Remodelado inverso del ventrículo izquierdo a largo plazo en miocardiopatía dilatada

UNIVERSIDAD DE MÁLAGA FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE MEDICINA Y DERMATOLOGÍA REMODELADO INVERSO DEL VENTRÍCULO IZQUIERDO A LARGO PLAZO EN MIOCARDIOPATÍA DILATADA Tesis Doctoral ISABEL RUIZ ZAMORA Málaga, 2015 Director de tesis: Dr. D. José Manuel García Pinilla Co-director de tesis: Dr. D. Eduardo De Teresa Galván AUTOR: Isabel Ruiz Zamora http://orcid.org/0000-0003-1103-4217 EDITA: Publicaciones y Divulgación Científica. Universidad de Málaga Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercialSinObraDerivada 4.0 Internacional: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/legalcode Cualquier parte de esta obra se puede reproducir sin autorización pero con el reconocimiento y atribución de los autores. No se puede hacer uso comercial de la obra y no se puede alterar, transformar o hacer obras derivadas. Esta Tesis Doctoral está depositada en el Repositorio Institucional de la Universidad de Málaga (RIUMA): riuma.uma.es UNIVERSIDAD DE MÁLAGA FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE MEDICINA Y DERMATOLOGÍA D. José Manuel García Pinilla, Director de la Unidad de Insuficiencia Cardiaca del Hospital Universitario Virgen de la Victoria y D. Eduardo de Teresa Galván, Catedrático de Cardiología del Departamento de Medicina de la Universidad de Málaga, CERTIFICAN: Que el trabajo de investigación que lleva por título "Remodelado Inverso del Ventrículo Izquierdo a Largo Plazo en Miocardiopatía Dilatada", presentado por Dª. Isabel Ruiz Zamora con DNI 14627355-E, para optar al Grado de Doctor en Medicina, ha sido realizado bajo nuestra dirección; consideramos que tiene el contenido y rigor científico necesario para ser sometido al superior juicio de la comisión que nombre la Universidad de Málaga. Una vez finalizada, autorizamos su presentación, y para que así conste, en cumplimiento de las disposiciones vigentes, expedimos y firmamos el presente certificado en Málaga, 2015. José Manuel García Pinilla Eduardo De Teresa Galván A mi familia «Comprender las cosas que nos rodean es la mejor preparación para comprender las cosas que hay mas allá» Hipatia AGRADECIMIENTOS: –Al Dr. D. José Manuel García Pinilla, Director de esta Tesis, por su imprescindible labor en su diseño, orientación y corrección, así como por su trabajo concienzudo y dedicación en la práctica clínica diaria, sin los cuales no hubiera sido posible llevar a cabo este estudio. –Al Dr. D. Eduardo De Teresa Galván, Co-director de esta Tesis, por su inestimable orientación, aportando los conocimientos y experiencia adquiridos en una vida dedicada a la enseñanza y a la investigación. –Al Dr. D. Fernando Cabrera Bueno, al Dr. D. Juan José Gómez Doblas, y al Dr. D. Manuel Francisco Jiménez Navarro, todos ellos miembros de la Unidad de Gestión Clínica del Corazón del Hospital Clínico Universitario Virgen de la Victoria. –Al Dr. D. Jorge Rodríguez Capitán, por su valiosa ayuda en la revisión y presentación de este trabajo. –A Raquel Pérez Villardón, por su apoyo en la traducción de las publicaciones que se han derivado de éste trabajo. –A mis padres y a mi hermano, por su apoyo incondicional. –A Eduardo, por su paciencia y su apoyo diario durante los años en los que se ha desarrollado este trabajo, aligerando considerablemente la carga que el mismo ha supuesto. ÍNDICE 1. INTRODUCCIÓN ............................................................................................... 13 1.1 RAZÓN DEL ESTUDIO ................................................................................................ 15 1.2 CONCEPTO DE INSUFICIENCIA CARDIACA ............................................................... 16 1.3 IMPORTANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA ...................... 17 1.4 REMODELADO CARDIACO ........................................................................................ 28 1.5 REMODELADO INVERSO DEL VENTRÍCULO IZQUIERDO .......................................... 32 2. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS ............................................................................... 73 3. PACIENTES Y MÉTODOS ................................................................................ 77 3.1 POBLACIÓN A ESTUDIO ............................................................................................. 79 3.2 VARIABLES ANALIZADAS .......................................................................................... 79 3.3 ANÁLISIS ESTADÍSTICO ............................................................................................. 84 3.4 SEGUIMIENTO ........................................................................................................... 85 4. RESULTADOS ................................................................................................... 87 4.1 CARACTERÍSTICAS BASALES DE LA POBLACIÓN ..................................................... 89 4.2 REMODELADO INVERSO SOSTENIDO DEL VI ........................................................... 96 4.2.1 Incidencia actual de remodelado inverso sostenido del VI .................................... 96 4.2.2 Factores relacionados con el remodelado inverso sostenido del VI ...................... 97 4.3 PRONÓSTICO A LARGO PLAZO Y RELACIÓN CON EL REMODELADO INVERSO SOSTENIDO DEL VI ............................................................................................................................. 100 4.3.1 Incidencia de eventos y evolución sintomática durante el seguimiento ............... 100 4.3.2 Pronóstico a largo plazo en función del desarrollo de remodelado inverso sostenido del VI ................................................................................................................................... 102 4.3.3 Factores relacionados con el pronóstico a largo plazo ....................................... 105 4.4 NORMALIZACIÓN DE LA FUNCIÓN SISTÓLICA DEL VI A LARGO PLAZO EN MCD110 16 la incidencia de RI ni la comparación del pronóstico de los pacientes con y sin recuperación en la función sistólica ya que estudiaron a los pacientes una vez se había desarrollado el RI.23-26 Por tanto es necesaria la realización de estudios que ayuden a conocer la incidencia actual de RI, su implicación en el curso clínico de la enfermedad y los factores se relacionan con el desarrollo del mismo. Se podría así establecer una estratificación pronóstica de los pacientes con MCD que permitiera, por un lado, evitar la morbilidad derivada de la aplicación de tratamientos agresivos a pacientes con un buen pronóstico, que evolucionarían favorablemente con el tratamiento médico estándar y, por otro lado derivar los recursos sanitarios a aquéllos pacientes con peor pronóstico y mayores necesidades terapéuticas. 1.2 Concepto de insuficiencia cardiaca La IC es una anormalidad en la estructura o función cardiaca que conlleva un fallo en el aporte de oxígeno acorde con los requerimientos metabólicos de los tejidos, a pesar de unas presiones de llenado adecuadas (o sólo a expensas de unas presiones de llenado elevadas).27 Desde un abordaje práctico, la IC es un síndrome clínico en el que los pacientes desarrollan síntomas típicos (p. ej. disnea, edematización de extremidades inferiores y fatiga) y signos (p. ej. aumento de la presión venosa yugular, crepitantes pulmonares y desplazamiento del latido en punta cardiaco) a consecuencia de una estructura y/o función cardiaca anormales. 17 El diagnóstico de la IC es difícil debido a que la gran mayoría de los síntomas no son patognomónicos y muchos de los signos que son consecuencia de la retención de agua y sodio se resuelven habitualmente de manera rápida tras el tratamiento diurético y, por tanto, pueden no estar presentes en los pacientes que reciben este tratamiento. Por ello, identificar la alteración cardiaca subyacente es, junto a la clínica, uno de los pilares fundamentales en el diagnóstico de la IC según las Guías de Práctica Clínica para el Diagnóstico y Tratamiento de la Insuficiencia Cardiaca Aguda y Crónica de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC). Habitualmente, la causa principal de la IC es la disfunción sistólica aunque otras alteraciones tales como anormalidad en la relajación miocárdica, función valvular, pericardio, endocardio o alteraciones de la conducción o el ritmo cardiaco pueden ser causa de IC e incluso pueden estar presentes varias alteraciones. La identificación de la etiología del fracaso cardiaco es crucial para instaurar un tratamiento adecuado. 1.3 Importancia epidemiológica de la insuficiencia cardiaca La importancia actual de la IC radica en que es una enfermedad prevalente que conlleva una alta morbimortalidad y que habitualmente tiene un curso crónico con múltiples reagudizaciones que con frecuencia precisan hospitalización, lo que acarrea un importante coste sanitario. La estimación de la incidencia y prevalencia de la IC varía considerablemente debido a la falta de uniformidad en su definición y a la ausencia de un patrón oro para su diagnóstico. Además, otras patologías como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o la obesidad así como la falta de entrenamiento físico pueden provocar síntomas similares a los de la IC. 18 o Prevalencia e incidencia de insuficiencia cardiaca El método ideal para la estimación de la prevalencia y la incidencia de una enfermedad son los estudios basados en muestras aleatorizadas, diseñados para este fin, llevados a cabo por personal cualificado, realizando una exploración física y empleando tests adecuados además de usar métodos diagnósticos objetivos como el ECG, la ecocardiografía o la determinación de marcadores de fallo cardiaco. En la práctica disponemos de pocos estudios realizados con esta metodología y en muchos casos el cálculo de prevalencia e incidencia se realiza de manera indirecta. En base a los estudios disponibles – algunos de los más relevantes se describen a continuaciónse asume que la prevalencia de IC en la población general del mundo occidental oscila entre el 1-2% y que la incidencia se sitúa en torno al 5-10 por cada 1000 personas/año, aunque estos datos varían según los diferentes estudios.2-3 - En el Estudio Rotterdam participaron 7983 pacientes mayores de 55 años (el 78% de la población que fue invitada a participar) entre 1990 y 1993, determinándose la presencia de IC en base a valoración clínica de expertos atendiendo a unos criterios específicos y valoración ecocardiográfica (modo M). Se determinó una prevalencia de IC en esta población del 3,4% y una incidencia que osciló entre 2,5/1000 personas/año entre los individuos entre 55 y 64 años y de 44/1000 personas/año en las personas mayores de 85 años.8 - En el estudio Hillingdom, llevado a cabo en 1996, la población de estudio estuvo formada por 151000 individuos mayores de 25 años valorados por 82 médicos de atención primaria que remitieron los casos sospechosos de ICC a un panel de expertos que realizaron una valoración clínica, electrocardiográfica y 19 ecocardiográfica. Se determinó una incidencia media del 1,3/1000 personas/año variando entre el 0,02/1000 personas/año en la población entre 25-34 años y 11,6/1000 personas/año entre los mayores de 85 años.28 - Uno de los estudios diseñados con muestreo aleatorizado fue el realizado en Olmsted County, Minnesota, en la población mayor de 45 años entre 1997 y 2000, empleando para el diagnóstico de IC los criterios de Framingham y ecocardiografía bidimensional. La prevalencia de IC fue del 2,2% teniendo el 56% de estos sujetos una FE menor del 50%. La prevalencia de disfunción sistólica (FE < 50%) entre la población fue del 6,0% y la prevalencia de disfunción sistólica significativa (FE < 40%) del 2,0%. La prevalencia de IC fue mucho mayor entre los individuos con disfunción sistólica aunque menos de la mitad de los pacientes con disfunción sistólica moderada o severa reconocían síntomas de fracaso cardiaco.29 - Con respecto a España, la prevalencia de IC pudo ser estimada en base al estudio PRICE, realizado en 2008 mediante el muestreo aleatorio de la población mayor de 45 años perteneciente a 15 centros repartidos por la geografía española. 1776 individuos (el 66% de los que fueron invitados a participar) fueron evaluados por médicos de atención primaria que, siguiendo los Criterios Modificados de Framingham, remitieron a los pacientes con sospecha de ICC para valoración cardiológica, realizándose en estos casos además un estudio con ecocardiografíadoppler. La prevalencia de IC se situó en el 6,8%, teniendo el 52% de estos individuos FEVI deprimida (< 45%). La prevalencia de IC fue similar para ambos sexos (6,5% en hombres y 7% en mujeres). En cambio, la prevalencia de IC aumentó rápidamente con la edad, siendo del 1,3% en pacientes de 45-54 20 años, del 5,5% en el grupo de 55-64 años, del 8% en los pacientes de 65-74 años y del 16% en la población mayor de 75 años.30 - El estudio OFRECE, publicado en 2014, proporcionó datos más recientes en cuanto a la prevalencia de IC en España aunque con mayores limitaciones metodológicas ya que, aunque también se realizó un muestreo aleatorizado, fue diseñado para determinar la prevalencia de fibrilación auricular (FA) en la población española de más de 40 años. Además de la presencia de FA, se documentó la existencia de factores de riesgo cardiovascular (FRCV) y de enfermedades prevalentes, entre ellas el diagnóstico previo de IC, lo que permitió estimar una prevalencia poblacional de esta última del 3,1%.31  Tendencias temporales en la incidencia de insuficiencia cardiaca Algunos estudios o registros recogen datos con una duración en el tiempo suficiente como para establecer tendencias temporales en la incidencia y hospitalizaciones por IC. Las tasas de incidencia y de hospitalización ajustadas por edad que se recogen en registros de países como EEUU, Suecia, Escocia y Australia muestran un aumento considerable de la incidencia de IC en los años 80 y primera parte de la década de los 90 con un descenso posterior de la misma.4-7 No obstante hay indicios de que esta tendencia general en la reducción de incidencia en la población general no se cumple en los grupos de individuos de menor edad, cuya tasa de incidencia de IC parece estar aumentando.32-33 - El estudio Framingham permitió comparar la incidencia de IC a lo largo de cinco décadas, ya que se registraron los nuevos casos de IC desde 1950 hasta 1999. En el sexo masculino, la incidencia de IC fue de 6,27/1000 personas/año 21 entre 1950 y 1959 y de 5,64/1000 personas/año entre 1990-1999, sin diferencias significativas entre ambos periodos. En el caso de las mujeres, la incidencia de IC entre 1950 y 1959 fue de 4,2/1000 personas/año y entre 1990 y 1999 de 3,27/1000 personas/año, registrándose una reducción significativa de la incidencia de la enfermedad entre ambos periodos.4 - El registro sueco documentó los nuevos casos de IC entre 1988 y 2000: en 1988 la incidencia de IC fue de 2,67/1000 personas/año para los hombres y de 2,05/1000 personas/año para mujeres. Se observó un aumento progresivo de la incidencia de la enfermedad hasta que en 1993 alcanzó su máximo, reduciéndose progresivamente hasta los 2,37/1000 personas/año en varones y 1,71/1000 personas/año en mujeres registrados en 2000.5 - La incidencia de IC en los individuos mayores de 65 años en EEUU fue estimada a partir del registro de los beneficiarios de Medicare que fueron diagnosticados de IC entre 1994 y 2003. La incidencia de IC disminuyó de 32 casos por 1000 personas/año en 1994 a 29 casos por 1000 personas/año en 2003. Esta disminución fue más marcada en los asegurados entre 80-84 años (de 57,5 a 48,4 por 1000 personas/año) y aumentó discretamente entre los pacientes entre 65-69 años (de 17,5 a 19,3 por 1000 personas/año).32 - De datos más recientes del registro sueco también se extrae una diferencia en la tendencia de la incidencia de IC en adultos jóvenes con respecto a los individuos de mayor edad. Los individuos con edades entre 18-44 años y 45-54 años supusieron el 1% y el 3% respectivamente de las hospitalizaciones por IC ocurridas en Suecia entre 1987 y 2006. Desde el primero al último periodo de 5 años, la incidencia de IC se incrementó en un 50 y un 43% entre la población 22 entre 18-34 años y 35-44 años respectivamente.33 El incremento de casos de IC debidos a miocardiopatías parece ser la principal causa del aumento del número de hospitalizaciones entre los adultos jóvenes, aunque otras causas como la obesidad y el abuso de drogas y alcohol pueden ser factores contribuyentes en esta tendencia. o Hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca El mayor gasto de recursos sanitarios en IC está provocado por las hospitalizaciones por descompensación de la enfermedad y suponen además una merma en la calidad de vida de los pacientes, por lo que es fundamental conocer las causas y analizar los cambios en la incidencia de estas descompensaciones. Las tasas de hospitalización por IC son difíciles de interpretar ya que resultan de la interacción de múltiples circunstancias tales como la prevalencia y la incidencia de la enfermedad, la supervivencia de los pacientes, los patrones de derivación desde otros niveles asistenciales y las posibilidades de tratamiento en medio no hospitalario. No obstante, las tasas de hospitalización de IC ajustadas por edad parecen haber llegado a su punto máximo en la primera parte de los años 90, al menos en Escocia, Holanda, Australia y Suecia.6-7,34 A pesar de esta disminución de la tasa de hospitalización ajustada por edad, se ha registrado un incremento en el número total de hospitalizaciones por IC debido probablemente al envejecimiento de la población y a la mayor supervivencia de los pacientes con IC. - En Holanda el número total de hospitalizaciones por IC aumentó un 72% entre 1980 y 1999. Parte de este incremento se justifica por el envejecimiento poblacional ya que la edad media de los pacientes hospitalizados aumentó de 71,2 a 72,9 años en hombres y de 75,0 a 77,7 años en mujeres en este periodo. 23 Después de alcanzar el máximo en 1992 (hombres) y 1993 (mujeres) las tasas de hospitalización ajustadas por edad comenzaron a descender entre un 1 y un 1,5% al año. La mortalidad intrahospitalaria descendió del 18,6 al 13,5 %.34 - El registro escocés analizó los datos de hospitalizaciones por IC entre 1990 y 1996. Las hospitalizaciones con diagnóstico principal de IC aumentaron en dicho periodo un 16% en hombres y un 12% en mujeres aunque el pico de hospitalizaciones por IC se registró en 1993 con un 24% de incremento en hombres y un 21% en mujeres. El aumento de ingresos con diagnóstico secundario de IC fue más marcado (110% para hombres y 60% en caso de las mujeres). Las rehospitalizaciones por ICC también fueron más frecuentes, con un aumento de un 53%, constituyendo el 23% de todas las hospitalizaciones en 1996.6 - En el registro del Oeste de Australia, que recogió datos entre 1990 y 2005, a pesar del descenso de los ingresos por IC ajustados por edad, se observó un incremento del número total de hospitalizaciones no programadas por IC del 14,9% debido en parte al envejecimiento de la población y al aumento de la supervivencia de los pacientes con IC. Durante este periodo, las hospitalizaciones ajustadas por edad descendieron de 191,0 a 103,2 ingresos por cada 100000 personas/año en hombres (descenso anual del 3,5%) y de 130,5 a 75,1 ingresos por cada 100000 personas/año en mujeres (descenso anual del 3,1%).7 - En España, el registro BADAPIC proporcionó datos de hospitalizaciones por IC a largo plazo en una población de pacientes ambulatorios seguidos en Unidades Especializadas en IC. En este registro se incluyeron 4720 pacientes con 24 diagnóstico de IC provenientes de 62 centros que fueron seguidos durante una media de 40 meses. La edad media de los pacientes fue de 65 ± 12 años, con un porcentaje de mujeres del 29%, incluyéndose un proporción considerable de pacientes con IC con FEVI preservada (27% en varones y 60% en mujeres), Durante este periodo, las tasas de supervivencia libres de reingreso fueron del 77% para los varones y del 60% para las mujeres, habiendo diferencias estadísticamente significativas entre ambos sexos.35 o Mortalidad por insuficiencia cardiaca La mortalidad por IC sigue siendo muy elevada, manteniéndose como primera causa de muerte en la población general occidental por delante de otras enfermedades altamente prevalentes y con gran morbilidad como el cáncer.1-3 Aunque se ha registrado un descenso en la mortalidad en las últimas décadas – descensos más o menos marcados según los diferentes estudios4-7 - coincidiendo con la introducción de nuevos tratamientos como betabloqueantes e IECAs y del mejor tratamiento de las patologías concomitantes, parece haber un estancamiento en las tasas de mortalidad desde comienzos de la pasada década.33 - El estudio Framingham estimó la tasa de mortalidad por IC en la última mitad del siglo pasado basándose en 1075 casos de IC documentados en este periodo. La tasa de mortalidad ajustada por edad a los 30 días, 1 año y 5 años en el sexo masculino se redujo desde un 12, 30 y 70% respectivamente en el periodo de 1950-1969 hasta un 11, 28 y 59% en el periodo comprendido entre 1990 y 1999. En el sexo femenino las correspondientes tasas fueron 18, 28 y 57% entre 1950 y 1959 disminuyendo hasta el 10, 24 y 45% entre 1990 y 1999. En conjunto, 25 hubo una mejoría en la tasa de supervivencia del 12% por década (p = 0,01 para hombres y p = 0,02 para mujeres).4 - En el registro sueco, con pacientes incluidos entre los años 1988 y 2000, se observó una reducción significativa de la mortalidad a los 30 días. También hubo una reducción de la mortalidad anual, que fue más marcada entre los grupos de menor edad, con una importante reducción total de mortalidad para el conjunto del periodo que alcanzó el 69% entre los varones y el 80% entre las mujeres de 45-54 años. La reducción anual observada fue del 9% entre los hombres y del 10% entre las mujeres entre 45-54 años. En cambio, la reducción de la mortalidad anual en la población entre 75-84 años fue del 4% para los hombres y del 5% para las mujeres. De este modo, en el año 2000, la mortalidad anual para varones con diagnóstico de ICC oscilaba entre el 4% para pacientes entre 45-54 años y el 14% entre 75-84 años; para el sexo femenino, la mortalidad anual fue del 5% en el grupo de edad entre 45-54 años y del 15% entre 75-84 años.5 - El registro escocés recogió los datos de mortalidad por IC del país entre 1990 y 1996. La mortalidad intrahospitalaria disminuyó muy ligeramente, de manera similar para hombres y mujeres (del 15,8% en 1990 al 15,2% en 1996) y la mortalidad anual se mantuvo prácticamente estable durante el periodo (37% de mortalidad anual en 1990 para ambos sexos; 37% de mortalidad en 1996 para el sexo masculino y 36% de mortalidad para el sexo femenino). En cambio, el número total de fallecimientos secundarios a IC aumentó discretamente (12% de aumento para varones y cifras similares en mujeres).6 32 o Etiología del remodelado cardiaco El remodelado cardiaco puede ser resultado tanto de situaciones fisiológicas como patológicas. El remodelado fisiológico es el que tiene lugar en los atletas, como consecuencia de cambios compensatorios que afectan a las proporciones y la función cardiaca, debidos al entrenamiento físico mantenido, e implica mecanismos fisiopatológicos diferentes al remodelado que ocurre de manera patológica y que, por tanto, quedan fuera del objetivo de esta revisión. El remodelado patológico puede ocurrir tras un IAM, sobrecarga de presión (estenosis aórtica, hipertensión), enfermedad inflamatoria del músculo cardiaco (miocarditis), presencia de tóxicos miocárdicos (alcohol, cocaína, quimioterapia), aumento de actividad cardiaca (taquimiocardiopatía, hipertiroidismo), de manera idiopática (MCD idiopática, MCD periparto) o debido a sobrecarga de volumen (regurgitación valvular). 1.5 Remodelado inverso del ventrículo izquierdo El término remodelado inverso describe la regresión de la hipertrofia ocurrida en los cardiomiocitos así como de las distorsiones en el tamaño, forma y función de las cavidades cardiacas, que puede ocurrir de forma espontánea o bien en respuesta a intervenciones terapéuticas. Además, el RI se ha asociado a mejoras en el pronóstico de los pacientes que lo desarrollan como se describe más adelante por lo que es un objetivo adecuado en el tratamiento de los pacientes con MCD. 33 o Fisiopatología del remodelado inverso del VI: cambios adaptativos Aunque los mecanismos moleculares precisos que son responsables de la recuperación de la forma y función normales del VI no están completamente aclarados, sí existe evidencia de que hay parámetros que vuelven a la normalidad tras intervenciones terapéuticas. Los efectos beneficiosos del tratamiento farmacológico ya fueron puestos de manifiesto hace 30 años en modelos animales. El reconocimiento de la importancia fisiopatológica del RI se expandió tras los resultados del estudio de Pfeffer y Pfeffer, que emplearon IECAs en el tratamiento de ratas infartadas, demostrando que estos fármacos previenen el remodelado cardiaco y, en algunos casos, inducen su regresión. Las ratas tratadas con IECAs en las que se previno la aparición de remodelado y en las que se produjo RI presentaron un mejor pronóstico que aquéllas que no recibieron el tratamiento. Además, se observó que las ratas que más se beneficiaban de la intervención eran aquéllas con un tamaño de infarto moderado (tamaño del área infartada entre el 20-40% del miocardio).38 Por otro lado, se han observado una serie de cambios favorables en la biología de los miocitos, la composición del miocardio y de las propiedades de la cámara ventricular.40-43,53  Con respecto a los cambios observados a nivel celular, se ha objetivado, en primer lugar, una disminución de la hipertrofia de los cardiomiocitos en los estudios de pacientes que han sido tratados con asistencias ventriculares, terapia de resincronización cardiaca (TRC) o betabloqueantes.55 Estos cambios morfológicos fueron acompañados por cambios en la expresión de genes, incluyendo la reversión de la expresión anormal de los genes fetales, genes 34 implicados en sarcomerogénesis, señalización β-adrenérgica, el citoesqueleto y genes implicados en el acoplamiento excitación contracción, hasta niveles que se observan en los corazones no patológicos.56-57 Tras el tratamiento con asistencias ventriculares también se han puesto de manifiesto cambios en la proteómica celular, entre los que se encuentran modificaciones en el nivel de activación de las proteín cinasas ligadas al crecimiento celular, incluyendo las cinasas reguladas extracelularmente (cinasa-1 (Erk-1) y Erk-2 y p38), mientras que los niveles de actividad de Akt y GSK-3β (reguladores negativos de hipertrofia) se mantenían estables. El tratamiento con betabloqueantes y asistencias ventriculares además provocó una disminución en la hiperposforilación de los receptores de rianodina, que están implicados en la inactivación de la liberación de calcio del retículo sarcoplásmico en los corazones patológicos e incrementan la disfunción ventricular.58 La normalización de la densidad de los receptores β-adrenérgicos en el miocardio y el aumento de la respuesta inotrópica a isoproterenol ha sido también demostrada tras el tratamiento tanto con asistencias ventriculares como con TRC. Además se ha comprobado, tras la reducción de la precarga en los pacientes con asistencias ventriculares, el regreso a niveles más normales de proteínas sarcoméricas, proteínas citoesqueléticas y mejor organización de las mismas.59 En conjunto, se cree que estos cambios genéticos y proteómicos deberían conducir a mejorías funcionales en los cardiomiocitos patológicos. De hecho, se ha comprobado un aumento de la contractilidad en miocitos aislados de corazones que habían recibido asistencia ventricular en comparación con miocitos aislados previamente a este tratamiento.60-62 35  Además de los cambios en los miocitos, la restauración de la matriz extracelular y de la microcirculación en el miocardio son puntos críticos en el RI cardiaco. Desafortunadamente hay poca información con respecto a este tema. Incluso hay desacuerdo entre diferentes grupos a cerca de la cantidad total de colágeno cardiaco tras el tratamiento con asistencias ventriculares, ya que unos reportan un aumento del colágeno total y otros una disminución del mismo. La causa de esta controversia puede radicar en el empleo de IECAs: en el caso de pacientes en tratamiento con IECAs disminuyen los niveles de colágeno que, en cambio, aumentan en los pacientes que no los toman ya que se han detectado aumentos en los niveles de angiotensina II (un péptido profibrótico) en los pacientes tratados con asistencias ventriculares.63 La densidad de la miocrovasculatura está reducida en los pacientes con IC, lo que se ha relacionado con la disminución en la capacidad contráctil y remodelado del miocardio. Aunque los estudios no son concluyentes, la literatura sugiere que hay un incremento en la angiogénesis ligada a genes que se activan con la descarga hemodinámica que supone el tratamiento con asistencias ventriculares. Aun así, se desconoce si este hallazgo tiene significación funcional ya que la reserva del flujo coronario se mantiene disminuida en estos pacientes.42  Por último, se ha objetivado mejoría en la relación entre la presión y el volumen telediastólica del VI con tratamientos que inducen RI sin que se hubieran producido en la misma medida cambios en la compleja estructura de la cámara ventricular. Por ejemplo, se ha objetivado mejoría en la relación presión/volumen telediastólicos en pacientes con tan solo 30 días de soporte con 36 asistencias ventriculares aún sin que hubiera ocurrido un cambio en el ratio entre el radio de la cavidad y el grosor parietal.64 o Factores asociados al remodelado inverso El RI se ha observado en escenarios clínicos muy diversos. En algunas situaciones, ocurre de manera espontánea en una proporción relativamente alta de pacientes, incluso en pacientes con disfunciones ventriculares muy severas. En otras ocasiones, el RI se observa tras la retirada de un insulto tóxico al miocardio o bien secundariamente a diversos tratamientos, que han demostrado frente a placebo revertir los cambios ocurridos en el ventrículo patológico40-41,64-67 En la Figura 1 se muestran las situaciones clínicas en las que se puede presentar el RI así como los mecanismos fisiopatológicos asociadas a cada una de ellas. 37 Figura 1. Remodelado inverso en distintas situaciones clínicas. El remodelado inverso puede presentarse en una gran variedad de situaciones como muestra el círculo medio del diagrama. El círculo exterior muestra los principales mecanismos fisiopatológicos implicados en cada situación. (Abreviaciones: ALM, miocarditis linfocítica aguda; CPAP, presión de aire positiva continua RASS, sistema renina-angiotensinaaldosterona; LVAD, dispositivo de asistencia ventricular; MVR, reparación/sustitución valvular mitral; AVR, sustitución valvular aórtica; CSD, dispositivo de soporte cardiaco; CRT, terapia de resincronización cardiaca). Reproducido de Hellawell and Margulies40 38 A continuación se enumeran las situaciones más frecuentes en las que se observa el desarrollo de RI en la práctica clínica:  Espontáneo o tras la retirada de tóxicos miocárdicos. En algunas etiologías concretas de MCD se ha observado recuperación espontánea de la función ventricular en un porcentaje elevado de los casos, sin que se haya demostrado un claro impacto del tratamiento en este fenómeno. - Taquimiocardiopatías. Las arritmias cardiacas son frecuentes en pacientes con IC y pueden exacerbar o precipitar episodios de descompensación pero, por otro lado, pueden provocar una cardiopatía inducida por arritmias en el caso de pacientes con corazón estructuralmente sano. La fibrilación auricular con respuesta ventricular rápida y las taquicardias auriculares son las causas más frecuentes de taquimiocardiopatía, aunque también se ha observado disfunción ventricular a consecuencia de taquicardias ventriculares (TV) lentas o extrasistolia ventricular frecuente. Tras el tratamiento con tratamiento antiarrítmico, ablación con radiofrecuencia y/o cardioversión eléctrica (CVE) a menudo se observa recuperación de la función ventricular. En las series publicadas, más del 90% de pacientes han demostrado durante el seguimiento un incremento de la FEVI de más de un 10% y entre un 79 y un 97% de los pacientes normalizaron la función cardiaca.68 No obstante se ha objetivado una rápida recurrencia de la disfunción ventricular en presencia de nuevos episodios de taquicardia,68-70 lo cual podría ser explicado por persistencia de cierto grado de remodelado. Esta teoría se apoya en que se han documentado cambios microestructurales así como persistencia de hipertrofia en modelos animales en los que se indujo una taquimiocardiopatía y una posterior 39 recuperación de la función ventricular71 y en que los volúmenes ventriculares medidos en pacientes tras la recuperación de una taquimiocardiopatía son superiores comparados con los de controles.69 - En algunos casos de hipertiroidismo se ha objetivado también el desarrollo de MCD en pacientes sin cardiopatía estructural previa. Aunque la causa no está esclarecida completamente y muchos de los pacientes presentan taquiarritmias (taquicardia sinusal, FA) como consecuencia del exceso de hormona tiroidea, también se ha descrito la presencia de autoanticuerpos frente a receptores betaadrenérgicos y muscarínicos, que pueden jugar un papel en la fisiopatología de la enfermedad. Aunque los datos en este tipo de miocardiopatía son limitados, tras el tratamiento del hipertiroidismo se ha demostrado recuperación al menos parcial de la FEVI en aproximadamente el 90% de los casos. No obstante se ha registrado persistencia de algún grado de disfunción ventricular (FEVI < 50%) hasta en dos tercios de los pacientes tras el control del cuadro de hipertiroidismo, si bien el seguimiento de las series de pacientes publicadas es a corto o medio plazo (3-12 meses).72-73 - La miocardiopatía enólica es una complicación del abuso de alcohol a largo plazo, ya que el grado de disfunción ventricular se relaciona con el consumo de alcohol total durante la vida del paciente.74 En los países desarrollados puede ser la causa de hasta el 25% de las MCD sintomáticas y de hasta un tercio de las disfunciones ventriculares asintomáticas. La susceptibilidad genética se ha postulado como la causa de un diferente umbral de consumo de alcohol en cada paciente para el desarrollo de esta miocardiopatía. Los datos de los que se disponen provienen de series de 40 pacientes con resultados dispares, aunque en general el cese del consumo de alcohol se ha relacionado con la normalización de la función cardiaca (FE > 50%) en el 69-82% de los casos75-76. También hay datos ecocardiográficos que apoyan que una reducción del consumo de alcohol hasta niveles bajos o moderados (20-60 g alcohol/día) podría contribuir a la recuperación de la función cardiaca en rangos similares a los de la abstinencia total de alcohol.75 Otras series han reportado una recuperación poco marcada de la función ventricular con la disminución sin cese total del consumo alcohólico aunque acompañada de una mejoría del pronóstico a largo plazo.77 Aun así, no hay evidencia suficiente para afirmar que un una reducción de la ingesta alcohólica hasta alcanzar un consumo moderado sea suficiente para lograr una mejoría sostenida en estos pacientes. - El término miocarditis se refiere a la inflamación del músculo cardiaco como consecuencia a la exposición de agentes externos –como virus, bacterias, parásitos, toxinas o drogaso bien como respuesta autoinmunitaria a antígenos propios. La etiología más frecuente es la vírica y una de las mayores dificultades para conocer su historia natural es que la evidencia histológica de la miocarditis a menudo no es posible de obtener o es equívoca. A pesar de ello, el pronóstico de las miocarditis víricas documentadas lleva a la resolución de los síntomas junto con recuperación en la función cardiaca en el 35-100% de los casos.78-80 No obstante, el pronóstico se ha demostrado influido por el modo de presentación de la enfermedad ya que, paradójicamente, hay datos que apoyan que las miocarditis con presentación fulminante tienen un mejor pronóstico que aquéllas con presentación menos grave.79-81 En el Myocarditis Treatment 41 Trial, que incluyó 111 pacientes con diagnóstico de miocarditis, se objetivó una mejoría de la FEVI media del 25% tanto en los dos grupos de tratamiento (azatioprina y ciclosporina o azatioprina más prednisona) como en el grupo control, sin diferencias entre grupos, manteniéndose la mejoría de la FEVI hasta la semana 52 de seguimiento. Por tanto, no se demostró la eficacia en cuanto a la recuperación de la función ventricular de los fármacos inmunosupresores para el tratamiento de la miocarditis. Cabe destacar que este estudio se realizó previamente a la estandarización del uso de fármacos para el bloqueo neurohormonal de la IC, por lo que representa la verdadera historia natural de la enfermedad.78 Otros datos a cerca de la historia natural de la miocarditis así como de su evolución con diferentes abordajes terapéuticos con inmunosupresores proceden de series de pacientes cortas y sin grupo control, por lo que actualmente no existe un tratamiento específico universalmente recomendado para la miocarditis a parte del tratamiento estándar para la MCD. En los casos con presentación más grave puede estar indicado tratamiento inotropo, asistencias ventriculares e incluso el trasplante cardiaco.82 - La miocadiopatía periparto es una entidad de etiología desconocida que ocurre durante el final del embarazo o en el puerperio temprano. Los factores etiológicos que se barajan como posibles son la autoinmunidad o las condiciones hemodinámicas específicas del embarazo, aunque parte de las miocardiopatías clasificadas como periparto pueden ser de etiología viral o bien miocardiopatías de causa genética que son desenmascaradas por el embarazo. 48 observó que los efectos del carvedilol son dosis dependientes tanto en reducción de mortalidad y de hospitalizaciones como en aumento de la FEVI, y más marcados en MCD no isquémica. Sin embargo, no se encontró beneficio sintomático con respecto a placebo en cuanto a capacidad de ejercicio submáximo que se evaluó empleando dos tests diferentes.114 En el estudio CHRISTMAS los pacientes se dividieron en dos grupos en función de la existencia o no de miocardio hibernado en pacientes con MCD isquémica. Aunque no hubo diferencias significativas en cuanto aumento de la FEVI en los dos grupos, sí se observó que la disminución de volúmenes inducida por carvedilol fue más marcada cuanto mayor era la cantidad de miocardio hibernado.115 Desde el punto de vista biomecánico, varios estudios realizados con tejido cardiaco humano o de modelos animales demostraron que el empleo de betabloqueantes a largo plazo mejora la contractilidad de los miocitos patológicos, su reserva contráctil así como su manejo del calcio. Además, la capacidad para reducir el estrés oxidativo y la apoptosis de miocitos cardiacos que posee el carvedilol podría explicar su superioridad frente a metoprolol.40  Antagonistas del sistema renina-angiotensina-aldosterona - Los Inhibidores del Enzima Convertidor de Angiotensina (IECAs) han demostrado una mejoría en el pronóstico de pacientes con disfunción sistólica sintomáticos. Los ensayos CONSENSUS y SOLVD-Treatment con enalapril y el ensayo ATLAS con lisinopril mostraron tanto reducciones significativas de mortalidad (RRR entre el 16 y 27%) como de ingresos por ICC.116-118 Un metaanálisis de ensayos clínicos más pequeños 49 mostró además un beneficio de los IECAs en cuanto a la mejora de la capacidad de ejercicio y la calidad de vida de estos pacientes.119 Los IECAs también han demostrado un beneficio pronóstico en los pacientes con disfunción ventricular sistólica asintomática. En el SOLVDPrevention Trial se objetivó una reducción relativa de un 20% para el combinado de muerte y hospitalización por ICC en esta población.120 En cuanto a la inducción de RI, aunque se ha probado que el antagonismo del sistema renina-angiotensina-aldosterona previene el remodelado cardiaco patológico - incluyendo dilatación e hipertrofia - tras un IAM, la evidencia de la reversión del remodelado ya establecido con estos fármacos es menos sólida. En los subestudios ecocardiográficos del SOLVD, los pacientes aleatorizados a placebo mostraron aumentos de los volúmenes de VI durante el seguimiento, mientras que los pacientes aleatorizados a enalapril, mostraron únicamente una tendencia a la reducción de volúmenes ventriculares.121 - Los Antagonistas de los Receptores de Angiotensina-II (ARA-II) también han demostrado reducir los eventos en los pacientes con disfunción sistólica. En el estudio CHARM-Alternative se testó candesartán frente a placebo en pacientes intolerantes a IECAS, con una reducción relativa de la mortalidad del 27%.122 De igual modo, en un subestudio del V-HeFT en pacientes que no estaban en tratamiento con IECAs, se objetivó con valsartán una reducción relativa en la mortalidad del 17%.123 En estudios comparativos con los IECAS, valsartán fue no inferior a captopril en el estudio VALIANT.124 En cambio, losartán 50 mg/ 24 h no 50 alcanzó la no inferioridad en comparación con captopril 50 mg / 8 h en los estudios OPTIMAAL125 y ELITE.126 No obstante, el estudio HEAAL127 demostró que la dosis de losartán 150 mg al día fue superior a la dosis de 50 mg al día en la reducción del combinado muerte y hospitalización, lo cual subraya la importancia de intentar alcanzar las dosis objetivo de los fármacos. En combinación con IECAS, otros estudios mostraron mejoría pronóstica al añadir al tratamiento un ARA-II. En los estudios Val-HeFT y CHARM-Added con valsartán y candesartán respectivamente se observó un beneficio en hospitalización por ICC cuando se añadían a un IECA. Además, en el CHARM-Added se objetivó una reducción relativa de mortalidad del 16% con respecto al tratamiento de base (betabloqueantes e IECAs).128-129 Sin embargo esta afirmación es controvertida porque se ha argumentado que este beneficio se limitó a los pacientes con dosis insuficientes de betabloqueantes además de existir otras limitaciones metodológicas en estos estudios y un aumento de efectos adversos derivados de esta terapia conjunta. En el terreno del RI, en el ensayo V-HeFT los resultados clínicos favorables con valsartán se asociaron con incrementos significativos de la FEVI media del 2,9 % así como con una discreta reducción del VTDVI. Fueron los corazones más dilatados los que experimentaron una mayor reducción de volúmenes en este estudio.130 - Los antagonistas de los receptores de aldosterona (espironolactona y eplerenona) demostraron en varios ensayos clínicos beneficios en el 51 pronóstico de los pacientes con MCD. En el estudio RALES, en el que se comparó espironolactona frente a placebo en pacientes con disfunción sistólica con FEVI < 35% y síntomas severos (GF III de la NYHA) en tratamiento con IECAs se observó una reducción relativa de la mortalidad del 30% así como una reducción del 35% en las hospitalizaciones por ICC.131 Eplerenona fue testada frente a placebo en los estudios EMPHASISHF (en pacientes con FEVI < 30% y GF II de la NYHA) y EPHESUS (en pacientes con FEVI < 40%, IAM previo y DM tipo 2) observándose una reducción de mortalidad relativa del 37% y 15% respectivamente. Este beneficio fue adicional al tratamiento con IECAS más betabloqueantes.132-133 Aunque ha habido estudios con antagonistas de la aldosterona que han fallado en demostrar RI,134 otros pequeños estudios demostraron que un bloqueo más completo del SRAA añadiendo espironolactona al antagonista de la angiotensina candesartán, hubo una mejoría en la FEVI (35 ± 3% vs 26 ± 2%) junto con una reducción de los DTDVI y DTSVI.135  Ivabradina. La ivabradina es un fármaco que inhibe el canal If del nodo sinusal, lo que resulta en una reducción de la frecuencia cardiaca. En el estudio SHIFT se incluyeron 6588 pacientes con IC en GF II-IV de la NYHA, con FEVI ≤ 35% y una frecuencia cardiaca ≥ 70 lpm. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir tratamiento médico óptimo (incluyendo betabloqueantes, los cuales eran recibidos por el 90% de los pacientes, aunque sólo el 26% los tomaba a la dosis máxima recomendada). El objetivo primario –muerte u hospitalización por IC- 52 se redujo de manera relativa en un 18%, a expensas de un 26% en la reducción relativa de hospitalizaciones por IC, sin que hubiera diferencias significativas en mortalidad.136 En cambio, en el estudio BEAUTIFUL que incluyó 10917 pacientes con enfermedad coronaria y FEVI < 40%, no hubo diferencias significativas en cuanto al objetivo combinado de muerte, IAM no fatal u hospitalización por IC.137 En lo que se refiere a RI, en el subestudio ecocardiográfico del BEAUTIFUL, que incluyó 426 pacientes, se observó una modesta reducción en el VTDVI en el brazo de ivabradina (-1,48 ± 13,0 ml/m2) vs un ligero incremento del VTDVI en el brazo placebo (1,85 ± 10,54 ml/m2). Se objetivó también un discreto aumento de la FEVI en los pacientes aleatorizados a ivabradina (2,00 ± 7,02%) vs una FEVI estable (0,01 ± 6,20%) en los pacientes que recibieron placebo.138  Terapia de resincronización cardiaca (TRC). La mejoría de la disincronía en la contractilidad miocárdica mediante estimulación cardiaca en varios puntos se ha asociado con una regresión sustancial de la dilatación e hipertrofia miocárdica, probablemente por la reducción del estrés en la pared miocárdica y, además, se ha objetivado un beneficio tanto en la supervivencia como en la reducción de eventos en los pacientes con MCD. En pacientes con síntomas moderados o severos de IC (GF III-IV), MCD con FEVI ≤ 35%, en ritmo sinusal y con duración del QRS ≥ 120 mseg, dos grandes ensayos han demostrado un beneficio pronóstico. Entre los ensayos COMPANION y CARE-HF se aleatorizaron 2333 pacientes a tratamiento médico óptimo vs tratamiento médico óptimo más TRC.139-140 En ambos 53 estudios se observó tanto una reducción en la mortalidad como en los ingresos por ICC: en el COMPANION la reducción relativa del riesgo de mortalidad fue del 24% con TRC-marcapasos (TRC-M) y del 36% con TRC-desfibrilador (TRC-D); en el estudio CARE-HF el riesgo de mortalidad se redujo de manera relativa en un 36% con TRC-M. Así, la mortalidad absoluta se redujo en el COMPANION en un 8,6% y en el CARE-HF un 16,6%. Además, en el CAREHF el riesgo relativo de hospitalización por IC se redujo en un 52%. Estos estudios también demostraron una mejoría sintomática y en calidad de vida. En pacientes con IC con síntomas leves o moderados (GF I-III), MCD con FEVI ≤ 30% y con duración del QRS ≥ 120-130 mseg, otros dos ensayos principales, MADIT-CRT y RAFT, aleatorizaron 3618 pacientes a tratamiento médico óptimo más desfibrilador automático implantable (DAI) o tratamiento similar más TRC.141-142 En los dos ensayos clínicos se logró una reducción relativa del riesgo de sufrir el objetivo principal (compuesto de muerte u hospitalización por IC) del 34% en el MADIT-CRT y del 25% en el RAFT. En cuanto a mortalidad, hubo una reducción del riesgo relativo de mortalidad en el RAFT del 25% mientras que en el MADIT-CRT no hubo diferencias significativas entre los grupos. En ambos estudios se encontró una diferencia significativa en la magnitud de la reducción de eventos al dividir a los pacientes en dos subgrupos según la morfología y duración del QRS, resultando la TRC más efectiva cuando el QRS tuvo morfología de BRIHH y/o su duración fue superior a 150 mseg. En lo que se refiere a RI, son múltiples los ensayos clínicos que han demostrado mejoría de la función cardiaca con el empleo de TRC. En el estudio CARE-HF la TRC indujo una reducción del 21% en el VTSVI indexado, un 54 20% en el jet de regurgitación mitral y un aumento del 6,9% en la fracción de eyección a los 18 meses.140 En el ensayo MUSTIC la TRC también indujo disminuciones significativas en los diámetros sistólicos y diastólicos que no se observaron con el dispositivo apagado.143 Tanto en el CARE-HF como en el MUSTIC el RI fue superior en los pacientes con MCD no isquémica.140,143 De la misma manera, el análisis de la cohorte americana del REVERSE, que incluyó pacientes con MCD poco sintomáticos, mostró un mayor RI a un año en los pacientes con MCD no isquémica.144 En la cohorte europea del REVERSE, la TRC también mostró una mejoría en la FEVI y volúmenes ventricularesademás de reducir el riesgo de muerte y hospitalización-.145 De manera similar, en el ensayo MADIT-CRT se observaron reducciones significativas de la dilatación del VI y aumento de la FEVI en los pacientes con TRC mantenidas durante los 2,4 años de seguimiento medio.141 Así, se demostró que la TCR es capaz de inducir RI en el VI de manera sostenida en los pacientes con MCD y retraso significativo de la conducción intraventricular.  Asistencias ventriculares. El tratamiento con dispositivos de asistencia ventricular se ha empleado clásicamente para dar apoyo circulatorio a los pacientes con MCD refractaria a tratamiento médico y que están esperando trasplante cardiaco, si bien en los últimos tiempos se ha planteado su uso en el tratamiento de pacientes con IC refractaria no candidatos a trasplante cardiaco como terapia de destino ya que, en pacientes bien seleccionados, se ha demostrado un aumento de supervivencia a medio plazo muy superior al esperado con tratamiento médico aislado. En este sentido en el estudio REMATCH se observó una reducción relativa de la mortalidad por cualquier causa del 48% en pacientes tratados con asistencias ventriculares (supervivencia 55 anual del 52% vs 25% y supervivencia a los 2 años del 23% vs 8% para el grupo tratado con asistencias ventriculares y para el grupo con tratamiento médico respectivamente).146 Estos resultados se han mejorado tras la introducción de los dispositivos de asistencia ventricular con flujo continuo como se demuestra en el estudio HEARTMATE-II que mostró una supervivencia a los 2 años del 58% para el grupo de pacientes tratado con dispositivos de flujo continuo vs 24% en pacientes con dispositivos de flujo pulsátil. Además, el número de complicaciones relacionadas con el dispositivo se redujo significativamente en los pacientes con asistencias ventriculares de flujo continuo.147 En estas condiciones de extrema gravedad, las asistencias ventriculares han demostrado la posibilidad de RI intenso a consecuencia de la reducción de precarga y postcarga que proporcionan, así como por la modulación del incremento patológico de actividad neurohormonal en estos pacientes. Además, el tejido ventricular izquierdo que se puede obtener durante el implante de estos dispositivos y en el momento del trasplante cardiaco ha permitido demostrar la biología tisular del RI y constatar la regresión de muchas de las características anormales del miocardio patológico tanto a nivel tanto de los miocitos como de la matriz extracelular. Por consiguiente, estos estudios apoyan la idea de que muchos de los cambios que se producen en el corazón en la IC son consecuencia del aumento del estrés en las paredes miocárdicas junto a la activación neurohormonal sistémica mantenida. También sostienen la hipótesis de que la sobrecarga hemodinámica es el principal factor que desencadena el remodelado ya que se ha demostrado una mayor regresión de la hipertrofia celular y de la reserva contráctil en el VI –con más descarga de presión - que en 56 el ventrículo derecho - que se encuentra menos descargado -. El tratamiento con asistencias ventriculares muestra además que el proceso de RI puede ocurrir en estadíos avanzados de una miocardiopatía.40 Aunque las adaptaciones del miocardio tras el implante de asistencias ventriculares muestran una plasticidad potencial a nivel celular, estructural y funcional, sólo se han documentado recuperaciones miocárdicas sostenidas tras la retirada de las asistencias en un pequeño porcentaje de casos.148-150 No obstante, se han descrito mayores tasas de recuperación mantenida en algunas series, y serían posibles probablemente en pacientes con MCD de etiología no isquémica causada por factores potencialmente reversibles.151 Tal es el caso de la miocarditis aguda con presentación fulminante, pudiendo precisar estos pacientes soporte circulatorio con asistencias ventriculares para superar su fase inicial tras la cual se observa, en la mayoría de los casos, una evolución clínica favorable.79,81-82 Hay varias teorías acerca de los factores que pueden contribuir a la falta de durabilidad del RI obtenido durante el tratamiento con asistencias ventriculares. Entre ellas se encuentra una aplicación de la terapia en una fase demasiado evolucionada de la enfermedad, la pérdida de excesiva de miocardio debida a la necrosis o apoptosis celular, el síndrome postcardiotomía o el hecho de que el implante y el explante del dispositivo puedan resultar perjudiciales para el corazón a largo plazo. Por otro lado, hay estudios que muestran que la expresión genética de los corazones con RI es muy diferente a la de los corazones sanos. A esto hay que añadir que se desconoce el momento adecuado para la retirada de los dispositivos de asistencia dado que se dispone de 57 marcadores de recuperación validados y a que el desarrollo de los tratamientos coadyudantes es limitado.  CPAP (Continous Positive Airway Pressure). El síndrome de apnea-hipopnea del sueño (SAHOS) induce episodios de hipoxia que se acompañan de picos en la actividad simpática, por lo que el tratamiento de esta patología es uno de los objetivos a abordar en el manejo de la IC. En el estudio realizado por Yumino et al se incluyeron pacientes con MCD y se dividieron según su etiología en isquémicos (79 pacientes) y no isquémicos (114 pacientes) siendo a su vez subdivididos en función de la existencia de SAHOS. Se encontró un aumento de mortalidad significativo ajustado por factores de confusión en el grupo de pacientes con MCD isquémica y SAHOS en comparación con el grupo de pacientes sin trastorno ventilatorio a expensas de la muerte súbita, lo que los autores atribuyen a que los pacientes isquémicos son más susceptibles a la activación del sistema nervioso simpático y al desarrollo secundario de arritmias y/o un posible empeoramiento de la isquemia miocárdica.152 En cambio, Roebuck et al no encontraron diferencias en mortalidad en función del diagnóstico de SAHOS en pacientes con MCD, si bien hubo una tendencia no significativa a la reducción de supervivencia en el grupo con alteración ventilatoria.153 En lo que respecta a la recuperación de la función cardiaca, hay varios pequeños estudios que mostraron que el tratamiento con CPAP en pacientes con SAHOS puede favorecer el RI. En el estudio publicado por Kaneko et al con 45 pacientes con SAHOS y FEVI < 45% aleatorizados a ser tratados con CPAP se produjo un aumento medio en la FEVI de un 35% y una reducción de 64 normalizado la FEVI y el 70% habían aumentado la FEVI al menos un 10%. Los factores que se relacionaron de manera independiente con la mejoría de la FEVI fueron un menor DTDVI y una mayor TAS basales, la raza blanca y el grado funcional de la NYHA menos avanzado. Las diferencias pronósticas según el desarrollo o no de RI no fueron analizadas. Para el conjunto de los pacientes, la mortalidad durante el seguimiento fue del 4%, el trasplante cardiaco ocurrió en el 5% de los pacientes y los ingresos por IC en el 17%. La supervivencia de los pacientes a los 1, 2 y 4 años libre de trasplante cardiaco fue del 94%, 92% y 88% respectivamente y la supervivencia libre de ingresos por IC fue del 88%, 82 y 78% de manera respectiva.13 - El desarrollo de RI en miocardiopatía periparto fue estudiada por Biteker et al que evaluaron prospectivamente a 44 pacientes con diagnóstico de MCD periparto con un seguimiento mínimo de 30 meses, realizando controles ecocardiográficos cada 3 meses. Se consideró que hubo una recuperación de la función cardiaca cuando la FEVI superó el 50%. A su vez, estas pacientes se dividieron en dos subgrupos: uno con recuperación precoz de la FEVI - cuando ocurrió antes de 6 meses - y otro con recuperación tardía - si la recuperación de la FEVI se objetivó después de 6 meses del diagnóstico -. El 47,6% de las pacientes recuperó la FEVI, el 28,6% mantuvo una FEVI deprimida de manera persistente y el 23,8% falleció durante el seguimiento. De las pacientes que recuperaron la función cardiaca, el 30% de ellas lo hizo de manera precoz mientras que la recuperación de la FEVI fue tardía en el 70% de los casos. Sólo la FEVI en el momento del diagnóstico fue predictor independiente de recuperación de la función cardiaca. Los factores que se asociaron 65 independientemente con la mortalidad fueron la FEVI basal además del diámetro telesistólico del ventrículo izquierdo (DTSVI) basal.14 - Con el objetivo de evaluar los cambios en la FEVI y sus implicaciones en los pacientes con MCD se diseñó el estudio IMPROVE-HF que inicialmente incluyó, procedentes de 167 clínicas de EEUU, 15175 pacientes, de los cuales sólo 3994 completaron el seguimiento previsto de 24 meses (2569 pacientes murieron, 1144 pacientes no completaron la visita del mes 24 y 3611 pacientes no tenían medida de FEVI bien al inicio o al final del seguimiento). La FEVI media pasó de 25,8% al inicio del seguimiento a 32,6% a los 24 meses. El 28,6% de los pacientes experimentó una mejoría de la FEVI de > 10%, pasando este grupo de una FEVI media de 24,5% a 46,2%. Los factores que se relacionaron de manera independiente con un aumento > 10% en la FEVI fueron el sexo femenino, ausencia de historia de IAM previo, etiología no isquémica y la ausencia de tratamiento con digoxina. Puesto que los pacientes que fallecieron fueron excluidos del estudio (ya que no se conocía la presencia de RI debido a que la FEVI sólo se midió al comienzo y al final del seguimiento) no se recogieron datos sobre mortalidad. Tampoco se recogieron datos sobre otros eventos clínicos en estos pacientes.15 - Matsumura et al publicaron un estudio retrospectivo que incluyó a 59 pacientes con MCD idiopática con un seguimiento a largo plazo (9,8 ± 6,9 años). El empleo de TRC fue muy limitado (implante en 2 pacientes). Se consideró que hubo RI cuando en el último ecocardiograma el DTD fue ≤ 55 mm y la FEVI ≥ 25%. Durante el seguimiento 38 pacientes fallecieron, 2 fueron trasplantados y sólo 19 (32,2%) sobrevivieron. De estos supervivientes, el 37% cumplía los requisitos de RI del VI mientras que el 63% restante continuaba con disfunción 66 ventricular izquierda significativa, aunque en general hubo una disminución de volúmenes y mejoría en la FEVI. Los autores destacaron que, en cambio, los pacientes que fallecieron o fueron trasplantados mantenían una importante dilatación del VI, por lo que el RI del VI se asoció a un mejor pronóstico.16 - Los resultados del análisis retrospectivo una cohorte de 128 pacientes chinos jóvenes (edad media 43 ± 14 años) con diagnóstico reciente de MCD no isquémica con FEVI < 40% de reciente diagnóstico (< 6 meses) fueron publicados por Zou et al. El tratamiento administrado fue exclusivamente médico (los 3 únicos pacientes tratados con dispositivos fueron excluidos) y el seguimiento medio fue de 31± 13 meses. Se consideró que hubo normalización de la FEVI cuando ésta fue ≥ 50%. El 48% de los pacientes normalizó la FEVI al final del seguimiento. No se comparó el pronóstico entre los pacientes con y sin RI del VI. Los factores que se relacionaron de manera independiente con esta mejoría en la FEVI fueron la historia previa de HTA, mayor tensión arterial sistólica al diagnóstico, menor duración del QRS, menor DTDVI y mayor FEVI al inicio del seguimiento.17 - El desarrollo de RI del VI también fue evaluado en los 612 pacientes del brazo del estudio MADIT-TRC que recibió únicamente DAI. Estos pacientes fueron seguidos durante un año, definiéndose la aparición de RI del VI como una reducción del VTD ≥ 15%. El RI ocurrió en el 25% de los pacientes y la aparición de éste se relacionó de manera independiente con una TAS > 140 mmHg al inicio del seguimiento, una creatinina sérica < 1,0 mg/dl, un QRS de menor duración - 130 a 160 mseg - y etiología no isquémica. Basándose en estos factores se desarrolló un sistema de puntuación entre 0 y 7 puntos para predecir RI. El riesgo de mortalidad u hospitalización por IC disminuía un 11% por cada 67 punto en el que se incrementaba el score, demostrando una relación entre pronóstico y RI.18 - Ikeda et al estudiaron retrospectivamente 204 pacientes con diagnóstico de MCD idiopática y tratamiento médico, tratando de establecer diferencias pronósticas en función de la precocidad del desarrollo de RI. Se consideró que hubo RI cuando se produjo un aumento de al menos el 10% en la FEVI junto con una disminución en el VTD del 10%, y que el remodelado fue precoz cuando ocurrió durante los primeros 24 meses tras la inclusión del paciente. El 52% de los pacientes desarrolló RI, el 40% de manera precoz y el 12% tardíamente. El pronóstico de los pacientes con RI fue mejor que aquéllos que no lo experimentaron. Sin embargo, no se encontraron diferencias en el desarrollo de eventos cardiovasculares entre los pacientes con RI precoz en comparación con los pacientes con RI tardío.19 - En la búsqueda de nuevos predictores de RI, Kubanek et al diseñaron un estudio en que se incluyeron 44 pacientes consecutivos con diagnóstico reciente de MCD a los que se realizó una RNM cardiaca en el momento de la inclusión y al año de la misma, una biopsia endomiocárdica al inicio del seguimiento y determinaciones de BNP en el momento de la inclusión y a los 3, 6 y 12 meses. Al diagnóstico, una menor extensión del realce tardío de gadolinio así como un mayor edema miocárdico medidos por RNM fueron predictores independientes de RI. A los 3 meses, el último BNP medido en plasma por log BNP fue el predictor de RI más fuerte.22 68  Remodelado inverso tras implante de TRC - Foley et al llevaron a cabo un estudio que incluyó 322 pacientes con MCD tras el implante de TRC, con un seguimiento medio de 36,2 meses. El RI se definió exclusivamente como una reducción del VTD del VI ≥ 15% el cual ocurrió en el 49% de los pacientes. El desarrollo de RI se asoció de manera independiente con la muerte cardiovascular, la muerte por cualquier causa (HR 0,60), la muerte por fallo cardiaco y con el evento combinado muerte y hospitalización. En cambio, no hubo diferencias en cuanto a mejoría clínica (basada en el GF de la NYHA y la distancia recorrida en el test de los 6 minutos) entre los pacientes con y sin RI. Tampoco se encontró relación entre la situación clínica del paciente ni las descompensaciones por IC durante el seguimiento.20 - Otro estudio también realizado tras el implante de TRC en pacientes con MCD con FEVI ≤ 35% (entre los cuales se contaba un 14% de pacientes con MCD isquémica) fue el llevado a cabo por Matsumoto el al, que incluyó a 64 pacientes, realizando un ecocardiograma previo al implante de la TRC y seguimiento ecocardiográfico a los 3, 6 y 12 meses tras el mismo. El seguimiento clínico fue de 24 meses. De nuevo el criterio para clasificar a los pacientes como respondedores a la terapia fue la reducción del VTDVI ≥ 15%. Una gran mayoría de los pacientes (87,5%) alcanzaron el criterio de reducción de volumen para ser catalogados como respondedores a los 6 meses. Además, en el grupo de los respondedores se objetivó un aumento significativo de la FEVI que pasó de 28 ± 7 a 38 ± 8%, cambio que no se objetivó en el grupo de los no respondedores. No obstante, no se comparó el pronóstico entre respondedores y no respondedores: en este caso los pacientes se clasificaron entre pacientes con y sin resincronización progresiva. El término resincronización progresiva se 69 definió como una reducción relativa de la disicronía radial ≥ 20% a los 3 y 6 meses de seguimiento. Este objetivo se alcanzó en el 54,7% de los pacientes. El pronóstico de los pacientes con resincronización progresiva fue mejor, encontrándose una mejoría importante en la supervivencia libre de eventos.21  Estudios con seguimiento de pacientes con remodelado inverso ya establecido - Con el objetivo de identificar las diferencias entre los pacientes con MCD que desarrollan RI y los que no, Binkley et al realizaron un estudio con 53 pacientes que habían mejorado su FEVI hasta > 40% con tratamiento médico siendo emparejados con otros tantos pacientes con disfunción ventricular persistente, que actuaron como controles. Las características diferenciales entre estos grupos, y que por tanto se asociaron con una mejoría de la FEVI, fueron el sexo femenino, la etiología de la MCD, la menor duración del QRS, la ausencia de diabetes y una mayor tensión arterial sistólica.23 - En 2010 Kramer et al realizaron un metaanálisis con el objetivo de establecer la relación entre el RI secundario al tratamiento médico y con dispositivos en MCD y los eventos a largo plazo. Se incluyeron 19921 pacientes procedentes de 88 estudios aleatorizados, aunque con una media de seguimiento de sólo 6 meses. Se encontró una fuerte relación entre el aumento de la FEVI y la reducción de la mortalidad, que disminuyó un 49% en el grupo que mejoró significativamente la FEVI. Cada 5% de incremento en la FEVI se observó una disminución del 14% de la mortalidad. Se observaron resultados similares en cuanto a mejoría pronóstica para las reducciones en los volúmenes ventriculares.24 70 - Basuray et al diseñaron un estudio prospectivo para comparar la historia natural de los pacientes con MCD con disfunción sistólica (FEVI < 50%), pacientes con IC con FE preservada (FE > 50%) y aquéllos pacientes con IC con FE recuperada, es decir, con diagnóstico previo de IC con disfunción sistólica significativa y RI posterior, con FEVI > 50% en el momento de la inclusión. 1827 pacientes fueron incluidos de los cuales la gran mayoría,1523 pacientes, estaban en el grupo de IC con FEVI deprimida; 122 en el grupo de IC con FE preservada y 176 en el de IC con FE recuperada. El seguimiento medio fue de 3,6 años y, en este periodo, casi el 20% de los pacientes con IC con FE recuperada fallecieron o precisaron trasplante cardiaco y/o asistencia ventricular. No obstante, el curso clínico de los pacientes con FE recuperada fue comparativamente mejor ya que, con respecto a este grupo, la HR para muerte, trasplante o asistencia ventricular fue de 4,1 para los pacientes con IC con FEVI deprimida y de 2,3 para los pacientes con IC con FEVI conservada. Las diferencias en hospitalizaciones fueron menos marcadas entre los grupos, con un HR de 2,0 en IC con FEVI deprimida y de 1,3 en IC con FE preservada en comparación con pacientes con FEVI recuperada.25 - También con el objetivo de esclarecer el curso clínico de los pacientes con RI, de Groote et al realizaron un estudio incluyendo a 174 pacientes consecutivos con FEVI > 45% que habían tenido disfunción sistólica significativa previa y habían sido tratados con betabloqueantes. El seguimiento clínico medio fue de 9,2 años y el ecocardiográfico 7,7 años. Al finalizar el seguimiento, el 26% de los pacientes volvían a tener una FEVI < 45%, siendo predictores independientes de un nuevo deterioro de la función cardiaca una menor FEVI y un mayor DTD del VI basal, una menor frecuencia cardiaca después del 71 tratamiento con betabloqueantes y la presencia de BRIHH. La tasa de supervivencia de estos pacientes fue del 90% a los 5 años y del 75% a los 10 años. El pronóstico de los pacientes que mantuvieron la recuperación de la FEVI fue significativamente mejor que los pacientes con nuevo deterioro de la misma (mortalidad del 22% vs 4%).26 73 2. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS 80 ecocardiograma-doppler a todos los pacientes. Se realizó una coronariografía a los pacientes con probabilidad intermedia o alta de presentar enfermedad coronaria y un TAC coronario y/o test de inducción de isquemia (gammagrafía miocárdica de estrés) a aquellos pacientes con baja probabilidad de presentar cardiopatía isquémica. Se realizaron tests adicionales de imagen, bioquímicos, inmunológicos, genéticos y/o anatomopatológicos según la sospecha clínica en cada paciente. Así, se definió la miocardiopatía como:  Isquémica: en aquéllos pacientes con antecedentes de infarto agudo de miocardio y/o lesiones coronarias causantes de una estenosis de al menos el 70% en vasos epicárdicos principales. Quedaron excluidos de esta definición aquellos pacientes en los que la extensión de la enfermedad coronaria no explicó el grado de disfunción ventricular.  Enólica: en pacientes con antecedentes personales de consumo de alcohol al menos moderado de manera prolongada, en ausencia de otras causas de miocardiopatía dilatada.  Post-miocarditis: en los pacientes con cardio-RNM con datos de inflamación miocárdica en fase aguda y/o con patrón de realce de miocardio compatible con miocarditis o, en su defecto, gammagrafía cardiaca con datos de inflamación miocárdica. No se realizó biopsia endomiocárdica de manera rutinaria tal y como se recomienda actualmente.160-161  Post-quimioterapia: en pacientes con tratamiento previo con agentes quimioterápicos cardiotóxicos como algunos anticuerpos monoclonales o antraciclinas a dosis altas.  Hipertensiva: si existían antecedentes de HTA mal controlada y/o de larga data. 81  Familiar: si el paciente era portador de una mutación causante de MCD previamente diagnosticada en un familiar o si, en ausencia de otra causa identificable de miocardiopatía, existían antecedentes de MCD de etiología no aclarada en, al menos, un familiar de primer grado.  Periparto: si el diagnóstico de la MCD – o bien el comienzo de los síntomas - se produjo en el último mes de embarazo o en los primeros meses del puerperio en ausencia de otra etiología probable.  Tóxica: si el paciente había estado expuesto a drogas de abuso potencialmente cardiotóxicas como cocaína o metanfetaminas.  Secundara a distrofia muscular: en pacientes con diagnóstico de distrofia de Duchenne, distrofia de Emery-Dreifuss – o distrofia muscular de cinturas - distrofia de Limb-Girdle o distrofia miotónica.  Hipertrófica: en pacientes con diagnóstico previo de miocardiopatía hipertrófica y evolución a la fase dilatada de la enfermedad.  Restrictiva: en pacientes con diagnóstico de miocardiopatía restrictiva (por depósito, postradiación…) en fase dilatada.  No compactada: en pacientes con MCD que cumplieron criterios por técnicas de imagen (ecocardiograma y/o cardio-RNM) de no compactación miocárdica.  Secundaria a hipertiroidismo: cuando se objetivó elevación significativa de las hormonas tiroideas en el momento del diagnóstico en ausencia de otra causa probable.  Idiopática: en pacientes en los que no se encontró ninguno de los criterios citados anteriormente, necesarios para encuadrar la MCD en cualquiera de los tipos anteriores. 82 Otras etiologías de miocardiopatía dilatada menos frecuentes en nuestro entorno tales como secundarias a enfermedad de Chagas o displasia arritmogénica de VD en fases avanzadas no tuvieron representación en la población de estudio. o Analíticas:  Insuficiencia renal crónica: definida como una tasa de filtrado glomerular < 60 ml/min.  Anemia: definida como hemoglobina por debajo de 12 g/dl en la mujer y 13 g/dl en el hombre. o Electrocardiográficas: se evaluó la presencia de FA y BRIHH. o Ecocardiográficas:  Valoración semicuantitativa de la función ventricular basal y durante el seguimiento considerándose: - FE ≤ 30%: disfunción ventricular severa - FE 31-40%: disfunción ventricular moderada - FE 41-55%: disfunción ventricular leve - FE ≥ 56%: función ventricular conservada Se consideró significativa la disfunción ventricular cuando la FE se encontraba moderada o severamente deprimida (FE ≤ 40%)  Valoración semicuantitativa de la regurgitación mitral al inicio y a lo largo del seguimiento mediante ecocardiografía según los criterios de la European Association of Cardiovascular Imaging.162 83  Hipertensión pulmonar (HTP): la presión pulmonar se calculó mediante ecocardiografía– basada en la medición de la velocidad de la regurgitación tricúspide y la estimación de la presión en aurícula derecha según el tamaño y variaciones respirofásicas de la vena cava inferior - o bien se midió de manera directa mediante cateterización derecha. - HTP severa: PAPS > 60 mmHg - HTP moderada: PAPS 50-60 mmHg - HTP significativa: consideramos que hubo HTP significativa cuando la PAPS fue ≥ 50 mmHg. o Cardio-RNM: se evaluó la presencia de realce tardío de gadolinio y se midió de manera semicuantitativa por número de segmentos miocárdicos afectados. o Angiográficas: se recogió de manera sistemática en los pacientes a los que se realizó coronariografía:  Número de vasos con lesión severa (estenosis ≥ 70%)  Afectación de tronco coronario izquierdo (TCI) y/o descendente anterior proximal (DAp). o Terapéuticas:  Tratamiento médico: toma al final del seguimiento de betabloqueantes, IECAs/ARA-II, antialdosterónicos, ivabradina, antiagregación (ácido acetilsalicílico (AAS) o tienopiridinas), anticoagulación oral (ACO), diuréticos y tratamiento inotrópico ambulatorio con levosimendán.  Tratamiento con dispositivos: implante de DAI o DAI-TRC. 84  Revascularización miocárdica: tipo de revascularización (quirúrgica o percutánea) y consecución de revascularización completa.  Tratamiento de regurgitación mitral mediante cirugía de reparación mitral o mediante implante de dispositivos percutáneos (MitraClip®) o Eventos: Se consideró como evento cuando durante el seguimiento se objetivó:  Evento principal: muerte por cualquier causa o trasplante cardiaco  Evento combinado: muerte por cualquier causa, trasplante cardiaco o ingreso por descompensación de IC. Consideramos como ingreso por IC la consulta del paciente por síntomas de fracaso cardiaco con necesidad de tratamiento diurético intravenoso –independientemente de la pernoctación en el hospital o ingreso en planta de hospitalización -. 3.3 Análisis estadístico Las variables cualitativas se expresaron en porcentajes y se analizaron los contrastes de asociación (riesgo relativo) mediante el test de la Chi Cuadrado (χ2) o en su defecto test de Fischer. Las variables cuantitativas se expresaron como media  desviación estándar y las diferencias se analizan mediante t de Student tras comprobar que las variables cuantitativas siguen una distribución normal (test de Kolmogorov-Smirnov) y la igualdad de las variancias (test de Levene). Para predecir el desarrollo de RI y el pronóstico, se incluyeron en el análisis univariante todos los parámetros clínicos y obtenidos en exploraciones complementarias en situación basal y durante el seguimiento. El análisis multivariante se realizó mediante el test de regresión logística binaria, incluyéndose las variables relacionadas bien con el desarrollo de RI o con el 85 pronóstico en el análisis univariante para ajustar el modelo correctamente. Se hallaron los cocientes de riesgo y se calcularon los intervalos de confianza del 95% para las variables significativas. Cuando el modelo fue adquirido, su calibración fue testada usando el estadístico χ2 del test de Hosmer-Lemershow y su capacidad de discriminación fue comprobada usando el área bajo la curva ROC (Receiver Operating Characteristic). Los datos de supervivencia fueron analizados el método de KaplanMeier y comparados usando el test log-rank. En todos los casos los contrastes se realizaron de forma bilateral y el grado de significación exigido fue una p < 0,05. Se empleó el paquete estadístico SPSS 17.0 (SPSS, Inc., Chicago-Illinois). 3.4 Seguimiento El seguimiento de los pacientes se realizó mediante entrevista personal en la Consulta Monográfica de IC y, en última instancia, revisando bases de datos del Servicio Andaluz de Salud y/o entrevista telefónica con los propios pacientes o familiares de los mismos. 87 4. RESULTADOS 89 4.1 Características basales de la población Se analizó retrospectivamente una cohorte de 387 pacientes ambulatorios consecutivos durante un periodo de seguimiento medio de 50,41 ± 28,44 meses. La edad media de los pacientes en el momento de la inclusión fue 64,5 ± 12,1 años y la mayoría de los mismos fueron varones (74,4%, 288 p). Todos los individuos tenían disfunción sistólica al menos moderada (FEVI ≤ 40%). En cuanto a los FRCV clásicos, la prevalencia de HTA fue del 50,4% (195 p); de Diabetes Mellitus (DM), del 36,7% (142 p); de dislipemia (DL), del 45,2% (175 p) y de tabaquismo activo al final del seguimiento del 12,1% (47 p). El número de FRCV medio por paciente fue de 1,47. La presentación de otras enfermedades prevalentes en el global de la serie ocurrió en el 12,9% (50 p) de los pacientes en el caso de arteriopatía periférica; en el 19,4% (75 p) en enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); en el 8,0% (31 p) en el caso del síndrome de apnea/hipopnea obstructiva del sueño (SAHOS), en el 6,7% (26 p) en antecedentes de accidente cerebrovascular (ACV) y en el 1% cuando se trató de insuficiencia hepática. (Tabla 1) Con respecto a la situación clínica de los pacientes medida mediante el GF de la NYHA, la proporción de pacientes que al inicio del seguimiento se encontraban en GF I de la NYHA fue del 21,7%; en GF II, del 48,6%; en GF III, del 29,5% y en GF IV, del 0,3%. (Tabla 2) 96 Revascularización completa (en pacientes isquémicos) Revascularización completa 41 34,2 Tratamiento de la regurgitación mitral Quirúrgico 3 0,8 Percutáneo 2 0,5 Tabla 9. Medidas terapéuticas al final del seguimiento en pacientes con MCD 4.2 Remodelado inverso sostenido del VI 4.2.1 Incidencia actual de remodelado inverso sostenido del VI La presencia de RI sostenido hasta el final del seguimiento ocurrió en el 57,6% (223 p) de los pacientes. El tiempo medio transcurrido hasta la última mejoría objetivada en la FEVI fue de 27,75 ± 25, 91 meses (1-109 meses). Se observó una completa normalización de la FEVI en el 20,2% (79 p) de la serie. (Figura 3) Figura 3. Evolución de la FEVI durante el seguimiento en pacientes con MCD 0 20 40 60 80 100 FEVI basal FEVI final 92,0% 39,8% 8,0% 19,6% 20,4% 20,2% FEVI NORMAL FEVI LIGERAMENTE DEPRIMIDA FEVI MODERADAMENTE DEPRIMIDA FEVI SEVERAMENTE DEPIRMIDA 97 4.2.2 Factores relacionados con el remodelado inverso sostenido del VI En el análisis univariante hubo una asociación significativa entre la ausencia de RI del VI y la etiología isquémica (p < 0,001), etiologías distintas a la miocarditis (p < 0,001) e hipertensiva (p = 0,028); patrón de herencia familiar (p = 0,047); número de vasos con enfermedad severa (p < 0,001); afectación de TCI/DAp (p < 0,001); IRC (p = 0,30); FA (p = 0,047); BRIHH (p = 0,004), grado funcional de la NYHA avanzado (GF III-IV) al final del seguimiento (p < 0,001); regurgitación mitral significativa tanto al inicio (p = 0,023) como al final del seguimiento (p < 0,001); HTP significativa (p < 0,001); HTP severa (p < 0,001); DAI no asociado a TRC (p < 0,001); ausencia de tratamiento con betabloqueantes (p = 0,044); tratamiento con estatinas (p = 0,008), ACO (p = 0,013), antagonistas de los receptores de mineralocorticoides (p = 0,004) y diuréticos (p < 0,001) y eventos clínicos - tanto el evento principal (p < 0,001), el combinado (p < 0,001) como los ingresos por IC (p < 0,001) -. (Tabla 10) En el análisis multivariante, el número de arterias con enfermedad coronaria severa (HR 0,69, IC 95% 0,55-0,86; p = 0,001), la clase funcional de la NYHA (HR 0,39, IC 95% 0,27-0,54; p< 0,001) y el grado de regurgitación mitral al final del seguimiento (HR 0,42, IC 95% 0,30-0,58; p < 0,001) así como el tiempo transcurrido hasta el evento combinado - muerte, trasplante o ingreso por IC - (HR 1,02, IC 95% 1.01-1.03; p < 0,001) fueron factores relacionados de manera independiente con el RI sostenido del VI. (Tabla 11) 98 p p Etiología isquémica <0,001 HTP significativa <0,001 Miocarditis < 0,001 HTP severa <0,001 Hipertensiva 0,028 DAI <0,001 Patrón familiar 0,047 No betabloqueantes 0,044 Nº vasos con enfermedad severa <0,001 Estatinas 0,008 Enfermedad TCI/DAp <0,001 ACO 0,013 IRC 0,030 Antialdosterónicos 0,004 FA 0,047 Diuréticos <0,001 BRIHH 0,004 Evento principal <0,001 GF NYHA avanzado final <0,001 Evento combinado <0,001 IMI significativa inicial 0,023 Ingreso por IC <0,001 IMI significativa final <0,001 Número de ingresos por IC <0,001 Tabla 10. Factores relacionados con la ausencia de remodelado inverso sostenido del VI en MCD en el análisis univariante HR IC 95% p Número de vasos con enfermedad severa 0,69 0,55-0,86 0,001 GF de la NYHA al final del seguimiento 0,39 0,27-0,54 < 0,001 Insuficiencia mitral al final del seguimiento 0,42 0,30-0,58 0,001 Tiempo hasta el primer evento 1,02 1,01-1,03 < 0,001 Tabla 11. Factores relacionados con el remodelado inverso sostenido del VI en el análisis multivariante en MCD 99 De acuerdo con estos hallazgos, la ecuación del mejor modelo para identificar a los pacientes con mayor probabilidad de desarrollar RI del VI expresado como logit (modelo logístico exponencial) fue: Log it P = 3,20 - 0,37 x número de arterias con estenosis severa – 0,87 x regurgitación mitral final – 0,97 x GF de la NYHA-FC al final del seguimiento + 0,02 x tiempo hasta el primer evento (meses) El test de Hosmer-Lemeshow, que evalúa si los datos observados encajan con los datos esperados en la población a estudio, arrojó un valor p de χ2 de 0,098 lo que indica una buena calibración del modelo. El área bajo la curva fue 0,83 (IC 95% 0,79-0,87; p < 0,001) indicando una excelente capacidad discriminatoria del modelo. (Figura 4) Figura 4. Curva ROC del modelo para identificar pacientes con mayor probabilidad de remodelado inverso sostenido del VI en MCD AUC = 0,83 100 4.3 Pronóstico a largo plazo y relación con el remodelado inverso sostenido del VI 4.3.1 Incidencia de eventos y evolución sintomática durante el seguimiento La incidencia de muerte y/o trasplante cardiaco durante el periodo de seguimiento en el global de la serie fue del 25,1% (97 p), mientras que el evento combinado - muerte, trasplante y/o reingreso por ICC – ocurrió en el 37,7% (146 p) de los casos. (Tabla 12) Nº de pacientes Porcentaje de pacientes (%) Evento principal 97 25,1% Evento combinado 146 37,7% Tabla 12. Eventos durante el seguimiento en la serie de pacientes con MCD En el caso de los reingresos aislados, el 27,7% (88 p) de los pacientes requirió ingreso por complicaciones derivadas de IC. El 8,5% (33 p) de los pacientes tuvo un único ingreso, el 4,9% (19 p) dos ingresos y el 9,8% (38 p) 3 o más ingresos. (Tabla 13) Con respecto a la evolución de síntomas de IC, el porcentaje de pacientes que se encontraba en GF I de la NYHA al inicio y al final del seguimiento fue respectivamente el 21,7% (84 p) vs 32,8% (127 p); en GF II el 48,6% (188 p) vs 45,2% (175 p); en GF III el 29,5% (114 p) vs 18,9% (73 p) y en GF IV el 0,3% (1 p) vs 3,1% (12 p). (Tabla 14) 101 Nº de ingresos Nº de pacientes Porcentaje de pacientes (%) Porcentaje acumulado de pacientes (%) 0 295 76,2 76,2 1 33 8,5 84,8 2 19 4,9 89,7 3 13 3,4 93,0 4 8 2,1 95,1 5 7 1,8 96,9 6 7 1,8 98,7 7 2 0,5 99,2 8 1 0,3 99,5 12 2 0,5 100,0 Tabla 13. Ingresos por IC en el global de la serie de pacientes con MCD Nº de pacientes Porcentaje de pacientes (%) Inicio del seguimiento GF I 84 21,7 GF II 188 48,6 GF III 114 29,5 GF IV 1 0,3 Final del seguimiento GF I 127 32,8 GF II 175 45,2 GF III 73 18,9 GF IV 12 3,1 Tabla 14. Evolución del GF de la NYHA durante el seguimiento en MCD 102 4.3.2 Pronóstico a largo plazo en función del desarrollo de remodelado inverso sostenido del VI Hubo una diferencia estadísticamente significativa entre la incidencia de eventos mayores entre los pacientes con (11,7%; 26 p) y sin RI sostenido (43,3%; 71p) (p<0,001). (Figura 5) Figura 5. Supervivencia acumulada libre de trasplante cardiaco según el desarrollo de remodelado inverso sostenido del VI en MCD El 23,0% (89 p) de los pacientes fueron hospitalizados a causa de descompensación de IC. Sólo el 10,3% (24 p) de los pacientes con RI sostenido del VI sufrieron ingresos secundarios a IC mientras que el 41,5% (68 p) de los pacientes sin RI fueron hospitalizados durante el seguimiento (p < 0,001). El número de ingresos hospitalarios por paciente también fue menor entre aquéllos que presentaron RI: en este grupo el 4,0% (9 p) tuvieron un único ingreso, el 2,7% (6 p) 2 ingresos y el 3,8% (9 p) tuvieron 3 ingresos o más. En cambio, entre los pacientes sin RI, el 14,6% (24 p) ingresó una vez, p < 0,001 103 el 7,9% (13 p) dos veces y el 19,0% (31 p) ingresaron en 3 o más ocasiones. (Figura 6) Así, el número medio de hospitalizaciones por IC por paciente fue 0,68 en el global de la serie: 0,29 en pacientes con RI y 1,20 en pacientes sin RI del VI. (p < 0,001). Figura 6. Clasificación de los pacientes por el número de ingresos según la presencia de remodelado inverso sostenido del VI en MCD Encontramos resultados similares cuando analizamos la incidencia del evento combinado - muerte, trasplante u hospitalización por IC -, que se observó en el 37,7% (143 p) de la población a estudio. De este modo, el evento combinado ocurrió en el 63,4% (104 p) de los pacientes que presentaron una FEVI deprimida al final del seguimiento mientras que sólo se observó en el 18,8% (42 p) de los pacientes con RI sostenido (p < 0,001). (Figura 7) 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% Remodelado inverso No remodelado inverso 89,5% 58,5% 4,0% 14,6% 2,7% 7,9% 3,8% 19,0% 3 ó más ingresos 2 ingresos 1 ingreso NO ingresos 104 Figura 7. Supervivencia acumulada libre de eventos (trasplante o ingreso por IC) según la existencia de remodelado inverso sostenido del VI En relación a los síntomas de IC, los pacientes con RI sostenido del VI consiguieron una mejoría significativa en la clase funcional de la NYHA durante el periodo de seguimiento en comparación con los pacientes que continuaban con función sistólica deprimida. En el momento de la inclusión no hubo diferencias relevantes en cuanto al GF en los dos grupos (p = 0,332): en el conjunto de la serie, el porcentaje de población en GF de la NYHA I, II, III y IV fue del 21,7% (84 p), 48,6% (188 p), 29,5% (114 p) y 0,3% (1 p) respectivamente. Al final del seguimiento, los pacientes que se encontraban en GF de la NYHA I, II, III y IV fueron el 15,2% (25 p), 43,9% (72 p), 33,5% (55 p) y 7,3% (12 p) respectivamente en el grupo que no alcanzó RI y 45,7% (102 p), 46,2% (103 p), 8,1% (18 p) y 0,0% (0 p) respectivamente en aquellos pacientes con RI sostenido del VI (p < 0,001). (Figura 8) p < 0,001 105 Figura 8. Evolución en el GF de la NYHA en MCD según la presencia de remodelado inverso sostenido del VI al final del seguimiento. A. GF de la NYHA basal para el global de la serie. B. GF de la NYHA en pacientes sin remodelado inverso del VI. C. GF de la NYHA en pacientes con remodelado inverso sostenido del VI 4.3.3 Factores relacionados con el pronóstico a largo plazo En el análisis univariante, los siguientes factores se asociaron de manera significativa a la aparición de eventos - muerte, trasplante o ingreso por IC -: sexo masculino (p = 0,049), presencia de DM (p = 0,016), DL (p = 0,004), ausencia de tabaquismo activo (p = 0,044), diagnóstico de arteriopatía periférica (p = 0,004), SAHOS (p = 0,049), IRC (p < 0,001), anemia (p = 0,004), FA (p = 0,003), BRIHH (p = 0,006), etiología isquémica (p = 0,006), GF de la NYHA final (p < 0,001), mejoría del GF de la NYHA (p < 0,001), 112 Figura 12. Curvas de supervivencia acumulada libre de eventos (trasplante e ingresos por IC) según la normalización de la FEVI a largo plazo en MCD Figura 13. Clasificación de los pacientes según el número de ingresos por IC en función de la normalización de la FEVI a largo plazo en MCD 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% FEVI normal FEVI deprimida 94,9% 71,5% 2,6% 10,0% 2,6% 12,3% 3 ó más ingresos 2 ingresos 1 ingreso NO ingresos p < 0,001 6,1% 113 En cuanto a los síntomas de IC, no hubo diferencias significativas entre el GF de la NYHA basal de los dos grupos (p = 0,247) encontrándose, en el conjunto de la serie, el 21,7% (84 p), 48,6% (188 p), 29,5% (114 p) y 0,3% (1 p) de los pacientes en GF de la NYHA I, II, III y IV respectivamente en el momento de la inclusión. El GF de la NYHA mejoró significativamente durante el seguimiento en el grupo de pacientes que normalizó la FEVI en relación con los pacientes que no lo consiguieron (p < 0,001). Así, al final del seguimiento, en el conjunto que normalizó la función sistólica, el 60,3% (47 p) se encontraba en GF I; el 33,3% (26 p), en GF II; el 6,4% (5 p), en GF III y el 0,0% (0 p), en GF IV de la NYHA; en cambio, en el grupo que no normalizó la FEVI el 25,9% (30 p) se encontraban en GF I; el 48,2% (149 p), en GF II; el 22,0% (68 p), en GF III y el 3,9% (12 p) en GF IV. (Figura 14) 114 Figura 14. Evolución del GF de la NYHA en función de la normalización de la FEVI a largo plazo en MCD. A. GF de la NYHA al inicio del seguimiento en el conjunto de la serie de pacientes con MCD. B. GF de la NYHA en pacientes sin normalización de la FEVI. C. GF de la NYHA en pacientes con normalización de la FEVI 4.4.3 Factores relacionados con la normalización de la FEVI a largo plazo Los factores que se asociaron en nuestra serie con la ausencia de normalización de la FEVI al final del seguimiento en el análisis univariante fueron: sexo masculino (p = 0,051), presencia de DL (p = 0,36), etiología isquémica (p < 0,001), GF de la NYHA avanzado al inicio del seguimiento (p = 0,012), GF de la NYHA al final del seguimiento 0% 10% 20% 30% 40% 50% NYHA-FC I NYHA-FC II NYHA-FC III NYHA-FC IV 21,7% 48,6% 29,5% 0,3% A 0% 10% 20% 30% 40% 50% NYHA-FC I NYHA-FC II NYHA-FC III NYHA-FC IV 25,9% 48,2% 22,0% 3,9% B 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% NYHA-FC I NYHA-FC II NYHA-FC III NYHA-FC IV 60,3% 33,3% 6,4% 0,0% C 115 (p < 0,001), mejoría del GF de la NYHA (p = 0,002), mayor número de vasos con enfermedad severa (p < 0,001), enfermedad de TCI o DAp (p < 0,001), mayor grado de IMI al final del seguimiento (p < 0,001), HTP moderada o severa (p < 0,001), ser potador de DAI aislado (p < 0,001), toma de antialdosterónicos (p = 0,025), estatinas (p < 0,001) o diuréticos (p = 0,016) y la ausencia de eventos durante el seguimiento - tanto el evento principal (p < 0,001) como el evento combinado (p < 0,001) y el número de ingresos por descompensación de IC (p < 0,001) -. (Tabla 17) p p Sexo masculino 0,051 HTP severa < 0,001 DL 0,036 HTP significativa < 0,001 Etiología isquémica < 0,001 DAI < 0,001 GF de la NYHA avanzado inicial 0,012 Antialdosterónicos 0,025 GF de la NYHA final < 0,001 Estatinas < 0,001 Mejoría del GF de la NYHA 0,002 Diurético 0,016 Nº vasos con enfermedad severa < 0,001 Muerte o trasplante < 0,001 Enfermedad severa de TCI/DAp < 0,001 Evento combinado < 0,001 IMI final < 0,001 Número de ingresos por IC < 0,001 Tabla 17. Factores relacionados con la ausencia de normalización de la FSG a largo plazo en pacientes con MCD en el análisis univariante Los factores que se relacionaron de manera independiente la recuperación de la FEVI a largo plazo fueron el sexo (HR 0,45; IC 95% 0,23-0,87; p = 0,018), el GF de la NYHA 116 al final del seguimiento (HR 0,47; IC 95% 0,30-0,74; p = 0,001), la presencia de FA (HR 0,53; IC 95% 0,28-0,99; p < 0,05), el número de vasos con enfermedad severa (HR 0,41; IC 95% 0,27-0,65; p < 0,001), la insuficiencia mitral al final del seguimiento (HR 0,29; IC 95% 0,16-0,51; p < 0,001) y el tiempo transcurrido desde el inicio del seguimiento hasta el primer evento (HR 1,02; IC 95% 1,01-1,03; p = 0,02) (Tabla 18) HR IC 95% p Sexo femenino 2,22 1,15-4,35 0,018 GF de la NYHA al final del seguimiento 0,47 0,30-0,74 0,001 Fibrilación auricular 0,53 0,28-0,99 0,05 Número de arterias coronarias con enfermedad severa 0,41 0,27-0,65 0,001 Grado de regurgitación mitral al final del seguimiento 0,29 0,16-0,51 0,001 Tiempo hasta el primer evento 1,02 1,01-1,03 0,020 Tabla 18. Factores relacionados con la normalización de la FEVI en el análisis multivariante en pacientes con MCD La ecuación para este modelo escrita como log it P se muestra a continuación: Log it P: 2,24 – 0,80 x sexo masculino – 0,75 x GF de la NYHA final – 0,63 x FA – 0,88 x número de vasos con enfermedad severa – 1,24 x IMI final + 0,02 x tiempo hasta el primer evento (meses) La calibración para este modelo es adecuada según el valor del estadístico χ2 del test de Hosmer-Lemershow, con un valor p = 0,29. El área bajo la curva para este modelo fue de 0,84 (IC 95% 0,79-0,88; p < 0,001) lo que indica que la capacidad de 117 discriminación entre pacientes que conseguieron normalizar la FEVI a largo plazo. (Figura 15) Figura 15. Curva ROC del modelo relacionado con la normalización de la FEVI de los pacientes con MCD Así, este modelo nos permite dibujar el perfil del paciente con MCD que alcanzó una completa normalización de la función sistólica: una mujer, con un GF de la NYHA no avanzado al final del seguimiento, sin FA, con arterias coronarias sin lesiones significativas, con ausencia o escaso grado de regurgitación mitral al final del seguimiento y que no sufrió eventos de manera precoz. AUC = 0,84 118 4.5 Análisis de subgrupos Dentro del conjunto de la serie de pacientes con MCD se pueden establecer subgrupos en función de la etiología de la MCD que presentan particularidades tanto en la capacidad de desarrollar RI como en el pronóstico. Así, es interesante conocer más a fondo estas diferencias para poder predecir la evolución de la enfermedad de cada paciente de forma individualizada y ser capaces así optimizar el empleo de los recursos terapéuticos disponibles. A continuación se analizan los datos de los dos grupos etiológicos más numerosos: la MCD idiopática y la MCD isquémica. 4.5.1 Miocardiopatía dilatada idiopática a. Características basales de los pacientes con MCD idiopática En el 34,1% (132 p) de los pacientes de la serie no se pudo identificar un agente etiológico causante de la MCD, por lo que fueron clasificadas como MCD idiopática. Dentro de este grupo, el 9,6% (37 p) de los pacientes analizados tenían un patrón de herencia familiar, esto es, al menos un familiar de primer grado afecto de MCD de causa no filiada. El seguimiento medio de estos pacientes fue de 48,66 ± 29,01 meses. La edad media en este grupo fue de 65,87 ± 12,45 años, siendo el 35,6% (47 p) de los pacientes mujeres. La prevalencia de FRCV entre esta población fue la siguiente: HTA 43,2% (57 p), DM 30,3% (40 p), DL 37,1% (49 p), tabaquismo activo 3,8% (5 p) y ex – tabaquismo 38,6% (51 p). El número de FRCV medio por paciente fue de 1,18. 119 En cuanto a patologías concomitantes, el 4,5% (6 p) de los pacientes tenían el diagnóstico de arteriopatía periférica; el 19,7% (26 p), de EPOC; el 10,6% (14 p), de SAHOS y el 5,3% (7 p) de ACV previo. (Tabla 19) En lo que se refiere a la sintomatología basal de los pacientes, el 23,5% (31 p) de los mismos se encontraba en GF I de la NYHA al inicio del seguimiento; el 42,4% (56 p), en GF II; el 34,1% (45 p), en GF III mientras que no hubo pacientes en GF IV inicial. (Tabla 20) Nº de pacientes Porcentaje de pacientes (%) Edad (años) 65,87 ± 12,45 Sexo Femenino 47 35,6 Factores de riesgo cardiovascular HTA 57 43,2 DM 40 30,3 DL 49 37,1 Tabaquismo 5 3,8 Ex – tabaquismo 51 38,6 Enfermedades prevalentes Arteriopatía periférica 6 4,5 EPOC 26 19,7 SAHOS 14 10,6 ACV 7 5,3 Insuficiencia Hepática 0 0,0 Tabla 19. Características clínicas basales en pacientes con MCD idiopática 120 Nº de pacientes Porcentaje de pacientes (%) GF I 31 23,5 GF II 56 42,4 GF III 45 34,1 GF IV 0 0,0 Tabla 20. Situación clínica basal: GF de la NYHA en pacientes con MCD idiopática En el estudio analítico de los pacientes, el 28,0% (37 p) cumplían criterios de IRC mientras que el 7,6% (10 p) hacían lo propio con los criterios de anemia. (Tabla 21) Nº de pacientes Porcentaje de pacientes (%) Insuficiencia renal crónica 37 28,0 Anemia 10 7,6 Tabla 21. Variables analíticas en pacientes con MCD idiopática El 30,3% (40 p) de los pacientes tenían historia o presentaron FA durante el seguimiento. El 53% (70 p) de los pacientes presentó QRS ancho con morfología de BRIHH. (Tabla 22) Nº de pacientes Porcentaje de pacientes (%) Fibrilación auricular 40 30,3 Bloqueo de rama izquierda 70 53,0 Tabla 22. Variables electrocardiográficas en pacientes con MCD idiopática Con respecto a los datos ecocardiográficos recogidos al inicio del seguimiento, todos los pacientes presentaban disfunción ventricular izquierda significativa basal, predominando los pacientes con FEVI severamente deprimida (92,4%, 122 p) frente 121 a los pacientes con disfunción ventricular moderada (7,6 %, 10 p). El 34,8% (46 p) de los pacientes tuvieron IMI significativa al inicio del seguimiento, siendo en el 24,2% (34 p) IMI moderada y en el 10,6% (14 p) severa. La prevalencia de HTP al menos moderada fue del 21,2% (28 p). (Tabla 23) Se obtuvieron datos con respecto a la existencia de realce tardío con gadolinio en cardio-RNM en el 28,8% (38 p) de los pacientes: el 12,1% (16 p) de los mismos presentaron realce tardío mientras que en el 16,7% (22 p) de los pacientes no se encontró realce. (Tabla 24) Nº de pacientes Porcentaje de pacientes (%) FEVI basal FSG conservada 0 0,0 FSG ligeramente deprimida 0 0,0 FSG moderadamente deprimida 10 7,6 FSG severamente deprimida 122 92,4 IMI basal IMI ausente 49 37,1 IMI leve 37 28,0 IMI moderada 32 24,2 IMI severa 14 10,6 Hipertensión pulmonar HTP severa 15 11,4 HTP moderada 13 9,8 Tabla 23. Variables ecocardiográficas basales en pacientes con MCD idiopática 128 seguimiento. Con respecto a los eventos mayores, casi una quinta parte, el 18,2% (24 p), falleció o precisó trasplante cardiaco durante el estudio. (Tabla 28) Nº de pacientes Porcentaje de pacientes (%) Evento principal 24 18,2 Evento combinado 42 31,8 Ingresos por IC 27 20,5 Tabla 28. Eventos durante el seguimiento en pacientes con MCD idiopática El 20,5% (27 p) de los pacientes de la serie fueron ingresados al menos una vez durante el periodo de seguimiento: el 10,6% (14 p) ingresaron en una única ocasión, el 3,8% (5 p) sufrieron 2 ingresos y el 6,8% (9 p) ingresaron 3 ó más veces. Así, el número medio de ingresos por paciente fue de 0,48. (Tabla 29) Nº de ingresos Nº de pacientes Porcentaje de pacientes (%) Porcentaje acumulado (%) 0 104 78,8 78,8 1 14 10,6 89,4 2 5 3,8 93,2 3 4 3,0 96.2 4 2 1,5 97,7 5 1 0,8 98,5 6 1 0,8 99,2 8 1 0,8 100 Tabla 29. Número de ingresos por IC en pacientes con MCD idiopática 129 La evolución de los síntomas de IC según el GF de la NYHA fue el siguiente: el porcentaje de pacientes que se encontraban en GF I de la NYHA al principio y al final del seguimiento fue del 23,5% (31 p) vs 37,1% (49 p) respectivamente; en GF II, del 42,4% (56 p) vs 43,9% (58 p); en GF III, del 34,1% (45 p) vs 15,9% (21 p) y en GF IV 0,0% (0 p) vs 3,0% (4 p). (Tabla 30) Nº de pacientes Porcentaje de pacientes (%) Inicio del seguimiento GF I 31 23,5 GF II 56 42,4 GF III 45 34,1 GF IV 0 0,0 Final del seguimiento GF I 49 37,1 GF II 58 43,9 GF III 21 15,9 GF IV 4 3,0 Tabla 30. Evolución del GF de la NYHA durante el seguimiento en MCD idiopática c.2 Comparación del pronóstico de los pacientes con MCD idiopática y el resto de la serie La incidencia de eventos mayores en los pacientes con MCD idiopática fue del 18,2% vs el 28,6% en los pacientes con MCD de otras etiologías, alcanzándose diferencias estadísticamente significativas (p = 0,016). 130 El evento combinado –muerte, trasplante o ingreso por ICocurrió en el 31,8% de los pacientes con MCD y en el 40,8% de los pacientes con otras etiologías, con unas diferencias rozando la significación estadística (p = 0,053). En cambio, la proporción de pacientes que sufrió hospitalizaciones por IC en la serie de MCD idiopática y MCD de causa identificada fue similar (20,5% vs 23,9%) (p = 0,261). De igual forma, tampoco hubo diferencias significativas en el GF de la NYHA al final del seguimiento entre ambos grupos, encontrándose en un GF avanzado final el 18,9% de los pacientes con MCD idiopática vs el 23,1% de los pacientes con MCD de otras etiologías (p = 0,207). Así, el pronóstico de los pacientes con MCD idiopática fue mejor que el de los pacientes con MCD de otras causas en cuanto a la reducción de eventos mayores, aunque no hubo diferencias significativas en lo relativo a hospitalizaciones ni en cuanto a mejoría sintomática. c.3 Pronóstico a largo plazo en MCD idiopática en función del remodelado inverso sostenido del VI El grupo de pacientes con MCD idiopática que consiguió un RI sostenido del VI tuvo un pronóstico a largo plazo más favorable: sólo el 14,8% (12 p) de los individuos con RI sufrieron eventos – muerte, trasplante o ingreso por IC - mientras que el 58,8% (30 p) de los pacientes sin RI del VI tuvieron algún evento durante el seguimiento (p < 0,001). (Figura 18) La incidencia de eventos mayores en los pacientes con MCD idiopática con RI fue del 6,2% (5 p) vs el 37,3% (19 p) entre los pacientes que no alcanzaron RI sostenido del VI (p < 0,001). (Figura 19) 131 Figura 18. Curvas de supervivencia acumulada libre de eventos (trasplante e ingresos por IC) en función del RI del VI en MCD idiopática Figura 19. Curvas de supervivencia acumulada libre de trasplante en función de la existencia de remodelado inverso sostenido del VI en MCD idiopática p < 0,001 p < 0,001 132 El 8,6% (7 p) de los pacientes con RI sostenido ingresó al menos una vez frente al 41,3% (21 p) de los pacientes sin RI (p < 0,001). El número de ingresos por paciente también fue menor en el grupo con RI: el 3,7% (3 p) de los pacientes ingresó una vez, el 2,5% (2 p) lo hizo 2 veces y el 2,5% (2 p) ingresó en 3 o más ocasiones. En cambio, en el grupo de pacientes sin RI el 21,6% (11 p) de los individuos ingresó una vez, el 5,9% (3 p) dos veces y el 13,8 % (7 p) requirió 3 ó más ingresos. El número medio de ingresos entre los pacientes con RI fue de 0,22 vs 0,88 en los pacientes sin RI. (Figura 20) Figura 20. Clasificación de los pacientes por el número de ingresos según la presencia de remodelado inverso sostenido del VI en MCD idiopática También se objetivó una mejoría sintomática en los pacientes con MCD idiopática y RI sostenido del VI. Al inicio del seguimiento no hubo diferencias significativas con respecto al GF entre ambos grupos (p = 0,681) encontrándose, en el global de la serie, en GF I de la NYHA el 23,5% (31 p) de los pacientes; en GF II, el 42,4% (56 p); en GF III el 34,1% (45 p) y en GF IV el 0,0% (0 p). En 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% Remodelado inverso No remodelado inverso 91,3% 58,7% 3,7% 21,6% 2,5% 5,9% 2,5% 13,8% 3 ó más ingresos 2 ingresos 1 ingreso NO ingresos 133 cambio, al final del seguimiento hubo diferencias significativas entre ambos grupos (p < 0,001) encontrándose los pacientes con y sin RI respectivamente en GF I el 54,3% (44 p) vs 9,8% (5 p); en GF II el 40,7% (33 p) vs 49,0% (25 p); en GF III el 4,9% (4 p) vs 33,3% (17 p) y en GF IV el 0,0% (0 p) vs el 7,8% (4 p). (Figura 21) Figura 21. Evolución del GF de la NYHA en función de la existencia de remodelado inverso sostenido del VI en MCD idiopática. A. GF de la NYHA al inicio del seguimiento en el conjunto de la serie. B. GF de la NYHA en pacientes sin remodelado inverso. C. GF de la NYHA en pacientes con remodelado inverso 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35% 40% 45% NYHA-FC I NYHA-FC II NYHA-FC III NYHA-FC IV 23,5% 42,4% 34,1% 0,0% A 0% 10% 20% 30% 40% 50% NYHA-FC I NYHA-FC II NYHA-FC III NYHA-FC IV 9,8% 49,0% 33,3% 7,8% B 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% NYHA-FC I NYHA-FC II NYHA-FC III NYHA-FC IV 54,3% 40,7% 4,9% 0,0% C 134 c.4 Factores relacionados con el pronóstico a largo plazo en MCD idiopática En el análisis univariante, los factores que se relacionaron con un peor pronóstico, es decir, los que se asociaron con la aparición del evento combinado, fueron la edad (p = 0,004), DL (p = 0,029), ACV (p = 0,033), FA (p = 0,001), GF de la NYHA al final del seguimiento (p < 0,001), la ausencia de mejoría del GF de la NYHA (p = 0,026), empeoramiento del GF (p = 0,003), FEVI al final del seguimiento (p < 0,001), no mejoría de la FEVI (p < 0,001), IMI final (p = 0,001), IMI significativa al final del seguimiento (p = 0,002), HTP significativa (p < 0,001) y toma de fármacos antialdosterónicos (p = 0,009), antiagregantes (p = 0,006), ACO (p < 0,001) o diuréticos (p = 0,001). (Tabla 31) p p Edad 0,004 No mejoría FEVI < 0,001 DL 0,029 IMI final 0,001 ACV 0,033 IMI significativa final 0,002 FA 0,001 HTP significativa < 0,001 GF de la NYHA final < 0,001 Antiadosterónicos 0,009 No mejoría GF de la NYHA 0,026 Antiagregantes 0,006 Empeoramiento GF de la NYHA 0,003 ACO < 0,001 FEVI final < 0,001 Diuréticos 0,001 Tabla 31. Factores relacionados con el pronóstico en pacientes con MCD idiopática en el análisis univariante 135 Los factores que se relacionaron de manera independiente con un mal pronóstico en el análisis multivariante fueron la edad del paciente (HR 1,07 IC 95% 1,021,12; p = 0,005), el sexo masculino (HR 4,5 IC 95% 1,44-14,14; p = 0,010), la presencia de HTP al menos moderada (HR 2,94 IC 95% 1,37-6,28; p = 0,005), el GF de la NYHA al finalizar el segimiento (HR 2,51 IC 95% 1,19-5,33: p = 0,016) y la FEVI al final del seguimiento (HR 2,08 IC 95% 1,20-3,60; p = 0,009). (Tabla 32) HR IC 95% p Edad 1,07 1,02-1,12 0,005 Sexo masculino 4,5 1,44-14,14 0,010 HTP significativa 2,94 1,37-6,28 0,005 GF de la NYHA final 2,51 1,19-5,33 0,016 FEVI final 2,08 1,20-3,60 0,009 Tabla 32. Factores relacionados con el pronóstico - muerte, trasplante o ingreso por insuficiencia cardiaca - en MCD idiopática en el análisis multivariante Las curvas de supervivencia libres de trasplante cardiaco y hospitalización por IC para cada uno de los factores que integran el modelo pronóstico en MCD idiopática se muestran en la Figura 22. 136 Figura 22. Curvas de supervivencia acumulada libre de eventos (trasplante u hospitalización por IC) en función de las variables incluidas en el modelo pronóstico para MCD idiopática. A. Sexo. B. HTP significativa. C.GF de la NYHA al final del seguimiento. D. FEVI al final del seguimiento Este modelo pronóstico para pacientes con MCD idiopática expresado como log it P sería: Log it P= -10,56 + 0,05 x edad + 1,51 x sexo masculino + 1,08 x HTP significativa + 0,92 x GF de la NYHA final + 0,73 x FEVI final Para esta ecuación, el valor p del estadístico χ2 en el test de HosmerLemeshow fue 0,736, comprobándose así la buena calibración del modelo. Además, este modelo tiene una capacidad muy alta de clasificar a los pacientes 137 con MCD idiopática de manera correcta según su pronóstico ya que su área bajo la curva fue de 0,89 (IC 95% 0,83-0,95; p < 0,001). (Figura 23) Figura 23. Curva ROC para el modelo pronóstico en MCD idiopática De este modo, el perfil de paciente más propenso a sufrir eventos según este modelo sería un varón añoso, con HTP significativa, en un GF de la NYHA avanzando durante el seguimiento y que no desarrollara RI sostenido del VI. d. Normalización de la FEVI en MCD idiopática: recuperación miocárdica d.1 Incidencia de normalización de la FEVI en MCD idiopática En los pacientes con MCD idiopática se ha descrito que la normalización de la función sistólica puede reflejar la recuperación del músculo cardiaco, lo cual se acompañaría de una importante mejoría sintomática y de un seguimiento libre de eventos clínicos. AUC = 0,89 144 drástica reducción en eventos mayores y en ingresos por IC a largo plazo por lo que en este subgrupo de pacientes podríamos hablar de recuperación miocárdica. Figura 28. Curva ROC del modelo para identificar a los pacientes con normalización de la FEVI a largo plazo o recuperación miocárdica en MCD idiopática 4.5.2 Miocardiopatía dilatada isquémica a. Características basales de los pacientes con MCD isquémica En el 31% (120 p) del global de la serie la etiología de la MCD fue isquémica. Estos pacientes fueron seguidos durante una media de 49,22 ± 25 meses. La edad media en esta serie fue de 66,92 ± 9,97 años y el 18,3% (22 p) fueron mujeres. En esta población, la prevalencia de FRCV fue elevada: el 60,0% (72 p) tenían diagnóstico de HTA, el 53,3% (64 p) de DM, el 65,0% (78 p) de DL, el AUC = 0,80 145 12,5% (15 p) eran fumadores activos, el 54,2% (65 p) tenían historia de tabaquismo previo y el 3,3% (4 p) tenían antecedentes familiares de cardiopatía isquémica precoz. El número de FRCV medio por paciente fue de 1,94. La enfermedades prevalentes se distribuyeron en esta serie de las siguiente forma: arteriopatía periférica 27,5% (33 p), EPOC 20,8% (25 p), SAHOS 5,8% (7 p), ACV 9,2% (11 p) e insuficiencia hepática 0,8% (1 p). (Tabla 35) Nº de pacientes Porcentaje de pacientes (%) Edad (años) 66,92 ± 9,97 Sexo Femenino 22 18,3 Factores de riesgo cardiovascular HTA 72 60,0 DM 64 53,3 DL 78 65,0 Tabaquismo 15 12,5 Ex – tabaquismo 65 54,2 Antecedentes familiares de cardiopatía isquémica 4 3,3 Enfermedades prevalentes Arteriopatía periférica 33 27,5 EPOC 25 20,8 SAHOS 7 5,8 ACV 11 9,2 Insuficiencia Hepática 1 0,8 Tabla 35. Características clínicas basales en pacientes con MCD isquémica 146 Al inicio del seguimiento, la clasificación de los pacientes según los síntomas de IC medidos por el GF de la NYHA fue: el 14,2% (17 p) de los individuos se encontraba en GF I; el 52,5% (63 p), en GF II y el 33,3% (40 p) en GF III. (Tabla 36) Nº de pacientes Porcentaje de pacientes (%) GF I 17 14,2 GF II 63 52,5 GF III 40 33,3 GF IV 0 0,0 Tabla 36. Situación clínica basal: GF de la NYHA en MCD isquémica En cuanto a las variables analíticas, el 45% (54 p) cumplían criterios de IRC y el 20,8% (25 p) tenían anemia. (Tabla 37) Nº de pacientes Porcentaje de pacientes (%) Insuficiencia renal crónica 54 45,0 Anemia 25 20,8 Tabla 37. Variables analíticas en pacientes con MCD isquémica Entre los pacientes con MCD isquémica, un 29,2% (35 p) presentó FA durante el periodo del estudio y el 44,2% (53 p) tenían BRIHH. (Tabla 38) Nº de pacientes Porcentaje de pacientes (%) Fibrilación auricular 35 29,2 Bloqueo de rama izquierda 53 44,2 Tabla 38. Variables electrocardiográficas en pacientes con MCD isquémica 147 Según los datos ecocardiográficos recogidos en situación basal, el 6,7% (8 p) de los pacientes tenían una FEVI moderadamente deprimida y el 93,3% (112 p) una FEVI severamente disminuida. Con respecto a la regurgitación mitral basal, en el 54,2% (65 p) de los pacientes la válvula mitral era totalmente competente, en el 26,7% (32 p) se detectó regurgitación mitral de cuantía leve, en el 14,2% (17 p) de cuantía moderada y en el 5,0% (6 p) se registró regurgitación mitral severa. En el 19,2% (23 p) de los pacientes se registró una HTP significativa, alcanzando valores de HTP severa en el 10,0% (12 p) de los casos. (Tabla 39) Nº pacientes Porcentaje pacientes (%) FEVI basal FSG conservada 0 0,0 FSG ligeramente deprimida 0 0,0 FSG moderadamente deprimida 8 6,7 FSG severamente deprimida 112 93,3 IMI basal IMI ausente 65 54,2 IMI leve 32 26,7 IMI moderada 17 14,2 IMI severa 6 5,0 Hipertensión pulmonar HTP severa 12 10,0 HTP moderada 11 9,2 Tabla 39. Variables ecocardiográficas basales en pacientes con MCD isquémica 148 Se recogieron datos acerca de la existencia de realce tardío de gadolinio en cardio-RNM en el 10,0% (12 p) de los casos, encontrándose dicho realce en el 7,5% (9 p) del total de la serie. (Tabla 40) Nº pacientes Porcentaje pacientes (%) Realce tardío 9 7,5 Ausencia de realce tardío 3 2,5 Ausencia de datos 108 90,0 Tabla 40. Realce tardío de gadolinio en cardio-RNM en pacientes con MCD isquémica Con respecto a las medidas terapéuticas aplicadas a estos pacientes, el 95,0% (114 p) recibían IECAs/ARA-II; el 97,5% (117 p), betabloqueantes; el 70,0% (84 p), fármacos antialdosterónicos; el 94,2% (113 p), estatinas; el 59,2% (71 p) algún tipo de antiagregante; el 41,7% (50 p), ACO; el 4,2% (5 p), ivabradina y el 89,2% (107 p) tomaban diuréticos. En cuanto a la terapia con dispositivos, en el 72,5% (87 p) de los pacientes se implantó un DAI y éste estuvo asociado a TRC en el 29,2% (35 p) de los individuos. La regurgitación mitral – funcional en todos los casos - se trató en un 0,8% (1 p) de manera quirúrgica y en un 0,8% (1 p) mediante implante percutáneo de MitraClip. (Tabla 41) 149 Nº de pacientes Porcentaje de pacientes (%) Tratamiento médico IECAs/ARAII 114 95,0 Betabloqueantes 117 97,5 Antialdosterónicos 84 70,0 Estatinas 113 94,2 Antiagregación 71 59,2 ACO 50 41,7 Ivabradina 5 4,2 Diuréticos. 107 89,2 Tratamiento con dispositivos DAI 87 72,5 DAI-TRC 35 29,2 Tratamiento de la regurgitación mitral Quirúrgico 1 0,8 Percutáneo 1 0,8 Tabla 41. Medidas terapéuticas en pacientes con MCD isquémica b. Remodelado inverso sostenido del VI en MCD isquémica b.1 Incidencia de remodelado inverso sostenido del VI en MCD isquémica El RI sostenido del VI ocurrió en el 40,8% (49 p) durante el periodo de seguimiento. 150 Por tanto, hubo una mejoría de la FEVI durante el estudio en una proporción importante de pacientes: al inicio del seguimiento, el porcentaje de pacientes con FEVI severamente deprimida era del 93,3 % (112 p) vs el 55,8% (67 p) al final del seguimiento; el 6,7% (8 p) presentaron FEVI moderadamente deprimida basal vs el 27,5% (33 p) al final del estudio; no hubo pacientes con FEVI ligeramente deprimida inicial vs el 13,3% (16 p) al final del seguimiento y, del mismo modo, tampoco hubo pacientes con FEVI conservada al inicio del estudio vs el 3,3% (4 p) al final del seguimiento. (Figura 29) Figura 29. Evolución de la FEVI durante el seguimiento en los pacientes con MCD isquémica 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 FEVI basal FEVI final 93,3% 55,8% 6,7% 27,5% 13,3% 3,3% FEVI NORMAL FEVI LIGERAMENTE DEPRIMIDA FEVI MODERADAME NTE DEPRIMIDA FEVI SEVERAMENTE DEPIRMIDA 151 b.2 Factores relacionados con el remodelado inverso sostenido del VI en MCD isquémica Los factores que se relacionaron en el análisis univariante con la ausencia de desarrollo de RI sostenido del VI en MCD isquémica fueron un GF de la NYHA avanzado al final del seguimiento (p < 0,001), el empeoramiento del GF de la NYHA durante el seguimiento (p = 0,004), la falta de revascularización completa (p = 0,045), el grado de IMI al finalizar el estudio (p < 0,001), el implante de DAI (p = 0,048), la aparición del evento principal –muerte o trasplante - (p = 0,015), el evento combinado – muerte, trasplante o ingreso por IC - (p < 0,001) y el número de ingresos por IC (p < 0,001). (Tabla 42) p p GF de la NYHA avanzado final < 0,001 DAI 0,048 Empeoramiento del GF de la NYHA 0,004 Evento principal 0,015 No revascularización completa 0,045 Evento combinado < 0,001 IMI final < 0,001 Número de ingresos por IC < 0,001 Tabla 42. Factores relacionados con la ausencia remodelado inverso sostenido del VI en MCD isquémica en el análisis univariante En el análisis multivariante, los únicos factores que se relacionaron de manera independiente el remodelado inverso sostenido del VI en MCD isquémica fueron el GF de la NYHA avanzado al final del seguimiento (HR 152 0,20; IC 95% 0,07-0,70; p = 0,004) y el grado de regurgitación mitral al final del seguimiento (HR 0,46; IC 95% 0,26-0,80; p = 0,006). (Tabla 43) HR IC 95% p GF de la NYHA avanzado final 0,20 0,07-0,70 0,004 IMI final 0,46 0,26-0,80 0,006 Tabla 43. Factores relacionados con el desarrollo de remodelado inverso sostenido del VI en el análisis multivariante en pacientes con MCD isquémica La expresión de este modelo como log it P sería: Log it P = 1,286 – 1,60 x GF de la NYHA avanzado al final del seguimiento – 0,77 x grado de IMI al final del seguimiento La calibración de este modelo es adecuada según el test de HosmerLemershow en el que se obtuvo un valor de p para el estadístico χ2 de 0,458. Su capacidad de discriminación para identificar a los pacientes con desarrollo de RI sostenido fue aceptable, con un área bajo la curva de 0,76 (IC 95% 0,67-0,84; p < 0,001). (Figura 30) De este modo, teniendo en cuenta sólo el GF de la NYHA del paciente así como el grado de regurgitación mitral se pudo identificar de una manera razonable a los pacientes que desarrollaron RI sostenido del VI en pacientes con MCD de etiología isquémica. 153 Figura 30. Curva ROC del modelo para identificar a los pacientes con mayor probabilidad de desarrollar remodelado inverso del VI en MCD isquémica c. Pronóstico en pacientes con MCD isquémica y relación con el desarrollo de remodelado inverso sostenido del VI c.1 Incidencia de eventos y evolución sintomática en pacientes con MCD isquémica La incidencia del eventos mayores – muerte o trasplante - durante el seguimiento fue del 32,5% (39 p) durante el periodo de seguimiento. Con respecto al evento combinado – muerte, trasplante o ingreso por ICC -, ocurrió en el 47,5% (57 p) de los pacientes durante el estudio. (Tabla 44) El 32,5% (39 p) de los pacientes tuvieron al menos un ingreso durante el seguimiento: el 5,8% (7 p) de los pacientes ingresó una vez, el 7,5% (9 p) ingresó dos veces y el 19,1% (23 p) sufrió 3 ó más ingresos. El número medio de ingresos por paciente fue de 1,09. (Tabla 45) AUC = 0,76