO-d6) del compuesto 6 ....83 Figura 56: Espectro bidimensional 1H-13C-HMBC (400 MHz, DMSO-d6) del compuesto 6 ....83 Figura 57: Espectro de 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) del compuesto 7 ..............................84 Figura 58: Espectro de 13C{1H}-RMN (101 MHz, DMSO-d6) del compuesto 7 .......................84 Figura 59: Espectro bidimensional 1H-1H-COSY (400 MHz, DMSO-d6) del compuesto 7 .....85 Figura 60: Espectro bidimensional 1H-13C-HSQC (400 MHz, DMSO-d6) del compuesto 7 ....85 Figura 61: Espectro bidimensional 1H-13C-HMBC (400 MHz, DMSO-d6) del compuesto 7 ....86 Figura 62: Espectro de 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) del compuesto 8 ..............................86 Figura 63: Espectro de 13C{1H}-RMN (101 MHz, DMSO-d6) del compuesto 8 .......................87 Figura 64: Espectro bidimensional 1H-1H-COSY (400 MHz, DMSO-d6) del compuesto 8 .....87 Figura 65: Espectro bidimensional 1H-13C-HSQC (400 MHz, DMSO-d6) del compuesto 8 ....88 Figura 66: Espectro bidimensional 1H-13C-HMBC (400 MHz, DMSO-d6) del compuesto 8 ....88 Figura 67: Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) del compuesto 9 ...................................89 Figura 68: Espectro de 1H-RMN (500 MHz, CDCl3, 45ºC) del compuesto 10 ........................89 Figura 69: Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) del compuesto 11 .................................90 Figura 70: Espectro de 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) del compuesto 12 .................................90 Figura 71: Espectro de 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) del compuesto 13 .................................91 Figura 72: Espectro bidimensional 1H-1H-COSY (500 MHz, CDCl3) del compuesto 13 .........91 Figura 73: Espectro bidimensional 1H-13C-HSQC (500 MHz, CDCl3) del compuesto 13 .......92 Figura 74: Espectro bidimensional 1H-13C-HMBC (500 MHz, CDCl3) del compuesto 13 .......92 Figura 75: Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) del compuesto 14 .................................93 Figura 76: Espectro bidimensional 1H-1H-COSY (500 MHz, MeCN-d3) del compuesto 7 ......93 Figura 77: Espectro bidimensional 1H-13C-HSQC (500 MHz, MeCN-d3) del compuesto 7.....94 Figura 78: Espectro bidimensional 1H-13C-HMBC (500 MHz, MeCN-d3) del compuesto 7 ....94 Figura 79: Espectro de masas del compuesto 6 ...................................................................96 Figura 80: Espectro de masas del compuesto 8 ...................................................................97 Figura 81: Espectro de masas del compuesto 13 .................................................................97 Tabla 1: Comparación de los rendimientos en la síntesis del CBPQT4+ ................................33 Tabla 2: Solubilidad del CBPQT4+ ........................................................................................35 Tabla 3: Desplazamientos de las dos sustancias observadas en MeCN-d3 ..........................38 9 2. Resumen/Abstract El trabajo desarrollado en esta memoria abarca la síntesis de diferentes compuestos derivados de hidrocarburos policíclicos aromáticos (PAHs) y el estudio de sus posibles interacciones supramoleculares en disolución. Es bien conocido que especies derivadas de coranuleno son capaces de establecer interacciones host-guest con fullerenos. De este modo, este trabajo abarca desde la síntesis del coranuleno hasta su funcionalización con el fin de obtener alguna especie química capaz de establecer interacciones con el C60 o Buckminsterfullereno. El marco general y el fin último de la síntesis está dentro del campo de las jaulas moleculares o cajas moleculares, donde los compuestos sintetizados presentan una estructura tridimensional con un hueco central que permite la inclusión de moléculas con propiedades específicas. Abstract The work presented in this dissertation covers the synthesis of different polycyclic aromatic hydrocarbon-based compounds (PAHs) and their ability to establish supramolecular interactions in solution. It’s well known that corannulene derivatives may form host-guest interactions with fullerenes. Thus, this work covers the corannulene synthesis and its functionalization to form chemical species able to establish supramolecular interactions with the Buckminsterfullerene C60. The general framework and the aim of this research is the development of the synthesis of molecular cages, where the synthesized compounds present a well-defined threedimensional hollow structure that allows the inclusion of molecules with specific proprieties. 16 Por otro lado, el coranuleno no es una estructura rígida, sino que presenta fluxionalidad, está sometido a un equilibrio dinámico conocido como bowl-to-bowl inversion en el que se interconvierten las caras cóncava y convexa. Este proceso, también conocido como “flip-flop”, tiene una energía de activación relativamente baja, entre 10.2 y 11.3 kcal/mol (en función de la sustitución), y para el coranuleno libre es accesible a temperatura ambiente. En compuestos derivados de coranuleno esta energía puede verse alterada, dejando de ocurrir el proceso fluxional a temperatura ambiente12,13. En cuanto a su simetría, el coranuleno pertenece al grupo puntual C5v, pues presenta un eje C5 y cinco planos verticales de simetría. A diferencia de los PAHs planos, el coranuleno no se trata de una estructura plana, y por lo tanto no presenta ningún plano de simetría horizontal. En lo que respecta a este trabajo, se va a trabajar con derivados de coranuleno pentasustituídos, donde se pierden los planos de simetría verticales y se reduce la simetría al grupo puntual C5. Figura 5: Coranuleno pentasustituído, simetría C5 Tal como se observa en la estructura (Figura 5), ahora únicamente existe un eje de simetría C5, por lo que estas especies derivadas de coranuleno presentan quiralidad. En cambio, debido a la fluxionalidad del coranuleno, los dos enantiómeros no se pueden separar, pues se interconvierten entre ellos con relativa facilidad. Figura 6: Enantiómeros del coranuleno pentasustituído Los enantiómeros de los 1,3,5,7,9-derivados de coranuleno se nombran como M o P en función de si los sustituyentes se encuentran se encuentran en sentido de las agujas del reloj o, al contrario. 17 Por último, se puede observar que el coranuleno presenta ciertas similitudes estructurales con los fullerenos. Si se compara con el Buckminsterfullereno, el coranuleno puede considerarse una de sus unidades constitutivas, de modo que si se fusionasen 3 unidades de coranuleno se obtendría el C60. Debido a la forma de cuenco del coranuleno y a la forma pseudoesférica de los fullerenos, existe una complementariedad geométrica que permite la formación de asociaciones supramoleculares host-guest entre estas dos especies, donde el coranuleno (anfitrión) puede acomodar al fullereno (huésped) en su cara cóncava. Esto da lugar a la formación de una especie supramolecular, conocida como complejo huésped-anfitrión. En este tipo de aductos, la afinidad total se puede considerar como la suma de todos los tipos de interacciones intermoleculares discretas que se producen entre el anfitrión y el huésped. En primer lugar, una de las interacciones más fuertes en este tipo de sistemas poliaromáticos son las fuerzas de apilamiento  o  -stacking14, un tipo de fuerzas de Van der Waals basadas en la formación de dipolos instantáneos e inducidos. Existen otro tipo de interacciones con menor contribución pero no despreciables, como las interacciones electrostáticas clásicas entre cargas positivas y negativas (en sistemas aromáticos, el esqueleto s se puede considerar como una zona de carga positiva y la nube de densidad electrónica  como una zona de carga negativa), favorecidas por el momento dipolar neto que presenta el coranuleno, o transferencias de carga entre una especie dadora (coranuleno) y una especie aceptora (fullereno, un buen aceptor de carga). Por otro lado, también hay que considerar los efectos del disolvente, pues la desolvatación puede suponer una contribución negativa en el caso de disolventes apolares, donde hay que romper las interacciones de este con el anfitrión y el huésped, o puede ser una contribución positiva, por efecto solvofóbico en 18 presencia de disolventes polares, donde se favorece la formación de los aductos supramoleculares. En total, existen una gran cantidad de factores que afectan a la interacción entre anfitrión y huésped, y el cómputo global se traduce en la afinidad existente entre las dos especies. Pese a esta complementariedad estructural que existe entre el coranuleno y el C60, hasta ahora no se ha observado que exista interacción entre estas dos especies libres en disolución. Es necesario realizar algún tipo de funcionalización sobre el coranuleno para mejorar esta interacción y favorecer la formación del aducto supramolecular. Algunas de estas funcionalizaciones pueden ser la adición de grupos funcionales dadores como tioéteres, donde se puede conseguir la interacción 1:1 coranuleno-C60, o el desarrollo de estructuras moleculares, donde un sistema con dos o más unidades de coranuleno ya sí es capaz de interaccionar con fullerenos. Respectivamente, tienen relevancia los trabajos realizados por Scott15 (Figura 5 a) y por Sygula16 (Figura 5 b). En el grupo donde se ha llevado a cabo este trabajo también se han desarrollado sistemas capaces de establecer interacciones supramoleculares con fullerenos17,18. a) b) Figura 7. a) Tioéteres desarrollados por el grupo de Scott. b) Pinzas biscoranuleno Buckycatcher I desarrolladas por el grupo de Sygula En el presente trabajo, se va a estudiar la síntesis del coranuleno, el desarrollo de sistemas capaces de interaccionar con fullerenos y el estudio de la afinidad entre ambos sistemas. 19 D. Jaulas Moleculares Las jaulas moleculares son un tipo de nanoestructuras tridimensionales que se caracterizan por tener una cavidad rodeada de una estructura molecular, y que pueden actuar como anfitriones en interacciones supramoleculares host-guest donde el huésped se aloja en la cavidad de la jaula. Este tipo de especies pueden tener una gran variedad de estructuras y tamaños, y de manera general se pueden sintetizar mediante interacciones puramente covalentes o por coordinación a centros metálicos, en cuyo caso se habla de jaulas de coordinación. En el caso de las jaulas de coordinación no se suele hablar de síntesis, sino del autoensamblaje de la jaula, y estas suelen ser sensibles a factores como el pH o la polaridad del medio. Las jaulas moleculares son estructuras discretas, lo que las diferencian de otras nanoestructuras como los clatratos o los MOFs (Metal-Organic Frameworks). Los fenómenos de encapsulación molecular son muy comunes en la naturaleza, estando presentes en sistemas biológicos altamente complejos como pueden ser las enzimas o, a mayor escala, en procesos de endocitosis. De manera comparable, las jaulas moleculares presentan cavidades donde pueden acomodar diferentes especies químicas a través de interacciones no covalentes, es decir, formar un complejo de inclusión. Al formarse este aducto supramolecular, la molécula que actúa como huésped puede ver alteradas sus propiedades, por lo que el diseño de nuevas jaulas ha sido un foco de atención para los químicos supramoleculares en los últimos años. Las aplicaciones de estas jaulas son muy variadas, y pueden ir desde encapsulación de gases, estabilización de especies19, transporte entre fases a catálisis20. En cuanto a la síntesis de jaulas moleculares covalentes, se pueden seguir de manera general tres estrategias21: síntesis a través de enlaces irreversibles, síntesis a través de enlaces reversibles, y la utilización de plantillas o templates. La principal diferencia entre las dos primeras estrategias son los rendimientos obtenidos: en la síntesis a través de enlaces covalentes irreversibles, los rendimientos suelen ser relativamente bajos. Esto se debe a que la formación de jaulas sucede a través de varias etapas donde se forman los múltiples enlaces que la conforman, y en el momento en el que alguna de las etapas falle, ya no se obtiene el producto deseado. De este modo, a través de enlaces irreversibles se suelen formar oligómeros y polímeros que reducen el rendimiento del proceso. Por el contrario, cuando se utilizan enlaces reversibles22 se produce una autocorrección en estos fallos, lo que al final se traduce en la obtención del producto termodinámicamente más estable, la jaula, y por tanto mayor rendimiento en la reacción. Por otro lado, también es interesante la utilización de templates durante la formación de las jaulas, una estrategia que ya se ha utilizado en otro tipo de síntesis como las de macrociclos23. De manera general, los enlaces irreversibles suelen ser del tipo C-C o C-O, y los enlaces covalentes reversibles muchas veces contienen grupos 20 imina (formados por reacción entre una amina y un aldehído en los diferentes bloques de las jaulas), ésteres borónicos, o enlaces S-S. Por otro lado, se puede hablar de jaulas de coordinación, jaulas moleculares dirigidas por centros metálicos. Pero antes de eso, es preciso hablar sobre fenómenos de autoensamblaje2. El autoensamblaje supramolecular se puede definir como “la asociación espontánea y reversible de moléculas o iones para formar entidades supramoleculares más grandes y complejas, de acuerdo a la información intrínseca contenida en las propias moléculas”. Dentro de esta definición, es importante el concepto de reversibilidad, pues esto permite hacer autocorrecciones en el proceso sintético y por tanto optimizar la información contenida en las moléculas. Del mismo modo que existe el autoensamblaje supramolecular, también existe el autoensamblaje molecular, si las fuerzas que mantienen la nueva entidad química formada son de carácter covalente. Dentro de los fenómenos de autoensamblaje, tiene especial interés el autoensamblaje dirigido por centros metálicos. Este tipo de autoensamblaje se sirve de enlaces de coordinación a centros metálicos, y utiliza una estrategia donde se usan como precursores compuestos metálicos rígidos, con una direccionalidad bien definida, y mezclados en condiciones estequiométricas con el resto de componentes de la especie supramolecular, el resto de building blocks. Esta estrategia se lleva utilizando durante mucho tiempo para la síntesis de metalamacrociclos, como por ejemplo los trabajos de Maverick con compuestos de Cu(II)24. En las últimas décadas también se ha aplicado en el campo de las jaulas de coordinación. Dentro de las jaulas de coordinación, son de gran relevancia los trabajos desarrollados por M. Fujita25. Las jaulas moleculares desarrolladas por este autor se caracterizan por utilizar como unidades directoras complejos del tipo [(en)Pd(II)]2+, donde los dos enlaces disponibles para el Pd forman un ángulo de 90º, lo que permite formar estructuras 2D y 3D mediante procesos de autoensamblaje: a) b) Figura 8: Jaulas sintetizadas por el grupo de M. Fujita a) 2D; b) 3D 21 En el caso de la Figura 8 b), la jaula diseñada es capaz de establecer interacciones supramoleculares con hasta dos unidades de coroneno26 (ver Figura 3). De acuerdo al presente trabajo, también tiene interés hablar de los estudios de J.F. Stoddart, y en concreto de la Little Blue Box. Fraser Stoddart es un químico inglés que destaca por sus trabajos en química supramolecular y moléculas mecánicamente entrelazadas (o catenanos), y que recibió el Premio Nobel de Química en 2016 por sus trabajos sobre la síntesis y diseño de máquinas moleculares. De todas las investigaciones llevadas a cabo por Stoddart, cabe mencionar sus estudios con ciclofanos, una familia de macrociclos formados por unidades aromáticas y cadenas alifáticas donde las cadenas unen fragmentos aromáticos no adyacentes. En concreto, en este trabajo se ha estudiado el ciclobis(paraquat-p-fenileno), también llamado Little Blue Box27, un ciclofano tetracatiónico. Este peculiar nombre proviene de que Stoddart representa las zonas más pobres de densidad electrónica de color azul, los derivados de bipiridina. a) b) c) Figura 9: a) [n]-paraciclofano; b) [n,n]-paraciclofano; c) ciclobis (paraquat-p-fenileno) o “Little Blue Box” El ciclobis(paraquat-p-fenileno) es un ciclofano que también pertenece a la familia de los viológenos, compuestos catiónicos derivados de grupos piridina. Tal como se observa en la Figura 9 c), el ciclofano contiene dos unidades de 4,4’-bipiridina, donde los nitrógenos son catiónicos, y están unidas por dos unidades de p-xileno. Espacialmente, los ciclos aromáticos se encuentran enfrentados entre sí, de modo que este ciclofano puede acomodar especies aromáticas en su interior dando lugar a un complejo host-guest. Figura 10: Estructura tridimensional de la Little Blue Box Esta especie es electrónicamente deficiente y tiene cierto carácter reductor, pudiendo captar un par de electrones y formar una especie bisradical dicatiónica. Las propiedades redox 22 de este compuesto han sido ampliamente estudiadas por el grupo de investigación de Stoddart28. De manera comparable, de acuerdo a su pequeño tamaño, es capaz de interaccionar con guests aromáticos pequeños y ricos en electrones  , donde se forman interacciones de tipo donación-acepción bastante favorables. En cuanto a la síntesis del ciclobis(paraquat-p-fenileno), Stoddart reporta29 una ciclación en dos pasos con un cambio de contraiones para mejorar la solubilidad, donde la segunda etapa es propiamente el cierre y cuyo rendimiento es relativamente bajo debido a la tensión estérica que presenta el macrociclo. Aparte, reporta el uso de diferentes templates30 para mejorar el rendimiento de este último paso, alcanzando rendimientos de hasta el 80%. También utiliza TBAI como catalizador sin usar template, donde el rendimiento aumenta del 12% al 20%31. Figura 11: Síntesis de Stoddart para la Little Blue Box En el marco de este trabajo, la síntesis propuesta es diferente, tratando en primer lugar la bipiridina con un exceso del dibromo-p-xileno. Esta síntesis se ha llevado a cabo así por similitud con la estrategia a seguir con los compuestos derivados de coranuleno, aunque esto está más desarrollado en 4. Resultados y Discusión. Por último, Stoddart no solo trabajó con la Little Blue Box, sino que también trabajo con otras jaulas moleculares. Al igual que las jaulas de Fujita se caracterizaban por usar como centros directores complejos de [(en)Pd(II)]2+, las jaulas estudiadas por Stoddart se caracterizan por utilizar como linkers especies del siguiente tipo: Estos linkers o especies espaciadoras son las que permiten regular el tamaño de la jaula diseñada en función del número n de grupos aromáticos que presenten, y por tanto permiten modular el tamaño de la caja para aceptar diferentes huéspedes. Si se estudia la síntesis de la Figura 11, se observa que se utiliza la especie con n=1, el  ’-dibromo-p-xileno. Por ejemplo, una de las jaulas diseñadas por Stoddart que presenta estos linkers es la siguiente32: 23 E. Reconocimiento intermolecular El reconocimiento intermolecular1 se puede definir como un proceso complejo donde intervienen tanto el enlace entre un sustrato y un receptor como la selectividad hacia dicho sustrato, y donde la interacción permite realizar una determinada función. Estas funciones, como ya se ha mencionado, pueden incluir una transformación química si el complejo supramolecular tiene actividad catalítica, un fenómeno de transporte, por ejemplo, a través de una membrana o un transporte entre fases, entre otras. De manera rigurosa, el reconocimiento intermolecular se produce cuando en la especie supramolecular existe esta función extra, no únicamente cuando se enlazan dos especies para dar el aducto, aunque es común tratar de reconocimiento a la simple interacción entre ambas especies. De este modo, se puede definir este fenómeno no como un simple enlace, sino como “el enlace con un propósito específico”. El reconocimiento intermolecular implica al menos dos especies moleculares, una de ellas como anfitrión (host) y la otra como huésped (guest). Sin embargo, este fenómeno no está restringido a este número, existiendo actualmente nuevos sistemas donde una molécula host puede interaccionar con varios guest18,33. Durante este proceso de reconocimiento, un receptor interacciona de manera selectiva con uno o más sustratos dando lugar a la formación del complejo receptor-sustrato, la especie supramolecular. La selectividad de este reconocimiento viene dada por la complementariedad tanto electrónica como estérica de las especies moleculares implicadas. Cuando se produce un fenómeno de reconocimiento intermolecular, la especie supramolecular formada está determinada tanto por la selectividad de la unión receptorsustrato como por la estabilidad cinética y termodinámica del complejo. Esta interacción se puede estudiar a través de la naturaleza de las especies moleculares involucradas, el número y tipo de sitios de unión, y se traduce en la afinidad entre las dos especies. Si se supone una interacción entre dos especies, host (H) y guest (G), el reconocimiento intermolecular se traduce en un equilibrio de formación/disociación del complejo supramolecular con una constante de equilibrio Ka, que representa la afinidad entre las dos especies: 24 𝐻+𝐺 𝐾𝑎 ↔ [𝐻𝐺] Esta afinidad viene dada por factores tanto electrónicos como estéricos, y la naturaleza de la interacción se debe estudiar para cada especie supramolecular concreta, pues existe una gran variedad de interacciones intermoleculares no covalentes que se pueden dar en los complejos supramoleculares. En este trabajo, se plantea el estudio de procesos de reconocimiento intermolecular tanto para la Little Blue Box como para los receptores de fullerenos diseñados. 4. Objetivos Dentro del trabajo realizado se persiguen varios objetivos: • Síntesis y caracterización de 1,3,5,7,9-derivados de coranuleno. • Síntesis de especies de mayor tamaño basadas en coranuleno capaces de establecer interacciones supramoleculares con fullerenos (en el objetivo último, estas serán jaulas moleculares). • Síntesis y caracterización de la Little Blue Box con una ruta alternativa, acorde a las estrategias seguidas en este trabajo. • Estudio de interacciones supramoleculares host-guest entre la Little Blue Box y especies aromáticas del tamaño adecuado, tanto en disolución como en la cristalización de los complejos de inclusión. En este trabajo se busca sintetizar una jaula molecular basada en los trabajos de Stoddart derivada de coranuleno capaz de establecer interacciones supramoleculares con fullerenos. También se plantea la obtención de una estructura alternativa y abierta más simple, también capaz de establecer este tipo de interacciones. Las estructuras propuestas son las siguientes: A: Jaula análoga a la “Blue Box” 25 B: Estructura alternativa abierta 32 Figura 20: Asignación del compuesto 6 La segunda y última etapa de la síntesis se trata del cierre del macrociclo, y esta se lleva a cabo en condiciones de alta dilución, y con los reactivos en proporción 1:1. Las condiciones de dilución son necesarias porque, de nuevo, existe el riesgo de que se produzca la polimerización en vez del cierre del ciclo. Aparte, la reacción se lleva a cabo en acetonitrilo como disolvente, donde el producto va precipitando conforme se va formando (en las condiciones utilizadas, precipita con dos Bry dos PF6como contraiones). De nuevo, la reacción se ha llevado a cabo tanto en disolventes secos como no, y en esta segunda etapa tampoco se han observado diferencias significativas en los resultados obtenidos. El producto obtenido también tiene problemas de solubilidad, por lo que se cambian los dos bromuros también a PF6según un procedimiento análogo al anterior para finalmente obtener el compuesto 7. En este cambio de anión únicamente varía el método de separación del sólido respecto a la reacción anterior, siendo en este caso más cómodo la separación por centrifugación. Tal como se ha mencionado, en esta reacción existen dos procesos competitivos: el cierre del macrociclo y fenómenos de polimerización. En principio, el cierre del macrociclo está favorecido a nivel entrópico, pues disminuye menos el número de moléculas presentes. Entrópicamente, una reacción está más favorecida cuanto más aumente el número de partículas: en este caso, si se parte de 1 mol de cada reactivo (2 moles totales), en el cierre se obtendría 1 mol de producto, pero en la polimerización se obtendría menos de un mol. Es decir, pese a estar ambos procesos desfavorecidos, el cierre está menos desfavorecido, luego es más favorable a nivel entrópico. Por otro lado, desde un punto de vista entálpico el cierre sí está menos favorecido que la polimerización debido a la tensión estérica que presentan los enlaces C-CH2-N(bipy), con un ángulo próximo a los 90º. En total, en las condiciones de reacción utilizadas, se favorece el cierre del ciclo frente a la polimerización. 33 Figura 21: Estructura de Rayos X del compuesto 7. Se omiten los aniones PF6y los hidrógenos para mayor claridad. Leyenda de color: N (azul), C (gris) Tal como describe Stoddart27, la segunda etapa de la síntesis es la que está más dificultada debido a la tensión del ciclo. En sus estudios reporta el uso de templates para aumentar el rendimiento de esta reacción, típicamente especies ricas en densidad electrónica  como derivados aromáticos del etilenglicol, donde se compensa la congestión estérica del ciclo y se favorece el cierre frente a la polimerización/oligomerización. Estos templates requieren una posterior purificación vía extracción con disolventes, por lo que el autor también estudia la posibilidad de utilizar otras especies como catalizadores en vez de templates, siendo el yoduro de tetrabutilamonio (TBAI) la especie utilizada en producción a gran escala. Bajo estas condiciones, en la segunda etapa se obtiene un rendimiento del 20%. En el estudio planteado en este trabajo, con la síntesis alternativa y utilizando TBABr como catalizador en la segunda etapa, se ha obtenido un rendimiento total del 57%, un resultado bastante favorable en comparación al obtenido por Stoddart usando TBAI, pero sin llegar a ser tan óptimo como la utilización de templates, donde los rendimientos pueden alcanzar el 81% (la primera etapa es prácticamente cuantitativa). Stoddart Este trabajo Catalizador/Template TBAI TBABr Rendimiento 62% 81% 20% 56.74% Tabla 1: Comparación de los rendimientos en la síntesis del CBPQT4+ 34 Cabe destacar que también se ha estudiado en este trabajo la necesidad o no del catalizador, obteniéndose un rendimiento del 36 % en ausencia de TBABr y tras 9 días de reacción. Otro de los aspectos que se ha estudiado sobre esta reacción se trata de si la precipitación o no del producto final es una fuerza directora de la misma. Para ello, se llevó a cabo la reacción en las mismas condiciones, con TBABr como catalizador, pero usando DMF como disolvente. En este caso, tras 10 días de reacción no apareció ningún precipitado en el seno de la disolución, y tampoco lo hizo al pararla con abundante MeCN, donde el producto es insoluble. Se evaporaron los disolventes y se aisló un precipitado rojizo en vez de amarillento, y su espectro de 1H-RMN en DMSO-d6 no coincidía con el observado para el producto 7. Esto sería un indicativo de que la precipitación del producto sí es una fuerza directora de la reacción, pero un estudio más amplio y riguroso sería necesario. Figura 22: Espectros de 1H-RMN del compuesto 7 (arriba) y del producto de la reacción en DMF (abajo) Por otro lado, el CBPQT4+ se trata de una especie tetracatiónica, y su solubilidad puede verse alterada en función de qué aniones presente. Esto puede marcar el curso de una reacción, tal como se ha visto anteriormente en su síntesis. En este trabajo, se han estudiado las solubilidades del compuesto en función de si presenta como aniones 2 Bry 2 PF6-, como 35 se obtiene en el medio de la reacción, o 4 PF6-, producto obtenido tras realizar el cambio de ion. En todas las reacciones estudiadas en este apartado, el cambio de anión está dirigido por el efecto del ion común: al disolver el compuesto (6, 7 o 8) en una disolución saturada de aniones PF6-, se desplaza el equilibrio hacia la precipitación de los compuestos con este anión por Le Chatelier. Si se plantea un compuesto general An+: 𝐴𝐵𝑟𝑛⇄𝐴𝑛++𝑛𝐵𝑟− 𝐴(𝑃𝐹6)𝑛⟵𝐴𝑛++𝑛𝑃𝐹6− En primer lugar, el compuesto con mezcla de aniones se observa que no es soluble ni en acetonitrilo (precipita en el medio de reacción) ni en CHCl3. En cambio, el compuesto sí es soluble en DMSO. Por último, el cambio de anión se hace en MeOH, donde es parcialmente soluble. Respecto al compuesto con únicamente PF6como aniones, se ha observado que sí es soluble en acetonitrilo, sigue siendo insoluble en CHCl3, y también es insoluble en mezclas MeOH-H2O, medio donde precipita tras el cambio de anión. Por otro lado, registrándose espectros de 1H-RMN se observa que es soluble en acetona y DMSO. Por último, se ha observado que ninguno de los productos es soluble agua. Disolvente Aniones 2 Br-, 2 PF64 PF6CHCl3 Insoluble Insoluble MeCN Insoluble Soluble Acetona Insoluble Soluble DMSO Soluble Soluble MeOH Parcialmente soluble Insoluble H2O Insoluble Insoluble Tabla 2: Solubilidad del CBPQT4+ Tal como se observa, el cambio de anión a PF6mejora la solubilidad en compuestos orgánicos. A partir de aquí, todos los estudios se han hecho con el producto final de la síntesis, el compuesto 7 con 4 PF6como contraiones. Por otro lado, al registrar los espectros de 1H-RMN del CBPQT4+, se ha observado que este compuesto puede dar diferentes señales en función del disolvente en el que se encuentre: 36 Figura 23: de arriba a abajo, espectros de 1H-RMN registrados en: Acetona-d6, DMSO-d6, MeCN-d3 Experimentalmente, el espectro se registró en primer lugar en DMSO-d6 (espectro central de la Figura 19). La presencia de señales anchas, multiplicidades mal definidas, y la presencia de un mayor número de señales respecto a las esperadas sugería que existía más de un compuesto en disolución, lo que llevó a pensar que o bien el compuesto se encontraba impuro, o bien este se degradaba rápidamente (al igual que 6). Para intentar entender qué estaba ocurriendo, se registraron de nuevo los espectros usando acetona-d6 y MeCN-d3 como disolventes. En primer lugar, el espectro registrado en acetona muestra prácticamente de manera exclusiva las señales correspondientes a 7 perfectamente resueltas. Después, en el espectro en acetonitrilo se observan dos grupos de señales con intensidades comparables y ambas con el patrón de 7: dos dobletes correspondientes a la bipy, un singlete correspondiente al derivado bencénico y un singlete correspondiente al CH2 saturado, las 4 señales con igual integral. De acuerdo a estos resultados, parece que en acetona únicamente existe una sustancia en disolución, mientras que en MeCN existen dos sustancias en una proporción aproximadamente igual. Teniendo en cuenta que todos los espectros son del mismo compuesto, y que este es capaz de establecer interacciones supramoleculares con otras especies químicas, parece que en función del disolvente en el que se encuentre, el compuesto es capaz de interaccionar con él estableciendo un equilibrio donde el disolvente puede entrar y salir del macrociclo. De este modo, en acetona el equilibrio está totalmente desplazado hacia uno de los extremos, luego solo se observa un grupo de señales. En DMSO estaría 37 ligeramente más desplazado, pues se empieza a observar otro grupo de señales, y por último en MeCN el equilibrio se encuentra en una situación intermedia, y por eso se observa dos grupos de señales con intensidades comparables. Figura 24: Intensidad de las señales del espectro registrado en MeCN-d3 Para probar esta hipótesis, se han realizado experimentos bidimensionales COSY 1H-1H, HSQC 1H-13C y HMBC 1H-13C en MeCN (ver Anexos). En el espectro COSY se observa que los dobletes están acoplados dos a dos, y los experimentos heteronucleares muestran que cada grupo de señales en 1H se acopla a un grupo de carbonos diferentes. Esto prueba que existen dos sustancias en disolución, ambas con una estructura muy similar a la de 7. Para probar que esto se trata de un efecto del disolvente y no de una impureza presente, se ha preparado un tubo de RMN en MeCN-d3, se ha registrado su espectro de 1H-RMN, se ha evaporado el disolvente y se ha vuelto a registrar en acetona-d6. Los espectros observados son consistentes con los representados en la Figura 23, lo que demuestra que se trata de un efecto del disolvente. 38 1 2 3 7 8 9 Estructura A  1H - 8.21 8.91 5.79 - 7.57  13C 149.3 127.3 145.2 64.7 136.0 130.4 Estructura B  1H - 8.43 9 5.88 - 7.63  13C 150.5 127.6 145.6 64.0 134.3 130.4 Tabla 3: Desplazamientos de las dos sustancias observadas en MeCN-d3 Por otro lado, se puede hacer una pequeña discusión sobre la naturaleza de la interacción que está teniendo lugar, y por qué el compuesto se comporta diferente en función del disolvente en el que se encuentra. Tal como se ha comentado en la Introducción, el CBPQT4+ es una especie deficiente en electrones que puede dar interacciones host-guest con especies químicas ricas en densidad electrónica  . De manera comparable, si un disolvente puede entrar en el interior del macrociclo y es rico en densidad electrónica, es esperable que se puedan formar interacciones donación-acepción favorables. Si se estudian los disolventes utilizados, todos son especies relativamente pequeñas que pueden encajar en el interior del macrociclo, pero su naturaleza electrónica es muy diferente. Tanto la acetona como el DMSO son especies poco dadoras, con un grupo E=O bastante electronegativo, luego cabría esperar que la interacción no fuese especialmente favorable. Por otro lado, el MeCN presenta mayor densidad electrónica  (triple enlace frente a doble enlace) y un átomo de nitrógeno menos electronegativo que el oxígeno, es decir, tiene su densidad electrónica más accesible y por tanto cabe esperar que forme interacciones más fuertes con el macrociclo. De este modo, una posible explicación de los espectros observados sería la siguiente: la acetona, una especie poco dadora, no interacciona prácticamente con el macrociclo, y por ello el espectro de 1H-RMN se ve bastante bien resuelto. Después el DMSO, ligeramente más coordinante debido al par libre del azufre, tiene una interacción ligeramente mayor. Por último, el MeCN, un disolvente coordinante y buen dador, sí interacciona con el macrociclo y por ello se observan dos grupos de señales, uno del compuesto libre y otro del aducto con disolvente. En cualquier caso, esta explicación tiene un punto de especulación y sería necesario un estudio más riguroso para poder afirmarlo como verdadero, pero esto ya no es la prioridad de este trabajo. Como posibles experimentos a realizar para confirmar esta hipótesis son: experimentos de RMN a alta temperatura en MeCN con el fin de observar un fenómeno de coalescencia, donde las dos estructuras se interconviertan tan rápido que solo se observe un grupo de señales; cristalización del compuesto en presencia de estos disolventes, buscando observarlos o no 39 dentro del macrociclo; y estudio de interacciones supramoleculares on-off con estos disolventes. Por último, dentro de este apartado cabe hacer un pequeño análisis sobre la síntesis del compuesto 8, pues aún sin ser propiamente parte de la síntesis del CBPQT4+ tiene una naturaleza química similar: Esta reacción es bastante similar a la obtención de 6, pues se trata de una sustitución nucleófila donde un grupo piridínico ataca a un bromobencilo. En cambio, en este caso se ha utilizado un exceso de la 4,4’-bipiridina para forzar la formación de 8, pues sino habría posibilidad de que un equivalente de bipy reaccionase con dos equivalentes del reactivo bromado, conduciendo al producto disustituido. Experimentalmente, esta reacción sigue también un procedimiento comparable a la obtención de 6: se para con AcOEt en vez de Et2O y el cambio de anión se realiza también con una disolución acuosa saturada de KPF6. Dentro del marco de este trabajo, esta reacción tiene dos propósitos: en primer lugar, fue la primera prueba realizada con este tipo de reactividad, previa a la síntesis del CBPQT4+; y, en segundo lugar, el compuesto 8 puede tener aplicación dentro de la síntesis de derivados de coranuleno que se desarrolla en el siguiente apartado. C. Síntesis de derivados de coranuleno En este apartado se desarrollan los resultados obtenidos durante la obtención de los diferentes derivados pentafuncionalizados del coranuleno. En primer lugar, una de las puertas de entrada para esta familia de compuestos es el 1,3,5,7,9pentakis(pinacolborato)coranuleno40: 40 Figura 25: Síntesis del compuesto 9 Esta reacción se trata de una pentaboración aromática directa catalizada por iridio, y tiene un gran interés sintético debido a que el producto se puede usar como sustrato en reacciones de acoplamiento cruzado C-C de tipo Suzuki. En condiciones estándar esta reacción está sujeta a control cinético, donde se forma una mezcla de los siguientes compuestos tetraborados: 9a 9b 9c Los productos 9a y 9b no son capaces de evolucionar hasta el compuesto final debido a la gran congestión estérica que introducen los grupos pinacolborato, bloqueando los enlaces CH en posiciones adyacentes (orto en el mismo anillo, peri en el anillo contiguo). El único isómero que permite introducir los cinco grupos borónicos es el 9c, que una vez formado evoluciona rápidamente hasta el compuesto 9. En cambio, utilizando las condiciones de concentración, presión y temperatura descritas por Scott y Eliseeva se puede cambiar el transcurso de la reacción hasta obtener 9 como especie mayoritaria, el producto más estable. En estas nuevas condiciones, inicialmente se forma la misma mezcla de productos, pero ahora los isómeros 9a y 9b son susceptibles de sufrir reacciones de deborilación/borilación, reorganizando los grupos Bpin hasta formar el isómero 9c, que de nuevo evoluciona para dar el compuesto final. Es decir, ahora la reacción no está sujeta a control cinético sino a control termodinámico. Esta reacción ha sido una de las más difíciles de optimizar a nivel experimental. El principal problema consiste en conseguir las condiciones de presión necesarias donde el disolvente 41 (THF, Teb=66ºC) pueda alcanzar una temperatura de 85ºC sin evaporarse. Se han explorado diferentes estrategias cambiando el recipiente utilizado, donde el principal problema es la evaporación del disolvente, o utilizando un reactor de microondas donde se puede aumentar notablemente la temperatura, pero no se ha observado ningún avance notable en la reacción. La mejor solución encontrada consiste en usar un vial sellado con teflón y “Parafilm". La mayoría de 9 se puede aislar puro por precipitación del crudo de reacción en MeOH y separación por centrifugación, donde el sólido obtenido es el compuesto final y los restos de reactivos quedan disueltos. Los rendimientos obtenidos son de alrededor del 20%. A continuación, se presentan los espectros de 1H-RMN del crudo de reacción, el producto puro y las aguas de centrifugación: Figura 26: Espectros de 1H-RMN del compuesto 9 Por otro lado, esta reacción tiene la ventaja de la fácil recuperación del coranuleno libre a partir de los productos derivados de boro no aislados mediante hidrólisis ácida: 48 elegida por Stoddart en su síntesis del ciclobis(paraquat-p-fenileno). En este trabajo, en los dos casos planteados se ha optado por utilizar un exceso del 1,4-bis(bromometil)benceno mientras que Stoddart reporta un exceso del derivado piridínico. La razón de esta estrategia reside en la reacción para obtener 14, en el cual se utilizan como reactivos un derivado de coranuleno y el compuesto dibromado: entre estos dos, el segundo es un reactivo mucho más accesible, comercial, mientras que el derivado de coranuleno se ha obtenido a muy pequeña escala (la reacción se llevó a cabo con 20 mg). De este modo, se utiliza un exceso del compuesto dibromado para forzar que el derivado de coranuleno reaccione en su totalidad. Para comprobar la viabilidad de esta estrategia, se probó primero con otros reactivos más accesibles, es decir, en la obtención del compuesto 6. Por último, cabe hacer una pequeña discusión sobre cuáles serían los siguientes pasos a seguir una vez se obtenga puro el compuesto 14. De nuevo, las siguientes reacciones planteadas están basadas en la buena reactividad de los grupos bromobencilo frente sustituciones nucleófilas por parte de derivados pirídinicos. Una de las opciones sería hacer reaccionar el compuesto 14 directamente con piridina, un reactivo que se puede usar también como disolvente, para obtener el compuesto B. De manera análoga, se podría utilizar como reactivo el compuesto 8 preparado previamente para obtener el compuesto B.2. Estos dos compuestos planteados tienen una estructura tipo “guante”, y una vez sintetizados y caracterizados se evaluaría su capacidad para actuar como receptores de fullerenos. 49 Por otro lado, se plantea la síntesis de una jaula molecular covalente por reacción entre el compuesto 13 y el 14. La síntesis de la jaula no es tan trivial como la de los compuestos B y B.2, donde se puede utilizar el otro reactivo en alto exceso, sino que esta reacción posiblemente sea necesario plantearla en condiciones de alta dilución y con los reactivos en proporción 1:1. De lo contrario, vuelve a existir el riesgo de que se produzcan fenómenos de oligomerización en lugar de la formación de la jaula: Si se observa el compuesto A, se observa que presenta una estructura rígida donde, a diferencia del resto de derivados de coranuleno planteados, no puede ocurrir el proceso dinámico de bowl to bowl inversion. Es decir, cada unidad de coranuleno se encuentra bloqueada en una posición concreta. Teniendo en cuenta que los 1,3,5,7,9-derivados de coranuleno son quirales, presentan dos enantiómeros M y P, la especie A presentará tres isómeros en función de la configuración de las tapas: M-M, M-P y P-P (los isómeros M-P y PM son iguales). Estos isómeros ya no son enantiómeros sino diastereoisómeros, por lo que se podría plantear su separación por cromatografía en columna. 50 En total, los tres compuestos planteados A, B y B.2 guardan ciertas similitudes. En primer lugar, los tres son potenciales receptores de fullerenos, luego se podría estudiar si son capaces de establecer interacciones supramoleculares con ellos a través de pruebas on/off y, en caso de que se forme el aducto, estudiar las constantes de asociación a través de valoraciones. Por otro lado, se puede observar que los tres compuestos son decacatiónicos, luego en caso de que interaccionen con fullerenos y usando el contraión adecuado, se podría evaluar su capacidad para solubilizar fullerenos en diferentes disolventes, idealmente, en agua. Por último, tal como se ha comentado previamente, la síntesis del compuesto A puede presentar cierta dificultad, luego se podría estudiar la posibilidad de utilizar el buckminsterfullereno C60 como template para facilitar la reacción (también se podría usar con B y B.2, pero es esperable que su síntesis ofrezca menor dificultad). D. Estudios on-off Dentro de los estudios realizados sobre la Little Blue Box, aparte de su solubilidad y su comportamiento en diferentes disolventes, también se ha evaluado su capacidad para actuar como anfitrión en interacciones supramoleculares host-guest frente a diferentes sustratos. Este estudio se ha realizado mediante pruebas on-off, un estudio cualitativo que permite observar si se producen o no este tipo de interacciones. En este tipo de estudios se puede determinar si existe interacción o no comparando los desplazamientos químicos de las especies que actúan como host y guest cuando se encuentran libres y cuando se mezclan en disolución. De este modo, un cambio en los desplazamientos es indicativo de que sí existe interacción. Los experimentos se llevan a cabo en los propios tubos de RMN: se registra primero el espectro del host libre, y después se vuelve a registrar tras añadir una cantidad suficiente de guest para saturar el anfitrión, de modo que si existe interacción se forme la totalidad del aducto supramolecular. Aparte, hay que registrar también el espectro del huésped libre. En este caso, se ha evaluado la capacidad de las siguientes especies para actuar como guests frente al CBPQT4+: 51 2,7Dimetilnaftaleno Benzimidazol Ácido 2-naftoico Coranuleno Ácido trimésico Figura 32: Sustratos utilizados como huésped frente al CBPQT4+ A continuación, se muestran los espectros de 1H-RMN del host, guest, y complejo hostguest en las zonas donde se observa variación en los desplazamientos químicos. En el caso del coranuleno esta variación es muy pequeña, se muestran ampliadas solo las señales desplazadas. Figura 33: Experimento on-off para el dimetil naftaleno 52 Figura 34:Experimento on-off para el benzimidazol Figura 35: Experimento on-off para el ácido 2-naftoico 53 Figura 36:Experimento on-off para el coranuleno Figura 37:Experimento on-off para el ácido trimésico Cabe destacar que si se utiliza el residuo de acetona-d6 como referencia (CD3COCD2H), la señal aparece siempre a  2.065, ya sea en los espectros del anfitrión/huésped libre o del complejo host-guest. Es decir, las diferencias en los desplazamientos químicos se deben a las interacciones intermoleculares en disolución y no al equipo de RMN. Se puede hacer un análisis de los espectros obtenidos para ver en qué casos se forma un aducto supramolecular. En primer lugar, el único caso donde no se observa interacción es con el ácido trimésico, pues ninguna de las señales ni del anfitrión ni del huésped presenta 54 variaciones significativas en sus desplazamientos químicos. En los casos del dimetil naftaleno y del benzimidazol, se observa claramente una variación en los desplazamientos del CBPQT4+, lo que la formación del aducto supramolecular. Por último, en los casos del ácido 2-naftoico y del coranuleno la variación en los desplazamientos es muy pequeña, en el segundo no se observa a no ser que se amplíen las señales, pero sí parece que existe interacción con el host. Para explicar estos resultados, hay que recordar que la afinidad entre dos especies a la hora de formar aductos supramoleculares depende tanto de factores estéricos como electrónicos. Es decir, no basta con que los guests planteados puedan entrar en la cavidad que presenta el macrociclo, sino que para formar el aducto la interacción electrónica debe ser favorable. Tal como refleja Stoddart en sus estudios27, el CBPQT4+ es una especie deficiente en electrones, por lo que tiende a dar interacciones favorables con especies ricas en densidad electrónica. En primer lugar, el ácido trimésico presenta tres grupos carboxílicos extractores de carga, no es una especie rica en electrones, luego la interacción que da con el macrociclo no es favorable y no se forma el aducto host-guest. En segundo lugar, con el dimetilnaftaleno sí se observa una interacción favorable debido a su tamaño adecuado y a la presencia de dos grupos metilos, típicamente dadores, favoreciendo las interacciones electrónicas con el anfitrión. Del mismo modo, el benzoimidazol también es una especie relativamente rica en densidad electrónica , y como no es excesivamente grande sí se observa la formación del aducto supramolecular. En el caso del ácido 2-naftoico la situación es intermedia, presenta un grupo extractor de carga, pero tiene dos anillos aromáticos con densidad electrónica  y el tamaño adecuado para entrar en el macrociclo: como sí se observa variación en los , la interacción global es favorable. Por último, el coranuleno es una especie dadora, la interacción electrónica debería ser favorable, pero podría presentar impedimento estérico al entrar el macrociclo debido a su tamaño, mayor que el resto de huéspedes estudiados. Aunque los cambios observados en los desplazamientos son bastante menores que en los casos anteriores, la formación del aducto sí parece ser favorable. Cabe destacar que la fuerza de la interacción no depende directamente de cuánto varíen los desplazamientos de las señales, sino de “cuándo” lo hagan. Los desplazamientos cambian en función del entorno químico, y si este no se ve muy alterado al formar el complejo hostguest puede ser que no se observe gran diferencia en los . La fuerza de la interacción se evalúa a través de la constante de asociación del complejo, y esta depende de cómo de rápido llegue el aducto a saturación: cuanto mayor sea la constante, más rápido se forma el complejo 55 host-guest. En cambio, esta magnitud no se evalúa a través de estudios on-off sino a través de valoraciones, de las cuales se hablará más adelante. Otra manera de analizar si se forman los aductos supramoleculares es a través de la cocristalización del macrociclo con los diferentes guests. Los cristales se pueden analizar por difracción de rayos X, donde se observa si los huéspedes se encuentran en el interior del macrociclo o no. Para intentar cristalizar los aductos se han empleado técnicas de evaporación lenta y de difusión aérea. Por otro lado, en caso de que se quisiera hacer un estudio cuantitativo sobre las constantes de asociación y la estequiometría de los aductos formados, se podría recurrir a una valoración del anfitrión con los diferentes huéspedes donde se ha observado la formación del complejo de inclusión. En cambio, ya existen numerosos estudios sobre este tipo de interacciones para el ciclobis(paraquat-p-fenileno), y este no es el principal objetivo de este trabajo. 6. Conclusiones De acuerdo a todo el trabajo desarrollado en esta memoria, se pueden sacar una serie de conclusiones sobre el mismo. En primer lugar, se puede hacer un pequeño análisis de los estudios realizados sobre receptores de fullerenos. De acuerdo a los resultados obtenidos, se puede concluir que sí existe una ruta sintética potencialmente viable para obtener los compuestos planteados, tanto la jaula covalente A como las estructuras abiertas B y B.2. Aunque en este trabajo no se ha llegado a obtener estos compuestos, sí se ha desarrollado una síntesis hasta el compuesto previo (14) por dos vías diferentes, y donde las tres etapas restantes (la obtención de los tres receptores) se basan en una reactividad ya estudiada, por lo que cabe esperar que sí sea viable el desarrollo de estas reacciones. Por otro lado, una de las piedras angulares de esta parte del trabajo se trata de la obtención del pentakis(piridil)coranuleno (13), el compuesto en el que se basan los receptores de fullerenos diseñados. Este se ha obtenido por dos rutas diferentes, por lo que cabe hacer una pequeña discusión y comparación entre ambas. En primer lugar, esta parte del trabajo se ha centrado mayormente en el pentakis(Bpin)coranuleno (9), desde la optimización de su síntesis hasta diferentes estudios sobre su reactividad: la posibilidad de obtener derivados pentahalogenados y la de usarlo como sustrato en reacciones de acoplamiento cruzado C-C tipo Suzuki. Dentro de esta ruta, las dos reacciones de mayor importancia son la propia síntesis de 9 y la obtención del pentakis(piridil)coranuleno, y aunque ambas se hayan encontrado viables los rendimientos obtenidos se encuentran entre el 20% y el 32% respectivamente. Sería conveniente un estudio más profundo para optimizar estas reacciones 56 tanto en el rendimiento obtenido como en los tiempos de reacción, de cara a facilitar el estudio de futuras reacciones y otras posibilidades sintéticas. Por otro lado, como posible solución a estos problemas se ha empezado a trabajar con una ruta alternativa basada en el pentaclorocoranuleno (12). La síntesis de este precursor de los 1,3,5,7,9-derivados de coranuleno tiene un rendimiento notablemente mayor que el anterior, siendo de un 45% frente al 20% obtenido para el compuesto 9. En cuanto a la síntesis del pentakis(piridin)coranuleno también ha ofrecido buenos resultados, permitiendo bajar el tiempo de reacción de 10 días a dos horas. En total, aunque sea necesario un estudio más profundo sobre esta alternativa sintética, los resultados obtenidos son prometedores. Por último, otra etapa (común a ambas vías) que requiere una optimización es la obtención del compuesto 14, donde es necesario encontrar un método de purificación efectivo. Por otro lado, aparte de los estudios desarrollados en esta memoria, también es preciso hacer un análisis sobre el marco general del trabajo realizado y de las posibles alternativas a explorar. En primer lugar, en las reacciones de Suzuki planteadas se han seguido dos posibles estrategias: utilizar el derivado de Bpin de coranuleno y el bromuro de piridina, o el derivado de cloro del coranuleno y el ácido borónico de la piridina. Del mismo modo que se ha planeado la síntesis del pentabromocoranuleno y el pentaiodocoranuleno, se podría estudiar su viabilidad para actuar como sustratos en reacciones de Suzuki, así como el uso de diferentes grupos borónicos en lugar del pinacolato de boro. Por último, aunque este trabajo esté enmarcado dentro del campo de las jaulas moleculares, no es un tipo de compuestos que se haya llegado a estudiar. La única jaula planteada se trata del compuesto A, y es posible que todavía no fuese capaz de albergar un fullereno debido a su reducido tamaño. De este modo, dentro de estas jaulas basadas en los trabajos de Stoddart se podría regular su tamaño en función del linker utilizado: Del mismo modo, se puede explorar otro tipo de jaulas a las previamente planteadas. A partir de los derivados pentahalogenados de coranuleno, se podrían estudiar reacciones de acoplamiento cruzado C-C de tipo Sonogashira en vez de Suzuki. Esto modificaría el tamaño de las “tapas” de la jaula, pues se introduce un grupo C≡C entre el núcleo de coranuleno y el derivado de piridina. Por otro lado, para el cierre de la caja se pueden seguir usando los linkers típicos de Stoddart, o se podría plantear un proceso de autoensamblaje dirigido por centros metálicos tipo [Pd(en)]2+ basándose en los trabajos de Fujita, donde se hablaría de jaulas de coordinación en lugar de jaulas covalentes. 57 Figura 38: Derivado pentapiridínico de coranuleno vía reacción de Sonogashira Por último, se puede hacer una breve discusión sobre los estudios realizados con la Little Blue Box de Stoddart. En primer lugar, se ha desarrollado de manera eficiente una síntesis alternativa y acorde a las estrategias utilizadas en este trabajo, donde los rendimientos obtenidos no son únicamente comparables sino en algún caso superiores a los obtenidos por el autor (en este trabajo 57% usando TBABr frete al 20% reportado por Stoddart usando TBAI). En segundo lugar, se ha evaluado de manera cualitativa la capacidad del ciclobis(paraquatp-fenileno) de actuar como anfitrión en interacciones host-guest frente a sustratos de diferente tamaño y naturaleza electrónica. Ciertamente faltaría evaluar la estequiometría de los complejos de inclusión formados, así como la magnitud de la(s) constante(s) de asociación, pero dicho estudio no es la prioridad de este trabajo. Por último, también sería interesante poder estudiar la estructura cristalina de los complejos de inclusión formados, lo que también permitiría evaluar su estequiometría. 64 Compuesto 8 Se añaden a un matraz Schlenk la 4,4’-bipiridina (422 mg, 2.7 mmol) y el 1-(bromometil)- 4-metilbenceno (100 mg, 0.54 mmol) y se disuelven en DMF seco (6 mL) bajo atmósfera de N2. La disolución se deja agitando a 110ºC durante 24 horas. Después, se enfría a temperatura ambiente y se vierte sobre AcOEt (50 mL). El precipitado color salmón obtenido se filtra en Büchner y se lava con AcOEt. Para cambiar el anión, el precipitado se disuelve en la mínima cantidad posible de MeOH y se añaden una disolución acuosa saturada de KPF6 (15 mL). El precipitado rosa obtenido se filtra en Büchner y se lava con agua destilada (155 mg, rendimiento 70%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6):  9.30 (d, J=6.8 Hz, 2H, H9, H11), 8.85 (d, J=5.2 Hz, 2H, H17, H19), 8.60 (d, J=6.8 Hz, 2H, H12, H14), 7.99 (d, J=6.1 Hz, 2H, H16, H20), 7.47 (d, J=8 Hz, 2H, H6, H4), 7.26 (d, J=8 Hz, 2H, H1, H3), 5.81 (s, 2H, H8), 8.6 (d, J=6.8 Hz, 2H, H4, H6), 2.29 (s, 3H, H7). 13C-RMN (101 MHz, DMSO-d6):  153.2 (C13), 151.4 (C17), 145.6 (C9), 141.3 (C15), 139.5 (C2), 131.7 (C5), 130.2 (C1), 129.3 (C4), 126.3 (C12), 122.4 (C16), 63.3 (C8), 21.2 (C7). HRMS (ESI+): m/z=261.1389 [M]+ (calculado 261.14 para C18H17N2+) Síntesis de derivados de coranuleno Compuesto 9 65 Se cargan en un vial el bispinacolato de boro (528 mg, 2.1 mmol), el tBuOK(5 mg, 4.5 mmol), la 4,4’-dimetil-2,2’-bipiridina (30 mg, 0.2 mmol) y el catalizador de iridio (53 mg, 0.1 mmol), y se disuelven en THF seco (0.4 mL) bajo atmósfera de N2. Se calienta a 50ºC durante 10 minutos con agitación, se añade el coranuleno (100 mg, 0.40 mmol), y la disolución marrón oscura formada se deja reaccionando a 85ºC durante 4 días a presión. El producto de reacción se diluye en DCM (10 mL) y se añaden HCl (10%, 10 mL. Se extrae la fase acuosa con DCM. Las fases orgánicas se lavan una vez con agua y una vez con una disolución saturada de NaCl. Se lleva a sequedad, obteniéndose un sólido marrón oscuro-negro. Para purificar el producto, se añade MeOH (8 mL) al crudo de reacción obteniéndose una disolución marrón y un precipitado oscuro. Se separan por centrifugación y se aísla el precipitado marrón (74 mg, rendimiento 21%). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3):  8.97 (s, 5H, H4), 1.46 (s, 60H, H9, H10, H11, H12). Recuperación de coranuleno a partir de 9 Los restos derivados de boro no aislados en la obtención de 9 se disuelven en HAcO concentrado y HCl concentrado (15 mL:15 mL por cada 250 mg de coranuleno). Se deja con agitación a reflujo y overnight, se neutraliza al día siuguiente con una disolución acuosa de NaOH (10%). Se extrae con DCM, y la fase orgánica se lava con NaOH 10% (1), H2O (1), y con una disolución acuosa de NaCl saturada (1), obteniéndose un sólido naranja (136 mg, rendimiento 54%). Compuesto 10 En un matraz se disuelven 9 (30 mg, 34 mol), el NIS (58 mg, 0.26 mmol) y el CuI (49 mg, 0.26 mmol) en DMF (3.4 mL) y tolueno (1.7 mL). La disolución marrón formada se calienta a 66 110ºC durante 11 horas, se deja enfriar a temperatura ambiente y se baja a 0ºC. El precipitado blanquecino formado se aísla por centrifugación. Para su purificación, se dispersa el sólido en MeCN (5 mL), se vuelve a centrifugar y se aísla el sólido. Este proceso se repite hasta eliminar el exceso de CuI, obteniéndose un sólido verdoso (17 mg, rendimiento 58 %). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3):  8.28 (s, 5H) (las señales se observan mal debido a su baja solubilidad). Compuesto 11 En un matraz se disuelven 9 (30 mg, 34 mol), el NBS (64 mg, 0.36 mmol) y el CuBr (51 mg, 0.36 mmol) en DMF (2.7 mL) y tolueno (1.4 mL). La disolución marrón formada se calienta a 110ºC durante 42 horas, se deja enfriar a temperatura ambiente y se baja a 0ºC. El precipitado formado se separa por centrifugación y se purifica del siguiente modo: se añade una disolución acuosa de HCl (11M, 5 mL) resultando en una disolución amarillenta con un precipitado en suspensión, se diluye en H2O (25 mL) y se separa el sólido blanquecino por centrifugación (9 mg, rendimiento 41%). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3):  8.15 (s, 5H) (las señales se observan mal debido a su baja solubilidad). Compuesto 12 Se disuelve el coranuleno (100 mg, 0.4 mmol) en DCM (7 mL) y se baja la temperatura a - 78ºC con un baño de acetona/hielo seco. Se añade el ICl (843 mg, 5.2 mmol), se deja que alcance temperatura ambiente y se deja reaccionando durante tres días. Se añade una disolución acuosa de ácido ascórbico (10%, 10 mL), se lava con agua y se lleva a sequedad. 67 El sólido obtenido se lava con ciclohexano y se separa por centrifugación, obteniéndose un sólido amarillo (75 mg, rendimiento 44%). 1H-RMN (500 MHz, CDCl3):  7.98 (s, 5H). Compuesto 13 A) En un matraz Schlenk se disuelve 9 (50 mg, 56.8 mol) en THF (2.3 mL) bajo atmósfera de N2. Después se añade el [Pd(PPh3)4] (33 mg, 28.4 mol), H2O (0.75 mL) y el K2CO3 (393 mg, 2.8 mmol). Por último, se añade la 4-bromo-piridina (220.9 mg, 1.1 mmol) y se purga N2 durante 10 minutos. La disolución marrón resultante se calienta a 70 ºC durante 10 días. Se lleva a sequedad y el crudo se purifica por cromatografía en columna con SiO2, usando como fase móvil un gradiente de CHCl3 a CHCl3/MeOH 100:1, 100:3 y 100:5, hasta obtener un sólido amarillo (12 mg, rendimiento 32%). B) Se añaden 12 (20 mg, 47 mol), el ácido 4-piridin-borónico (58 mg, 0.47 mmol), el catalizador de paladio (21 mg, 28.2 mol) y el tBuONa (67.75 mg, 0.705 mmol) en un vial de microondas G10 y se disuelven en una mezcla dioxano-agua (1 mL-0.5 mL). Se calienta a 140 ºC durante 2 horas obteniéndose un crudo oscuro. Se lava con hexano hasta obtener un 68 sólido oscuro donde solo se observe el compuesto puro en 1H-RMN. (11 mg, rendimiento 40%) 1H-RMN (400 MHz, CDCl3):  8.8 (d, J=6 Hz, 10 H, H9, H7), 7.92 (s, 5H, H4), 7.62 (d, J=6Hz, 10H, H6, H10). 13C-RMN (101 MHz, DMSO-d6):  150.5 (C7), 146.3 (C5), 140.4 (C3), 136.3 y 128,7 (C6 y C7), 126.6 (C4), 124.4(C10). HRMS (MALDI+): m/z=636.2157 [M+H]+ (calculado 635.21 para C45H25N5) Compuesto 14 Se carga en un Schlenk 13 (20 mg, 31.5 mol) y el 1,4-bis(bromometil)benceno (199 mg, 0.75 mmol) y se disuelven en una mezcla DMF-MeCN (3 mL+3 mL) bajo atmósfera de N2. Se deja agitando a reflujo durante 24 horas y se corta la reacción vertiendo el crudo sobre un gran volumen de Et2O, apareciendo un precipitado que contiene 14. Todavía no se ha encontrado un método de purificación efectivo. 69 D. Estudio de propiedades supramoleculares Pruebas on-off Los estudios on-off son estudios cualitativos en los que se evalúa la capacidad de un sustrato para actuar como anfitrión en interacciones supramoleculares host-guest. En este caso se evalúa el compuesto 7. Se preparan 5 tubos de RMN del ciclobis(paraquat-p-fenileno) (abreviado comúnmente como CBPQT4+) en acetona-d6 y se registra su espectro de 1H-RMN. Sobre esos mismos tubos, en cada uno se añade un reactivo en cantidad suficiente para saturar el sustrato y se vuelven a registrar sus espectros de 1H-RMN. Aparte, se deben registrar los espectros de los reactivos puros en el mismo disolvente. En este caso, los reactivos utilizados son: coranuleno, ácido trimésico, 2,7-dimetilnaftaleno, benzoimidazol, y ácido 2-naftoico. Al comparar los espectros registrados, un cambio en los desplazamientos químicos de las sustancias puras es indicativo de que existe una interacción entre las dos especies. Valoraciones Después de realizar una prueba on-off para saber si se forma un aducto de inclusión, se pueden evaluar cuantitativamente las propiedades del mismo mediante un método de dilución por RMN conocido como valoración. Las propiedades que se pueden estudiar son la contante de asociación y la estequiometría del aducto, y estas se evalúan de diferente manera en función de si se plantea un modelo 1:1, 2:1, etc. En el trabajo desarrollado en esta memoria, los receptores de fullerenos diseñados es esperable que sigan un equilibrio 1:1. Cabe destacar que estos parámetros no se estudian únicamente por RMN, sino que también se pueden usar otras técnicas para analizar la interacción supramolecular, como espectroscopía UV-Vis o fluorescencia, entre otras. En este método, se prepara una disolución del anfitrión de concentración conocida en un disolvente deuterado adecuado y se transfiere un volumen a un tubo de RMN. La valoración se hace añadiendo sucesivas alícuotas de una disolución de huésped, también de concentración conocida y preparada en el mismo disolvente, y cubriendo un amplio intervalo de equivalentes. Tras cada adición se registra un espectro de RMN y se representa la variación en los desplazamientos químicos frente a la fracción molar del huésped, obteniéndose una representación conocida como isoterma de unión. Estas curvas se ajustan de diferente manera en función del tipo de equilibrio que presente el sistema, pero los modelos son siempre no lineales. Cabe destacar que los equilibrios presentes en disolución suelen ser 70 rápidos en comparación a la escala de tiempos de RMN, por lo que las señales observadas serán un promedio entre las especies libres y las especies formando parte del aducto de inclusión. Los sistemas que presentan un equilibrio 1:1 siguen una ecuación y una constante de asociación del siguiente tipo, donde H representa al anfitrión y G al huésped: 𝐻+𝐺⇌𝐻𝐺 𝐾𝑎=[𝐻𝐺] [𝐻][𝐺] Ecuación 1 Para poder evaluar la constante de asociación es necesario conocer las concentraciones de anfitrión, huésped y aducto, pero estas no se pueden medir directamente, sino que hay que evaluarlas de manera indirecta a través de otra propiedad física del sistema, en este caso a través de los desplazamientos químicos  en RMN. Durante el experimento de valoración, los cambios observados en los desplazamientos químicos  del anfitrión son proporcionales a la concentración del aducto [𝐻𝐺] presente en la disolución (el fullereno huésped no da señales en 1H-RMN), y se pueden expresar de la siguiente manera: Δ𝛿=Δ𝛿𝐻𝐺([𝐻𝐺] [𝐻]0) Ecuación 2 En esta ecuación, Δ𝛿𝐻𝐺 representa el cambio observado en el desplazamiento químico cuando la formación del aducto es máxima (100%), y [𝐻]0 representa la concentración inicial de anfitrión. A partir de la Ecuación 1, aplicando los correspondientes balances de materia se obtiene una expresión cuadrática para calcular [𝐻𝐺], donde la solución real es la siguiente: [𝐻𝐺]=1 2([𝐺]0+[𝐻]0+1 𝐾𝑎)−√([𝐺]0+[𝐻]0+1 𝐾𝑎)2−4[𝐺]0[𝐻]0 Ecuación 3 A partir de aquí, con las ecuaciones 2 y 3 es posible explicar los cambios observados en los desplazamientos químicos durante el experimento de valoración. Para obtener el valor de 𝐾𝑎 y Δ𝛿𝐻𝐺, se hace una regresión no lineal de los datos obtenidos en función de los parámetros conocidos de [𝐺]0 y [𝐻]0. 71 Aparte de los equilibrios 1:1, también se pueden dar equilibrios 1:2 donde una molécula de anfitrión es capaz de interaccionar con dos moléculas de huésped, y equilibrios 2:1, donde dos moléculas de anfitrión interaccionan con una molécula de huésped. Este tipo de situaciones tienen dos constantes de asociación y su estudio se hace de manera análoga, analizando las variaciones en los desplazamientos químicos de las especies implicadas en el equilibrio. Sin entrar en detalle sobre este tipo de estudios, pues no son el objetivo de este trabajo, la metodología a seguir es comparable a la de los equilibrios 1:1, solo que en estos casos se resuelve un polinomio de grado 3 también mediante una regresión no lineal. Equilibrio 1:2 Equilibrio 2:1 𝐻𝐺+𝐺⇌𝐻𝐺2 𝐾2=[𝐻𝐺2] [𝐻𝐺][𝐺] 𝐻𝐺+𝐻⇌𝐻2𝐺 𝐾2=[𝐻2𝐺] [𝐻𝐺][𝐻] 72 8. Bibliografía (1) Jean-Marie Lehn. Nobel Lecture. 1987. (2) Steed, J. W.; Atwood, J. L. Supramolecular Chemistry; Wiley, 2009. (3) Domarco Álvarez, O. Metalociclos Autoensamblados de Pt(II) Como Potenciales Metalofármacos Antitumorales, 2018. (4) Allen, M. J.; Tung, V. C.; Kaner, R. B. Honeycomb Carbon: A Review of Graphene. Chem Rev 2010, 110 (1), 132–145. https://doi.org/10.1021/cr900070d. (5) H. W. Kroto; J. R. Heath; S. C. O’Brien; R. F. Curl; R. E. Smalley. C60: Buckminsterfullerene. Nature 1985, 318, 162–163. https://doi.org/10.1038/318162a0. (6) W. Krätschmer; Lowell D. Lamb; K. Fostiropoulos; Donald R. Huffman. Solid C60: A New Form of Carbon. Nature 1990, 347, 354–358. https://doi.org/doi.org/10.1038/347354a0. (7) Lee W. Tutt; Alan Kost. Optical Limiting Performance of C60 and C70 Solutions. Nature 1992, 356, 225–226. https://doi.org/10.1038/356225a0. (8) N. S. Sariciftci; L Smilowitz; A. J. Heeger; F. Wudl. Photoinduced Electron Transfer from a Conducting Polymer to Buckminsterfullerene. Science. Science (1979) 1992, 258 (5087), 1474–1476. https://doi.org/10.1126/science.258.5087.1474. (9) Boffetta, P.; Jourenkova, N.; Gustavsson, P. Cancer Risk from Occupational and Environmental Exposure to Polycyclic Aromatic Hydrocarbons. Cancer Causes and Control 1997, 8, 444–472. (10) Hanson, J. C.; Nordman, C. E. The Crystal and Molecular Structure of Corannulene, C20H10. Acta Crystallographica Section B 1976, 32 (4), 1147–1153. https://doi.org/10.1107/S0567740876012430. (11) Lovas, F. J.; McMahon, R. J.; Grabow, J. U.; Schnell, M.; Mack, J.; Scott, L. T.; Kuczkowski, R. L. Interstellar Chemistry: A Strategy for Detecting Polycyclic Aromatic Hydrocarbons in Space. J Am Chem Soc 2005, 127 (12), 4345–4349. https://doi.org/10.1021/ja0426239. (12) Lawrence T. Scott; Mohammed M. Hashemi; Matthew S. Bratcher. Corannulene Bowl-toBowl Inversion Is Rapid at Room Temperature. J. J. Am. Chem. Soc 1992, 114 (4), 1920– 1921. (13) Atteye H. Abdourazak; Andrzej Sygula; Peter W. Rabideau. “Locking” the Bowl-Shaped Geometry of Corannulene: Cyclopentacorannulene. J. S. J. Am. Chem. Soc 1993, 115 (7), 3010–3011. (14) Christopher A. Hunter; Jeremy K. M. Sanders. The Nature of .Pi.-.Pi. Interactions. J Am Chem Soc 1990, 5525–5534. (15) Dawe, L. N.; Alhujran, T. A.; Tran, H. A.; Mercer, J. I.; Jackson, E. A.; Scott, L. T.; Georghiou, P. E. Corannulene and Its Penta-Tert-Butyl Derivative Co-Crystallize 1: 1 with Pristine C60Fullerene. Chemical Communications 2012, 48 (45), 5563–5565. https://doi.org/10.1039/c2cc30652b. (16) Sygula, A.; Fronczek, F. R.; Sygula, R.; Rabideau, P. W.; Olmstead, M. M. A Double Concave Hydrocarbon Buckycatcher. J Am Chem Soc 2007, 129 (13), 3842–3843. https://doi.org/10.1021/ja070616p. (17) Álvarez, C. M.; Barbero, H.; Ferrero, S.; Miguel, D. Synergistic Effect of Tetraaryl Porphyrins Containing Corannulene and Other Polycyclic Aromatic Fragments as Hosts for Fullerenes. Impact of C60 in a Statistically Distributed Mixture of Atropisomers. Journal of Organic Chemistry 2016, 81 (14), 6081–6086. https://doi.org/10.1021/acs.joc.6b00454. 73 (18) García-Calvo, V.; Cuevas, J. V.; Barbero, H.; Ferrero, S.; Álvarez, C. M.; González, J. A.; Díaz De Greñu, B.; García-Calvo, J.; Torroba, T. Synthesis of a TetracorannulenePerylenediimide That Acts as a Selective Receptor for C60 over C70. Org Lett 2019, 21 (15), 5803–5807. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.9b01729. (19) Galan, A.; Ballester, P. Stabilization of Reactive Species by Supramolecular Encapsulation. Chem. Soc. Rev 2016, 45, 1720. https://doi.org/10.1039/c5cs00861a. (20) Pappalardo, A.; Puglisi, R.; Sfrazzetto, G. T. Catalysis inside Supramolecular Capsules: Recent Developments. Catalysts 2008. https://doi.org/10.3390/catal9070630. (21) Montà-González, G.; Sancenón, F.; Martínez-Máñez, R.; Martí-Centelles, V. Purely Covalent Molecular Cages and Containers for Guest Encapsulation. Chemical Reviews. American Chemical Society August 24, 2022, pp 13636–13708. https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.2c00198. (22) Martí-Centelles, V. Kinetic and Thermodynamic Concepts as Synthetic Tools in Supramolecular Chemistry for Preparing Macrocycles and Molecular Cages. 2022. https://doi.org/10.1016/j.tetlet.2022.153676. (23) Martí-Centelles, V.; Pandey, M. D.; Burguete, M. I.; Luis, S. V. Macrocyclization Reactions: The Importance of Conformational, Configurational, and Template-Induced Preorganization. 2015. https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.5b00056. (24) Inorg Chem, S. J. Cofacial Binuclear Copper Complexes of a Bis(JS-Diketone). J. Am. Chem. Soc 1984, 23 (4), 1697. (25) Fujita, M.; Tominaga, M.; Hori, A.; Therrien, B. Coordination Assemblies from a Pd(II)- Cornered Square Complex. Acc Chem Res 2005, 38 (4), 369–378. https://doi.org/10.1021/ar040153h. (26) Yoshizawa, M.; Nakagawa, J.; Kumazawa, K.; Nagao, M.; Kawano, M.; Ozeki, T.; Fujita, M. Discrete Stacking of Large Aromatic Molecules within Organic-Pillared Coordination Cages. Angewandte Chemie - International Edition 2005, 44 (12), 1810–1813. https://doi.org/10.1002/anie.200462171. (27) Chen, X. Y.; Chen, H.; Fraser Stoddart, J. The Story of the Little Blue Box: A Tribute to Siegfried Hünig. Angewandte Chemie - International Edition. John Wiley and Sons Inc January 2, 2023. https://doi.org/10.1002/anie.202211387. (28) Bernardo, A. R.; Stoddart, / J Fraser; Kaifer, A. E. Cyclobis(Paraquat-p-Phenylene) as a Synthetic Receptor for Electron-Rich Aromatic Compounds: Electrochemical and Spectroscopic Studies of Neurotransmitter Binding. J. Am. Chem. Soc 1992, 114, 10624– 10631. (29) Dr. Barbara Odell; Mark V. Reddington; Alexandra M. Z. Slawin; Dr. Neil Spencer; Dr. J. Fraser Stoddart; Dr. David J. Williams. Cyclobis(Paraquat-p-Phenylene). A Tetracationic Multipurpose Receptor†. Angewandte Chemie International Edition in English 1988, 1547– 1550. (30) Christopher L. Brown; Douglas Philp; J. Fraser Stoddart. The Template-Directed Synthesis of a Rigid Tetracationic Cyclophane Receptor. Synlett 1991, 462–464. https://doi.org/10.1055/s-1991-20761. (31) Barnes, J. C.; Juríček, M.; Vermeulen, N. A.; Dale, E. J.; Stoddart, J. F. Synthesis of ExnBox Cyclophanes. Journal of Organic Chemistry 2013, 78 (23), 11962–11969. https://doi.org/10.1021/jo401993n. (32) Wu, H.; Wang, Y.; Song, B.; Wang, H. J.; Zhou, J.; Sun, Y.; Jones, L. O.; Liu, W.; Zhang, L.; Zhang, X.; Cai, K.; Chen, X. Y.; Stern, C. L.; Wei, J.; Farha, O. K.; Anna, J. M.; Schatz, G. 80 Figura 49: Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) del compuesto 3 Figura 50: Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) del compuesto 4 81 Figura 51: Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) del compuesto 5 Síntesis del ciclobis(paraquat-p-fenileno) Figura 52: Espectro de 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) del compuesto 6 82 Figura 53: Espectro de 13C{1H}-RMN (101 MHz, DMSO-d6) del compuesto 6 Figura 54: Espectro bidimensional 1H-1H-COSY (400 MHz, DMSO-d6) del compuesto 6 83 Figura 55: Espectro bidimensional 1H-13C-HSQC (400 MHz, DMSO-d6) del compuesto 6 Figura 56: Espectro bidimensional 1H-13C-HMBC (400 MHz, DMSO-d6) del compuesto 6 84 Figura 57: Espectro de 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) del compuesto 7 Figura 58: Espectro de 13C{1H}-RMN (101 MHz, DMSO-d6) del compuesto 7 85 Figura 59: Espectro bidimensional 1H-1H-COSY (400 MHz, DMSO-d6) del compuesto 7 Figura 60: Espectro bidimensional 1H-13C-HSQC (400 MHz, DMSO-d6) del compuesto 7 86 Figura 61: Espectro bidimensional 1H-13C-HMBC (400 MHz, DMSO-d6) del compuesto 7 Figura 62: Espectro de 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) del compuesto 8 87 Figura 63: Espectro de 13C{1H}-RMN (101 MHz, DMSO-d6) del compuesto 8 Figura 64: Espectro bidimensional 1H-1H-COSY (400 MHz, DMSO-d6) del compuesto 8 88 Figura 65: Espectro bidimensional 1H-13C-HSQC (400 MHz, DMSO-d6) del compuesto 8 Figura 66: Espectro bidimensional 1H-13C-HMBC (400 MHz, DMSO-d6) del compuesto 8 89 Síntesis de derivados de coranuleno Figura 67: Espectro de 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) del compuesto 9 Figura 68: Espectro de 1H-RMN (500 MHz, CDCl3, 45ºC) del compuesto 10 96 C. Espectros de masas Meas. m/z m/z err [ppm] mSigma Ion Formula 521.0233 521.0222 -2.1 37.1 C26H23Br2N2 Figura 79: Espectro de masas del compuesto 6 521.0233 1+ 522.0269 1+ 523.0218 1+ 524.0257 1+ 525.0204 1+ 526.0236 1+ 527.0273 1+ +MS, 0.4-0.5min #26-30 521.0222 1+ 522.0255 1+ 523.0204 1+ 524.0235 1+ 525.0188 1+ 526.0216 1+ C₂₆H₂₃Br₂N₂, 521.0222 0.0 0.5 1.0 1.5 5 x10 Intens. 0 2 4 6 8 4 x10 516 518 520 522 524 526 528 530 532 534 m/z 97 Meas. m/z m/z err [ppm] mSigma Ion Formula 261.1389 261.1386 -1.0 21.5 C18H17N2 Figura 80: Espectro de masas del compuesto 8 261.1389 262.1419 +MS, 0.4-0.4min #21-22 261.1386 1+ 262.1418 1+ C₁₈H₁₇N₂, 261.1386 0 2 4 6 5 x10 Intens. 0 2 4 6 5 x10 258 259 260 261 262 263 264 265 266 267 m/z 636.2157 637.2286 638.2318 0 500 1000 1500 2000 2500 Intens. [a.u.] 636 638 640 642 644 646 648 m/z Figura 81: Espectro de masas del compuesto 13