Obtención de unidades de plaquetas para pacientes con refractariedad plquetar en Castilla y León. Revisión sistemática.

Universidad de Valladolid Grado en Enfermería Facultad de Enfermería de Valladolid Curso 2023-2024 Trabajo de Fin de Grado OBTENCIÓN DE UNIDADES DE PLAQUETAS PARA PACIENTES CON REFRACTARIEDAD PLAQUETAR EN CASTILLA Y LEÓN. REVISIÓN SISTEMÁTICA. María Martínez del Val Tutor/a: Mª Rosario Valentín Mendoza Cotutor/a: Mª Isabel González Fraile RESUMEN: Introducción: La refractariedad plaquetar, es la ausencia del incremento del recuento plaquetar tras la transfusión de unidades de plaquetas apropiadas. Para revertir este estado, el CHEMCYL suministra plaquetas de donantes compatibles, extraídas mediante plaquetoplasmaféresis, en un proceso denominado “donación dirigida”. Objetivos: Analizar si la realización del tipaje HLA tras la primera transfusión plaquetar en pacientes con previsión de politransfusión evitaría la refractariedad plaquetar frente a su realización una vez sospechada esta. Material y métodos: Revisión sistemática de los artículos obtenidos mediante la búsqueda descriptores MeSH y términos libres en las bases bibliográficas (BVS, PubMed y Cochrane), aplicando los filtros de idioma castellano, fecha de publicación en los últimos 10 años y los criterios de selección de la Tabla 3. Resultados: Incluidos 4 artículos de la BVS, 6 de PubMed y 2 de Cochrane. El rechazo de las plaquetas transfundidas, causado por factores inmunes, suele producirse por incompatibilidades en el sistema mayor de histocompatibilidad entre el donante y receptor. Su manejo se basa en la determinación de anticuerpos causantes de la aloinmunización y estudio de compatibilidad de antígenos HLA, entre el paciente y un posible donante. Conclusiones: La transfusión de plaquetas HLA compatibles no garantiza la evitación de los estados refractarios debido a la multitud de antígenos inmunogénicos presentes en la superficie plaquetaria. Pese a resultar una estrategia útil en la práctica clínica, el tipaje HLA es un proceso no costo eficaz, dada la baja prevalencia de la patología. Palabras clave: Refractariedad plaquetar, Tipaje HLA, Aloinmunización, Plaquetoplasmaféresis y Transfusión plaquetar. i ÍNDICE DE CONTENIDOS: 1. INTRODUCCIÓN: ................................................................................................. 1 2. JUSTIFICACIÓN: ................................................................................................. 5 3. PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN: .................................................................. 6 4. HIPOTESIS: ........................................................................................................... 7 5. OBJETIVOS: .......................................................................................................... 7 6. MATERIAL Y MÉTODO: .................................................................................... 8 6.1. DISEÑO .............................................................................................................. 8 6.2. BÚSQUEDA BIBLIOGRÁFICA ............................................................................... 8 6.3. ESTRATEGIA DE SELECCIÓN ............................................................................... 9 6.4. MATERIALES UTILIZADOS ................................................................................ 10 6.5. HERRAMIENTAS PARA LA EVALUACIÓN DE EVIDENCIA .................................... 10 7. RESULTADOS: .................................................................................................... 11 7.1. ARTÍCULOS INCLUIDOS EN LA REVISIÓN .......................................................... 11 7.2. DEFINICIÓN DE REFRACTARIEDAD PLAQUETAR ............................................... 13 7.3. ETIOLOGÍA DE LA REFRACTARIEDAD PLAQUETAR ............................................ 14 7.4. ANTÍGENOS PRESENTES EN LAS PLAQUETAS .................................................... 16 7.5. TRATAMIENTO DE LA REFRACTARIEDAD ......................................................... 19 7.6. PRUEBAS DE DETECCIÓN E IDENTIFICACIÓN DE ANTICUERPOS ......................... 20 8. DISCUSIÓN: ......................................................................................................... 25 8.1. LIMITACIONES ................................................................................................. 27 8.2. FORTALEZAS ................................................................................................... 28 8.3. IMPLICACIONES EN LA PRÁCTICA CLÍNICA ....................................................... 28 8.4. FUTURAS LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN ............................................................... 28 9. CONCLUSIONES: ............................................................................................... 29 10. BIBLIOGRAFÍA: ................................................................................................. 31 11. ANEXOS: .............................................................................................................. 35 ii ANEXO I: TABLA DE LOS NIVELES DE EVIDENCIA DEL JBI .............................................. 35 ANEXO II: TABLA DE LOS GRADOS DE RECOMENDACIÓN DEL JBI. .................................. 36 ANEXO III: TABLA DE EVALUACIÓN DE EVIDENCIA DE LOS ARTÍCULOS SELECCIONADOS. .. 37 ANEXO IV: DIAGRAMA DE FLUJO DE LA INFORMACIÓN A TRAVÉS DE LAS DIFERENTES FASES DE UNA REVISION SISTEMÁTICA. ........................................................................... 43 ANEXO V: PLATELET IN NORMAL AND REFRACTORINESS RECIPIENTS. ............................ 44 ANEXO VI: SETENTA Y DOS ANTICUERPOS VERIFICADOS CON EPLETES HLA-ABC EN REGISTRY (A 1 DE AGOSTO DE 2018). ............................................................................ 45 ANEXO VII: ALGORITMO DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DEL PACIENTE REFRACTARIO A LA TRANSFUSIÓN DE PLAQUETAS. ....................................................................................... 46 ÍNDICE DE TABLAS: Tabla 1: Esquema PICO. ......................................................................................... 6 Tabla 2: Palabras clave y Descriptores DeCS y MeSH. .......................................... 9 Tabla 3: Criterios de inclusión y exclusión. .......................................................... 10 ÍNDICE DE FIGURAS: Figura 1: Diagrama de flujo de selección de los artículos. .................................. 12 iii ABREVIATURAS:  BVS: Biblioteca Virtual de la Salud  CCI: Incremento del Recuento Corregido  CHEMCYL: Centro de Hemoterapia y Hemodonación de Castilla y León  CID: Coagulación Intravascular Diseminada  DeCS: Descriptores en Ciencias de la Salud  EICH: Enfermedad Injerto Contra Huésped  ELISA: Enzimoinmunoanálisis de Adsorción  HLA: Antígenos Leucocitarios Humanos  HPA: Antígenos Plaquetarios Humanos  HSM: HLA Standard antigen–Matched  JBI: Instituto Joanna Briggs.  MeSH: Medical Subject Headings  MFI: Intensidad Fluorescente Media  MHC: Complejo de Mayor Histocompatibilidad  HEM: HLA Epitope–Matched  PI: Incremento Post-transfusión  PPR: Porcentaje de Recuperación de Plaquetas  TRAP: Trial to Reduce Alloimmunization to Platelets  RP: Refractariedad Plaquetar 1 1. INTRODUCCIÓN: La refractariedad plaquetar (RP), consiste en la ausencia del incremento plaquetar esperado tras dos transfusiones consecutivas de plaquetas ABO compatibles y frescas (almacenamiento menor a 48-72 horas). (1) Para diagnosticarla, existen diferentes fórmulas para calcular el recuento postranfusional, la más utilizada por la literatura científica por su difusión y utilidad es el incremento del recuento corregido (corrected count increment, CCI), que mediante la superficie corporal permite adecuar la fórmula a cada paciente. (1) La refractariedad plaquetar se clasifica en función de su etiología, causada por factores dependientes del paciente o dependientes del producto. Actualmente, los casos producidos por las características de las unidades de plaquetas a transfundir, como la dosis (3-6 × 1011), fuente (aféresis o pool), compatibilidad ABO o almacenamiento (5-7 días) son mínimos, debido a los rigurosos controles que se ejecutan en la donación de plaquetas. Por lo que, el manejo de la refractariedad se centra en la identificación de las características del paciente. (1,2) El 80% de los casos de refractariedad son producidos por casusas no inmunitarias como fiebre, sepsis o infección, esplenomegalia, coagulación intravascular diseminada, fármacos trombocitopénicos o hemorragia activa, que potencian la destrucción plaquetar, mientras que menos del 20% se relacionan con causas inmunitarias. La principal causa inmunitaria es la aloinmunización contra antígenos plaquetarios. Las plaquetas presentan en su superficie antígenos plaquetarios humanos (HPA) y antígenos compartidos con otras células o tejidos (ABO o HLA, antígenos leucocitarios humanos), que reaccionan con antígenos no compatibles generando la refractariedad. (1,3) El sistema HLA, que representa el complejo de mayor histocompatibilidad (major histocomatibility complex, MHC), es el conjunto de genes que codifican las proteínas de superficie celulares y plasmáticas con las que interactúa el sistema inmunitario. Este grupo de genes de histocompatibilidad, codifica las moléculas HLA de clase I y de clase II, localizadas en la superficie de casi todas las células nucleadas del organismo. Por lo 2 que, la presencia de anticuerpos dirigidos contra Ag HLA es la causa más común de RP. (1,4-6) La aloinmunización, se produce cuando el sistema inmunitario del receptor produce anticuerpos contra los antígenos HLA del donante. Estos Ac anti-HLA, causantes de la refractariedad, son producto de sensibilizaciones previas producidas por embarazos, transfusiones y trasplantes de órganos o tejidos, donde los Ag HLA del donante fueron reconocidos como extraños por el huésped, por lo que la población de riesgo son pacientes politransfundidos, principalmente con enfermedades oncohematológicas. (1, 4,5) Existes tres estrategias para la identificación unidades compatibles: (5,7)  Tipaje HLA: técnica más recomendada, por la prevalencia de casos y ausencia de sensibilización. Consiste en identificar el fenotipo HLA del donante y del receptor y administrar plaquetas compatibles. Como limitación, presenta la necesidad de tipificar al paciente antes de iniciar la búsqueda y disponer de gran número de donantes tipificados.  Prueba cruzada: consiste en demostrar la compatibilidad mediante la incubación de las plaquetas del posible donante en el plasma del paciente. Es una técnica más rápida, permitiendo analizar gran número de muestras en poco tiempo, pero no elimina la posibilidad de sensibilización frente a nuevos antígenos por el receptor.  Predicción específica de Ac: es similar a la aloinmunización en eritrocitos. Consiste en determinar la especificidad de los Ac anti-HLA del receptor y administrar plaquetas carentes del Ag contra el cual se produjo la respuesta inmune. Este método, permite aumentar el número de donantes ya que no requiere una completa compatibilidad, pero no evitar la sensibilización frente a nuevos Ag del donante, obligando a realizar el estudio periódicamente. En el Centro de Hemoterapia y Hemodonación de Castilla y León (CHEMCYL), se usa la tercera estrategia: una vez diagnosticado y tipado el paciente, se busca en la base de donantes con tipaje HLA un donante compatible que es citado para realizar la donación de plaquetas, este proceso se conoce como “donación dirigida”. (2, 8, 9) 3 En el CHEMCYL, la obtención de plaquetas para trasfusión se hace por dos vías: a través de la donación de un único donante (aféresis de plaquetas, método en el que se centra el presente trabajo) o mediante la obtención de plaquetas procedentes de la donación de sangre total (pool de plaquetas). La donación de sangre total, el tipo más habitual de donación de sangre, dura unos 15 minutos aproximadamente, y se obtienen 450 cc de sangre total. Posteriormente, esta sangre es fraccionada separando los tres hemocomponentes (concentrado de hematíes, buffy coat y plasma) en diferentes bolsas para ser transfundidos a unos pacientes u otros en función de sus necesidades. El inconveniente de este procedimiento, es que el porcentaje de plaquetas obtenido de cada donante es muy reducido, por lo que se precisa varias unidades de buffy coat, procedentes de 5 donantes diferentes, para la elaboración de un pool de plaquetas apto para ser utilizado. Se trata de un proceso barato, rápido y eficaz, pero al depender de varias unidades para su empleo terapéutico, el riesgo de reacciones transfusionales y transmisión de agentes infecciosos se multiplica. (2, 8, 9) Para casos concretos, se promueve la donación de plaquetas mediante aféresis. El término aféresis, define el proceso de separación de los hemocomponentes celulares y solubles (hematíes, plaquetas y plasma) mediante el centrifugado de la sangre en sistema cerrado mediante una máquina de aféresis. En función de qué componentes estemos disgregando, encontramos plasmaféresis (extracción de plasma) y plaquetoplasmaféresis (extracción de plaquetas y plasma). Ambos procedimientos, comparten la devolución de los glóbulos rojos filtrados al donante, a través de ciclos de extracción y retorno, por ello, el tiempo de espera requerido entre donaciones es menor, concretamente de 14 días, a diferencia de la hemodonación estándar, que precisa dos meses de espera entre donaciones. De manera excepcional, las donaciones de plaquetas dirigidas para un paciente concreto, permiten un intervalo de espera de 48 horas. (2, 8, 10) En Castilla y León, se realiza aféresis multicomponente (plaquetas y plasma), en los puntos fijos de Burgos y Valladolid (Hospital Divino Vallés y CHEMCYL, respectivamente), en una media de 12-14 diarias. (11) Los criterios de selección de los donantes de aféresis son, además de los generales para donación de sangre (tener entre 18 y 65 años, peso superior a 50 kg, ausencia de 4 antecedentes de enfermedades transmisibles (VIH, VHB o C, sífilis, etc.)…, presentar acceso vascular favorable, recuento plaquetar superior a 150 x 109/L, ausencia de ingesta de AINEs en los últimos 5 días e intervalo entre donaciones superior a 14 días, salvo circunstancias excepcionales. (7, 12,13) El número y volumen de los componentes a extraer se determinará en función de las características del donante (sexo, peso y talla), que identificarán su volemia, y sus datos clínicos (hematocrito y plaquetas), para calcular el tiempo de duración de la donación, 40 minutos aproximadamente. El rendimiento de plaquetas obtenido en la donación es de 3,5 x 1011/L, sin embargo, a criterio del hematólogo, podrá obtenerse doble producto en casos de desabastecimiento o donaciones dirigidas. Las plaquetas obtenidas, e inactivadas (proceso para eliminación de patógenos trasmisibles), se conservan en solución aditiva y en agitación a 22ºC, máximo de 7 días, para ser distribuidas a los hospitales de la comunidad. (2,8, 13) A todos los donantes de aféresis, se les realiza en primera o segunda donación el tipaje HLA de clase I (loci A y B), con la finalidad de disponer de una base de datos lo más amplia posible de cara a proveer a los hospitales clientes de plaquetas compatibles para pacientes refractarios. Cuando se precisan plaquetas compatibles se citan donantes específicos, tipificados genéticamente y compatibles con el paciente. (7, 13, 14) 11 7. RESULTADOS: 7.1. Artículos incluidos en la revisión: Se obtuvieron 145 artículos mediante la búsqueda de descriptores en las tres bases bibliográficas (21 de la Biblioteca Virtual en Salud, 115 de PubMed y 9 de Cochrane Library), de los cuales, 21 eran registros o citas duplicadas, resultando 124 artículos únicos. Posteriormente, se incluyeron los filtros de idioma (inglés o castellano) y fecha de publicación (últimos 10 años) en las bases de datos, excluyendo 85 artículos y resultando un total de 39 artículos cribados. De los 15 artículos disponibles para analizar, se excluyeron 4 de ellos a través de los criterios de inclusión y exclusión descritos en la Tabla 3, resultando un total de 11 estudios incluidos en la síntesis cualitativa de la revisión sistemática. A continuación, se resume el proceso de selección de los artículos mediante el diagrama de flujo descrito en la Figura 1, elaborado a partir del propuesto por la declaración PRISMA. (Anexo IV) El análisis cualitativo de los artículos finalmente seleccionados, se resume en mediante una tabla (Anexo III) que incluye el título y autor del estudio, su fecha de publicación, tipo de estudio y un breve resumen de las principales conclusiones, así como, el nivel de evidencia y grado de recomendación de cada uno de ellos, siguiendo la clasificación del Instituto Joanna Briggs. La mayoría de los estudios, presentaron un elevado nivel de evidencia, al tratarse de estudios experimentales, y un grado A de recomendación por su calidad y beneficios de los resultados. 12 cv ç Figura 1: Diagrama de flujo de selección de los artículos. Elaboración propia. Número de registros o citas identificados en las búsquedas. n = 145 - BVS = 21 - PubMed = 115 - Cochrane = 9 Número de registros o citas adicionales identificados en otras fuentes. n = 0 Número total de registros o citas duplicadas eliminadas. n = 21 Número total de registros o citas únicas cribadas. n = 39 Número total de artículos a texto completo analizados para decidir su elegibilidad. n = 15 Número total de estudios incluidos en la síntesis cualitativa de la revisión sistemática. n = 11 IDENTIFICACIÓN CRIBADO SELECCIÓN Número total de registros o citas únicas eliminadas. n = 85 Número total de artículos a texto completo excluidos, y razones de su exclusión. n = 24 Número total de estudios incluidos en la revisión. - BVS = 4 - PubMed = 6 - Cochrane = 2 13 7.2. Definición de refractariedad plaquetar: La refractariedad plaquetar o plaquetaria, se define como la incapacidad repetida de alcanzar un recuento plaquetar óptimo tras varias transfusiones de donantes aleatorios. (15,16) Para calcular los niveles de plaquetas circulantes, se emplean unas fórmulas u otras en función de qué parámetros se tomen como referencia. De manera generalizada, un recuento plaquetar apropiado oscila entre 150.000 - 450.000 plaquetas/μL, debiendo presentarse un incremento postransfusional cercano a 10.000 plaquetas/μL tras la transfusión de una dosis adecuada. (17) El estado refractario, suele darse en pacientes tormbopénicos, generalmente en el contexto de terapias mielosupresoras, como la quimioterapia o la radioterapia, que al destruir las células de la médula ósea, disminuyen el número de plaquetas en sangre. Estos pacientes, van a ser politrasfundidos de plaquetas y pueden desarrollar anticuerpos frente a los antígenos plaquetares, lo que los hace refractarios. (15, 17, 18) Las principales fórmulas para la estimación de plaquetas circulantes son:(15,16)  El incremento post-transfusión (PI): es la ecuación más simple debido a la falta de datos disponibles (número real de plaquetas transfundidas o superficie corporal del paciente). Un PI > 10 x 109/L pasadas 1-24 horas, es considerado como una transfusión exitosa. Es un buen indicador ante la sospecha de refractariedad, por lo que, es la fórmula más utilizada por los profesionales sanitarios en la práctica clínica. PI = Recuento plaquetar postransfusional − Recuento plaquetar pretransfusional  El porcentaje de recuperación de plaquetas (PPR o %R): emplea el volumen sanguíneo del paciente, en vez del área de superficie corporal, para normalizar el cálculo. Un recuento mayor al 30% a la hora o >20% a las 20-24 horas determina una trasfusión exitosa. PPR =PI x Volumen sanguineo total (L) x Dosis de plaquetas transfudidas x 100%  El incremento del recuento corregido (CCI): se calcula a partir del PI, la superficie corporal del paciente (m2) y la dosis de plaquetas transfundidas. Un ICC >7,5 x 109/L a 1 h y > 4,5 x 109/L a las 20-24 h se considera una transfusión 14 exitosa. CCI =Superficie corporal (m2)∗ x Incremento observado (plaquetas/μl)x 1011 Número de plaquetas trasnfundidas Pese a no haber un consenso en la literatura científica con respecto a qué formular utilizar, o cuales son los puntos de corte que identifican con exactitud una trasfusión exitosa, el más utilizado por los laboratorios es el CCI. El estudio TRAP (Trial to Reduce Alloimmunization to Platelets), define la refractariedad plaquetar como un CCI < 5 x 109/L tras 1 hora de la tranfusión de plaquetas frescas y AB0 compatibles, en dos ocasiones consecutivas. (16) Numerosos estudios han demostrado que las plaquetas precisan al menos 60 minutos para equilibrarse dentro de espacio intravascular, de ahí su cálculo pasada una hora de la transfusión. Sin embargo, la exactitud de esta medición puede resultar compleja desde un punto de vista logístico, por lo que, muchos realizan una estimación postransfusional del CCI a los 10 minutos y a los 60 minutos. (15) Una vez confirmado el estado refractario, el objetivo es identificar el origen inmunitario o no inmunitario de la refractariedad. La evaluación de la historia clínica del paciente, junto con un examen físico completo, suelen ser suficientes para identificar la comorbilidad del paciente. (15) 7.3. Etiología de la refractariedad plaquetar: Numerosos estudios han demostrado que las casusas no inmunes presentan una mayor prevalencia, independientemente de si utilizan componentes sanguíneos leucorreducidos o no. Estos estudios, exponen incidencias variables, unos del 44% del total de las transfusiones plaquetarias y otros del 28%, sin embargo, concuerdan en que aproximadamente el 80% de los casos fueron por causas no inmunes, respecto al 20% debido a causas inmunes. (15, 16, 18, 19) Además, existen causas relativas a las características del producto que pueden provocar la refractariedad, como la dosis de plaquetas administrada, la técnica de extracción o el tiempo de almacenamiento, pero actualmente, no se tienen en cuenta a la hora de realizar el diagnóstico diferencial debido a los numerosos controles y criterios de 15 calidad obligatorios para los centros de transfusión. (16) Aunque no existe ningún criterio que permita diferenciar de forma inmediata el origen de la refractariedad, algunos estudios sugieren que los casos que presentan un incremento del recuento plaquetar muy bajo o nulo tras la primera hora de la transfusión, suelen deberse a factores inmunitarios, mientras que aquellos que generan esta ausencia de respuesta pasadas 18-24 horas, están relacionados con un consumo periféricos subyacente no inmunitario. (16,17) En el Anexo V, se muestra una estimación del incremento plaquetar postranfusional, a través del porcentaje de respuesta plaquetaria, que realizó el Hospital Nacional Kenyatta en su estudio de viabilidad in vivo de las plaquetas. (16) 7.3.1. Refractariedad plaquetar no inmunomediada: La refractariedad plaquetar no inmune, es aquella producida por una patología subyacente del paciente. Se relaciona con una supervivencia plaquetaria más corta, reduciendo significativamente el tiempo de circulación de las plaquetas transfundidas. (15,16) Las principales causas de refractariedad no inmunomediada son: infección o sepsis, fiebre elevada, medicamentos (antibióticos (vancomicina), antifúngicos (anfotericina b), anticoagulantes (heparina), globulina antitimocítica, interferones), consumo acelerado de plaquetas (coagulación intravascular diseminada (CID), anemia hemolítica, microangiopatía), hemorragia, enfermedad injerto contra huésped (EICH), enfermedad venooclusiva hepática y esplenomegalia. (15-18) 7.3.2. Refractariedad plaquetar inmunomediada: Por otro lado, la refractariedad plaquetar inmunomediada, es causada por anticuerpos producidos por el paciente que reconocen un epítopo de las plaquetas transfundidas como extraños. Un epítopo, es la secuencia específica del antígeno que es reconocida por el sistema inmunitario, así como, el lugar de unión de los anticuerpos. Identificamos cuatro tipos de anticuerpos causantes del estado refractario: anticuerpos frente antígenos leucocitarios humanos (HLA), anticuerpos frente antígenos plaquetarios humanos 16 (HPA), anticuerpos frente antígenos ABO y anticuerpos inducidos por fármacos. (15-17) La principal causa de este tipo de refractariedad, es la producida por la aloinmunización de las inmunoglobulinas IgG contra antígenos HLA de clase I (A y B). Los anticuerpos anti-HLA surgen debido a una exposición previa a dichos antígenos por embarazos, trasplantes de órganos sólidos o transfusiones sanguíneas, aunque sean de componentes leucorreducidos. (16-18) A diferencia de la refractactariedad no inmunomediada, tanto los factores del receptor como los del donante o el producto, influyen en el desarrollo de la aloinmunización HLA. (16) El estudio TRAP, identificó algunas características del paciente como factores clínicos asociados con mayor riesgo de refractariedad (fiebre superior a 38,4ºC, número de transfusiones creciente, administración de heparina y hemorragia previa, antecedentes de al menos dos gestaciones o sexo masculino), mientras que, otras como la edad o altura del paciente, transfusiones previas, esplenectomía, administración de anfotericina, reacciones transfusionales e infección, fueron descartadas ante la ausencia de concordancia, aunque sí que afectaban a los niveles de plaquetas pasadas 18-24 h. (16, 20) Debido a que la mayoría de pacientes afectados presentan trombocitopenia crónica o trastornos hematológicos complejos, algunos factores inmunitarios y no inmunitarios pueden combinarse resultado una etiología mixta. (15) 7.4. Antígenos presentes en las plaquetas: Las plaquetas presentan en su membrana superficial moléculas HLA de clase I, glicoproteínas específicas de las plaquetas y niveles muy bajos ABO. Los anticuerpos generados, pueden unirse a antígenos afines en las superficie de las plaquetas transfundidas eliminándolas de la circulación de paciente, evitando de ese modo el incremento del recuento plaquetar. (15) 7.4.1. Sistema HLA: El sistema HLA (human leukocyte antigen), son un grupo de proteínas de la superficie celular responsables de distinguir lo propio de lo ajeno dentro del sistema inmunitario 17 del organismo (sistema mayor de hsotocompatibilidad). Dichas proteínas, son altamente polimórficas e inmunogénicas, elevando el riesgo de aloinmunización postransfusional al 11% tras 1 embarazo, 32% tras 4 embarazos y 23% en transfusiones múltiples.(15) Se distinguen moléculas HLA de clase I y de clase II. Las primeras, se encuentran presentes en la mayoría de células nucleadas del cuerpo humano, incluidas las plaquetas, mientras que las segundas se presentan únicamente en las células implicadas en la presentación de antígenos. A su vez, la clase I se subdivide en tres loci: HLA-A, HLA-B y HLA-C, los anticuerpos HLA-C no resultan relevantes dentro de la RP. (15) Los estudios consultados demuestran que los pacientes sensibilizados presentan anticuerpos detectables tras 6-8 semanas del inicio de la transfusión, sin embargo, no se establece una relación directa entre el número de unidades transfundidas y el porcentaje de pacientes aloinmunizados. Además, no todos los anticuerpos anti-HLA son clínicamente significativos. El estudio TRAP, demostró que la incidencia de aloinmunización HLA era dos veces mayor que la incidencia de refractariedad plaquetar, ya que este tipo de anticuerpos solamente resultaba reactivos al enfrentarse con antígenos compatibles.(16,20) El Registro Internacional de Epítopos HLA (EpRegistry), es una base de datos que recoge los epítopos relevantes en la refractariedad plaquetar, mediante la verificación experimental de su concordancia con anticuerpos específicos. Los epítopos, se identifican mediante epletes individuales o pares de epletes emparejados. Los epletes se definen mediante secuencias de aminoácidos dentro residuos polimórficos de la superficie molecular del HLA. En 2014, se describieron 62 epítopos verificados con anticuerpos HLA-A,-B y –C, incluyendo 33 definidos por epletes emparejados con otras configuraciones de residuos. Aquellos epletes que aún no han sido verificados con anticuerpos concretos, se evalúan mediante la puntuación ElliPro (Ellipsoid and Protrusion) para predecir su potencial inmunogenicidad. En la actualidad, 70 de los 151 epletes no verificados presentan una puntuación tan baja que podrían considerarse epitopos incapaces de inducir anticuerpos específicos. (21) Su última actualización (2018), incluye 72 epletes verificados con anticuerpos, ya sea como epletes individuales o emparejados con otras configuraciones de aminoacidos. Sin embargo, aún quedan muchos epletes sin verificar con anticuerpos específicos, así como 18 por clasificar como residuos no epítopos, es decir, que nunca formarán parte de ningún epítopo antigénico. En el Anexo VI, se exponen los 72 epletes verificados mediante su puntuación ElliPro y la lista de epletes compartidos por todos los alelos reactivos. (21) Muchos anticuerpos reaccionan solo con los alelos HLA con los que comparten el mismo eplete, mientras que otros, reaccionan con un subgrupo de alelos HLA que comparten la misma configuración de aminoácidos adicional distinta con el alelo inmunizante. Por lo que, la coincidencia a nivel de epítopo, basado en la secuenciación de cadenas cortas de aminoácidos, lineales o discontinuas, de las moléculas HLA, puede resultar más relevante para determinar la compatibilidad paciente-donante y la predicción del efecto inmunogénico de los anticuerpos HLA específicos del donante. Este salto de compatibilidad estándar a una compatibilidad más eficiente, permitiría reducir el panel de donantes de aféresis tipificados por HLA. (21,22) Algunos autores, han comparado el origen étnico de los donantes compatibles con sus pacientes y concluyeron que entre los donantes, 6 de los 10 haplotipos más frecuentes era de origen caucásico, y 7 de 10 entre los pacientes; que el haplotipo más prevalente fue el HLAA*01; B*08 (presente 208 pacientes y 3877 donantes); y que pese a presentar una población de donantes predominantemente caucásica, sus pacientes refractarios eran mayoritariamente de origen mestizo con orígenes afroamericanos, por lo que, demostraron que era necesario albergar una población de donantes genéticamente diversa con tipificación HLA para garantizar el suministro de plaquetas compatibles a todos los donantes. Además, analizaron el recambio generacional que se producía entre su población de donantes, concluyendo que aproximadamente un 10% de los donantes dejaban de estar disponible cada año, por lo que, las conclusiones del estudio no solo incluía la necesidad de reclutar donantes pertenecientes a minorías étnicas, sino también a los ubicados entre los 18 y 35 años. (23) 7.4.2. Sistema HPA: Los antígenos HPA específicos de las plaquetas, son glicoproteinas polimórficas ubicadas membrana plaquetaria. La literatura establece que la frecuencia de aloinmunización por anticuerpos HPA entre un 2-20% de los casos, la mayoría de ellos en combinación con los anticuerpos HLA, aunque pueden presentarse de manera 19 aislada. (15,16) El sistema HPA, presenta menor variabilidad antigénica que el HLA, lo cual explica que su implicación en la refractariedad sea menos frecuente. Sin embargo, los títulos altos de anticuerpos HPA resulta clínicamente tan relevante como el HLA, por lo que, garantizar su compatibilidad, también resulta beneficioso para el paciente. (15,16) 7.4.3. Sistema ABO: La presencia de anticuerpos anti-A o anti-B, provoca un incremento plaquetar 20% menor si las plaquetas expresan estos antígenos. Pese a la variabilidad de los niveles de antígenos A y B expresados por pacientes, se han notificado casos de refractariedad en pacientes con títulos ABO elevados, por lo que, las transfusión es de plaquetas ABO idénticas no es un requisito indispensable dentro de la refractariedad plaquetar, pero sí se asocia con mejores resultados en pacientes oncohematológicos. (15, 16) 7.4.4. Anticuerpos farmacodependientes: La interacción de ciertos fármacos con las glicoproteinas de la membrana plaquetaria induce la formación de anticuerpos plaquetarios. Como consecuencia, se produce una trombocitopenia de sencillo diagnóstico y resolución, por ello, su relevancia en la refractacriedad es mínima. Los fármacos asociados con este tipo de casos son: Abciximab, Carbamazepina, Ceftriaxona, Eptifibatida, Heparina, Oxaliplatino, Fenitoína, Piperacilina, Quinidina, Rifampicina, Sulfametoxazol, Tirofibán y Vancomicina. (15) 7.5. Tratamiento de la refractariedad: Durante muchos años, las transfusiones de plaquetas profilácticas han sido la estrategia de elección para prevenir y tratar los trastornos hemorrágicos de pacientes hematológicos, principalmente, de aquellos sometidos a trasplantes medulares o terapias mielotóxicas. Sin embargo, en pacientes aloinmunizados, no hay evidencia de que las transfusiones profilácticas sin compatibilidad estudiada resulten beneficiosas, ante esto, algunos estudios recientes, incluyen las transfusiones de plaquetas tratadas con ácido 20 como enfoque alternativo en pacientes trombocitopenicos. (16,17) Ensayos recientes, cuestionan las recomendaciones habituales de realizar transfusiones profilácticas de plaquetas en pacientes con recuentos inferiores al 10 x 109/L, no solo porque su efectividad presenta gran variabilidad en función del diagnóstico de base, sino porque, el riesgo de sensibilización frente antígenos desconocidos resulta muy elevado. Pese a que las transfusiones de donantes aleatorios, en una hemorragia activa, pueden reducir la gravedad de la hemorragia, son necesarias grandes dosis o infusiones continuas de plaquetas para lograrlo. Por ello, se emplean enfoques alternativos como transfusiones masivas de plaquetas idénticas ABO, inmunoglobulina intravenosa e intercambio de plasma que resultan menos exitosas. De modo que, el primer paso tras identificar una refractariedad plaquetar es identificar su etiología. (16) El tratamiento de pacientes con refractariedad plaquetar no inmune, se centra en el tratamiento de la enfermedad subyacente. Mientras tanto, la indicación es continuar con un soporte plaquetario profiláctico diario, pero actualmente, no hay consenso respecto al beneficio de esta estrategia, por ello, la supresión de esta práctica para agilizar el proceso de detección de signos hemorrágicos, se está convirtiendo en una nueva corriente. En estos casos, la administración de inmunoglobulinas es ineficaz, por lo que se pueden emplear fármacos como el ácido aminocaproico o el ácido tranexámico para reducir la hemorragia en pacientes con trombocitopenia grave. (16) En los casos en los que queda descartada la refractariedad no inmune, una vez diagnosticado el estado refractario mediante la fórmula pertinente y determinada la necesidad clínica de una transfusión plaquetaria, lo ideal es comenzar el proceso de búsqueda de plaquetas compatibles con el paciente. (16) 7.6. Pruebas de detección e identificación de anticuerpos: 7.6.1. Prueba cruzada de plaquetas: Es la estrategia más rápida y sencilla de encontrar plaquetas compatibles. Se incuba un panel de plaquetas del donante con el suero o plasma del paciente ABO compatible, donde los anticuerpos anti-HLA o anti-HPA se unirán a las plaquetas evidenciando su presencia mediante indicadores recubiertos con antiinmunoglobilina G 27 plaquetas inactivadas válidas. En ese año, el CHEMCYL recibió 22 estudios de refractariedad plaquetar procedentes de los hospitales de la comunidad, de los cuales, solo 4 estudios resultaron positivos, es decir, que se evidenció la presencia de anticuerpos HLA de clase I en el paciente. En total, se distribuyeron 31 unidades de plaquetas compatibles procedentes de aféresis dirigidas a esos pacientes, el resto de unidades suministradas (2.354) se obtuvieron de aféresis de donantes aleatorios. Mediante donación de sangre total, en 2022, se obtuvieron 12.852 pooles de plaquetas inactivados. (11) De modo que, realizar el estudio diagnóstico, tipaje y de compatibilidad en todos los pacientes susceptibles de recibir numerosas transfusiones de plaquetas, no es una estrategia eficaz, no solo por los costes del proceso, sino, porque la incidencia de aloinmunización y presencia de Ac anti.HLA en pacientes politransfundidos es más del doble que la de pacientes que finalmente presenta refractariedad plaquetar (1, 15, 16) Finalmente, pese a que la compatibilidad HEM no resulta clínicamente inferior a la HFM, actualmente, la sustitución de una técnica por otra no resulta eficiente ni para los pacientes, ni para el sistema de salud, dada la variabilidad étnica de los antígenos HLA, su reducida verificación experimental actual y la baja prevalencia de la patología. (1,11, 22) 8.1. Limitaciones: Respecto a las limitaciones de la revisión sistemática, cabe destacar la escasez de literatura científica actualizada y de libre acceso respecto al tema en cuestión y la usencia de resultados en castellano, resultando en su totalidad descritos en lengua inglesa. Además, cabe destacar la complejidad del tema, al tratarse de una patología inmunohematológica desconocida entre el grueso de los profesionales sanitarios. Se trata, además, de un procedimiento que requiere muchos recursos humanos y materiales, que a su vez, presenta muy baja prevalencia. Los nuevos avances tecnológicos en análisis genómico proponen nuevas estrategias de manejo de la patología que se encuentran actualmente en desarrollo, y requerirá estudios adicionales en la población. 28 8.2. Fortalezas: Respecto a las fortalezas, destacar la rigurosidad de la revisión llevada a cabo, adecuada la metodología pertinente, el carácter novedoso del tema, el elevado nivel de evidencia de los artículos seleccionados y su correcta adecuación a los objetivos planteados. 8.3. Implicaciones en la práctica clínica: Aumentar el conocimiento de los profesionales sanitarios respecto a esta complicación, con el fin de acelerar su diagnóstico y reducir el número de transfusiones de plaquetas ineficaces. Exponer la evidencia de las nuevas técnicas de análisis genético para actualizar el manejo de la refractariedad. Poner en valor las tareas de análisis y donación realizadas en el CHEMCYL, reconociendo la importancia de las donaciones por aféresis, tanto para el suministro de recursos como para la población donante. 8.4. Futuras líneas de investigación: Aumentar el número de estudios retrospectivos de los pacientes refractarios con el fin de identificar factores de riesgo o características comunes que faciliten su diagnóstico y diferenciación de los casos no inmunitarios. Analizar el aumento de estudios de compatibilidad HLA exitosos, de los laboratorios que emplean técnicas de análisis por epitopos o epletes, para identificar si resultaría beneficioso para el sistema de salud sustituir las actuales realizadas por antígenos. Fomentar el análisis e identificación de los epletes relevantes en la refractariedad plaquetar y la verificación experimental de sus anticuerpos correspondientes, para focalizar y facilitar la búsqueda de antígenos refractarios y donantes compatibles. Realizar un análisis epidemiológico de los pacientes refractarios de Castilla y León para identificar si hay etnias especialmente afectadas, los principales anticuerpos refractarios y si la donación dirigida por etnias aumentaría el número de unidades compatibles. 29 9. CONCLUSIONES:  La realización del tipaje HLA previo a la transfusión evitaría los estados refractarios en la práctica clínica al identificar unidades de plaquetas compatibles con dichos antígenos, al resultar los más prevalentes en dicha patología, sin embargo, no todos los anticuerpos anti-HLA son clínicamente significativos, además de que existen otros tipos de antígenos susceptibles de causar la refractariedad por lo que es imposible reducir al 100% el riesgo de aloinmunización.  En la actualidad, la RP se define como la ausencia del incremento plaquetar esperado tras dos transfusiones consecutivas de plaquetas ABO compatibles y frescas, y para diagnosticarla se emplea principalmente el incremento del recuento corregido (CCI) y la identificación de Ac frente a antígenos plaquetares en el paciente. Se trata de una patología de baja prevalencia y sus causas de base inmunitarias son poco conocidas entre los profesionales sanitarios, lo que origina el retraso en el diagnóstico.  La aloinmunización post-transfusional consiste en la producción de anticuerpos contra antígenos plaquetarios extraños causado por transfusiones de plaquetas no compatibles y, con menos frecuencia, en mujeres por un embarazo previo. Los antígenos presentes en la superficie de las plaquetas susceptibles de producirla son los HLA, los HPA, los del sistema ABO y los generados por algunos fármacos. Los anticuerpos clínicamente significativos en la RP, son los Ac antiHLA de clase I (loci A y B).  El tipaje HLA, es la prueba de histocompatibilidad que permite identificar los alelos de HLA de clase I y II del paciente y los donantes de plaquetas por aféresis (Luminex), con el fin de suministrar plaquetas compatibles seleccionando aquellas con el menor número de discrepancias entre antígenos HLA posibles. Es la estrategia de elección para el manejo de la RP, ya que evita la sensibilización frente nuevos antígenos y garantiza el incremento del recuento plaquetar, sin embargo, es un proceso costoso y laborioso que precisa de un gran panel de donantes tipados. 30  La trasfusión de plaquetas HLA compatibles en pacientes con previsión de politrasfusión, no es costo eficaz, dada la gran cantidad de recursos que precisa, que no todos los anticuerpos anti-HLA son clínicamente significativos, que existen otros tipos de antígenos susceptibles de causar la refractariedad (bien es cierto que menos frecuentes) y que es imposible reducir al 100% el riesgo de aloinmunización, dada la complejidad del sistema HLA.  El CHEMCYL, obtiene unidades de plaquetas mediante plaquetoplasmaferesis procedentes de donantes aleatorios y de donantes seleccionados por su compatibilidad (donación dirigida). El proceso de donación, realizado únicamente en Valladolid y Burgos, precisa recuentos plaquetares óptimos, intervalos entre donaciones menores que las donaciones de sangre total y periodos de extracción más prolongados debido a los ciclos de extracción y retorno que realiza, sin embargo, esta técnica reduce el riesgo de reacciones transfusionales y transmisión de agentes infecciosos al facilitar unidades procedentes de donantes únicos. 31 10. BIBLIOGRAFÍA: 1. Muñiz-Díaz E, Martínez C, Madoz P. Refractariedad a las transfusiones de plaquetas. Med Clin (Barc) [Internet]. 2003 [citado el 20 de mayo de 2024]; 120(14):544–9. doi: 10.1016/S0025-7753(03)73768-3 2. Real Decreto 1088/2005, de 16 de septiembre, por el que se establecen los requisitos técnicos y condiciones mínimas de la hemodonación y de los centros y servicios de transfusión. BOE núm. 225 (Martes 20 septiembre 2005) 3. Prodger CF, Rampotas A, Estcourt LJ, Stanworth SJ, Murphy MF. 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Declaración PRISMA: una propuesta para mejorar la publicación de revisiones sistemáticas y metaanálisis. Med Clin (Barc) [Internet]. 2010 [citado el 20 de mayo de 2024]; 135(11):507–11. doi: 10.1016/j.medcli.2010.01.015 35 11. ANEXOS: Anexo I: Tabla de los Niveles de Evidencia del JBI. (26) NIVELES DE EVIDENCIA DE EFICACIA DEL JBI Nivel 1: Diseños Experimentales 1.a: Revisión sistemática de ensayos controlados aleatorios (ECA) 1.b: Revisión sistemática de ECA y otros diseños de estudio 1.c – ECA 1.d – Pseudo-ECA Nivel 2: Diseños Cuasiexperimentales 2.a – Revisión sistemática de estudios cuasiexperimentales 2.b: Revisión sistemática de diseños de estudios cuasiexperimentales y otros de nivel inferior 2.c – Estudio controlado prospectivo cuasiexperimental 2.d – Pre-test – post-test o estudio de grupo de control histórico/retrospectivo Nivel 3: Diseños ObservacionalesAnalíticos 3.a – Revisión sistemática de estudios de cohortes comparables 3.b: Revisión sistemática de cohortes comparables y otros diseños de estudios inferiores 3.c – Estudio de cohorte con grupo control 3.d – Estudio de casos y controles 3.e – Estudio observacional sin grupo control Nivel 4: Estudios ObservacionalesDescriptivos 4.a – Revisión sistemática de estudios descriptivos 4.b – Estudio transversal 4.c – Serie de casos 4.d – Estudio de caso Nivel 5: Opinión de expertos e investigación de banco 5.a – Revisión sistemática de la opinión de expertos 5.b – Consenso de expertos 5.c – Banco de investigación/opinión de un solo experto 36 Anexo II: Tabla de los Grados de Recomendación del JBI. (27) GRADO A GRADO B Recomendación “fuerte”: • Los efectos deseables superan los indeseables. • Hay evidencia de calidad adecuada. • Hay un beneficio con impacto en el uso de recursos. • Los valores, preferencias y la experiencia de los pacientes se han tenido en cuenta. Recomendación “débil”: • Los efectos indeseables superan a los deseables. • No hay evidencia de calidad adecuada. • Hay un beneficio sin impacto o un impacto mínimo en el uso de recursos. • Los valores, preferencias y la experiencia de los pacientes pueden o no se han tenido en cuenta. 43 ANEXO IV: Diagrama de flujo de la información a través de las diferentes fases de una revision sistemática. (28) 44 ANEXO V: Platelet in normal and refractoriness recipients. (17) 45 ANEXO VI: Setenta y dos anticuerpos verificados con epletes HLA-ABC en Registry (a 1 de agosto de 2018). (21) 46 ANEXO VII: Algoritmo diagnóstico y tratamiento del paciente refractario a la transfusión de plaquetas. (1)