Influencia de la glucemia basal alterada en el riesgo cardiovascular: análisis de 24.708 pacientes con normotensión e hipertensión arterial

1 Facultad de Medicina Departamento de Farmacología y Pediatría Tesis Doctoral Influencia de la glucemia basal alterada en el riesgo cardiovascular: análisis de 24.708 pacientes con normotensión e hipertensión arterial José Carlos Fernández García Málaga, 2015 AUTOR: José Carlos Fernández García http://orcid.org/0000-0003-2229-8488 EDITA: Publicaciones y Divulgación Científica. Universidad de Málaga Esta obra está bajo una licencia de Creative Commons Reconocimiento-NoComercialSinObraDerivada 4.0 Internacional: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/legalcode Cualquier parte de esta obra se puede reproducir sin autorización pero con el reconocimiento y atribución de los autores. No se puede hacer uso comercial de la obra y no se puede alterar, transformar o hacer obras derivadas. Esta Tesis Doctoral está depositada en el Repositorio Institucional de la Universidad de Málaga (RIUMA): riuma.uma.es 3 CERTIFICADOS 4 5 UNIVERSIDAD DE MÁLAGA FACULTAD DE MEDICINA El Dr. Pedro Aranda Lara, Doctor en Medicina por la Facultad de Medicina de Málaga y el Dr. Juan Antonio García Arnés, Doctor en Medicina por la Facultad de Medicina de Málaga y Profesor Asociado del Departamento de Farmacología y Terapéutica de la Universidad de Málaga, certifican que el trabajo que se expone en la memoria de la Tesis Doctoral realizada por el aspirante al grado de Doctor, D. José Carlos Fernández García, bajo el título “Influencia de la glucemia basal alterada en el riesgo cardiovascular: análisis de 24.708 pacientes con normotensión e hipertensión arterial”, corresponde fielmente a los resultados obtenidos. La presente memoria ha sido realizada bajo nuestra dirección, considerando que tiene el contenido y rigor científico necesario para ser sometida a juicio por el tribunal nombrado por la Universidad de Málaga para optar al grado de Doctor. Y para que conste, en cumplimiento de las disposiciones legalmente vigentes a los efectos oportunos, firmamos el presente certificado. Directores de la tesis: Dr. Pedro Aranda Lara Dr. Juan Antonio García Arnés Málaga, Noviembre de 2015 6 7 El análisis, la publicación de los datos y la redacción de esta tesis se ha realizado durante el periodo de formación en investigación clínica Río Hortega del Instituto de Salud Carlos III (CM12/00059) y durante el contrato de larga duración del Servicio Andaluz de Salud, para el desarrollo de programas de Investigación, Desarrollo e Innovación (B-0033-2014) del doctorando, desarrollada ambas en la Unidad de Investigación de la Unidad de Gestión Clínica de Endocrinología y Nutrición del Hospital Universitario Virgen de la Victoria (Málaga). 8 9 AGRADECIMIENTOS 16 3.1 Características basales ............................................................................................. 101 3.2 Registro de MAPA de 24 horas................................................................................. 102 3.3 Perfil circadiano de presión arterial ......................................................................... 103 3.4 Parámetros analíticos .............................................................................................. 104 3.5 Factores de riesgo vascular ...................................................................................... 105 3.6 Lesión orgánica subclínica........................................................................................ 106 3.7 Enfermedad cardiovascular o nefropatía establecida ............................................... 107 3.8 Estratificación de riesgo cardiovascular ................................................................... 108 4 Pacientes normotensos .................................................................................................. 109 4.1 Características basales ............................................................................................. 109 4.2 Registro de MAPA de 24 horas................................................................................. 110 4.3 Perfil circadiano de presión arterial ......................................................................... 111 4.4 Parámetros analíticos .............................................................................................. 112 4.5 Factores de riesgo vascular ...................................................................................... 113 4.6 Lesión orgánica subclínica........................................................................................ 114 4.7 Enfermedad cardiovascular o nefropatía establecida ............................................... 115 4.8 Estratificación de riesgo cardiovascular ................................................................... 116 5 Pacientes hipertensos no tratados.................................................................................. 117 5.1 Características basales ............................................................................................. 117 5.2 Registro de MAPA de 24 horas................................................................................. 118 5.3 Perfil circadiano de presión arterial ......................................................................... 119 5.4 Parámetros analíticos .............................................................................................. 120 5.5 Factores de riesgo vascular ...................................................................................... 121 5.6 Lesión orgánica subclínica........................................................................................ 122 5.7 Enfermedad cardiovascular o nefropatía establecida ............................................... 123 5.8 Estratificación de riesgo cardiovascular ................................................................... 124 6 Pacientes hipertensos tratados controlados ................................................................... 125 6.1 Características basales ............................................................................................. 125 6.2 Registro de MAPA de 24 horas................................................................................. 126 6.3 Perfil circadiano de presión arterial ......................................................................... 127 6.4 Parámetros analíticos .............................................................................................. 128 6.5 Factores de riesgo vascular ...................................................................................... 129 6.6 Lesión orgánica subclínica........................................................................................ 130 6.7 Enfermedad cardiovascular o nefropatía establecida ............................................... 131 17 6.8 Estratificación de riesgo cardiovascular ................................................................... 132 7 Pacientes hipertensos tratados no controlados .............................................................. 133 7.1 Características basales ............................................................................................. 133 7.2 Registro de MAPA de 24 horas................................................................................. 134 7.3 Perfil circadiano de presión arterial ......................................................................... 135 7.4 Parámetros analíticos .............................................................................................. 136 7.5 Factores de riesgo vascular ...................................................................................... 137 7.6 Lesión orgánica subclínica........................................................................................ 138 7.7 Enfermedad cardiovascular o nefropatía establecida ............................................... 139 7.8 Estratificación de riesgo cardiovascular ................................................................... 140 8 Complicaciones cardiovasculares según los distintos grupos de pacientes ...................... 141 9 Análisis multivariante: Glucemia basal alterada como factor de riesgo independiente en el riesgo cardiovascular......................................................................................................... 142 9.1 Grupo global ............................................................................................................ 142 9.2 Pacientes normotensos ........................................................................................... 143 9.3 Pacientes hipertensos no tratados ........................................................................... 144 9.4 Pacientes hipertensos tratados controlados ............................................................ 145 9.5 Pacientes hipertensos tratados no controlados ....................................................... 146 DISCUSIÓN................................................................................................................ 147 1 Consideraciones iniciales ................................................................................................ 149 2 Características clínicas y análisis comparativo................................................................. 150 3 Fortalezas y limitaciones del estudio .............................................................................. 166 CONCLUSIONES ........................................................................................................ 169 BIBLIOGRAFÍA ........................................................................................................... 173 COMUNICACIONES A CONGRESOS, PREMIOS Y PUBLICACIONES ............................. 201 1 Comunicaciones presentadas en congresos .................................................................... 203 2. Premios ......................................................................................................................... 205 3. Publicaciones ................................................................................................................ 206 18 19 GLOSARIO DE ABREVIATURAS 20 21 ACV: Accidente cerebrovascular. ADA: American Diabetes Association. AMPA: Automonitorización de la presión arterial. CI: Cardiopatía isquémica. DM: Diabetes mellitus. DM1: Diabetes mellitus tipo 1. DM2: Diabetes mellitus tipo 2. ECV: Enfermedad cardiovascular. ERC: Enfermedad renal crónica. ESC: European Society of Cardiology. ESH: European Society of Hypertension. FGe: Filtrado glomerular estimado. FRCV: Factor de riesgo cardiovascular. GBA: Glucemia basal alterada. h: Horas. HbA1c: Hemoglobina glicosilada. HDL: High-density lipoproteins (lipoproteínas de alta densidad). HTA: Hipertensión arterial. HVI: Hipertrofia ventricular izquierda. IAM: Infarto agudo de miocardio. IC: Intervalo de confianza. IDF: International Diabetes Federation IL: Interleukina. IMC: Índice de masa corporal. Kg: Kilogramos. Kg/m2: Kilogramos por metro cuadrado. LDL: Low-density lipoproteins (lipoproteínas de baja densidad). LOS: Lesión orgánica subclínica. MAPA: Monitorización ambulatoria de presión arterial. mg: Miligramos. mg/dl: Miligramos por decilitro. mmHg: Milímetros de mercurio. 22 NHANES: National Health and Nutrition Examination Survey. OMS: Organización Mundial de la Salud. OR: Odds ratio. PA: Presión arterial. PAD: Presión arterial diastólica. PAS: Presión arterial sistólica. PP: Presión del pulso. RCV: Riesgo cardiovascular. RR: Riesgo relativo. SCORE: Systematic Coronary Risk Evaluation. SEH-LELHA: Sociedad Española de Hipertensión/Liga Española para la Lucha contra la Hipertensión Arterial. SM: Síndrome metabólico. SOG: Sobrecarga oral de glucosa. 23 INTRODUCCIÓN 24 25 1 Glucemia basal alterada 1.1 Definición y criterios diagnósticos El concepto de glucemia basal alterada (GBA) fue introducido por primera vez en el informe de la ADA (American Diabetes Association) del año 1997, definiéndose como la zona entre el límite superior de la glucemia basal normal y el límite inferior de la glucemia basal diabética (ADA 1997), fijándose numéricamente en niveles de glucemia basal entre 110 y 125 mg/dl. Este mismo criterio fue también adaptado por la OMS (Organización Mundial de la Salud) en el año 1999 (WHO 1999). Sin embargo, más tarde, en el año 2003, la ADA decidió reducir el límite inferior para definir GBA a 100 mg/dl, en pos de optimizar su sensibilidad y especificidad en la predicción de diabetes mellitus (DM) (ADA 2003). Esta decisión fue muy controvertida, ya que suponía un incremento de entre 2 y 4 veces de la prevalencia de GBA y se consideró que podría incluso conducir a una pandemia de prediabetes (Borch-Johnsen 2004). Por el contrario, tanto el EDEG (European Diabetes Epidemiology Group), subgrupo de la EASD (European Association for the Study of Diabetes), como un grupo consultor de la IDF (International Diabetes Federation) y la OMS publicaron sendos informes recomendando no cambiar la definición de la GBA y mantener la definición original de valores de glucemia entre 110-125 mg/dl (Forouhi 2006, WHO/IDF 2006). Por lo tanto, actualmente disponemos de 2 definiciones diferentes para GBA, una procedente de la ADA y otra de la IDF/OMS (tabla 1). Tabla 1. Criterios diagnósticos para normoglucemia y glucemia basal alterada Glucemia basal (mg/dl) OMS ADA Normoglucemia <110 <100 Glucemia basal alterada 110-125 100-125 ADA: American Diabetes Association; OMS: Organización Mundial de la Salud 32 2.2 Factores de riesgo cardiovascular Podemos definir factor de riesgo como aquella característica innata o adquirida que se asocia con una mayor probabilidad de padecer una determinada enfermedad. Con el avance producido en los últimos 50 años en el área de la epidemiología, hemos podido identificar una serie de factores de riesgo para la ECV como son la DM, la HTA, el tabaquismo y las dislipemias (Medrano 2005). El mejor conocimiento de estos FRCV reviste gran importancia en la medida que actúan como potenciadores de la principal causa de muerte en los países desarrollados, la ECV. Además muchos de ellos son modificables o evitables, lo que puede traducirse en una menor tasa de mortalidad asociada a eventos cardiovasculares (Balaguer 1998). Los factores de riesgo para la enfermedad coronaria se dividen en dos grandes grupos: los que son modificables y los que no lo son. Tal y como indica su nombre, los factores no modificables son aquellos intrínsecos de la persona, y por tanto son inalterables. Dentro de estos, podemos encontrar los siguientes: - Edad: La enfermedad coronaria aumenta con la edad, lo cual se refleja en que aproximadamente cuatro de cada cinco personas que fallecen a causa de enfermedad coronaria son mayores de 65 años. - Sexo: En general los hombres tienen mayor riesgo de desarrollar enfermedad coronaria que las mujeres. Éstas últimas, por su parte, no suelen desarrollar ECV hasta después de la menopausia, momento en el que el riesgo cardiovascular (RCV) aumenta de forma significativa por la disminución en los niveles de estrógenos y por el aumento de los lípidos plasmáticos. - Historia familiar y genética: Se ha demostrado que existe una tendencia familiar para el desarrollo de enfermedad coronaria. Así, cuando un familiar directo, hombre menor de 55 años o mujer menor de 65 años, ha sufrido o ha fallecido por ECV, el riesgo de morir por enfermedad coronaria aumenta significativamente. 33 El segundo grupo de factores de riesgo corresponde a los modificables que, tal y como indica su nombre, son factores que podemos modificar mediante la realización de alguna intervención, con el objetivo de evitar que influyan negativamente sobre nuestra salud. Entre ellos están: - Dislipemia: La hipercolesterolemia es uno de los principales factores de riesgo modificables de la ECV. Diversos estudios han mostrado una relación continua y gradual (sin umbral además) entre los niveles de colesterol y la mortalidad por CI. Además, diversos estudios han demostrado que la reducción de los niveles de colesterol produce una disminución en la incidencia y mortalidad por CI y ECV, tanto en prevención primaria como en prevención secundaria (Labarthe 1998). Por otra parte, los estudios epidemiológicos como el estudio Framingham, o estudios de intervención como el estudio 4S (con simvastatina) o el estudio CARDS (con atorvastatina) han demostrado que la mejoría en los parámetros lipídicos con tratamiento farmacológico se traduce en una disminución significativa de la tasa de mortalidad global y de la incidencia de eventos cardiovasculares. Un descenso de 39 mg/dl (1 mmol/L) de colesterol LDL (low-density lipoprotein) consigue una reducción del 20% en la enfermedad coronaria (Baigent 2005). Además el control estricto de la dislipemia se acompaña en algunos casos de regresión de las placas de ateroma mejorando significativamente el lecho vascular. Finalmente, es importante señalar la frecuente asociación entre la hipercolesterolemia y otros FRCV, como en el caso de la HTA o la DM (Banegas 1993). - HTA: Se revisará en el capítulo siguiente. - DM: La DM conforma un grupo de enfermedades metabólicas caracterizadas de forma común por la aparición de hiperglucemia, secundaria a la alteración en la capacidad secretora de insulina, por defectos en la acción de la insulina, o por un mecanismo mixto (ADA 2015). Varios procesos patogénicos están involucrados en el desarrollo de la DM, desde la destrucción autoinmune de las células β del páncreas, con la consecuente deficiencia de insulina, hasta las anomalías que provocan diferente grado de resistencia a la acción de la insulina. 34 Existen cuatro diferentes tipos de DM: DM tipo 1 (DM1), DM tipo 2 (DM2), otros tipos específicos de DM y diabetes gestacional (tabla 2) (ADA 2015), siendo la DM2 el tipo más frecuente. La DM2, conocida anteriormente como diabetes no insulin-dependiente, diabetes de tipo II o diabetes del adulto, representa el 90-95% de las personas con diagnóstico de DM. La DM2 está causada por una combinación de factores genéticos y ambientales fundamentalmente relacionados con el estilo de vida, como el sobrepeso, la obesidad abdominal y la inactividad física (Stumvoll 2005). En este tipo de DM suele coexistir un defecto patogénico mixto: déficit relativo (más que absoluto) de insulina y resistencia a la acción de la insulina, conllevando ambos defectos hiperglucemia crónica. El factor de riesgo más importante para desarrollar DM2 es la existencia de obesidad, ya que cualquier grado de sobrepeso causa por sí mismo resistencia a la insulina (ADA 2015). 35 Tabla 2. Clasificación de la DM DM tipo 1 DM tipo 2 Diabetes gestacional Otros tipos específicos de DM Defectos genéticos de la función de la célula β Diabetes tipo MODY Defectos genéticos en la acción de la insulina Resistencia a la insulina tipo A, leprechaunismo, síndrome de Rabson-Mendenhall, diabetes lipoatrófica y otros Enfermedades del páncreas exocrino Pancreatitis, trauma del páncreas, pancreatectomía, neoplasia del páncreas, fibrosis quística, hemocromatosis, pancreatopatía fibrocalculosa y otros Endocrinopatías Acromegalia, síndrome de Cushing, glucagonoma, feocromocitoma, hipertiroidismo, somatostinoma, aldosteronoma y otros Inducida por drogas o químicos Vacor, pentamidina, ácido nicotínico, glucocorticoides, hormonas tiroideas, diazóxido, agonistas betaadrenérgicos, tiazidas, fenitoína, alfa-interferón y otros Infecciones Rubéola congénita, citomegalovirus y otros Formas poco comunes de diabetes mediada inmunológicamente Síndrome del "hombre rígido" ("stiff-man syndrome"), anticuerpos contra el receptor de la insulina y otros Otros síndromes genéticos algunas veces asociados con diabetes Síndrome de Down, síndrome de Klinefelter, síndrome de Turner, síndrome de Wolfram, ataxia de Friedreich, corea de Huntington, síndrome de Lawrence Moon Beidel, distrofia miotónica, porfiria, síndrome de Prader Willi y otros DM: Diabetes mellitus; MODY: Maturity Onset Diabetes of the Young 36 La DM2 se ha convertido en uno de los problemas sanitarios más graves de nuestro tiempo, dado su alto impacto en la salud poblacional y el coste económico y personal que asocia. Su prevalencia está creciendo de una manera preocupante, tanto en países desarrollados como en los países en vías de desarrollo (ADA 2015). La DM2 es la causa más frecuente de ceguera en los países desarrollados (secundaria a retinopatía diabética), de amputaciones no traumáticas de miembros inferiores (secundario a neuropatía diabética) y es la causa más frecuente de enfermedad renal crónica (ERC) y entrada en hemodiálisis (secundario a nefropatía diabética). Además la gravedad de la DM2 se ve potenciada por estar frecuentemente asociada a otros factores de riesgo como la obesidad, la dislipemia o la HTA. Por todo ello, la DM2 se considera un equivalente de riesgo coronario y su presencia implica un aumento de 2-3 veces en la mortalidad de causa cardiovascular. De hecho, la causa más frecuente de muerte en los pacientes afectos de DM2 son las complicaciones cardiovasculares (ADA 2015). Mostramos en la tabla 3 los criterios más recientes para el diagnóstico de DM. Tabla 3. Criterios diagnósticos para la DM (año 2015) Glucemia en ayunas ≥126 mg/dl* ó Glucemia ≥200 mg/dl dos horas después de la realización de una sobrecarga oral de glucosa de 75 gramos* ó HbA1c ≥6.5%* ó Síntomas de hiperglucemia (poliuria, polidipsia, pérdida de peso) y glucemia casual ≥200 mg/dl *En ausencia de hiperglucemia inequívoca, los resultados deberían ser repetidos Hba1c: Hemoglobina glicosilada 37 - Sobrepeso y obesidad: Se ha descrito un incremento continuo y gradual del riesgo relativo de mortalidad conforme aumenta el índice de masa corporal (IMC), especialmente cuando el IMC es mayor de 30 kg/m2 (grado que define obesidad) (Pischon 2008). Por otra parte, se ha observado una asociación directa del IMC y la obesidad con la HTA, la dislipemia, la hiperglucemia y el sedentarismo. Más específicamente, algunos FRCV tienden a agruparse debido a que están metabólicamente ligados, constituyendo el llamado síndrome metabólico (SM), conjunción simultánea de obesidad, DM, HTA y dislipemia, siendo esta situación muy frecuente en edades medias y avanzadas de la vida. Por su parte, la obesidad visceral o intraabdominal se relaciona significativamente con la edad, la presión arterial (PA), los triglicéridos plasmáticos, la glucemia, la insulina plasmática y los índices de resistencia a la insulina y de forma inversamente proporcional con la concentración de colesterol HDL (high-density lipoprotein), constituyendo un importante FRCV (Alberti 2009). - Actividad física: La relación entre actividad física y salud es clara. En los estudios que examinan el nivel de actividad física necesario para obtener beneficio cardiovascular, se evidencia un gradiente continuo de beneficio a lo largo de un amplio rango de niveles de actividad. La falta de actividad física también se asocia a mayor riesgo de DM2, osteoporosis, depresión, y algunos tipos de cáncer, en especial de mama y colon. Por último, la actividad física desempeña un papel fundamental en la prevención y control del exceso de peso corporal (Koivula 2013). - Consumo de alcohol: En distintos estudios se ha observado que un consumo elevado de bebidas alcohólicas se asocia a niveles de PA más altos. Asimismo, el consumo de alcohol se asocia a una mayor tasa de mortalidad cardiovascular en bebedores excesivos, aunque el consumo moderado parece asociarse a menor RCV total. No obstante, aunque el consumo de cantidades moderadas de alcohol esté epidemiológicamente asociado con un menor riesgo de enfermedad coronaria e ictus isquémico en comparación con la abstinencia total, no se dispone de ensayos clínicos que demuestren el beneficio del consumo de alcohol en la reducción de ECV. Además la relación beneficio-daño del consumo de alcohol varía según la edad del individuo, del RCV individual y el patrón de consumo. Por todo ello, y ya que hay otras formas 38 eficaces para la prevención cardiovascular, el consumo de alcohol, incluso en cantidades moderadas, no debe considerarse como un instrumento para la prevención cardiovascular en el conjunto de la población general, dado que un consumo excesivo produce un aumento de mortalidad, fundamentalmente relacionada con enfermedades hepáticas, diversos cánceres y aumento de accidentes (Roerecke 2012). 2.3 Estimación del riesgo cardiovascular Estimar el RCV no es más que calcular o evaluar el riesgo de una determinada persona para desarrollar ECV. Lógicamente no todas las personas presentan el mismo riesgo de tener un episodio cardiovascular; mientras que algunas poseen un RCV muy elevado, otras, por el contrario, tienen un riesgo muy bajo de presentar un episodio cardiovascular. Todo esto no quiere decir que personas con riesgo bajo de presentar un evento cardiovascular no puedan tenerlo (simplemente indica que la probabilidad de presentarlo es bajo), ni que una persona con alto RCV vaya a presentar un evento cardiovascular con toda seguridad. En definitiva, jugamos con probabilidades y estimaciones. La estimación del RCV es fundamental (y necesaria) desde el punto de vista de la salud pública: los esfuerzos terapéuticos (en especial los farmacológicos) deberían estar centrados fundamentalmente en aquellas personas que presentan un mayor riesgo de sufrir un ECV, ya que cuanto mayor es el riesgo de enfermar en un individuo, mayor es el beneficio de la intervención. Asimismo, habría que evitar intervenciones innecesarias y fútiles en aquellas personas de bajo riesgo (Krobot 2012). Este enfoque del tratamiento preventivo de la ECV es muy pertinente debido a la alta prevalencia de FRCV que se observa en las poblaciones de los países desarrollados. Sin una valoración del RCV y una orientación terapéutica adecuada, un alto porcentaje de la población sería sometido a tratamientos farmacológicos y controles clínicos innecesarios, disminuyendo la calidad de vida de dicha población y generando un gasto difícil de ser cubierto por los limitados recursos económicos de la sanidad pública. 39 Por lo tanto, para determinar qué pacientes deben ser tratados con fármacos, es necesario realizar una valoración del riesgo de sufrir un episodio cardiovascular en cada caso concreto y disponer de herramientas que nos permitan identificar a los individuos cuyo riesgo de sufrir un episodio cardiovascular sea especialmente elevado (Perk 2012). Desde el clásico estudio Framingham sabemos cuáles son los principales factores de riesgo asociados al desarrollo de ECV: hipercolesterolemia, HTA, tabaquismo y DM. Sin embargo, la presencia de un determinado FRCV tiene un escaso valor predictivo individual para la aparición de ECV. Un fumador tiene un riesgo muy superior de sufrir un episodio cardiovascular, pero en ningún caso podemos afirmar que un sujeto fumador vaya a tener un infarto. Por ello, las actitudes de intervención sobre los factores de riesgo se basan en la presencia conjunta y simultánea de varios FRCV (Madanieh 2013). En esta línea, múltiples sociedades científicas han promovido el uso de herramientas que permitan calcular el RCV. Hasta hace poco la tendencia era utilizar un método cuantitativo, basado en el estudio de Framingham y su ecuación de riesgo. Las tablas de Framingham miden el riesgo coronario que influye en la aparición de angina, infarto y muerte de origen coronario, pero no tiene en cuenta el RCV global (que también engloba la enfermedad vascular cerebral y la enfermedad arterial periférica). Además, la aplicación de los tablas de Framingham presenta una serie de inconvenientes a la hora de trasladarlos a nuestro propio medio, ya que sobreestima el riesgo en población española, no define claramente ciertas patologías cardiovasculares no mortales (angina estable, angina inestable, infarto, etc.) y además excluye otras manifestaciones cardiovasculares (ictus, insuficiencia cardiaca o aneurisma de aorta). Para resolver estos inconvenientes, en el año 2003 aparece el proyecto SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation). Este proyecto, basado en el seguimiento de 12 cohortes de distintos países europeos desde el año 1970 a 1988 (entre las cuales se incluyó una cohorte española), ha reunido los datos de seguimiento de 205.178 personas, periodo durante el cual se produjeron 7.934 muertes de origen 40 cardiovascular. Este amplio periodo de seguimiento, junto con el gran número de personas incluidas en el estudio, ha permitido obtener dos curvas de supervivencia basal según los FRCV asociados, una para países de alto riesgo (Dinamarca, Finlandia, Noruega) y otra para países de bajo riesgo (España, Italia, Bélgica). Gracias a estas curvas de supervivencia se han podido crear tablas de estimación de mortalidad cardiovascular a 10 años (según los FRCV que se presenten basalmente). Precisamente, medir mortalidad cardiovascular y no solamente mortalidad coronaria, conforma una de las grandes diferencias del proyecto SCORE respecto a las tablas de Framingham, que además no tienen en cuenta la morbilidad asociada (Lobos 2008). El proyecto SCORE se ha utilizado para la estratificación del RCV según el informe conjunto de la Sociedad Europea de Hipertensión (European Society of Hypertension, ESH) y de la Sociedad Europea de Cardiología (European Society of Cardiology, ESC), proponiéndose una estratificación cualitativa del riesgo, que se muestra en la tabla 4 (ESH 2003). Tabla 4. Estratificación cualitativa del riesgo según las sociedades Europeas de Hipertensión y Cardiología (2003), basada en el proyecto SCORE Estratificación de riesgo Riesgo absoluto de muerte cardiovascular Bajo <4% Moderado 4-5% Alto 5-8% Muy Alto >8% Para el cálculo del RCV según el método SCORE se tienen en cuenta diversos parámetros analíticos, factores de riesgo, lesiones orgánicas y condiciones clínicas, variando su definición entre las distintas revisiones de las guías ESC-ESH del año 2003, 2007 y 2013 (tabla 5-7) (ESH 2003, Mancia 2007, Mancia 2013). 41 Tabla 5. Factores que influyen en el pronóstico (guía ESH-ESC 2003) EIM: espesor de la íntima-media; HVI: Hipertrofia ventricular izquierda; IMVI: Índice de masa ventricular izquierda; PA: presión arterial. Factores de riesgo Lesión de órgano diana - Cifras de PA sistólica y diastólica - Edad (varón >55 años; mujer >65 años) - Tabaquismo - Dislipemia - Colesterol total >6,5 mmol/l (250 mg/dl) - Colesterol-LDL >4,0 mmol/l (155 mg/dl) - Colesterol-HDL: varón <1,0 mmol/l (40 mg/dl), mujer <1,2 mmol/l (48 mg/dl) - Triglicéridos >1,7 mmol/l (150 mg/dl) - Obesidad abdominal (Perímetro de cintura> 102 cm en varón, >88 cm en mujer - Antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular prematura (varón a una edad <55 años; mujer a una edad <65 años) - Proteína C reactiva ≥1 mg/dl - HVI electrocardiográfica (Sokolow-Lyons>38 mm; Cornell >2.440 mm*ms) o HVI ecocardiográfica* (IMVI varón ≥125 g/m2, mujer ≥110 g/m2) - Engrosamiento de la pared de la carótida (EIM >0,9 mm) o placa - Aumento ligero de la creatinina plasmática: - Varón: 115-133 μmol/l (1,3-1,5 mg/dl) - Mujer: 107-124 μmol/l (1,2-1,4 mg/dl) - Microalbuminuria 30-300 mg/24 h o cociente albúmina-creatinina ≥22 (varón) o ≥31 (mujer) mg/g de creatinina Diabetes mellitus Condiciones clínicas asociadas - Glucemia en ayunas ≥7,0 mmol/l (126 mg/dl) en determinaciones repetidas - Glucemia después de una sobrecarga >11,0 mmol/l (198 mg/dl) - Enfermedad cerebrovascular: ictus isquémico, hemorragia cerebral, accidente isquémico transitorio - Cardiopatía: infarto de miocardio, angina, revascularización coronaria, insuficiencia cardíaca - Nefropatía: nefropatía diabética, insuficiencia renal (creatinina sérica varón >133, mujer >124 μmol/l), proteinuria (>300 mg/24 h) - Arteriopatía periférica - Retinopatía avanzada: hemorragias o exudados, edema de papila 48 En segundo lugar, nos gustaría resaltar los resultados de un estudio donde se incluyeron 8.295 pacientes (3.763 hombres y 4.532 mujeres) de entre 30 a 69 años y se evaluó la relación de la GBA con diversos FRCV y la existencia de ECV. Aunque en los pacientes estudiados se halló una elevada prevalencia de GBA (prácticamente el 35%), ésta no se relacionó ni con la presencia de FRCV ni con la existencia de ECV (Kim 2006). En un estudio transversal que incluyó a 1.810 pacientes hipertensos se analizó si la GBA incrementaba el RCV. Los autores encontraron que la prevalencia de GBA en esta cohorte de hipertensos fue del 31,3% y que la prevalencia de enfermedad coronaria o enfermedad isquémica cerebral no difirió entre pacientes con GBA y pacientes con glucemia basal <100 mg/dl, y tampoco fue diferente según el tratamiento antihipertensivo asociado (Tziomalos 2013). Algunos trabajos indican incluso que la GBA podría conferir protección cardiovascular. Muestra de ello es el estudio de Onat et al, donde se evaluó a 3181 adultos (edad media 52 ± 11,5 años), comprobándose, tras un seguimiento medio de 8,5 años, que aquellos sujetos con GBA y libres de SM tuvieron menor riesgo de enfermedad coronaria (RR=0,37, IC 95% 0,14-0,998), en comparación con aquellos con normoglucemia. Sin embargo, dicha protección se atenuó cuando el SM estaba presente (Onat 2013). A continuación comentaremos algunos de los estudios que sí apoyan la relación entre GBA y ECV. Barr et al, siguieron durante una media de 5,2 años a 10.428 participantes del estudio AusDiab (Australian Diabetes, Obesity, and Lifestyle Study), produciéndose durante este periodo 298 muertes (88 por ECV). Tomando como referencia los participantes con regulación de la glucemia normal, los RR ajustados por mortalidad por todas las causas en los sujetos con GBA fue de 1,6 (IC 95% 1,0 a 2,4). Es más, la GBA fue predictor independiente de mortalidad cardiovascular tras ajustar por edad, sexo y otros FRCV tradicionales, con un RR de 2,5 (IC 95% 1,2-5,1) (Barr 2007). 49 Laukkanen et al estudiaron prospectivamente a 2.641 hombres con una edad entre 42-60 años. De estos sujetos, 501 tenían GBA. Tras un periodo de 19 años de seguimiento, la presencia de GBA se relacionó, tras ajustar por edad, IMC, PAS, colesterol LDL, hábito tabáquico, historia de enfermedad coronaria e historia familiar de coronariopatía, con un RR de 1,51 (IC al 95% 1,07-2,14, p=0,020) para muerte súbita de origen cardiovascular (Laukkanen 2013). Park et al han publicado un importante estudio prospectivo, en el cual se siguió a 1.197.384 coreanos durante un periodo medio de 16 años, y se evaluó la asociación de los valores de glucemia basal con la incidencia de ECV y mortalidad cardiovascular, incidencia y mortalidad cerebrovascular y mortalidad global mediante análisis multivariante. Los resultados principales indican que el RCV mantiene una relación en forma de J con los niveles de glucemia basal, correspondiendo el menor riesgo a los niveles de glucemia entre 85-99 mg/dl y aumentando progresivamente el riesgo de ECV, enfermedad coronaria, IAM y enfermedad cerebral trombótica con niveles de glucemia basal >100 mg/dl. En conclusión, estos autores demuestran que la GBA debería ser considerada predictora de riesgo para infarto cerebral y enfermedad coronaria (Park 2013). En un estudio británico muy reciente, se comparó la mortalidad total y mortalidad cardiovascular entre dos grupos de pacientes, uno con normoglucemia (n196.799) y otro con alteración de la regulación de la glucemia (tanto GBA como intolerancia a la glucosa, n-50.850). Los resultados del estudio indican que durante el seguimiento, 19.147 (9,7%) y 8.397 (16,8%) pacientes murieron en ambas cohortes, con una tasa de mortalidad de 33,2/1000 pacientes-año y 70,7/1000 pacientes-año, respectivamente. En el análisis multivariante, el riesgo ajustado de mortalidad para aquellas personas con alteración de la regulación de la glucemia fue de 1,16 (IC 95% 1,13 a 1,20), lo cual indica que ésta es un factor de riesgo para mortalidad total y mortalidad cardiovascular (Evans 2015). 50 3 Hipertensión arterial 3.1 Definición y clasificación La HTA se ha convertido en uno de los más graves problemas de salud del siglo XXI, afectando a cerca de mil millones de personas en el mundo. Esta elevada prevalencia de HTA está íntimamente ligada a otras dos enfermedades epidémicas de nuestra época, la obesidad y la DM2 (Sliwa 2011). La HTA, en principio una enfermedad asintomática y fácil de detectar, puede cursar con múltiples complicaciones graves e incluso letales si no se trata adecuadamente a tiempo. Su detección incorrecta y la ausencia de tratamiento específico puede provocar tasas de morbimortalidad notablemente elevadas (Oliveras 2013). La HTA es el principal factor de riesgo para desarrollar ECV, primera causa de mortalidad a nivel mundial. Así, el 54% de los ictus y el 47% de los casos de CI son atribuibles a la HTA (Lawes 2008). En España, la HTA produce anualmente un total de 44.401 muertes de origen cardiovascular en personas mayores de 50 años, representando el 54% de la mortalidad cardiovascular en este grupo poblacional. El 39% de estas muertes es por CI (17.312 muertes), el 35% por ACV (15.599 muertes) y el 26% por otras enfermedades de origen cardiovascular (11.490 muertes). Por lo tanto, la mitad de las muertes que se producen en personas mayores de 50 años por causa cardiovascular en nuestro medio son secundarias a la HTA (Graciani 2008). Estas cifras no hacen más que demostrar la enorme carga sanitaria que tiene la HTA sobre la salud de la población general, por lo que no cabe duda de que diagnosticar y tratar adecuadamente la HTA debe ser una de las principales prioridades de cualquier sistema nacional de salud (Wofford 2009). ¿Pero qué es la HTA? Sabiendo que la PA es la fuerza que ejerce la sangre sobre la pared de nuestras arterias, la HTA se puede definir como la presencia de una presión 51 elevada sobre las paredes vasculares. Sin embargo, esta definición nos lleva a responder a una pregunta adicional: ¿Cuál es la PA normal y cuándo se considera elevada? Pues de forma similar a lo que sucede con una gran parte de los parámetros analíticos y antropométricos (glucemia, colesterol, perímetro de cintura, peso,…), se considera que la PA es normal cuando a largo plazo sus valores no se asocian con mayores tasas de enfermedad o de mortalidad, y por lo tanto no es necesario instaurar tratamiento (ya que no produciría beneficios clínicos significativos) y, paralelamente, una PA se consideraría elevada cuando a largo plazo sus valores producen aumento de la morbimortalidad y por tanto, su tratamiento sería preferible a la inacción terapéutica (Giles 2005). Sin embargo, uno de los problemas que nos encontramos con los valores de PA (al igual que con la mayoría de los parámetros biológicos) es que no existe una línea divisoria que identifique claramente y de forma dicotómica una PA normal de una PA elevada. La medida de PA es un valor continuo y la relación entre PA y mortalidad es cuantitativa; esto indica que cuanta más alta sea la PA, peor será el pronóstico y las complicaciones asociadas. Es más, en la vida real el punto de corte para definir HTA debería ser flexible para cada persona y debería estar basado fundamentalmente en el RCV individual de cada paciente (Pickering 1972). Sin embargo, dado que los médicos nos sentimos más seguros cuando manejamos criterios precisos (aunque sean arbitrarios) y además los pacientes requieren con frecuencia que clasifiquemos sus problemas médicos en normales o patológicos, disponemos de una clasificación de PA (internacionalmente aceptada y utilizada), donde se categorizan sus valores en normales o patológicos (tabla 11). 52 Tabla 11 Definición y clasificación de los niveles de PA (mmHg) Categoría Sistólica Diastólica Óptima <120 y <80 Normal 120-129 y/o 80-84 Normal-alta 130-139 y/o 85-89 Hipertensión grado I 140-159 y/o 90-99 Hipertensión grado II 160-179 y/o 100-109 Hipertensión grado III ≥180 y/o ≥110 Hipertensión sistólica aislada ≥140 y <90 PA: Presión arterial. La hipertensión sistólica aislada debería ser clasificada (I, II, III) según los valores de presión arterial sistólica, teniendo en cuenta que los valores de presión arterial diastólica deben ser <90 mmHg. Cuando la presión arterial sistólica/diastólica no coincida en el mismo escalón, se cogerá aquella que defina mayor riesgo. La categoría normal y normal-alta es clasificada en el JNC-7 (The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure) como prehipertensión. Como se puede ver, existen dos categorías de PA: normal y patológica. Los grados normales de PA se subdividen en diferentes grados (óptima, normal y normalalta) y los grados patológicos (denominado en conjunto como HTA) se subdividen según la severidad (grado I, II y III) (ESH/ESC 2003, Mancia 2007, Mancia 2013). Adicionalmente, en el JNC-7 (Séptimo Informe del Joint Nacional Comité para la Prevención, Detección, Evaluación y Tratamiento de la Hipertensión Arterial) las categorías de PA normal y normal-alta se clasifican como prehipertensión (Chobanian 2003). 53 3.2 Epidemiología La HTA es una enfermedad muy frecuente, que afecta prácticamente por igual a hombres y mujeres, siendo su prevalencia en población general de al menos el 20%. El número de personas afectas está aumentando especialmente en los países desarrollados y en vías de desarrollo, a expensas del aumento de obesidad y DM2 (Lewington 2002, Kearney 2005, Lloyd-Jones 2009). En Estados Unidos la prevalencia de HTA en población general fue cuantificada en el año 1991 en el 22,9%, en el año 1999 en el 24,9%, y en el año 2004 en el 28,9% (CDC 2002, Cutler 2008, Lloyd-Jones 2009). Estas cifras, sin embargo, no hacen más que aumentar, como lo demuestran los últimos informes del CDC (Centers for Disease Control and Prevention) que indican que en el momento actual la prevalencia de HTA en población americana adulta es del 33% (aproximadamente la nada desdeñable cifra de 68 millones de personas), mientras que otra tercera parte de la población (otros 68 millones de habitantes) es prehipertensa (CDC 2011, CDC 2012, Roger 2012) (Figura 2). 54 Figura 2. Prevalencia de hipertensión arterial en Estados Unidos en el año 2011 (%) 55 Estas cifras no son muy diferentes en otras partes del mundo; en China un estudio reciente donde se incluyeron más de 17.000 personas muestra una prevalencia de HTA del 22,6% (Wang 2013), mientras que en otro realizado en el mismo medio con 46.239 personas indica una prevalencia del 26,6% (Gao 2013). En Turquía un estudio que incluyó a 4.809 personas mostró que el 44% presentaban HTA y el 14,5% prehipertensión (Erem 2009). En Kenia la prevalencia de HTA fue del 12,3% en una muestra que incluyó 5.190 personas (van de Vijver 2013), y finalmente en India la proporción de pacientes con HTA fue del 40% en una muestra de 4.193 sujetos (Meshram 2012). La situación que nos encontramos en España no es en absoluto diferente, constituyendo la HTA un importante problema de salud pública. En concreto, aproximadamente el 35% de la población general adulta presenta HTA, siendo este porcentaje del 40% en edades medias y más del 60% en los mayores de 60 años, afectando en total a unos 10 millones de individuos adultos (tabla 12). Tabla 12. Prevalencia de hipertensión arterial en España según edad (%) Normotensión Hipertensión Óptima Normal Normal/Alta Grado I Grado II Grado III Prevalencia 35-65 años 23% 17% 17% 28% 11% 4% Prevalencia ≥60 años 10% 14% 20% 36% 15% 5% Entre los estudios más representativos realizados a nivel nacional destacamos el estudio de Puras et al, estudio transversal realizado en la provincia de Albacete, con 1.322 sujetos ≥18 años. Asumiendo un punto de corte para HTA ≥140/90 mmHg, la prevalencia de HTA fue del 32,7%. Importante destacar que solamente el 56,5% de las personas evaluadas eran conscientes de ser hipertensas, y que el porcentaje de personas que recibían tratamiento antihipertensivo era del 49,1% (Puras 1998). 56 Realizado en el mismo marco temporal, Banegas et al. estudiaron la prevalencia, el conocimiento y el grado de control de la HTA en una población representativa española consistente en 2.021 personas en un rango de edad entre 3564 años. La prevalencia de HTA (PA ≥140/90 mmHg o toma de antihipertensivos) fue del 45,1%. El 12% de los pacientes tenía hipertensión sistólica aislada, y el 8,7% hipertensión diastólica aislada. El 44,5% de las personas estudiadas eran conscientes de que tenían HTA, y de estos, el 71,9% tomaban tratamiento. De los pacientes tratados, solamente el 15,5% de los pacientes estaban controlados (el 5% del total de los pacientes con HTA) (Banegas 1998). De Galicia procede un importante trabajo realizado por Pérez Fernández et al. En este estudio, se incluyeron 2.884 pacientes ≥18 años mediante un muestreo de la población incluida en la base de datos del Servicio Gallego de Salud. La prevalencia de HTA (PA ≥140/90 mmHg o tratamiento antihipertensivo) fue del 25,5%, siendo mayor en hombres (31,1%) que en mujeres (20,7%). De los pacientes hipertensos, el 50,6% eran conscientes de ello y de estos, el 72% recibían tratamiento y el 36,4% estaban controlados. La prevalencia de HTA se incrementó con la edad, siendo mayor en poblaciones urbanas que en poblaciones rurales y mayor en sujetos con bajo nivel educacional. Asimismo, el incremento del IMC se relacionó directamente con la prevalencia de HTA (Pérez-Fernández 2007). Realizado en una población aleatoria de Extremadura, Félix-Redondo et al. evaluaron la prevalencia, la detección, el tratamiento y el grado de control de la HTA. En este estudio se incluyeron 2.833 pacientes entre 25-79 años, con una edad media de 51,2 años y con una proporción de varones del 46,5%. La prevalencia de HTA en hombres fue del 39,5% (IC 95% 37,3-41,7) y del 33% (IC 95% 31,3-34,7) en mujeres. Globalmente, el grado de control de la HTA fue del 51% (Felix-Redondo 2011). Por último, destacamos el estudio realizado por Banegas et al. por el elevado número de pacientes incluidos. En este trabajo se incluyeron 11.957 pacientes ≥18 años, representativos de toda la población española. Del total de la población estudiada, 3.983 individuos (33,3%) tenían HTA (PA ≥140/90 mmHg o medicación 57 antihipertensiva). Del grupo de pacientes hipertensos, el 59,4% eran conscientes de su condición. De aquellos que sabían que eran hipertensos, el 78,8% estaban tratados, y de los que sabían que eran hipertensos y tenían tratamiento prescrito, solamente el 48,5% estaban controlados (el 22,7% del total de todos los pacientes hipertensos) (Banegas 2012). 64 3.4 Variabilidad de la presión arterial Una de las consideraciones más importantes a la hora de estudiar la PA es que ésta no es un parámetro estático, sino que se caracteriza por presentar variaciones espontáneas amplias, tanto durante el día como entre distintos días, meses y temporadas (Mancia 1983). Por tanto, los efectos adversos de la HTA sobre las arterias y otros tejidos son ocasionados por el valor promedio o “verdadero” de la PA durante amplios períodos de tiempo, y no simplemente por los valores aislados que se obtengan de manera esporádica en la consulta (Sega 1998, Modesti 2006). De esta manera, sea cual sea el tipo de esfigmomanómetro que se utilice en consulta (mercurio, aneroide o aparatos automáticos), la PA presenta una alta variabilidad intrínseca relacionada con las fluctuaciones de los mecanismos de ajuste de presión y una variabilidad extrínseca debida a la influencia de los factores externos, reflejados en la tabla 13. Por ello, y en pos de minimizar los sesgos y maximizar la precisión de la determinación de la PA en la clínica es necesario seguir una serie de recomendaciones clínicas, resumidas en la tabla 14 (Mancia 2007). 65 Tabla 13. Factores que modifican los valores de presión arterial en práctica clínica diaria - Observador - Sanitario (médico, enfermeros, farmacéuticos) - El propio paciente o familiares - Lugar - Consulta/Clínica - Farmacia - Domicilio - Trabajo - Situación del paciente - Reposo - Actividad (ambulatorio) - Sueño - Provocación: Estrés físico o mental - Técnica de medida - Auscultatoria - Oscilométrica - Pletismográfica - Arteria utilizada - Braquial - Radial - Digital - Parámetros a estimar - Nivel promedio de presión arterial sistólica y diastólica - Variación diurna de presión arterial - Variabilidad intrínseca 66 Tabla 14. Recomendaciones para realizar una toma estándar de presión arterial en la práctica clínica Condiciones del paciente Relajación física - Evitar ejercicio físico previo - Reposo durante 5 minutos antes de la medida - Evitar actividad muscular isométrica: sedestación, espalda y brazo apoyados, piernas no cruzadas - Evitar medir en casos de disconfort, vejiga repleccionada, etc… Relajación mental - Ambiente en consulta tranquilo y confortable - Relajación previa a la medida - Reducir la ansiedad o la expectación por pruebas diagnósticas - Minimizar la actividad mental: no hablar, no preguntar Circunstancias a evitar - Consumo de cafeína o tabaco en los 15 minutos previos a la toma de la presión arterial - Administración reciente de fármacos con efecto sobre la presión arterial (incluyendo los antihipertensivos) - Medir en pacientes sintomáticos o con agitación psíquica/emocional - Tiempo prologado de espera antes de la visita Aspectos a considerar - Presencia de reacción de alerta que sólo es detectable por comparación con medidas ambulatorias - La reacción de alerta es variable (menor con la enfermera que ante el médico, mayor frente a personal no conocido que con el habitual, mayor en especialidades invasivas o quirúrgicas o área de Urgencias) Condiciones del equipo Dispositivo de medida - Esfigmomanómetro de mercurio mantenido de forma adecuada - Manómetro aneroide calibrado en los últimos 6 meses - Aparato automático validado y calibrado en el último año Manguito - Adecuado al tamaño del brazo; la cámara debe cubrir un 80% del perímetro del brazo - Disponer de manguitos de diferentes tamaño ajustados al paciente: delgado, normal, obeso - Velcro o sistema de cierre que sujete con firmeza - Estanqueidad en el sistema de aire 67 Desarrollo de la medida Colocación del manguito - Seleccionar el brazo con PA más elevada, si lo hubiese - Ajustar sin holgura y sin que comprima - Retirar prendas gruesas, evitar enrollarlas de forma que compriman - Dejar libre la fosa antecubital para que no toque el fonendoscopio; también los tubos pueden colocarse hacia arriba si se prefiere - El centro de la cámara (o la marca del manguito) debe coincidir con la arteria braquial - El manguito debe quedar a la altura del corazón; no así el aparato, que debe ser bien visible para el explorador Técnica - Establecer primero la PAS por palpación de la arterial radial - Inflar el manguito 20 mmHg por encima de la PAS estimada - Desinflar a ritmo de 2-3 mmHg/segundo - Usar la fase I de Korotkoff para la PAS y la V (desaparición) para la PAD; si no es clara (niños, embarazadas), la fase IV (amortiguación) - Si los ruidos son débiles, indicar al paciente que eleve el brazo, que abra y cierre la mano 5-10 veces; después, insuflar el manguito rápidamente - Ajustar a 2 mmHg, no redondear las cifras a los dígitos 0 ó 5 Medida - Dos medidas mínimo (promediadas); realizar tomas adicionales si hay cambios >5 mmHg (hasta 4 tomas que deben promediarse juntas) - Para diagnóstico: tres series de medidas en semanas diferentes - La primera vez medir ambos brazos: series alternativas si hay diferencia - En ancianos: hacer una toma en ortostatismo tras 1 minuto en bipedestación - En jóvenes: hacer una medida en la pierna (para excluir coartación) PA: Presión arterial; PAS: Presión arterial sistólica; PAD: Presión arterial diastólica. Uno de los factores que producen una mayor variabilidad de la PA es el llamado fenómeno de bata blanca, situación por la cual la mayoría de los sujetos a los que se realiza una medición de PA experimentan una elevación transitoria de la misma, secundaria a una reacción de alerta. Esta reacción es característicamente inconsciente 68 y depende, en parte, del tipo de persona que efectúa la medición. Así, es casi siempre menor ante una enfermera que ante un médico, menor ante el médico de atención primaria que ante un médico de hospital, menor con personal conocido que frente al no habitual y menor en una consulta médica sin técnicas invasivas que en una consulta quirúrgica. A este fenómeno también se le ha llamado clásicamente hipertensión de bata blanca, aunque se ha recomendado abandonar este término por su ambigüedad y utilizar el sugerido por las guías: hipertensión clínica aislada (Mancia 1987, Pickering 1988, Pickering 1990). Esta reacción de alerta secundaria a la medición de la PA no puede evitarse, pero puede reducirse mediante el uso de una técnica correcta, ya que tiende a extinguirse con el tiempo. Así, y aun dentro de la misma visita si se realizan tomas reiteradas se pueden observar descensos de la PA hasta en la cuarta o quinta medida. Sin embargo, a pesar de seguir estas recomendaciones, hasta el 20-25% de los sujetos presentan hipertensión clínica aislada, es decir, continúan presentando una reacción de alerta que les sitúa dentro de los límites de HTA, aunque sean normotensos fuera de la consulta (Pickering 1988). Por ello, y para evitar la imprecisión inherente a la determinación de la PA en la clínica, se han diseñado y desarrollado diversas técnicas alternativas para que la medición sea aún más exacta y que además registre la PA en los lugares más representativos del ambiente habitual del paciente. Consecuentemente, y gracias a la evaluación tecnológica (que ha permitido la creación de esfigmomanómetros automáticos y semiautomáticos digitales), se han introducido dos nuevas técnicas para la toma de la PA, como son la automonitorización de la presión arterial (AMPA) y la monitorización ambulatoria de la presión arterial (MAPA). 69 3.4.1 AMPA La AMPA consiste en la medida de la PA efectuada por personas que no son profesionales sanitarios, es decir el propio paciente o un familiar, habitualmente en su domicilio. En general, es recomendable que sean los propios pacientes quienes realicen las medidas de PA; sin embargo en pacientes de edad avanzada, con dificultades auditivas o visuales o, simplemente con limitaciones en la comprensión de la técnica, deberá contarse con la colaboración de terceras personas (familiares o vecinos). La AMPA refleja mejor la PA verdadera del paciente, ya que evalúa la PA a diferentes horas y en las diferentes situaciones de la vida del paciente. La AMPA es una técnica sencilla, segura, de bajo coste, que puede ser muy útil en el manejo clínico del paciente hipertenso en atención primaria con el objetivo de mejorar su clasificación, control y tratamiento. Sin embargo, a pesar de la sencillez de la técnica, para que sea fiable debe cumplir unos requisitos mínimos que afectan a los aparatos utilizados, al procedimiento de medida y a las condiciones en las que se realice, que deben ser enseñados al paciente y controlados por el personal sanitario que lo atiende. Los aparatos que se utilizan para la AMPA son los mismos que para la medida clínica (esfigmomanómetro de mercurio o aneroide, dispositivos electrónicos), pero en la práctica sólo son recomendables los equipos electrónicos por su fiabilidad y fácil manejo. Estos pueden realizar el registro de la PA en lugares anatómicos distintos, aunque la recomendación general es utilizar solamente el brazo (midiendo en la arteria braquial). La realización de AMPA presenta una serie de ventajas, como son evitar la reacción de alerta, delimita el sesgo del observador, presenta mayor reproducibilidad que la PA clínica, informa mejor de la variabilidad de la PA, presenta buena correlación con la afectación de órganos diana, permite una mejor selección y seguimiento de los 70 pacientes que van a participar en ensayos clínicos, permite valorar el efecto de los fármaco antihipertensivos sobre la PA, permite estudiar más profundamente la HTA refractaria, puede mejorar la adherencia al tratamiento y contribuye a la reducción de costes en el seguimiento de la HTA. Dentro de sus inconvenientes destaca que no se puede utilizar durante el sueño, que es necesario utilizar aparatos validados, con el coste que conllevan, hay que enseñar al paciente a realizar la metodología correctamente, puede inducir al paciente a tomar decisiones y/o a falsear resultados, y por último, no todos los pacientes son tributarios de realizar AMPA. Su indicación puede estar limitada o contraindicada en algunas situaciones como son: existencia de déficits físicos y/o psíquicos que dificulten su práctica, personalidad obsesivo-compulsiva, falta de motivación, arritmias y temblor importante (Mancia 1997, Sakuma 1997, Ohkubo 1998, Fagard 2004, Fagard 2005, Sega 2005). 3.4.2 MAPA La MAPA consiste en la colocación al paciente de un sistema de toma de PA automatizado que realiza múltiples tomas de la misma durante un determinado tiempo. Aunque existen varios dispositivos para la realización de la MAPA, en su mayor parte se basan en métodos oscilométricos (Figura 7). Figura 7. Aparato para monitorización ambulatoria de la presión arterial 71 Esta técnica de medición no invasiva proporciona mediciones completamente automatizadas de PA en la arteria braquial por períodos de 24-48 horas, informándonos sobre los valores de la PA media en este espacio de tiempo, así como sobre los valores medios por períodos más cortos, como el día, la noche o la mañana. Este sistema de medida nos permite, por tanto, una medida más real de la PA, con mayor reproducibilidad y precisión, menor variabilidad y con posibilidad de medida durante el sueño. Además, al permitir medidas de PA fuera del ambiente sanitario evita la reacción de alarma y además es muy útil para evaluar las cifras de PA durante la actividad cotidiana. Múltiples estudios han confirmado que las lecturas de MAPA correlacionan mejor con los parámetros de lesión de órgano diana que las mediciones en consulta, especialmente con la masa del ventrículo izquierdo, el cual se considera un excelente marcador pronóstico de complicaciones cardiovasculares. Pero sobre todo, la MAPA se correlaciona mejor que ningún otro método de toma de PA con la morbimortalidad cardiovascular del paciente (Fagard 2005, Sega 2005). Con la MAPA se obtiene una media de 60-80 mediciones de PA durante el periodo de estudio, lo cual aporta información sobre el ritmo circadiano, el incremento al despertar, la variabilidad durante 24 horas, su relación con los diferentes medicamentos antihipertensivos y ante diferentes situaciones como hipotensión ortostática, carga tensional y otros. La medición de PA obtenida en mediante estudios de MAPA ha permitido identificar un perfil circadiano altamente reproducible, con valores más altos cuando el paciente está despierto, mental y físicamente activo, y valores más bajos durante el reposo y sueño (Parati 2004). Los parámetros que nos ofrece la MAPA y que con más frecuencia son evaluados incluyen: valores promedio de PAS, PAD, PA media, presión del pulso (PP) (diferencia de PAS-PAD en mmHg) y frecuencia cardiaca. Todos estos parámetros se 72 pueden evaluar tanto durante el periodo de 24 horas (h), como elegir el horario de día o de noche. Asimismo, con la realización de MAPA se puede calcular la carga (área bajo curva, índice hiperbárico), la variabilidad circadiana (cociente día y noche), la variabilidad intrínseca (desviación típica de PA) y los niveles de PA al despertar. Gracias a la MAPA se han podido describir cuatro diferentes patrones de relación de PA entre actividad y sueño, detallados en la tabla 15. Tabla 15. Patrones en la relación porcentual entre el promedio de presión arterial durante el sueño respecto al promedio de presión arterial durante la vigilia Diferencia porcentual entre la presión arterial durante el sueño y la vigilia Descenso de presión arterial normal (dipper) 10-20% Descenso insuficiente de presión arterial (no dipper) 0-10% Elevación de presión arterial (riser) > 0% Descenso extremo de presión arterial (dipper extremo) > 20% El diagnóstico de un determinado patrón circadiano (dipper, non-dipper, dipper extremo y riser) implica una diferente estimación de riesgo asociado, relacionándose los patrones non-dipper y riser con un incremento del daño en órgano diana, así como con un aumento de la tasa de eventos cardiovasculares (Kario 2009). Específicamente, el patrón non-dipper se ha asociado con múltiples alteraciones: aumento de hipertrofia ventricular izquierda (HVI), mayor tasa de microalbuminuria, progresión más rápida de insuficiencia renal en pacientes hipertensos con daño renal, daño silente cerebro-vascular, incremento de la resistencia arterial periférica y fuerte incremento del RCV (Shimada 1992, Timio 1995, Staessen 1999). La distinción entre el patrón dipper y non-dipper es además importante porque la ausencia de caída nocturna de la PA sugiere una causa secundaria de la misma, 73 destacando la enfermedad renal, ciertas enfermedades endocrinas como hiperaldosteronismo o hipertiroidismo, desórdenes del sistema nervioso autónomo (tal como la neuropatía diabética), apnea del sueño, hipertensión sodio-sensible o preeclampsia (Kario 2009). Por otra parte, la información ofrecida por el registro de MAPA (fundamentalmente por la medida de MAPA diurna), nos ha permitido también, en conjunción con los valores de PA clínica, categorizar cuatro diferentes patrones de PA: normotensión, HTA, hipertensión de bata blanca (hipertensión sistólica aislada) e hipertensión enmascarada (tabla 16). Tabla 16. Patrones de hipertensión arterial (mmHg) Hipertensión enmascarada PA clínica < 140/90 MAPA diurna ≥ 135/85 PA domiciliaria ≥135/85 Hipertensión PA clínica ≥ 140/90 MAPA diurna ≥ 135/85 PA domiciliaria ≥135/85 Normotensión PA clínica < 140/90 MAPA diurna < 135/85 PA domiciliaria <135/85 Hipertensión de bata blanca PA clínica ≥ 140/90 MAPA diurna < 135/85 PA domiciliaria <135/85 PA: Presión arterial; MAPA: Monitorización ambulatoria de la presión arterial Cada uno de estos patrones de PA ha sido asociado a un RCV diferente, como se puede comprobar en la figura 8. 80 Pensamos que varias son las razones por las que puede que no se hayan logrado conclusiones claras respecto a la implicación de la GBA sobre el RCV: En primer lugar, por el análisis global de los pacientes incluidos en los diferentes estudios publicados, sin clasificarlos según la presencia de HTA o por el grado de control de la misma. En segundo lugar, por el escaso uso de la MAPA como técnica de medición de la PA; la mayor parte de los estudios que han analizado la relación entre GBA y RCV han utilizado métodos basados en la toma de PA en consulta (esfigmomanómetros de mercurio, aneroides o digitales), siendo el uso de MAPA ciertamente anecdótico o nulo. En tercer lugar, las dos limitaciones previas (no categorización del paciente y escaso uso de la MAPA) va fuertemente unida, ya que al no usar MAPA, no se puede categorizar de forma precisa y segura a los pacientes según la existencia de normotensión/HTA, o según el grado de control de la HTA. Por todo ello, creemos pertinente realizar este estudio. Como objetivo general evaluaremos si la presencia de GBA se relaciona con un aumento en la estimación del RCV. Para ello estudiaremos una cohorte de pacientes normotensos e hipertensos y valoraremos las diferencias entre los sujetos con normoglucemia y GBA en cuanto a características clínicas, registro de MAPA de 24 horas, perfil circadiano de la PA, parámetros analíticos, FRCV asociados, presencia de lesión orgánica subclínica (LOS) y existencia de ECV y de nefropatía. Finalmente, valoraremos el RCV asociado (normoglucemia vs GBA) y comprobaremos si la GBA se relaciona de forma independiente con el RCV. 81 Esta evaluación será realizada inicialmente con todos los pacientes pertenecientes a la cohorte y posteriormente estudiaremos cuatro grupos preespecificados: pacientes normotensos, pacientes hipertensos no tratados, pacientes hipertensos tratados controlados y pacientes hipertensos tratados no controlados Como objetivo específico valoraremos: - La prevalencia de GBA y de complicaciones cardiovasculares (CI, ACV e IC) en la cohorte general y en los diferentes grupos de estudio, evaluando cómo se modifican dichas prevalencias según la presencia de HTA, el tratamiento antihipertensivo asociado y el grado de control alcanzado. 82 83 PACIENTES Y METODOLOGÍA 84 85 1 Población de estudio Para la realización de esta tesis doctoral se ha utilizado el registro de MAPA de la Sociedad Española de Hipertensión/Liga Española para la Lucha contra la Hipertensión Arterial (SEH-LELHA). El registro de MAPA de la SEH-LELHA ha sido un proyecto asistencial, docente e investigador que inició su andadura en el año 2004 y que ha recibido los sucesivos avales de la ESH, del Instituto de Salud Carlos III y de la Sociedad Española de Médicos de Atención Primaria (SEMERGEN), siendo su objetivo principal introducir la MAPA como método diagnóstico de rutina para poder realizar un mejor tratamiento y control del paciente hipertenso (Segura 2005). En este proyecto nacional, multicéntrico y multidisciplinar han participado alrededor de 1.250 médicos investigadores, tanto a nivel de atención primaria como de atención especializada. Estos han participado en un seminario-taller de 3 horas de duración en el que se recibe formación sobre cronobiología y cronoterapia de la HTA, se aprende la técnica de monitorización y se indica cómo utilizar la plataforma tecnológica de soporte. Ésta última se compone de un portal (www.cardiorisc.com) publicado en Internet, que consta de secciones informativas de acceso libre y de secciones de acceso restringido a los miembros del proyecto. En el momento del análisis estadístico final (4 de Marzo de 2013), el registro de MAPA de la SEH-LELHA constaba de 118.000 registros de MAPA, siendo cada registro correspondiente a un paciente único. Sobre este conjunto de 118.000 pacientes, se establecieron los siguientes criterios de inclusión/exclusión: Criterios de inclusión:  Edad ≥18 años.  Registro de MAPA válido (duración mínima de 24h, al menos una lectura válida por hora, al menos 14 medidas válidas durante el período de actividad, al menos 7 86 lecturas válidas durante el período de descanso, más del 70% de medidas válidas) (O´Brien 2000, O´Brien 2008).  Datos de glucemia basal disponibles.  Constancia de consentimiento informado del paciente para participar en el registro. Criterios de exclusión:  Diagnóstico previo de DM, niveles de glucemia plasmática ≥126 mg/dl o tratamiento con fármacos antidiabéticos.  Perímetro de brazo >42 cm.  Presencia de arritmias que pudieran interferir con el registro de PA. Tras aplicar los criterios de inclusión y exclusión, se conformaron 4 diferentes subgrupos de pacientes según los valores de MAPA: 1. Pacientes normotensos. Para ello se seleccionaron aquellos sujetos sin diagnóstico previo de HTA ni tratamiento antihipertensivo asociado donde la PA de 24 horas fuera <130/80 mmHg. 2. Pacientes hipertensos no tratados. Para ello se seleccionaron aquellos sujetos previamente diagnosticados de HTA, sin tratamiento asociado y que en MAPA se confirmarse HTA (PA 24h ≥130/80 mmHg). 3. Pacientes hipertensos tratados controlados. Para ello se seleccionaron aquellos sujetos previamente diagnosticados de HTA con tratamiento antihipertensivo asociado y con buen control de la PA (PA 24h <130/80 mmHg). 4. Pacientes hipertensos tratados no controlados. Para ello se seleccionaron aquellos sujetos previamente diagnosticados de HTA con tratamiento antihipertensivo asociado y con inadecuado control de la PA (PA 24h ≥130/80 mmHg). 87 Finalmente, cada uno de los grupos se clasificó según la presencia de normoglucemia (glucemia <100 mg/dl) o de GBA (glucemia 100-125 mg/dl). El diseño del estudio se ha realizado de esta manera por las siguientes razones: 1. El grupo de pacientes normotensos se selecciona como grupo control para el resto de grupos de estudio. 2. El grupo de sujetos hipertensos sin tratamiento se ha incluido para evaluar el riesgo asociado de la HTA per se, evitando el factor de confusión del posible tratamiento antihipertensivo asociado. 3. El grupo de sujetos hipertensos tratados controlados se ha seleccionado para analizar si el paciente hipertenso, aun adecuadamente controlado, tiene mayor RCV que el paciente controlado o el paciente hipertenso no tratado. 4. El grupo de sujetos hipertensos tratados no controlados es incluido para analizar el amplio grupo de pacientes que en práctica clínica, a pesar de estar tratados, no están adecuadamente controlados. El registro de MAPA de la SEH-LELHA utilizado en esta tesis doctoral ha recibido apoyo logístico y económico de Laboratorios Lácer. Esta compañía no ha ejercido rol alguno en el registro, análisis, interpretación o escritura de los datos que aparecen en esta tesis doctoral. El doctorando no ha recibido apoyo económico, logístico o de cualquier tipo de dicha compañía. 2 Diseño del estudio Estudio transversal, descriptivo observacional para valorar la influencia de la GBA sobre el RCV, utilizando para ellos registros de PA de 24 horas. 88 3 Ámbito del estudio Estudio multicéntrico, donde están representadas más de 600 localizaciones diferentes de toda la geografía española (se puede consultar detenidamente dichas localizaciones en la siguiente página web: www.cardiorisc.com). 4 Variables incluidas. Estratificación de riesgo cardiovascular Las variables incluidas en este estudio, los factores de riesgo evaluados y la estratificación de RCV están basados en las guías de HTA publicados en el año 2007, posteriormente ratificadas en el año 2009, emitidas por el Grupo de Trabajo para el Manejo de la Hipertensión Arterial de la ESH y la ESC (Mancia 2007, Mancia 2009). A continuación describimos todas las variables incluidas en el análisis:  Edad: Expresada en años.  Sexo: Expresado como varón/mujer.  IMC: Calculado como el peso (midiendo al paciente con ropa ligera y sin zapatos) en kilogramos dividido por el cuadrado de la talla (medida con tallímetro) en metros.  Perímetro de cintura: Se determinó con una cinta métrica flexible, milimetrada, estando la persona de pie, sin ropa y relajado. Se localizó la parte superior de la cresta ilíaca, haciéndose ahí una señal. Tras exhalar todo el aire, se rodeó todo el abdomen con la cinta métrica y se anotaron los centímetros.  HTA: Se definió paciente hipertenso como todo aquel paciente con diagnóstico previo de HTA o en tratamiento con antihipertensivos. Los criterios para definir hipertensión clínica o en MAPA de 24 horas son los establecidos por las guías de la ESH-ESC, reflejados en la tabla 16 y tabla 17 (Mancia 2007).  Duración de la HTA: Definido como primer momento en que el paciente conociese diagnóstico de HTA y/o desde que se inició tratamiento antihipertensivo. 89  Variables de PA:  PA clínica: La medida de la PA clínica se realizó siguiendo las recomendaciones de la guía de la ESH/ESC 2003 (ESH 2003). Tras permanecer el paciente 5 minutos en reposo y sentado, se obtuvieron 2 mediciones separadas por 2 minutos en posición de sentado y la media aritmética de ambas. Para la medición de la PA se utilizó un esfigmomanómetro de mercurio o un dispositivo electrónico automático validado. Se consideró que el paciente tenía buen control de la HTA cuando el promedio de PAS y de PAD de las 2 medidas efectuadas en la visita eran inferiores a 140 y 90 mmHg respectivamente.  MAPA: A todos los pacientes se les realizó un registro de PA de 24h. Los registros de MAPA de 24h se llevaron a cabo con más de 800 aparatos de MAPA modelo Spacelabs Medical 90207 (Spacelabs Inc. Richmond, Washington, EE.UU.) puestos a disposición de los investigadores participantes. Estos monitores de MAPA se programaron para realizar una medida de la PA cada 20 minutos. La mayoría de los registros se realizaron en días laborables y se instruyó a los pacientes para mantener sus actividades cotidianas y dejar el brazo en reposo cuando se realizasen las medidas. Los periodos diurno y nocturno se definieron individualmente en cada registro de acuerdo con los horarios de acostarse y levantarse referidos por cada paciente. Dentro de los parámetros evaluados se recogieron el promedio de PAS y de PAD de 24 horas, diurno y nocturno. Se utilizaron las definiciones reflejadas en la tabla 16 y 17 para la categorización de los grados y el control de la PA. Adicionalmente, se recogió la relación PA sueño/vigilia, clasificándose a los pacientes según la tabla 15.  Variables analíticas:  Glucemia: expresada en mg/dl.  Perfil lipídico: Triglicéridos, colesterol total, colesterol HDL y colesterol LDL. Expresados en mg/dl. 96 97 1 Pacientes incluidos en el estudio Sobre 118.000 registros de pacientes únicos incluidos en la base de datos de MAPA de la SEH-LELHA y tras aplicar los criterios de inclusión y exclusión expuestos en la sección MATERIAL y MÉTODOS, el número de pacientes que fueron válidos para nuestro estudio fue de 24.708. Sobre esta muestra se aplicaron los criterios de clasificación previamente indicados (normoglucemia/GBA, presencia/ausencia de HTA, tratamiento antihipertensivo asociado, control/ausencia de control de la HTA), obteniéndose los grupos de estudio reflejados en la figura 9 y 10. Figura 9. Flujo de pacientes en el estudio DM: Diabetes mellitus; h: horas; MAPA: Monitorización ambulatoria de la presión arterial; PA: Presión arterial; SEH-LELHA: Sociedad Española de Hipertensión/Liga Española para la Lucha contra la Hipertensión Arterial; Tx: Tratamiento antihipertensivo. 98 Figura 10. Pacientes incluidos en el estudio (número total y porcentaje) A continuación describiremos las características generales de la muestra total. La edad media de los pacientes fue de 57,4 años, siendo el 52,1% hombres. El IMC medio fue de 28,7 kg/m2, presentando el 45,3% de los pacientes sobrepeso y el 34,5% obesidad. El perímetro medio de cintura en los varones fue de 100,4 cm, mientras que en las mujeres el perímetro medio fue de 94,1 cm. El 84,1% de los pacientes presentaron HTA, siendo su duración media de 5,2 años. Globalmente, los niveles de PA clínica fueron de 148 mmHg para la PAS y de 87,8 mmHg para la PAD, siendo la PP de 60,5 mmHg. En cuanto a los parámetros analíticos, los niveles medios de colesterol fueron de 208 mg/dl, mientras que los de triglicéridos fueron de 127,5 mg/dl, los de colesterol HDL de 54,2 mg/dl y los de colesterol LDL de 128,6 mg/dl. Por otra parte, la creatinina fue de 0,95 mg/dl y el FGe fue de 83,3 ml/min/1.73m2. En conjunto, el 11,7% de los pacientes presentaron un FGe <60 ml/min/1.73m2 y presentaron niveles de albuminuria >30 mg/g el 12,4% de los sujetos (tabla 18). 3934 5338 7511 7925 0 2000 4000 6000 8000 10000 Normotensos Hipertensos no tratados Hipertensos controlados Hipertensos no controlados Número de pacienres 15,9% 21,6% 30,4% 32,1% 99 Tabla 18. Características generales de los sujetos incluidos en el estudio n-24.708 Edad (años) 57,4 ± 14,1 Sexo (%) - Hombre - Mujer 52,1 47,9 IMC (kg/m2) 28,7 ± 4,4 Sobrepeso (%) 45,3 Obesidad (%) 34,5 Perímetro cintura (cm) - Hombre - Mujer 100,4 ± 10,3 94,1 ± 12,1 Presencia de HTA (%) 84,1 Duración de la HTA (años) 5,2 ± 6,9 PA en clínica (mmHg) - Sistólica - Diastólica 148,3 ± 18,7 87,8 ± 11,5 Presión del pulso (mmHg) 60,5 ± 14,4 PA clínica ≥140/90 (%) 76,5 Colesterol total (mg/dl) 208,3 ± 38,1 HDL (mg/dl) 54,2 ± 15,4 LDL (mg/dl) 128,6 ± 29,1 Triglicéridos (mg/dl) 127,5 ± 68,6 Glucosa (mg/dl) 95,2 ± 11,1 Creatinina (mg/dl) 0,95 ± 0,37 FGe MDRD-4 (ml/min/1,73m2) 83,3 ± 23,1 MDRD-4 <60 ml/min/1,73 m2 (%) 11,7 Albuminuria > 30 mg/g (%) 12,4 FGe: Filtrado glomerular estimado; HTA: Hipertensión arterial; IMC: índice de masa corporal; MDRD-4: Modification of Diet in Renal Disease; PA: presión arterial 100 2 Prevalencia de glucemia basal alterada. Relación con estatus hipertensivo, tratamiento y grado de control La prevalencia de GBA en el grupo completo de estudio alcanzó el 32,8%. Sin embargo, este porcentaje cambia según la presencia o ausencia de HTA, obteniendo una prevalencia de GBA del 24,3% en pacientes normotensos y del 34,5% en pacientes hipertensos. En cuanto a los subgrupos preespecificados, los pacientes normotensos son los que presentan menor prevalencia de GBA (24,3%), el grupo de paciente hipertensos tratados (controlados o no) son los que presentan mayor prevalencia (36,7% y 37,3% respectivamente), estando los pacientes hipertensos no tratados en una situación intermedia entre ambos (27%) (Figura 11). Figura 11. Prevalencia de glucemia basal alterada según el grupo de pacientes estudiados. A continuación mostramos el análisis comparativo de los sujetos con normoglucemia respecto a los sujetos con GBA en el grupo global y en los diferentes grupos de estudio. 101 3 Grupo global 3.1 Características basales Cuando evaluamos las diferencias entre sujetos con normoglucemia y sujetos con GBA, evidenciamos que los sujetos con GBA son de mayor edad, con más frecuencia de sexo masculino, presentan un IMC mayor y tienen un perímetro de cintura superior. Respecto a los valores de PA, aunque no encontramos diferencias en cuanto a PAD, los sujetos con GBA presentan valores más elevados de PAS, de PP y tienen con mayor frecuencia valores de PA clínica ≥140/90 mmHg (tabla 19). Tabla 19. Características basales en el grupo global n-24.708 Normoglucemia (n-16.587, 67,2%) GBA (n-8.121, 32,8%) p Edad (años) 56,0 ± 14,6 60,2 ± 12,6 <0,001 Sexo (%) - Hombre - Mujer 49,5 50,5 57,5 42,5 <0,001 <0,001 IMC (kg/m2) 28,2 ± 4,4 29,6 ± 4,3 <0,001 Perímetro cintura (cm) - Hombre - Mujer 99,2 ± 10,3 92,8 ± 12,1 102,4 ± 10,1 97,2 ± 11,8 <0,001 <0,001 PA en clínica (mmHg) - Sistólica - Diastólica 147,3 ± 18,7 87,8 ± 11,1 150,4 ± 19,2 87,7 ± 12,1 <0,001 ns Presión del pulso (mmHg) 59,5 ± 14,8 62,7 ± 15,3 <0,001 PA clínica ≥140/90 (%) 75,3 79,1 <0,001 GBA: Glucemia basal alterada; IMC: índice de masa corporal; PA: presión arterial; ns: no significativo. 102 3.2 Registro de MAPA de 24 horas Respecto a los valores de PA por MAPA de 24 horas, los sujetos GBA, en comparación con los sujetos con normoglucemia, presentaron niveles más elevados de PAS de 24h, de PAS diurna y de PAS nocturna. Por el contrario, tuvieron niveles menores de PAD de 24 horas, de PAD diurna y de PAD nocturna, por lo que la PP fue más elevada. No hubo diferencias entre los grupos de normoglucemia o GBA en valores promedio de PA de 24 horas <130/80 mmHg ni en valores diurnos <135/85 mmHg. Sin embargo, el grupo de GBA sí mostró un mayor porcentaje de niveles de PA nocturna <120/70 mmHg (Tabla 20). Tabla 20. Registro de MAPA en el grupo global MAPA (mmHg) Normoglucemia (n-16.587) GBA (n-8.121) P 24h - PAS - PAD - Presión del pulso 127,9 ± 13,2 77,4 ± 10,0 50,5 ± 11,6 128,9 ± 13,7 76,4 ± 10,1 52,5 ± 11,7 <0,001 <0,001 <0,001 Diurna - PAS - PAD - Presión del pulso 131,3 ± 13,3 80,6 ± 10,5 50,7 ± 11,8 132,2 ± 14,1 79,3 ± 10,6 52,9 ± 12,2 <0,001 <0,001 <0,001 Nocturna - PAS - PAD - Presión del pulso 118,2 ± 14,9 68,7 ± 10,1 49,5 ± 12,4 119,8 ± 15,6 68,3 ± 10,2 51,5 ± 12,8 <0,001 0,001 <0,001 PA 24h <130/80 (%) 46,6 45,8 ns PA diurna <135/85 (%) 52,5 52,3 ns PA nocturna <120/70 (%) 44,8 43,2 0,022 GBA: Glucemia basal alterada; MAPA: Monitorización ambulatoria de la presión arterial; PAS: presión arterial sistólica; PAD: presión arterial diastólica; PA: presión arterial; ns: no significativo. 103 3.3 Perfil circadiano de presión arterial Al evaluar el perfil circadiano de PA en el grupo global, se comprueba que los sujetos con GBA presentan un perfil circadiano de PA donde existe mayor porcentaje de sujetos con perfil non-dipper y riser en comparación con los sujetos con normoglucemia (tabla 21). Tabla 21. Perfil circadiano de presión arterial en el grupo global % Normoglucemia (n-16.587) GBA (n-8.121) p Dipper 44,1 41,3 <0,001 Dipper extremo 7,8 7,4 ns Non-dipper 37,6 39,0 <0,001 Riser 10,6 12,3 <0,001 Non-dipper + riser 48,2 51,3 <0,001 GBA: Glucemia basal alterada; ns: no significativo. 104 3.4 Parámetros analíticos Como puede observarse, la población con GBA tiene niveles mayores de glucemia basal, presenta niveles menores de colesterol HDL, más elevados de colesterol LDL y mayor concentración de triglicéridos. Por otra parte, los valores de creatinina sérica fueron mayores, el FGe fue menor y la prevalencia de microalbuminuria fue mayor (tabla 22). Tabla 22. Parámetros analíticos en el grupo global mg/dl Normoglucemia (n-16.587) GBA (n-8.121) p Glucosa 89,1 ± 7,1 107,6 ± 6,7 <0,001 Colesterol 207,5 ± 37,9 210,0 ± 38,5 <0,001 Triglicéridos 122,2 ± 65,6 138,2 ± 73,1 <0,001 Colesterol-HDL 55,1 ± 15,6 52,4 ± 14,7 <0,001 Colesterol-LDL 127,9 ± 28,0 129,9 ± 31,2 <0,001 Creatinina 0,94 ± 0,37 0,97 ± 0,38 <0,001 FGe (MDRD-4) 84,2 ± 22,6 81,4 ± 23,9 <0,001 Microalbuminuria (%) 11,1 14,9 <0,001 MDRD-4 <60 (%) 10,6 13,8 <0,001 FGe: Filtrado glomerular estimado; GBA: Glucemia basal alterada; MDRD-4: Modification of Diet in Renal Disease 105 3.5 Factores de riesgo vascular Una vez que comparamos los FRCV entre ambos grupos de estudio, comprobamos que los sujetos con GBA presentan una mayor prevalencia de obesidad global y central, así como de dislipemia. Sin embargo, la prevalencia de tabaquismo fue menor y no hubo diferencias en cuanto a ECV prematura (tabla 23). Tabla 23. Factores de riesgo vascular asociados en el grupo global % Normoglucemia (n-16.587) GBA (n-8.121) p Obesidad 30,6 42,4 <0,001 Obesidad central 42,7 52,8 <0,001 Dislipemia 37,3 45,9 <0,001 Tabaquismo 17,6 14,9 <0,001 ECV prematura 15,7 15,0 ns ECV: Enfermedad cardiovascular; GBA: Glucemia basal alterada; ns: no significativo 112 4.4 Parámetros analíticos Como puede observarse (tabla 30), la población normotensa con GBA presenta, además de niveles significativamente mayores de glucemia, un perfil lipídico caracterizado por mayores niveles de colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos y, por el contrario, menores niveles de colesterol HDL. No hubo, sin embargo, diferencias en los niveles de creatinina plasmática, en el porcentaje de pacientes con FGe reducido o en la presencia de microalbuminuria entre ambos grupos de pacientes. Tabla 30. Parámetros analíticos de los sujetos normotensos mg/dl Normotensos Normoglucemia (n-2.978, 75,7%) GBA (n-956, 24,3%) p Glucosa 88,3 ± 7,1 106,7 ± 6,1 <0,001 Colesterol 208 ± 38,1 214,4 ± 39,2 <0,001 Triglicéridos 112,9 ± 56,7 134,6 ± 75,3 <0,001 Colesterol-HDL 56,7 ± 14,9 54,5 ± 17,7 0,002 Colesterol-LDL 128,7 ± 28,2 132,9 ± 32,2 0,04 Creatinina 0,88 ± 0,31 0,90 ± 0,36 ns FGe (MDRD-4) 88,6 ± 21,3 85,9 ± 20,0 0,004 Microalbuminuria (%) 5,8 8,2 ns MDRD-4 <60 (%) 5,7 6,8 ns FGe: Filtrado glomerular estimado; GBA: Glucemia basal alterada; MDRD: Modification of Diet in Renal Disease; ns: no significativo 113 4.5 Factores de riesgo vascular En cuanto a la comparativa de FRCV entre sujetos normotensos con normoglucemia o con GBA, observamos que estos últimos presentan una mayor prevalencia de obesidad global y central, de dislipemia y de antecedentes de ECV precoz, aunque no encontramos, sin embargo, diferencias en el hábito tabáquico (tabla 31). Tabla 31. Factores de riesgo vascular asociados de los sujetos normotensos % Normotensos Normoglucemia (n-2.978, 75,7%) GBA (n-956, 24,3%) p Obesidad 26,3 39,3 <0,001 Obesidad central 37,1 47,3 <0,001 Dislipemia 29,1 42,8 <0,001 Tabaquismo 16,2 14,7 ns ECV prematura 26,6 29,4 <0,001 ECV: Enfermedad cardiovascular; GBA: Glucemia basal alterada; ns: no significativo. 114 4.6 Lesión orgánica subclínica Los sujetos con GBA presentan una mayor prevalencia de LOS (15,2 vs 9,1%, p <0,001) que los sujetos con normoglucemia. Las diferencias fueron a expensas de la aparición de engrosamiento carotideo (1,9 vs 0,8% p=0,005) y daño renal (11,9 vs 6,8%, p=0,01), si bien no llegaron a encontrarse diferencias significativas en cuanto a HVI (2,4 vs 1,5%, p=0,054) (tabla 32). Tabla 32. Lesión orgánica subclínica en sujetos normotensos % Normotensos Normoglucemia (n-2.978, 75,7%) GBA (n-956, 24,3%) p HVI 1,5 2,4 0,054 Engrosamiento carotideo 0,8 1,9 0,005 Daño renal 6,8 11,9 0,01 Total 9,1 15,2 <0,001 GBA: Glucemia basal alterada; HVI: hipertrofia ventricular izquierda 115 4.7 Enfermedad cardiovascular o nefropatía establecida Cuando se analiza la prevalencia de ECV o nefropatía establecida en los sujetos normotensos, se comprueba que los sujetos con GBA presentan una mayor prevalencia que los sujetos con normoglucemia (6,5 vs 4,2%, p=0,005). Sin embargo, por patologías asociadas, solo la CI (2,7 vs 1,6%, p=0,023) es más frecuentes en los pacientes con GBA (tabla 33). Tabla 33. Enfermedad cardiovascular o nefropatía establecida en los sujetos normotensos % Normotensos Normoglucemia (n-2.978, 75,7%) GBA (n-956, 24,3%) p CI 1,6 2,7 0,023 ACV 1,7 2,5 ns IC 0,4 0,5 ns ERC 0,5 0,8 ns Total 4,2 6,5 0,005 ACV: accidente cerebrovascular; CI: cardiopatía isquémica; ERC: enfermedad renal crónica; GBA: Glucemia basal alterada; IC: insuficiencia cardiaca; ns: no significativo 116 4.8 Estratificación de riesgo cardiovascular Respecto a la estratificación del RCV, observamos en los pacientes con GBA un porcentaje significativamente mayor de sujetos con alto y muy alto riesgo (29,8 vs 19%, p <0,001), en comparación con los sujetos con normoglucemia (tabla 34). Tabla 34. Estratificación de riesgo cardiovascular de los sujetos normotensos Riesgo cardiovascular Normotensos Normoglucemia (n-2.978, 75,7%) GBA (n-956, 24,3%) p Basal 9,4 5,5 <0,001 Bajo 30,8 21,5 <0,001 Moderado 40,8 43,2 <0,001 Alto 13 21,0 <0,001 Muy alto 6 8,8 ns Alto + muy alto 19 29,8 <0,001 GBA: Glucemia basal alterada; ns: no significativo 117 5 Pacientes hipertensos no tratados 5.1 Características basales Al evaluar las características basales de los sujetos hipertensos no tratados, comprobamos que los pacientes con GBA son, mayoritariamente, de sexo masculino, de mayor edad y con más años de evolución de la HTA que los sujetos con normoglucemia. Asimismo presentan mayores niveles de IMC, perímetro de cintura, y cifras más elevadas de PAS y de PP (tabla 35). Tabla 35. Características basales de la población hipertensa no tratada Hipertensos no tratados (n-5.338) Normoglucemia (n-3.897, 73%) GBA (n-1441, 27%) p Edad (años) 50,5 ± 13,3 55 ± 11,8 <0,001 Sexo (%) - Hombre - Mujer 56,5 43,5 67,5 32,5 <0,001 <0,001 IMC (kg/m2) 27,5 ± 4,1 29 ± 4,1 <0,001 Perímetro cintura (cm) - Hombre - Mujer 97,7 ± 9,5 89,8 ± 11,5 101 ± 9,7 95,3 ± 11,8 <0,001 <0,001 PA en clínica (mmHg) – Sistólica – Diastólica 148,9 ± 15,2 91,5 ± 9,6 151,2 ± 16,2 91,4 ± 10,1 <0,001 ns Presión del pulso (mmHg) 57,4 ± 12,4 59,8 ± 13,1 <0,001 PA clínica ≥140/90 (%) 85,1 86,8 ns Duración hipertensión (años) 1,4 ± 2,9 1,7 ± 3,7 0,01 GBA: Glucemia basal alterada; ns: no significativo; PA: presión arterial. 118 5.2 Registro de MAPA de 24 horas Acorde con la definición de hipertensos no tratados, tras la realización de MAPA de 24h, el 100% de los pacientes presentaron cifras promedio de PA de 24h ≥130/80 mmHg. Como resultado más destacable, los sujetos con GBA presentaron cifras significativamente superiores de PAS (24h, diurna y nocturna) y menores de PAD (24h y diurna), siendo los valores de PP de mayor cuantía (24h, diurna y nocturna) (tabla 36). Tabla 36. Registro de MAPA de los hipertensos no tratados MAPA (mmHg) Hipertensos no tratados Normoglucemia (n-3.897, 73%) GBA (n-1441, 27%) p 24h - PAS - PAD - Presión del pulso 134,9 ± 9,8 84,8 ± 7,7 50,1 ± 8,7 136,1 ± 9,8 83,9 ± 7,9 52,2 ± 8,8 <0,001 <0,001 <0,001 Diurna - PAS - PAD - Presión del pulso 139 ± 10,2 88,3 ± 8,2 50,7 ± 9,2 140,2 ± 9,9 87,4 ± 8,4 52,8 ± 9,2 <0,001 <0,001 <0,001 Nocturna - PAS - PAD - Presión del pulso 123,1 ± 12,4 74,4 ± 8,5 48,7 ± 10,4 124,4 ± 12,7 73,9 ± 8,7 50,5 ± 10,5 0,001 ns 0,001 PA 24h <130/80 (%) 0 0 ns PA diurna <135/85 (%) 12,5 12,1 ns PA nocturna <120/70 (%) 19,8 19,9 ns GBA: Glucemia basal alterada; MAPA: Monitorización ambulatoria de la presión arterial; ns: no significativo; PAS: presión arterial sistólica; PAD: presión arterial diastólica; PA: presión arterial. 119 5.3 Perfil circadiano de presión arterial Respecto al perfil circadiano de PA (tabla 37), no se observan diferencias significativas en los parámetros estudiados entre ambos grupos de estudio. Sin embargo, debemos reseñar que globalmente la suma de sujetos con perfil non-dipper y riser tiende a ser superior en los pacientes con GBA (42,3 vs 40,3, p=0,18). Tabla 37. Perfil circadiano de presión arterial de la población hipertensa no tratada % Hipertensos no tratados Normoglucemia (n-3.897, 73%) GBA (n-1441, 27%) p Dipper 50,5 48 ns Dipper extremo 9,2 9,7 ns Non-dipper 34,5 36,9 ns Riser 5,7 5,4 ns Non-dipper + riser 40,3 42,3 0,18 GBA: Glucemia basal alterada; ns: no significativo 120 5.4 Parámetros analíticos Al analizar las diferencias en parámetros analíticos entre los pacientes hipertensos no tratados con normoglucemia o GBA, comprobamos que los pacientes con GBA tienen mayores niveles de glucemia y un perfil lipídico caracterizado por mayores niveles de colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos y menores niveles de colesterol HDL. Además, presentan mayores concentraciones de creatinina y menores cifras de FGe, aunque no hubo diferencias en microalbuminuria (tabla 38). Tabla 38. Parámetros analíticos de los hipertensos no tratados mg/dl Hipertensos no tratados Normoglucemia (n-3.897, 73%) GBA (n-1441, 27%) p Glucosa 88,5 ± 7,2 107,3 ± 6,2 <0,001 Colesterol 210,8 ± 38,2 216,8 ± 37,2 <0,001 Triglicéridos 121,3 ± 66,8 139,3 ± 78,1 <0,001 Colesterol-HDL 54,9 ± 15,1 52,6 ± 14,1 <0,001 Colesterol-LDL 132,7 ± 27,1 136,4 ± 27,6 0,003 Creatinina 0,90 ± 0,26 0,93 ± 0,25 0,005 FGe (MDRD-4) 89,3 ±21,2 86,8 ± 19,8 0,001 Microalbuminuria (%) 7,2 6,9 ns MDRD <60 (%) 4,2 5,1 ns FGe: Filtrado glomerular estimado; GBA: Glucemia basal alterada; MDRD: Modification of Diet in Renal Disease; ns: no significativo 121 5.5 Factores de riesgo vascular Los pacientes con GBA muestran una mayor prevalencia de obesidad, obesidad central y dislipemia en comparación con los pacientes con glucemia basal normal (p<0,001). Sin embargo, la prevalencia de hábito tabáquico es menor en los sujetos con normoglucemia y no existen diferencias en cuanto a antecedentes de ECV prematura (tabla 39). Tabla 39. Factores de riesgo vascular asociados en los sujetos hipertensos no tratados % Hipertensos no tratados Normoglucemia (n-3.897, 73%) GBA (n-1441, 27%) p Obesidad 24 35,8 0,001 Obesidad central 33,9 45,5 0,001 Dislipemia 30,3 39 0,001 Tabaquismo 22,4 19 0,007 ECV prematura 15,2 14 ns ECV: Enfermedad cardiovascular; GBA: Glucemia basal alterada; ns: no significativo 128 6.4 Parámetros analíticos Los pacientes con GBA, en comparación con los pacientes con normoglucemia, presentaron mayores niveles de glucosa, de colesterol LDL y de triglicéridos, y menores niveles de colesterol HDL. Respecto a la función renal, presentaron mayores cifras de creatinina, un FGe más reducido y mayor porcentaje de pacientes con FGe <60 ml/min/1.73m2. No hubo, sin embargo, diferencias en microalbuminuria entre ambos grupos de pacientes (tabla 46). Tabla 46. Parámetros analíticos de los pacientes hipertensos tratados controlados mg/dl Hipertensión tratada controlada Normoglucemia (n-4.749, 36,7 %) GBA (n-2.762, 63,3 %) p Glucosa 89,7 ± 6,8 107,6 ± 6,4 <0,001 Colesterol 205,3 ± 37 206,6 ± 38 ns Triglicéridos 123,4 ± 65,9 135,1 ± 67,7 <0,001 Colesterol-HDL 55,2 ± 15,5 52,5 ± 14,9 <0,001 Colesterol-LDL 125,4 ± 15,2 127,1 ± 17,8 <0,001 Creatinina 0,95 ± 0,4 0,98 ± 0,41 0,001 FGe MDRD-4 80,1 ± 22,6 78,8 ± 27,2 0,029 Microalbuminuria (%) 12,7 14,6 ns MDRD <60 (%) 15,4 17,8 0,006 FGe: Filtrado glomerular estimado; GBA: Glucemia basal alterada; MDRD: Modification of Diet in Renal Disease; ns: no significativo 129 6.5 Factores de riesgo vascular La prevalencia de FRCV asociados de tipo metabólico (obesidad/dislipemia) asociados a la HTA fue significativamente mayor entre aquellos pacientes con GBA. No hubo, sin embargo, diferencias en la prevalencia de ECV precoz o en el hábito tabáquico (tabla 47). Tabla 47. Factores de riesgo vascular asociados de los pacientes hipertensos tratados controlados % Hipertensión tratada controlada Normoglucemia (n-4.749, 36,7 %) GBA (n-2.762, 63,3 %) p Obesidad 35 44,0 <0,001 Obesidad central 49,9 55,4 <0,001 Dislipemia 44,6 49,9 <0,001 Tabaquismo 12,7 11,8 ns ECV prematura 16,3 14,7 ns ECV: Enfermedad cardiovascular; GBA: Glucemia basal alterada; ns: no significativo 130 6.6 Lesión orgánica subclínica Los pacientes con GBA mostraron porcentajes significativamente mayores de LOS que los pacientes con normoglucemia, tanto de forma global, como por lesiones individuales como HVI, engrosamiento carotídeo y daño renal (tabla 48). Tabla 48. Lesión orgánica subclínica en pacientes hipertensos tratados controlados % Hipertensión tratada controlada Normoglucemia (n-4.749, 36,7 %) GBA (n-2.762, 63,3 %) p HVI 7,6 9,8 0,001 Engrosamiento carotideo 3,7 5,6 <0,001 Daño renal 17,3 20,1 0,002 Total 28,6 35,5 <0,001 GBA: Glucemia basal alterada; HVI: hipertrofia ventricular izquierda 131 6.7 Enfermedad cardiovascular o nefropatía establecida Los pacientes con GBA presentaron una prevalencia global de ECV o nefropatía establecida mayor que los sujetos con normoglucemia. Este aumento solo fue significativo de forma individual para la CI (tabla 49). Tabla 49. Enfermedad cardiovascular o nefropatía establecida en los pacientes hipertensos tratados controlados % Hipertensión tratada controlada Normoglucemia (n-4.749, 36,7 %) GBA (n-2.762, 63,3 %) p CI 5,3 6,6 0,028 ACV 5,4 6,3 0,097 IC 2,3 1,9 ns ERC 2,2 2,1 ns Total 12,1 14 0,013 ACV: accidente cerebrovascular; CI: cardiopatía isquémica; ERC: enfermedad renal crónica; GBA: Glucemia basal alterada; IC: insuficiencia cardiaca; ns: no significativo 132 6.8 Estratificación de riesgo cardiovascular La prevalencia de RCV alto, muy alto, o la combinación de riesgo alto + muy alto fue estadísticamente superior en el grupo de pacientes con GBA (tabla 50). Tabla 50. Estratificación de riesgo cardiovascular de los pacientes hipertensos tratados controlados Riesgo cardiovascular Hipertensión tratada controlada Normoglucemia (n-4.749, 36,7 %) GBA (n-2.762, 63,3 %) p Basal 4 2 <0,001 Bajo 21,1 16,7 <0,05 Moderado 35,2 34,3 ns Alto 21,8 26,4 <0,001 Muy alto 18 20,7 <0,05 Alto + muy alto 39,8 47,1 <0,001 GBA: Glucemia basal alterada; ns: no significativo 133 7 Pacientes hipertensos tratados no controlados 7.1 Características basales En comparación con los sujetos con normoglucemia, los sujetos con GBA fueron con mayor frecuencia de sexo masculino, de mayor edad, presentaron mayor IMC y un perímetro de cintura más elevado. Además, tuvieron mayores niveles de PA clínica sistólica, mayores niveles de PP, mayores niveles de PA clínica ≥140/90 mmHg y mayor duración de la HTA (tabla 51). Tabla 51. Características basales de los pacientes hipertensos tratados no controlados Hipertensión tratada no controlada (n-7.925) Normoglucemia (n-4.963, 62,6%) GBA (n-2.962, 37,4%) p Edad (años) 59,0 ± 13,8 61,7 ± 12,3 <0,001 Sexo (%) - Hombre - Mujer 54,3 45,7 61,5 38,5 <0,001 <0,001 IMC (kg/m2) 28,6 ± 4,3 29,8 ± 4,2 <0,001 Perímetro cintura (cm) - Hombre - Mujer 100,7 ± 10,3 93,8 ± 10,3 103,1 ± 10,2 98,4 ± 11,8 <0,001 <0,001 PA en clínica (mmHg) - Sistólica - Diastólica 153,6 ± 19,1 89,9 ± 11,6 156,3 ± 19,9 89,5 ± 11,8 <0,001 ns Presión del pulso (mmHg) 63,7 ± 15,3 66,6 ± 15,8 <0,001 PA clínica ≥140/90 (%) 84,7 87,5 0,001 Duración hipertensión (años) 7,4 ± 7,6 8,2 ± 7,9 <0,001 GBA: Glucemia basal alterada; IMC: Índice de masa corporal; ns: no significativo; PA: presión arterial. 134 7.2 Registro de MAPA de 24 horas En cuanto al registro de MAPA de 24h, comprobamos que los pacientes con GBA presentaron mayores niveles de PAS de 24h, diurna y nocturna, pero sin embargo, menores niveles de PAD de 24, diurna y nocturna. Coherentemente, los niveles de PP 24h, diurnos y nocturnos estuvieron más elevados en este grupo de sujetos (tabla 52). Tabla 52. Registro de MAPA de los pacientes hipertensos tratados no controlados MAPA (mmHg) Hipertensión tratada no controlada Normoglucemia (n-4.963, 62,6%) GBA (n-2.962, 37,4%) p 24h - PAS - PAD - Presión del pulso 137,7 ± 11,2 82,2 ± 9,2 55,5 ± 10,2 138,7 ± 11,7 80,8 ± 9,5 57,9 ± 10,6 <0,001 <0,001 <0,001 Diurna - PAS - PAD - Presión del pulso 140,9 ± 11,5 85,1 ± 9,8 55,8 ± 10,6 141,8 ± 12,0 83,6 ± 10,1 58,2 ± 11,0 0,002 <0,001 <0,001 Nocturna - PAS - PAD - Presión del pulso 128,5 ± 14,7 73,8 ± 9,7 54,7 ± 12,2 129,8 ± 15,2 73,0 ± 10,0 56,8 ± 12,6 <0,001 <0,001 <0,001 PA 24h <130/80 (%) 0 0 ns PA diurna <135/85 (%) 15,1 16 ns PA nocturna <120/70 (%) 13,1 13,5 ns GBA: Glucemia basal alterada; MAPA: Monitorización ambulatoria de la presión arterial; ns: no significativo; PAS: presión arterial sistólica; PAD: presión arterial diastólica; PA: presión arterial. 135 7.3 Perfil circadiano de presión arterial Cuando evaluamos el perfil circadiano de PA, se puede comprobar que los pacientes con GBA presentaron un mayor porcentaje de perfil non-dipper y riser que los pacientes con normoglucemia (tabla 53). Tabla 53. Perfil circadiano de presión arterial de los sujetos hipertensos tratados no controlados % Hipertensos tratados no controlados Normoglucemia (n-4.963, 62,6%) GBA (n-2.962, 37,4%) p Dipper 38,9 36,3 <0,001 Dipper extremo 6,8 7,0 ns Non-dipper 40,3 41,5 0,03 Riser 14,0 15,3 0,001 Non-dipper + riser 54,3 56,8 0,002 GBA: Glucemia basal alterada; ns: no significativo 136 7.4 Parámetros analíticos Los pacientes con GBA presentaron mayores niveles de glucosa, triglicéridos y colesterol LDL, y menores niveles de colesterol HDL. Asimismo presentaron niveles más elevados de creatinina sérica, cifras más reducidas de FGe y un porcentaje mayor de sujetos con FGe <60 ml/min/1,73m2 y con microalbuminuria (tabla 54). Tabla 54. Parámetros analíticos de los pacientes hipertensos tratados no controlados mg/dl Hipertensión tratada no controlada Normoglucemia (n-4.963, 62,6%) GBA (n-2.962, 37,4%) p Glucosa 89,4 ± 7,1 108,1 ± 6,6 <0,001 Colesterol 206,8 ± 38,2 208,5 ± 38,9 0,067 Triglicéridos 127,1 ± 67,0 141,8 ± 74,6 <0,001 Colesterol-HDL 54,1 ± 16,5 51,5 ± 13,6 <0,001 Colesterol-LDL 127,2 ± 16,8 128,6 ± 17,1 0,008 Creatinina 0,98 ± 0,43 1,00 ± 0,39 0,046 FGe MDRD-4 81,7 ± 23,2 79,9 ± 22,8 0,002 Microalbuminuria (%) 15,3 20,2 0,001 MDRD <60 (%) 13,8 16,4 0,002 FGe: Filtrado glomerular estimado; GBA: Glucemia basal alterada; MDRD: Modification of Diet in Renal Disease; ns: no significativo 137 7.5 Factores de riesgo vascular Los pacientes con GBA, comparativamente con los sujetos con normoglucemia, presentaron mayor prevalencia de obesidad global, obesidad central y dislipemia. Este grupo de pacientes también presentó menor prevalencia de hábito tabáquico (tabla 55). Tabla 55. Factores de riesgo vascular asociados de los pacientes hipertensos tratados no controlados % Hipertensión tratada no controlada Normoglucemia (n-4.963, 62,6%) GBA (n-2.962, 37,4%) p Obesidad 34 45,2 <0,001 Obesidad central 46,2 55,7 <0,05 Dislipemia 40,7 46,4 <0,001 Tabaquismo 19,3 15,7 <0,001 ECV prematura 16,4 15,8 ns ECV: Enfermedad cardiovascular; GBA: Glucemia basal alterada; ns: no significativo 144 9.3 Pacientes hipertensos no tratados En este grupo de pacientes encontramos que tanto en el modelo crudo como en el ajustado por edad y sexo, la GBA aumenta el RCV asociado (aumento del 43% y 22% respectivamente), aunque cuando se ajusta por factores adicionales, no observamos diferencias significativas (tabla 61). Tabla 61. Riesgo cardiovascular asociado en el grupo de hipertensos no tratados ECV: Enfermedad cardiovascular; IC: Intervalo de confianza; IMC: Índice de Masa Corporal; LOS: Lesión orgánica subclínica; OR: Odds ratio; Tg: Triglicéridos B OR (IC 95%) p p HosmerLemeshow Crudo 0,358 1,43 (1,25-1,63) <0,001 0,625 Ajustado por edad y sexo 0,197 1,22 (1,06-1,40) <0,001 0,205 + IMC 0,087 1,09 (0,95-1,26) 0,222 0,168 + Tabaco, LOS y Enf cardiovascular 0,153 1,17 (0,99-1,36) 0,054 0,623 + colesterol, Tg y creatinina 0,062 1,06 (0,90-1,26) 0,478 0,426 145 9.4 Pacientes hipertensos tratados controlados En este grupo de pacientes, la presencia de GBA se relaciona con un aumento significativo del RCV en todos los modelos estudiados (tabla 62). Así, en el modelo crudo el aumento de riesgo es del 35%, cuando se ajusta por edad y sexo el aumento de riesgo es del 23% y cuando el ajuste es también por IMC el aumento de riesgo es del 17%. Cuando el ajuste es también por tabaco, LOS y ECV el aumento de riesgo es del 20% y cuando se ajusta adicionalmente por niveles de colesterol, triglicéridos y creatinina el aumento de riesgo asociado es del 14%. Tabla 62. Riesgo cardiovascular asociado en el grupo de hipertensos tratados controlados ECV: Enfermedad cardiovascular; IC: Intervalo de confianza; IMC: Índice de Masa Corporal; LOS: Lesión orgánica subclínica; OR: Odds ratio; Tg: Triglicéridos B OR (IC 95%) p p HosmerLemeshow Crudo 0,299 1,35 (1,23-1,48) <0,001 0,507 Ajustado por edad y sexo 0,210 1,23 (1,12-1,36) <0,001 0,274 + IMC 0,159 1,17 (1,06-1,29) 0,002 0,198 + Tabaco, LOS y Enf cardiovascular 0,182 1,20 (1,06-1,36) 0,003 0,499 + colesterol, Tg y creatinina 0,134 1,14 (1,00-1,30) 0,043 0,536 146 9.5 Pacientes hipertensos tratados no controlados En este grupo de pacientes existe una clara relación entre la presencia de GBA y el aumento de RCV, el cual aumenta en todos los modelos estudiados (tabla 63). De esta manera, en el modelo crudo el aumento de riesgo asociado a la GBA es del 43%, cuando se ajusta por edad y sexo el aumento de riesgo es del 30% y cuando el ajuste es también por IMC el aumento de riesgo es del 23%. En el ajuste adicional por tabaco, LOS y ECV el aumento de riesgo es del 31% y cuando se ajusta adicionalmente por niveles de colesterol, triglicéridos y creatinina el aumento de riesgo asociado es del 25%. Tabla 63. Riesgo cardiovascular asociado en el grupo de hipertensos tratados no controlados ECV: Enfermedad cardiovascular; IC: Intervalo de confianza; IMC: Índice de Masa Corporal; LOS: Lesión orgánica subclínica; OR: Odds ratio; Tg: Triglicéridos B OR (IC 95%) p p HosmerLemeshow Crudo 0,359 1,43 (1,31-1,57) <0,001 0,705 Ajustado por edad y sexo 0,260 1,30 (1,18-1,43) <0,001 0,387 + IMC 0,205 1,23 (1,12-1,35) <0,001 0,201 + Tabaco, LOS y Enf cardiovascular 0,269 1,31 (1,17-1,47) <0,001 0,253 + colesterol, Tg y creatinina 0,222 1,25 (1,10-1,41) <0,001 0,515 147 DISCUSIÓN 148 149 1 Consideraciones iniciales El objetivo principal de esta tesis ha sido valorar el impacto de la GBA sobre la estimación del RCV en sujetos estudiados con registros de PA de 24 horas mediante la técnica de MAPA. Para la consecución de este objetivo se ha utilizado el registro español de PA de 24 horas de la SEH-LELHA. Este registro, parte del proyecto MAPAPRES-Cardiorisc, se ha convertido en una importante fuente de información sobre el control de la HTA en la población española. Prueba de su relevancia están los múltiples trabajos presentados en congresos nacionales e internacionales y las publicaciones internacionales que ha generado, siendo las dos primeras publicaciones originadas por el proyecto (publicadas en la revista Hypertension y Journal of Hypertension) (Banegas 2007, Gorostidi 2007) objeto de sendas editoriales (Mancia 2007, Parati 2007) que destacaron, entre otros aspectos, el tamaño muestral de estos estudios. Asimismo, este registro español ha sido citado como la mayor base de datos de MAPA del mundo (O´Brien 2008), estando en el momento de escribir estas líneas (1704-2015) constituido por 193.444 registros de MAPA. Lógicamente, este registro ha sido elegido como base para la realización de esta tesis doctoral no solo por su elevado número muestral, sino también por la variedad de datos disponibles y sobre todo por la utilización de registros de PA de 24h. Estas características nos han permitido constatar fehacientemente que los individuos incluidos en el análisis fueran categóricamente normotensos o hipertensos y clasificar con seguridad la HTA en controlada o no. 150 2 Características clínicas y análisis comparativo La edad media de los sujetos evaluados fue de 57 años, similar por lo tanto a lo descrito en otros estudios que han evaluado la relación entre GBA y RCV (Laukkanen 2013, Tziomalos 2013). Prácticamente la mitad de los sujetos estudiados presentó sobrepeso y la tercera parte obesidad, datos que no deben sorprendernos, ya que son similares a estudios realizados a nivel español, como el estudio [email protected] (26,6% de prevalencia de obesidad en España, 37% en Andalucía) (Valdés 2014) o en estudios realizados a nivel europeo (47,6% de sobrepeso u obesidad) (Gallus 2014). Debemos resaltar que el 32,8% de los pacientes analizados presentaron GBA. Esta prevalencia es similar a la comunicada por otros autores que han analizado la asociación entre la GBA y el RCV; 26% (Sun 2009) y 31,3% (Tziomalos 2013). Creemos importante destacar las diferencias en prevalencia de GBA entre los cuatro subgrupos de estudio. La menor prevalencia de GBA corresponde al grupo de pacientes normotensos (24,3%), aumentando dicha prevalencia de forma progresiva en el grupo de pacientes hipertensos no tratados (27%) y de pacientes hipertensos tratados (controlados 36,7% y no controlados 37,3%). Postulamos diversas razones para explicar las diferencias en las prevalencias de GBA. Posiblemente uno de los factores implicados sea la edad media de los participantes de cada uno de los grupos estudiados; observamos que los hipertensos tratados (controlados o no) son más mayores que los pacientes normotensos o que los pacientes hipertensos no tratados (62,5/61,7 vs 56,6/55 años respectivamente), siendo conocido que el aumento de edad es un factor de riesgo significativo que incrementa la prevalencia de GBA (Soriguer 2012, Kufe 2015). 151 Por otra parte, la propia presencia de HTA es también un factor de riesgo para la existencia de GBA (Soriguer 2012, Chokshi 2013). Esto concuerda con el hecho de que los grupos que presentan HTA tengan mayor prevalencia de GBA. Por el contrario, no podemos achacar a la obesidad las diferencias en prevalencias de GBA entre los grupos estudiados, ya que no existen grandes diferencias en cuanto al IMC entre nuestros grupos de estudio. Sí debemos destacar que en el grupo de pacientes hipertensos tratados entra en juego un factor de riesgo adicional para la aparición de GBA: el tratamiento antihipertensivo. Ya es de largo conocido que ciertas medicaciones utilizadas para el control de la HTA (β-bloqueantes y las ampliamente utilizadas tiazidas) tienen un significativo efecto diabetogénico (Mancia 2006). Aunque desafortunadamente en este trabajo no hemos evaluado el tratamiento farmacológico asociado, es de suponer que éste debe ser similar al publicado en otros estudios realizados en población hipertensa procedente de atención primaria. Entre estos, podemos destacar el estudio PRESCAP, estudio transversal y multicéntrico, realizado en población hipertensa tratada farmacológicamente, diseñado para la estimación de control de la HTA, con varios cortes temporales, realizados con la misma metodología en poblaciones similares asistidas en atención primaria. Así, en el estudio PRESCAP 2002 el uso de βbloqueantes fue del 8,7% y el de diuréticos del 15,3%, mientras que en el PRESCAP 2006 estos mismos porcentajes fueron del 7,5% y el 15% respectivamente (Llisterri 2009). Probablemente, una distribución similar de fármacos antihipertensivos tengan los pacientes incluidos en nuestro estudio. Resumiendo, creemos que tanto las diferencias en edad, como la presencia de HTA y el uso de fármacos tiazídicos y β-bloqueantes, son las razones principales para que el grupo de pacientes hipertensos tratados sea el que presente la mayor prevalencia de GBA de entre todos los grupos estudiados. Respecto a la alta prevalencia de HTA en la muestra total de estudio (84,1%) ésta se explica por el objetivo principal del estudio MAPAPRES-Cardiorisc: la evaluación 152 mediante MAPA del paciente hipertenso (grado de control, parámetros circadianos, tratamiento asociado). Lógicamente, durante el proceso de estudio se descartó la presencia de HTA en pacientes con alta sospecha (por ejemplo en pacientes con hipertensión clínica aislada) o se detectaron pacientes hipertensos de novo, los cuales conforman el grupo de pacientes normotensos y el de pacientes hipertensos no tratados respectivamente. En el análisis comparativo entre los grupos con normoglucemia y los grupos con GBA, observamos que en todos los grupos estudiados (global y subgrupos), los sujetos con GBA son de mayor edad, en mayor proporción varones, con un mayor grado de sobrepeso y obesidad, mayor perímetro de cintura y con cifras de PAS en consulta más elevadas. Estos hallazgos son concordantes con la literatura (Nathan 2007, Wang 2009, Chokshi 2013, Díaz-Redondo 2015, Li 2015, Kufe 2015). Nuestros resultados son también concordantes con los del estudio [email protected], relevante estudio español cuyos objetivos consistían en determinar por primera vez la prevalencia de DM y de los trastornos en el metabolismo de los hidratos de carbono en el territorio español, y además evaluar su asociación con diversos factores de riesgo. Para ello, se realizó un estudio de prevalencia consistente en un corte transversal entre los años 2009-2010, obteniéndose una muestra representativa de la población española compuesta por 5.072 individuos mayores de 18 años obtenida a partir de muestreo randomizado por grupos. A los sujetos seleccionados se les practicó un examen consistente en la administración de cuestionarios, exploración física y obtención de muestras de sangre para determinación de glucemia en ayunas y sobrecarga oral estandarizada con 75 gramos de glucosa. Los resultados principales del estudio indicaron que en la población estudiada existía un 3,4% (IC al 95% 2,9 a 4,0) de prevalencia de GBA. Los mismos autores, mediante análisis de regresión logística multivariante, evaluaron posibles factores de riesgo para la presencia de GBA, descubriéndose una asociación significativa con el incremento de la edad, el sexo masculino, la obesidad, la obesidad abdominal, la HTA y los antecedentes familiares de DM (primer y segundo grado). No se encontró, sin embargo, relación estadísticamente significativa con otros factores de riesgo como los niveles elevados de colesterol LDL, 153 niveles aumentados de triglicéridos, niveles reducidos de colesterol HDL, bajos niveles educativos, hábito tabáquico o la realización de ejercicio físico (Soriguer 2012). Respecto a las cifras de PA clínica, tanto en el grupo global como en los diferentes subgrupos de estudio, los sujetos con GBA presentan mayores niveles de PAS clínica en comparación con los sujetos con normoglucemia, siendo los valores de PAD clínica similares. Desde el punto de vista fisiopatológico, la existencia de niveles de PAS más elevados entre sujetos con GBA podría estar en relación con un mayor grado de expansión del volumen extracelular por deficiencias en la excreción de sodio y al incremento de las resistencias vasculares periféricas. Pero además se podrían relacionar con el mayor grado de sobrepeso de estos pacientes, el cual produce per se resistencia a la insulina. La resistencia a la insulina y la consiguiente hiperinsulinemia acarrea mayor disfunción endotelial, hiperactividad simpática y menor excreción de sodio, factores todos ellos entrelazados y que producen HTA (Evrengul 2005). Desde el punto de vista clínico, son múltiples los estudios que han evaluado la relación entre PA e hiperglucemia, pero la gran mayoría se han realizado en el seno de la DM2 y mediante toma de PA clínica, siendo escasos los que evalúan la GBA o utilizan registros de MAPA de 24h. Destacamos un estudio realizado en población iraní que evaluó a 693 sujetos con GBA y los comparó con 6.433 sujetos con normoglucemia, encontrando los autores que los pacientes con GBA presentaban niveles de PAS y PAD significativamente superiores a los pacientes con normoglucemia (Hadaegh 2008). En otro estudio realizado en población china, se compararon 658 pacientes con GBA con 13.426 pacientes con normoglucemia, encontrándose valores superiores de PAS clínica en los pacientes con GBA respecto a los pacientes con normoglucemia (127,4 vs 121,0 mmHg en hombres, 123,6 vs 116,4 mmHg en mujeres). En este estudio, desafortunadamente, no se analizan los niveles de PAD (Yang 2010). En un estudio reciente, tras evaluar 2.025 pacientes con normoglucemia y 305 pacientes con GBA se comprobó que tanto