Alteraciones del metabolismo óseo en niños con artritis idiopática juvenil: prevalencia y factores relacionados

UNIVERSIDAD DE MÁLAGA Facultad de Medicina Departamento de Pediatría y Farmacología TESIS DOCTORAL ALTERACIONES DEL METABOLISMO ÓSEO EN NIÑOS CON ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL: PREVALENCIA Y FACTORES RELACIONADOS AUTOR: Rocío Galindo Zavala http://orcid.org/0000-0002-0595-2153 EDITA: Publicaciones y Divulgación Científica. Universidad de Málaga Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercialSinObraDerivada 4.0 Internacional: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/legalcode Cualquier parte de esta obra se puede reproducir sin autorización pero con el reconocimiento y atribución de los autores. No se puede hacer uso comercial de la obra y no se puede alterar, transformar o hacer obras derivadas. Esta Tesis Doctoral está depositada en el Repositorio Institucional de la Universidad de Málaga (RIUMA): riuma.uma.es FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE PEDIATRÍA Y FARMACOLOGÍA Don FRANCISCO JAVIER PÉREZ FRÍAS, Doctor en Medicina y Cirugía, CERTIFICA que Dª Rocío Galindo Zavala, ha obtenido y estudiado bajo mi tutorización el material necesario para la realización de su tesis doctoral titulada: “Alteraciones del metabolismo óseo en niños con artritis idiopática juvenil: prevalencia y factores relacionados” Y para que conste, en cumplimiento de las disposiciones vigentes expide el presente en Málaga, a 15 de Agosto de 2018. Fdo: Dr. Francisco Javier Pérez Frías FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE PEDIATRÍA Y FARMACOLOGÍA Don CARLOS SIERRAS SALINA, Doctor en Medicina y Cirugía, CERTIFICA que Dª Rocío Galindo Zavala, ha obtenido y estudiado bajo mi dirección el material necesario para la realización de su tesis doctoral titulada: “Alteraciones del metabolismo óseo en niños con artritis idiopática juvenil: prevalencia y factores relacionados” Y para que conste, en cumplimiento de las disposiciones vigentes expide el presente en Málaga, a 15 de Agosto de 2018. Fdo: Dr. Carlos Sierras Salinas FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE PEDIATRÍA Y FARMACOLOGÍA Doña ESMERALDA NÚÑEZ CUADROS, Doctora en Medicina y Cirugía, CERTIFICA que Dª Rocío Galindo Zavala, ha obtenido y estudiado bajo mi dirección el material necesario para la realización de su tesis doctoral titulada: “Alteraciones del metabolismo óseo en niños con artritis idiopática juvenil: prevalencia y factores relacionados” Y para que conste, en cumplimiento de las disposiciones vigentes expide el presente en Málaga, a 15 de Agosto de 2018. Fdo: Dra. Esmeralda Núñez Cuadros ÍNDICE DE TABLAS Tabla 1 Clasificación de Edmonton 29 Tabla 2 Criterios de exclusión subtipos AIJ. 30 Tabla 3 Diferencias patogénicas entre AIJs y las formas oligo/poliarticulares 31 Tabla 4 FAMEb empleados en AIJ. 40 Tabla 5 Criterios de Enfermedad Clínicamente Inactiva 44 Tabla 6 Criterios de Mínima Actividad Inflamatoria para AIJ oligoarticular y poliarticular 44 Tabla 7 Valores de corte de JADAS en función del estado de la enfermedad 46 Tabla 8 Criterios para el diagnostico de SAM en pacientes con AIJ 48 Tabla 9 Marcadores del metabolismo óseo. 59 Tabla 10 Factores de riesgo de osteoporosis en la infancia 66 Tabla 11 Recomendaciones de la ingesta de calcio en la edad pediátrica 67 Tabla 12 Recomendaciones de la Academia Americana de Pediatría para la suplementación con vitamina D en la infancia 68 Tabla 13 Características demográficas de los de pacientes 114 Tabla 14 Clasificación de los pacientes según la categoría de AIJ (ILAR) 114 Tabla 15 Características clínicas generales de la enfermedad 115 Tabla 16 Parámetros relacionados con la actividad de la enfermedad 116 Tabla 17 Características del tratamiento con FAME 117 Tabla 18 Dosis y duración del tratamiento con corticoides sistémicos 118 Tabla 19 Características antropométricas de la cohorte de pacientes con AIJ 119 Tabla 20 Composición corporal valorada mediante DXA 120 Tabla 21 Parámetros analíticos del metabolismo fosfocálcico 121 Tabla 22 Resultados de la encuesta de dieta mediterránea y actividad física 122 Tabla 23 Perfil de adipoquinas y citoquinas proinflamatorias en pacientes con AIJ 122 Tabla 24 Diferencias en MMO según sexo 124 Tabla 25 Diferencias de DMO y en niveles de MMO según desarrollo puberal 125 Tabla 26 Relación entre DMO y MMO y la edad 125 Tabla 27 DMO y MMO según subtipo de AIJ 127 Tabla 28 Relación entre de DMO y MMO y tiempo de evolución de la enfermedad y CHAQ 127 Tabla 29 Relación entre DMO y MMO y parámetros de actividad inflamatoria 129 Tabla 30 Diferencias en DMO y niveles de MMO según tratamiento previo con FAMEs 130 Tabla 31 Diferencias en DMO y niveles de MMO según tratamiento previo con FAMEb 130 Tabla 32 Diferencias en DMO y niveles de MMO según tratamiento actual con FAMEs 131 Tabla 33 Diferencias en DMO y niveles de MMO según tratamiento actual con FAMEb 131 Tabla 34 Relación entre DMO y niveles de MMO con tiempo de tratamiento con FAME 132 Tabla 35 Relación entre DMO y MMO con parámetros relacionados con la corticoterapia sistémica 135 Tabla 36 Relación entre la DMO y los niveles de MMO con talla y velocidad de crecimiento. 136 Tabla 37 Relación entre la DMO y los niveles de MMO con peso, IMC y otros índices nutricionales 137 Tabla 38 Diferencias de DMO y MMO según la presencia de talla baja 138 Tabla 39 Relación entre DMO y MMO con parámetros de composición corporal medidos mediante DXA 142 Tabla 40 Relación entre DMO y MMO y con otros parámetros analíticos del metabolismo fosfocálcico 144 Tabla 41 Relación entre la DMO y los MMO según hábitos dietéticos y actividad física 150 Tabla 42 Relación entre DMO y MMO con niveles de adipokinas y citoquinas proinflamatorias 152 Tabla 43 Estimación de la prevalencia poblacional de bDMOec y otros factores de riesgo de osteoporosis 153 Tabla 44 Análisis multivariante 156 ÍNDICE DE FIGURAS Figura 1 Fisiopatología de la AIJs. Efectos de la IL-1 y IL-6 sobre los órganos diana 33 Figura 2 Algoritmo terapéutico según la categoría de AIJ 42 Figura 3 Impacto del tamaño óseo en la valoración de DMO mediante DXA 57 Figura 4 Regulación del remodelado óseo 60 Figura 5 Efecto de las citoquinas proinflamatorias en el remodelado óseo 74 Figura 6 Flujo de inclusión y exclusión de pacientes 113 Figura 7 Tratamiento con FAME 117 Figura 8 Cambio de la relación del Z-score de DMO con la DE de talla tras ajuste por talla. 123 Figura 9 Diferencias Z-score de DMO ajustado para la talla según sexo 123 Figura 10 Diferencias en Z-score ajustado a talla según desarrollo puberal 124 Figura 11 Correlación entre cociente de niveles plasmáticos P1NP/CTx y la edad. 126 Figura 12 Diferencias en DMO según subtipo de AIJ 126 Figura 13 Diferencias de DMO según grado de actividad de la enfermedad 128 Figura 14 Diferencias en niveles plasmáticos de P1NP según grado de actividad de la enfermedad 128 Figura 15 Diferencias en niveles plasmáticos de CTx según grado de actividad de la enfermedad 128 Figura 16 Diferencias en la relación entre P1NP y CTx según grado de actividad de la enfermedad 129 Figura 17 Diferencias en DMO según el tratamiento con corticoides sistémicos 132 Figura 18 Diferencias en niveles de P1NP según el tratamiento con corticoides sistémicos 133 Figura 19 Diferencias en niveles de CTx según el tratamiento con corticoides sistémicos 133 Figura 20 Diferencias en la relación entre P1NP y CTx según el tratamiento con corticoides sistémicos 134 Figura 21 Diferencias en DMO según presencia de obesidad 138 Figura 22 Diferencias en niveles plasmáticos de P1NP según presencia de obesidad 139 Figura 23 Diferencias en niveles plasmáticos de CTx según presencia de obesidad 139 Figura 24 Diferencias en la relación entre P1NP y CTx según presencia de obesidad 139 Figura 25 Diferencias en DMO según presencia de desnutrición 140 Figura 26 Diferencias en niveles plasmáticos de P1NP según presencia de desnutrición 140 Figura 27 Diferencias en niveles plasmáticos de CTx según presencia de desnutrición 141 Figura 28 Diferencias en la relación entre P1NP y CTx según presencia de desnutrición 141 Figura 29 Correlación entre el Z-score de DMO ajustado para la talla y el IMG 143 Figura 30 Correlación entre el Z-score de DMO ajustado para la talla y el IMM 143 Figura 31 Correlación entre niveles plasmáticos de P1NP y de CTx 145 Figura 32 Correlación entre niveles plasmáticos de P1NP y fosforemia 145 Figura 33 Correlación entre niveles plasmáticos de CTx y fosforemia 146 Figura 34 Correlación entre niveles plasmáticos de P1NP y de fosfatasa alcalina 146 Figura 35 Correlación entre niveles plasmáticos de CTx y de fosfatasa alcalina 147 Figura 36 Correlación entre el cociente de los niveles plasmásticos de P1NP/CTx y los de fosfatasa alcalina 147 Figura 37 Correlación entre niveles plasmáticos de CTx y de PTHi 148 Figura 38 Diferencias de DMO según la presencia de hipovitaminosis D 148 Figura 39 Diferencias en niveles plasmáticos de P1NP según la presencia de hipovitaminosis D 149 Figura 40 Diferencias en niveles plasmáticos de CTx según la presencia de hipovitaminosis D 149 Figura 41 Diferencias en la relación entre P1NP y CTx según la presencia de hipovitaminosis D 149 Figura 42 DMO según presencia de un adecuado aporte de calcio 151 Figura 43 Niveles plasmáticos de P1NP según presencia de un adecuado aporte de calcio 151 Figura 44 Niveles plasmáticos de CTx según presencia de un adecuado aporte de calcio 151 Figura 45 Relación entre P1NP y CTx según presencia de un adecuado aporte de calcio 152 RESUMEN! 21 RESUMEN Justificación: La osteoporosis es una enfermedad cada vez más prevalente en pediatría, especialmente debido a la mayor supervivencia de los niños con enfermedades crónicas. La artritis idiopática juvenil (AIJ) puede interferir en la adquisición de masa ósea y por tanto condicionar que estos pacientes alcancen un menor pico de masa ósea al final de la etapa de crecimiento. Sin embargo, no existen trabajos en nuestro medio que hayan valorado la prevalencia de osteoporosis en niños con AIJ y existe controversia sobre los factores que favorecen su aparición en este grupo de pacientes. Objetivos: Conocer la prevalencia de baja densidad mineral ósea para la edad cronológica (bDMOec) en pacientes pediátricos con AIJ de nuestro medio y describir los factores relacionados con la densidad mineral ósea (DMO) en este grupo de pacientes. Material y Métodos: Estudio observacional de corte transversal en una cohorte de pacientes con AIJ. Criterios de inclusión: niños ≥ 5 y ≤16 años de raza caucásica con diagnóstico de AIJ según criterios ILAR, activos o en remisión, independientemente del tratamiento que reciban. Criterios de exclusión: formas monoarticulares, recibir tratamiento osteotóxico diferente al indicado por su AIJ o padecer cualquier enfermedad crónica diferente a la AIJ. Variables principales: DMO medida mediante Z-score de DMO de columna lumbar ajustado a talla, propéptido N-teminal del colágeno tipo I (P1NP), telopéptido carboxi-terminal del colágeno tipo I (CTx) y cociente P1NP/CTx; variables secundarias: variables epidemiológicas, medidas antropométricas, variables clínicas y de tratamiento, puntuaciones en encuestas sobre dieta y ejercicio físico, parámetros analíticos del metabolismo óseo y de actividad RESUMEN! 22 inflamatoria. Análisis estadístico: Descriptivo, bivariante (T-student, test de Mann Whitney o ANOVA de un factor). Para estimar la correlación entre variables cuantitativas, se usó el test de correlación de Pearson (variables normales) y la correlación de Spearman para las no normales. Finalmente, tras identificar las posibles variables implicadas en el objetivo del estudio, éstas se incluyeron en un modelo de regresión lineal multivariante con estrategia stepwise forward. Resultados: Se incluyeron 92 pacientes, 65% mujeres. La mediana de tiempo de evolución de la AIJ fue de 6,1 años (RIQ: 3,2 -9,1); el 43,5% eran AIJ oligoarticular persistente. El 27,2% presentaban actividad de la enfermedad, el 50% se encontraban en remisión o inactividad con tratamiento y el resto en la misma situación pero sin tratamiento. El 88% había recibido corticoterapia sistémica en algún momento de la evolución, con una mediana de duración de 117 días (RIQ: 51160) y una dosis mediana de 0,3 mg/kg/día de tratamiento (RIQ: 0,21,5). La estimación de la prevalencia poblacional de bDMOec se situó por debajo del 5%. En cuanto al resto de factores de riesgo de osteoporosis estudiados, más del 80% de los pacientes habían recibido corticoterapia sistémica en algún momento de la evolución y en torno al 50% eran físicamente inactivos. Además, alrededor de un tercio de los pacientes mantenía niveles de 25-hidroxi-vitamina D3 por debajo de los límites óptimos y entre el 8 y 22% no recibían el aporte de calcio diario mínimo recomendado. En el análisis multivariante, las variables que mostraron relación directa con la DMO fueron el índice de masa corporal (IMC) y el índice de masa magra (IMM), mientras que el índice de masa grasa (IMG) y el P1NP mostraron relación inversa con la DMO. En cuanto a los marcadores del metabolismo óseo (MMO), el sedentarismo se relacionó de forma negativa con ambos, y los marcadores inflamatorios tendieron a RESUMEN! 23 inhibir al P1NP, marcador de formación, y aumentar el CTx, indicador de resorción. Además, una mayor dosis media de corticoides favorecía un aumento de los marcadores de resorción frente a los de formación ósea. Conclusiones: En resumen podríamos afirmar que los niños con AIJ que son tratados de forma precoz e intensiva y son seguidos estrechamente no presentan mayor prevalencia de los factores de riesgo de osteoporosis que los niños sanos. El principal determinante de la DMO en niños con AIJ parece ser la composición corporal, siendo mayor la DMO en aquéllos que tienen mayor cantidad de masa magra y menor adiposidad. Así, el control precoz de la actividad inflamatoria, evitando en la medida de lo posible el uso de corticoides, así como un estilo de vida activo, favorecerían el desarrollo de la masa magra frente a la grasa y permitirían alcanzar el máximo pico de masa ósea al final de la etapa de crecimiento y prevenir así la osteoporosis a largo plazo. INTRODUCCIÓN31 Tabla 3. Diferencias patogénicas entre AIJs y las formas oligo/poliarticulares AIJ OLIGO/ POLIARTICULAR AIJ SISTÉMICA INMUNIDAD Adquirida Innata CÉLULAS PATOGÉNICAS Linfocitos T Fagocitos (monocitos, macrófagos y neutrófilos) MECANISMO Desequilibrio entre células Th1/Th17 y células T reguladoras Falta de tolerancia de las células T a los autoantígenos Pérdida de control de la vía de secreción alternativa Activación de fagocitos MEDIADORES Aumento de citocinas proinflamatorias, interferón γ e IL17 Disminución de citoquina antiinflamatoria IL-10 Aumento de citoquinas proinflamatorias IL-1, IL-6 e IL-18 Aumento de proteínas proinflamatorias S100 Extraída de: Lin Y-T et al. Autoimmun Rev. 2011;10(8):482–9 (18). 1.4.1 Predisposición genética Se estima que los factores genéticos pueden condicionar hasta un 13% del riesgo de padecer AIJ (22). Se han descrito numerosas asociaciones con los antígenos HLA, entre ellas HLA IA2, HLA II-DRB1*11 -DRB1*08, -DPB1*02, - DQA1*04, DQA1*05 y DQB1* 04 con las categorías de AIJ oligoarticular y poliarticular FR negativo, HLA-DR4/DR14 con poliarticular FR positivo(19) y HLA I-B27, HLA IIDRB1*01, HLA IIDQA1*0101 con la artritis relacionada con entesitis (23). Además, existen diferentes genes inmunorreguladores independientes de HLA que también han demostrado tener implicación en la patogenia de la AIJ no sistémica como el PTPN22(24), STAT4, TRAF-C5(25), TNF308a, 4q27(26), DNAM-1(25) y VTCN1(26). INTRODUCCIÓN32 A diferencia de las formas anteriores, en la AIJ sistémica (AIJs) no se demostró inicialmente asociación con genes de HLA. Sin embargo, en los últimos años se ha descrito asociación con HLA-DRB1*04 y HLA-DQB1*04 (19). Además, desde hace aproximadamente una década, se relaciona esta enfermedad con polimorfismos en genes de la IL-6 y del factor inhibidor del macrófago (27). 1.4.2 Citoquinas y mediadores proinflamatorios AIJ oligoarticular y poliarticular El desequilibrio entre las células T citotóxicas y las células T reguladoras determina la falta de tolerancia a los autoantígenos. Además, las células T activadas del sistema inmunitario adquirido estimulan el sistema innato, por lo que involucran a neutrófilos, macrófagos y sinoviocitos (28). De esta forma, se amplifica la respuesta con la secreción de más mediadores inflamatorios, IL-1, IL-6 y factor de necrosis tumoral α (TNFα) (18). AIJ sistémica Desde el inicio del proceso se produce una activación preferente de fagocitos, células de la inmunidad innata que secretan interleuquinas proinflamatorias (IL-1, IL-6 e IL18) y proteínas proinflamatorias (S100A8, S100A9 y S100A12) (29). Todas estas moléculas se producen por la vía de secreción alternativa, diferente del mecanismo de transporte intracelular clásico que usa el resto de citoquinas. Se postula, que la pérdida de control de esta vía alternativa es la responsable de la inflamación sistémica (30). Además, se ha comprobado que la IL-1 es la citoquina efectora fundamental en la AIJs, actuando a nivel de la médula ósea (responsable de la neutrofilia), el centro termorregulador (fiebre) y las células endoteliales (exantema). Además, favorece la secreción de IL-6, cuyos niveles se encuentran elevados en estos pacientes, tanto en sangre como en la sinovial, y se han relacionado con manifestaciones como la fiebre, INTRODUCCIÓN33 trombocitosis, anemia, elevación de reactantes de fase aguda, retraso del crecimiento, destrucción articular y osteopenia (31) (Figura 1). Los fármacos que bloquean estas 2 citoquinas, se han convertido en la base del tratamiento de la AIJs (32,33). Los niveles de IL-18, otra citoquina que contribuye a perpetuar el proceso inflamatorio por un mecanismo de retroalimentación, se han postulado como posibles predictores del desarrollo de síndrome de activación macrofágica (SAM) (34), la complicación más grave de esta forma de AIJ. Figura 1. Fisiopatología de la AIJs. Efectos de la IL-1 y IL-6 sobre los órganos diana. Imagen extraída de: Lachmann H.J et al., Arthritis Rheum. 2011, 63: 314– 24(31). INTRODUCCIÓN34 1.5 Clínica La AIJ, como muchas otras enfermedades reumáticas es una enfermedad crónica que cursa en brotes. Durante dichos brotes los pacientes presentan manifestaciones articulares y/o extraarticulares. 1.5.1 AIJ no sistémica Manifestaciones articulares: El ACR define artritis activa en AIJ como aquella tumefacción articular no debida a sobrecrecimiento óseo o, si no existe tumefacción, limitación de la movilidad acompañada por dolor y/o molestias a la movilización. La presencia aislada de dolor, molestias a la movilización o limitación de la movilidad no indica actividad, siempre y cuando sea atribuible al daño articular producido por la artritis que se considera en la actualidad inactiva, o a etiologías no reumatológicas como traumatismos (35). El dolor articular del paciente con AIJ suele ser leve o moderado(36). Aunque no es infrecuente que el niño no tenga dolor en reposo (37), lo habitual es que éste se desencadene a la movilización, activa o pasiva, de la articulación inflamada, especialmente cuando se alcanzan los últimos grados del movimiento (1). La tumefacción articular, en el caso de la AIJ, se puede deber a la existencia de derrame intraarticular, a la hipertrofia de la membrana sinovial o a ambas. El derrame articular puede evidenciarse a través de la exploración física: a veces se pueden observar pequeñas evaginaciones de la sinovial (especialmente en las articulaciones interfalángicas, muñecas o tobillos), o quistes sinoviales; en la rodilla, el signo de la tecla indica también la existencia de derrame articular. La presencia de crepitación a la movilización sugiere la existencia de hipertrofia de la sinovial (1). INTRODUCCIÓN35 En ocasiones podemos encontrar que la articulación está caliente, pero nunca suele estar eritematosa si el origen de la artritis es la AIJ (1). Es frecuente que las articulaciones inflamadas pierdan grados de movimiento, especialmente en la extensión, aunque depende de la articulación afectada (1). También es frecuente encontrar rigidez articular, sobre todo matutina. La duración de la misma es indicadora del grado de inflamación articular; si la rigidez desaparece en menos de 5 minutos, la inflamación es mínima, mientras que si dura más de 30 minutos indica un grado considerable de inflamación articular (1). En la AIJ cualquier articulación puede verse afectada, aunque las más frecuentes son las grandes articulaciones. Las pequeñas articulaciones de pies y manos se inflaman, especialmente en la forma poliarticular y con un patrón simétrico. En el caso de la artritis relacionada con entesitis y en la AIJ oligoarticular la artritis predomina en miembros inferiores, mientras que la AIJ psoriásica se caracteriza por una afectación asimétrica de grandes y pequeñas articulaciones, con relativa frecuencia con afectación de las articulaciones interfalángicas distales (1). Por otra parte, es común que, junto con la artritis, encontremos tenosinovitis durante los brotes de actividad inflamatoria en esta patología (1). Manifestaciones extraarticulares: - Uveítis: La uveítis es la manifestación extraarticular más frecuente y que supone más morbilidad en la AIJ. Aparece en un 10-20% de los pacientes (38,39), siendo los que presentan la forma oligoarticular con ANA positivo los pacientes con mayor probabilidad de desarrollarla (40). Es una uveítis crónica anterior, a menudo con afectación bilateral que cursa en brotes (41). A pesar de su escasa expresividad clínica (los pacientes suelen estar INTRODUCCIÓN36 asintomáticos al debut), se trata de una patología muy agresiva que aún es causa de ceguera en los países desarrollados (42). Por esta razón se recomienda que la primera visita al oftalmólogo para el despistaje de uveítis se realice durante el primer mes tras el diagnóstico de AIJ, y las visitas de seguimiento, en función del grado de riesgo de uveítis (40,43). - Nódulos reumatoides: Los nódulos reumatoides subcutáneos aparecen en el 5-10% de niños con algún tipo de artritis crónica, especialmente en aquellos con poliartritis (1). En el caso de los pacientes con AIJ poliarticular factor reumatoide positivo, alrededor del 30% presentan nódulos reumatoides en las superficies de extensión, siendo este hallazgo excepcional en el resto de formas (44). 1.5.2 AIJs Síntomas sistémicos: La AIJs se caracteriza por la presencia de síntomas sistémicos y musculoesqueléticos. - Fiebre: La fiebre presenta un patrón típico, con uno o dos picos diarios de 39ºC o más, con predominio por la tarde o la noche, con un descenso hasta la normalidad en los periodos entre crisis. Durante los picos febriles, es característico el aumento de las artralgias e irritabilidad. La fiebre debe estar presente durante al menos dos semanas para cumplir los criterios diagnósticos, pero generalmente, en ausencia de tratamiento, se prolonga durante meses y reaparece en los brotes (45). - Exantema: La fiebre habitualmente se acompaña de un exantema macular eritematoso, asalmonado, migratorio y evanescente que puede aparecer en cualquier área, aunque INTRODUCCIÓN37 lo habitual es que predomine en tronco y raíz de extremidades. En ocasiones puede ser pruriginoso o tener fenómeno de Koebner asociado (45). - Síntomas musculoesqueléticos: Al inicio de las manifestaciones sistémicas la afectación articular puede ser mínima, aumentando su intensidad a lo largo de semanas o meses. La artritis habitualmente presenta un patrón poliarticular y simétrico, aunque el número de articulaciones afectadas puede ser variable tanto al inicio o como durante el curso de la enfermedad. La tenosinovitis es frecuente en los pacientes con afectación poliarticular, así como las mialgias que también son comunes durante los brotes (45) - Otras manifestaciones extraarticulares: La presencia de adenopatías y hepatoesplenomegalia es frecuente en la AIJs. Las adenopatías son típicamente no dolorosas, simétricas, firmes y móviles. La hepatoesplenomagalia suele ser más prominente durante los primeros años de enfermedad (45). La prevalencia de la afectación pericárdica en la AIJs es del 3-9%. Suele ocurrir en el niño mayor y puede tener lugar en cualquier momento de la enfermedad, generalmente coincidiendo con la exacerbación de la clínica sistémica. Los episodios tienen una duración de una a ocho semanas y la mayoría de ellos consisten en derrames pericárdicos asintomáticos, siendo raros el taponamiento cardiaco y la pericarditis crónica constrictiva (45). A veces puede aparecer pleuritis asociada a la pericarditis, observándose en alguna ocasión grandes derrames pleurales. La hipertensión pulmonar, la enfermedad pulmonar intersticial y la proteinosis alveolar son complicaciones poco frecuentes, pero habitualmente fatales (46). INTRODUCCIÓN38 1.6 Tratamiento. Los objetivos fundamentales del tratamiento son: controlar la actividad lo más precozmente posible, preservar la integridad física y psíquica del paciente, y prevenir las consecuencias a largo plazo, en definitiva, conseguir la “normalización” del niño y su familia. 1.6.1 Opciones terapéuticas • Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs): Forman parte del tratamiento sintomático inicial de la AIJ, especialmente durante el proceso diagnóstico y en las reagudizaciones de la enfermedad. Constituyen un tratamiento sintomático, pero no modifican el curso natural de la enfermedad (44). • Corticoides sistémicos: Pueden administrarse por vía oral (prednisona/prednisolona) o intravenosa en forma de pulsos (metilprednisolona). La dosis dependerá del subtipo de AIJ y la gravedad de las manifestaciones, oscilando entre 0,2-0,5 mg/kg/día en las formas oligo/poliarticulares (44) y 30 mg/kg/día en pulsos que se empleará en la AIJs, especialmente cuando existen complicaciones como el SAM (47). Aunque son seguros cuando se utilizan durante periodos cortos, sus efectos secundarios en tratamientos prolongados son múltiples, dando lugar a talla baja, hipertensión arterial, obesidad y osteoporosis entre otros. • Infiltraciones intraarticulares: Es la alternativa a los corticoides sistémicos en las formas oligo/poliarticulares, pero con menos efectos secundarios. Para evitar daño sobre el cartílago de crecimiento ésta técnica no deberá repetirse más de 3 veces/año (44). • Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME): INTRODUCCIÓN39 o Sintéticos (FAMEs): El FAME por excelencia es el Metotrexato (MTX), un antagonista del ácido fólico, ampliamente utilizado en protocolos de quimioterapia, que desde finales de los 80 se utiliza en el tratamiento de la AIJ, con una dosis baja administrada semanalmente (48), y cuya eficacia ha sido ampliamente demostrada (49–51). Su toxicidad es la principal razón para la discontinuación del tratamiento en niños con AIJ, siendo los efectos adversos más frecuentes la hepatotoxicidad y una mala tolerancia gastrointestinal. Sin embargo, los efectos pulmonares y hematológicos son anecdóticos a las dosis utilizadas para el tratamiento de esta patología (52). A dosis altas ejerce un efecto antiproliferativo, y a dosis bajas un efecto predominante antiinflamatorio. Actualmente se considera un fármaco de primera elección para esta patología (53), cuya dosis estándar es de 10-15 mg/m2/semana, no aportando beneficios su incremento (54). Hay que tener en cuenta, que los pacientes con AIJ oligoarticular extendida y poliarticular responden favorablemente, pero no tanto aquellos con AIJs (55). Los indicadores de peor respuesta son: discapacidad funcional, inflamación sistémica, el dolor, la ausencia de ANA y la artritis activa del carpo (56). Se encuentran disponibles otros FAMEs como leflunomida (inhibidor de la síntesis de la pirimidina) o sulfasalazina, pero su experiencia en niños es mucho más limitada (44). o Biológicos (FAMEb): Han constituido una revolución en el tratamiento de las enfermedades autoinmunes y autoinflamatorias en general, y concretamente en la AIJ, ya que modifican su patogenia. Los FAMEb más empleados actualmente en AIJ, así como sus indicaciones y efectos secundarios, se recogen en la tabla 4. INTRODUCCIÓN40 Tabla 4. FAMEb empleados en AIJ. FÁRMACO DOSIS Y VÍA ADMINISTRACIÓN INDICACIONES EFECTOS SECUNDARIOS Anti-TNFα Etanercept 0,8 mg/kg/sem Subcutáneo AIJp y AIJo extendida en > 2 años Artritis psoriásica y ARE en > 12 años Reactivación TB, susceptibilidad a infecciones Adalimumab AIJp y ARE: < 30 kg: 20 mg/2 sem > 30 kg: 40 mg/2 sem Uveítis*1: < 30 kg: 20 mg en sem 0,1 y después alternas >30 kg: 40 mg en sem 0,1 y después alternas Subcutáneo AIJp en > 2 años y ARE en > 6 años Uveítis asociada a AIJ > 2 años Golimumab < 40 kg: 30 mg/m2/mes > 40 kg: 50 mg/mes AIJp en > 2 años AntiIL-1 Anakinra 1-5 mg/kg/ día Subcutáneo AIJs en > 8 meses y peso corporal > 10 kg Reacción local en lugar de inyección, cuadro pseudo-gripal, neutropenia, susceptibilidad infecciones Canakinumab 4 mg/kg/ 4 sem Subcutáneo AIJs en > 2 años Neutropenia, hipersensibilidad, toxicidad hepática transitoria. AntiIL-6 Tocilizumab AIJs: < 30 kg: 12 mg/kg/2sem > 30 kg: 8 mg/kg/2sem AIJp: < 30 kg: 10 mg/kg/4sem > 30 kg: 8 mg/kg/4sem Intravenoso AIJs y AIJp en > 2 años Neutropenia, aumento de transaminasas e infecciones Abatacept (Modula coestimulación linfocitos TCTLA4 Ig) Intravenoso: 10 mg/kg/dosis 0,2, 4 sem y cada 4 sem AIJp en > 6 años Infecciones *1 Se puede administrar dosis de carga de 40 mg en < 30 kg y de 80 mg en > 30 kg en semana 0 AIJp: Artritis Idiopática Juvenil Poliarticular; AIJo: Artritis Idiopática Juvenil Oligoarticular, AIJs: Artritis Idiopática Juvenil Sistémica; Sem: semana; TB: tuberculosis; ARE: artritis relacionada con entesitis. Los avances en los tratamientos de esta entidad son continuos, por lo que probablemente dispondremos de nuevas alternativas terapéuticas en los próximos años (57). En la actualidad existen en marcha estudios tanto con nuevas moléculas como certolizumab pegol (antiTNFα) (57), ustekinumab (antiIL12/23) (58) o INTRODUCCIÓN47 Se aplica fundamentalmente en ensayos clínicos, y presenta una sensibilidad del 100% y una especificidad del 85%. Se habla de ACR pediátrico 30/50/70/90, cuando se produce una mejoría respecto al valor basal >30%, 50%, 70% ó 90% en ≥ 3 de las 6 variables. Recientemente, tanto Horneff et al.(77) como Bulatovic et al. (78), han definido los criterios de mejoría utilizando JADAS10 y JADAS27 respectivamente, cuantificando el descenso en la cifra del score según el nivel de actividad del que parta el paciente: baja (5-15), moderada (15-25) y elevada (25-40). Una vez validados estos puntos de corte en una cohorte independiente de pacientes con AIJ, estos criterios podrían usarse junto con los ACR, tanto en ensayos clínicos como en la práctica clínica para la toma de decisiones. 1.8 Complicaciones y pronóstico Las complicaciones más frecuentes de la AIJ son: - Síndrome de activación macrofágica (SAM): es la complicación más devastadora de la AIJs. Desde el punto de vista fisiopatológico, se caracteriza por una actividad prominente de linfocitos T y macrófagos, lo que conduce a una respuesta inflamatoria incontrolada. Clínicamente se caracteriza por la rápida aparición de fiebre persistente, hepatoesplenomegalia, linfadenopatías, disfunción hepática, encefalopatía, púrpura, equimosis y sangrado de mucosas, y analíticamente por citopenias y aumento de transaminasas, ferritina y triglicéridos. En el año 2016 se validaron nuevos criterios para el diagnóstico del SAM en el contexto de AIJs (79) (Tabla 8). INTRODUCCIÓN48 Tabla 8. Criterios para el diagnostico de SAM en pacientes con AIJ Un paciente febril con diagnóstico de sospecha o establecido de AIJs presenta un SAM si cumple los siguientes criterios: Ferritina > 684 ng/ml + Dos de los siguientes: Plaquetas < o= 181000/ml AST >48 U/L Triglicéridos >156 mg/dl Fibrinógeno < o =360 mg/dl Extraído de Ravelli A et al. Arthritis Rheumatol. 2016; 68(3): 566– 76 (79) - Amiloidosis: aunque actualmente su prevalencia es inferior a 0,5% (80), constituye una de las complicaciones más graves a largo plazo, especialmente de la AIJs. Puede llevar a insuficiencia renal por depósito de amiloide A en el parénquima renal. Es consecuencia de la actividad inflamatoria mantenida, y el tratamiento es el control de la enfermedad de base (45). - Retraso del crecimiento: La talla de los adultos con AIJ es inferior a la de la población general, afectando por igual a ambos sexos, sin embargo, no se han detectado alteraciones en el peso (81). Se han observado 3 factores determinantes de esta disminución de la talla: déficit nutricional, actividad de la enfermedad y tratamiento con corticoides sistémicos. Los pacientes con AIJs (hasta 50% de ellos) y poliarticular (11%) serán los más afectados (82). - Uveítis: ver apartado 1.4.1.2. Las complicaciones más frecuentes secundarias a este tipo de uveítis son: cataratas, queratopatía en banda y glaucoma (42). - Osteoporosis: tema fundamental de esta tesis doctoral que se detalla ampliamente en los apartados 2 y 3. En cuanto a la evolución de la enfermedad, en términos generales, se sabe que entre el 48 y el 77% de los pacientes alcanzan la remisión (83,84), sin embargo, el porcentaje INTRODUCCIÓN49 de recaída tras la retirada del tratamiento es elevada, especialmente en aquéllos pacientes que precisaron tratamientos biológicos (85,86). Además, existen diferencias entre las distintas categorías de AIJ. Así, en las series publicadas, la remisión de la AIJs se sitúa entre el 33 y el 83% (87,88), la de la AIJ oligoarticular persistente entre un 43 y 80% (87,88) y un 12-50% de la AIJ oligoarticular extendida (88,89). En el caso de AIJ poliarticulares, mientras que sólo el 23 y 52% remiten si son FR negativo (88,90), del 0 al 17% lo hacen si son FR positivas (88,89). A pesar de que el 60% de los pacientes con AIJ llegarán a la vida adulta sin actividad clínica, la mayoría de éstos presentarán diferentes secuelas. Ello comporta dolor, alteraciones psicológicas y limitaciones en la vida diaria, de ahí la necesidad de un adecuado y precoz control de la enfermedad en la infancia para evitar daños en el futuro. INTRODUCCIÓN50 OSTEOPOROSIS EN PEDIATRÍA 2. La osteoporosis, que se consideraba una enfermedad exclusiva del adulto hace unos años, se está convirtiendo en una enfermedad cada vez más prevalente en el niño debido al aumento de la esperanza de vida de los enfermos crónicos y al uso de medicaciones osteotóxicas, entre otros factores (91). Para poder entender las causas que llevan al desarrollo de osteoporosis es fundamental entender la fisiopatología del tejido óseo. 2.1 Componentes, tipos y funciones del tejido óseo: Los huesos están formados por dos tipos de tejido óseo: • Hueso cortical o tejido óseo compacto, que se encuentra en la superficie de los huesos largos del esqueleto apendicular. • Hueso trabecular o tejido óseo esponjoso, principal componente de los cuerpos vertebrales y de los huesos planos del cráneo y la pelvis (92). El hueso trabecular es el más activo a nivel metabólico (92). El hueso está formado por materia inorgánica en un 70%, y en un 30% por componentes orgánicos. La parte inorgánica es fundamentalmente hidroxiapatita, formada por calcio y fósforo; también contiene magnesio pero en menor proporción. La parte orgánica es la matriz, constituída de forma casi exclusiva por colágeno de tipo I, y por algunas otras proteínas no colágenas. Las células del tejido óseo son sólo un 2% del mismo. Existen tres tipos celulares en el tejido óseo: • Osteoclastos: Derivados de las células mononucleares, que reabsorben hueso. • Osteoblastos: Forman la matriz ósea. INTRODUCCIÓN51 • Osteocitos: Se diferencian de los osteoblastos y mantienen la integridad del hueso (92). Se encuentran englobados en la matriz ósea y juegan un papel fundamental en el remodelado óseo. Conforman una red de canalículos que detecta las microfracturas y pone en marcha el proceso de remodelado, que destruye el hueso dañado y lo sustituye por nuevo tejido óseo. El hueso tiene dos funciones fundamentales: servir de sujeción a los tejidos para permitir el movimiento del organismo y proporcionar un reservorio de iones fundamentales para el metabolismo(92). 2.2 Metabolismo óseo en el niño La formación del esqueleto empieza durante el crecimiento intrauterino (93), pero la mineralización ósea tiene lugar durante la infancia y la adolescencia a través de dos procesos dinámicos: modelado y remodelado. El modelado óseo consiste de la aposición de hueso cortical en la superficie perióstica. Este proceso es exclusivo de la fase de crecimiento del esqueleto (hasta la tercera década de la vida) (94), y a través de él el hueso crece en longitud y grosor. Ocurre principalmente en las fisis, a nivel del cartílago de crecimiento y está influenciado por múltiples factores hormonales, mecánicos, nutricionales, inflamatorios, etc (95). El remodelado, por el contrario, se produce a todas las edades y consiste en dos procesos opuestos: resorción y formación. El proceso se inicia con la atracción de los precursores del osteoclasto al área de la superficie ósea que va a ser remodelada, allí se diferencian a osteoclastos (96), que destruyen una pequeña zona de hueso con tres objetivos: mantener una masa ósea normal, reparar microfisuras del esqueleto y mantener la homeostasis del calcio (95). Se sigue de la formación ósea durante la cual los precursores de los osteoblastos migran a la zona destruida, se diferencian en INTRODUCCIÓN52 osteoblastos y rellenan la zona con osteoide, que después se mineraliza con calcio, fosfato y carbonato en forma de cristales de hidroxiapatita para formar hueso nuevo (95). Tras esto, la superficie ósea vuelve al estado de quiescencia, los osteoblastos se convierten en osteocitos y quedan embebidos en la matriz ósea o mueren por apoptosis (96) y los osteocitos segregan factores, como la esclerostina, que inhibe la actividad osteoclástica y promueve su apoptosis, o el factor de crecimiento fibroblástico 23, que inhibe la diferenciación del osteoblasto y la mineralización de la matriz ósea, conduciendo así al final del ciclo de remodelado (97). Este proceso está influenciado por las fuerzas mecánicas, hormonas locales y sistémicas, factores de crecimiento y diversas citoquinas (96). A nivel molecular, existen tres proteínas de la familia del TNFα que regulan los procesos de formación y resorción ósea: estas proteínas son el receptor activador del factor nuclear kappa B (RANK), el RANK-ligando (RANKL) y la osteoprotegerina (OPG). RANK es un receptor transmembrana expresado en monocitos, macrófagos y osteoclastos. El RANK, al activarse, favorece la diferenciación de los osteoclastos, así como la resorción ósea. Dicha activación tiene lugar cuando a él se une el RANKL, proteína de transmembrana expresada por los osteoblastos. La OPG es una proteína soluble, sintetizada por los osteoblastos, que se une al RANK en el mismo locus que el RANKL, pero sin activarlo y, por tanto, inhibiendo la resorción del hueso y la formación de osteoclastos. De esta forma, el equilibrio entre la formación y la resorción ósea viene determinado por la relación OPG/RANKL (98). Además, debido a que las concentraciones de calcio plasmáticas deben mantenerse en unos márgenes estrechos para conseguir la homeostasis del organismo, existen varias hormonas que influyen el metabolismo óseo; las más importantes son la hormona paratiroidea (PTH) y la 1,25-hidroxivitaminaD3. Cuando las concentraciones INTRODUCCIÓN53 plasmáticas de calcio bajan, se estimula la secreción de PTH que actúa a nivel del hueso estimulando la actividad de los osteclastos, y con ello la liberación de calcio a la sangre; también estimula la conversión de la 25-hidroxivitamina D3, forma inactiva, en 1,25-dihidroxivitamina D3, que a su vez favorece la absorción del calcio a nivel gastrointestinal. Las principales fuentes de 25-hidroxivitamina D3 son la dieta y la exposición solar, que estimula la conversión del 7-dehidrocolesterol a 25hidroxivitamina D3 a nivel de la piel (92). 2.3 Definición de osteoporosis infantil La osteoporosis es una enfermedad caracterizada por una disminución de la masa ósea y la presencia de alteraciones de la microarquitectura del tejido óseo, que conducen a un incremento de la fragilidad ósea y, consecuentemente, a un riesgo elevado de presentar fracturas (99). En el adulto, la osteoporosis se diagnostica en base a la desviación estándar (DE) de DMO con respecto a la media de pico de masa ósea en adultos jóvenes sanos de su mismo sexo, es decir, al máximo valor de masa ósea alcanzado en el varón o la mujer joven. Esta DE se denomina T-score y el riesgo de fractura para cada T-score en el adulto es perfectamente conocido. De esta forma, hablamos de osteopenia cuando Tscore se sitúa entre −1 y −2,5, y de osteoporosis cuando está por debajo de −2,5 (100). La adquisición de la masa ósea tiene lugar durante la infancia y la adolescencia, por lo que no tendría sentido en estas etapas diagnosticar osteoporosis comparando la masa ósea del paciente con el máximo pico de masa ósea alcanzado por el adulto joven. En los niños es necesario definir un nuevo concepto para este fin: Z-score. Z-score es el número de DE que se aleja la DMO o el contenido mineral óseo (CMO) del paciente con respecto a la media de DMO o CMO de los controles sanos de su edad y INTRODUCCIÓN54 sexo(101). Sin embargo, son muchos los factores que influyen en el riesgo de fractura en el niño, y Z-score es solo uno de ellos, de forma que, en la actualidad, no hay estudios en niños que hayan conseguido correlacionar un determinado valor Z-score con un riesgo exacto de fractura, al contrario de lo que ocurre en el adulto (101). Por ello, el diagnóstico de osteoporosis infantil no se basa en criterios densitométricos, al menos no de forma exclusiva, definiéndose actualmente como: • Presencia de una o más fracturas vertebrales en ausencia de enfermedad local o traumatismo de elevada energía (independientemente del Z-score de DMO o CMO del paciente), o • Z-score de DMO o CMO inferior a −2 DE (ajustado a la talla en caso de niños con talla inferior al percentil 3) asociado a una historia de fracturas clínicamente significativas, considerándose como tal: – Dos o más fracturas de huesos largos por debajo de los 10 años, o – Tres o más fracturas de huesos largos por debajo de los 19 años. Además, un Z-score de DMO superior a -2 DE no excluye la posibilidad de que exista fragilidad ósea. Es por ello, que en niños con factores de riesgo, la simple existencia de fracturas espontáneas o con traumatismos de baja energía es suficiente para hacer el diagnóstico de osteoporosis, independientemente del resultado de la densitometría, cuya realización se recomienda para completar la valoración (102). Por otro lado, en ausencia de fracturas por fragilidad, la existencia de un Z-score de CMO o DMO igual o inferior a -2 DE se denomina “baja DMO para la edad cronológica” (bDMOec) (101). INTRODUCCIÓN55 2.4 Magnitud del problema En niños, no existen datos acerca de la prevalencia ni de la incidencia de osteoporosis infantil; tampoco en relación a bDMOec. Los estudios realizados hasta el momento determinan estos parámetros únicamente en grupos de riesgo, básicamente en enfermos crónicos (103–106). La prevalencia de osteoporosis cambia radicalmente en función de la enfermedad de base, arrojando datos muy dispares que van desde un 86,7% de prevalencia de osteoporosis en niños con enfermedad de Duchenne (103), o el 39% en afectos de parálisis cerebral infantil (104) a una prevalencia cercana al 8% tanto en pacientes con LES (105), como con EII (106). Sin embargo, sí que disponemos de datos sobre la prevalencia de esta patología en adultos en nuestro país. En el estudio realizado por Díaz-Curiel et al se objetivó una prevalencia del 12,73% (IC del 95%, 10,92-14,54%) de las mujeres mayores de 20 años; dicha prevalencia aumentaba con la edad, llegando a ser del 22,8% en las mayores de 50 años (107). Además se ha observado una prevalencia del 8,1% en la población masculina española (108). Esta prevalencia aumenta en adultos afectos de patologías crónicas, como es la AR, llegando a casi duplicar la prevalencia en adultos sanos (109). Así, si tenemos en cuenta que la adquisición de masa ósea tiene lugar durante la infancia y la adolescencia, y que el hecho de no alcanzar un adecuado pico de masa ósea al final de la etapa de crecimiento predispone al desarrollo de osteoporosis en la edad adulta, podemos entender el impacto en la calidad de vida a largo plazo que podría tener una inadecuada formación ósea en las primeras etapas de la vida. INTRODUCCIÓN56 2.5 Diagnóstico. Interpretación de la densitometría de doble energía en niños. En la actualidad existen diversas técnicas para medir la DMO. La ideal sería aquélla que, sin ser invasiva, fuera capaz de medir de forma precisa la masa y geometría del hueso en crecimiento (110). Sin embargo, y a pesar de que la densitometría de doble energía (DXA) es incapaz de diferenciar el hueso cortical del trabecular o de medir la DMO volumétrica o la geometría ósea, sigue siendo la técnica de elección para valorar el CMO y la DMO de área según la Pediatric Position Development Conferences (PDC) de 2013 (102). La DXA de columna lumbar (L1-L4) y la corporal total son las más adecuadas en niños. A pesar de ello, la DXA tiene determinadas dificultades para su interpretación en niños. En primer lugar, hay que comparar sus resultados con los de controles normales de la misma edad, sexo y raza. Por otra parte, se requiere un ajuste adicional en función de la talla del paciente. Esto se debe a que la DXA mide la DMO areal, y no la volumétrica, de forma que en niños que tienen una talla baja para su edad y por tanto unos huesos más pequeños de lo esperable para su edad, la DXA interpreta que son huesos con menor DMO y no más pequeños (figura 3). De esta forma, y para valorar adecuadamente la influencia del tamaño del hueso en la DMO medida mediante DXA, la Guía del 2013 de la PDC recomienda ajustar la DMO medida en columna lumbar mediante el volumen óseo o por el Z-score de talla (102). En este sentido, Zemel, en el año 2010 ya señaló que para interpretar adecuadamente la DXA en niños era necesario dicho ajuste, e incluso elaboró una fórmula matemática para realizarlo (111). INTRODUCCIÓN63 a través de la formación de hueso nuevo en un lugar diferente al de la reabsorción, con modificaciones en la forma y masa óseas (139). Las acciones de osteoclastos y osteoblastos no están acopladas durante los procesos de modelado, de forma que se introduce aún mayor variabilidad en sus valores, restándoles especificidad (140). Los marcadores, tanto de formación como de reabsorción, aumentan durante el desarrollo esquelético de forma directamente proporcional a la velocidad de crecimiento (141,142), y no hay ningún marcador específico para el modelado ni para el remodelado (143), de forma que sus concentraciones pueden ser similares en un niño con un remodelado alto y una baja tasa de crecimiento y en un niño normal (140). Igualmente, puede ocurrir que un paciente tenga una baja DMO, tanto por aumento del remodelado con niveles elevados de ambos tipos de marcadores, como por inhibición del turnover óseo, con valores bajos de los mismos (144,145). Los niveles de vitamina D también afectan significativamente a la concentración de marcadores del metabolismo óseo (146). Sin embargo, esta relación es diferente en niños y adultos. Mientras que en el adulto un nivel elevado de vitamina D se asocia con poco recambio óseo (y por tanto, con bajos niveles de marcadores), en la infancia, y especialmente durante la pubertad, los marcadores se encuentran más elevados cuanto más altos son los niveles de vitamina D. Probablemente esto se deba a que en este periodo las necesidades basales de calcio se encuentran aumentadas y la vitamina D favorece su absorción intestinal, de forma que los niños con mayores niveles plasmáticos de vitamina D tienen una mayor disponibilidad de calcio para la formación de la masa ósea (146). Así, parece razonable que los valores normales de los MMO en adultos sean diferentes de los niveles normales en niños, de hecho, en comparación con el adulto, los niños tienen niveles muy elevados de MMO debido al crecimiento óseo y a un INTRODUCCIÓN64 recambio óseo más acelerado (146). Existen varios trabajos que han logrado definir los valores normales de muchos de los MMO durante la infancia y la adolescencia teniendo en cuenta el sexo, la edad y el estadio puberal (140,141,146,147). Por último, aunque en el adulto los marcadores del metabolismo óseo pueden ser medidos en sangre o en orina, en el niño es importante tener en cuenta que sus tasas de excreción urinaria siguen un ritmo circadiano, por lo que para una adecuada valoración lo ideal es orina recogida durante 24 horas (141,148), lo cual puede llegar a ser especialmente complicado, sobre todo en niños pequeños. Además, los valores de estos marcadores en orina deben ajustarse en función de la creatinina urinaria, que a su vez se modifica con la edad y con la masa muscular del individuo, por lo que en pediatría es más útil la determinación plasmática de los marcadores (140,141,149). A pesar de que existen muchos MMO, ninguno de ellos tiene todas las características de un marcador ideal, además, ninguno es específico del modelado ni del remodelado (150). Por todo esto, es importante usar más de un MMO para el estudio del metabolismo óseo en general, y especialmente en el niño, ya que el valor predictivo de cada marcador de forma aislada es pobre (151). Debido a todos estos factores, a diferencia de lo que ocurre en adultos, los MMO en niños en tratamiento con bifosfonatos no deben guiar los cambios en el mismo, sino que sólo son útiles para monitorizar el cumplimiento y como medida de la efectividad de la terapia antirresortiva (152). 2.7 Factores de riesgo y prevención: Dividimos los factores de riesgo de osteoporosis en el niño en factores modificables, parcialmente modificables y no modificables (tabla 10). INTRODUCCIÓN65 La prevención de la osteoporosis debe comenzar en la edad pediátrica, donde se deben optimizar todos los factores, modificables y parcialmente modificables, para favorecer el alcance del máximo pico de masa ósea (153). A nivel nutricional, un bajo aporte energético, proteico o de calcio (tabla 11) o unos niveles inadecuados de vitamina D entorpecen la formación de hueso y la adecuada mineralización del mismo (153), por lo que son aspectos a los que debemos prestar atención durante las primeras etapas de la vida. La recomendación general en cualquier niño es inculcar unos adecuados hábitos alimenticios y suplir las necesidades de dichos nutrientes a través de la dieta, de forma que sólo se suplemente con calcio a aquéllos niños con factores de riesgo para el desarrollo de osteoporosis y siempre junto con vitamina D. Ni siquiera los niños con enfermedades crónicas deben suplementarse sistemáticamente, debiendo restringir dicha suplementación a aquéllos pacientes que vayan a tomar corticoides a dosis iguales o superiores a 5 mg/día de prednisona durante 3 meses o más (154). Por otra parte, la creciente preocupación por el riesgo de cáncer de piel ligado a la exposición solar ha propiciado una verdadera pandemia de déficit en vitamina D, que sin duda influirá en la obtención de un adecuado pico de masa ósea (155,156). Es por ello que la Academia Americana de Pediatría duplicó hace unos años las recomendaciones de vitamina D dadas en 2003 (157). De acuerdo con su comité científico, la suplementación debe hacerse con 400 UI diarias en las situaciones recogidas en la tabla 12 (166). Existen también otros nutrientes cuyo déficit se ha relacionado con osteoporosis. Entre ellos podemos destacar el magnesio (que se deposita junto con el P y el Ca en el hueso), el zinc, la vitamina K (cofactor para la síntesis de osteocalcina), la vitamina C (implicada en la matriz colágena), el retinol, vitaminas del grupo B, los niveles de INTRODUCCIÓN66 sodio y potasio etc., de forma que una dieta rica en fruta y verdura favorece la salud ósea (158,159). Tabla 10. Factores de riesgo de osteoporosis en la infancia. Modificables Nutricionales Ingesta calórica Ingesta proteica Ingesta de calcio Ingesta de fósforo Vitamina D Otros (vitaminas K, grupo B, Mg, K,…) Estilo de vida Radiación solar Ejercicio físico Tabaco Alcohol Parcialmente modificables Enfermedades de riesgo Prematuridad Embarazo y lactancia en adolescentes Malabsorción intestinal Fibrosis quística Celiaquía Enfermedad Inflamatoria Intestinal Alergias alimentarias Intolerancia crónica a la lactosa Hepatopatía crónica Nefropatía crónica Parálisis cerebral Enfermedades reumatológicas crónicas,… Hormonales Tratamiento con corticoides Hiperparatiroidismo Hipogonadismos,…. No modificables Genética Sexo Raza Modificado de: Alonso Franch M, Redondo Del Rio MP, Suarez Cortina L. An Pediatr. 2010;72(1):80 e1–11 (153). Existen además factores no nutricionales que afectan a la formación del hueso. El consumo de tabaco (160), así como el de alcohol han demostrado disminuir la adquisición de masa ósea. El primero, a través de la inhibición del apetito y del ejercicio físico (160); el segundo tanto por la disminución de la absorción intestinal de calcio, la interferencia en el metabolismo hepático de la vitamina D y la inhibición de INTRODUCCIÓN67 la actividad de los osteoblastos, como por las alteraciones hormonales que provoca como el hipogonadismo y el hipocortisolismo (153). En cuanto al ejercicio físico, éste ha demostrado favorecer la resistencia del hueso y mejorar el contenido mineral óseo en múltiples estudios, siendo el ejercicio que soporta peso el que más beneficioso resulta en este sentido (161,162). Otro punto a tener en cuenta es la exposición solar. Los rayos ultravioletas facilitan la transformación de la provitamina D de la piel en su forma activa (163), sin embargo, la acción de dicha radiación está influenciada por diversos factores: superficie cutánea expuesta al sol, grado de pigmentación de la piel, masa corporal, latitud, estación, polución ambiental, etc, por lo que es difícil emitir recomendaciones generales para la prevención de la osteoporosis, ya que además los rayos solares también entrañan potenciales riesgos (153). A este respecto, el mayor consenso alcanzado hasta el momento recomienda una exposición moderada (cara y extremidades) de 5–10 min, 2-3 veces por semana (164,165). Diversos fármacos pueden influir en el hueso, entre ellos, los corticoides son los más utilizados en pediatría. Éstos fármacos son especialmente osteotóxicos, de forma que hasta a dosis bajas pueden interferir con la mineralización ósea (153). Tabla 11. Recomendaciones de la ingesta de calcio en la edad pediátrica. Edad Criterio Calcio 0-5 meses Contenido en leche humana 210 mg/día 6-11 meses Leche humana + alimentación complementaria 270 mg/día 1-3 años Extrapolación del grupo de 4-8 años 500 mg/día 4-8 años Máxima retención de calcio 800 mg/día 9-18 años Máxima retención de calcio 1300 mg/día Extraido de: Alonso Franch M, Redondo Del Rio MP, Suarez Cortina L. An Pediatr. 2010;72(1):80 e1–11 (153). INTRODUCCIÓN68 Tabla 12. Recomendaciones de la Academia Americana de Pediatría para la suplementación con vitamina D en la infancia(166). Se deberá suplementar con 400 UI de vitamina D al día en cualquiera de estas situaciones: Todo recién nacido, desde los primeros días de vida hasta el año de edad. Niños de 1-2 años que deban tomar leche o derivados desnatados. Niños mayores que tomen menos de 1 litro de leche sin fortificar con vitamina D. Adolescentes que no lleguen a tomar 400 UI/día. Niños con riesgo especial de deficiencia en vitamina D (malabsorción, medicación antiepiléptica) deben recibir diariamente dosis más altas en función de la tasa sérica de 25-OH vitamina D. Monitorizar cada 3 meses. Todos los niños cuya tasa de 25-OH vitamina D sea inferior a 50 nmol/l, hasta su normalización. De esta forma, la prevención de la osteoporosis en el niño se debe llevar a cabo optimizando al máximo todos los factores de riesgo modificables y parcialmente modificables. En algunos casos concretos, como ya se ha documentado, puede estar indicada la suplementación con calcio y vitamina D. En cuanto a la posibilidad de alguna medida profiláctica farmacológica en el niño, la mayor parte de los autores no lo recomienda (167,168), sin embargo, algunos trabajos apuntan que podría ser eficaz (169) y cada vez parece más justificada la realización de ensayos clínicos de profilaxis primaria con bifosfonatos (170). De hecho, recientemente algunos expertos han apoyado su uso profiláctico en pacientes seleccionados como niños con leucemia linfoblástica aguda, enfermedades inflamatorias, tratamientos prolongados con dosis altas de corticoides o aquéllos pacientes crónicos cuyo Z-score de DMO mantiene una tendencia descendente (170). INTRODUCCIÓN69 2.8 Tratamiento: El abordaje de la osteoporosis infantil secundaria debe ser multidisciplinar, implicando a rehabilitadores, nutricionistas, reumatólogos y endocrinólogos, entre otros (91). Existen múltiples medidas no farmacológicas que han demostrado mejorar la salud ósea de la población pediátrica como son el control de la enfermedad de base, minimizar tratamientos osteotóxicos, aumentar la exposición solar y el ejercicio que soporta peso, así como una adecuada nutrición (171). En lo referente a los suplementos nutricionales, múltiples estudios han señalado la importancia de un aporte adecuado de calcio para una correcta mineralización ósea (172–175). Sin embargo, ni siquiera en pacientes pediátricos con osteoporosis existe una buena evidencia de que la suplementación con calcio y vitamina D tenga un efecto positivo (176), y únicamente existen datos suficientes para recomendarla en aquellos pacientes con aporte dietético de calcio insuficiente o con hipovitaminosis D (176). Además, en general, es preferible optimizar el aporte de calcio a través de la dieta debido a la posibilidad de efectos adversos cardiovasculares y extraesqueléticos de la suplementación farmacológica (177). Tanto dicha suplementación como la optimización de los factores protectores y la minimización de los factores de riesgo de osteoporosis, pueden ser útiles en la prevención de la osteoporosis en el niño y pueden resultar efectivas en el tratamiento de casos leves, sin embargo, con frecuencia resultan insuficientes (91). Es por esto, y ante los alentadores resultados obtenidos en osteoporosis primaria, fundamentalmente en osteogénesis imperfecta (178), por lo que en la última década, el uso de los bifosfonatos se ha empezado a hacer extensivo a la osteoporosis secundaria en el niño (168,179–181). INTRODUCCIÓN70 Los bifosfonatos son análogos sintéticos del pirofosfato, que se unen al hueso a través de una de sus cadenas y al osteoclasto a través de la otra, inhibiendo la resorción ósea (179). Se concentran selectivamente en el esqueleto, fundamentalmente en lugares con alta tasa de remodelado y, a esos niveles, reducen la resorción ósea, aumentan la DMO, manteniendo e incluso mejorando las propiedades estructurales y materiales del hueso, e incluso pudiendo prolongar la vida media de los osteocitos (181). Existen en la actualidad múltiples estudios sobre el uso de los bifosfonatos en osteoporosis secundaria en la edad pediátrica, sin embargo, son escasos los ensayos controlados y los estudios existentes son muy heterogéneos, por lo que es difícil extraer conclusiones (168). Aunque en general los efectos preliminares parecen positivos y hay un buen perfil de seguridad a corto plazo, los datos no son suficientes para establecer su indicación. En una revisión sistemática realizada en el año 2007 se concluye que, a la luz de los estudios realizados hasta la fecha, su uso únicamente está justificado en el contexto de ensayos clínicos pediátricos (168) o en casos graves donde la fragilidad ósea tuviera una repercusión significativa en la calidad de vida del paciente (168,179–181). Sin embargo, revisiones no sistemáticas más recientes apoyan también su uso en niños menos sintomáticos pero con alto riesgo de sufrir fracturas osteoporóticas, definiendo como tales aquellos en los que, tras un seguimiento, la trayectoria del Zscore de DMO es descendente o ante fractura vertebral que empeora o simplemente no mejora de forma espontánea (152,170). A la heterogeneidad de los estudios en cuanto a las características de los pacientes, el tipo de bifosfonato utilizado, la dosis administrada y las variables resultado analizadas (179) se suma otra dificultad más: la nueva definición de osteoporosis en el niño fue redactada en el año 2013. Así, algunos artículos, como la revisión sistemática INTRODUCCIÓN71 comentada, incluyen pacientes que no en todos los casos cumplen los criterios de osteoporosis infantil tal y como hoy los conocemos. Los avances en el conocimiento de la biología del hueso, especialmente en lo concerniente a la red de señales entre osteoblastos, osteoclastos y osteocitos, han llevado al reconocimiento de nuevas dianas terapéuticas, y por tanto a la formulación de nuevos agentes para el tratamiento de la osteoporosis (182). Entre éstos, el denosumab, un anticuerpo monoclonal antagonista del RANKL, que tiene ya indicación en la osteoporosis del adulto (183), y ha sido utilizado en osteogénesis imperfecta tipo IV en niños (184). Existen también otros anticuerpos monoclonales (blosozumab, romosozumab…) que actualmente están en estudio en adultos (182). Todos ellos podrían constituir alternativas futuras de tratamiento en osteoporosis infantil. INTRODUCCIÓN72 ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL Y DENSIDAD MINERAL ÓSEA 3. En los pacientes con AIJ, la adquisición de masa ósea está inhibida por mecanismos directos e indirectos derivados de la inflamación, del tratamiento y de la inmovilización (185,186). 3.1 Prevalencia de osteoporosis en los pacientes con AIJ En los pacientes con AIJ confluyen muchos factores que propician que el pico de masa ósea no sea óptimo. Múltiples estudios, utilizando diferentes métodos para la valoración de la masa ósea, han encontrado valores de DMO y CMO (tanto en hueso cortical como en trabecular) más bajos que en controles sanos (187–191). Estos hallazgos también se han confirmado en adultos con AIJ (192–194). En cuanto a la prevalencia de osteoporosis y bDMOec en pacientes con AIJ, los estudios publicados son escasos y además no es fácil extraer conclusiones fiables de los mismos. En primer lugar, la mayoría de ellos estudian la existencia de fracturas en pacientes seleccionados, bien por tener especial gravedad (195,196) o altas tasas de uso de corticoides (197,198). Estos trabajos recogen una tasa de fracturas de entre el 5 y el 45%, pero no son extrapolables a la población general de niños con AIJ. Por otra parte, gran parte de estos trabajos se llevaron a cabo antes del 2013 (187– 190,192,194,199), año en el que la Sociedad Internacional de Densitometría Clínica redefinió el concepto de osteoporosis en el niño (102). Existen también algunos estudios realizados con posterioridad a dicha fecha (200), pero en los que el Z-score de DMO no se ajusta según la talla, como recomienda la PDC en su última guía (102). En el estudio realizado por Dey et al. (191), se seguían todas estas recomendaciones, obteniendo más de un 25% de baja densidad mineral ósea para la edad cronológica en INTRODUCCIÓN79 En adultos con AR son varios los trabajos que han estudiado el efecto de diferentes anti-TNF α (infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab y certolizumab) sobre la salud ósea. Si bien, algunos estudios no encontraron relación entre estos tratamientos y la DMO (261,262), la mayoría muestran un efecto beneficioso sobre la DMO lumbar, de cuello femoral y corporal total, aunque parecen ser menos efectivos para prevenir la pérdida ósea yuxtaarticular que la actividad inflamatoria local conlleva (258,263,264). Si este efecto osteoprotector es o no independiente de la inhibición de la actividad inflamatoria no está claro, puesto que hay trabajos que apuntan en una dirección y en la contraria (260,265). Aunque en niños con AIJ no hay muchos estudios (256,257,259), todos apuntan en la misma dirección. Los anti-TNF α parecen tener un efecto beneficioso sobre la salud ósea, probablemente relacionado con la inhibición de la actividad inflamatoria que ejercen, así como con la disminución de dosis de glucocorticoides que dicho control de la enfermedad permite (256). Además, dicho efecto podría verse incrementado cuando los antiTNF-α se utilizan en combinación con MTX (259). En cuanto al tocilizumab (antiIL-6) existen trabajos en modelos animales que muestran su efecto inhibitorio de la osteoclastogénesis y de la formación de erosiones óseas (266). Al igual que ocurre con los antiTNF-α no está claro si dicho efecto es dependiente o no del control de la enfermedad de base (266,267). Los estudios realizados en adultos con AR han demostrado que este efecto positivo sobre la salud ósea es independiente de la vía de administración, observándose tanto con tocilizumab intravenoso, como cuando se administra por vía subcutánea (268– 270). Aunque la mayor parte de los estudios se centran en los cambios observados a nivel de los MMO (267–270), existen también algunos que valoran los cambios en la DMO valorada mediante DXA (271). INTRODUCCIÓN80 En niños con AIJ, no existe en la actualidad ningún trabajo que valore los cambios en la DMO bajo este tratamiento. Únicamente existen algunos estudios pequeños que valoran el efecto sobre la osteoporosis radiológica yuxtaarticular, arrojando resultado heterogéneos (272–274). Los fármacos antiIL-1 son los menos estudiados en la actualidad a nivel de metabolismo óseo, existiendo únicamente trabajos en modelos animales que muestran una reducción en la pérdida ósea local yuxtaarticular, pero no a nivel sistémico (275). 3.2.3 Otros factores Existen otra serie de factores relacionados con la AIJ que influyen en la adquisición de masa ósea. Entre ellos, los más destacables son los factores nutricionales, en concreto el aporte de calcio y vitamina D, la disminución en la práctica de ejercicio físico, los cambios en el índice de masa corporal, así como el retraso puberal que con relativa frecuencia podemos ver en estos pacientes (276). • Aporte de calcio y vitamina D El calcio y la vitamina D son fundamentales para el mantenimiento de la homeostasis y para facilitar el modelado, remodelado y el crecimiento lineal del hueso (195,242,277). La vitamina D favorece la absorción de calcio a nivel intestinal. Además, parece aumentar la fuerza muscular (278–280), un determinante mayor de la DMO. La deficiencia de vitamina D es más prevalente en pacientes con enfermedades autoinmunes/autoinflamatorias (195,281,282). Los factores que se han relacionado con dicho déficit han sido: una menor exposición solar, la obesidad, la malabsorción INTRODUCCIÓN81 inducida por la inflamación sistémica y determinados tratamientos como los corticoides, que pueden favorecer la destrucción de la vitamina D (195,282–286). • Actividad física: El ejercicio físico ayuda a incrementar la masa ósea durante la etapa de crecimiento y a mantenerla durante la edad adulta (287) llegando a condicionar hasta un 17% del pico de DMO (288). El ejercicio físico más apropiado para aumentar la DMO es aquél que soporta carga. Este tipo de ejercicio provoca aumentos de tensión en el tejido óseo, que es monitorizado por el sistema de osteocitos (242). Cuando la tensión del sistema óseo supera un determinado nivel, se estimula a osteoblastos y osteoclastos a reforzar al hueso en el lugar que soporta dicha tensión, incrementándose la DMO en esa localización (289). Además, este efecto parece ser mayor durante la etapa de crecimiento, de forma que en un estudio realizado en mujeres deportistas se observó cómo el pico de masa ósea era superior cuanto a menor edad se habían iniciado en el deporte, en concreto, el momento idóneo parecían los inicios de la pubertad (290). Por otra parte, si se deja de practicar ejercicio, sus beneficios van desapareciendo progresivamente (291,292). Muchos niños con enfermedades reumáticas como la AIJ no se ajustan a las recomendaciones de ejercicio físico en tiempo e intensidad, 60 minutos al día de ejercicio moderado-vigoroso (293). Esto ocurre no sólo durante los brotes de actividad inflamatoria, sino también en los pacientes que se encuentran en remisión, en los que diferentes trabajos han observado una baja capacidad tanto aeróbica como anaeróbica (294–297), especialmente las niñas (298). INTRODUCCIÓN82 • Índice de masa corporal (IMC) y composición corporal: Los niños con enfermedades reumáticas crónicas, con frecuencia tiene aumentados el IMC y el índice de masa grasa (IMG) (293), y disminuido el índice de masa magra (IMM) (299,300). La relación entre el IMC y la DMO es controvertida, pues hay estudios que apoyan que un aumento del IMC incrementa el riesgo de fracturas (301), mientras que otros han observado una relación directamente proporcional entre IMC y DMO (206), reflejando cómo un adecuado estado nutricional repercute positivamente en la adquisición de masa ósea. En cuanto al papel que desempeña la composición corporal en la formación ósea, múltiples estudios han demostrado una relación positiva de la masa magra sobre la DMO (200,302), de forma que la masa muscular parece ser el principal determinante de la masa ósea (303). Sin embargo, el efecto de la grasa corporal sobre el hueso es mucho más controvertido. Aunque la mayor parte de los trabajos realizados apuntan hacia un efecto positivo de la grasa corporal sobre la DMO (304,305), también encontramos autores que no encontraron relación alguna (200,302) y otros que defienden un efecto negativo (306). • Retraso puberal: La pubertad es un momento crucial en la adquisición de masa ósea (307), de forma que hasta el 25% del pico de masa ósea se adquiere en los dos años de máxima velocidad de crecimiento (308). Las enfermedades crónicas pediátricas, en general, favorecen el retraso en el desarrollo puberal, entre ellas la AIJ (307). Además dicho INTRODUCCIÓN83 retraso parece ser mayor cuanto mayor es la actividad inflamatoria de la enfermedad (307,309). La alteración hormonal durante esta etapa podría tener consecuencias deletéreas sobre la adquisición de masa ósea (310). La prevalencia de retraso puberal en niños con AIJ se sitúa en torno al 15%, y es 10 veces superior a la de los niños sanos (311). El retraso de la pubertad en niños con AIJ parece disminuir la adquisición de masa ósea en la pubertad (307). JUSTIFICACIÓN! 87 JUSTIFICACIÓN La osteoporosis, actualmente un problema de salud pública, es una enfermedad cada vez más reconocida en la práctica pediátrica. La AIJ, patología que debuta por definición en la infancia o adolescencia, puede interferir en la adquisición de masa ósea y por tanto condicionar que estos pacientes alcancen un menor pico de masa ósea al final de la etapa de crecimiento, haciéndolos más susceptibles de desarrollar osteoporosis de forma precoz durante la etapa adulta. Entre los factores implicados se encuentran la actividad inflamatoria, la corticoterapia y el sedentarismo, sin embargo, existe controversia sobre sus efectos. Además, existe incertidumbre tanto sobre el papel de los fármacos modificadores de enfermedad como del propio proceso fisiopatológico implicado en la pérdida de masa ósea. Múltiples investigaciones han estudiado la prevalencia de bDMOec en niños con AIJ obteniendo datos variables, que oscilan entre 2,5 (194) y 33% (200). La mayoría utilizan definiciones obsoletas, además, ningún estudio pediátrico ha sido realizado en nuestro país, por lo que desconocemos la situación de nuestros pacientes en este sentido. Por todo esto, consideramos de gran importancia dilucidar los principales mecanismos que entorpecen la adquisición de masa ósea y favorecen la osteoporosis en las enfermedades inflamatorias crónicas. La identificación de los factores implicados, y posiblemente modificables en la edad pediátrica, podría permitir establecer medidas de prevención en dicha población. En este sentido, consideramos que la AIJ representa un modelo ideal para estudiarlos, ya que el hecho de ser pacientes pediátricos, hace que los fenómenos inflamatorios no se encuentren interferidos por otros muchos factores (a diferencia de los adultos) como son la comorbilidad, los JUSTIFICACIÓN! 88 tratamientos concomitantes o la discapacidad ligada a la enfermedad, puesto que la mayoría serán pacientes de corta evolución. Dado que muchos mecanismos involucrados en la inhibición de la adquisición de masa ósea, y posiblemente en el aumento de osteoporosis a largo plazo, podrían ser compartidos por otras enfermedades inflamatorias sistémicas, se espera que cualquier conocimiento obtenido en AIJ pudiera servir de base para la investigación en otras patologías autoinmunes de debut en la infancia. No obstante, somos conscientes de las dificultades del estudio, ya que es previsible encontrarnos con gran variedad de pacientes con diferentes subtipos de AIJ, que presentan diferentes grados de control de la enfermedad, y por tanto distinto grado de inflamación sistémica. Además, debido a la práctica ausencia de estudios observacionales a largo plazo que analicen las consecuencias futuras, derivadas de la adquisición de un menor pico de masa ósea, tampoco sabemos si es posible prevenir el desarrollo de osteoporosis y sus consecuencias mediante un control estrecho de los factores que la favorecen. Por todos estos motivos, hemos considerado pertinente la realización de la presente tesis doctoral. La prevención de la osteoporosis desde la etapa infantil es fundamental para alcanzar una óptima salud ósea en la etapa de adultos. PACIENTES-Y-MÉTODOS! 95 PACIENTES Y MÉTODOS DISEÑO 1. Estudio observacional de corte transversal en una cohorte de pacientes con AIJ PACIENTES 2. - Población diana: pacientes con AIJ. - Población de estudio: pacientes con AIJ menores de 16 años atendidos por la Unidad de Reumatología Pediátrica del Hospital Materno-Infantil de Málaga. - Muestra de estudio: Entre la población de estudio se reclutó consecutivamente una muestra de 92 pacientes con AIJ que cumplieron todos los criterios de inclusión y ninguno de exclusión. - Periodo de estudio: Desde el 1 de julio 2014 al 30 de mayo 2015 - Criterios de inclusión: • Niños de 5 a 16 años de edad. • Raza caucásica • Diagnosticados de AIJ según los criterios de ILAR (Edmonton, 2001), en seguimiento por la Unidad de Reumatología Pediátrica del Hospital MaternoInfantil de Málaga. • Que hayan firmado el consentimiento informado de participación en este estudio (padres o tutores legales o los mismos participantes si tuvieran capacidad legal). - Criterios de exclusión: • AIJ oligoarticular de curso monoarticular. PACIENTES-Y-MÉTODOS! 96 • Recibir tratamiento osteotóxico no indicado por AIJ. • Recién nacidos pretérmino de menos de 37 semanas de edad gestacional. • Peso al nacimiento inferior a 2500 g. • Padecer otra enfermedad crónica diferente a AIJ. • Evidencia de una enfermedad significativa no controlada de forma concomitante que afecte al sistema nervioso o endocrino, hígado, riñón o tracto gastrointestinal. • Infección activa. LUGAR DE REALIZACIÓN DEL ESTUDIO 3. Los pacientes se reclutaron consecutivamente de la consulta de Reumatología Pediátrica del Hospital Materno-Infantil de Málaga. Nuestro centro es un hospital pediátrico de tercer nivel y centro de referencia para la provincia de Málaga, campo de Gibraltar y Melilla. Dentro de la provincia de Málaga atiende a una población pediátrica de referencia de 262.946 menores de 16 años y tiene en seguimiento activo alrededor de 150 pacientes con AIJ. La Unidad de Reumatología Pediátrica está compuesta por 3 especialistas en Reumatología pediátrica, dos de ellas pediatras. PROTOCOLO DE ESTUDIO 4. Durante una de las visitas rutinarias realizadas a la Unidad de Reumatología Pediátrica se ofreció a las familias de los pacientes que cumplían los criterios de inclusión la posibilidad de participar en el estudio. Tras aceptar su participación, los padres firmaron el consentimiento informado (apéndice 1). Los pacientes mayores de 12 años además firmaron el asentimiento informado (apéndice 2). De la misma forma se hizo con los consentimientos para el almacenamiento de las muestras en Biobanco (apéndices 3 y 4). Todas las familias fueron entrevistadas, efectuando la realización PACIENTES-Y-MÉTODOS! 97 de los cuestionarios de calidad de vida (CHAQapéndice 5), hábitos nutricionales (apéndice 6) y actividad física (apéndice 7). Posteriormente, los pacientes fueron explorados físicamente por la reumatóloga pediátrica responsable y se derivaron al hospital de día médico pediátrico donde se han llevado a cabo las extracciones analíticas. Una vez en el hospital de día, las medidas antropométricas fueron tomadas por la auxiliar de enfermería; la extracción analítica por la enfermera. De cada paciente se obtuvieron dos alícuotas de sangre. Una de ellas fue enviada al laboratorio de nuestro centro y la otra se almacenó en el Biobanco de nuestro centro para ser posteriormente enviada al Centro CIMES, donde se realizó la determinación de IL-6 y TNFα. De cada paciente se recogieron datos antropométricos y de maduración sexual, variables clínicas y de tratamiento. Además, se realizó DXA mediante densitómetro HOLOGIC Explorer (S/N 91625) (con medición de masa ósea, grasa y magra) y estudio metabólico óseo que incluía niveles plasmáticos de calcio, fosforo y magnesio, paratohormona intacta (PTHi), P1NP, CTx y 25-hidroxi-vitamina D3 . La extracción analítica se realizó a primera hora de la mañana tras ayuno mínimo de 6 horas. El aporte diario de calcio se estimó mediante encuesta dietética de frecuencias (apéndice 6) que valoraba la ingesta en la semana previa a la realización de la DXA. Para ello se tuvieron en cuenta los suplementos de calcio que algunos pacientes estaban recibiendo, especialmente aquellos tratados con corticoides. La actividad física se midió mediante el cuestionario PAQ-C (Physical Activity Questionnaire for Children) en los menores de 12 años (312) y el cuestionario PAQ-A (Physical Activity Questionnaire for Adolescents) en los mayores de 12 años(313), ambos validados, con puntuación de 1 a 5. PACIENTES-Y-MÉTODOS! 98 VARIABLES DE ESTUDIO 5. 5.1 Variables dependientes: • DMO valorada mediante: § Z-score de DMO de columna lumbar ajustado a talla, según ajuste propuesto por Zemel et al (111). Se realizó densitometría de doble absorción con densitómetro HOLOGIC Explorer (S/N 91625) a los pacientes seleccionados. Dicha exploración se realizó con menos de 1 mes de diferencia con respecto a la extracción de sangre para las determinaciones analíticas. • Estado del metabolismo óseo valorado mediante: § P1NP (ng/ml): Se realizó inmunoensayo “ECLIA” por electroquimioluminiscencia para la determinación cuantitativa de concentraciones de P1NP en suero, mediante kits Elecsys®. El kit no establece valores normales para niños. § CTx (ng/ml): Se realizó inmunoensayo “ECLIA” por electroquimioluminiscencia para la determinación cuantitativa de concentraciones de CTx en suero, mediante kits Elecsys®. El kit no establece valores normales para niños. § P1NP/CTx: Como medida de la relación entre la formación y la resorción ósea. PACIENTES-Y-MÉTODOS! 99 5.2 Variables independientes: • Datos epidemiológicos y antropométricos o Nombre, apellidos y teléfono o Número de historia o Fecha de realización del protocolo o Sexo: Varón/Mujer o Edad (años) o Peso (kg), percentil y SDS (standars desviation score) o Talla (m), percentil y SDS o Velocidad de crecimiento (cm/año), percentil y SDS. Valorados mediante la talla medida en las visitas rutinarias anterior y posterior a la visita de inclusión en el estudio (aproximadamente 4-6 meses antes y 4-6 meses después). o Índice de masa corporal [IMC = peso (kg) ÷ talla (m)2], percentil y SDS. o Índice de Waterlow I: [Peso real (kg)/Peso para la talla en p50] x 100 o Índice de Waterlow II: [Talla real (cm)/Talla p50 para la edad] x 100 o Índice de Shukla: [(Peso real/ Talla real)/(Peso p50/talla p50 para la edad)] x 100. Como población de referencia se utilizaron los datos del Estudio transversal de crecimiento de 2008 (314), actualizados en 2010. o Desarrollo puberal: Prepúber/Púber o Ingesta de calcio (mg/día) valorada mediante encuesta dietética de frecuencias (apéndice 6) PACIENTES-Y-MÉTODOS! 100 o Cuestionario sobre ejercicio físico: § Niños menores de 12 años: PAQ-C (Physical Activity Questionnaire for Children) (312). Sigue el mismo formato de preguntas que el de adolescentes. La única diferencia es que tiene una pregunta más en la que se valora la actividad física durante los recreos del colegio. § Adolescentes 12-17 años: PAQ-A (Physical Activity Questionnaire for Adolescents) 12 años (313) . Está formado por 9 preguntas que valoran distintos aspectos de la actividad física realizada por el adolescente mediante una escala de Likert de 5 puntos, si bien sólo se utilizan 8 preguntas para calcular la puntuación final. Valora la actividad física realizada en los últimos 7 días durante su tiempo libre, durante las clases de educación física, así como en diferentes horarios durante los días de clase (comida, tardes y noches) y durante el fin de semana. La puntuación final se obtiene mediante la media aritmética de las puntuaciones obtenidas en las 8 preguntas. La pregunta 9 sólo sirve para conocer si el adolescente estuvo enfermo o existió alguna circunstancia que le impidió realizar actividad física esa semana, en cuyo caso se invalidarían los resultados anteriores. o Tiempo que dedican a realización de actividades sedentarias (en horas), diferenciando el fin de semana del resto de días (315). PACIENTES-Y-MÉTODOS! 101 • Datos clínicos sobre la artritis idiopática juvenil o Categoría de AIJ (sistémica, poliarticular FR positivo/negativo, oligoarticular persistente/extendida, ARE, psoriásica, indiferenciada) o Fecha de inicio de los síntomas o Fecha de diagnóstico de la AIJ o Presencia de uveítis si/no o Datos sobre la artritis: o Escala visual analógica (EVA) del dolor valorado por el paciente/padres (0-10 cm) o EVA de la actividad de la enfermedad evaluada por el médico (0-10 cm) o Número de articulaciones dolorosas (NAD) 0-27 o Número de articulaciones tumefactas (NAT) 0-27 o Número de articulaciones limitadas (NAL) 0-27 o CHAQ (Childhood Health Assesment Questionnarie) 0-3. Es una medida específica de enfermedad sobre el estado funcional que comprende dos índices, discapacidad y falta de confort. Fue cumplimentado por niños mayores de 9 años o los padres en menores de esta edad. Ha demostrado su utilidad en pacientes de 1-19 años (316) (apéndice 5). o JADAS 27 (Juvenile arthritis disease activity score) (73) 0-57 o Tiempo de evolución de la enfermedad (años) o Tiempo de actividad clínica de la enfermedad (meses) o Tratamiento que recibe en la actualidad: Ninguno/FAMEs /FAMEb/FAMEs + FAMEb PACIENTES-Y-MÉTODOS! 102 o Tratamiento que ha recibido previamente: Ninguno/FAMEs/FAMEb/FAMEs + FAMEb o Duración del tratamiento (meses): FAMEs/FAMEb/FAMEs + FAMEb o Tratamiento con corticoides sistémicos: Edad inicio/ Dosis total de corticoides recibida (mg/kg)/ Dosis media recibida (mg/kg/año) desde el diagnóstico/ Dosis media recibida (mg/kg/año) desde el nacimiento/ Duración total (días)/ Tiempo transcurrido desde la última dosis de corticoides hasta la realización de la DXA (días). • Valoración de la composición corporal: o Índice de masa magra (IMM): masa magra (kg)/talla2 (m) o Índice de masa grasa (IMG): masa grasa (kg)/ talla2 (m) • Variables de laboratorio o 25-OH vitamina D (ng/ml): Tecnica : ECLIA (ElectroChemiLuminiscence Inmuno Assay); Reactivos ROCHE Autoanalizador Modular Elecsys 170 Limite de sensibilidad 3 ng/ml Linealidad 3 - 70 ng/ml o VSG (mm en la 1ª hora) o PCR (mg/l) o PCR ultrasensible (PCR-hs) (mg/l): Técnica de látex de alta sensibilidad; Reactivos BioSystems Límite de detección: 0,06 mg/l PACIENTES-Y-MÉTODOS! 103 Intervalo de medida: 0,06-15 mg/l En ficha técnica ofrece como valores de referencia: - Varones: 5-13 años: < 1,45 mg/l; 14-18 años: < 2,13 mg/l - Mujeres: 5-18 años: < 1,90 mg/l o FR (UI) o ANA (título): Tecnica Inmunofluorescencia Indirecta Reactivos WERFEN (IZASA) Autoanalizador Sustrato Linea celular Hep-2 o TNFα (pg/ml): la cuantificación de TNFα humano se realizó mediante enzimo-inmunoensayo (ELISA) con técnica de sándwich. Se usaron kits QuantiGlo®. Rango normal de 0 a 8,1 pg/ml. o IL – 6 (pg/ml): se efectuó un ELISA por quimioluminiscencia para la determinación cuantitativa de concentraciones de IL6 humana en suero, mediante kits QuantiGlo®. El rango normal que establece el kit es de 0 a 5,84 pg/ml. DEFINICIONES OPERATIVAS 6. • Talla baja: SDS de talla inferior a -2 para su edad y sexo. • Maduración sexual: o Prepúberes: Estadio Tanner 3 o inferior o Púberes: Estadio Tanner 4 o superior. • Niveles de vitamina D: o Sin déficit: > 20 ng/ml o Déficit moderado: 15-20 ng/ml o Déficit grave: < 15 ng/ml (317). PACIENTES-Y-MÉTODOS! 104 • Actividad de la enfermedad: o Enfermedad clínicamente inactiva: Definida por el ACR (67) como la presencia simultánea de los siguientes ítems: § No evidencia de artritis activa en ninguna articulación. § No fiebre, exantema, serositis, esplenomegalia o linfadenopatía generalizada atribuible a AIJ. § No evidencia de uveítis activa definida de acuerdo al grupo de trabajo para la estandarización de la nomenclatura de uveítis (menos de una célula en un campo de 1 x 1 mm en la exploración con lámpara de hendidura) § VSG o PCR normales o, si están elevadas, que no sea atribuible a AIJ. § Evaluación global de la enfermedad realizada por el médico con la mejor puntuación posible en la escala que se utilice. § Rigidez matutina ≤15 minutos. En esta categoría podemos diferenciar si el paciente se encuentra o no con tratamiento sistémico: § Remisión con tratamiento: inactividad articular y oftalmológica durante al menos 6 meses con tratamiento farmacológico. § Remisión sin tratamiento: inactividad durante al menos 12 meses tras la suspensión del tratamiento RESULTADOS! 113 RESULTADOS Desde el 1 de septiembre de 2014 hasta el 30 de abril de 2015 se reclutaron de forma prospectiva un total de 96 pacientes para el estudio, de los cuales se incluyeron finalmente 92. Una vez recogidas todas las muestras, en 6 de ellas comprobamos que no se había extraído muestra suficiente para llevar a cabo todas las determinaciones o bien se produjo algún error en el procesamiento de las mismas, por lo que fueron excluidas. La muestra inicial procedía de todos los pacientes en seguimiento por nuestra unidad con diagnóstico de AIJ. En la figura 6 podemos ver el flujo de inclusión/exclusión de niños en el estudio. Como puede verse, tras excluir las formas monoarticulares, los pacientes menores de 5 años y los que padecían otras enfermedades, se ofreció la participación en el estudio a 103 pacientes, de los cuales rechazaron 5. Por ello, finalmente se incluyeron 92 niños y adolescentes menores de 16 años. Figura 6. Flujo de inclusión y exclusión de pacientes RESULTADOS! 114 ESTUDIO DESCRIPTIVO 1. 1.1 Características demográficas La muestra de pacientes con AIJ seleccionada presentaba una edad mediana algo superior a los 11 años, con un claro predominio de mujeres y el 70% se encontraban en estadio Tanner III o inferior (tabla 13). Tabla 13. Características demográficas de los pacientes 1.2 Características clínicas • Subtipos de AIJ: Los pacientes incluidos pertenecían a diferentes categorías según la clasificación ILAR (tabla 14), siendo el subtipo más frecuente la AIJ oligoarticular persistente a la que pertenecen casi la mitad de los pacientes. Tabla 14. Clasificación de los pacientes según la categoría de AIJ (ILAR) SUBTIPO DE AIJ N % Sistémica 10 10,9 Oligoarticular persistente 40 43,5 Oligoarticular extendida 13 14,1 Poliarticular FR positivo 2 2,2 Poliarticular FR negativo 19 20,7 Artritis relacionada con entesitis 5 5,4 Psoriásica 2 2,2 Indiferenciada 1 1,0 Total 92 100 FR: factor reumatoide VARIABLE TOTAL (N= 92) Sexo (Varón), n (%) 33 (35,8) Edad en años, mediana (RIQ) 11,42 (8,5813,67) Prepúber, n (%) 65 (70,65) RESULTADOS! 115 • Actividad de la enfermedad (tabla 15): Los pacientes con AIJ presentaron una mediana de tiempo de evolución de la enfermedad algo superior a 6 años, presentando actividad clínica durante un año de mediana aproximadamente. En el momento de realización del protocolo, en el 50% de niños la enfermedad se encontraba en remisión o inactividad con tratamiento, consiguiéndose esta situación sin tratamiento en algo más de un 20% de la muestra. Entre los que presentaban actividad de la enfermedad, en más del 80% ésta se localizaba a nivel articular y sólo en algo menos del 4,5% se apreció a nivel ocular. Tabla 15. Características clínicas generales de la enfermedad VARIABLE TOTAL (N= 92) Tiempo de evolución de la AIJ1 (años), mediana (RIQ) 6,12 (3,22-9,10) Tiempo de actividad clínica2 (días), mediana (RIQ) 363,58 (231,00752,00) FR +, n (%) 2 (2,2) ANA +, n (%) 17 (18,5) ANA título, media (ELISA) (±DE) 0,34 (0,36) Uveítis, n (%) 18 (19,6) Control de la enfermedad Remisión/ inactividad sin tratamiento, n (%) 21 (22,8) Remisión/ inactividad con tratamiento, n (%) 46 (50) Activa, n (%) 25 (27,2) Tipo de actividad Artritis, n (%) 21 (84,0) Uveítis, n (%) 3 (12,0) Ambas, n (%) 1 (4,0) 1Tiempo transcurrido desde la fecha de inicio de los síntomas de AIJ hasta la fecha de inclusión en el estudio 2Tiempo de actividad clínica: se calculó sumando la duración de los diferentes brotes de la enfermedad en los que se documentó actividad inflamatoria por los profesionales; ANA: anticuerpos antinucleares; FR: factor reumatoide RESULTADOS! 116 Si valoramos el nivel de actividad global de la muestra mediante diferentes parámetros (tabla 16), objetivamos como la media de JADAS27 fue inferior a 2, lo que indica que los pacientes incluidos presentaban un bajo nivel de actividad. Este hecho se comprobó valorando la cifra media de reactantes de fase aguda, especialmente la mediana de PCR ultrasensible (PCRhs) que resulta ser < 1 mg/l. La afectación clínica más frecuente fue la de una única articulación tumefacta/limitada. Tabla 16. Parámetros relacionados con la actividad de la enfermedad VARIABLE TOTAL (N=92) EVA médico (1-10 cm), media (±DE) 0,70 (1,43) EVA paciente/padres (1-10 cm) media (±DE) 0,76 (1,69) NAT (0 - 27), mediana (RIQ) 0,0 (0,0-0,0) NAT=1, n (%) 10,0 (10,7) NAL (0 - 27), mediana (RIQ) 0,0 (0,0-0,0) NAL=1, n (%) 7,0 (7,6) NAD (0 - 27), mediana (RIQ) 0,0 (0,0-0,0) NAD=1, n (%) 3,0 (3,3) PCR (mg/l), mediana (RIQ) 2,9 (2,9-2,9) PCRhs (mg/l), mediana (RIQ) 0,47 (0,15-1,76) VSG (mm/h), mediana (RIQ) 6,0 (3,5-10,5) JADAS27, media (±DE) 1,92 (4,09) CHAQ, media (±DE) 0,16 (0,32) EVA: Evaluación visual analógica; PCR: Proteína C Reactiva; PCRhs: Proteína C Reactiva ultrasensible; VSG: Velocidad de sedimentación globular; NAT: Nº Articulaciones tumefactas, NAL: Nº Articulaciones limitadas; NAD: Nº Articulaciones dolorosas; JADAS 27: Score actividad de la enfermedad (AIJ) sobre 27 articulaciones; CHAQ: Cuestionario de evaluación de discapacidad adaptado a la infancia 1.3 Características relacionadas con el tratamiento En relación al tratamiento recibido por los pacientes (figura 7), casi todos recibieron FAMEs en algún momento de su evolución, siendo metotrexato el más usado (98,8%), mientras que los FAMEb se indicaron en algo más del 40% de casos. RESULTADOS! 117 En el momento de la realización del estudio, el empleo de metotrexato se redujo a menos de la mitad de los pacientes y el de fármacos biológicos a un tercio de ellos. Las dianas terapéuticas más usadas fueron los anti-TNFα, seguidos de los anti-IL-1 y anti-IL-6. El tiempo de exposición a estos fármacos se recoge en la tabla 17. Figura 7. Tratamiento con FAME FAMEs: fármaco antirreumático modificador de la enfermedad sintético; FAMEb: fármaco antirreumático modificador de la enfermedad biológico Tabla 17. Características del tratamiento con FAME VARIABLE TOTAL (N=92) Tratamiento actual FAMEs actual, n (%) 41 (44,50) FAMEb actual, n (%) 28 (30,43) Tipo FAMEb Anti IL-1, n (%) 5 (17,9) Anti IL-6, n (%) 2 (7,1) Anti TNF-α, n (%) 21 (75) Duración del tratamiento Duración FAMEs (meses), mediana (RIQ) 36,5 (18,5 – 64,75) Duración FAMEb (meses), mediana (RIQ) 34,5 (14,75 – 43,75) Duración total FAME (meses), mediana (RIQ) 46,0 (23,0-74,0) FAME: fármaco antirreumático modificador de la enfermedad; FAMEs: fármaco antirreumático modificador de la enfermedad sintético; FAMEb: fármaco antirreumático modificador de la enfermedad biológico; IL - 1: Interleukina 1; IL - 6: Interleukina 6; TNF - α: Factor de necrosis tumoral α. 95,7%! 43,6%! 44,5%! 30,43%! FAMEs! FAMEb! Actual! Previo! RESULTADOS! 118 Del total de la muestra, 9 pacientes nunca recibieron corticoides sistémicos. Tanto la dosis media como la acumulada que recibieron el resto de pacientes, así como la duración de dicho tratamiento se recogen en la tabla 18. Tabla 18. Dosis y duración del tratamiento con corticoides sistémicos VARIABLE TOTAL (N=81) Edad de inicio CTCs (años), mediana (RIQ) 5,13 (2,41 – 8,54) Dosis total de CTCs recibida (mg de prednisona*), mediana (RIQ) 52,77 (16,38238,08) Dosis CTCs durante los brotes (mg de prednisona*/kg/día), mediana (RIQ) 0,33 (0,20-1,53) Dosis acumulada (mg de prednisona*/kg/día) desde el debut, mediana (RIQ) 0,01 (0,01-0,04) Dosis acumulada (mg de prednisona*/kg/día) desde el nacimiento, mediana (RIQ) 0,01 (0,01-0,02) Tiempo total con CTCs (días), mediana (RIQ) 117,5 (51,25 – 159,75) Tiempo desde la última dosis de CTCs recibida hasta DXA (días), mediana (RIQ) 815,5 (268,5 – 1275,0) CTCs: corticoides sistémicos; DXA: Absorciometría dual de doble energía *Mg de prednisona o dosis equivalente 1.4 Características relacionadas con el metabolismo óseo 1.4.1. Medidas antropométricas y composición corporal. Si observamos las variables antropométricas de la tabla 19, comprobamos cómo los percentiles medios de peso, talla e IMC de nuestra población se encontraban por debajo del percentil 50. El 20% de la muestra presentaba datos compatibles con desnutrición, y en torno al 3% de la misma obesidad. Sólo el 2% de la muestra presentaba talla inferior al percentil 3. RESULTADOS! 119 Tabla 19. Características antropométricas de la cohorte de pacientes con AIJ VARIABLE TOTAL (N=92) Peso Mediana en kg (RIQ) 39,85 (25,8851,68) Percentil, mediana (RIQ) 38 (20,75 - 62) SDS, mediana (RIQ) - 0,32 (-0,83 – 0,31) Talla Mediana en cm (RIQ) 146,75 (18,7575,50) Percentil, mediana (RIQ) 49,5 (17,75 – 75,50 ) SDS, media (±DE) - 0,04 (1,11) TALLA BAJA, n (%) 2 (2,17) IMC Mediana en kg/m2 (RIQ) 17,46 (15,42 -20,56) Percentil, mediana (RIQ) 32 (17,75-65,00) SDS, mediana (RIQ) - 0,49 (-0,96 -0,39) OBESIDAD, n (%) 3 (3,3) SOBREPESO, n (%) 12 (13,0) Índice de Waterlow I (%), mediana (RIQ) 94,51 (84,58109,76) Índice de Waterlow II (%), media (±DE) 99,64 (5,13) Índice de Shukla (%), mediana (RIQ) 93,12 (85,10104,55) DESNUTRICIÓN Leve, n (%) 16 (17,4) Moderada, n (%) 3 (3,3) IMC: índice de masa corporal; SDS: desviación estándar Los resultados de masa ósea, masa grasa y masa magra, que fueron valorados mediante DXA, se encuentran recogidos en la tabla 20. RESULTADOS! 120 Tabla 20. Composición corporal valorada mediante DXA. DMO: Densidad mineral ósea; CMO: Contenido mineral óseo; BDMOec: baja densidad mineral ósea para la edad cronológica;; IMG: índice de masa grasa; IMM: índice de masa magra. 1.4.2 Metabolismo fosfocálcico Los valores de los iones y hormonas implicados en el metabolismo fosfocálcico se recogen en la tabla 21. Las medias de DE de los marcadores del metabolismo óseo estudiados, P1NP y CTx, fueron de -0,03 y -0,59 respectivamente, es decir los valores medios de ambos marcadores fueron inferiores a los datos de referencia de niños sanos. Si bien, los valores medios de vitamina D eran superiores al límite bajo de la normalidad, más del 30% de los pacientes presentaban déficit moderado de vitamina D. Ninguno presentó déficit grave. VARIABLE TOTAL (N=92) Z-score de DMO, media (±DE) 0,054 (1,05) Z-score DMO ajustado por talla, media (±DE) 0,04 (0,94) CMO (g/cm2), media (±DE) 0,94 (0,12) CMO ajustado a talla (g/cm2), mediana (RIQ) 1,13 (0,371,71) BDMOec, n (%) 2 (2,2) Masa grasa (kg), mediana (RIQ) 27,37 (19,2033,41) IMG (kg/m2), mediana (RIQ) 4,43 (2,936,71) Masa magra (kg), media (±DE) 27,38 (9,56) IMM (kg/m2), mediana (RIQ) 12,41 (11,3713,47) RESULTADOS! 127 Tabla 27. DMO y MMO según subtipo de AIJ DMO: Densidad mineral ósea; P1NP: Propéptido aminoterminal del procolágeno tipo I ; CTx: Telopéptido carboxilo-terminal de colágeno tipo I 2.2.2 Otras características clínicas Tampoco se encontraron diferencias en ninguna de las variables principales en función del tiempo de evolución de la AIJ, el título máximo de ANA ni la puntuación CHAQ (tabla 28). Tabla 28. Relación entre de DMO y MMO y tiempo de evolución de la enfermedad y CHAQ DMO: Densidad mineral ósea; P1NP: Propéptido aminoterminal del procolágeno tipo I ; CTx: Telopéptido carboxilo-terminal de colágeno tipo I • Parámetros relacionados con la actividad inflamatoria No se hallaron diferencias en el Z-score de DMO ajustado a talla, niveles plasmáticos de P1NP y CTx ni en la relación entre ellos en función de la actividad inflamatoria valorada mediante criterios de Wallace (Figuras 13, 14, 15 y 16). VARIABLE AIJs AIJOp AIJOe/AIJp ARE/AIJps p P1NP (ng/ml), 639,3 (163,2) 522,6 (302,8) 551,8 (282,0) 717,5 (326,1) 0,256 CTx (ng/ml), 1,37(0,34) 1,23 (0,52) 1,29 (0,44) 1,40 (0,37) 0,708 P1NP/CTx, 470,2 (68,5) 409,9 (165,6) 413,7 (129,8) 500,8 (178,9) 0,277 VARIABLE Años de evolución (p) CHAQ (p) Z-score ajustado a talla, media (±DE) -0,11 (0,314) 0,097 (0,440) P1NP (ng/ml) 0,028 (0,799) -0,154 (0,222) CTx (ng/ml) 0,092 (0,406) -0,004 (0,976) P1NP/CTx -0,061 (0,579) -0,220 (0,079) RESULTADOS! 128 Figura 13. Diferencias de DMO según grado de actividad de la enfermedad Figura 14. Diferencias en niveles plasmáticos de P1NP según grado de actividad de la enfermedad Figura 15. Diferencias en niveles plasmáticos de CTx según grado de actividad de la enfermedad p"="0,703 p"="0,836 p"="0,203 RESULTADOS! 129 Figura 16. Diferencias en la relación entre P1NP y CTx según grado de actividad de la enfermedad Como podemos observar en la tabla 29, el Z-score de DMO ajustado a la talla mostró una correlación negativa con la PCRhs y con el tiempo de actividad clínica, éste último muy cercano a la significación estadística. Además, la relación entre P1NP y el CTx mostró correlación negativa significativa con la actividad inflamatoria medida mediante JADAS27 (tabla 29). Tabla 29. Relación entre DMO y MMO y parámetros de actividad inflamatoria Z-SAT: Z-score de densidad mineral ósea ajustado a tallaDMO: Densidad mineral ósea; P1NP: Propéptido aminoterminal del procolágeno tipo I ; CTx: Telopéptido carboxiloterminal de colágeno tipo I VARIABLE Tiempo actividad clínica (días) (p) EVA médico (p) EVA paciente (o) Nº articulaciones activas (p) PCR (mg/l) (p) PCRhs (mg/l) (p) VSG (mm/h) (p) JADAS 27 (p) Z-SAT -0,212 (0,052) -0,004 (0,974) 0,157 (0,149) -0,018 (0,867) -0,089 (0,440) -0,372 (< 0,001) 0,185 (0,115) 0,071 (0,517) P1NP (ng/ml) 0,027 (0,806) -0,121 (0,271) -0,177 (0,108) -0,035 (0,750) -0,055 (0,639) -0,148 (0,180) -0,058 (0,627) -0,186 (0,09) CTx (ng/ml) 0,086 (0,440) -0,018 (0,873) -0,1 (0,363) -0,006 (0,954) -0,155 (0,183) -0,118 (0,285) -0,162 (0,174) -0,054 (0,623) P1NP/ CTx -0,092 (0,406) -0,132 (0,233) -0,225 (0,039) -0,052 (0,641) 0,069 (0,557) -0,079 (0,478) 0,068 (0,568) -0,221 (0,044) p"="0,469 RESULTADOS! 130 2.3 Relación entre la DMO y los MMO con los tratamientos recibidos. • Tratamiento con FAME No se hallaron diferencias en el Z-score de DMO ajustado a talla, ni en los marcadores de formación y resorción ósea, en función del tratamiento recibido previamente o en la actualidad con FAMEs o FAMEb (tablas 30, 31, 32, 33). Tabla 30. Diferencias en DMO y niveles de MMO según tratamiento previo con FAMEs VARIABLE FAMEs previo No FAMEs previo p Z-score de DMO ajustado a talla, media (±DE) 0,07 (0,96) 0,78 (0,36) 0,204 P1NP (ng/ml), mediana (RIQ) 536,3 (414,6-704,1) 474,8 (323,6-556,23) 0,292 CTx (ng/ml), media (±DE) 417,41 (141,77) 433,59 (158,11) 0,528 P1NP/CTx, mediana (RIQ) 424,23 (332,08 -510,79) 429,97 (254,23-531,18) 0,838 DMO: Densidad mineral ósea; P1NP: Propéptido aminoterminal del procolágeno tipo I ; CTx: Telopéptido carboxilo-terminal de colágeno tipo I Tabla 31. Diferencias en DMO y niveles de MMO según tratamiento previo con FAMEb VARIABLE FAMEb previo No FAMEb previo p Z-score de DMO ajustado a talla, media (±DE) 0,13 (1,00) 0,07 (0,94) 0,770 P1NP (ng/ml), mediana (RIQ) 583,4 (395,8764,3) 519,0 (439,4673,0) 0,776 CTx (ng/ml), mediana (RIQ) 1,21 (0,971,53) 1,22 (0,97-1,51) 0,864 P1NP/CTx, media (±DE) 417,41 (141,77) 433,59 (158,12) 0,629 DMO: Densidad mineral ósea; P1NP: Propéptido aminoterminal del procolágeno tipo I ; CTx: Telopéptido carboxilo-terminal de colágeno tipo I RESULTADOS! 131 Tabla 32. Diferencias en DMO y niveles de MMO según tratamiento actual con FAMEs VARIABLE FAMEs actual No FAMEs actual p Z-score de DMO ajustado a talla, media (±DE) 0,07 (0,96) 0,78 (0,36) 0,204 P1NP (ng/ml), mediana (RIQ) 477,5 (347,0731,6) 577,45 (451,93700,63) 0,119 CTx (ng/ml), mediana (RIQ) 1,19 (0,92-1,56) 1,29 (1,011,51) 0,210 P1NP/CTx, mediana (RIQ) 393,5 (277,08512,73) 433,36 (391,50506,82) 0,857 DMO: Densidad mineral ósea; P1NP: Propéptido aminoterminal del procolágeno tipo I ; CTx: Telopéptido carboxilo-terminal de colágeno tipo Tabla 33. Diferencias en DMO y niveles de MMO según tratamiento actual con FAMEb VARIABLE FAMEb actual No FAMEb actual p Z-score de DMO ajustado a talla, media (±DE) -0,16 (0,97) 0,18 (0,94) 0,145 P1NP (ng/ml), mediana (RIQ) 596,5 (444,0841,7) 519,0 (409,6663,3) 0,328 CTx (ng/ml), mediana (RIQ) 1,3 (0,971,72) 1,2 (0,971,49) 0,341 P1NP/CTx, mediana (RIQ) 433,28 (363,21512,73) 425,83 (304,40510,54) 0,923 DMO: Densidad mineral ósea; P1NP: Propéptido aminoterminal del procolágeno tipo I ; CTx: Telopéptido carboxilo-terminal de colágeno tipo I Tampoco se encontraron diferencias en función del tiempo de tratamiento con FAMEs, FAMEb, ni con FAME en general (tabla 34). RESULTADOS! 132 Tabla 34. Relación entre DMO y niveles de MMO con tiempo de tratamiento con FAME. VARIABLE Tiempo tratamiento FAMEs (meses) (p) Tiempo tratamiento FAMEb (meses) (p) Tiempo tratamiento FAME (p) Z-score ajustado a talla -0,096 (0,375) 0,062 (0,570) -0,028 (0,793) P1NP (ng/ml) -0,023 (0,834) 0,036 (0,744) -0,003 (0,977) CTx (ng/ml) 0,084 (0,442) -0,004 (0,973) 0,02 (0,878) P1NP/CTx -0,101 (0,353) -0,027 (0,807) -0,055 (0,615) DMO: Densidad mineral ósea; P1NP: Propéptido aminoterminal del procolágeno tipo I ; CTx: Telopéptido carboxilo-terminal de colágeno tipo I • Tratamiento corticoideo: No se encontraron diferencias en el Z-score de DMO ajustado para la talla en función de si los pacientes habían recibido o no corticoides sistémicos en algún momento de la evolución (figura 17). Figura 17. Diferencias en DMO según el tratamiento con corticoides sistémicos p"="0,808 RESULTADOS! 133 Tampoco se hallaron diferencias estadísticamente significativas en los niveles de P1NP ni de CTx según el tratamiento con corticoides sistémicos (figuras 18 y 19). Figura 18. Diferencias en niveles de P1NP según el tratamiento con corticoides sistémicos Figura 19. Diferencias en niveles de CTx según el tratamiento con corticoides sistémicos p"="0,469 p"="0,707 RESULTADOS! 134 Y la relación entre ambos marcadores no mostró diferencias en función de si los pacientes habían sido tratados o no con corticoides sistémicos en algún momento de la evolución de la enfermedad (figura 20). Figura 20. Diferencias en la relación entre P1NP y CTx según el tratamiento con corticoides sistémicos Como se puede observar en la tabla 35, se encontró una posible relación entre el nivel plasmático de CTx y la dosis media de prednisona recibida por día de tratamiento con los mismos, y entre el cociente P1NP/CTx y la dosis de corticoides recibida desde el nacimiento, aunque no llegaron a ser estadísticamente significativas. p"="0,469 RESULTADOS! 135 Tabla 35. Relación entre DMO y MMO con parámetros relacionados con la corticoterapia sistémica VARIABLE Z-SAT (p) P1NP (ng/ml) (p) CTx (ng/ml) (p) P1NP/CTx (p) Edad de inicio CTCs (años) -0,079 (0,491) -0,004 (0,970) -0,032 (0,786) -0,127 (0,274) Dosis total de CTCs recibida (mg de prednisona) 0,038 (0,731) -0,02 (0,858) -0,068 (0,540) 0,076 (0,495) Dosis CTCs por día de tratamiento (mg de prednisona/kg/día) 0,135 (0,243) -0,162 (0,165) 0,192 (0,099) -0,033 (0,780) Dosis acumulada (mg de prednisona/kg/día) desde el debut 0,035 (0,748) 0,105 (0,343) 0,068 (0,541) 0,154 (0,163) Dosis acumulada (mg de prednisona/kg/día) desde el nacimiento -0,002 (0,984) 0,139 (0,211) 0,123 (0,266) 0,176 (0,111) Tiempo total con CTCs (días) -0,079 (0,472) 0,137 (0,218) 0,117 (0,293) 0,152 (0,170) Tiempo desde la última dosis de CTCs recibida hasta DXA (días) 0,044 (0,700) 0,032 (0,784) -0,07 (0,548) 0,020 (0,861) Z-SAT: Z-score de densidad mineral ósea ajustado a talla; P1NP: Propéptido aminoterminal del procolágeno tipo I ; CTx: Telopéptido carboxilo-terminal de colágeno tipo I; CTCs: Corticoides sistémicos; DXA: Absorciometría dual de doble energía 2.4 Relación de la DMO y los MMO con las medidas antropométricas La DMO valorada mediante Z-score de DMO ajustado a la talla mostró correlación positiva con la talla, aunque no con el percetil ni con la DE de la misma. Además, ambos marcadores y la relación entre ellos presentaron correlación positiva y estadísticamente significativa con la velocidad de crecimiento, como se puede observar en la tabla 36. RESULTADOS! 136 Tabla 36. Relación entre la DMO y los niveles de MMO con talla y velocidad de crecimiento. VARIABLE Z-SAT (p) P1NP (ng/ml) (p) CTx (ng/ml) (p) P1NP/CTx (p) Talla Total (cm) 0,335 (0,002) -0,011 (0,923) 0,044 (0,688) -0,042 (0,706) Percentil de talla -0,186 (0,087) 0,033 (0,769) 0,156 (0,156) -0,069 (0,531) SDS de talla -0,143 (0,190) 0,079 (0,475) 0,159 (0,149) -0,066 (0,549) Velocidad de crecimiento Total (cm/año) 0,076 (0,494) 0,311(0,004) 0,270 (0,013) 0,279 (0,010) Percentil de velocidad de crecimiento -0,075 (0,495) -0,024 (0,828) -0,011 (0,923) -0,077 (0,485) SDS de velocidad de crecimiento -0,094 (0,396) -0,048 (0,663) -0,036 (0,745) -0,094 (0,394) Z-SAT: Z-score de densidad mineral ósea ajustado a talla; P1NP: Propéptido aminoterminal del procolágeno tipo I ; CTx: Telopéptido carboxilo-terminal de colágeno tipo I; SDS: Desviación estándar. El Z-score de DMO ajustado para la talla mostró correlación positiva con percentil y DE de peso, con el IMC, su percentil y su DE, con los índices de Waterloo I y Shukla y con el índice cintura/cadera. Además la relación P1NP/CTx se modificó a favor de la resorción a mayor peso corporal de forma significativa (tabla 37). RESULTADOS! 143 Figura 29. Correlación entre el Z-score de DMO ajustado para la talla y el IMG Figura 30. Correlación entre el Z-score de DMO ajustado para la talla y el IMM rho$=$0,215 p$=$0,05 rho$=0,392 p$<$0,001 RESULTADOS! 144 2.6 Relación entre DMO y MMO con otros parámetros analíticos del metabolismo fosfocálcico. La DMO valorada mediante Z-score de DMO ajustado a talla, presentó correlación negativa tanto con los niveles plasmáticos de P1NP como con los de CTx (tabla 40). Tabla 40. Relación entre DMO y MMO y con otros parámetros analíticos del metabolismo fosfocálcico. VARIABLE Z-score de DMO ajustado a talla (p) P1NP (ng/ml) (p) CTx (ng/ml) (p) P1NP/CTx (p) Calcio total (mg/dl) -0,187 (0,101) -0,067 (0,566) 0,008 (0,942) -0,134 (0,249) Fósforo (mg/dl) -0,052 (0,648) 0,347 (0,002) 0,330 (0,004) 0,214 (0,063) Magnesio (mg/dl) 0,117 (0,294) -0,078 (0,490) -0,036 (0,752) -0,054 (0,635) PTHi (pg/ml) -0,048 (0,662) 0,073 (0,510) 0,285 (0,009) -0,195 (0,077) FA (UI/ml) -0,084 (0,466) 0,535 (<0,001) 0,475 (< 0,001) 0,419 (< 0,001) 25-hidroxivitamina D3 (ng/ml) -0,043 (0,700) 0,034 (0,761) 0,095 (0,397) 0,025 (0,827) P1NP (ng/ml) 0,225 (0,037) - 0,760 (< 0,001) - CTx (ng/ml) -0,184 (0,09) 0,760 (< 0,001) - - P1NP/CTx -0,067 (0,538) - - - DMO: Densidad mineral ósea; P1NP: Propéptido aminoterminal del procolágeno tipo I ; CTx: Telopéptido carboxilo-terminal de colágeno tipo I; PTHi: Paratohormona intacta. Además ambos marcadores se correlacionaron positivamente entre ellos (tabla 40 y figura 31). RESULTADOS! 145 Figura 31. Correlación entre niveles plasmáticos de P1NP y de CTx También ambos mostraron correlación positiva con la concentración de fósforo plasmático, sin que el cociente P1NP/CTx se modificara en relación con la misma (tabla 40 y figuras 32 y 33). Figura 32. Correlación entre niveles plasmáticos de P1NP y fosforemia rho$=$0,76 p$<$0,001 rho$=$0,347$ p$=$0,002 RESULTADOS! 146 Figura 33. Correlación entre niveles plasmáticos de CTx y fosforemia En cuanto a la relación de los MMO estudiados con la FA, su ascenso parecía asociarse más al de P1NP (tabla 40 y figura 34) que al de CTx (tabla 40 y figura 35), pues el cociente entre ambos marcadores también mostró correlación positiva estadísticamente significativa con los niveles plasmáticos de FA (tabla 40 y figura 36). Figura 34. Correlación entre niveles plasmáticos de P1NP y de fosfatasa alcalina r"="0,535" p"<"0,001 rho$=$0,330 p$=$0,04 RESULTADOS! 147 Figura 35. Correlación entre niveles plasmáticos de CTx y de fosfatasa alcalina Figura 36. Correlación entre el cociente de los niveles plasmásticos de P1NP/CTx y los de fosfatasa alcalina Por otra parte, el único MMO que mostró relación significativa con la PTHi fue el CTx. Ambos se correlacionaron de forma positiva (tabla 40 y figura 37) rho$=$0,475 p$<$0,001 r"="0,419 p"<"0,001 RESULTADOS! 148 Figura 37. Correlación entre niveles plasmáticos de CTx y de PTHi No se observaron diferencias en las principales variables estudiadas en función de la presencia de hipovitaminosis D (figuras 38, 39, 40 y 41). Figura 38. Diferencias de DMO según la presencia de hipovitaminosis D rho=0,475 p+<+0,001 p"="0,841 RESULTADOS! 149 Figura 39. Diferencias en niveles plasmáticos de P1NP según la presencia de hipovitaminosis D Figura 40. Diferencias en niveles plasmáticos de CTx según la presencia de hipovitaminosis D Figura 41. Diferencias en la relación entre P1NP y CTx según la presencia de hipovitaminosis D p"="0,392 p"="0,559 p"="0,371 RESULTADOS! 150 2.7 Relación entre la DMO y los MMO con la actividad física y la dieta. Como podemos observar en la tabla 41, ninguna de las variables principales estudiadas mostró correlación significativa con el aporte diario de calcio ni con la actividad física. Únicamente los marcadores del metabolismo óseo, tanto P1NP como CTx mostraron correlación negativa cercana a la significación estadística con las horas semanales dedicadas a actividades sedentarias. Tabla 41. Relación entre la DMO y los MMO según hábitos dietéticos y actividad física. VARIABLE Z-SAT (p) P1NP (ng/ml) (p) CTx (ng/ml) (p) P1NP/CTx (p) Aporte de calcio (mg/día) -0,059 (0,598) -0,018 (0,876) 0,035 (0,762) -0,068 (0,549) Puntuación encuesta PAQ-C/ PAQ-A 0,07 (0,948) 0,103 (0,366) 0,039 (0,732) 0,121 (0,289) Actividad sedentaria (horas/semana) -0,007 (0,950) -0,195 (0,084) -0,191 (0,090) -0,141 (0,211) Z-SAT: Z-score de densidad mineral ósea ajustado a talla; P1NP: Propéptido aminoterminal del procolágeno tipo I ; CTx: Telopéptido carboxilo-terminal de colágeno tipo I; PAQ-C: Physical Activity Questionnaire for Children; PAQ-A: Physical Activity Questionnaire for Adolescents. Tampoco encontramos en las principales variables estudiadas diferencias en función del aporte adecuado o inadecuado de calcio diario (figuras 42, 43, 44 y 45). RESULTADOS! 151 Figura 42. DMO según presencia de un adecuado aporte de calcio Figura 43. Niveles plasmáticos de P1NP según presencia de un adecuado aporte de calcio Figura 44. Niveles plasmáticos de CTx según presencia de un adecuado aporte de calcio p"="0,646 p"="0,628 p"="0,278 RESULTADOS! 152 Figura 45. Relación entre P1NP y CTx según presencia de un adecuado aporte de calcio 2.8 Relación entre la DMO y los MMO con las citoquinas proinflamatorias. Tanto el P1NP como CTx se correlacionaron positivamente de forma significativa con el TNFα, y la relación entre ambos, también de forma positiva, con los niveles plasmáticos de IL-6 (tabla 42). Tabla 42. Relación entre DMO y MMO con niveles de adipokinas y citoquinas proinflamatorias. VARIABLE Z-SAT (p) P1NP (ng/ml) (p) CTx (ng/ml) (p) P1NP/CTx (p) IL - 6 (pg/ml) 0,247 (0,220) -0,133 (0,228) -0,077 (0,487) 0,189 (0,085) TNF - α (pg/ml) 0,043 (0,694) 0,282 (0,009) 0,286 (0,008) -0,126 (0,252) Z-SAT: Z-score de densidad mineral ósea ajustado a talla; P1NP: Propéptido aminoterminal del procolágeno tipo I ; CTx: Telopéptido carboxilo-terminal de colágeno tipo I; IL-6: Interleuquina 6; TNFα: Factor de necrosis tumoral alfa. p"="0,837 AGRADECIMIENTOS! 255 AGRADECIMIENTOS Desde que me embarqué en la aventura de llevar a cabo este trabajo han sido muchos los apoyos que he encontrado. A todos ellos, se nombren o no directamente en estas líneas, mi sincero agradecimiento. Quiero dirigir mis primeras palabras de gratitud a mis pequeños pacientes y a sus familias. Gracias por mostraros siempre dispuestos a participar en cada proyecto que os proponemos y, en concreto en este trabajo, a pesar de las molestias que ellos os haya podido causar. Dicen que es mejor construir niños fuertes que reparar adultos rotos y eso es lo que estamos consiguiendo juntos, que crezcáis cada vez más fuertes. Os merecéis todo nuestro esfuerzo. Sois geniales. En segundo lugar, dar las gracias a mi directora, maestra, compañera y amiga, la Dra. Esmeralda Núñez. Gracias por enseñarme de primera mano lo bonita que es la Reumatología Pediátrica. Por acogerme, por potenciarme, por entenderme y por cuidarme en todos los sentidos desde el primer minuto. Este trabajo pudo ver la luz gracias a tu generosidad. Por tu enorme implicación, por confiar siempre en mí, por tu apoyo y tu cariño, incluso en momentos complicados, mil gracias. Al Dr. Carlos Sierra, director de esta Tesis Doctoral. Gracias por tu rigurosidad y por animarme cada día a mejorar cada día este trabajo. Sin tus consejos nunca habría sido posible llegar hasta aquí. Al Dr. Javier Pérez Frías, tutor de este trabajo. Gracias Javier, por ser siempre tan accesible y tan cercano. Por hacer fácil lo complejo. A mi compañera, Gisela Díaz-Cordovés, que ha participado activamente en el desarrollo de este proyecto. Hemos formado un gran equipo y es un placer trabajar juntas. Gracias por tu apoyo y por tu valiosa colaboración. AGRADECIMIENTOS! 256 A mi compañera, Laura Martín, incansable trabajadora. Por tu humildad, por dejarte guiar y por tener siempre una palabra amable para mí. Tu esfuerzo ha sido fundamental para que este proyecto haya llegado a buen fin. Gracias por confiar en mí y por tu gran implicación. Mi más sincera gratitud a todo el personal del Hospital de Día Pediátrico. A Pepi, a los dos Pacos, a Reinaldo, a Poli, a Remes… sin vuestra colaboración desinteresada yo nunca habría podido finalizar esta Tesis Doctoral. Gracias por sonreir siempre, por atender siempre, por aliviar siempre. Sois un gran ejemplo y os llevo en mi corazón. No quisiera olvidarme de las personas que han colaborado desde el punto de vista técnico en el desarrollo de esta tesis, especialmente a Tatiana Díaz, responsable del Biobanco, a Jose Rioja desde el laboratorio y a Rosa, que realizó las densitometrías. Gracias, Paco Jesús, por tu honestidad y tu generosidad. Yo nunca estaría donde estoy ahora de no ser por tí. Gracias, donde quiera que estés, por apostar por mí. Espero no haberte fallado. Mi agradecimiento al Dr. Antonio Jurado. Nunca habría pensado, Antonio, que tu decisión de ubicarme en la Unidad de Reumatología Pediátrica me traería tantas satisfacciones. Gracias por darme una oportunidad y por lo cercano y cariñoso que siempre te has mostrado conmingo. Gracias a mis compañeros del hospital, sin vosotros yo nunca habría llegado a ser quien soy ahora. A José Miguel por animarme a no cesar en mi empeño de sacar este proyecto adelante y por sus consejos para que llegara a buen término; a Isabel por su inagotable optimismo; a Begoña por escucharme siempre sin juzgarme. Gracias, David, por guiar mis pasos desde la residencia y enseñarme que se pueden cambiar las cosas. A José Jiménez por su serenidad, por enseñarme que no se tiene más razón por hablar más alto ni en peor tono. Gracias, Ana, por enseñarme que nuestros pacientes AGRADECIMIENTOS! 257 merecen todos nuestros esfuerzos. Y gracias a mi queridísmo compañero Javier Blasco por su sinceridad sin límites, por creer siempre en mí y por “zarandearme” (en el mejor de los sentidos) siempre que fue necesario desde que empecé mi andadura en esto de la Pediatría. Gracias a los componentes del Grupo de Trabajo de Osteogénesis Imperfecta y Osteoporosis Infantil de la Sociedad Española de Reumatología Pediátrica por su labor y por el empeño que comparten conmigo en mejorar la salud ósea de los niños a través de la investigación y la divulgación científica. Es un gran placer poder compartir este interés con vosotros. A mis padres por haber hecho de mí lo que soy ahora. Por enseñarme que cualquier cosa se consigue con esfuerzo, por darme una educación y por animarme a cumplir mis sueños. Sois un apoyo constante en mi vida. A mis hermanos, Jose y Víctor, por enseñarme a reirme de mis defectos y a afrontar la vida con positividad. Gracias, Jorge, por ser siempre mi apoyo, por quererme tanto y por anteponer de forma constante mis intereses a los tuyos. Sin tu esfuerzo personal yo nunca podría haber finalizado esta Tesis Doctoral ni tantas otras cosas… Y a mis hijos, Luis y Ana, por enseñarme la importancia de las cosas sencillas, por hacerme siempre sonreir, hasta en los peores momentos. Os quiero un montón. ANEXOS! 261 ANEXOS: • APÉNDICE 1: Consentimiento informado CONSENTIMIENTO INFORMADO – INFORMACIÓN AL PACIENTE Antes de proceder a la firma de este consentimiento informado, lea atentamente la información que a continuación se le facilita y realice las preguntas que considere oportunas. Naturaleza: Estudio transversal de los pacientes afectos de artritis idiopática juvenil (AIJ) de 5 a 16 años de edad en seguimiento por la Unidad de Reumatología Infantil del HRU Carlos Haya. Se procederá a la realización de: - Densitometría de doble absorción (DEXA), prueba destinada a medir la densidad del hueso, que supone una mínima exposición a radiación ionizante. - Una encuesta dietética y de ejercicio físico a cada paciente. Se realizarán además diversas determinaciones analíticas para el estudio del metabolismo óseo en sangre, estas muestras se extraerán como parte de la práctica clínica habitual. Así mismo se recogerán datos antropométricos y de la historia clínica en cada caso, con el objetivo de evaluar el estado óseo de estos pacientes y determinar qué factores influyen en el mismo. Importancia: La importancia de este estudio radica en que estudia el estado del hueso en un grupo de pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de osteoporosis y osteopenia a largo plazo, como son los niños con AIJ, y trata de determinar qué factores influyen en su desarrollo para poder modificarlos. Implicaciones para el donante/paciente: ANEXOS! 262 • La donación/participación es totalmente voluntaria. • El donante/paciente puede retirarse del estudio cuando así lo manifieste, sin dar explicaciones y sin que esto repercuta en sus cuidados médicos. • Todos los datos carácter personal, obtenidos en este estudio son confidenciales y se tratarán conforme a la Ley Orgánica de Protección de Datos de Carácter Personal 15/99. • La donación/información obtenida se utilizará exclusivamente para los fines específicos de este estudio. Riesgos de la investigación para el donante/paciente: No existen riesgos para las personas participantes en este estudio. Si requiere información adicional se puede poner en contacto con nuestro personal de Unidad de Reumatología Infantil: 951292192. ANEXOS! 263 CONSENTIMIENTO INFORMADO – CONSENTIMIENTO POR ESCRITO DEL PACIENTE Yo (Nombre y Apellidos): ……………........................................................................... .......................................................................................................................................... • He leído el documento informativo que acompaña a este consentimiento (Información al Paciente) • He podido hacer preguntas sobre el estudio “Densidad Mineral Ósea en Niños con Artritis Idiopática Juvenil” • He recibido suficiente información sobre el estudio “Densidad Mineral Ósea en Niños con Artritis Idiopática Juvenil” • He hablado con el profesional sanitario informador: Dra. Rocío Galindo/Dra. Esmeralda Núñez/Dra. Gisela Díaz-Cordovés • Comprendo que mi participación es voluntaria y soy libre de participar o no en el estudio. • Se me ha informado que todos los datos obtenidos en este estudio serán confidenciales y se tratarán conforme establece la Ley Orgánica de Protección de Datos de Carácter Personal 15/99. • Se me ha informado de que la donación/información obtenida sólo se utilizará para los fines específicos del estudio. • Deseo ser informado/a de mis datos genéticos y otros de carácter personal que se obtengan en el curso de la investigación, incluidos los descubrimientos inesperados que se puedan producir, siempre que esta información sea necesaria para evitar un grave perjuicio para mi salud o la de mis familiares biológicos. Si No Comprendo que puedo retirarme del estudio: • Cuando quiera • Sin tener que dar explicaciones • Sin que esto repercuta en mis cuidados médicos Presto libremente mi conformidad para participar en el proyecto titulado “Densidad Mineral Ósea en Niños con Artritis Idiopática Juvenil” Firma del paciente Firma del profesional (o representante legal en su caso) sanitario informador Nombre y apellidos:………………. Nombre y apellidos: ……….. Fecha: ……………………………… Fecha: ………………………. ANEXOS! 264 • APÉNDICE 2: Asentimiento informado. ASENTIMIENTO INFORMADO (pacientes de 12 o más años) (anexo al Consentimiento informado del padre/madre/tutor) “DENSIDAD MINERAL ÓSEA EN NIÑOS CON ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL” D/Dña ............................................................................................................................... Provisto/a de DNI: .......................................................................................................... y nacido/a en fecha:.......................................................................................................... Declaro que: Las Dras Rocío Galindo/Gisela Díaz Cordovés/Esmeralda Núñez, como Médicos Especialistas en Reumatología Pediatría del Hospital Materno-infantil de Málaga, en presencia de mis padres o representantes legales me han explicado las características del estudio “Densidad Mineral Ósea en Niños con Artritis Idiopática Juvenil” de forma detallada y comprensible. - He leído la hoja de información que se le ha entregado a mi padre/madre/tutor. - He podido hacer preguntas sobre el estudio. - Se me propone y acepto mi participación en dicho estudio. - Soy consciente que mi participación en este estudio es voluntaria y puedo renunciar a la misma en el momento que yo estime adecuado, así como que la renuncia a participar en el mismo no alterará el manejo clínico de mi enfermedad. Mi decisión será respetada en todo momento. - Tengo derecho a ser informado (al igual que mis padres) de los resultados obtenidos de las analíticas que se me extraigan. Para recibir dicha información marcaré la casilla correspondiente: SI deseo ser informado NO deseo ser informado En Málaga, a ....... de .................................. de 201.. Firma del participante Firma del representante legal Firma del investigador ANEXOS! 271 • APÉNDICE 4: Asentimiento para almacenamiento de muestras en Biobanco ANEXOS! 272 • APÉNDICE 5: CHAQ: Childhood Health Assesment Questionnarie ANEXOS! 273 ANEXOS! 274 ANEXOS! 275 • APÉNDICE 6: Encuesta sobre hábitos nutricionales ENCUESTA DE VALORACIÓN HÁBITOS NUTRICIONALES EN NIÑOS Queremos conocer qué tipo de alimentación tienes habitualmente. Para ello, es necesario que rellenes este cuestionario. Ponga una cruz en el recuadro correspondiente (sólo una cruz en cada fila), según la frecuencia con la que consuma cada alimento: Al día A la semana Al mes Nunca/ casi nunca 5 ó más veces 4 veces 3 veces 2 veces 1 vez 4-6 veces 2-3 veces 1 vez 2-3 veces 1 vez Pescado/marisco fresco Conservas de pescado/marisco Yogur y similares Leche (vasos) Entera Semidesnatada Desnatada Queso Fresco Curado Tranchetes/quesitos Otros derivados lácteos (natillas,helados, flan, petit, etc…) • ¿La leche que su hijo/a toma habitualmente está enriquecida con calcio? Sí No • ¿La leche que su hijo/a toma habitualmente está enriquecida con vitamina D? Sí No ANEXOS! 276 • APÉNDICE 7: Cuestionarios de actividad física. Cuestionario de actividad física para menores de 12 años (PAQ-C) Queremos conocer cuál es tu nivel de actividad física en los últimos 7 días (última semana). Esto incluye todas aquellas actividades como deportes, gimnasia o danza que hacen sudar o sentirte cansado, o juegos que hagan que se acelere tu respiración como jugar al pilla-pilla, saltar a la comba, correr, trepar y otras. Recuerda: 1. No hay preguntas buenas o malas. Esto NO es un examen 2. Contesta las preguntas de la forma más honesta y sincera posible. Esto es muy importante. 1. Actividad Física en tu tiempo libre: ¿Has hecho alguna de estas actividades en los últimos 7 días (última semana)? Si tu respuesta es sí: ¿cuántas veces las has hecho ? (Marca un solo círculo por actividad) Ninguna 1-2 3-4 5-6 Más de 7 Saltar a la comba Patinar Jugar a juegos como el pilla-pilla Montar en bicicleta Caminar (como ejercicio) Correr/footing Aeróbic/spinning Natación Bailar/danza Badminton Rugby Montar en monopatín Fútbol/ fútbol sala Voleibol Hockey Baloncesto Esquiar Otros deportes de raqueta Balonmano Atletismo Musculación/pesas Artes marciales (judo, kárate, ...) Otros_________________________ _________________ ANEXOS! 277 2. En los últimos 7 días, durante las clases de educación física, ¿cuántas veces estuviste muy activo durante las clases: jugando intensamente, corriendo, saltando, haciendo lanzamientos? (Señala sólo una) No hice/hago educación física .......................... o Casi nunca ......................................................... o Algunas veces.....................................................o A menudo .......................................................... o Siempre.............................................................. o 3. En los últimos 7 días, ¿qué hiciste la mayor parte del tiempo en los recreos? (Señala sólo una) Sentarte (hablar, leer, hacer la tarea)............o Caminar o estar de pie..................................o Correr o jugar un poco..................................o Correr y jugar bastante..................................o Correr y jugar la mayor parte del tiempo......o 4. En los últimos 7 días ¿qué hiciste normalmente a la hora de la comida (antes y después de comer)? (Señala sólo una) Estar sentado (hablar, leer, trabajo de clase)..... o Estar o pasear por los alrededores.................... o Correr o jugar un poco ...................................... o Correr y jugar bastante...................................... o Correr y jugar intensamente todo el tiempo ..... o 5. En los últimos 7 días, inmediatamente después de la escuela hasta las 6, ¿cuántos días jugaste a algún juego, hiciste deporte o bailes en los que estuvieras muy activo? (Señala sólo una) Ninguno ............................................................. o 1 vez en la última semana ................................. o 2-3 veces en la última semana. ......................... o 4 veces en la última semana................................o 5 veces o más en la última semana .................... o 6. En los últimos 7 días, cuantas días a partir de media tarde (entre las 6 y las 10) hiciste deportes, baile o jugaste a juegos en los que estuvieras muy activo? (Señala sólo una) Ninguno ............................................................. o 1 vez en la última semana ................................. o 2-3 veces en la ultima semana .......................... o 4 veces en la última semana.............................. o ANEXOS! 278 5 veces o más en la última semana .................. o 7. El último fin de semana, ¿cuántas veces hiciste deportes, baile o jugar a juegos en los que estuviste muy activo? (Señala sólo una). Ninguno ............................................................. o 1 vez en la última semana ................................. o 2-3 veces en la ultima semana .......................... o 4 veces en la última semana.............................. o 5 veces o más en la última semana .................. o 8. ¿Cuál de las siguientes frases describen mejor tu última semana? Lee las cinco antes de decidir cuál te describe mejor. (Señala sólo una) Algunas veces (1 o 2 veces) hice actividades físicas en mi tiempo libre (por ejemplo, hacer deportes, correr, nadar, montar en bicicleta, hacer aeróbic A menudo (3-4 veces a la semana) hice actividad física en mi tiempo libre Bastante a menudo (5-6 veces en la última semana) hice actividad física en mi tiempo libre Muy a menudo (7 o más veces en la última semana) hice actividad física en mi tiempo libre 9. Señala con qué frecuencia hiciste actividad física para cada día de la semana (como hacer deporte, jugar, bailar o cualquier otra actividad 10. ¿Estuviste enfermo esta última semana o algo impidió que hicieras normalmente actividades físicas? Sí.......................................................... o No ........................................................ o Ninguna Poca Normal Bastante Mucha Lunes Martes Miércoles Jueves Viernes Sábado Domingo ANEXOS! 279 11. ¿Habitualmente, de lunes a viernes, fuera del colegio, cuánto tiempo AL DÍA pasas... ....viendo la tele ______horas ....usando el ordenador ______horas .... jugando a videojuegos ______horas .... usando el teléfono móvil ______horas ....escuchando música ______horas ....tocando algún instrumento musical ______horas ....leyendo ______horas ....escribiendo ______horas ....dibujando ______horas ....haciendo manualidades ______horas ....jugando a juegos de mesa ______horas ....descansando ______horas 12. ¿Habitualmente, en el fin de semana, cuánto tiempo AL DÍA pasas... ....viendo la tele ______horas ....usando el ordenador ______horas .... jugando a videojuegos ______horas .... usando el teléfono móvil ______horas ....escuchando música ______horas ....tocando algún instrumento musical ______horas ....leyendo ______horas ....escribiendo ______horas ....dibujando ______horas ....haciendo manualidades ______horas ....jugando a juegos de mesa ______horas ....descansando ______horas NOTA: En los niños mayores de 12 años se anula la pregunta 3 ANEXOS! 280 • APÉNDICE 8: Aceptación del CEIC.