Disseny d'assaig clínic seqüencial de comparació de temps de supervivència amb aproximació bayesiana i models d'Ahmed i Beta-Binomial

Màster en Estadística i Investigació Operativa Títol: Disseny d'assaig clínic seqüencial de comparació de temps de supervivència amb aproximació bayesiana i models d'Ahmed i Beta-Binomial Autor: Valentí Navarro Pérez Director: David Rosell / Josep Ginebra Departament:Dept. Estadística i Investigació Operativa Convocatòria:Gener/Febrer 2011 : Treball de Màster: Disseny d'assaig clínic seqüencial de comparació de temps de supervivència amb aproximació bayesiana i models d'Ahmed i Beta-Binomial. Estudiant: Valentí Navarro Directors de treball de Master: David Rossell Josep Ginebra Màster en Estadística i Investigació Operativa. Facultat de Matemàtiques i Estadística Institut Català d'Oncologia-L'Hospitalet Institut de Recerca Biomèdica. Dedicatòria: A la meva filla Núria, fidel representació de les ganes de viure, que va nèixer junt amb aquest treball. Pàgina 4 de 72 Treball de Màster: Capitol Índex de continguts 1 Introducció........................................................................................................................................7 1.1 El projecte de recerca a la Unitat d'Investigació Clínica. Assaigs en fase contínua.................7 1.1.1 Antecedents i estat actual del tema....................................................................................7 1.1.1.1 Antecedents...............................................................................................................7 1.1.1.2 Estat actual del tema..................................................................................................8 1.1.2 Justificació i objectius de la línia d'investigació...............................................................8 1.1.3 El Treball de Màster dins aquesta línia.............................................................................9 1.2 Ètica..........................................................................................................................................9 1.2.1 Mínim nombre de pacients que permetin una decisió.......................................................9 1.2.2 Paradoxa: Disseny Òptim de Simon fase II. Regla de decisió. Per què continuar?........10 1.3 Possibilitats.............................................................................................................................11 1.3.1 Dissenys seqüencials amb aproximació freqüentista......................................................11 1.3.2 Dissenys seqüencials amb aproximació Bayesiana.........................................................12 1.4 ICO-BEVA-08. L'estudi clínic associat..................................................................................13 1.4.1 Objectiu principal............................................................................................................14 1.4.2 Objectius secundaris.......................................................................................................14 1.4.3 Altres característiques de l'estudi....................................................................................15 1.4.4 Definicions:.....................................................................................................................15 1.5 Objectius del disseny..............................................................................................................15 2 Models bayesians emprats..............................................................................................................16 2.1 Model exponencial – gamma inversa.....................................................................................17 2.1.1 Model i definicions.........................................................................................................17 2.1.2 Cercant els valors de la distribució a priori.....................................................................18 2.2 Model de supervivència: Model d'Ahmed..............................................................................18 2.3 Model Beta-Binomial.............................................................................................................20 2.3.1 Distribució a priori..........................................................................................................20 2.3.2 Distribució a posteriori....................................................................................................21 3 Metodologia del disseny.................................................................................................................22 3.1 Especificació de les hipòtesis d'eficàcia (unplugging)...........................................................22 3.2 Regles de decisió i decisió terapèutica...................................................................................23 3.3 Aplicació dels models probabilístics pel al disseny de l'assaig..............................................25 3.3.1 Prova d'hipòtesi per a la raó de riscs (hazard ratio)........................................................25 3.3.1.1 Plantejament de les hipòtesis...................................................................................25 3.3.1.2 Distribució a posteriori empírica de la raó de risc (HRR).......................................26 3.3.1.3 Regla de decisió d'eficàcia......................................................................................27 3.3.2 Proves d'hipòtesi per a la seguretat dels tractaments......................................................28 3.3.2.1 Plantejament de les hipòtesis...................................................................................28 3.3.2.2 Regla de decisió de toxicitat....................................................................................28 3.4 Desenvolupament de l'assaig..................................................................................................29 3.5 Cerca del millor disseny d'assaig............................................................................................33 3.5.1 Algorisme de simulació de dades....................................................................................33 3.5.2 Propietats freqüentistes de l'assaig: Taxes de resultats falsos.........................................34 3.5.3 Característiques operacionals (Operating Characteristics).............................................35 Treball de Màster. Capítol Pàgina 5 de 72 4 Resultats.........................................................................................................................................35 4.1 Descripció de les variables....................................................................................................35 4.1.1 Paràmetres a priori del model........................................................................................36 4.1.2 Variables de disseny de l'assaig......................................................................................36 4.1.2.1 Arguments del test..................................................................................................37 4.1.2.2 Regles d'stop...........................................................................................................37 4.1.2.3 Mida de mostra màxim i avaluacions....................................................................38 4.1.3 Variables d'escenari........................................................................................................38 4.1.4 Variables de simulació....................................................................................................39 4.2 Estratègia pràctica de simulació............................................................................................39 4.3 Simulacions sota la hipòtesi d'equivalència............................................................................39 4.3.1 Cas nmax=300.................................................................................................................41 4.3.2 Cas n.max=100................................................................................................................42 4.4 Simulacions per a l'obtenció de la potència............................................................................43 4.4.1 Cas n.max=300................................................................................................................43 4.4.2 Cas n max=100................................................................................................................46 4.5 Estudi de l'efecte de la toxicitat en els dissenys .....................................................................48 5 Discussió.........................................................................................................................................56 6 Conclusió i treballs futurs...............................................................................................................57 6.1 Conclusió................................................................................................................................57 6.2 Treballs futurs.........................................................................................................................58 7 Bibliografia.....................................................................................................................................59 8 Apèndix...........................................................................................................................................60 8.1 Taules de simulació.................................................................................................................60 8.1.1 Simulació sobre la hipòtesi nul·la cas N=300.................................................................61 8.1.2 Simulació sobre la hipòtesi nul·la cas N=100.................................................................62 8.1.3 Simulació de la potència per al cas N=300.....................................................................63 8.1.4 Simulació de la potència per al cas N=100.....................................................................68 8.2 Càlcul de la versemblança en el model d'Ahmed...................................................................70 8.3 Càlcul dels paràmetres d'una distribució beta donades l'esperança i variança.......................71 Pàgina 6 de 72 Treball de Màster: Capitol 1 Introducció. 1.1 El projecte de recerca a la Unitat d'Investigació Clínica. Assaigs en fase contínua. 1.1.1 Antecedents i estat actual del tema 1.1.1.1 Antecedents. El desenvolupament d’una nova teràpia està composta de diverses etapes experimentals, sent la darrera part experiments en humans. Les implicacions ètiques, de regulació i econòmiques fan que l’esquema experimental fins la indicació d’una teràpia es divideixi bàsicament en tres fases: El fase I: que pretén trobar la manera òptima en que es subministra la teràpia (dosi màxima tolerada i esquema de tractament); el fase II que, seleccionant millor la població busca les primeres dades d’eficàcia que permetin valorar si aquesta és prou prometedora, estenent a més l’estudi de la toxicitat; i el fase III que és el que compara la teràpia experimentar amb l'estàndard. No tenim dades generals per a la totalitat de teràpies, tot i que existeixen estudis sobre drogues. Segons DiMasi i Grabowsky 2007, la mitjana d’anys de desenvolupament clínic d’una droga a oncologia és de 7.8, entenent com a desenvolupament clínic el temps transcorregut entre en començament de la fase I fins l’inici de la fase d’aprovació als organismes reguladors, un cop superat un o diversos fase III. A més el transcurs de les fases és selectiu ja que pot ser que la droga sigui massa tòxica en humans, o bé no s’observin respostes tumorals o bé siguin inferiors a la droga estàndard indicada. De fet el 24.2 % de les drogues estudiades no van superar el fase I; de les que sí només el 59.4 % van passar al fase III i d’aquestes només el 57.1 % van arribar a la fase d’aprovació. En nombre de dissenys estadístics emprats en els assaigs clínics a cadascuna de les fases és força reduït i els tipus són en ocasions molt clàssics. Això es pot deure a que les altes inversions fetes per desenvolupar la teràpia en la fase pre-clínica obliga no jugar-se-la amb dissenys més innovadors però poc reconeguts per les autoritats. Els dissenys clàssics poden ser un camí llarg però segur. Un exemple és el disseny3+3 proposat per Storer (1989) en fase I molt ineficient estadísticament però que a la pràctica ha demostrat ser molt popular. El disseny òptim de Simon per a assaigs fase II és el més popular a oncologia. Aquest disseny fa dos tests d’hipòtesi (un de mínima eficàcia i un altre d’eficàcia esperada), però un inconvenient és que no Treball de Màster. Capítol 1 Pàgina 7 de 72 integra factors pronòstics dins la decisió, i que només fa un anàlisi interí. Els dissenys fase III són aquells en que comparem dues corbes de supervivència mitjançant o bé el hazard rate ratio d’un model de supervivència exponencial., o bé agafant un punt en el temps i comparant els valors de les corbes de supervivència en aquell punt, aquesta darrera opció menys popular. Les variables resposta rellevants a oncologia són tres: La resposta tumoral ,que és l'efecte del tractament sobre la quantitat de tumor mesurada per tècniques radiològiques. La supervivència ; és a dir temps entre l'inici d'un tractament fins un esdeveniment (o bé la mort o bé altres com la progressió tumoral, etc..). Per últim tenim la toxicitat manejable; variable la qual serà dicotòmica (0: No toxicitat o toxicitat manejable i 1: toxicitat no manejable o greu). 1.1.1.2 Estat actual del tema. Paral·lelament als dissenys clàssics s’havien anat proposant models alternatius amb enfoc bayesià, com el continual reassessment method de O’Quigley (1996), per a fase I; o el de Tall i Simon (1995) per a fase II. També existeix des de fa temps com alternativa als dissenys de mida de mostra fix, els dissenys seqüencials, com el que proposà Armitage basat en bandes de significació avaluades en cada observació resultant per prendre una decisió pacient a pacient. De manera similar Pocock (1977) proposà fer-ho no pacient a pacient sinó per grups de pacients. Ambdós tipus d’enfocs es basen en la idea de minimitzar el nombre de pacients inclosos que permeti prendre una decisió, dins d’uns errors prèviament fixats, en el mínim temps possible. Això té l’avantatge ètic de què en quant tenim suficient evidència, prenem una decisió, i no tractem pacients de més. Altres intencions són les de minimitzar temps i cost. Darrerament ha aparegut protocols d’assaig que intenten combinar dues fases ( fase I/II, fase II/III) tant en aproximacions freqüentistes com en bayesianes. La intenció d'aquests és la de reduir temps de transició entre fases, aprofitant a més els pacients del fase I per al fase II, quedant en la mateixa base de dades, fet que fins fa poc no passava. 1.1.2 Justificació i objectius de la línia d'investigació. Però els dissenys d’assaigs clínics clàssics de mida de mostra fixa, dins d’aquest esquema té entre d’altres, tres crítiques: la primera és que molta de la informació de les fases prèvies no s’aprofita en les posteriors, la segona que el temps entre que es prova per primera vegada en humans la nova teràpia fins que s’arriba a la indicació es massa llarg, i la tercera és que poques vegades s’ha quantificat l’efecte de la relació entre les variables toxicitat, resposta i supervivència. Tant l'enfoc seqüencial com l’aproximació bayesiana podran contribuir positivament a reduir el temps de desenvolupament d’aquestes teràpies, aconseguint de pas acumular la informació obtinguda en etapes prèvies dins la distribució a priori. Alguns autors fins i tot han arribat a modelar de manera conjunta resposta i toxicitat de manera seqüencial i amb aproximació freqüentista com el de Conaway i Petroni. Però aleshores, per què no s'han fet servir amb regularitat a la pràctica?. Pàgina 8 de 72 Treball de Màster: Capitol 1 Els objectius de la línia de recerca empresa per la Unitat d'Investigació Clínica de l'ICO-L'Hospitalet són els d'estudiar aquests nous dissenys i cóm s’han d'aplicar. Un altra és descriure quines estratègies han sigut les òptimes en el sentit de que han minimitzat el temps entre primer tractament en humans fins la indicació, i en el sentit d’eficiència estadística i d’aprofitament de la informació en diverses fases. Per últim l'altre objectiu és arribar a proposar un disseny de fase contínua que reuneixi els requisits de seqüencialitat o actualització contínua de la informació per a totes les fases, i que integri totes les variables d’interès dins el mateix model. Per poder complir amb els objectius del projecte caldrà arribar a entendre la metodologia dels dissenys que s’estan aplicant i dels que s’estan proposant. 1.1.3 El Treball de Màster dins aquesta línia. Un cop explicat quin és l'objectiu de la línia d'investigació que s'està duent a terme a la Unitat d'Investigació Clínica cal explicar com hi encaixa aquest treball de màster. En la etapa prèvia a aquest treball de màster hem estat estudiant alguns de les diferents aproximacions (bayesiana i seqüencial). Durant el període de formació dins el màster d'estadística la formació ha estat sobre dissenys d'assaigs clínics, estadística bayesiana i dissenys seqüencials freqüentistes. Hem pogut comprovar que totes dues aproximacions ens permeten prendre una decisió sense haver d'esgotar el màxim nombre de pacients reclutats, el primer requisit. En canvi sembla més natural afegir informació de les fases prèvies dins l'enfoc bayesià, mentre que en l'aproximació freqüentista podria ser complicat. A més, les eines de l'estadística bayesiana (distribucions a posteriori, tests d'hipòtesis amb més de dues hipòtesis plausibles) són més flexibles de cara a plantejaments més complexos. En els darrers anys l'estadística bayesiana ha tingut més presència del que venia sent habitual amb la incorporació dels les Cadenes de Markov i Mètode de Montecarlo en l'obtenció de la distribucions a posteriori. Per tant és relativament senzill fer-lo servir i ens hem decidit pels dissenys bayesians. Decidits a fer servir l'aproximació bayesiana per al nostre objectiu d'aconseguir un disseny d'assaig clínic, el següent pas consisteix en controlar la metodologia de l'assaig clínic bayesià seqüencial. Aquest treball de màster és l'aplicació d'un tipus d'assaig clínic bayesià seqüencial a un estudi real que es durà a terme en l'ICO-L'Hospitalet. 1.2 Ètica. 1.2.1 Mínim nombre de pacients que permetin una decisió. L'assaig clínic per definició són experiments realitzats en éssers humans. De vegades en persones sanes i de vegades en malalts.. El càncer, que és l'àmbit de treball de l'ICO, precisa de medicaments o teràpies força agressives. Els tractaments de quimioteràpia o radioteràpia tenen com a objectiu trencar l'ADN de les cèl·lules canceroses, i les noves teràpies a diana també suposen un fort trasbals per a les cèl·lules tant tumorals com sanes. És per això que en totes les fases dels assaigs clínics en càncer es fan servir malalts, i no persones sanes, ja que no podem administrar tractaments a persones sanes degut a que els canvis Treball de Màster. Capítol 1 Pàgina 9 de 72 genètics que els hi produiríem resulten irreversibles. El càncer és una malaltia molt estigmatitzada i la comunicació al pacient de que el pateix, li produeix un fort impacte emocional. Li produeix una gran sensació de desempar i per tant està disposat a qualsevol cosa per tal de curar-se. D'aquesta situació seria molt fàcil aprofitar-se'n, i és per això que els assaigs clínics estan fortament regulats per llei i controlats per diferents institucions. Els protocols d'assaig clínic han de passar pels comitès d'ètica, on s'avaluen entre d'altres el procediment d'informació al pacient; el consentiment informat i el disseny estadístic. El procediment d'informació al pacient i el consentiment informat garanteix que quedin per escrit els objectius de l'assaig, les proves a les que se sotmetrà el pacient, una explicació dels drets i deures del pacient, i una actualització tant dels efectes beneficiosos esperats com els efectes perjudicials de la teràpia en estudi. La participació en un assaig clínic és totalment voluntària. El disseny estadístic també s'inclou dins l'avaluació del comitè d'ètica ja que un requisit de l'assaig clínic és que ha de ser concloent en els seus procediments i hipòtesis, entre d'altres motius per tal de que la participació dels pacients no sigui debades. La participació d'un pacient en un assaig clínic és un gran acte de generositat per part dels malalts i així ha de ser entès. Aquest fet ens obliga a fer recerca sobre dissenys d'assaigs clínics que permetin arribar a una decisió concloent sobre la teràpia estudiada amb el mínim nombre de pacients participants. Pensem que no és ètic el disseny d'un assaig on el nombre de pacients no permetin arribar a una decisió concloent (underpowered trials). Tampoc és ètic un assaig que fa servir més pacients dels que aquells estrictament necessaris per prendre una decisió. Els dissenys seqüencials són per tant més ètics que els de mida de mostra fixada. 1.2.2 Paradoxa: Disseny Òptim de Simon fase II. Regla de decisió. Per què continuar?. Posarem un exemple. Suposem que volem fer un assaig fase II amb per un tractament en una malaltia on el mínim exigible d'eficàcia és una taxa de resposta del 15 %, i volem provar una taxa del 30%. Assumim un error de tipus I freqüentista del 10 % i un error tipus II del 20 %. El disseny més habitual és l'Òptim de Simon (1989) en dues etapes per variables dicotòmiques. Classificarem el resultat del tractament sobre un pacient en “resposta” o “no resposta”. La primera etapa consisteix en reclutar pacients fins n1 i veure si hem aconseguit r1 respostes. En cas negatiu es tanca el reclutament i decidim descartar el tractament perquè no assoleix el mínim d'eficàcia. Si el nombre de respostes és superior a r1 decidim que la teràpia assoleix el mínim d'eficàcia, i continuem el reclutament fins n pacients (n1+n2). Quan assolim el total de pacients comprovem si hem observat r respostes (r1+r2) i en cas afirmatiu direm que la teràpia assoleix l'eficàcia que volíem demostrar. Aplicant aquest disseny (dibuix 1) a l'exemple anterior i des de la web (veure bibliografia) obtenim el següent: Pàgina 10 de 72 Treball de Màster: Capitol 1 2.1 Model exponencial – gamma inversa. 2.1.1 Model i definicions. Recordem la funció densitat de la distribució exponencial: fx|=· e−· x on E[X]=1/ λ, Var[X]= 1/ λ2. Definició: Sigui λ ϵ (0,∞), direm que λ segueix una distribució Gamma-Inversa GI(α,β) si té com a funció densitat la següent: f|,=  ·  1   1 ·exp  −   on α>0 és el paràmetre de forma i β>0 és el paràmetre d'escala. Propietats: 1. E [  ] = −1 Per a α>1 , 2. Moda[]=  1 i 3. Var[]= 2  −1  2  −2  per α>2. La funció distribució és: F  |,  =  ,/   Suposem ara que tenim una mostra d'una v.a. Exponencial(λ) on λ es distribueix com una Gamma-Inversa a priori. Aleshores estarem parlant d'un model conjugat ja que la posteriori també és una Gamma-Inversa. És a dir: Priori: GI(λ|α,β)     =   ·  1   1 ·exp  −   Versemblança: L  X1, X2, ..., X n|  =n·e ∑ i=1 n xi Posteriori: GI(λ | α+n, β+Σxi)   |X1, X2,.. , X n  =n   n  ·  1   n1 ·exp  −−∑ i=1 n xi   Els detalls els podem veure al llibre de Bernardo-Smith, on surt el model Gamma-Exponencial i d'on sorgeix aquest també amb unes petites correccions de notació. Treball de Màster. Capítol 2 Pàgina 17 de 72 2.1.2 Cercant els valors de la distribució a priori. Una eina que pot ser d'utilitat de cara a fixar paràmetres a priori per a més endavant és la obtenció dels paràmetres α i β per a unes esperances i variàncies fixades. Donada una esperança µ i una variança σ2, els paràmetres haurien de ser: =  21 i = 2 2 . Demostració: Suposem que un investigador ens diu que el risc es troba en el 95 % de les ocasions dins de λ=3+0.5. Aleshores podrem obtenir els paràmetres de la priori substituint els moments teòrics pels moments mostrals: μ=3 i 2σ=0.25. Per tant és relativament fàcil saber quins són els paràmetres que haurem d'especificar en la priori: =  22=3 0.522=482=50i = 2 2=483=51 2.2 Model de supervivència: Model d'Ahmed. El model que farem servir per a modelar la funció de supervivència serà el model d'Ahmed (2007). En principi per a simular dades de supervivència necessitarem també generar no només el patró d'esdeveniments sinó també el de censures. El model que proposa Ahmed es basa en un model on tant els temps fins un cert esdeveniment com el temps fins la censura es distribueixen exponencialment. Aquest Pàgina 18 de 72 Treball de Màster: Capitol 2 ( ) ( )          = − ⇔        −         = − =−=−=− ⇔        −− = − = 2 2 2 2 2 2 2 2 12,1 21 1 σ µβ µ µ µβ µ β β σ µ µβ µ β α µ β α αα β σ α β µ ( ) 211 2 2 2 2 2 22 += ++ = + =+=⇔=− +=⇔−= σ µ µ µµ σ µ µ µβ µ β α µ β α µ σ µ βµβσµ model és convenient no només per obtenir la corba de supervivència analíticament sinó també per generar dades aleatòries dels temps d'esdeveniments i de les censures fàcilment. La parametrització que fa servir en l'article per l'exponencial és una mica diferent ja que el paràmetre correspon a l'esperança de la variable aleatòria exponencial. Per tant: fx|=1 · e −1 · x El plantejament del problema és el següent: Sigui (Yi,Di) una mostra de n parells independents idènticament distribuïts on •Yi=Min(Xi, Ti) és el mínim entre el temps d'esdeveniment (Xi) i el temps de censura (Ti) . •Di=I(Xi≤Ti) és un indicador que val un quan el temps que tenim registrat és el de l'esdeveniment i zero quan el temps registrat és la censura. Aleshores fixarem que, fXix|=1 ·e −x  és la distribució dels temps d'esdeveniments, i fTit|= 1 ·e −t  és la distribució del temps de censura. Inicialment hem de calcular la funció de versemblança i després obtenir la distribució a posteriori. Considerant que l'expressió de funció de versemblança per censures a la dreta és, LX1, X2, ... , X n,T 1,T2,... ,Tn|,=∏ i=1 n [ fyi ] di· [ Syi ] 1−di , Hem de calcular la funció densitat de Yi. Suposant que Xi i Ti són independents, un individu tindrà la següent funció densitat: PYi, Di=  PXi=Yi· P Yi≤Ti  di·  PTi=Yi· P Yi=Ti  1−di . Es pot demostrar (veure article) que: LX1, X2, ... , X n,T 1,T2,... , T n|,=  1 1   n ·e  1 1   ·∑ 0 n yi·     ∑ 0 n di ·     n I que les distribucions marginals a posteriori són conjugades i tenen aquesta expressió:   |X1,... , X n  ~ IG  ∑ i=1 n di,∑ i=1 n yi    |T1,... ,T n  ~IG  n−∑ i=1 n di,∑ i=1 n yi  Ens interessa bàsicament la distribució a posteriori de θ que és la que recull la informació que ens interessa, Treball de Màster. Capítol 2 Pàgina 19 de 72 que és el temps fins l'esdeveniment. Però aquest model també ens permetria calcular quina és la distribució dels temps fins la censura (λ). 2.3 Model Beta-Binomial. En els assaigs clínics amb càncer la variable principal en la majoria de les ocasions fa referència a l'eficàcia del tractament, però com que estem tractant amb éssers humans cal afegir regles que garanteixi la seguretat dels pacients. Alguns tractaments antineoplàstics es caracteritzen per ser força agressius i de vegades la toxicitat pot fer que els pacients requereixin ingrés, o quelcom pitjor. Inicialment els assaigs tenen mecanismes d'alerta logístics generals que avaluen la seguretat, tot i que hi ha molt pocs on aquest mecanisme formin part del model estadístic en que es basa els seu disseny de l'assaig. Hi ha alguns dissenys on la variable principal és la d'eficàcia però també incorporen elements de seguretat basats en la probabilitat de toxicitat (Mark R. Conaway; PF Thall). El més lògic és que també aquest mecanisme estigui incorporat dins el model del disseny . Incorporarem regles de seguretat per ambdues branques, de manera que el reclutament s'aturi si la probabilitat a posteriori de toxicitat compleix una certa regla. La variable de seguretat per tant tindrà influència en l'etapa tant de la cerca del millor disseny d'assaig com en la de desenvolupament del reclutament. La més senzilla manera d'enregistrar la toxicitat és associar una variable dicotòmica (patir toxicitat greu versus no patir-la) a cadascun dels pacients. Per tant la versemblança tindrà a veure amb la distribució binomial. El model que farem servir per tractar la toxicitat serà el model Beta-Binomial. A continuació farem un repàs. Sigui X1,X2,...,Xn una mostra d'una v.a. Bernouilli(ξ). Aleshores la funció de versemblança és proporcional: L{X1, X2,, X n|}∝∏ i=1 n i X·1−1−Xi=∑ i=0 n Xi ·1−n−∑ i=0 n Xi 2.3.1 Distribució a priori Una bona proposta per a la distribució a priori de ξ és la distribució Beta(α,β). En primer lloc perquè el seu domini està entre zero i un, el mateix que una proporció. En segon lloc la distribució Beta(α=1,β=1) equival a la distribució Uniforme[0,1]. A més per a altres paràmetres la distribució beta permet moltes formes diferents (simetria o asimetria a la dreta o esquerra, etc...) i això permet adaptar la nostra informació a priori de manera senzilla. Però la propietat més atractiva de totes és que converteix el model en conjugat, ja que la distribució a posteriori serà també Beta. Sigui ~Beta , , aleshores la funció densitat és, Pàgina 20 de 72 Treball de Màster: Capitol 2 f=   −11−−1 . Aquesta a priori pot jugar el paper d'informativa i de no informativa. Si volem incorporar informació d'un estudi anterior, un mètode senzill és el següent: •Suposem que coneixem proporció π0 d'un estudi previ; en concret coneixem que E[π0]=μ0 i Var[ π0]= σ20. Aleshores els paràmetres de ~Beta , , calculats de la següent manera compliran que E[ζ]=μ0 i Var[ ζ]= σ20 • =0−0 21−0 0 2 i =·0 1−0 Un altra estratègia per incorporar informació a priori dins la distribució és la que fa servir Spiegelhalter, Abrams i Miles en el seu llibre. •Sigui m i s la mitjana i la desviació mostral. En la normalitat sabem que m+/-2s inclou el 95 % de les dades i quan els valors d'una beta α i β son prou grans aleshores aquesta distribució s'assembla a la normal. •Suposem que tenim informació de que el valor es troba entre dos valors vinf i vsup. Aleshores per simetria m= (vinf +vsup)/2 i s=m-vinf . • Com que en una distribució beta(α,β) tenim que m=α/(α+β) i s2=m(1-m)/(α+β+1) aleshores és fàcil trobar els paràmetres de la beta amb les fórmules anteriors. 2.3.2 Distribució a posteriori. Un cop trobada la distribució a priori es pot calcular fàcilment la distribució a posteriori (Berardo, J.M. and Smith, A.F.M.). Sabem que la funció a posteriori és proporcional a la priori per la versemblança, per tant:   |X1, X2, , X n  =Beta  ∑ i=1 n Xi,n−∑ i=1 n Xi  Com hem dit la distribució a posteriori és conjugada. Això facilita moltíssim els procediments ja que coneixem de manera analítica la distribució a posterior exacta. Quan en un assaig clínic avaluem la regla de seguretat sobre la toxicitat ens trobarem amb que el càlcul de la probabilitat a posteriori de que la taxa estigui, per exemple per sobre del 30 %, serà tan fàcil com avaluar directament una probabilitat sobre una distribució Beta amb paràmetres coneguts. Treball de Màster. Capítol 2 Pàgina 21 de 72 3 Metodologia del disseny. 3.1 Especificació de les hipòtesis d'eficàcia (unplugging). Els test d'hipòtesi freqüentistes es basa en la família de distribució d'un estadístic, generalment un estimador puntual del paràmetre sobre el qual volem fer inferència o decisió. Una hipòtesi nul·la no és més que una distribució o conjunt de distribucions possibles. El procés de contrast d'una hipòtesi consisteix en agafar una mostra, i obtenint així una realització de l'estimador. Si aquesta realització de l'estimador dóna un valor on raonablement podem pensar que ha estat generat per la distribució o alguna de les distribucions de la família de la hipòtesi nul·la aleshores diem que “no descartem la hipòtesi nul·la”. En canvi si aquesta realització dona un valor molt allunyat del que correspondria a qualsevol de les distribucions de la hipòtesi nul·la aleshores la descartaríem. Curiosament la manera d'aproximar-nos al mecanisme generador de dades és a través de que descartem una distribució o una família de distribucions, i l'efecte és el de que reduïm l'espai de possibles valors del paràmetre. En l'enfoc bayesià això és diferent. En principi l'element clau del mecanisme generador de les dades continua sent el paràmetre, però no té per què ser el protagonista: podríem fer proves d'hipòtesis sobre la distribució de les dades directament o sobre les prediccions. Però aquí no hi entrarem. Centrant-nos en el paràmetre, l'enfoc bayesià considera el paràmetre com una variable aleatòria, ordenant els possibles valors del paràmetre de més a menys probables. Un test d'hipòtesi bayesià consisteix en dividir el domini del paràmetre en tants subconjunts com nosaltres vulguem. En funció de la probabilitat (o densitat) a priori que li hem donat a cadascun dels valors possibles del paràmetre, tindrem que a priori un subconjunt és tant, més o menys probable que un altre. Aleshores el fet d'agafar una mostra i d'aplicar el teorema de Bayes actualitza aquesta probabilitat a priori. Després mitjançant un mecanisme de decisió, escollirem un d'entre tots els subconjunts tenint en compte la probabilitat a posteriori, o el factor de Bayes o una funció de pèrdua. Per tant una pregunta que podem fer és: hi ha hipòtesi nul·la bayesiana?. En principi considerarem que no. Això voldrà dir que sempre que la probabilitat d'un d'aquests subconjunts sigui prou alta com per convèncernos de que allà estarà el paràmetre real que genera les dades, arribarem a una decisió. Això és possible en part perquè la suma de les probabilitats de cadascuna de les hipòtesis ha de donar igual a un. I per tant, si la probabilitat d'una hipòtesi és baixa és perquè la d'alguna altra és alta. En el cas que ens aplica anem a introduir tres hipòtesis sobre el hazard ratio, la de superioritat, la d'equivalència i la d'inferioritat. Prendrem una decisió si una de les tres acaba tenint una probabilitat a posteriori prou alta. El fet de quedar-nos en un espai del paràmetre no voldrà dir que no tindrem una conclusió clara, a diferència del que passa en el cas freqüentista, on si estaves dins la regió d'acceptació no estaves demostrant res. Per tant és perfectament factible plantejar el següent test d'hipòtesi: H1: HRR<0.65 H2: HRR∈[0.65-1.54] H3: HRR>1.54 Pàgina 22 de 72 Treball de Màster: Capitol 3 El fet d'agafar els límits [0.65 , 1.54] és degut a que generalment els assaigs de superioritat plantegen la hipòtesi alternativa de HRR<0.65 i com que 1.54 és el valor invers a 0.65 estaríem marcant un límit simètric. Això en termes de mediana de supervivència suposaria a la pràctica passar de 10 mesos del tractament estàndard a 15 o 6.5 mesos respectivament. Existeixen articles on discuteixen que aquests hagin de ser els límits per a tots els casos i que s'ha de decidir patologia per patologia. Nosaltres considerem però en aquest cas que es tracta d'uns límits d'equivalència raonables. Aquest plantejament d'hipòtesi s'adapta més al que succeeix en Càncer. Normalment ens trobem que hi ha tractaments que sabem que són o bé superiors, o bé equivalents o bé inferiors. En canvi, la major part dels assaigs que ens han proporcionat aquesta informació es basaven en test d'hipòtesi amb dues possibilitats: hipòtesi nul·la o hipòtesi alternativa (superioritat, equivalència o no inferioritat). Per tant en un context freqüentista, es podia donar el cas en que un tractament que fos equivalent amb menys toxicitat es podria rebutjar pel fet de no ser superior, simplement perquè qui va dissenyar l'assaig el va plantejar com un test de superioritat, entre d'altres situacions. En el nostre cas si la probabilitat a posteriori és prou alta a una de les tres hipòtesis la decisió quedarà clarament definida. És a dir, aquest disseny ens permet tenir dos assaigs freqüentistes en un: tenim un test de superioritat i un altre d'equivalència. A més amb un test freqüentista en cas de caure a la regió d'acceptació no podríem decidir res, mentre que amb el nostre sempre podrem dir quelcom de les comparacions. Cal afegir que pel fet d'haver plantejat les hipòtesis d'aquesta manera encara podríem decidir, fins i tot en el cas en que la mida de la mostra s'hagués assolit sense obtenir una probabilitat prou alta per a cap hipòtesi. Per exemple, si tinguéssim que P{H1| Dades}=0.70 i P{H2|Dades}=0.28, podríem afirmar que el tractament o és equivalent o és superior. Dit d'altra manera el tractament pot ser no inferior. Per tant el tractament experimental podria ser una bona alternativa a l'estàndard en cas que tingués menys toxicitat. En aquest treball finalment hem decidit no fer-ho així sinó que aplicarem una regla anomenada “terminal”. És a dir, aplicarem una regla on passi el que passi acabarem decidint sense ambigüitats entre una de les tres hipòtesis plantejades. En les properes seccions explicarem el funcionament d'aquesta i el per què ho hem fet així. 3.2 Regles de decisió i decisió terapèutica. En el context de l'anàlisi bayesià per a realitzar tests d'hipòtesis és possible fer servir el factor de Bayes. O en el context de teoria de la decisió l'instrument principal són les funcions de pèrdua. Existeix també una altra manera de formalitzar la decisió mitjançat directament la probabilitat a posteriori. Aquesta darrera va ser proposada entre d'altres publicacions, al llibre d'en Spiegelhalter, D.J, Abrams. K. R. i Myles J.P.. Tenint en compte que calcular la probabilitat a posteriori és més senzill, i que a més estem treballant amb dos models conjugats (Ahmed i Beta-Binomial), si fem servir les següents regles, { ∃ i tal que p{HRR∈Hi|Dn}>ρHRR } o Treball de Màster. Capítol 3 Pàgina 23 de 72 {P{ξ1>0.33|Dn}>δTOX} o {P{ξ2|Dn}>δTOX}, on Dn=(Y1,...,Yn,Z1,...Zn) són les dades d'eficàcia i seguretat fins l'instant n. Aleshores la interpretació és senzilla i els procediments computacionals seran senzills. És per això que ens hem decidit a implementar l'algorisme amb aquestes regles. Més endavant s'estendrà la interpretació d'aquestes regles de decisió en cadascun dels casos particulars. Fixem-nos però que hi ha un aspecte important: estem treballant no amb una variable resposta sinó amb dues. L'objectiu principal de l'assaig és el de contestar a la pregunta de si A (tractament experimental ) és millor, equivalent o inferior a B (tractament estàndard o control), per tant parlem de la variable HRR. Però la toxicitat juga un paper important. La no toxicitat de A i B seran condicions necessàries però no suficients per decidir, i per tant abans de donar qualsevol mesura comparativa d'eficàcia entre A i B s'hauria de complir que cap de les dues no són tòxiques. Això afecta molt ja que, independentment de l'evidència que ens aporti l'assaig, nosaltres haurem de prendre una decisió sobre el que farem en el futur amb els dos tractaments (veure taula 1). La taula següent no parla de l'evidència que ens donarà l'assaig sinó de la decisió terapèutica posterior que prendrem. Decisió Evidència sobre la toxicitat A i B no tòxics A és tòxic B és tòxic A i B tòxics Evidència sobre l'eficàcia A superior a B Escollirem A Escollirem B Escollirem A Ni A ni B A equivalent a B A =B Escollirem B Escollirem A Ni A ni B A inferior a B Escollirem B Escollirem B Ni A ni B ? Ni A ni B Taula 1: Presa de decisions en funció del resultat de l'assaig La taula 1 constata la diferència entre prendre una decisió estadística i prendre una decisió terapèutica. Per molt eficaç que sigui un tractament, cap metge s'arriscaria a tractar ningú sabent que el tractament és tòxic. I el fet de que veiem que A és inferior a B, no voldrà dir que ens quedem amb el tractarem B, si hi ha una evidència estadística de que B és tòxica. És per això que, abans de prendre una decisió sobre l'eficàcia haurem d'avaluar la toxicitat, i la nostra proposta és que la regla de decisió sobre la toxicitat tindrà prioritat sobre la regla de decisió sobre l'eficàcia. Pàgina 24 de 72 Treball de Màster: Capitol 3 3.3 Aplicació dels models probabilístics pel al disseny de l'assaig. 3.3.1 Prova d'hipòtesi per a la raó de riscs (hazard ratio). 3.3.1.1 Plantejament de les hipòtesis. Per a la variable de supervivència tal com s'ha especificat abans farem servir el model d'Ahmed. El model d'Ahmed suposa que els temps estan distribuïts segons una llei exponencial de paràmetre θ. En el context d'un assaig clínic comparatiu (fase III) la situació serà la següent: Siguin dues mostres: •(YA,1,DA,1),(YA,2,DA,2),···,(YA,i,DA,i)···,(YA,na,DA,na) mostra dels temps observats i indicadors de censura per a la branca A (experimental). •(YB,1,DB,1),(YB,2,DB,2), ···(YB,i,DB,i),···,(YB,nb,DB,nb) mostra dels temps observats i indicadors de censura per a la branca B (control o estàndard). Recordem que estem interessats en la distribució dels temps de supervivència, que anem a suposar que són exponencials TA,i~Exp(θA) i TB,i~Exp(θB). θA i θB estan mesurant el risc de patir l'esdeveniment per als pacients assignats a les branques de tractament A i B en termes de taxa per una unitat de temps . Per tant el millor tractament serà aquell que tingui una taxa de risc més petita. Però a la mostra observada no veiem Ti sinó que en realitat observem Yi=Min(Ti,Ci), on Ci és el temps de censura també distribuïts de la següent manera: CA,i~Exp(λA) i CB,i~Exp(λB). A més fem servir l'indicador DA,i=I(TA,i<CA,i) i DB,i=I(TB,i<CB,i) que valdrà un si és una dada de temps fins esdeveniment i zero si és un valor de temps censurat per la dreta. Per tant en un context de censura per la dreta, el que observem a la mostra quan Di=1 és el valor de Ti, no sent així quan Di=0. Fent servir el model d'Ahmed podem estimar per separat les distribucions a posteriori de θA i θB, essent: •   A|YA,1 ,... ,Y A, na  ~IG  ∑ i=1 nA di,∑ i=1 na Yi  •   B|YB,1 ,...,Y B ,nb  ~IG  ∑ i=1 nB dB, i,∑ i=1 nB Yi  La mesura amb la que comparem tots dos tractaments és la raó de taxes de risc (HRR o hazard rate ratio), que definim de la següent manera: HRRAvs B=A B , que serà el quocient entre la taxa de risc del tractament experimental o A versus la taxa de risc del tractament estàndard o B. Treball de Màster. Capítol 3 Pàgina 25 de 72 Anem a suposar que l'investigador fixa els límits de superioritat, inferioritat o equivalència en funció de dos paràmetres Linf i Lsup. Nosaltres considerarem un tractament millor que altre si ens proporciona una supervivència superior. Altrament dit, un tractament A serà millor si el seu risc θ A és més petit que el risc θ B . Fixant valors numèrics, l'Investigador considerarà que si HRR està per sota de Linf aleshores el tractament A és clínicament millor que B, i per altra banda que si HRR està per sobre de Lsup aleshores el tractament A serà clínicament pitjor. Per últim l'investigador considerarà que si HRR es troba entre Linf i Lsup podrem dir que tots dos tractaments tenen el mateix benefici clínic. Sota aquesta idea tenim que en realitat volem fer el test d'hipòtesi següent: H1: Superioritat de A respecte de B ↔ H1: HRR<Linf H2: Equivalència de A i B ↔ H2: Linf<HRR<Lsup H3: Inferioritat de A respecte de B ↔ H3:Lsup< HRR Per a realitzar aquest test d'hipòtesi necessitem primer trobar la distribució de HRR i en segon lloc fixar les regles de decisió per contrastar les anteriors hipòtesis. A més, aquest test l'haurem d'anar realitzant cada cop que vulguem actualitzar la distribució a posteriori. 3.3.1.2 Distribució a posteriori empírica de la raó de risc (HRR). Per a saber quina és la distribució a posteriori de HRR tenim dues alternatives: trobar-la analíticament o bé trobar-la empíricament. Per al cas analític hem suposat que la versemblança és exponencial i que la distribució a posteriori és gamma-Inversa. Per tant es tractaria de calcular la distribució de TA/TB quan (TA, TB) es distribueixen com un vector de gamma-inversa. Una de les diferents opcions consisteix en, partint la distribució conjunta f(TA, TB), creem una nova f(t,z) on t=TA,·y i z=TA,/ TB per tal de poder fer un canvi de variable en la integral i després calcular la integral marginal de Z, integrant la T. Fent això arribaríem a que el càlcul de la marginal de Z és una expressió massa complexa com per trobar una primitiva analítica. (veure annex). En aquest casos on la expressió analítica no és gens fàcil de trobar tenim un altra opció que és trobar la distribució de manera empírica. La idea és ben senzilla. Si generem tA1,...,tAn nombres aleatoris de la v.a. TA, i generem tB1,...,tBn nombres aleatoris de la v.a. TB, aleshores tA1/tB1, tA2/tB2,...,tAn/tBn serà una realització de n nombres aleatoris de la v.a. TA/TB. Si la mida (n) és prou gran i dibuixem un histograma d'aquesta darrera mostra, la forma s'assemblarà molt a la funció densitat real de TA/TB. Per tant una taula de freqüències acumulades d'aquesta sèrie simulada s'aproparà a la funció de distribució de la v.a. TA/TB. Calcular probabilitats sobre aquesta nova v.a. és molt senzill amb aquesta idea si fem servir el càlcul de probabilitats empíric, ja que: P{aTA TBb}=nombre de simulacions entre a i b total de simulacions Si coneixem les distribucions a posteriori de θA i θB, només caldrà generar una quantitat prou alta (nposterior.hr=1000) de nombres aleatoris d'aquestes dues distribucions i dividir-les. Després només caldrà crear la taula de freqüències i calcularem probabilitats mitjançant la fórmula anterior. Aquest algorisme ha estat Pàgina 26 de 72 Treball de Màster: Capitol 3 3.5 Cerca del millor disseny d'assaig. En aquest punt és on explicarem l'estratègia que seguirem fins a trobar el millor disseny proposat. Però, cóm podem saber si un disseny és millor que l'altre?. Existeixen dos criteris principals en els quals ens basarem per decidir: que el disseny compleixi amb els límits d'error que nosaltres fixem, i que la mida de la mostra sigui el més petita possible per a prendre una decisió. Per comparar tots els dissenys proposats podríem veure les propietats analítiques, és a dir, calcular analíticament els errors de tipus I i II freqüentistes amb aquells paràmetres, o bé d'una manera més senzilla: mitjançant simulacions. Nosaltres hem escollit la segona. Això ens permetrà generar dades en diferents escenaris d'eficàcia (superioritat, equivalència, inferioritat) creuades amb situacions de toxicitat o no toxicitat (no toxicitat de A ni B, toxicitat de A, toxicitat de B, toxicitat de A i B). En cadascun dels casos provarem cóm es comporta aquest assaig i el descriurem gràfica i numèricament. El per què i el cóm es fa amb més detall ve explicat a continuació: 3.5.1 Algorisme de simulació de dades. La matriu de dades que es sol analitzar quan estem davant un problema d'anàlisi de la supervivència està composta per una variable Y de temps, amb una variable indicadora de censura (1: si esdevenimentrvat, 0 si censura per la dreta), i una covariable de tractament assignat (-1 si experimental i +1 si estàndard afegirem una variable indicadora de si el pacient experimenta o no toxicitat no manejable (1 ó 0 respectivament ). Un exemple podria ser el que apareix a la taula 2: id arm y d tox 1 1 0,8 0 1 2 -1 7,0 1 1 3 1 13,9 1 1 4 -1 4,3 1 1 5 -1 51 0 0 6 1 3,6 0 1 7 1 22,9 0 1 8 -1 1,3 1 1 9 1 5,1 0 0 10 -1 7,7 1 1 Taula 2: Exemple de matriu de dades Com ja hem esmentat amb anterioritat, Y no és la variable temps sinó que es tracta del mínim entre la variable Ti (temps fins l'esdeveniment) i Di (temps fins la censura). El mecanisme generador de dades simulades té en compte això. Un dels avantatges del model d'Ahmed és que permet controlar tant la distribució dels esdeveniments com la de les censures , XA,i~Exp(θA) i TB,i~Exp(λA). Per tant per simular dades d'un cert esdeveniments el que farem és generar dues variables aleatòries exponencials, i la variable Y serà el mínim de totes dues. Si el que és mínim ha sigut X, aleshores el registre a la columna "d" prendrà el valor de 1, mentre que al contrari prendrà el zero. En el nostre cas l'únic que hem fet és imposar que la taxa de risc de la censura sigui ¾ parts de la taxa de risc de la distribució dels esdeveniments, per tal d'obtenir un nombre raonable d'esdeveniments respecte del total. S'ha descartat per aquest treball provar diferents escenaris de censura. L'algorisme crea per a cadascuna de les branques una llista de {Y,d, tox} en funció de l'escenari que volem generar. Després genera la seqüència aleatòria i combinant totes dues informacions acaba generant una matriu com l'anterior. Així els mecanismes tant l'aleatorització com de censura contribueixen a fer més real la matriu simulada. 3.5.2 Propietats freqüentistes de l'assaig: Taxes de resultats falsos. Segons el document de la FDA (Food and Drug Agency) amb les recomanacions per als assaigs amb aproximació bayesiana, qualsevol disseny ha d'avaluar-se tenint en compte quelcom similar a les propietats freqüentistes d'error tipus I i II. En els dissenys fase III comparatius de fet imposen que la taxa de falsos positius (l'equivalent a l'error freqüentista tipus I) sigui del 5% i solen demanar un error tipus II del 20 %. Però, si estem parlant de dissenys bayesians que fan servir probabilitats condicionals, quin sentit té fer-ho?. La raó la podem trobar entre d'altres llibres o articles, al Jennison, J and Turnbull, B.W (2000). En el seu estudi calculen la taxa de falsos positius per a les regles d'stop proposades en el nostre treball, és a dir tenint en compte com a criteri les probabilitats a posteriori, en funció del nombre d'anàlisis. Fent servir una priori no informativa i un sol anàlisi obtenim un 5 % de falsos positius però amb 5 anàlisis ja tenim un 14 %, amb 50 anàlisis un 32 % etc... Aquesta xifra a més tendeix a un. Jennison, J and Turnbull, B.W (2000) proposen per corregir això aplicant una a priori “handicap”, que amb 50 anàlisi es pot equivocar un 9 %. Nosaltres no farem servir aquesta a priori “handicap” perquè ja estarem comprovant les característiques operacionals dels dissenys possibles i ens quedarem amb aquells que tinguin la taxa de falsos resultats que exigirem per al nostre disseny. En la nostra situació no podem parlar de falsos positius o negatius, ja que no tenim una hipòtesi nul·la i una alternativa, sinó que tenim tres situacions possibles (inferioritat, equivalència o superioritat). Per tant alternativament parlarem de fals resultat sota una hipòtesi considerada com a certa. Per exemple, una falsa superioritat sota equivalència voldrà dir que simulant dades d'una situació d'equivalència obtenim un assaig que conclou amb superioritat. Nosaltres fixarem per simulació una proporció de fals resultat sota equivalència inicialment del 5 %. És a dir, simularem dades en una situació d'equivalència i seleccionarem només aquells assaigs que la proporció de falses superioritats més la proporció de falses inferioritats no superi el 5%. A més estudiarem quin és l'assaig més potent, és a dir, quin d'ells aconsegueix una proporció de falses equivalències més petita, subjecte a un màxim de mida mostral. Fixem-nos que hem intentat evitar el concepte d'error tipus I i error tipus II, per distingir-ho dels procediments freqüentistes. En el nostre cas els investigadors del projecte no creuen que podran reclutar més de 100 pacients. Per tant estudiarem els casos de N=300, on l'objectiu del 5 % de fals resultat sota equivalència és assolible, i després el cas amb N=100, per al nostre disseny. Veurem que, tot i que és impossible assolir una proporció de fals resultat sota equivalència del 5 % amb aquesta mida (N=100), trobarem que hi ha dissenys que Pàgina 34 de 72 Treball de Màster: Capitol 3 poden estar per sota del 10 %. 3.5.3 Característiques operacionals (Operating Characteristics). Tal com hem esmentat en el començament d'aquesta secció, farem servir la simulació no només per avaluar l'assaig proposat sinó també per seleccionar-lo d'entre totes les possibles alternatives. Les característiques operacionals d'un assaig són aquells comportaments que pot arribar a tenir l'assaig en diferents situacions. Per exemple, ens pot interessar la distribució de la mida de mostra, en situacions on l'HRR estigui o bé molt centrat en l'1 o bé molt a prop de zero o bé amb un HRR de 10. Això ens donarà una visió del que pot passar abans de que es posi en marxa l'assaig. A més podrem distingir si és un assaig massa conservador i les possibles probabilitats d'error. En canvi nosaltres anirem més enllà i ho farem servir com a criteri per seleccionar un disseny d'assaig d'entre les diferents alternatives. Tant per mida 300 com per mida 100 escollirem d'entre un grup de possibles dissenys aquells que assoleixin una taxa de fals resultat (superioritats més inferioritat) sota equivalència del 5%. Veurem que per als de N=100 no hi ha cap que aconsegueixi aquest requeriment i el relaxarem al 10 %. Un cop tinguem aquest subgrup de dissenys, avaluarem la seva potència per a diferents HRRs. Escollirem HRR de l'1 fins a 5, sense mirar a valors inferiors a un perquè és una situació simètrica. És a dir, simularem uns valors al nivell d'equivalència i uns altres a nivell d'inferioritat de l'experimental respecte de l'estàndard. En funció tant de la potència com de la distribució de la mida de mostra, escollirem d'entre tots disseny definitiu. Finalment per avaluar l'efecte de diversos escenaris d'eficàcia i de toxicitat, i només per al cas de N=300, farem un estudi del disseny final seleccionat. Així podrem veure quines són les conseqüències d'introduir una regla d'stop per toxicitat dins el disseny. 4 Resultats En aquest apartat és on cercarem el millor disseny d'assaig clínic aplicat al nostre problema real en funció dels paràmetres de disseny. Comprovarem a més quin és el rendiment que ens dóna sota diferents escenaris d'equivalència, d'inferioritat del tractament experimental i de taxes de toxicitats. Plantejarem dues alternatives: cas N=300, on aconseguim les taxes d'error que s'exigeixen a un disseny fase III i el cas amb N=100, que és la capacitat de reclutament màxima que es pot aconseguir a la pràctica. 4.1 Descripció de les variables. En el nostre problema haurem de definir moltes variables: els paràmetres a priori del model, les variables de disseny del test d'hipòtesi, els valors de les regles d'stop, els paràmetres de simulació, les variables dels escenaris i les variables de simulació. Com que tot això requereix d'una notació i unes explicacions prèvies per entendre el problema, començarem amb una breu explicació de les mateixes. A més introduirem la notació que fan servir els procediments programats en R. Treball de Màster. Capítol 4 Pàgina 35 de 72 4.1.1 Paràmetres a priori del model. Els paràmetres a priori del model són aquells on queden especificades les distribucions a priori del model. Per a l'estudi de la supervivència tenim les següents a prioris, que són no informatives. Com que en el nostre cas concret no hem trobat cap estudi previ que s'ajusti bé a la població associada hem decidit incloure prioris no informatives. •Per a les variables de supervivència. ◦Branca A. 1~IGamma 1,1=2.01,1,1=1.01 i 1~IGamma 1,2=2.01,1,2=1.01 ◦Branca B. 2~IGamma 2,1=2.2,2,1=2.4 i 2~IGamma2,2=2.1,2,2=1.1 Branca B •Per a les variables de toxicitat fem servir el model beta-binomial. 1~Beta3,1=1,3,1=1per la branca A, 2~Beta3,2=1,3,2=1per la B Tots els procediments de càlcul s'han programat com funcions en llenguatge R. A continuació introduirem les variables implicades en els procediments amb la notació actual i la notació que fem servir per a les comandes en R. Notació Notacio algorisme R Descripció α1,1,β1,1 list.priori$theta.1 Paràmetres de la distribució a priori de la taxa d'esdeveniments en la branca A. La distribució de la versemblança correspón a una exponencial. α12,β1,2 list.priori$lambda.1 Paràmetres de la distribució a priori de la taxa de censures en la branca A. α2,1,β2,1 list.priori$theta.2 Paràmetres de la distribució a priori de la taxa d'esdeveniments en la branca B. La distribució de la versemblança correspón a una exponencial. α22,β2,2 list.priori$lambda.2 Paràmetres de la distribució a priori de la taxa de censures en la branca B. α3,1,β3,1 list.priori$bin.1 Paràmetres de la distribució a priori de la taxa de toxicitat a la branca A π(ξ1). α3,2,β3,2 list.priori$bin.2 Paràmetres de la distribució a priori de la taxa de toxicitat a la branca B π(ξ2). Taula 3: Paràmetres de les distribucions a prioris. 4.1.2 Variables de disseny de l'assaig. Les variables que ens marcaran el disseny de l'assaig són: els arguments del test, que defineixen el test d'hipòtesi; les regles d'stop que són els valors de probabilitat amb els quals considerarem una de les hipòtesis com a certa, i altres paràmetres que tenen influència sobre les avaluacions d'aquests tests. Pàgina 36 de 72 Treball de Màster: Capitol 4 4.1.2.1 Arguments del test. Els arguments del test són aquells que defineixen el test d'hipòtesis que volem resoldre. Els algorismes en R permeten tantes hipòtesis com es volen, però en aquest cas estem plantejant les següents: •Per a la comparació de corbes de supervivència. H1: Superioritat de A respecte de B ⇔ H1: HRR<0.65 H2: Equivalència de A i B ⇔ H2: 0.65<HRR<1.54 H3: Inferioritat de A respecte de B ⇔ H3: 1.54<HRR •Per a la toxicitat (ambdues branques). H1: Toxicitat acceptable ⇔ H1: 10.30 , 20.30 H2: Toxicitat inacceptable ⇔ H1: 1≥0.30 , 2≥0.30 Un test d'hipòtesi sobre un paràmetre no serà res mes que una partició de l'espai del paràmetre. Notació Notacio algorisme R Descripció ΘHRR={Ω1,Ω2,Ω3} on Ω=Ω1∪Ω2∪Ω3 i on Ωi ∩Ωj=∅ H<-list(h1=c(0,0.65), h2=c(0.65,1.54),h3=c(1 .54,+∞) Un test d'hipòtesi és una partició de l'espai de paràmetres. Com que el test compara corbes de supervivència mitjançant el HRR, dividim l'espai en tres trossos (A superior B, Equivalència entre A i B, A inferior a B). Θξ1,ξ2={Ω1,Ω2} on Ω=Ω1∪Ω2 i on Ωi ∩Ωj=∅ Hbin<- list(alt.area=c(0,33,1) Un test d'hipòtesi és una partició de l'espai de paràmetres. Com que el test és sobre el paràmetre de la binomial, dividim l'espai en dos, toxicitat acceptable (area no tòxic) i inacceptable (àrea tòxic). Taula 4: Especificació de les hipòtesis i arguments dels tests. 4.1.2.2 Regles d'stop. Les variables de regles d'stop són aquelles que ens defineixen els criteris per aturar l'assaig quan hi ha prou evidència per prendre una decisió. Són les següents: Notació Notacio algorisme R Descripció δTOX level.binomial És el valor que ha de prendre la probabilitat a posteriori del paràmetre de proporció de toxicitats (tant per branca experimental com per branca estàndar) a partir del qual aturarem l'assaig per seguretat. ρHRR level.HR És el valor que ha de prendre la probabilitat a posteriori del hazard ratio a partir del qual aturarem l'assaig. Considerarem que aquest valor és prou alt com per poder decidir sobre una de les tres hipòtesis. Taula 5: Regles d'stop. Notació. Treball de Màster. Capítol 4 Pàgina 37 de 72 4.1.2.3 Mida de mostra màxim i avaluacions. La mida de la mostra en dissenys bayesians és també una variable aleatòria. És per això que es defineix una mida màxima de mostra per raons logístiques més que no pas per raons estadístiques. A més hi ha paràmetres que controlen cada quant es fan les avaluacions. Notació Notacio algorisme R Descripció n0ini.n És la mida de mostra que es necessita haver reclutat per a realitzar el primer anàlisi. N nmax És la màxima n que podem obtindre. Es fixa en funció de les característiques logistiques i no per temes estadístics. b.s b.s L'anomenat batch size determina cada quants pacients farem un anàlisi de les regles d'stop. Taula 6: Notació i paràmetres de mida de mostra i avaluacions. 4.1.3 Variables d'escenari. Les variables d'escenari són aquelles que controlen la distribució de les dades simulades. El fitxer simulat conté un nombre de dades simulades fixat amb cinc columnes: y=temps de supervivència. d= indicador d'esdeveniment o censura (1 i 0 respectivament), arm=tractament experimental (A) o estàndard (B), i tox=indicador de toxicitat (1= observa toxicitat, 0= no observa toxicitat). En realitat estem simulant 6 distribucions: •Supervivència: Per a cada branca (A,B) simulem el temps de supervivència, que serà exponencial, i el temps de censura, que també serà exponencial. •Toxicitat: Per a cada branca simulem una distribució binomial. Tsim,1 ~expsim,1 Csim,1 ~expsim,1 i Tsim,2 ~expsim,2 Csim,2 ~expsim,2 X1~Bn ,1 i X2~Bn,2 Notació Notacio algorisme R Descripció θ1,θ2 sim.theta.1, sim.theta.2 Paràmetres (expressats com E[T1]=1/θ1 i E[T2]=1/θ2) de l'exponencial que es simulen per generar els temps de supervivència. λ1,λ2sim.lambda.1, sim.lambda.2 Paràmetres (expressats com E[C1]=1/θ1 i E[C2]=1/θ2) de l'exponencial que es simulen per generar els temps de censura. ξsim,1,ξsim,2 p1.tox, p2.tox Paràmetres (expressats com E[X1]=nξ1. I E[X1]=nξ2 . ) de la binomial que simula si un pacient pateix o no toxicitat. Taula 7: Variables d'escenari. Pàgina 38 de 72 Treball de Màster: Capitol 4 4.1.4 Variables de simulació. Les variables de simulació són aquelles que fan referència a les repeticions o nombre de simulacions tant d'assaigs com de realitzacions de la distribució a posteriori d'algunes de les distribucions emprades (per exemple la distribució a posteriori del hazard ratio). Notacio algorisme R Descripció n.posterior$hr Nombre de simulacions de la a posteriori del HRR. n.posteriori$bin Nombre de simulacions de la a posteriori de la binomial (taxa de toxicitats) totsimu Nombre total d'assaigs simulats. Taula 8: Variables de simulació 4.2 Estratègia pràctica de simulació La estratègia de simulació es divideix en tres: •Dins un escenari d'hipòtesis “nul·la” (equivalència) i sota la restricció de N (n.max). ◦Simulem 1000 assaigs per alguns escenaris per apropar-nos a una proposta. ◦Un cop vist com treballa simularem 1000 assaigs per un grup de possibles dissenys. ◦Seleccionarem com a millors aquells que descartin en un 5% o menys la hipòtesi d'equivalència condicionat a que el percentil 95 de la distribució de la mida de mostra sigui inferior a 250. ◦Posarem a prova els assaigs seleccionats en la primera fase amb un escenari simulat de HRR 1, 1.25,1.5,1.75,2,3,4 i 5. Així podrem avaluar la potència dels diferents dissenys. Seleccionarem aquell que compleixi amb un error tipus I del 5 %, una potència del 80 % i que tingui la mida de mostra esperada més petita. •Un cop seleccionat el millor disseny, avaluarem les conseqüències sobre la decisió en context de toxicitats inacceptables, per avaluar la seva seguretat . Cal afegir que el la mediana de temps fins la recaiguda, en els pocs articles que existeixen en aquesta població, està al voltant de 10 mesos (H. Hurwitz 2004 i L.B. Saltz 2008). Per això hem considerat que simularem el cas d'equivalència amb una θ1=θ2=14.42. A més generarem les toxicitats de les branques experimental i estàndard mitjançant una Bernouilli de paràmetre 0.10. 4.3 Simulacions sota la hipòtesi d'equivalència. Per a la primera etapa es van fer proves de caire més intuïtiu per a veure quins podien ser els paràmetres més influents en el comportament del disseny de l'assaig. Inicialment simularem en un escenari Treball de Màster. Capítol 4 Pàgina 39 de 72 d'equivalència i de no toxicitat (taula 9). En els nou primers assaigs no es va considerar una mida màxima de la mostra per a veure l'evolució del màxim sense restringir. Posteriorment ja es van anar fixant diverses mides màximes apropant-nos al límit de reclutament que els investigadors havien considerat com a màxim. •Les taules reflecteixen els paràmetres de disseny: ◦δTOX (lev.bin) és el valor de la probabilitat a priori a partir del qual decidim aturar l'assaig perquè hi ha una branca prou tòxica. L'hem fixat sempre a 0.9. ◦i ρHRR (lev.hr), que valor de la probabilitat a posteriori a partir del qual considerem que Hi (i=1,2,3) és prou evident com per aturar l'assaig. ◦n0 és l(ini.n) a mida de la mostra en que farem el primer anàlisi intermedi. ◦b.s (batch.size) és el nombre de pacients a partir del qual tornarem a fer un nou anàlisi intermedi. ◦N: Mida màxima de l'assaig. •Per a cada simulació es facilita: ◦Nombre de dissenys ◦Tant per cent de falsos resultats (és a dir, de falses superioritats més falses inferioritat, ja que estem simulant un escenari d'equivalència).. ◦Mitjana, Mínims, Màxims de la distribució de la mida de la mostra. ◦La proporció d'assaigs (d'un total de 1000 simulacions) en que aturem l'estudi abans d'arribar a N (mida màxima). (Els 9 primers no tenien una N assignada). De la taula 9 podem extreure que amb un nivell de ρHRR=0.9 i sense restricció de N les propietats freqüentistes d'error de tipus I del 5 % s'assoleix folgadament. Si mirem les mides mostrals mitjanes veiem que es mouen a l'entorn de 130 i 170. L'inconvenient és que ens podem trobar amb assaigs (veure màxims) amb 600 o 700 pacients. Si relaxem a un nivell de ρHRR=0.8 i sense restricció de N veiem que per alguns assaigs aconseguim el 95% d'encerts i reduïm considerablement tant la mitjana (entre 80 i 100) i la mida màxima (que es mou entre 100 i 300). En els darrers assaigs incorporem la restricció de mida màxima i veiem que hi ha assaigs que amb N=300 poden assolir un error freqüentista tipus I del 95 % amb ρHRR=0.8. També amb mida màxima N=100 provant no aconseguim cap assaig amb taxa de falsos positius del 95 % però sí del 90 %. Veiem a més que necessitem incorporar una regla terminal perquè decau molt la presa de decisions abans de la mida màxima. A la vista d'aquests resultats vem decidir que es farien dos estudis: Un estudi amb mida de mostra màxima N=300, on assolirem els requisits de les autoritats sanitàries per a un dissenys fase III (probabilitat de fals resultat sota equivalència no pot superar el 5 %), i l'escenari indicat pels investigadors amb mida màxima N=100, on només podíem garantir una probabilitat de fals resultat sota equivalència de 0.10. Pàgina 40 de 72 Treball de Màster: Capitol 4 En general podem dir que la taxa de falsos resultats ( que juga el paper de probabilitat error tipus I freqüentista) és una funció que depèn dels paràmetres de disseny i de la regla terminal. I quant més volem baixar la mida de la mostra esperada, més ens trobem que hem de fer servir la regla terminal per tal de prendre una decisió. Fixem-nos que la regla de decisió terminal podria ser qüestionada a nivell individual però si avaluem el comportament de l'assaig en global, la regla terminal sembla una bona idea, perquè en realitat ens interessa que l'assaig sigui un mecanisme global que s'equivoqui dins uns límits que nosaltres imposarem. I aquests els fixem en l'etapa de disseny, preveient així la fita d'errors que assolirem. En quant a la regla d'stop per toxicitat només es va aplicar un cop en un assaig, un fet anecdòtic. 4.3.1 Cas nmax=300 A continuació mostrem les simulacions del comportament de dissenys d'assaigs clínics sota la hipòtesi d'equivalència, per al primer cas N=300. Es varen simular 90 dissenys diferents amb n0=10,20,30,50,75, ρHRR=0.8, 0.9 i 0.99 i b.s=5,10,20,30,50 i 75. La taula 10 mostra una selecció dels millors, mentre que a l'apèndix es pot trobar les taules extenses amb les 90 simulacions. Treball de Màster. Capítol 4 Pàgina 41 de 72 Taula 9: Simulació de dissenys d'assaigs clínics sota un escenari d'equivalència. Mida mostra Disseny b.s E[n] Min[n] Max[n] 1 0,9 0,9 25 5 ∞8,9% 128,5 30 615 1 2 0,9 0,9 25 10 ∞4,4% 147,9 35 565 1 3 0,9 0,9 25 20 ∞2,7% 163,3 45 625 1 4 0,9 0,9 25 50 ∞0,5% 189,0 75 725 1 5 0,9 0,9 50 5 ∞2,7% 137,7 55 675 1 6 0,9 0,9 50 10 ∞2,1% 153,1 60 620 1 7 0,9 0,9 50 25 ∞0,7% 168,9 75 700 1 8 0,9 0,8 50 5 ∞8,1% 83,9 55 295 1 9 0,9 0,8 50 10 ∞6,8% 96,2 60 460 1 10 0,9 0,8 50 10 100 6,3% 81,7 60 100 0,74 11 0,9 0,8 50 10 150 7,2% 89,4 60 150 0,91 12 0,9 0,8 50 10 120 6,1% 85,4 60 120 0,83 13 0,9 0,8 50 20 110 3,3% 90,0 70 110 0,76 14 0,9 0,8 50 20 150 3,6% 97,5 70 150 0,9 15 0,9 0,8 50 30 140 2,7% 104,8 80 140 0,84 16 0,9 0,8 50 5 150 7,0% 81,5 55 150 0,94 17 0,9 0,8 50 5 100 7,9% 75,1 55 100 0,82 18 0,9 0,8 50 10 100 5,6% 80,5 60 100 0,77 19 0,9 0,8 75 10 145 2,5% 101,4 85 145 0,89 20 0,9 0,8 75 10 155 4,2% 104,2 85 155 0,89 21 0,9 0,9 25 10 155 6,2% 121,9 35 155 0,72 22 0,9 0,8 50 10 300 6,6% 93,4 60 300 1 23 0,9 0,8 50 20 290 3,9% 109,7 70 290 0,98 24 0,9 0,8 50 20 90 4,3% 83,0 70 90 0,59 25 0,9 0,8 50 10 100 4,5% 80,5 60 100 0,75 δbin ρHRR n0 N (mida màxima) % Falsos resultats P(stop)a bans N A la taula 10 trobem aquells que compleixen que en el 95 % de les simulacions es queden amb la hipòtesi d'equivalència o que també obtenen un percentil 95 de la mida de la mostra per sota de 250. Mirant les taules de l'annex es pot veure que aquells dissenys amb hr.level=0.99 i hr.level=0.9 tenen un molt bon comportament en quant la decisió final però assoleixen la decisió amb mides de al voltant de 180, mentre que existeixen dissenys amb hr.level=0.8 que també complirien amb els nostres requisits però amb una mida de mostra mitjana considerablement menor (de l'ordre de 120). 4.3.2 Cas n.max=100. Ara farem el mateix que en el apartat anterior però amb N=100 .Dels dissenys anteriors veiem que cap aconsegueix una decisió final d'equivalència superior al 95 % (veure taules a l'annex). En canvi sí que veiem uns quants superiors al 90 % però hi ha alguns molt baixos.. A la taula 11 podem veure quins són els dissenys que seleccionarem per la següent etapa de simulació. Pàgina 42 de 72 Treball de Màster: Capitol 4 Paràmetres disseny Estudi mida mostra Disseny b.s min Q1 median mean Q3 q95 max 4 10 0,8 30 9,4% 40 70 100 105,5 130 220 280 98,4% 22 20 0,8 30 6,6% 50 80 80 110,3 140 230 290 98,0% 23 20 0,8 40 4,4% 60 100 100 118,4 140 220 300 98,4% 39 30 0,8 20 6,9% 50 70 90 104,1 110 210 290 98,6% 40 30 0,8 30 5,8% 60 90 90 110,6 120 210 300 99,2% 41 30 0,8 40 4,5% 70 70 110 118,9 150 230 270 97,7% 55 50 0,8 5 8,7% 55 60 75 85,4 95 160 300 99,6% 56 50 0,8 10 7,1% 60 70 80 93,6 102,5 180,5 300 99,5% 57 50 0,8 20 4,9% 70 70 90 107,7 130 210 290 99,1% 58 50 0,8 30 3,6% 80 80 110 116,8 140 230 290 99,2% 73 75 0,8 5 4,3% 80 80 85 101,1 110 175 300 99,5% 74 75 0,8 10 4,2% 85 85 95 109,9 115 205 295 99,2% 75 75 0,8 20 1,7% 95 95 95 123,7 135 235 295 97,8% 76 75 0,8 30 2,0% 105 105 105 131,3 135 225 285 98,6% 77 75 0,8 40 1,3% 115 115 115 139,8 155 235 275 97,3% n0ρHRR % Falsos resultats P(Stop abans N) Taula 10: simulació de dissenys d'assaigs clínics sota un escenari d'equivalència. Cas N=300. Taula 11: Simulació de dissenys d'assaigs clínics sota un escenari d'equivalència. Cas N=100. Paràmetres disseny Estudi mida mostra Disseny b.s min Q1 median mean Q3 q95 max 49 30 0,99 5 9,8% 35 100 100 99,8 100 100 100 5,0% 56 50 0,8 10 90,1% 60 70 80 81,2 100 100 100 5,0% 59 50 0,8 40 90,2% 90 90 90 90,0 90 90 90 5,4% 66 50 0,9 50 90,2% 100 100 100 100,0 100 100 100 5,4% 67 50 0,99 5 90,4% 55 100 100 100,0 100 100 100 0,0% 72 50 0,99 50 91,7% 100 100 100 100,0 100 100 100 0,0% n0ρHRR % Falsos resultats P(Stop abans N) Tox A (ξsim,1) Tox B (ξsim,2) HRR 1 1,5 3 0.2 0.2 90.73 53,38 98,9 0.4 54,33 56,55 41.78 0.6 99,41 99,59 98.80 0.4 0.2 54,9 57,59 42.54 0.4 14,29 14,07 13,45 0.6 36,1 36,15 36,34 0.6 0.2 99,52 99,5 98,77 0.4 36,41 36,76 35,52 0.6 96,83 96,48 96,54 Taula 15: % d'encerts del disseny final proposat (n0=75, ρ HRR=0.8, b.s=5) en cadascun dels escenaris amb 10000 simulacions a cada escenari. Cas N=300. Si ens fixem en la taula 15 veiem que en una situació on hi ha poca toxicitat (ξsim,1=PtoxA=0.2 i ξsim,2 =PtoxB=0.2), l'assaig es comporta força bé, tot i que a la situació d'equivalència, la taxa de falses equivalències ja no és d'un 5 %, que és el que les autoritats reguladores ens exigirien, sinó que passa a ser proper al 10 %. Si el 5 % era l'error associat a la regla l'eficàcia, ara s'afegeix un 5 % d'error atribuïble a la regla de toxicitat. És a dir, paguem un 5 % d'error més pel fet d'incloure aquesta nova regla dins l'assaig. Recordant els % d'encerts per HRR de 1,5 i 3 en les simulacions sense toxicitat havíem obtingut 56,3 % i 99,9 % respectivament. Per tant continuem pagant en aquestes situacions la inclusió d'aquesta regla però en menor mesura (un 3 % i un 1 % de diferència). Tot apunta a que quant més extrem sigui el valor de HRR en relació als valors de toxicitats, el disseny d'assaig convergeix més ràpidament cap a les hipòtesis eficàcia que cap a les hipòtesis de toxicitat. Per a les situacions “ ξsim,1=PtoxA=0.2 i ξsim,2 =PtoxB=0.4” o “ξsim,1=PtoxA=0.4 i ξsim,2 =PtoxB=0.2” tenim que els comportaments són semblants; l'encerten al voltant del 55 %. A més sembla que quant més ambigüitat hi ha en la hipòtesi d'eficàcia, (HRR=1.5) més puja la probabilitat d'encertar-la, tot i que representen pocs punts percentuals. En canvi, quant més definit està HRR (cas HRR=3) més baixa la probabilitat de declarar el tractament tòxic com a tal. Per tant si un tractament és tòxic però molt eficaç el declararem més vegades eficaç que no pas tòxic, i hi ha un risc de quedar-nos amb ell. Una situació amb HRR=3 i branca estàndard tòxica és molt estrany que es produeixi en la realitat ja que els tractaments estàndards se suposa que s'ha comprovat anteriorment que no eren tòxiques. Una situació en canvi amb un HRR molt petit (entorn a 0,3 ) podria ser problemàtic si la teràpia experimental fos tòxica però molt eficaç, ja que arribaria abans la decisió de A superior a B que no pas la de A tòxica. La propera taula i el següent gràfic ens indica quines són les decisions que hem pres en cadascun dels escenaris. Pàgina 50 de 72 Treball de Màster: Capitol 4 Taula 16: Decisions preses en funció dels escenaris. A la columna "encerta" podem veure el % d'encerts del disseny proposat ( ini.n=75, ρ HRR=0.8 i batch size de 5) per al cas N=300. Taula 17: Rànking d'encerts en decisions preses en funció dels escenaris. A la columna "encerta" podem veure el % d'encerts del disseny proposat ( ini.n=75, HRR=0.8 i batch size de 5) per al cas N=300 i en negreta el tant per cent de decisions correctes per aquell disseny,. Escenaris Encerta Decisió A equivalent a B A inferior a B A superior a B A és tòxic B és tòxic A i B són tòxics 1,5 0,2 0,6 100% 0% 0% 0% 0% 100% 0% 1 0,6 0,2 100% 0% 0% 0% 100% 0% 0% 1,5 0,6 0,2 100% 0% 0% 0% 100% 0% 0% 1 0,2 0,6 99% 0% 0% 0% 0% 99% 0% 3 0,2 0,2 99% 1% 99% 0% 0% 0% 0% 3 0,2 0,6 99% 0% 1% 0% 0% 99% 0% 3 0,6 0,2 99% 0% 1% 0% 99% 0% 0% 1 0,6 0,6 97% 0% 0% 0% 1% 2% 97% 3 0,6 0,6 97% 0% 0% 0% 2% 2% 97% 1,5 0,6 0,6 96% 0% 0% 0% 2% 2% 96% 1 0,2 0,2 91% 91% 5% 4% 0% 0% 0% 1,5 0,4 0,2 58% 22% 21% 0% 58% 0% 0% 1,5 0,2 0,4 57% 22% 21% 0% 0% 57% 0% 1 0,4 0,2 55% 41% 2% 2% 55% 0% 0% 1 0,2 0,4 54% 41% 2% 2% 0% 54% 0% 1,5 0,2 0,2 53% 53% 46% 0% 0% 0% 0% 3 0,4 0,2 43% 0% 57% 0% 43% 0% 0% 3 0,2 0,4 42% 0% 58% 0% 0% 42% 0% 1,5 0,6 0,4 37% 0% 0% 0% 62% 1% 37% 1 0,6 0,4 36% 0% 0% 0% 62% 1% 36% 3 0,4 0,6 36% 0% 1% 0% 1% 62% 36% 1,5 0,4 0,6 36% 0% 0% 0% 1% 63% 36% 1 0,4 0,6 36% 0% 0% 0% 1% 63% 36% 3 0,6 0,4 36% 0% 1% 0% 63% 1% 36% 1 0,4 0,4 14% 20% 1% 1% 32% 32% 14% 1,5 0,4 0,4 14% 9% 11% 0% 33% 33% 14% 3 0,4 0,4 13% 0% 34% 0% 26% 26% 13% HRRAvsB PtoxA PtoxB Dibuix 5: Gràfics de decisions preses en funció dels valors de HRR simulats i de les probabilitats de toxicitats simulades ξ sim,1 i ξ sim,2. hr=1 hr=1.5 hr=3 % frequency (tox1= 0.2 ,tox2= 0.2 ) 0 20 40 60 80 100 120 140 p.dec.sup p.dec.equiv p.dec.inf p.dec.tox1 p.dec.tox2 p.dec.tox1i2 hr=1 hr=1.5 hr=3 % frequency (tox1= 0.2 ,tox2= 0.4 ) 0 20 40 60 80 100 120 140 p.dec.sup p.dec.equiv p.dec.inf p.dec.tox1 p.dec.tox2 p.dec.tox1i2 hr=1 hr=1.5 hr=3 % frequency (tox1= 0.2 ,tox2= 0.6 ) 0 20 40 60 80 100 120 140 p.dec.sup p.dec.equiv p.dec.inf p.dec.tox1 p.dec.tox2 p.dec.tox1i2 hr=1 hr=1.5 hr=3 % frequency (tox1= 0.4 ,tox2= 0.2 ) 0 20 40 60 80 100 120 140 p.dec.sup p.dec.equiv p.dec.inf p.dec.tox1 p.dec.tox2 p.dec.tox1i2 hr=1 hr=1.5 hr=3 % frequency (tox1= 0.4 ,tox2= 0.4 ) 0 20 40 60 80 100 120 140 p.dec.sup p.dec.equiv p.dec.inf p.dec.tox1 p.dec.tox2 p.dec.tox1i2 hr=1 hr=1.5 hr=3 % frequency (tox1= 0.4 ,tox2= 0.6 ) 0 20 40 60 80 100 120 140 p.dec.sup p.dec.equiv p.dec.inf p.dec.tox1 p.dec.tox2 p.dec.tox1i2 hr=1 hr=1.5 hr=3 % frequency (tox1= 0.6 ,tox2= 0.2 ) 0 20 40 60 80 100 120 140 p.dec.sup p.dec.equiv p.dec.inf p.dec.tox1 p.dec.tox2 p.dec.tox1i2 hr=1 hr=1.5 hr=3 % frequency (tox1= 0.6 ,tox2= 0.4 ) 0 20 40 60 80 100 120 140 p.dec.sup p.dec.equiv p.dec.inf p.dec.tox1 p.dec.tox2 p.dec.tox1i2 hr=1 hr=1.5 hr=3 % frequency (tox1= 0.6 ,tox2= 0.6 ) 0 20 40 60 80 100 120 140 p.dec.sup p.dec.equiv p.dec.inf p.dec.tox1 p.dec.tox2 p.dec.tox1i2 Sobta sobretot el fet que si totes dues branques són tòxiques però una d'elles ho és més que l'altre (casos “ξsim,1=PtoxA=0.4 i ξsim,2 =PtoxB=0.6” o “ξsim,1=PtoxA=0.6 i ξsim,2 =PtoxB=0.4”), l'assaig s'aturarà però degut a la branca més tòxica i no declararà que ho són totes dues. De les anteriors situacions, la segona està clar que donarà la branca experimental com a tòxica i no hi haurà un perill potencial pel fet de canviar la indicació del tractament, però per la primera, estaríem concloent que l'estàndard seria tòxic i que l'experimental no, que suposa un error de pitjor característiques. La situació amb una indeterminació total és pitjor situació de totes és quan ξsim,1=PtoxA=0.4 i ξsim,2 =PtoxB=0.4, com es pot veure a la taula amb el rànquing, on pot passar pràcticament qualsevol cosa. Només hi ha un 14 % d'encert. De fet si mirem la taula del rànquing els pitjors escenaris són aquells que presenten almenys una branca tòxica del 0.4. En canvi qualsevol valor del HRR té presència tant en els bons com en els escenaris dolents. Els errors comesos per disseny en l'escenari d'una sola branca tòxica i un HRR=1.5 és comprensible que existeixi i no només succeeix en aquest disseny proposat al treball de màster, sinó també en altres dissenys, ja que es tracta d'un escenari massa ambigu de cara a prendre una decisió. En canvi; ¿ Podem considerar que és un error que l'assaig s'aturi i declari que una de les dues branques és tòxica quan en realitat les són totes dues?. Mirem per exemple el cas amb ξsim,1=PtoxA=0.4 i ξsim,2 =PtoxB=0.6”. És obvi que com que el tractament B és més tòxic que l'A, la probabilitat a posteriori de toxicitat de B assoleixi abans el valor de δTOX que no pas la de la branca A. I la nostra intenció al incloure les regles de toxicitat és bàsicament no posar en risc més pacients dels necessaris. Per tant ens podem preguntar: és aquest disseny segur pels pacients?. A la taula 18 presentem els mateixos resultats que a la taula 15 però considerarem un encert si l'assaig s'atura correctament en un escenari on s'hagi d'aturar. Per exemple, considerarem encert si en un escenari amb ξsim,1=PtoxA=0.4 i ξsim,2 =PtoxB=0.6” l'assaig s'atura o bé declarant que la branca A és tòxica, o que B és tòxica o que ambdues són tòxiques. La justificació per a fer això es basa precissament en la idea de que és més fàcil que la regla assoleixi una probabilitat superior a δTOX més ràpidament en la branca B que en la A. Tox A (ξsim,1) Tox B (ξsim,2) HRR 1 1,5 3 0.2 0.2 90,7 53,4 98,9 0.4 54,3 56,6 41,8 0.6 99,4 99,6 98,9 0.4 0.2 54,9 57,6 42,6 0.4 55,0 79,6 65,7 0.6 99,7 99,7 99,2 0.6 0.2 99,5 99,5 98,9 0.4 99,7 99,8 99,2 0.6 100,0 100,0 100,0 Taula 18: Percentatge d'encerts del disseny final proposat (n0=75, ρ HRR=0.8, b.s=5) en cadascun dels escenaris amb 10000 simulacions a cada escenari, i considerant com a encert si s'atura correctament. Cas N=300. Veient la taula 18 podem observar que en general el rendiment de l'assaig en quant a assegurar la seguretat és molt millor que el que percebíem a la taula 15. Milloren moltíssim els escenaris amb una branca amb toxicitat de 0,6. En canvi continua havent-hi problemes en els escenaris més ambigus de cara a prendre una decisió (cas una sola branca amb PTOX=0.4). Si ens fixem en els escenaris PTOX,A=0.4 i PTOX,B=0,6 o viceversa, veiem que en realitat el que podria estar passant és que és més probable que assolim abans la decisió de declarar tòxic B que no pas la de A ( o viceversa) Tenint en compte les taules 15 i 18 conjuntament podríem dir que quan declarem que totes dues branques són tòxiques podem estar força segurs de que això és així, però quan declarem una sola branca com a tòxica caldria explorar la probabilitat a posteriori de l'altra no fos cas que, tot i que no assolís δTOX, hagi la probabilitat a posteriori associada a la regla d'stop també sigui alta. En realitat no hem de perdre de vista que el nostre interès en l'assaig és comparar els temps de supervivència dins unes condicions segures per als pacients. Per tant una possible recomanació a l'hora d'analitzar les dades és que en cas de que s'aturi l'assaig a causa d'una sola branca, consistirà en explorar la probabilitat a posteriori de toxicitat de l'altra. 5 Discussió. Darrerament s'han proposat a la literatura diversos dissenys d'assaigs clínics que tenen en compte tant l'eficàcia com la toxicitat conjuntament. D'aquests se'n diuen “multiple outcome trials”. Curiosament a la pràctica no hi ha en càncer molts protocols d'assaigs que contemplin aquesta possibilitat i tots es basen en la majoria de les ocasions en els models clàssics, tenint cura de la seguretat amb mètodes més qualitatius. En ocasions és el mateix cap clínic qui decideix aturar l'assaig amb toxicitats altes, i de vegades es basa en comitès de monitorització de dades (data monitoringmittees, és a dir, DMCs). Els comitès avaluen inicialment la variable principal de l'assaig tot i que poden fer servir criteris estadístics per recomanar aturar l'assaig a per toxicitat. Alguns comitès independents prenen decisions a partir de la probabilitat a posteriori de cadascuna de les hipòtesis o bé a través de funcions de guanys o pèrdues (teoria de la decisió). De totes maneres sempre són recomanacions i aquest mètodes no solen aparèixer en el protocol de l'assaig. El que hem proposat nosaltres és un disseny amb regles d'aturades tant per eficàcia com per toxicitat ben definides en el protocol. Dins els dissenys que avaluen dues respostes a la vegada (eficàcia i toxicitat) hi ha de diverses propostes. Hi ha per exemple el de Conaway i Petroni (1995) que tracta des d'una aproximació freqüentista seqüencial, i on la hipòtesi nul·la i la alternativa es poden expressar sobre un pla, on en l'eix de les x's és la probabilitat de resposta i en l'eix de les y's és la probabilitat de toxicitat. Però com hem comentat aquesta alternativa no és vàlida per a nosaltres perquè ni l'eficàcia la valorem com una variable dicotòmica (necessitem una variable de supervivència), ni la natura de les hipòtesis és la que desitgem (volem decidir entre tres hipòtesis), ni ens permet l'aprofitament de les dades aconseguides en etapes prèvies. Un disseny força interessant pel fet de ser conjugat és el que proposa Stallard i Thall (1999), on fan servir com a priori una distribució Dirichlet i com a variable resposta una multinomial on representen eficàcia i toxicitat com una taula 2x2. Aquest disseny però té com a protagonista una funció de guany, enfocant el problema com un de la teoria de la decisió. Aquí continuem tenint el problema de que l'eficàcia es mesura com una variable dicotòmica. Un altra disseny interessant és el que proposen Thall i Cheng (1999), on són els clínics qui Pàgina 56 de 72 Treball de Màster: Capitol 5 defineixen la regió de la hipòtesi nul·la mitjançant uns punts de talls en el mateix plànol. Aquests dissenys proporcionen una bona eina per a treballar amb la distribució conjunta de totes dues variables. El nostre disseny té la limitació de que treballa amb probabilitats marginals de toxicitat i d'eficàcia. Per tant si volguéssim estudiar la relació toxicitat-eficàcia no ho podríem fer des d'un punt de vista analític. Però té l'avantatge de que sí que treballa amb una variable de supervivència, on pot haver-hi informació censurada, i on podem definir tres hipòtesis (superioritat, equivalència i inferioritat). A més té el punt fort de que treballa amb models conjugats, fet que facilita enormement els càlculs. I tot i que les característiques operacionals poden ser molt costoses computacionalment, el desenvolupament dels càlculs durant el transcurs de l'assaig són exactes i poc costosos. Els dissenys anteriorment esmentats tenen la bondat de que fan servir la funció distribució conjunta per definir la hipòtesi nul·la i l'alternativa i ajusten l'error de tipus I a aquestes. Hem controlat la probabilitat de declarar superioritat/inferioritat falsament. La toxicitat l'hem plantejat només com una regla de seguretat que es podria activar o no. La incorporació de la regla de seguretat hem vist que ha causat un increment de fals resultat sota equivalència. Aquest fenomen es podria solucionar en el nostre model proposat si recalibressim el disseny de l'assaig. El que sí és evident és que l'assaig actual és millorable en aquells escenaris on la decisió és més ambigua. De vegades s'atura massa aviat com per tenir una decisió sobre l'altra variable d'interès. És a dir, en alguns casos s'atura per eficàcia abans que per toxicitat quan en realitat la toxicitat és rellevant, i viceversa. Però això és fàcil de resoldre. Només caldria representar les probabilitats a posteriori de cadascuna de les hipòtesis possibles i fer una bona lectura al respecte. Concretant, si ens surt que la branca experimental és més eficaç però la probabilitat a posteriori de P{ξ1|D}=0.78, podríem dir que, tot i que no es demostra que sigui tòxica, estaríem davant un risc, i caldria un estudi d'extensió per provar o descartar que efectivament el tractament és segur. A més, també hem de tenir en compte que les decisions s'han estat prenent amb mides de mostres raonablement baixes per als dissenys fase III (aproximadament entre 150 i 200 pacients). Respecte la mida de la mostra és difícil poder comparar amb els assaigs clàssics, ja que la naturalesa de les hipòtesis és completament diferent. Però tot indica que amb aquestes xifres estem reduint la mida de mostra substancialment. A més val la pena destacar el que ja dèiem prèviament: tenim dos dissenys en un: de superioritat i d'equivalència al preu d'un i per tant és menys costós. 6 Conclusió i treballs futurs. 6.1 Conclusió El disseny proposat en aquesta tesina aporta alguns elements nous, com pot ser la múltiple resposta amb variable de supervivència i toxicitat, i el poder contrastar equivalència i superioritat en un sol assaig, i amb unes mides de mostra força assequibles. En canvi l'algorisme no funciona prou bé en alguns escenaris de toxicitat, i a més els errors de la regla de toxicitat s'acumulen als errors de la regla d'eficàcia, probablement Treball de Màster. Capítol 6 Pàgina 57 de 72 perquè treballa ambdues variables marginalment. 6.2 Treballs futurs. El model d'Ahmed es basa en un model exponencial de temps fins l'esdeveniment i en un model exponencial de censures. Es desconeix si aquest plantejament correspon a moltes situacions que es donen a la natura, però es pot dir que el model de censura “exponencial” sembla massa rígida. En els assaigs clínics la censura sol ser de tipus I (segons la classificació de J.F. Lawless. 1982), fet que convida a pensar que la distribució serà uniforme. De la mateixa manera, dir que els temps fins l'esdeveniment és exponencial implica suposar que el risc és constant; fet que no sembla que hagi de succeir d'aquesta manera a la natura. El model d'Ahmed es basa en un model exponencial de temps fins l'esdeveniment i en un model exponencial de censures. Dir que la distribució del temps fins a la progressió de la malaltia correspon a una llei exponencial pot ser poc acurat. La llei exponencial s'ha aplicat sobre tot a processos industrials però l'ús de regressions paramètriques basades en l'exponencial a dia d'avui és molt poc freqüent a la branca de la salut. L'èxit de l'estimador del producte límit i de la regressió de Cox en salut es deu a que no fem suposicions sobre la distribució del risc. Es podria intentar per tant millorar el model en aquest aspecte. Per altra banda, en els assaigs clínics el tipus de censura segons la classificació de J.F. Lawless (1982) és una modificació del tipus 2, ja que els pacients van entrant en l'assaig (de manera uniforme) i el temps d'estudi està limitat pels temps d'esdeveniments observats. El nostre model ha suposat un tipus de censura I i a més que aquestes censures es regeixen per una llei exponencial. Caldria per tant crear versemblances que reprodueixin el cóm es recluten els pacients i tenint en compte que la decisió es pren a l'analitza r un nombre de pacients seqüencial. Una de les paradoxes ja comentades a la introducció és que la variable d'interès és la de supervivència global. Volem teràpies que allarguin la vida dels pacients i per tant el temps fins l'èxitus es la variable més rellevant. En canvi les decisions terapèutiques es basen en la variable resposta tumoral. Els oncòlegs mesuren la quantitat de malaltia que té el pacient mitjançant imatges radiològiques (TAC , ressonància magnètica). Això els hi dona una mesura en cm o cm2 (depèn del criteri). La resposta tumoral no és més que l'evolució en tant per cent d'aquesta mesura respecte la mesura basal o la mesura mínima assolida durant seguiments anteriors. Les decisions terapèutiques es basen en aquestes mesures però en molts casos hi ha mesura de relació entre variable resposta i supervivència global. Nosaltres voldríem en un futur trobar aquesta mesura de relació. El fet de treballar amb probabilitats conjuntes o funcions de pèrdua que integrin toxicitat i efectivitat podrien ajudar a controlar l'efecte de l'addició d'error de la regla de toxicitat a la d'eficàcia. En canvi haurem de ser molt curosos amb el que fem per tal de no produir un disseny massa conservador en la regla d'eficàcia. Tampoc s'ha explorat el factor de Bayes com a mesura complementària d'anàlisi del rendiment de l'assaig, Per últim el mecanisme de simulació de dades és millorable. Pàgina 58 de 72 Treball de Màster: Capitol 6 7 Bibliografia. 1. Joseph A. DiMasi and Henry G. Grobowsky Economics of New Oncology Drug Development. Journal of Clinical Oncology. 2007 Vol 25-2. January 10. 2. David J.Spiegelhalter, Keith R. Abrams and Jonathan P. Myles. Bayesian Approaches to Clinical Trials and Health-Care Evaluation.. Statistics in Practice. Wiley. 2004. 3. Joseph G. Ibrahim, Ming-Hui Chen and Debajyoti Sinha. Bayesian Survival Analysis. Springer Series in Statistics. Springer 2001. 4. Simon.R. Optimal Two-Stage Designs for Phase II Clinical Trials. Controlled Clinical Trials. 1989. 10:1-10,. http://linus.nci.nih.gov/brb/samplesize/otsd.html. 5. Bernardo, J. M. And Smith, A. F. M. Bayesian Theory. John Wiley & Sons, Ltd. Chichester . 1994. 6. Ahmed A. Bayes Estimation of the Lifetime Parameters for the Exponential Distribution. Journal of Mathematics and Statistics. 2007. 3 (3): pp.106-108. 7. Mark R. Conaway; Gina R. Petroni .Bivariate Sequential Designs for phase II Trials. Biometrics, Jun,1995. Vol. 51, No.2.,pp.656-664: 8. Thall PF, Simon R, Estey EH. Bayesian sequential monitoring designs for single-arm clinical trials with multiple outcomes. Statistics in Medicine.1995. 14:pp.357-379. 9. Lawless, Jerald F. Statistical Models and Methods for Lifetime Data. 1982. Wiley, cop.New York, NY 10. Jennison, J. And Turnbull, B.W. Group Sequential Clinical Methods with Applications to Clinical Trials. Chapman & Hall.(2000). London. 11. Nigel Stallard, Peter F. Thall, and John Whitehead. Decision Theoretic Designs for Phase II Clinical Trials with Multiple Outcomes. BIOMETRICS.September 1999. 55, pp. 971-977 12. Peter F. Thall and Su-Chun Chengt. Treatment Comparisons Based on Two-Dimensional Safety and Efficacy Alternatives in Oncology Trials. BIOMETRICS. September 1999.V. 55, 746-753 13. J. Cook and Vern T. Farewell. Guidelines for Monitoring Efficacy and Toxicity Responses in Clinical Trials Richard.BIOMETRICS. December 1994. V.50, pp.1146-1152 14. Hurwitz,H et al. Bevacizumab plus Irinotecan, Fluorouracil, and Leucovorin for Metastatic Colorectal Cancer. The New England Journal of Medicine. June 3,2004..Vol.350 No.23 pp.2335-2342. 15. Leonard B. Saltz, et al. . Bevacizumab in Combination With Oxaliplatin-Based Chemotherapy As First-Line Therpy in Metastatic Colorectal Cancer: A Randomized Phase III Study. Journal of Clinical Oncology. 20 April 2008.Vol.26. No. 12. pp.2013-2019. 16. C. Jennison and B.W. Turnbull. Group Sequential Tests for Bivariate Response: Interim Analyses of Clinical Trials with Both Efficacy and Safety Endpoints. Biometrics. Sep., 1993. Vol. 49, No. 3 . pp. 741-752. 17. O'Quigley J. and Shen L.Z. Continual Reassessment Method: A Likelihood Approach. Biometrics. Treball de Màster. Capítol 7 Pàgina 59 de 72 June 1996. V. 52 Nº 2. pp. 673-684. 18. Pocock S.J. Group Sequential Methods in the Design and Analysis of Clinical Trials Group Sequential Methods in the Design and Analysis of Clinical Trials. Biometrika. Aug., 1977. V.64 No. 2 , pp. 191-199 19. Storer B.E. Design and Analysis of Phase I Clinical Trials. Biometrics. Sep 1989. Vol. 45, No. 3, pp. 925-937. 8 Apèndix. 8.1 Taules de simulació. (Veure pàgina següent) Pàgina 60 de 72 Treball de Màster: Capitol 8 •Mida de mostra: q95. Veiem que el disseny 4 és el millor excepte en HRR=1. En aquest cas el comportament de q95 és semblant al de la mitjana i mediana. A la vista dels gràfics i de les taules podem concloure que el millor dissenys per a N=300 és el nº 73. ini.n=75, hr.level=0.8, bin.level=0.9 i batch size de 5. HR Disseny ini,n hr,level b,s bin,level 1 1,25 1,5 1,75 2 3 4 5 4 10 0,8 30 0,9 220 280 280 280 280 130 70 70 22 20 0,8 30 0,9 230 290 290 290 290 140 80 80 23 20 0,8 40 0,9 230 290 290 290 290 140 80 80 39 30 0,8 20 0,9 240 300 300 300 300 120 90 60 40 30 0,8 30 0,9 240 300 300 300 300 120 90 60 41 30 0,8 40 0,9 210 300 300 300 300 120 90 60 55 50 0,8 5 0,9 230 290 290 290 290 140 80 80 56 50 0,8 10 0,9 230 290 290 290 290 140 80 80 57 50 0,8 20 0,9 230 290 290 290 290 140 80 80 58 50 0,8 30 0,9 230 290 290 290 290 140 80 80 73 75 0,8 5 0,9 255 285 285 285 285 135 105 105 74 75 0,8 10 0,9 226,5 285 285 285 285 135 105 105 75 75 0,8 20 0,9 255 285 285 285 285 135 105 105 76 75 0,8 30 0,9 225 285 285 285 285 135 105 105 77 75 0,8 40 0,9 255 285 285 285 285 135 105 105 8.1.4 Simulació de la potència per al cas N=100 Paràmetres disseny Variable d'escenari Estudi mida mostra (n) Regles stop hr Stop toxicitat Decisio final Disseny ini,n hr,level b,s maxsize bin,level hr min Q1 median mean Q3 q95 max inf equiv sup A B stop,rule B>A A=B A>B 1 30 0,99 5 100 0,9 0,07 0,07 0,05 0,05 1 40 100 100 99,9 100 100 100 12 0 15 0 0 27 560 8957 483 1 30 0,99 5 100 0,9 0,07 0,06 0,05 0,05 1,25 40 100 100 99,6 100 100 100 88 0 0 0 0 87 2229 7681 90 1 30 0,99 5 100 0,9 0,07 0,05 0,05 0,05 1,5 40 100 100 98,8 100 100 100 323 0 0 0 1 320 4509 5476 15 1 30 0,99 5 100 0,9 0,07 0,04 0,05 0,05 1,75 40 100 100 97,2 100 100 100 797 0 0 1 2 789 6575 3424 1 1 30 0,99 5 100 0,9 0,07 0,03 0,05 0,05 2 40 100 100 94,3 100 100 100 1629 0 0 0 0 1601 8081 1919 0 1 30 0,99 5 100 0,9 0,07 0,02 0,05 0,05 3 40 60 100 79,6 100 100 100 5562 0 0 0 0 5492 9834 166 0 1 30 0,99 5 100 0,9 0,07 0,02 0,05 0,05 4 40 40 60 67,3 100 100 100 8007 0 0 1 1 7954 9973 27 0 1 30 0,99 5 100 0,9 0,07 0,01 0,05 0,05 5 40 40 50 58,4 70 100 100 9198 0 0 0 0 9169 9997 3 0 2 50 0,8 10 100 0,9 0,07 0,07 0,05 0,05 1 60 70 80 81,3 100 100 100 269 6808 254 0 0 7321 616 8832 552 2 50 0,8 10 100 0,9 0,07 0,06 0,05 0,05 1,25 60 70 80 83,5 100 100 100 1212 5336 56 0 0 6599 2282 7611 107 2 50 0,8 10 100 0,9 0,07 0,05 0,05 0,05 1,5 60 70 90 83,8 100 100 100 2903 3111 10 0 0 6014 4595 5379 26 2 50 0,8 10 100 0,9 0,07 0,04 0,05 0,05 1,75 60 60 80 81,4 100 100 100 4729 1656 2 0 0 6376 6632 3365 3 2 50 0,8 10 100 0,9 0,07 0,03 0,05 0,05 2 60 60 70 77,5 100 100 100 6351 788 0 0 0 7128 8053 1947 0 2 50 0,8 10 100 0,9 0,07 0,02 0,05 0,05 3 60 60 60 65,7 60 100 100 9330 42 0 0 0 9368 9816 184 0 2 50 0,8 10 100 0,9 0,07 0,02 0,05 0,05 4 60 60 60 61,9 60 70 100 9889 5 0 0 0 9893 9979 21 0 2 50 0,8 10 100 0,9 0,07 0,01 0,05 0,05 5 60 60 60 60,6 60 60 100 9978 0 0 0 0 9978 9996 4 0 3 50 0,8 40 100 0,9 0,07 0,07 0,05 0,05 1 60 70 80 81,0 100 100 100 263 6954 275 0 0 7481 564 8833 603 3 50 0,8 40 100 0,9 0,07 0,06 0,05 0,05 1,25 60 70 80 83,2 100 100 100 1258 5393 47 0 0 6685 2278 7606 116 3 50 0,8 40 100 0,9 0,07 0,05 0,05 0,05 1,5 60 70 90 83,8 100 100 100 2879 3102 9 0 0 5985 4619 5364 17 3 50 0,8 40 100 0,9 0,07 0,04 0,05 0,05 1,75 60 60 80 81,4 100 100 100 4695 1613 3 0 0 6303 6656 3337 7 3 50 0,8 40 100 0,9 0,07 0,03 0,05 0,05 2 60 60 70 77,3 100 100 100 6413 769 0 0 0 7176 8119 1881 0 3 50 0,8 40 100 0,9 0,07 0,02 0,05 0,05 3 60 60 60 65,6 60 100 100 9334 40 0 0 0 9373 9846 154 0 3 50 0,8 40 100 0,9 0,07 0,02 0,05 0,05 4 60 60 60 61,8 60 70 100 9883 6 0 0 0 9889 9980 20 0 3 50 0,8 40 100 0,9 0,07 0,01 0,05 0,05 5 60 60 60 60,7 60 60 100 9974 0 0 0 0 9974 9998 2 0 4 50 0,9 50 100 0,9 0,07 0,07 0,05 0,05 1 60 100 100 98,4 100 100 100 104 2261 94 0 0 2401 565 8937 498 4 50 0,9 50 100 0,9 0,07 0,06 0,05 0,05 1,25 60 100 100 97,9 100 100 100 573 1190 13 0 0 1728 2222 7678 100 4 50 0,9 50 100 0,9 0,07 0,05 0,05 0,05 1,5 60 100 100 95,0 100 100 100 1628 428 3 0 0 2035 4581 5402 17 4 50 0,9 50 100 0,9 0,07 0,04 0,05 0,05 1,75 60 80 100 90,6 100 100 100 3127 114 1 0 0 3232 6684 3312 4 4 50 0,9 50 100 0,9 0,07 0,03 0,05 0,05 2 60 60 100 86,2 100 100 100 4567 33 0 0 0 4593 8060 1939 1 4 50 0,9 50 100 0,9 0,07 0,02 0,05 0,05 3 60 60 60 70,6 80 100 100 8603 1 0 0 0 8596 9836 164 0 4 50 0,9 50 100 0,9 0,07 0,02 0,05 0,05 4 60 60 60 63,9 60 90 100 9691 0 0 0 0 9690 9986 14 0 4 50 0,9 50 100 0,9 0,07 0,01 0,05 0,05 5 60 60 60 61,7 60 70 100 9919 0 0 0 0 9918 9999 1 0 5 50 0,99 5 100 0,9 0,07 0,07 0,05 0,05 1 60 100 100 100,0 100 100 100 5 0 4 0 0 9 570 8898 532 5 50 0,99 5 100 0,9 0,07 0,06 0,05 0,05 1,25 60 100 100 99,9 100 100 100 51 0 0 0 0 48 2236 7682 82 5 50 0,99 5 100 0,9 0,07 0,05 0,05 0,05 1,5 60 100 100 99,4 100 100 100 223 0 0 0 0 220 4542 5444 14 5 50 0,99 5 100 0,9 0,07 0,04 0,05 0,05 1,75 60 100 100 98,5 100 100 100 628 0 0 0 0 613 6558 3437 5 5 50 0,99 5 100 0,9 0,07 0,03 0,05 0,05 2 60 100 100 96,6 100 100 100 1351 0 0 0 0 1324 8050 1947 3 5 50 0,99 5 100 0,9 0,07 0,02 0,05 0,05 3 60 70 100 85,5 100 100 100 5251 0 0 0 0 5170 9814 186 0 5 50 0,99 5 100 0,9 0,07 0,02 0,05 0,05 4 60 60 70 75,7 100 100 100 7895 0 0 0 0 7832 9982 18 0 5 50 0,99 5 100 0,9 0,07 0,01 0,05 0,05 5 60 60 60 69,6 80 100 100 9103 0 0 0 0 9065 9996 4 0 6 50 0,99 50 100 0,9 0,07 0,07 0,05 0,05 1 60 100 100 100,0 100 100 100 2 0 3 0 0 5 525 8931 544 6 50 0,99 50 100 0,9 0,07 0,06 0,05 0,05 1,25 60 100 100 99,9 100 100 100 40 0 0 0 0 40 2201 7709 90 6 50 0,99 50 100 0,9 0,07 0,05 0,05 0,05 1,5 60 100 100 99,4 100 100 100 224 0 0 0 0 219 4543 5444 13 6 50 0,99 50 100 0,9 0,07 0,04 0,05 0,05 1,75 60 100 100 98,4 100 100 100 618 0 0 0 0 609 6574 3421 5 6 50 0,99 50 100 0,9 0,07 0,03 0,05 0,05 2 60 100 100 96,7 100 100 100 1389 0 0 0 0 1365 7997 2003 0 6 50 0,99 50 100 0,9 0,07 0,02 0,05 0,05 3 60 70 100 85,6 100 100 100 5278 0 0 0 0 5213 9829 171 0 6 50 0,99 50 100 0,9 0,07 0,02 0,05 0,05 4 60 60 70 75,7 100 100 100 7929 0 0 0 0 7874 9983 17 0 6 50 0,99 50 100 0,9 0,07 0,01 0,05 0,05 5 60 60 60 69,7 80 100 100 9057 0 0 0 0 9018 9997 3 0 Sim θ1 Sim θ2 Sim λ1 Sim λ2 A continuació introduirem unes taules que ens ajudaran a escollir el millor disseny. •Potencia: Com podem observar la potència és més o menys la mateixa en tots els assaigs escollits (variarien en termes de probabilitat a partir del segon o tercer decimal). •Mínim (n) El disseny que té un mínim més petit és el nº 49, degut a que és el que comença avaluant abans (a n.ini=30). •Mediana (n) Són els dissenys 56 i 59 els que tenen una mediana més petita (excepte per HRRs molt grans). Pàgina 69 de 72 Treball de màster Capítol 8 HR Disseny ini,n hr,level b,s bin,level 1 1,25 1,5 1,75 2 3 4 5 49 30 0,99 5 0,9 560 2229 4509 6575 8081 9834 9973 9997 56 50 0,8 10 0,9 616 2282 4595 6632 8053 9816 9979 9996 59 50 0,8 40 0,9 564 2278 4619 6656 8119 9846 9980 9998 66 50 0,9 50 0,9 565 2222 4581 6684 8060 9836 9986 9999 67 50 0,99 5 0,9 570 2236 4542 6558 8050 9814 9982 9996 72 50 0,99 50 0,9 525 2201 4543 6574 7997 9829 9983 9997 HR Disseny ini,n hr,level b,s bin,level 1 1,25 1,5 1,75 2 3 4 5 49 30 0,99 5 0,9 40 40 40 40 40 40 40 40 56 50 0,8 10 0,9 60 60 60 60 60 60 60 60 59 50 0,8 40 0,9 60 60 60 60 60 60 60 60 66 50 0,9 50 0,9 60 60 60 60 60 60 60 60 67 50 0,99 5 0,9 60 60 60 60 60 60 60 60 72 50 0,99 50 0,9 60 60 60 60 60 60 60 60 HR Disseny ini,n hr,level b,s bin,level 1 1,25 1,5 1,75 2 3 4 5 49 30 0,99 5 0,9 100 100 100 100 100 100 60 50 56 50 0,8 10 0,9 80 80 90 80 70 60 60 60 59 50 0,8 40 0,9 80 80 90 80 70 60 60 60 66 50 0,9 50 0,9 100 100 100 100 100 60 60 60 67 50 0,99 5 0,9 100 100 100 100 100 100 70 60 72 50 0,99 50 0,9 100 100 100 100 100 100 70 60 •Mitjana (n) En mitjana el disseny 59 és el millor, tot i que hem de pensar que els resultats s'assemblen molt al nº 56. •Q95 (n). Al igual que amb la resta de dissenys els millors són el nº 56 i el nº 59. Per tant escollirem el nº 56, que ens permet avaluar cada 10 pacients a partir de 50 amb una regla de HRR=0.8. 8.2 Càlcul de la versemblança en el model d'Ahmed. Com que tenim les distribucions de X i de T, però la versemblança vindrà expressada en termes de Y i D, haurem de calcular les probabilitats individuals en termes de Y. En primer lloc hem de calcular la aportació d'un individu a la versemblança per a després només haver de fer el producte. L'aportació individual és la següent: PYi,di=  PXi=Yi· PYi≤Ti  di·  PTi=Yi· PYi=Ti  1−di •Xi serà igual a Yi quan es compleix que Yi<Ti (Di=1): PDi=1=PXi≤Ti=∫ 0 ∞  ∫ xi ∞1 e−xi/ ·1 e−ti/  dt  dx=∫ 0 ∞1 · e −xi  [ −e −ti  ] xi ∞ dx = HR Disseny ini,n hr,level b,s bin,level 1 1,25 1,5 1,75 2 3 4 5 49 30 0,99 5 0,9 99,9 99,6 98,8 97,2 94,3 79,6 67,3 58,4 56 50 0,8 10 0,9 81,3 83,5 83,8 81,4 77,5 65,7 61,9 60,6 59 50 0,8 40 0,9 81,0 83,2 83,8 81,4 77,3 65,6 61,8 60,7 66 50 0,9 50 0,9 98,4 97,9 95,0 90,6 86,2 70,6 63,9 61,7 67 50 0,99 5 0,9 100,0 99,9 99,4 98,5 96,6 85,5 75,7 69,6 72 50 0,99 50 0,9 100,0 99,9 99,4 98,4 96,7 85,6 75,7 69,7 HR Disseny ini,n hr,level b,s bin,level 1 1,25 1,5 1,75 2 3 4 5 49 30 0,99 5 0,9 100 100 100 100 100 100 100 100 56 50 0,8 10 0,9 100 100 100 100 100 100 70 60 59 50 0,8 40 0,9 100 100 100 100 100 100 70 60 66 50 0,9 50 0,9 100 100 100 100 100 100 90 70 67 50 0,99 5 0,9 100 100 100 100 100 100 100 100 72 50 0,99 50 0,9 100 100 100 100 100 100 100 100 =∫ 0 ∞1 e−xi/ e−xi/· dx=1 ·  1 1   ·∫ 0 ∞ e −  −1 1   dx=  •En cas contrari Ti=Yi. PDi=0=1−PDi=1=   •Ara hem d'aplicar aquests resultats a l'expressió individual de la versemblança: PYi,di=  PXi=Yi· P Yi≤Ti  di·  PTi≥Yi· PYi=Ti  1−di = [ fXy· FTy ] di· [ fTy· F Xy ] 1−di= [ 1 e −yi ·e −yi  ] di · [ 1 e −yi ·e −yi  ] 1−di = 8.3 Càlcul dels paràmetres d'una distribució beta donades l'esperança i variança. La distribució beta és la que més es fa servir com a distribució a priori en dades dicotòmiques, ja que és conjugada amb una versemblança binomial. Quan volem incorporar informació a priori moltes vegades ens tenim clar el valor mig i la precisió de la informació a priori però l'expressió de la distribució a priori depèn d'uns paràmetres. Per tant de manera senzilla anem a calcular quins són els paràmetres de la distribució donades una esperança i una variança en concret. Sigui ~Beta , , aleshores la funció densitat és, f=   −11−−1 . L'esperança i variàncies són respectivament, =E [  ] =a ab i 2=Var [  ] =ab ab1·ab2 . Per tant podem expressar a i b en funció de l'esperança i la variança. Partint de l'esperança; ·ab=a⇔·a·b=a⇔b=a−·a =a1− =a · 1−  , i tenint en compte que ab= a  , aleshores substituint en l'expressió de la variança, 2= a·a · 1−   a 1  ·  a· 1−   2=1  a 1  ·  1−   ⇔2  a 1  = 1− ⇐a 1=  21− a=·   21−−1  = 1− ·  −21− 2  . I com que b=a· 1−  , aleshores b=−21− 2 . Pàgina 72 de 72 Treball de Màster: Capitol 8